7. 3. 2020 | velika predavalnica MF
(R)EVOLUCIJA BAKTERIJ medĹĄtudijski kongres
UVOD Leta 1928 je Alexander Fleming odkril snov, ki je zavirala rast in razmnoževanje po Gramu pozitivnih bakterij. Snov je poimenoval penicilin, po glivi Penicillium notatum, ki jo proizvaja. V času 2. svetovne vojne so penicilin začeli uporabljati za preprečevanje okužb ran, po vojni pa so začeli razvijati še druge spojine za zdravljenje bakterijskih okužb. Antibiotike tako uporabljamo že 80 let, a kaj, ko bakterije postajajo vse bolj odporne na ta zdravila, zato se njihova učinkovitost zmanjšuje. Znano je, da mikrobno odpornost močno povečuje prekomerna in nepravilna raba antibiotikov. Če bodo antibiotiki še naprej izgubljali svojo učinkovitost, naj bi po letu 2050 za posledicami okužb s tako imenovanimi superbakterijami umrlo deset milijonov ljudi na leto. V Evropski uniji bakterije povzročijo 250.000 smrti na leto, v Indiji vsako leto za posledicami okužbe z na antibiotike odpornimi bakterijami, ki jih običajno dobijo od svoje matere, umre 58.000 dojenčkov. Z zavedanjem te problematike smo študentje farmacije, medicine in mikrobiologije pripravili prvi medštudijski kongres z naslovom (R)evolucija bakterij.
Vsak na svojem področju vemo veliko o tej tematiki, pomembno pa je, da svoje znanje obogatimo še z najnovejšimi dognanji sorodnih znanstvenih vej, v primeru superbakterij zlasti z inovacijami v zdravljenju bakterijskih okužb. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je trenutno v fazi kliničnih raziskav 51 antibiotikov, od teh jih je le 17 povsem inovativnih. Pričakovati je, da bo klinične raziskave uspešno prestalo 10–51 % teh zdravil. Na kongresu bodo tako priznani strokovnjaki predavali o (r)evoluciji superbakterij, mehanizmih rezistence, zdravstvenem bremenu, ki ga prinaša protimikrobna odpornost, vpeljavi novih inovativnih terapij, torej tudi o razvoju novih antibiotikov. Verjamemo, da boste kongres zapustili z veliko novega znanja, ki vas bo spremljalo na vaši karierni poti. Organizacijska ekipa
URNIK 9.00 - 9.10 Uvodni pozdrav URNIK........................................................................ 1 Protimikrobna odpornost in racionalna raba protimikrobnih zdravil................... 2
9.10 - 10.00 dr. Kristina Nadrah, dr. med, mag. farm. in doc. dr. Mateja Pirš, dr. med: “Protimikrobna odpornost in racionalna raba protimikrobnih zdravil”
Odpornost proti protimikrobnim učinkovinam: grožnja in priložnost.......................... 4
10.00 - 10.40 doc. dr. Jerneja Ambrožič Avguštin: “Odpornost proti protimikrobnim učinkovniam: grožnja in priložnost”
Ekonomski izzivi odpornosti bakterij na protimikrobna zdravila........................... 6
10.40 - 11.10 Odmor
Rekombinantni probiotiki kot bioalternativno protimikrobno zdravljenje............... 8
11.10 - 11.50 prof. dr. Mitja Kos, mag. farm.: “Ekonomski izzivi odpornosti bakterij na protimikrobna zdravila”
Ponovno odkritje potenciala bakteriofagne terapije.............................................. 10
11.50 - 12.30 prof. dr. Borut Štrukelj, mag. farm.: “Rekombinantni probiotiki kot bioalternativno protimikrobno zdravljenje 12.30 - 13.45 Kosilo 13.50 - 14.30 dr. Frenk Smrekar, JAFRAL; “Ponovno odkritje potenciala bakteriofagne terapije” 14.30 - 15.00 Okrogla miza
1
dr. Kristina Nadrah, dr. med., mag. farm.
Protimikrobna odpornost in racionalna raba protimikrobnih zdravil
Dr. Kristina Nadrah, dr. med., mag. farm., je študirala farmacijo in medicino na Univerzi v Ljubljani. Po zaključku doktorskega študija iz farmacevtske kemije, je na Univerzi Yale na oddelku za imunobiologijo opravljala še postdoktorski študij, kjer je preučevala razvoj B limfocitov in monocitov v kostnem mozgu. Po vrnitvi v Ljubljano je opravila specializacijo iz infektologije, danes pa dela na Kliniki za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKC, kjer kot zdravnica in raziskovalka proučuje antibiotike, bakterijske okužbe in razvoj odpornosti na antibiotike.
dr. Mateja Pirš, dr. med. Doc. dr. Mateja Pirš, dr. med., spec. klin. mikrobiol., je vodja Laboratorija za bakteriološko diagnostiko črevesnih infekcij in vodja Službe za spremljanje odpornosti bakterij in gliv. Ukvarja se predvsem s proučevanjem pojavnosti rezistence na antibiotike in okužbami spodnjega prebavnega trakta. Kot asistentka poučuje na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani na Katedri za mikrobiologijo in imunologijo.
2
Problem protimikrobne odpornosti v zadnjih nekaj leti narašča, število novo odkritih antibiotikov pa temu ne sledi. Nekateri bakterijski sevi so tako odporni že na vse znane antibiotike. Odpornost je posledica naravnega boja za preživetje bakterij in je bila prisotna že preden dobo antibiotikov, saj bakterije in glive antibiotike tudi proizvajajo in jih s pridom uporabljajo proti drugim bakterijam. Porast odpornosti pa je tudi posledica neracionalne rabe antibiotikov. Sem prištevamo nepotrebno predpisovanje antibiotikov za virusne okužbe, predolgo ali prekratko trajanje terapije, prenizki odmerki antibiotikov ter preširok spekter predpisanega antibiotika. Poleg odkrivanja novih načinov boja proti bakterijam, na katere bi bakterije težje razvile odpornost, npr. terapija z bakteriofagi, v zadnjih letih vse več pozornosti posvečamo ohranitvi učinkovitosti obstoječih antibiotikov z racionalno rabo: antibiotik predpišemo le, kadar gre za bakterijsko okužbo, predpišemo čim bolj ozkospektralen antibiotik, v ustreznem odmerku in terapije ne podaljšujemo po nepotrebnem. Poleg racionalne rabe antibiotikov pa je pomembno tudi, da se odporni sevi ne širijo med bolniki, kar preprečimo z ukrepi bolnišnične higiene.
3
doc. dr. Jerneja Ambrožič Avguštin
Jerneja Ambrožič Avguštin se je po srednji šoli vpisala na Oddelek za biologijo Biotehniške fakultete UL, kjer se je v svojem diplomskem, doktorskem in se tudi še pri sedanjem delu ukvarja z mobilnostjo rezistenčnih genov pri bakterijah. Od 1992 je zaposlena na Oddelku za biologijo, kjer ima vaje in predavanja pri predmetih (mikrobna) genetika, molekularna mikrobiologija ter geni in okolje.
Odpornost proti protimikrobnim učinkovinam: grožnja in priložnost Porast odpornosti proti protimikrobnim učinkovinam med bakterijami je v stroki že nekaj časa prepoznana kot eden od najpomembnejših zdravstvenih problemov, s katerimi se soočamo. A širša javnost, še zlasti pri nas v Sloveniji, se tega še premalo zaveda, saj je o tem le redko seznanjena, običajno
4
le ob Evropskem dnevu antibiotikov (18. november). Dejstvo je, da nastanek in širjenje proti protimikrobnim učinkovinam odpornih bakterij (ARB) oziroma genov, ki posredujejo to odpornost (ARG), ni omejeno zgolj na ustanove povezane s humano in veterinarsko medicino, ampak vključuje tudi okolje in vse dejavnosti zdravih ljudi (npr. potovanja) in živali. Povezavo vsega tega oziroma interakcije obravnava nov celovit pristop, poimenovan »eno zdravje – One Health«. Okolje je dejavnik, ki je bil do nedavnega spregledan, čeprav je prav v njem izvor vseh ARG in večine mobilnih genetskih elementov (MGE), ki prenašajo ARG. Okoljske bakterije so bile tako šele pred kratkim prepoznane kot izvor prvih ARG, »starih« že več kot dve milijardi let. Paleogenetske raziskave potrjujejo prisotnost številnih ARG v nekaj deset tisoč let starih vzorcih permafrosta. Starodavni so tudi nekateri MGE, ki so ob naraščajočem selekcijskem pritisku zaradi uvedbe in množične uporabe protimikrobnih učinkovin za zdravljenje okužb ljudi in živali ter pospeševanje rasti v živinoreji, omogočili mobilizacijo ARG iz okolja v patogene bakterije v kliničnem okolju. Hitrost mobilizacije, tudi novih ARG iz naravnega okolja v patogene bakterije, je sorazmerna večjemu (lokalnemu) selekcijskemu pritisku, hitrost širjenja ARB/ARG pa je povezana tudi z globalizacijo. Implementacija osnovnega znanja bakterijske genetike, predvsem poznavanje vsakršnih okoljskih vplivov na hitrost mutacij, horizontalne prenose genov ter na selekcijo ARB/ARG v globalnem ekosistemu, nam omogoča edinstven vpogled v dinamiko nastanka in širjenja ARB/ARG. Hkrati pa ponuja možnosti, da identificiramo sedanje in bodoče kritične točke nastanka in širjenja ARB/ARG ter tako, vsaj začasno, prevesimo jeziček na tehtnici ponovno na našo stran.
5
prof. dr. Mitja Kos, mag. farm. Mitja Kos je predstojnik Katedre za socialno farmacijo, redni profesor za področje socialne farmacije ter senator Fakultete za farmacijo, Univerze v Ljubljani. Osrednja tema njegovih raziskav je varnost in primerjalna učinkovitost zdravil, njihova dostopnost bolnikom ter racionalizacija in optimizacija njihove uporabe. V praksi je posebno prepoznano njegovo delovanje na področju vrednotenja zdravstvenih tehnologij in pri prenosu teorije farmakoekonomike iz akademskega nivoja v zdravstveno prakso. Posebno skrb posveča aplikativno raziskovalnim projektom z namenom doseganja z dokazi podprte lekarniške dejavnosti. Skupaj s kolegi iz prakse razvija nove vloge in storitve farmacevtov v zdravstvu na področju farmacevtske skrbi oz. klinične farmacije.
Ekonomski izzivi odpornosti bakterij na protimikrobna zdravila V EU predstavljajo dodatni stroški, ki jih porabimo za zdravstvo in posredni stroški zaradi izgubljene produktivnosti kot posledica multirezistentnih bakterij cca 1,5 milijarde na letni ravni. Ocene nekaterih raziskovalcev nakazujejo, da bi stroški zaradi zmanjšane produktivnosti kot posledica smrti znašale
6
med 0,06% in 3,1% BDP na svetovni ravni do leta 2050, odvisno od scenarija nadaljnjega razvoja rezistence. Ker gre za izgube na letni ravni, pomenijo kumulativne vrednosti še toliko večje zneske, ki obenem še ne upoštevajo stroškov ustrezne zdravstvene oskrbe. Razvoj novih protimikrobnih zdravil predstavlja poseben problem zaradi narave infekcije. Za razliko od zdravljenja kroničnih obolenj, kjer se zdravila uporabljajo več let, se protimikrobna zdravila tipično uporabljajo teden ali dva. Navedeno zmanjšuje možnost za profitabilnost farmacevtskih podjetij. Večji proizvajalci so večinoma ustavili razvoj protimikrobnih zdravil, ki je sedaj v rokah manjših podjetij. Nedavni dogodki v ZDA, kjer je v kratkem bankrotiralo več podjetij s protimikrobnimi zdravili na tržišču ali v razvoju, pa kažejo na izjemen problem preživetja takšnih podjetij. Od osemdesetih let naprej se praktično ni razvilo nobene nove skupine protimikrobnih zdravil. Večina tistih zdravil, ki so prišla na tržišče v zadnjih tridesetih letih pa predstavlja variacijo že obstoječih odkritij. Razvoj protimikrobnih zdravil pa je podobno kot pri drugih zdravilih časovno in finančno izredno zahteven in traja med 10-15 let z vložkov preko 1 milijarde EUR. Nova protimikrobna zdravila obenem predstavljajo zadnjo linijo zdravljenja, ko druga zdravila ne delujejo več. S tem gre za edino področje zdravil, kjer ob prihodu novega zdravila na trg ni večje stimulacije po uporabi novega zdravila. Za razrešitev nastale situacije je nujno potrebno oblikovanje novega ekonomskega modela, ki bo zagotavljal ustrezno obravnavo bakterijskih infekcij tudi v nadaljevanju.
7
dr. Frenk Smrekar
(JAFRAL d.o.o.) Dr. Frenk Smrekar je ustanovitelj in direktor podjetja JAFRAL. Leta 2011 je ustanovil podjetje JAFRAL, ki je specializirano za raziskave in razvoj ter produkcijo različnih biomolekul, vključno s bakteriofagi. Dr. Smrekar je vodil postavitev GMP prostorov in proizvodnjo bakteriofagnega produkta za klinična testiranja, ki so bila izvedena v ZDA in Avstraliji.
Rekombinantni probiotiki kot bioalternativno protimikrobno zdravljenje Bakteriofagna terapija ima že zelo dolgo zgodovino. Prva uporaba bakteriofagne terapije sega pred leto 1900, ko sami bakteriofagi še niso bili poznani. Sledilo je odkritje bakteriofagov s strani Fredericka Tworta (1915) in Felixa d'Herrela (1917). Odkritju so sledile prve uporabe bakteriofagov za zdravljenje bakterijskih okužb v letih 1920 in 930. Poleg držav, ki so bile del nekdanje Sovjetske zveze (SZ), so na bakteriofagnih produktih delale tudi zahodne države oziroma podjetja iz teh držav. Ena izmed najbolj znanih je bilo farmacevtsko podjetje Eli Lilly, ki je takrat že proizvajalo bakteriofagne produkte za trg.
8
Začetni zagon terapije se je ustavil z odkritjem antibiotikov, ki so imeli širši spekter delovanja, bili so cenejši so proizvodnjo in tudi njihovo delovanje je bilo bolj poznano. Bakteriofagno terapijo so v naslednjih desetletjih prakticirali le v državah nekdanje SZ, predvsem v Gruziji in Rusiji. Vendar pa je zaradi pojava antibiotske rezistence bakteriofagna terapija v zadnjih letih postala ponovno zanimiva za zahodni svet. K temu seveda tudi pripomore dejstvo, da so se v tem času zelo razvile tehnike, ki omogočajo boljše razumevanje delovanja bakteriofagov (sekvenciranje, elektronski mikroskop, itd.). V zadnji desetih letih so se bakteriofagi začeli uporabljati najprej v živilski industriji in so že pridobili status GRAS (Generally Recognized As Safe). Poleg tega se v nekaterih državah uporabljajo tudi v veterini, kot nadomestek za antibiotike. Seveda pa je najdaljša pot, uporaba bakteriofagov kot zdravilo za ljudi. Prvi bakteriofagni produkti so že prestali prva klinična testiranja, ki so potrdila da so produkti varni za ljudi. Naslednja stopnja je dokazovanja učinkovitosti. Pri tem pa se tudi razvija alternativna pot v nekaterih državah – uporaba bakteriofagnih produktov kot personalizirano zdravilo. Podjetje JAFRAL dela ne področju raziskav in razvoja proizvodnih postopkov in je vodilno podjetje na svetu za proizvodnjo bakteriofagnih produktov za humano uporabo. Produkti proizvedeni v JAFRALovih prostorih, so bili uspešno uporabljeni v kliničnih testiranjih v ZDA in Avstraliji.
9
Rekombinantni probiotiki kot bioalternativno protimikrobno zdravljenje
prof.dr. Borut Štrukelj, mag. farm.
Prof. dr. Borut Štrukelj je redni profesor na Fakulteti za farmacijo v Ljubljani. Je soavtor večih svetovnih patentnih prijav in avtor več kot 180 znanstvenih in strokovnih člankov. Je član večih svetovnih, evropskih in slovenskih združenj s področja farmacije in molekularne biologije. Od leta 2010 deluje kot gostujoči profesor na Duquesne University, Pittsburgh, ZDA. V preteklosti je sodeloval kot izvedenec v Evropski farmakopeji (Strassbourg), pri Agenciji za zdravila EMEA (London) in kot izvedenec za varno hrano pri EFSA (Parma). Bil je tudi član Sveta za zdravila. Je odgovorni urednik Farmacevtskega vestnika, je v uredniškem odboru revije Interantional Journal of Medicinal Mushrooms in član strateškega sveta za zdravila pri Ministrstvu za zdravje RS.
10
Mikrobiota v prebavilih predstavlja več kot 1013 različnih komenzalnih in simbiotskih mikroorganizmov, ki omogočajo imunološko, hormonsko in metabolno homeostazo organizma. Porušeno ravnotežje (stres, nepravilna prehrana, jemanje antibiotikov) lahko vodi do razrasta patogenih mikroorganizmov, predvsem iz skupine Shigella (predvsem Shigella dysenteriae) in Clostridium (predvsem Clostridium difficile). Shigella, ki je gram negativna, fakultatitvno anaerobna bakterija v prebavilih izloča Shiga toksin, ki povzroča skupaj s samo bakterijo, prebavne motnje. Vsako leto zaradi zapletov umre 600.000 bolnikov, okuženih s Shigella vrstami. Tudi C. difficile, ki se v prebavilih običajno razraste po porušenju normalne mikroflore, sprošča dva toksina, CtdA in CtdB, ki sta vzročnika prebavnih težav. Alternativna pot borbe proti prebavnim patogenim bakterijam je razvoj rekombinantnih probiotikov, ki lahko na svojo površino vežejo toksine, ki jih sproščajo bakterije, lahko pa sodelujejo pri inaktivaciji delovanja patogenih bakterij in preprečujejo njihovo kolonizacijo. Prav tako so v razvoju rekombinantni probiotiki, ki lahko z vezavo različnih virusov, ki povzročajo prebavne motnje, zmanjšajo potek bolezni. Tudi posredno lahko vplivamo na razvoj specifičnega imunskega sistema z rekombinantnimi probiotiki, saj smo uspeli pripraviti probiotik z izražanjem antigena hepatitisa A in dokazati prisotnosti anti-hepatitis A IgG protiteles v krvi mišjega živalskega modela. V predavanju bodo prikazane poti razvoja in možnosti uporabe rekombinantnih probiotikov kot bioalternativni pristop proti patogenim mikroorganizmom.
11