Univerza v Ljubljani
Fakulteta za farmacijo
Ljubljana, 13. 6. 2014
FARMACEVTSKA KEMIJA 3 1. Pisni izpit, š.l. 2013/2014 Priimek in ime:
….….…………………
Vpisna številka:
…………………….....
Rezultat:
……………………......
Podpis: ……………
1. 2+6+2+2=12 a) Pojasnite razliko v porazdelitvenih lastnostih med spojinama 1 (logP=0,2) in 2 (logP=2,2). (2) O O S
S
O
O S O NH2
S SO2NH2 N
HN
2
1
b) Skicirajte grafa deleža posamezne oblike spojine 1 (pKaamin=6,4 pKasulfonamid=8,5) in spojine 2 (pKa=8,1) v odvisnosti od pH med vrednostmi 2-10. Narišite tudi strukturne formule oblik, ki prevladujejo pri posameznih pH intervalih. (6)
c) Narišite strukturo poljubnega analoga spojine 2, ki bi ob ohranjenem učinku imel nižji pKa in na tem primeru razložite, zakaj je pKa nižji. (2)
d) Kakšen je terapevtski učinek obeh spojin in na katero tarčo delujeta? (2)
1
2. 4 Pojasnite osnove vodikovih vezi; opišite njihov nastanek, jakost in vsaj dva primera partnerskih skupin, ki tvorita vodikove vezi .
3. 4 Pojasnite vlogo porazdelitvenega koeficienta pri napovedovanju farmakokinetičnih lastnosti učinkovin in kako je ta povezan s pH vrednostjo fiziološkega okolja.
4. 2+2+4+2+3+2=15 a) Razložite, kako se razlika v strukturi med spojinama 3 in 4 odraža na njunem delovanju delovanju? (2)
4
3
b) Definirajte tarčo delovanja in terapevtski učinek spojine 4. (2)
c) Narišite 2 analoga spojine 4 z močnejšim učinkom. (4)
2
d) Koliko kislih in koliko bazičnih centrov ima spojina 4? Identificirajte jih na strukturni formuli. (2)
e) Na strukturni formuli učinkovine 4 ponazorite interakcije, ki jih le-ta tvori z vezavnim mestom. (3)
f) Mimetik česa je učinkovina 4? Odgovor utemeljite. (2)
5. 4 Razložite, kako nespecifične interakcije vplivajo na podaljšan čas delovanja učinkovine in vivo. Navedite, katera biološka makromolekula je odgovorna za največji delež teh interakcij in kakšne učinkovine veže (navedite vsaj dva primera).
6. 3 Na primeru učinkovine 5 poimenujte in s shemo ponazorite vsaj 3 možne reakcije metabolizma 1. in 2. faze.
5
3
7. 4 Kako je prosta Gibbsova entalpija povezana z afiniteto vezave učinkovina-receptor? Ponazorite z enačbo.
8. 4 Razložite in grafično ponazorite razliko med delnim agonistom, antagonistom in inverznim agonistom.
9. 2+4=6 a) Z reakcijsko shemo ponazorite vsaj eno reakcijo nastanka hidroksilnih radikalov iz vodikovega peroksida. (2)
b) Z reakcijsko shemo ponazorite potek lipidne peroksidacije, katere iniciator je hidroksilni radikal in poteče na polinenasičenih maščobnih kislinah. (4)
10. 4+2=6 a) Narišite dva derivata timina (6), ki delujeta protivirusno in protitumorno. (4)
6
4
b) Za izbranega izmed narisanih derivatov razložite mehanizem njegovega delovanja in mehanizem selektivne toksičnosti. (2)
11. 3+3=6 a) Razložite, kako in na katero tarčo delujeta spojini 7 in 8 ter razliko v njunem delovanju. (3) H2NO2S N
CF3
N
COOH OAc
CH3
8
7
c) Z reakcijsko shemo ponazorite, kako spojina 8 interagira s svojo tarčo. (3)
5
12. 4 + 2 + 2 + 4 = 12 Katere interakcije lahko tvori spojina 9 s svojo tarčo pri fiziološkem pH? Ponazorite na strukturni formuli upoštevajoč ionizacijo funkcionalnih skupin. (4)
9
b) Na katero tarčo deluje spojina 9 in kakšen je njen terapevtski učinek? (2)
c) Mimetik česa je spojina 9? (2)
d) Na splošni strukturni formuli razložite odnos med strukturo in delovanjem analogov spojine 9. (4)
e) Spojina 9 je šibko kisla in šibko bazična s pKakislina=4,1 in pKabaza=4,8. Razložite, ali pri fiziološkem pH spojina obstaja v obliki iona dvojčka? (2)
6
13. 4 Navedite vsaj 2 molekularni tarči, na katere lahko delujemo z namenom terapije diabetesa tipa II, na kratko razložite njihov pomen pri diabetesu in navedite tip učinkovin (agonisti/antagonisti, zaviralci), s katerimi delujemo na njih.
14. 4 Na izbrani strukturni formuli cefalosporinskega antibiotika z reakcijsko shemo ponazorite njegov mehanizem delovanja.
15. 4+2=6 a) Spojini 10 in 11 se vežeta na isto biološko tarčo. Z reakcijskimi shemami razložite posledice vezave prve in druge spojine na to tarčo. (4)
11
10
b) Ali in kako bi se spojini lahko uporabili v terapiji (velja za vsako posebej)? (2)
7
16.
4
Razložite, kako bi z bioizosternimi zamenjavami v strukturi agonista adrenergičnih receptorjev povzročili odsotnost intrinzičnega učinka ob ohranjeni afiniteti vezave.
17.
2+3+2=7
a) Ponazorjena sta antagonista histaminskih H1 receptorjev 12 in 13. Razložite razliko v uporabnosti obeh spojin. (2)
13
12
b) Ali je spojina 12 v aktivni obliki? Če ne, narišite njeno aktivno obliko. (3)
c) Predvidite način aplikacije spojine 13. (2)
18. 4 Na izbranem primeru razložite princip predzdravil različen od estra ter z reakcijsko shemo ponazorite pretvorbo v aktivni derivat.
8
19. 3 Definirajte vlogo obkroženega fragmenta na strukturni formuli spojine 14.
14
20. 4 Selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev se uporabljajo v terapiji dveh bolezni. Omenite, za kateri bolezni gre in kakšna je racionalna osnova za njihovo uporabo.
21. 4 Kakšen je mehanizem delovanja spojine 15? Razložite, kakšne strukturne zahteve veljajo za vse spojine, ki delujejo po enakem mehanizmu.
15
22. 2+3+2=7 Na sliki je predstavljena struktura eglumegada (16).
16 a) Na katere receptorje se veže spojina 16 in kakšno je njeno delovanje na teh receptorjih (agonistično/antagonistično)? (2)
9
b) Narišite strukturo živčnega prenašalca, ki se veže na te receptorje in s primerjavo struktur razložite kateri pristopi so bili uporabljeni pri načrtovanju učinkovine 16, da so dosegli želeni učinek? (3)
c) Spojina 16 ima slabo biološko uporabnost (slaba absorpcija v črevesju). Na kakšen način bi z minimalnimi strukturnimi spremembami lahko izboljšali biološko uporabnost te učinkovine? (2)
23. 5 Narišite in primerjajte strukturi izbranih antagonistov 5-HT1D in 5-HT3 serotoninergičnih receptorjev ter razložite razliko v selektivnosti, ki izhaja iz strukture.
Neobvezno dodatno vprašanje 24. 5 Hormon melatonin nastaja v češariki iz serotonina. Poleg uravnavanja cirkadiadnega ritma poseduje tudi šibko antioksidativno delovanje. Na osnovi strukture melatonina predvidite mehanizem njegovega antioksidativnega delovanja.
10