LchVrch72019 by Isaksson Inga

От редакции

№7 2019

Руководитель пРоекта и главный РедактоР Ирина Брониславовна Ахметова, proektlv@osp.ru научный РедактоР Владимир Новак коРРектоР Наталья Данилова выпуСкаЮЩий РедактоР Марина Чиркова компьЮтеРная веРСтка и гРафика Оксана Шуранова Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783 E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru пРоиЗводСтвенный отдел Галина Блохина учРедитель и иЗдатель ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2019 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 Дата выхода в свет — 20.08.2019 г.

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных вак Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Объединенный каталог «Пресса России» — 38300 «Каталог российской прессы» — 99479 Каталог ФГУП «Почта России» — П1642 Реклама Светлана Иванова Тел.: (495) 725-4780/81/82 Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. мнение редакции может не совпадать с мнением авторов.

Уважаемые читатели! Перед вами тематический номер по кардиологии. На что бы я хотела обратить ваше внимание? Прежде всего на статью «Новые возможности в терапии артериальной гипертензии у женщин в менопаузе» (авторы: В. Н. Шишкова, Л. А. Капустина). В настоящее время, которое характеризуется старением населения, особенно в европейских странах, качество жизни женщин в менопаузе — проблема очень актуальная. Так, по данным Федеральной службы статистики, в РФ число женщин от 45 до 59 лет в 2018 году составило более 38% от общего числа женщин всех возрастов. Авторы статьи анализируют действие четырехкомпонентного антигипертензивного препарата на дина-

Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов.

мику артериального давления и динамику изменений менопау-

Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы». Иллюстрации — Adobe Stock.

и психоэмоциональных нарушений).

пРеЗидент Михаил Борисов генеРальный диРектоР Галина Герасина коммеРчеСкий диРектоР Татьяна Филина ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

зального индекса (нейровегетативных, обменно-эндокринных Желаю вам познавательного чтения.

С уважением, главный редактор и руководитель проекта «Лечащий Врач» Ирина Брониславовна Ахметова 1

Содержание

№ 7, 2019

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)

Новости News Симпозиум Symposium

Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Комбинированная гиполипидемическая терапия у пациентов с недостижением целевых значений липидограммы. Возможности эзетимиба/ Н . В . Федорова, В . В . Кашталап, И . А . Шибанова, О . Л . Барбараш . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Combined hypolipidemic therapy in patients who failed to achieve target values of the lipidogram. Possibilities of ezetimibe/ N . V . Fedorova, V . V . Kashtalap, I . A . Shibanova, O . L . Barbarash . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Новые возможности в терапии артериальной гипертензии у женщин в менопаузе/ В . Н . Шишкова, Л . А . Капустина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 New possibilities of arterial hypertension therapy for women in menopause/ V . N . Shishkova, L . N . Kapustina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 Влияние азилсартана медоксомила на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких/ Н . Ю . Григорьева, М . Е . Королёва . . . . . . .17 Influence of asilsartan medoxomile on arterial hypertension variability in patients with arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease/ N . Yu . Grigorieva, M . E . Koroleva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 Ремоделирование левого желудочка у больных артериальной гипертензией с добавочными почечными артериями: ассоциации с уровнем ренина и скоростью клубочковой фильтрации/ Ю . П . Редько, Н . Н . Гладких, А . В . Ягода . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Remodeling of left ventricle in hypertensive patients with renal addition arteries: associations with renin level and glomerular filtration rate/ Yu . P . Red’ko, N . N . Gladkikh, A . V . Yagoda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Влияние нарушения сна на течение артериальной гипертензии/ А . В . Будневский, Е . С . Дробышева, Р . Е . Токмачев, Н . В . Резова . . . . . . . . . . . 28 The impact of sleep disorders on the course of hypertension/ A . V . Budnevsky, E . S . Drobysheva, R . E . Tokmachev, N . V . Rezova . . . . . . . . . . . . 28 Приверженность врачей актуальным клиническим рекомендациям при диспансерном наблюдении пациентов, перенесших острый коронарный синдром/ О . Ю . Кореннова, С . П . Подольная, Е . П . Приходько, Л . В . Шукиль, И . В . Друк, Е . А . Ряполова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Adherence of the doctors to the up-to-date clinical recommendations in case follow-up of the patients affected by acute coronary syndrome/ O . Yu . Korennova, S . P . Podolnaya, E . P . Prikhodko, L . V . Shukil, I . V . Druk, E . A . Ryapolova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Содержание

Оценка динамики фибрин-мономера и фактора фон Виллебранда в послеоперационном периоде у детей с врожденными пороками сердца/ В . А . Ластовка, О . Б . Гордеева, Р . Ф . Тепаев, А . Р . Биджиев . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Assessment of the dynamics of the fibrin monomer and von Willebrand factor in the postoperative period in children with congenital heart disease/ V . A . Lastovka, O . B . Gordeeva, R . F . Tepaev, A . R . Bidzhiev . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Персонифицированный подход к диагностике и лечению фибрилляции предсердий. Этап диагностики (часть 1)/ Е . А . Праскурничий, О . И . Морозова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Personified approach to diagnostics and treatment of atrial fibrillation. Diagnostic stage (part 1)/ E . A . Praskurnichii, O . I . Morozova . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Под стекло . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Under the glass . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Диастолическая функция сердца при дисплазии соединительной ткани/ Ю . В . Терещенко, Г . И . Нечаева, В . В . Потапов, М . И . Шупина, Е . Н . Логинова, Е . В . Надей, Т . П . Кабаненко . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Diastolic cardiac function in connective tissue dysplasia/ Yu . V . Tereschenko, G . I . Nechaeva, V . V . Potapov, M . I . Shupina, E . N . Loginova, E . V . Nadey, T . P . Kabanenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Страничка педиатра Pediatrician’s page

Инсипидарный синдром у детей и подростков (часть 2)/ В . В . Смирнов, Л . И . Бикбаева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Insipidary syndrome in children and adolescents (part 2)/ V . V . Smirnov, L . I . Bikbaeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Актуальная тема Topical theme

Оптимизация современной терапии пациентов с синдромом раздраженного кишечника/ Е . Н . Бутова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Optimization of modern therapy of patients with irritable intestine syndrome/ E . N . Butova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Оптимизация предоперационной подготовки больных к пластическим операциям в менопаузе/ Е . П . Шатунова, О . И . Линева, Н . В . Спиридонова . . . . .60 Optimization of pre-operative preparation for plastic surgeries of patients in menopause/ E . P . Shatunova, O . I . Lineva, N . V . Spiridonova . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Современное состояние проблемы папилломавирусной инфекции/ Л . А . Юсупова, Е . И . Юнусова, З . Ш . Гараева, Г . И . Мавлютова, К . А . Салахутдинова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Current state of the problem of human papillomavirus infection/ L . A . Yusupovа, E . I . Yunusovа, Z . Sh . Garaeva, G . I . Mavlyutova, K . A . Salakhutdinova . . . . . . . . . . 64 Ожирение и микробиота кишечника/ В . А . Ахмедов, А . А . Голоктионова, А . С . Исаева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Obesity and intestinal microbiota/ V . A . Akhmedov, A . A . Goloktionova, A . S . Isaeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Акне: клиническое течение и особенности терапии/ З . Ш . Гараева, Л . А . Юсупова, Е . И . Юнусова, Г . И . Мавлютова, Д . Э . Луканина . . . . . . . . . . . . 72 Acne: the clinical course and features of therapy/ Z . Sh . Garaeva, L . A . Yusupovа, E . I . Yunusovа, G . I . Mavlyutova, D . E . Lukanina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Полиморбидность в дерматологии: поздняя диагностика и последствия/ М . М . Тлиш, Т . Г . Кузнецова, Ж . Ю . Наатыж . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 The polymorbidity in dermatology: late diagnosis and consequences/ M . M . Tlish, T . G . Kuznetsova, Zh . Yu . Naatyzh . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

Alma mater

Последипломное образование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Редакционный совет / Editorial board н. и. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Состав редакционной коллегии/ Editorial team: м. Б. анциферов/ M. B. Antsiferov (москва) о. и. аполихин/ O. I. Apolikhin (москва) н. г. астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов)

а. л. вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва и. н. денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва м. и. дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва н. в. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург а. в. караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

З. Р. ахмедов/ Z. R. Akhmedov (махачкала) С. в. Бельмер/ S. V. Belmer (москва) е. Б. Башнина / E. B. Bashnina (С.-петербург) т. а. Бокова/ T. A. Bokova (москва) н. в. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. я. венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (москва) г. в. волгина/ G. V. Volgina (москва) Ю. а. галлямова/ Yu. A. Gallyamova (москва) н. а. геппе/ N. A. Geppe (москва) и. в. друк/ I. V. Druk (омск) т. м. Желтикова/ T. M. Zheltikova (москва) и. в. Зорин/ I. V. Zorin (оренбург) С. н. Зоркин/ S. N. Zorkin (москва) С. Ю. калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (москва) г. н. кареткина/ G. N. Karetkina (москва)

и. я. конь/ I. Ya. Kon’, д. м. н., профессор, академик РАЕН, НИИ питания РАН, Москва

е. п. карпова/ E. P. Karpova (москва)

в. н. кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва

н. г. колосова/ N. G. Kolosova (москва)

е. н. климова/ E. N. Klimova (москва) п. в. колхир/ OP. V. Kolkhir (москва) е. и. краснова/ E. I. Krasnova (новосибирск)

о. м. лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

м. л. кукушкин/ M. L. Kukushkin (москва) я. и. левин/ Ya. I. Levin (москва) м. а. ливзан/ M. A. Livzan (омск)

и. в. маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва г. а. мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва т. е. морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

е. Ю. майчук/ E. Yu. Maichuk (москва) д. Ш. мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (москва) С. н. мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-петербург) о. н. минушкин/ O. N. Minushkin (москва) Ю. г. мухина/ Yu. G. Mukhina (москва) ч. н. мустафин/ Ch. N. Mustafin (москва) а. м. мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (москва) С. в. недогода/ S. V. Nedogoda (волгоград)

л. С. намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва е. л. насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва г. и. нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск г. а. новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

С. и. овчаренко/ S. I. Ovcharenko (москва) а. Ю. овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (москва) в. а. Ревякина/ V. A. Revyakina (москва) е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (москва) в. м. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (москва) а. и. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (москва) а. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (москва) в. в. Смирнов/ V. V. Smirnov (москва) в. м. Студеникин/ V. M. Studenikin (москва) Ю. л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (москва) т. в. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-петербург) г. д. тарасова/ G. D. Tarasova (москва)

в. н. прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва в. и. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, министр здравоохранения РФ, Москва а. г. чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва н. д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва

л. г. турбина/ L. G. Turbina (москва) н. в. торопцова/ N. V. Toroptsova (москва) е. г. филатова/ E. G. Filatova (москва) н. в. чичасова/ N. V. Chichasova (москва) м. н. Шаров/ M. N. Sharov (москва) в. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (москва) л. д. Школьник/ L. D. Shkolnik (москва) п. л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (москва) л. а. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (москва) п. а. Щеплев/ P. A. Scheplev (москва)

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Новости

Дети с диагнозом «наследственный ангионевротический отек» получили лекарство

вакцинопрофилактики в отношении ротавирусной, папилломавирусной

В Москве состоялся 15-й Международный междисциплинарный кон-

распространенной в России и в мире сегодня считается ротавирусная ин-

гресс по аллергологии и иммунологии . Одна из наиболее актуальных тем

фекция (РВИ), занимающая лидирующее место в структуре заболеваемости

конгресса — диагностика и лечение детей с диагнозом «наследственный

острыми кишечными инфекциями . Высокие распространенность и конта-

ангионевротический отек» (НАО) . Диагностика этого заболевания сама

гиозность РВИ, особая уязвимость детей первых лет жизни, отсутствие

по себе сложна, поскольку далеко не каждый врач сегодня знает об этом

средств этиотропной терапии, возможность развития неблагоприятных

редком заболевании . Наследственный ангионевротический отек —

исходов обусловливают необходимость принятия мер по своевременной

редкое и потенциально опасное для жизни заболевание, при котором

профилактике заболевания .

и пневмококковой инфекции, а также кори . Среди четырех обсужденных инфекционных заболеваний наиболее

в организме не хватает одного из белков, отвечающего за необходимость

Сегодня в более чем 40 странах вакцинация против РВИ включена в На-

разрушения брадикинина, основного вещества, вызывающего именно

циональные календари прививок . Возможности управления ротавирусной

этот вид отеков . На сегодняшний день в России диагностировано более

инфекцией обсудила ведущий специалист отдела кишечных инфекций

380 пациентов с НАО, среди которых много детей . При несвоевременной

НИИ детских инфекций ФМБА России М . Бехтерева: «Прививка является

диагностике врачи часто пытаются применять схемы терапии, которые

единственным на сегодня доказательным способом профилактики рота-

в лучшем случае оказываются неэффективными, в худшем — могут

вирусной инфекции . Вакцина настолько безопасна, что разрешена к при-

привести к смерти .

менению и у недоношенных младенцев . Но, в отличие от многих развитых

До сих пор вопрос о назначении базисной терапии у детей до 18 лет рассматривался индивидуально и только при наличии частых рецидивов

стран, в России прививка от ротавируса еще не введена в Национальный календарь профилактических прививок» .

ангиоотеков с локализацией в жизнеугрожающей зоне . При лечении

По своему профилю безопасности ротавирусной вакцине не уступает

детей с НАО особое внимание уделяли немедикаментозной и кратко-

и квадривалентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ),

срочной медикаментозной профилактике обострений, позволяющей

которая применяется в мире с 1997 г ., считает главный внештатный спе-

уменьшить частоту и тяжесть обострений заболевания . В марте 2019 г .

циалист по педиатрии Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга

МЗ РФ утвердило расширение показаний препарата икатибант, в со-

А . Симаходский: «К введению этого препарата практически нет противо-

ответствии с которым допускается его применение для детей от двух

показаний . 840 тысяч беременностей было зарегистрировано у женщин,

лет и старше с НАО, вызванным дефицитом ингибитора эстеразы C1

прошедших вакцинацию против ВПЧ, и ни одного случая осложнений в ходе

(INH-C1) . На сегодня это первое и единственное в Европе лекарство

беременности или расстройств у новорожденных по причине вакцинации

с подкожным введением при острых приступах НАО, одобренное для

не было зафиксировано» .

детей от двух лет и старше .

В России к настоящему времени накоплен богатый опыт по приме-

Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения

нению полисахаридной пневмококковой вакцины не только у здоровых

Москвы, а ллерголог-иммунолог, заведующий отделением а ллер-

лиц, но и у детей и взрослых, страдающих различными хроническими

гологии и к линической иммунологии НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО

воспалительными заболеваниями легких и составляющих группу риска

РНИМУ им . Н . И . Пирогова МЗ РФ, д . м . н . А . Н . Пампура: «У больных

по течению пневмококковой инфекции, отметил заведующий лаборатори-

НАО отеки разной локализации могут возникать вследствие травм,

ей вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний

физических нагрузок, стресса или даже без видимых причин . Свое-

НИИВС им . И . И . Мечникова РАН М . Костинов .

временно поставленный диагноз позволяет назначить патогенети-

Заболеваемость корью в Европе достигла исторического максиму-

ческ ую терапию и предупредить развитие тяжелых последствий

ма за последние десять лет . «Тенденция увеличения заболеваемости

рецидивов НАО» .

корью сохраняется во всем мире, — рассказала руководитель отдела

Председатель правления Межрегиональной общественной органи-

профилактики инфекционных заболеваний Детского научно-клиниче-

заций «Общество пациентов с наследственным ангионевротическим

ского центра инфекционных болезней ФМБА России С . Харит . — Это

отеком» (МОО ОПНАО) Е . Безбожная: «Проблема диагностики суще-

связывают со снижением общемирового уровня вакцинации до 78%

ствует не только в России, но и во всем мире . Неосведомленность

вместо требуемых 90 –95% . ВОЗ призывает все страны принять ре-

о заболевании среди врачебного сообщества, которое могло бы диф-

шительные меры, чтобы остановить эпидемию путем увеличения

ференцировать наследственный ангионевротический отек от отека

вакцинации населения . Вакцины против кори, как моновалентные, так

аллергического генеза и других заболеваний, — одна из основных

и комбинированные, доказали свою эффективность и безопасность

причин, по которой пациентов годами не могу т диагностировать .

за полвека их применения» .

По статистике нашей организации, в прошлом году средний возраст постановки диагноза составлял 27,5 лет . В случае вовремя поставленного диагноза и назначении правильной соответствующей терапии больные с НАО могут жить практически полноценной жизнью . Для этого сегодня существуют современные высокоэффективные патогенетические препараты» .

Новый препарат для терапии ревматоидного артрита Объявлено о выводе на российский рынок нового препарата Кевзара (сарилумаб), предназначенного для лечения пациентов с ревматоидным артритом умеренной или высокой активности . Сарилу-

Вакцинация эффективна в предупреждении ротавирусной и папилломавирусной инфекции

маб — человеческое моноклональное антитело, ингибитор рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6), показан для лечения взрослых пациентов с ревматоидным артритом умеренной или высокой степени активности при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими

На IV Российском форуме с международным участием «Современная

болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами или

педиатрия . Санкт-Петербург — Белые ночи — 2019» в рамках школы повы-

при их непереносимости . Препарат может назначаться в монотерапии

шения квалификации врача-педиатра «Актуальные аспекты вакцинопро-

при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности

филактики в педиатрии» эксперты обсудили наиболее эффективные меры

терапии метотрексатом .

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Новости

В рамках проведенных исследований было доказано, что сарилумаб может помочь купировать признаки и симптомы, включая тугоподвижность суставов в утреннее время, боль и утомляемость . Препарат изу-

ОНФ: «Присваивать звезды нужно всем организациям первичной медпомощи»

чался в семи клинических исследованиях IIb/III фазы с участием более

Классификацию со звездами целесообразно применять в отношении

2500 пациентов . Было показано, что у пациентов, не достигших ответа

всех медицинских организаций, оказывающих первичную медико-

на лечение метотрексатом, сарилумаб может купировать симптомы

санитарную помощь, а не только к «береж ливым полик линикам»,

ревматоидного артрита в разных популяциях пациентов и обеспечивать

считает эксперт Общероссийского народного фронта (ОНФ), директор

контроль над заболеванием уже через две недели после начала лечения .

Высшей школы управления здравоохранением Института лидерства

В клинических исследованиях также было доказано, что применение

и управления здравоохранением Сеченовского университета Р . Халь-

сарилумаба в комбинации с метотрексатом приводило к снижению

фин . По его словам, полик линики, не внедрившие «береж ливые

выраженности признаков и симптомов ревматоидного артрита, улуч-

технологии», могут относиться к поликлиникам без звезд, с одной

шению функционального статуса и значительному снижению степени

или двумя звездами .

повреждения суставов у взрослых пациентов с ревматоидным артритом

В МЗ РФ обсуждается идея сертифицировать поликлиники, работаю-

среднетяжелого и тяжелого течения, не достигших достаточного ответа

щие по принципу бережливых технологий, присваивая им звезды, как это

на метотрексате .

принято в туристической индустрии при оценке уровня работы отелей,

«Хотя излечить ревматоидный артрит полностью невозможно, свое-

сообщила «Российская газета» . Речь идет о качественном изменении

временно начатое лечение может значительно замедлить, а в некоторых

организации работы поликлиник: удобной записи к врачам, в том числе

случаях — и остановить прогрессирование заболевания, — отмечает

дистанционной, соблюдении графика приема больных — ликвидации

А . М . Лила, д . м . н ., профессор, директор ФГБНУ НИИ ревматологии

«живой» очереди, переустройства внутреннего пространства поли-

им . В . А . Насоновой, зав . кафедрой ревматологии РМАНПО . — Нередко

клиник, где должны появиться указатели и информационные стенды

врачи и пациенты сталкиваются с тем, что базисная патогенетическая

для посетителей .

терапия заболевания не показывает ожидаемой эффективности . В та-

«На первоначальном этапе оценки — а предполагается, что она

ком случае врач имеет возможность провести необходимую коррекцию

может быть как экспертной, так и общественной, — существует риск

лечения, в том числе применяя современные генно-инженерные био-

субъективного подхода . Однако в дальнейшем методология может

логические препараты» .

быть усовершенствована и стандартизована», — отметил Р . Хальфин . Он полагает, что введение звездной классификации позволит повысить престиж медицинской организации и мотивацию сотруд-

Университеты России и Эстонии создадут коллекцию из 2000 биообразцов для изучения диабета второго типа В ближайшие полтора года в лаборатории биобанкинга и геномной ме-

ников к постоянному совершенствованию бережливых технологий, поскольку рейтинг звездности может пересматриваться . Пациенты устремятся в полик линики с высоким уровнем звездности, что повысит конкурентоспособность и доходы медицинских организаций, что позволит поощрять работу медиков .

дицины Санкт-Петербургского государственного университета появится коллекция биологических образцов людей с диабетом второго типа . Изучение биообразцов поможет определить, мутации в каких генах приводят к опасному заболеванию, а значит — поможет выявлять недуг еще до появления первых симптомов . Работа организована в рамках первого в России международного

«Врачебное братство» поддержит медиков на пути к выздоровлению

проекта в области биобанкирования совместно с Тартуским университетом .

Благотворительный фонд поддержки медицинских работников

Генетики из России и Эстонии запустили международный исследова-

«Врачебное братство» учрежден в 2011 г . для помощи медикам России,

тельский проект, призванный определить генетические причины развития

оказавшимся в сложной жизненной ситуации . С начала года расходы

диабета второго типа, а также найти генетические маркеры, связанные

фонда на реабилитацию составили более 1 млн рублей . В течение

с тяжелой формой течения этого заболевания . Для этого ученые созда-

2019 г . за помощью в БФ «Врачебное братство» обратились и полу-

дут коллекцию образцов крови 2000 пациентов с диабетом второго типа,

чили помощь медицинские работники, в семьях которых произошли

живущих на территории Северо-Запада .

трагедии .

Базами для сбора биоматериалов станут Псковская областная клини-

Врачу из г . Тулы Фонд выделил 378 000 рублей на преодоление

ческая больница, НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени

последствий тяжелого заболевания . Семье врачей из Кемеровской

Д . О . Отта, Городская больница Святого Георгия и другие медицинские

области направлено 413 000 рублей, чтобы поставить на ноги сына,

учреждения Петербурга, в том числе эндокринологические центры . Также

пострадавшего в ДТП . Московскому врачу, делающей все возможное

в проекте, где СПбГУ выступает в качестве головной организации, при-

и невозможное, чтобы ее маленький сын мог в будущем вести нормаль-

нимают участие генетики одного из самых известных геномных центров

ную жизнь и не испытывать боли, выделены средства на оплату счета

Европейского Союза — Тартуского университета (Эстония) .

в размере 208 000 рублей . В помощь медицинской сестре из Барнаула

Собранные образцы планируют проанализировать с помощью метода GWAS (genome-wide association studies) — он позволяет искать гены-

оплачен счет в сумме 83 660 рублей за дельфинотерапию для ребенка, страдающего аутизмом .

кандидаты различных заболеваний, включая сахарный диабет первого

Любовь и мужество близких, ежедневный кропотливый труд совершают

и второго типов, ишемическую болезнь сердца, ожирение и многое

чудеса, но это еще не все . Необходима грамотная реабилитация — си-

другое . В результате работы исследователи смогут найти генетиче-

стемная физическая, ментальная, когнитивная и, к сожалению, очень

ские маркеры, связанные с самым распространенным эндокринным

дорогая . Чтобы сэкономить на расходах и самостоятельно оказать родным

заболеванием в мире .

квалифицированную помощь, врачи часто меняют специализацию, стано-

Международный проект Development of Neasures for Improving the Quality of

вятся реабилитологами . Часть мероприятий оплачивается государством,

Diagnosis and Prevention of Type 2 Diabetes реализуется в рамках программы

но за специальные регулярные реабилитационные программы приходится

сотрудничества между Россией и Эстонией («Программа приграничного

платить самостоятельно . В этом случае необходима поддержка фондов

сотрудничества Россия — Эстония 2014–2020») .

и благотворителей .

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Симпозиум

Комбинированная гиполипидемическая терапия у пациентов с недостижением целевых значений липидограммы. Возможности эзетимиба Н. В. Федорова*, 1, кандидат медицинских наук В. В. Кашталап*, доктор медицинских наук И. А. Шибанова**, кандидат медицинских наук О. Л. Барбараш*, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН * ФГБНУ НИИ КПССЗ СО РАН, Кемерово ** ГБУЗ КО ККД им. ак. Л. С. Барбараша Резюме. Представлены клинические случаи эффективного использования комбинированной липидснижающей терапии (статин и эзетимиб) у пациентов крайне высокого риска с недостижением целевых значений уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Использование данной комбинации препаратов позволило эффективно и безопасно достичь целевых показателей липидного спектра у пациентов и снизить риск развития повторных сердечно-сосудистых событий. Ключевые слова: дислипидемия, эзетимиб, статины, сердечно-сосудистые заболевания.

Combined hypolipidemic therapy in patients who failed to achieve target values of the lipidogram. Possibilities of ezetimibe N. V. Fedorova, V. V. Kashtalap, I. A. Shibanova, O. L. Barbarash Abstract. Clinical cases of effective use of combined lipid-lowering therapy (statin and ezetimibe) in patients with extremely high risk, who failed to achieve the target values of the level of low-density lipoprotein cholesterol were presented. Use of this drug combination allowed to achieve the target values of lipid spectrum in patients safely and effectively, and to reduce the risk of repeated cardiovascular events. Keywords: dyslipidemia, ezetimibe, statins, cardiovascular diseases.

ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующее место среди причин смертности во всем мире, несмотря на широкое использование интервенционных и медикаментозных методов лечения [1]. Основным из модифицируемых факторов риска развития атеросклероза и ССЗ является нарушение липидного обмена (дислипидемия), которое чаще всего проявляется повышенными уровнями холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) [2]. Согласно данным многоцентрового эпидемиологического исследования по оценке распространенности ССЗ и их фак-

Контактная информация: BNatalia88@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.44.99.001 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

торов риска в 13 регионах Российской Федерации (РФ) (ЭССЕ-РФ) нарушения липидного обмена встречаются у 57,6% трудоспособного населения [3, 4]. В различных регионах РФ распространенность дислипидемии варьирует от 50,1% до 67,6% [4], так, в Кемеровской области процент выявленных нарушений липидного обмена выше, чем по РФ, и составляет 45,6%. В нашем регионе отмечено увеличение с возрастом частоты дислипидемии, без связи с гендерным фактором [5]. Учитывая вышесказанное, проблема раннего выявления дислипидемии и ее медикаментозной коррекции в соответствии с действующими клиническими рекомендациями является крайне актуальной проблемой для нашей страны. Актуальные клинические рекомендации по ведению пациентов с дисли-

пидемией постулируют необходимость достижения целевых показателей липидограммы с помощью липидснижающей медикаментозной терапии для снижения сердечно-сосудистого риска и увеличения продолжительности жизни пациентов. В рекомендациях предложен персонифицированный подход к определению целевых показателей липидограммы и распределению каждого пациента к определенным категориям сердечнососудистого риска (низкий, средний, высокий и очень высокий) [6]. В ряде крупномасштабных рандомизированных клинических исследований доказано, что именно уровень ХС-ЛПНП является основной терапевтической мишенью при коррекции нарушений липидного обмена [7]. В зависимости от тяжести выявленного риска пациента ужесточаются требования к эффективности липидснижающей терапии и необходимости 7

Симпозиум

достижения более низких значений ХС-ЛПНП. Так, для пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском рекомендации Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) требуют достижения значений ХС-ЛПНП < 1,5 ммоль/л. В настоящее время активно обсуждается так называемый крайне высокий (экстремальный) риск, подразумевающий очень быстрое прогрессирование осложнений атеросклероза у пациента и необходимость достижения у этих больных экстремально низких значений ХС-ЛПНП < 1,4 ммоль/л. Это обусловлено тем, что в крупном метаанализе 26 исследований с участием 160 000 пациентов была выявлена интенсивность снижения уровня ХС-ЛПНП и степени уменьшения сердечно-сосудистого риска, вне зависимости от механизма снижения ХС-ЛПНП [7]. Центральное место в лечении дислипидемии и снижении уровня ХС-ЛПНП занимают статины, обладающие мощной доказательной базой, демонстрирующей эффективность и безопасность этой группы препаратов [6]. Однако с увеличением данных об эффективности статинов выявляется и ряд проблем и ограничений их использования. Так, у трети пациентов с исходно высокими значениями ХС-ЛПНП не удается достичь целевых значений уровня ХС-ЛПНП на фоне приема максима льно переносимых дозировок статинов [8, 9]. У ряда пациентов с увеличением дозировок статинов повышается риск развития побочных эффектов статинотерапии (миопатия, диабетогенное действие, гепатотропные эффекты). В случае недостаточной эффективности монотерапии статинами у пациентов с недостижением рекомендованных значений липидограммы используется комбинация максимально переносимых доз статинов с эзетимибом [6]. Использование данной комбинации препаратов с различными механизмами липидснижающего действия позволяет снизить уровень ХС-ЛПНП до целевых значений и предотвратить развитие сердечно-сосудистых событий. В данной статье представлены два примера эффективного использования данной комбинации. Материал для статьи был собран на базе липидного центра г. Кемерово, функционирующего с сентября 2016 г. За врем я работы центра вы явлено, что из всех направленных пациентов на консультацию к липидологу (более 400 больных) 34,5% из них были пациентами высокого и крайне высокого риска развития сердечно-сосудистых событий с недостижением целевых значений липи8

дограммы на фоне назначения монотерапии статинами. Клинический случай № 1 Пациент Е., 60 лет, пенсионер, житель г. Кемерова, обратился в липидный центр для коррекции и подбора гиполипидемической терапии 25.10.2016 г. Жалобы предъявлял на боли в грудной клетке при умеренной физической нагрузке. История настоящего заболевания. Амбулаторно с 2012 г. у пациента зарегистрирована артериа льная гипертензия (АГ) с максимальным повышением артериального давления (АД) до 160/90 мм рт. ст. и адаптированным АД 130/80 мм рт. ст. Клинические проявления стенокардии в пределах II функционального класса (ФК) отмечает с 2013 г., за медицинской помощью не обращался, коронарография (КГ) не проводилась. С января 2016 г. отметил учащение приступов стенокардии и был госпитализирован с диагнозом прогрессирующей стенокардии в кардиологический диспансер. 28.01.2016 г. выполнена КГ, выявлено многососудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий, проведено экстренное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием правой коронарной артерии (ПКА). В плановом порядке пациенту рекомендовано ЧКВ первой ветви тупого края и огибающей артерии (I-ВТК-ОА). Дислипидемия регистрируется с января 2016 г., когда после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) был назначен аторвастатин 40 мг/сут, на фоне приема которого достижения целевых значений уровня ХС-ЛПНП не отмечалось. Доза аторвастатина через 3 месяца была увеличена до максимальной (80 мг/сут), что также не позволило достичь целевого уровня ХС-ЛПНП. В марте 2016 г. проведено плановое ЧКВ со стентированием I-ВТК-ОА. В последующем регулярно наблюдался у кардиолога по месту жительства. На момент обращения в липидный центр пациент постоянно принимал следующую терапию: ко-плавикс (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота 75/100 мг) по 1 таблетке в сутки, небиволол 5 мг/сут, розувастатин 40 мг/сут (розувастатин в максимальной дозировке назначен в июле 2016 г.). На фоне приема розувастатина 40 мг/сут уровень ХС-ЛПНП сохранялся в пределах 2,55 ммоль/л, по поводу чего пациент был направлен в липидный центр с диагнозом: «Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Стенокардия напряжения, ФК II. ЧКВ со стентированием ПКА

от января 2016, I-ВТК-ОА от марта 2016 г. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. Дислипидемия». Анамнез жизни. Пациент ранее курил в течение 40 лет, не курит 2 года, алкоголь не употребляет. Из сопутствующих хронических заболеваний ранее диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Наследственность по ССЗ не отягощена. Гемотрансфузий не проводилось. Аллергологический анамнез не отягощен. Травм, операций не было. Данные объективного осмотра. Общее состояние удовлетворительное. Положение активное, сознание ясное. Кожные покровы чистые, физиологической окраски, видимые слизистые — чистые, бледнорозовые. Периферические лимфатические узлы не пальпируются, не увеличены. Отеков нет. Вес — 87,0 кг, рост — 187 см, индекс массы тела (ИМТ) — 24,9 кг/м2. АД на ведущей (левой) руке через 5 минут отдыха в положении сидя: 130/80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) = 75 ударов в минуту. Со стороны органов и систем (неврологической, мочеполовой, пищеварительной систем, скелетно-мышечного аппарата, нарушений обмена веществ, новообразований) нарушений не выявлено. Признаков семейной гиперхолестеринемии (ксантомы, ксантелазмы и липоидная дуга роговицы) также не выявлено. По данным электрокардиографии (ЭКГ) регистрируется синусовый ритм с ЧСС 74 удара в минуту, по состоянию миокард без существенных изменений, отмечено замедление внутрипредсердной проводимости, проведения по правой ножке пучка Гиса. Сформулирован диагноз на основании полученных клинических, анамнестических, лабораторных и инструментальных данных. Основной диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения, II ФК. ЧКВ со стентированием ПКА (28.01.2016 г.). ЧКВ со стентированием I-ВТК-ОА (март 2016 г.). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I стадии, ФК I. Дислипидемия IIb тип по Фредриксону. Фоновая патология: гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. Сопутствующая патология: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, рубцовая деформация, ремиссия. Пациент консультирован кардиологомлипидологом. Показатели липидограммы были выше целевых значений: общий холестерин (ХС) 4,8 ммоль/л, триглицериды (ТГ) 1,78 ммоль/л, ХС-ЛПНП 2,53 ммоль/л, холестерин липотротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология 1,2 ммоль/л. Учитывая перенесенный ОКС, верифицированную ИБС, проведенное ЧКВ, пациент относится к категории очень высокого риска, соответственно, целевые показатели липидограммы, согласно рекомендациям для него, были следующие: общий ХС менее 4,0 ммоль/л, ТГ менее 1,7 ммоль/л, ХС-ЛПНП менее 1,5 ммоль/л, ХС-ЛПВП выше 1,2 ммоль/л. Принимая во внимание недостижение целевых значений липидограммы на фоне максимальных доз статинов, определены показания для комбинированной терапии, кардиологом-липидологом назначен эзетимиб в дозе 10 мг/сут к приему 40 мг/сут розувастатина. Через месяц (22.11.2016 г.) после первичного осмотра кардиолога-липидолога пациент повторно явился на прием с результатами липи дного спектра на фоне комбинированной терапии. Комбинация розувастатина в максимальной дозировке (40 мг/сут) с эзетимибом позволила в течение месяца значимо снизить уровень ХС-ЛПНП (табл. 1). Рекомендовано продолжить прием комбинированной липидснижающей терапии. На повторном осмотре через 3 месяца по результатам лабораторных обследований отмечено достижение целевых значений липидного спектра, без отклонений в биохимическом анализе крови и без клинических проявлений непереносимости статинов (табл. 1). Клинический случай № 2 Пациент Г., 50 лет, пенсионер, обратился в липидный центр для коррекции и подбора гиполипидемической терапии. История настоящего заболевания. Диагноз АГ установлен амбулаторно в 2006 г., с максимальным повышением АД до 160/100 мм рт. ст. и адаптированным АД 120/70 мм рт. ст. В феврале 2012 г. без предшествующих клинических проявлений стенокардии перенес инфаркт миокарда (ИМ), 28.02.2012 г. выполнено ЧКВ передней нисходящей артерии (ПНА), далее было выполнено в срочном порядке ЧКВ со стентированием ПКА (04.03.2012 г.). В последующем симптомов стенокардии не прослеживалось, регулярно наблюдался у кардиолога. На момент обращения в липидный центр принимал лозартан 50 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут. Дислипидемия регистрируется с 2007 г., однако гиполипидемическая терапия не назначалась. С 2012 г. после ОКС начата терапия аторвастатином в максимальных дозах, однако на фоне приема аторвастатина 80 мг/сут пациент отметил миалгию с повышением креатинфосфокиназы ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Динамика липидного спектра за время наблюдения в липидном центре (клинический случай № 1) Показатель

Первично (розувастатин 40 мг/сут)

Общий ХС, ммоль/л ХС-ЛПНП, ммоль/л ХС-ЛПВП, моль/л ТГ, ммоль/л

Таблица 1

4,8 2,53 1,2

Через 1 месяц комбинированной терапии (розувастатин 40 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут) 3,2 1,7 1,2

Через 3 месяца комбинированной терапии (розувастатин 40 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут) 3,0 1,51 1,0

1,78

0,7

1,0

(КФК) выше трех норм (330 Ед/л), доза была снижена до 40 мг/сут. Прием аторвастатина в дозе 40 мг/сут сопровождался снижением интенсивности миалгии, однако она не купировалась полностью. Достижения целевых значений липидограммы при этом не было. С июня 2017 г. принимает аторвастатин в дозе 20 мг/сут, на фоне чего не отмечает симптомов миалгии, уровень КФК составляет 152 Ед/л. Пациент был направлен на консультацию в липидный центр для коррекции гиполипидемической терапии. Анамнез жизни. Пациент ранее курил в течение 20 лет, не курит 6 лет, алкоголь не употребляет. Из сопутствующих хронических заболеваний ранее диагностирован хронический гастрит. Наследственность по ССЗ — острое нарушение мозгового кровообращения у отца в 62 года. Гемотрансфузий не проводилось. Аллергологический анамнез не отягощен. Травм, операций не было. Данные объективного осмотра. Состояние удовлетворительное. Положение активное, сознание ясное. Кожные покровы телесного цвета, чистые. Влажность нормальная. Видимые слизистые — чистые, бледнорозовые. Периферические лимфатические узлы не пальпируются, не увеличены. Отеков нет. Вес — 101,0 кг, рост — 178 см, ИМТ — 31,9 кг/м2. АД на ведущей (правой) руке через 5 минут отдыха в положении сидя: 118/75 мм рт. ст., ЧСС = 60 ударов в минуту. Со стороны органов и систем (неврологической, мочеполовой, пищеварительной систем, скелетно-мышечного аппарата) нарушений и новообразований не выявлено. Признаков семейной гиперхолестеринемии (ксантомы, ксантелазмы и липоидная дуга роговицы) не выявлено. По данным ЭКГ регистрируется синусовый ритм с ЧСС 60 ударов в минуту, замедление проведения по правой ножке пучка Гиса. Умеренные изменения миокарда левого желудочка. Сформулирован диагноз на основании полученных клинических, анамнестических, лабораторных и инструментальных данных.

Основной диагноз: ИБС. Постинфарктный кардиосклероз (2012 г.). ЧКВ со стентированием ПНА (28.02.2012 г.). ЧКВ со стентированием ПКА (04.03.2012 г.). ХСН I стадии, ФК I. Дислипидемия IIa тип по Фредриксону. Непереносимость максимальных доз статинов. Фоновая патология: гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. Сопутствующая патология: хронический гастрит, ремиссия. Пе р в и ч н ы й о с м о т р к а р д и о л о га-липидолога проведен 16.11.2017 г. На момент обращения в центр показатели липидного спектра на фоне приема аторвастатина 20 мг/сут составляли: общий ХС 4,47 ммоль/л, ХС-ЛПНП 3,1 ммоль/л, ХС-ЛПВП 0,83 ммоль/л, ТГ — 1,2 ммоль/л. Уровень трансаминаз в пределах нормы (аспартатаминотрансфераза (АСТ) 26,8 Ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) 39,1 Ед/л). Учитывая наличие ИБС, перенесенный ИМ, проведенное ЧКВ, пациент относится к категории очень высокого риска. Принимая во внимание непереносимость средних и максимальных доз статинов и недостижение целевых значений уровня ХС-ЛПНП, пациенту назначена комбинированная терапия аторвастатином 20/30 мг/сут через день и эзетемибом 10 мг/сут. На повторном осмотре через месяц (21.12.2017 г.) после первичного осмотра и начала комбинированной терапии (аторвастатин 20/30 мг/сут с чередованием через день + эзетимиб 10 мг/сут) отмечено снижение показателей липидного спектра с последующим достижением целевых значений уровня ХС-ЛПНП через 3 месяца приема такой комбинированной терапии (табл. 2). Далее было рекомен довано продол ж ить прием липидснижающей терапии в прежнем объеме. В табл. 2 также представлена безопасность данной комбинации препаратов. Таким образом, показана эффективность и безопасность комбинации максимально переносимой дозы статина 9

Симпозиум

Динамика липидного спектра за время наблюдения в липидном центре (клинический случай № 2) Показатель

Первично (розувастатин 40 мг/сут)

Общий ХС, ммоль/л ХС-ЛПНП, ммоль/л ХС-ЛПВП, ммоль/л ТГ, ммоль/л АСТ, Ед/л АЛТ, Ед/л КФК, Ед/л

4,47 3,1 0,83 1,2 26,8 39,1 152

с эзетимибом у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска с недостижением целевых значений липидного спектра на фоне монотерапии статинами. Эзетимиб — высокоэффективный гиполипидемический препарат, ингибитор кишечной абсорбции холестерина. На сегодняшний день данный препарат хорошо изучен в международных и российских клинический исследованиях, результаты которых показали достаточную эффективность и безопасность эзетимиба, помимо этого отмечена хорошая переносимость препарата [10]. Эффективность монотерапии эзетимибом в отношении процента снижения уровня ХС-ЛПНП недостаточно высока (15–20%), поскольку препарат действует разнонаправленно на синтез и абсорбцию холестерина в случае его изолированного использования. Основная область клинического применения эзетимиба — это комбинированная терапия [11]. В литературе в настоящее время используется термин «двойное ингибирование», означающий действие двух комплементарных липидснижающих механизмов — снижение концентрации холестерина внутри клетки с усилением захвата ХС-ЛПНП гепатоцитами (механизм действия статинов) и снижение абсорбции холестерина в кишечнике (механизм действия эзетимиба). Эти два механизма позволяют обеспечить суммарно эффект снижения уровня ХС-ЛПНП на 45–65% от исходных значений [12]. Так, в исследовании C. M. Ballantyne показано, что добавление эзетимиба к высокоинтенсивной терапии розувастатином (40 мг/сут) привело к снижению уровня ХС-ЛПНП практически на 70%, что значимо выше, чем в группе пациентов, получавших только розувастатин 40 мг/сут [13]. Аналогичные данные получены еще в одном исследовании, где добавление эзетимиба к терапии статинами позволило снизить уровень ХС-ЛПНП на 25,1% в течение 6 недель, 10

Через 1 месяц комбинированной терапии (аторвастатин 20/30 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут) 3,2 1,74 0,87 1,43 40 58 175

Таблица 2

Через 3 месяца комбинированной терапии (аторвастатин 20/30 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут) 3,1 1,53 0,91 1,33 37 55 167

по сравнению с группой пациентов, продолжающих принимать статины, где снижение уровня ХС-ЛПНП составило лишь 4% [14]. Преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией статинами показано и в таких крупных исследованиях, как SHARP и IMPROVE-IT, где дополнительное снижение уровня ХС-ЛПНП приводило к дополнительному снижению риска развития сердечно-сосудистых событий [12, 15]. В этих же исследованиях продемонстрирована и безопасность комбинированной терапии статинами и эзетемибом, так, частота повышения КФК выше пяти норм составила 1,1% в исследовании SHARP [15] и 0,1% в исследовании IMPROVE-IT [12], в то время как повышение активности трансаминаз составило 0,6% [15] и 2,3% [12] соответственно. В России так же изучалась эффективность и безопасность эзетимиба, в качестве дополнительного препарата к терапии статинами [16, 17]. Так, в «Исследовании двух столиц» на 350 пациентах отмечено дополнительное снижение уровня ХС-ЛПНП на фоне добавления эзетимиба к статинам на 33% [16]. В данной работе авторами показано, что в случае первичной профилактики количество больных, достигших целевых значений липидного спектра на фоне комбинированной липидснижающей терапии (статин + эзетимиб) было более 50%, в то время как при вторичной профилактике всего лишь 33% [16]. Отмечено также дополнительное снижение уровня ХС-ЛПНП у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [16]. При этом отмечена хорошая переносимость и безопасность комбинированной терапии, средние уровни трансаминаз (АСТ, АЛТ) и КФК в случае монотерапии эзетимибом и комбинированной терапии достоверно не повышались [16]. Показано, что использование комбинированной липидснижающей терапии статинами и эзетимибом обеспечива-

ет дополнительное снижение уровня ХС-ЛПНП 18–25%, тем самым позволяя увеличивать количество больных, достигших целевых значений липидного спектра. Все это привело к включению эзетимиба как в европейские, так и в российские рекомендации по коррекции нарушений липидного обмена, преимущественно в контексте комбинации со статинами [6, 18]. Для повышения доступности применения эзетимиба в реальной клинической практике перспективным представляется широкое использование в случаях, аналогичных представленным, дженерического препарата Отрио, сочетающего в себе доказанную биоэквивалентность оригинальному препарату и высокое качество лекарственного препарата известного на фармацевтическом рынке производителя [19]. Выводы Комбинированная липидснижающая терапия в составе максимально переносимой дозировки статина и эзетимиба 10 мг/сут может применяться при недостижении целевых значений липидограммы на фоне монотерапии статином, а также при развитии побочных эффектов и непереносимости максимальных терапевтических дозировок статинов. Особенно востребованным такой подход может быть у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска, когда недостижение целевых показателей липидограммы может приводить к развитию летальных сердечно-сосудистых катастроф. ■ Литература 1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ en/[accessed13.07.19] 2. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study) case-control study // Lancet. 2004; (364): 937–952. 3. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования // Профилактическая медицина. 2013; 6: 25–34. 4. Муромцева Г. А., Концевая А. В., Константинов В. В. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012– 2013 гг. Результаты исследования ЭССЕРФ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014; 13 (6): 4–11. 5. Максимов С. А., Индукаева Е. В., Скрипченко А. Е., Черкасс Н. В., Павлова С. В., Артамонова Г. В. Распространенность основЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология 16. Сусеков А. В., Зубарева М. Ю., Кухарчук В. В.

ных факторов сердечно-сосудистого риска

with primary hypercholesterolemia: a prospective,

в Кемеровской области: результаты многоцен-

randomized, double-blind trial // Circulation.

Результаты наблюдательной программы

трового эпидемиологического исследования

107 (19): 2409–2415.

по эзетролу «Исследование двух сто-

«ЭССЕ-РФ» // Медицина в Кузбассе. 2014; 13 (3): 36–42.

11. Сусеков А. В. Двойное ингибирование холестерина: новые перспективы в лечении больных

лиц» // Фарматека. 2006, 8; 65–70. 17. Зубарева М. Ю., Рожкова Т. А., Соловьева Е. Ю.,

атеросклерозом // Атмосфера. Новости кар-

Сусеков А. В. Рандомизированное исследова-

Диагностика и коррекция нарушений липид-

диологии. 2006. № 1. URL: https://cyberleninka.

ние ЭСКАДРА. Часть 1: гиполипидемическая

ного обмена с целью профилактики и лечения

ru/article/n/dvoynoe-ingibirovanie-holesterina-

эффективность, безопасность и перено-

атеросклероза: Российские рекомендации, VI

novye-perspektivy-v-lechenii-bolnyh-

симость эзетимиба, начальных доз ориги-

пересмотр // Атеросклероз и дислипидемии.

aterosklerozom (дата обращения: 13.07.2019).

нальных статинов и комбинации эзетимиба

6. Ежов М. В., Сергиенко И. В., Кухарчук В. В. и др.

2017; (3): 5–22.

12. Cannon C. P., Blazing M. A., Giugliano R. P.,

с начальными дозами статинов у больных

McCagg A. et al. IMPROVE-IT Investigators.

ишемической болезнью сердца и гиперлипо-

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT)

Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute

протеидемией // Кардиоваскулярная терапия

Collaboration. Efficacy and safety of more intensive

Coronary Syndromes // N Engl J Med. 2015;

lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of

372 (25): 2387–2397.

7. Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al.

data from 170 000 participants in 26 randomised

13. Ballantyne C. M. et al. Efficacy and Safety of

и профилактика. 2010; 9 (6): 1–9.45) 18. Кардиоваскулярная профилактика. Российские национальные рекомендации.

Rosuvastatin 40 mg Alone or in Combination

Российское кардиологическое общество,

with Ezetimibe in Patients at High Risk of

Национальное общество профилактической

Understanding statin use in America and gaps

Cardiovascular Disease (Results from the Explorer

кардиологии, Российское общество про-

in patient education (USAGE): an internet-

Study) // Am J Cardiol. 2007; 99: 673–680.

филактики неинфекционных заболеваний,

trials // Lancet. 2010; 376: 1670–1681. 8. Cohen J. D., Brinton E. A., Ito M. K., Jacobson T. A.

based survey of 10,138 current and former statin users // Clinical Lipidol. 2012; 6: 208–215.

14. Gagner C., Bays H., Weiss S. R. et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin

2017 г. 19. Сусеков А. В., Кобалава Ж. Д., Гуревич В. С.,

therapy for treatment of patients with primary

Галявич А. С., Каминный А. И., Кашталап В. В.,

Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-

hypercholesterolaemia // Am. J. Cardiol.

Мареев В. Ю., Шапошник И. И. Возможности

associated muscle symptoms: impact on statin

90 (10): 1084–1091.

клинического применения препарата эзе-

9. Stroes E. S., Thompson P. D., Corsini A. et al. European

therapy-European Atherosclerosis Society Consensus

15. Baigent C., Landray M. J., Reith C. et al. The

тимиба Отрио (АО «АКРИХИН», Россия)

Panel Statement on Assessment, Aetiology and

effects of lowering LDL cholesterol with

у пациентов высокого и очень высокого

Management // Eur Heart J. 2015; 36 (17): 1012–1022.

simvastatin plus ezetimibe in patients with

сердечно-сосудистого риска, не достигших

chronic kidney disease (Study of Heart and Renal

целевых значений показателей липидно-

Ezetimibe Study Group (2003) Effect of ezetimibe

Protection): a randomised placebo-controlled

го обмена. Заключение Совета экспер-

coadministered with atorvastatin in 628 patients

trial // Lancet. 2011; 377 (9784): 2181–2192.

тов // Кардиология. 2019; 59 (5S): 47–57.

10. Ballantyne C. M., Houri J., Notarbartolo A. et al.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Симпозиум

Новые возможности в терапии артериальной гипертензии у женщин в менопаузе В. Н. Шишкова*, 1, кандидат медицинских наук Л. А. Капустина**, кандидат медицинских наук * ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва ** ГБУЗ ГП 69 ДЗМ, Москва Резюме. Рассмотрены подходы к терапии артериальной гипертензии у женщин в менопаузе с климактерическим синдромом, особенности применения антигипертензивной терапии, основные классы антигипертензивных препаратов, возможности рациональной комбинированной терапии. Ключевые слова: менопауза, климактерический синдром, артериальная гипертензия.

New possibilities of arterial hypertension therapy for women in menopause V. N. Shishkova, L. N. Kapustina Abstract. Approaches to the therapy of arterial hypertension for women in menopause with climacteric syndrome were considered, as well as features of hypotensive therapy application, main groups of hypotensive drugs, and possibilities of rational combined therapy. Keywords: menopause, climacteric syndrome, arterial hypertension.

огласно данным Всемирной организации здравоохранения, современный мир меняется в сторону глобального демографического старения населения в большинстве развитых стран, с сохранением превалирования доли женщин в средних и старших возрастных группах. Так, по современным данным Федеральной службы государственной статистики, число женщин в возрасте от 45 до 59 лет в РФ в 2018 г. составило более 38% от общего числа женщин всех возрастов [1]. Такая значимая доля женщин работоспособного возраста, включающего период развития пре-, перии постменопаузы, объясняет большой интерес разных специалистов к изучению возрастных изменений, происходящих в организме женщины старше 45 лет. Менопауза, с одной стороны, по сути являясь естественным событием перехода женщины из репродуктивного периода

Контатактная информация: Veronika-1306@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.66.50.002 12

жизни в нерепродуктивный, с другой стороны, может стать критическим периодом испытаний, в течение которого возможно развитие различных неблагоприятных симптомов. Учитывая тот факт, что к моменту начала менопаузы могут проявиться симптомами уже накопленные соматические заболевания, наряду с теми нейровегетативными, психологическими и соматическими расстройствами, связанными собственно с изменением уровня половых гормонов, влияющих на активность многих систем организма, включая центральную нервную (ЦНС) и сердечно-сосудистую системы (ССС), можно предполагать значительное ухудшение качества жизни женщины в данный период. По данным литературы, климактерический синдром (КС) значимой степени выраженности развивается как минимум у 48% женщин [2]. Падение уровня половых стероидов в крови проявляется несколькими группами клинических симптомов, связанных в том числе с изменением функционирования нейротрансмиттерных систем в ЦНС: 1) вегетативно-сосудистые нарушения: приливы жара, потливость, повышение уровня артериального давления (АД) и/или его частые колеба-

ния, головная боль, головокружение, сердцебиение, зябкость, ознобы, чувство онемения, симпатоадреналовые кризы; 2) обменно-эндокринные нарушения: ожирение, изменение функции щитовидной железы, дисгормональная гиперплазия молочных желез, атрофия половых органов; 3) психоэмоциональные нарушения: характеризуются в основном повышенной утомляемостью, резкими сменами настроения, снижением работоспособности и ухудшением памяти [1, 2]. Помимо этого, к моменту наступления менопаузы большинство женщин уже имеют сопутствующие соматические заболевания, ухудшающие течение климактерического периода. Наиболее часто встречающиеся патологии — сахарный диабет (СД), ожирение, артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий и хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) [3]. ХИМ — особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология пенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования [4, 5]. Установлено, что у женщин в период менопаузы распространенность сосудистых заболеваний головного мозга — ХИМ атеросклеротического, гипертензионного или смешанного характера составляет около 43%. Тяжелое течение самого КС дополнительно приводит к раннему формированию поздних и тяжелых форм цереброваскулярной патологии [4, 5]. Лечение климактерических симптомов при наличии цереброваскулярной патологии — медленно и незаметно прогрессирующей ХИМ на фоне АГ — является сложной проблемой в практике врача первичного звена [6]. Эффективным методом коррекции вегетативно-эмоциональных проявлений КС считается назначение заместительной гормональной терапии, которая абсолютно противопоказана при наличии у женщины сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) или ХИМ [5]. Помимо этого известно, что многие ноотропные препараты обладают выраженным стимулирующим действием и не могут применяться при ССЗ, а у анксиолитиков и антидепрессантов есть побочные эффекты, затрудняющие активное функционирование больных (дневная сонливость, заторможенность). Таким образом, АГ остается актуальной проблемой женщин с КС, поскольку является самым частым компонентом коморбидности, присутствуя в 90% слу чаев всех возможных сочетаний заболеваний в терапевтической практике, и является фактором риска развития ССЗ, а также цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ): ХИМ, гипертонической энцефалопатии, ишемического или геморрагического инсульта [6, 7, 9]. Ключевым моментом применения антигипертензивной терапии остается эффективный контроль АД и достижение оптимальных значений, определяемых индивидуально для каждого пациента, с учетом всех имеющихся факторов риска и сопутствующих состояний [8]. Сегодня для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензин у II, ан тагонисты ка льци я, β-адреноблокаторы и диуретики, для которых способность предупреждать развитие неблагоприятных сосудистых событий доказана в многочисленных ран домизированны х к лини ческ и х исследованиях [8, 9]. Все эти классы препаратов подходят для стартовой ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

и поддерживающей терапии, как в виде монотерапии, так и в составе комбинаций. Ранний старт с рациональной комбинированной терапии является новым подходом, рекомендованным современными руководствами по лечению АГ [8, 9]. Примером такого старта может быть препарат Гипотэф, отечественный четырехкомпонентный антигипертензивный препарат с нейропротективным эффектом. В состав одной таблетки Гипотэфа входят: эналаприл 5 мг, индапамид 0,75 мг, метопролола тартрат 25 мг и винпоцетин 2,5 мг. Применение такой низкодозовой комбинации компонентов с различными механизмами действия позволяет уменьшать побочные эффекты отдельных компонентов, которые, как правило, имеют дозозависимый характер [10]. Гипотэф плавно снижает АД без риска гипотонии, благодаря низким дозам активных компонентов снижается вероятность возникновения побочных эффектов, что способствует хорошей переносимости препарата и увеличивают приверженность к терапии, что особенно важно у пациентов с ЦВЗ [11]. Эффективность входящего в состав Гипотэфа сосудистого ноотропного компонента — винпоцетина была неоднократно подтверждена в широкомасштабных исследованиях, терапия винпоцетином способствует у меньшению выраженности таких неврологических симптомов, как головная боль, головокружение, шум в ушах у пациентов с АГ, а также достоверное улучшение настроения и памяти. Особенно эффективно применение препарата Гипотэф может быть у женщин трудоспособного возраста с АГ 1–2 степени на фоне КС, сопровождающейся учащенным сердцебиением, головокружением, так как Гипотэф мягко снижает АД без риска гипотонии и улучшает микроциркуляцию в головном мозге благодаря наличию в составе винпоцетина [11]. Целью настоящего открытого контролируемого исследования являлось изучение эффективности и безопасности применения препарата Гипотэф в терапии АГ 1–2 степени тяжести у женщин с КС. Материал и методы исследования В открытом контролируемом рандомизированном исследовании приняли участие 60 женщин в возрасте от 40 до 60 лет (Ме возраста — 54 года [51; 58]) с впервые выявленной АГ 1–2 степени и проявлениями КС в период пре-, перии постменопаузы.

Все пациентки, включенные в исследование, прошли первичное клинико-лабораторное обследование и были рандомизированы в 2 группы. В 1-й группе (n = 30) пациенткам к базовой терапии (гиполипидемической, сахароснижающей и т. д.) был добавлен препарат Гипотэф (эналаприл 5 мг, индапамид 0,75 мг, метопролола тартрат 25 мг и винпоцетин 2,5 мг) в суточной дозе 1 таблетка на период 4 недели с последующей титрацией, при необходимости. Во 2-й группе (n = 30) к прежней терапии (гиполипидемическая, сахароснижающая и т.д.) был добавлен комбинированный препарат, содержащий эналаприл 10 мг и гидрохлортиазид 12,5 мг, также с последующей титрацией через 4 недели. Продолжительность терапии в обеих группах составила 12 недель. Оценка состояния пациенток с использованием всех методик проводилась на этапе включения в исследование, далее — через 12 недель. В комплексную терапию также входили немедикаментозные методы, направленные на коррекцию имеющихся у пациенток метаболических нарушений (отказ от курения, диетические ограничения животных жиров, рафинированных углеводов и соли в пище, увеличение физической активности за счет аэробных нагрузок (пешеходные прогулки на свежем воздухе по 30–45 мин ежедневно)). Критерии вк лючени я пациенток в исследование: • женщины в возрасте 40–60 лет; • впервые выявленная АГ 1–2 степени, подтвержденная СМАД; • изменения менструального цикла в возрасте от 40 лет, не связанные с заболеваниями, что подтверждено заключением врача-гинеколога (менопауза или нерегулярные менструации в период пре-, пери- и постменопаузы), сопровождающиеся КС. Критерии исключения из исследования: • склонность к аллергическим реакциям, в т. ч. гиперчувствительность к компонентам препарата Гипотэф в анамнезе; • получение гормонозаместительной терапии половыми стероидами или применение психотропных препаратов, таких как ноотропы, анксиолитики, антидепрессанты (в т. ч. растительного происхождения), антиконвульсанты, нейролептики (типичные и атипичные), адаптогены (в т. ч. растительного происхождения); • планирование беременности или отсутствие надежной контрацепции; • зависимость от психоактивных веществ; 13

Симпозиум

Таблица 1

Социодемографические показатели пациенток в группах Показатели

1-я группа (Гипотэф), n = 30 n, человек

2-я группа (контроль), n = 30

n, человек

Место жительства Крупный город (> 500 тыс. чел.)

100

Средний город (> 50 тыс. чел, но < 500 тыс. чел.)

–

Малый город и рабочий поселок (< 50 тыс. чел.)

–

Сельская местность

–

Высшее

93,3

76,6

Незаконченное высшее

3,3

–

Среднее специальное

3,3

23,3

Среднее общее

–

Образование

Неполное среднее и начальное

Семейный статус В браке

83,3

60,0

Разведены

10,0

26,6

Не состояли в браке

6,6

93,3

96,6

6,6

3,3

Дети Есть Нет

Профессиональный статус Работают

93,3

90,0

Не работают

6,6

10,0

–

Инвалиды

Сфера деятельности Интеллектуальная (от числа работающих)

84,6

88,9

Физическая (от числа работающих)

15,4

11,1

Таблица 2

Сопутствующая патология 1-я группа (Гипотэф), n = 30

Ожирение 1-й степени

2-я группа (контроль), n = 30

n, человек

80,0

86,7

Ожирение 2-й степени

10,0

6,7

Предиабет (НТГ/НГН)

33,3

26,7

Сахарный диабет

30,0

36,7

Артериальная гипертензия 1-я степень 2-я степень

21 9

30,0 70,0

19 11

63,3 36,7

Варикозная болезнь вен нижних конечностей

43,3

36,6

Нетоксический многоузловой зоб

33,3

40,0

Первичный гипотиреоз

33,3

43,3

Дислипидемия

93,3

86,7

Хроническая ишемия мозга

26,6

33,3

Хронический гастрит

10,0

16,7

Язва двенадцатиперстной кишки

6,7

Жировой гепатоз

73,3

66,7

Примечание. НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; НГН — нарушение гликемии натощак.

• состояния, угрожающие жизни пациента. Всем пациенткам был проведен опрос по специально разработанной карте, включающей блоки медико-социального анамнеза (вопросы о социальном статусе, наследственности, статусе курения, потреблении алкоголя, диете, течении сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний, контрацептивный анамнез). Оценку КС проводили по шкале менопаузального индекса Куппермана в модификации Е. В. Уваровой (1982) (ММИ), в основу которого положено определение нейровегетативного, обменно-эндокринного и психоэмоционального симптомокомплексов. Клинико-лабораторное исследование включало: измерение роста, веса, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ); расчет индекса массы тела (ИМТ) и соотношения ОТ/ОБ; измерение систолического АД, диастолического АД, ЧСС в покое; электрокардиография в 12 отведениях в покое в положении лежа, лабораторные исследования: клинический анализ крови и мочи. Исследование когнитивного статуса проводили по стандартному скрининговому нейропсихологическому тесту Мини-Ког (Mini-Cog). Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). От каждой пациентки было получено информированное согласие на участие в исследовании. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с применением пакета анализа Microsoft Excel, а также при помощи пакета программ Statistica 6.0. Распределения количественных данных, отличные от нормального, описывались с указанием медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25% и 75% процентилей. Достоверность различий оценивалась по методу вариационной статистики с использованием критериев Манна–Уитни, Крускала– Уолиса и Данна для независимых выборок и критерия Уилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считались достоверными при значениях p < 0,05. Результаты и обсуждение Сравниваемые группы пациенток были сопоставимы по социодемографическим характеристикам, сопутствующей патологии и получаемой базовой терапии (табл. 1–3). Следует отметить, что практически у всех женщин, включенных в исследоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология вание, ранее была выявлена дислипидимемия, также высокой оказалась распространенность нарушений углеводного и жирового обменов, что свидетельствует о рисках развития сердечно-сосудистой патологии у женщин в климактерическом периоде, значимо ухудшающей течение КС и влияющей на развитие когнитивных нарушений сосудистого генеза. Динамика гемодинамических изменений За весь период наблюдения (12 недель) в группах не было отмечено случаев смерти или развития неблагоприятных сосудистых событий, а также случаев непереносимости назначенных препаратов. Никто из наблюдаемых пациенток не отказался от участия в исследовании, и все 60 человек прошли финальное исследование через 12 недель. За все время наблюдения в обеих группах было отмечено достоверное улучшение изучаемых гемодинамических показателей (табл. 4). Следует отметить, что в 1-й группе пациенток, получавших Гипотэф исходно по 1 таблетке в сутки, к 4-й неделе потребовалась титрация до 2 таблеток в сутки у 12 человек, что привело к достижению целевых значений АД к концу периода наблюдения. Во 2-й группе, исходно получившей комбинированный препарат, содержащий эналаприл 10 мг и гидрохлортиазид 12,5 мг, к 4-й неделе потребовалось увеличение дозы до 2 таблеток в сутки у большего количества пациенток — у 21, что также позволило достигнуть желаемого результата к концу наблюдательного периода. Однако достигнутая степень компенсации АГ в группе пациенток, получавших Гипотэф, оказалась достоверно более выраженной (табл. 4). Также были отмечены положительные изменения в показателях ЧСС, что в группе Гипотэфа отразилось в значимом уменьшении показателя ЧСС, в отличие от данных 2-й группы. Динамика изменений менопаузального индекса Проводился анализ нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных нарушений путем оценки количества баллов в каждой группе симптомов, а также распределение степеней тяжести данных нарушений. Показатели нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных проявлений КС у женщин на этапе включения в исследование, ММИ представлены в табл. 5. Как видно из представленных в таблице данных, исходная тяжесть проявлений КС в обеих группах была сопоставима (р > 0,05). Следует отметить исходную более высокую степень ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Таблица 3 Базовая терапия Препарат

1-я группа (Гипотэф), n = 30

2-я группа (контроль), n = 30

n, человек

26,6

16,6

Инсулин Аспирин

26,6

33,3

Метформин

53,3

46,6

Глибенкламид

6,7

16,7

Гликлазид МВ

26,6

20,0

Аторвастатин

33,3

20,0

Розувастатин

40,0

50,0

Эутирокс

33,3

40,0

Эзетемиб

16,7

6,7

Омепразол

6,7

Таблица 4 Гемодинамические показатели Исследуемые группы

0-й день

4 недели

12 недель

Систолическое артериальное давление, мм рт. ст.

Гипотэф Контроль

165 (149; 169)1 160 (148; 165)2

150 (138; 158) 155 (143; 162)

130 (120; 140)1, 2 135 (125; 150)2, 2

Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст.

Гипотэф Контроль

88 (85; 95)1 87 (85; 95)1

82 (78; 85) 85 (83; 89)

75 (70; 85)1, 2 80 (75; 85)1, 2

ЧСС, уд./мин

Гипотэф Контроль

86 (84; 91)1 88 (84; 93)

78 (75; 84) 85 (82; 91)

70,5 (68; 73)1, 1 86 (84; 89)1

Примечание. Данные представлены в виде медианы и 25-го и 75-го процентилей — Me (25%; 75%). 1 p < 0,02; 2 p < 0,05.

Таблица 5 Динамика изменения значений менопаузального индекса Куппермана–Уваровой в группах контроля и Гипотэфа 0-й день

12 недель

Нейровегетативные нарушения Гипотэф

45 (42; 54)1

25 (22; 28)1, 2

Контроль

46 (43; 55)3

39 (35; 42)2, 3

Эндокринно-метаболические нарушения Гипотэф Контроль

6 (6; 7)

5 (4; 6)

6 (6; 7)

Психоэмоциональные нарушения Гипотэф

8 (6; 14)

7 (6; 9)

Контроль

9 (8; 12)

8 (7; 9)

Менопаузальный индекс Куппермана–Уваровой Гипотэф

59 (54; 61)2

30 (25; 32)2, 2

Контроль

62 (56; 63)3

55 (53; 57)2, 3

Примечание. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей — Me (25%; 75%). 1 p < 0,01; 2 p < 0,02, 3 p < 0,05.

тяжести КС по блокам нейровегетативных и сосудистых нарушений в обеих группах, видимо отражающих вклад АГ в патогенез данных нарушений на уровне ЦНС. Все изменения в ММИ, произошедшие в группах за время наблюдения, отражены в табл. 5. Из полученных данных видно, что в обеих группах женщин произошло достоверное снижение степени тяже-

сти проявлений КС (р < 0,02, р < 0,05). Необходимо также подчеркнуть, что в 1-й группе изменения носили ярко выраженный характер: через 12 недель ММИ составил Ме 30 (25; 32), в то время как во 2-й группе показатели изменились не столь эффектно и составили через 12 недель Ме 55 (53; 57). При сравнении результатов между группами с использованием крите15

Симпозиум

Гипотэф

• улучшение состояния когнитивной функции. ■

Контроль

30,0%

26,7% 73,3%

Литература 1. Женщины и мужчины России 2018. Стат. сб. Росстат. М., 2018. 241 с.

70,0%

2. Cметник В. П. Медицина климактерия. Ярославль: Литера, 2006. 848 с. 3. Шишкова В. Н. Сердечно-сосудистые заболевания в практике акушера-гинеколога // Российский

Тест без ошибок Тест с ошибками

0 день

вестник акушера-гинеколога. 2014; 4: 107–112. 4. Синельникова М. Н. Цереброваскулярная пато-

30,0%

логия в климактерическом периоде. Автореф. дис. к. м.н. Иркутск, 2004. 24 с. 5. Шишкова В. Н. Проблемы старения и заместительная гормональная терапия у женщин

100%

70,0%

в постменопаузе // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013; 2: 42–47. 6. Шишкова В. Н. Нейропротекция у паци-

12 недель

ентов с артериальной гипертонией: минимизация неблагоприятного прогно-

Рис. Динамика изменения значений теста Мини-Ког в группах контроля и Гипотэф

за // Терапевтический архив. 2014; 8: 113–118. 7. Шишкова В. Н. Значение артериальной гипертензии в развитии поражения головного

рия Манна–Уитни получено достоверное различие р < 0,02. Также из полученных результатов хорошо видно, что у большинства пациенток 1-й группы через 12 недель лечения отмечено снижение проявлений КС до легкой степени (общий ММИ снизился до 30 баллов). Основной вклад в изменение степени проявлений КС в 1-й группе внесло улучшение нейровегетативных и сосудистых нарушений, относящихся к жалобам на учащенное сердцебиение, головную боль, головокружение и повышение АГ. Динамика когнитивных функций (память, внимание, работоспособность) Тест Мини-Ког исходно был выполнен с ошибками у 30% пациенток 1-й и 2-й групп, что сопровождалось наличием жалоб у всех пациенток на снижение интеллектуальной работоспособности, сложность концентрации внимания, постоянную рассеянность и забывчивость наряду с неблагоприятным эмоциональным фоном (рис.). Через 12 недель после начала исследования в 1-й группе практически все пациентки отметили улучшение состояния как настроения, так и когнитивных функций: увеличилась умственная работоспособность, улучшилась память, уменьшились или практически исчезли эпизоды забывчивости и рассеянности, увеличилась концентрация внимания, что сопровождалось полным отсутствием ошибок при повторном проведении теста, в то время как во 2-й группе процент женщин, сделавших 1 ошибку в тесте, остался прежним. Очевидно, подобный результат может быть отчасти объяснен своевременным назначением терапии 16

АГ и достижением целевых значений, но также и особенностью препарата Гипотэф, выбранного для данной терапии, обладающего нейропротективными свойствами, за счет включенного в состав винпоцетина. Данные нашего исследования согласуются с результатами предыдущих наблюдений и дают возможность дополнить клиническую характеристику пациентов с АГ и различными сопутствующими состояниями, требующими индивидуализации терапии и комплексного, междисциплинарного подхода к лечению [10–15].

мозга — от легких когнитивных нарушений к деменции // Системные гипертензии. 2014; 11 (1): 45–51. 8. Чазова И. Е., Жернакова Ю. В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии // Системные гипертензии. 2019; 16 (1): 6–31. 9. 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. 2018; 23 (12): 143–228. 10. Евдокимова А. Г. и др. Клиническая эффективность комбинированной антигипертензивной терапии в фиксированных дозах: фокус на Гипотэф // Терапия. 2016; 6 (10): 68–78.

Заключение Таким образом, у пациенток среднего возраста с АГ 1–2 степени и проявлениями КС, имеющих факторы риска развития ССЗ и их осложнений, такие как дислипидемия, ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром и др., стартовая терапия препаратом Гипотэф (содержащим низкие дозы эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина), в сравнении с комбинированным препаратом (содержащим полную терапевтическую дозу эналаприла и гидрохлортиазида), обеспечивает: • эффективность антигипертензивной терапии, с достижением целевых значений через 12 недель, без эпизодов гипотонии и плохого самочувствия; • нормализацию показателя ЧСС, в сочетании с коррекцией основных проявлений КС вегетативно-сосудистого характера, таких как головокружение, головная боль, сердцебиение, слабость;

11. Скотников А. С., Хамурзова М. А. Органопротективные свойства гипотензивной терапии как профилактика развития «сосудистой» коморбидности // Лечащий Врач. 2017; 7: 16–24. 12. Скотников А. С., Юдина Д. Ю., Стахнев Е. Ю. Гипотензивная терапия коморбидного больного: на что ориентироваться в выборе лекарственного средства // Лечащий Врач. 2018; 2: 24–30. 13. Скотников А. С., Хамурзова М. А. Новые комбинации для комплексного лечения артериальной гипертензии в помощь врачу общей практики // Поликлиника. Кардиолог сегодня. Спецвыпуск. 2017/2018; 1: 47–55. 14. Мамедов М. Н. Новый взгляд на стартовую терапию артериальной гипертонии у работающего пациента: практические аспекты концепции «полипилл» // Лечебное дело. 2017; 3: 26–30. 15. Шишкова В. Н. Антигипертензивная терапия как основа нейропротекции в современной клинической практике // Лечащий Врач. 2019; 6: 2–6. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Симпозиум

Влияние азилсартана медоксомила на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких Н. Ю. Григорьева1, доктор медицинских наук М. Е. Королёва ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России, Нижний Новгород Резюме. Изучены гипотензивные эффекты, а также краткосрочная, суточная и долгосрочная вариабельность артериального давления на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотензина II у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Ключевые слова: артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь легких, вариабельность артериального давления, азилсартана медоксомил, фозиноприл.

Influence of asilsartan medoxomile on arterial hypertension variability in patients with arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease N. Yu. Grigorieva, M. E. Koroleva Abstract. We studied hypotensive effects, as well as short-term, daily and long-term variability of arterial pressure against the background of treatment with angiotensin-transforming ferment inhibitor and angiotensin-ferment blockers II in patients with arterial hypertension in comorbidity with chronic obstructive pulmonary disease. Keywords: arterial hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, arterial pressure variability, asilsartan medoxomile, fosinopril.

современной клинике внутренних болезней артериальная гипертензия (АГ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимают значимое место в структуре общей заболеваемости, а их сочетание представляет одно из самых частых коморбидных состояний [1–3]. ХОБЛ осложняет течение АГ, нередко приводя к более агрессивному поражению органов-мишеней. Доказано, что не только высокое артериальное давление (АД), но и повышенная вариабельность артериального давления (ВАД) ассоциируются с поражением органов-мишеней [4, 5] и признаются фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [6, 7]. У больных АГ и ХОБЛ имеются общие факторы риска и схожие патогенетические механизмы, такие как системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, гипоксия [8, 9], что ведет к более ранней и выраженной активации симпатоадреналовой

Контактная информация: grigoreva28@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.40.83.003 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

(САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), способствуя прогрессированию заболеваний. Избыточная активность РААС у больных данной сочетанной патологией подтверждает необходимость специфического терапевтического воздействия с учетом положительного влияния антигипертензивных препаратов (АГП) на эту систему. Такими свойствами обладают прежде всего ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), комбинация которых во всем мире признана нерациональной [10]. В связи с этим остается актуальным решение вопроса о выборе блокатора РААС для больных АГ в сочетании с ХОБЛ с учетом не только их антигипертензивного эффекта, но и влияния на патогенетические механизмы прогрессирования заболеваний, таких как эндотелиальная дисфункция, ВАД, давление в легочной артерии. Целью данного исследования было изучить у больных АГ в сочетании с ХОБЛ краткосрочную, суточную и долгосрочную вариабельность артериального давления на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и блокато-

ром рецепторов ангиотензина II исходно, через 4 недели и 6 месяцев лечения. Материал и методы исследования В исследование включено 60 человек с сочетанной патологией АГ и ХОБЛ, разделенных на две группы по 30 человек каждая. В первой группе больных в качестве основного АГП был назначен БРА (азилсартана медоксомил (Эдарби)) в дозе 40 мг/сутки, во второй группе — иАПФ (фозиноприл (Моноприл)) в дозе 20 мг/сутки. Больные, по необходимости, продолжали прием назначенных ранее статинов, бета-адреноблокаторов, диуретика гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг в сутки, а также бронхолитическую терапию M-холинолитиком Атровентом или комбинированными препаратами Беродуал и Ультибро Бризхалер. Дозы препаратов в течение периода наблюдения за больными не менялись. Включались больные в возрасте от 40 до 65 лет, имеющие АГ 1–2 степени и сопутствующую ХОБЛ 1–2 степени тяжести вне обострения. Не включались больные резистентной, в том числе стойкой АГ тяжелой степени (систолическое АД (САД) > 180 мм рт. ст. и/или 17

Симпозиум

Таблица 1 Общая характеристика больных Показатель

1-я группа 2-я группа р (азилсартана (фозиноприл) медоксомил) n = 30 n = 30 Мужчины, абс. (% в группе) 18 (62,1%) 19 (61,3%) 0,071* Женщины, абс. (% в группе) 12 (38,7%) 11 (37,9%) Средний возраст, лет 55,2 ± 8,5 58,5 ± 6,7 0,107** Длительность АГ, лет 5,0 [3,0; 7,0] 5,5 [4,0; 11,0] 0,106*** Длительность ХОБЛ, лет 5,0 [3,0; 7,3] 4,5 [2,8; 7,3] 0,911*** ХОБЛ 2-й ст. (по GOLD), абс. (% в группе) 30 (100%) 30 (100%) – АГ 1-й ст., абс. (% в группе) 9 (30%) 8 (26,7%) 0,174* АГ 2-й ст., абс. (% в группе) 21 (70%) 22 (73,3%) 0,438* CAT < 10, абс. (% в группе) 16 (55,2%) 13 (44,8%) 0,438* CAT > 10, абс. (% в группе) 14 (45,2%) 17 (54,8%) mMRC < 2, абс. (% в группе) 28 (93,3%) 29 (96,7%) 0,838* mMRC > 2, абс. (% в группе) 2 (6,7%) 1 (3,3%) 0,124* Гипотиазид 12,5 мг, абс. (% в группе) 21 (70%) 22 (73,3%) 0,438* Беродуал, абс. (% в группе) 14 (45,2%) 17 (54,8%) 0,438* Ультибро Бризхалер, абс. (% в группе) 16 (53,3%) 13 (43,3%) Атровент, абс. (% в группе) 30 (100%) 30 (100%) – Бисопролол 2,5 мг, абс. (% в группе) 2 (6,7%) 3 (10%) 0,074* Аторвастатин 20 мг, абс. (% в группе) 6 (20%) 6 (20%) 0,168* АГ риск 1, абс. (% в группе) 2 (6,7%) 3 (10%) 0,074* АГ риск 2, абс. (% в группе) 21 (70%) 22 (73,3%) 0,874* АГ риск 3, абс. (% в группе) 5 (16,7%) 5 (16,7%) 0,124* АГ риск 4, абс. (% в группе) 1 (3,3%) 1 (3,3%) 0,325* Примечание. * Критерий независимости хи-квадрат. ** t-критерий для независимых выборок. *** Критерий Манна–Уитни. p — значение значимости различий. GOLD — Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких).

Сравнение исходных показателей больных различных групп, включенных в исследование Показатель

1-я группа (азилсартана медоксомил) n = 30 Систолическое АД, мм рт. ст., 163,7 ± 6,7 Диастолическое АД, мм рт. ст. 91,8 ± 7,0 ЧСС, уд./мин 76,5 ± 7,5 Пульсовое давление, мм рт. ст. 59,0 ± 6,5 65,9 ± 6,3 ОФВ1, % Примечание. p — значение значимости различий.

диастолическое АД (ДАД) > 110 мм рт. ст.), вторичной АГ, имеющие хроническую сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса и выше III ФК, бронхиальной астмой. Пациенты обеих групп исследования оказались сопоставимы по полу, возрасту, тяжести основной и сопутствующей патологии (табл. 1). Обследование всех больных проводили по классической схеме. Клиническое обследование включало: сбор жалоб, изучение анамнеза заболевания, осмотр, перкуссию и аускультацию, измерение АД по методу Короткова с помощью электронного сфигмоманометра AND UA-787, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) за 1 минуту, расчет индекса 18

Таблица 2

2-я группа (фозиноприл) n = 30

162,0 ± 8,1 90,6 ± 7,4 76,7 ± 8,4 60,7 ± 7,2 64,9 ± 7,3

0,387* 0,510* 0,949* 0,341* 0,571*

курящего человека (ИКЧ, пачка/лет). Также всем больным проведено полное клинико-инструментальное обследование, а именно: офисное измерение АД и ЧСС исходно на 7-е, 14-е, 28-е сутки; исходно, через 4 недели и через 6 месяцев лечения — суточное мониторирование АД (СМАД) и исследование функции внешнего дыхания (ФВД). За краткосрочную ВАД (внутривизитную) мы принимали абсолютную разницу между тремя последовательными измерениями и рассчитывали ее, как для САД, так и для ДАД, на 28-й день исследования на фоне лечения; за межвизитную ВАД мы принимали абсолютную разницу между максимальным САД через 14 дней и 28 дней и максимальным ДАД, которая рассчитывалась нами между визитами

больного также через 14 дней и 28 дней; долгосрочную ВАД — разницу между максимальным и минимальным значением уровня АД (MMD) мы рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным значением САД через 2 и через 4 недели исследования при самоконтроле АД. Исходные характеристики больных представлены в табл. 2. Диагноз АГ был установлен на основании общепринятых критериев (ESH/ESC2018). Диагноз ХОБЛ определялся в соответствии с признаками, изложенными в отечественных рекомендациях и в Международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» [11, 12]. Показателем, позволяющим достоверно судить о наличии ХОБЛ, служило постбронходилатационное значение ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70, подтверждающее наличие ограничения воздушного потока. Необходимым условием выполнения алгоритма постановки диагноза является оценка одышки по шкале mMRC (Medical Research Council Dyspnea Scale — mMRС) и симптомов по шкале CAT (COPD Assessment Test — CAT). Следует отметить, что всем больным в ходе исследования предлагалось отмечать в дневниках самоконтроля нежелательные реакции, которые они могли бы связать с приемом назначенных им АГП, обязательными из которых считались кашель (его усиление и связь с приемом препарата), качество ночного сна, отеки, одышка, гипотония. В дальнейшем для объективной оценки характеристики респираторных нарушений всем больным проводилось исследование ФВД в динамике через 4 недели и 6 месяцев исследования, при сопоставлении с исходными данными. Важно отметить, что на фоне назначенных АГП у 2 больных 1-й группы отмечалась «гипотония первой дозы» (снижение АД до 115/65 мм рт. ст. и 110/60 мм рт. ст. соответственно), не потребовавшая отмены препарата в последующем. Также при сопоставлении дневников самоконтроля пациентов с показателями СМАД не установлено связи с повышением АД и усилением кашля, а также ухудшением качества ночного сна, приступами одышки, что может свидетельствовать об отсутствии нежелательных респираторных реакций на фоне назначенных блокаторов РААС. Важно подчеркнуть, что на фоне применения как азилсартана медоксомила, так и фозиноприла у больных обеих групп не отмечалось отрицательного влияния на показатели ФВД, а выявлялось некоторое улучшение исследуемых параметров, что предположительно может быть свяЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология зано с улучшением легочной гемодинамики и перфузии на фоне эффективной АГП-терапии. Статистическая обработка данных проводилась с применением пакетов прикладных компьютерных программ IBM SPSS Statistics 24 (IBM), Statistica 6.0 для Windows (StatSoft) и Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft). Различия считались достоверными при уровне значимости р ≤ 0,05.

САД

мм рт. ст. 170 150 130 110 90 70 50

Результаты и обсуждение У всех пациентов, включенных в исследование, проводилось исследование АД и ЧСС исходно, на 7-й, 14-й и 28-й день при явке в стационар. В динамике на фоне лечения обеими группами лекарственных препаратов к концу первого месяца лечения в 1-й группе больных САД снизилось до 128,0 ± 6,4 мм рт. ст., во 2-й группе больных САД снизилось до 134,2 ± 7,0 мм рт. ст. (р < 0,001). При межгрупповом сравнении выявлено, что лучше САД снижалось в 1-й группе пациентов, получающих лечение азилсартана медоксомилом, и к концу 1-го месяца лечения среднее САД в этой группе снизилось на 29,4 ± 6,3 мм рт. ст., а во 2-й группе — на 20,8 ± 7,4 мм рт. ст. (гипотеза об отсутствии взаимодействия фактора времени и типа лечения отвергается, р < 0,001) (рис. 1). На рисунке видно, что исходные средние значения по группам были статистически незначимые, а затем наблюдалось большее снижение САД в группе лечения азилсартана медоксомилом. Что касается среднего ДАД в динамике, то на фоне лечения обеими группами лекарственных препаратов также к концу первого месяца лечения было выявлено достоверное снижение этого показателя (р < 0,001), так, в 1-й группе больных ДАД составило 78,7 ± 4,5 мм рт. ст., во 2-й группе больных ДАД снизилось до 81,1 ± 6,8 мм рт. ст. При межгрупповом сравнении достоверной разницы не получилось (р = 0,22). Однако в 1-й группе пациентов, принимающих азилсартана медоксомил, к концу 1-го месяца лечения среднее ДАД снизилось в большей степени, а именно на 8,9 ± 4,3 мм рт. ст., а во 2-й группе, получающей фозиноприл,— на 6,7 ± 5,1 мм рт. ст. (р < 0,001) (рис. 2). При оценке средней ЧСС в динамике выявлено достоверное снижение этого показателя в обеих группах (р < 0,001). В 1-й группе больных ЧСС составила 71,1 ± 4,7 уд./мин., во 2-й группе больных — 71,3 ± 5,9 уд./мин. При межгрупповом сравнении на фоне фактора времени средних значений ЧСС достоверной разницы не получилось (р = 0,676 и р = 0,787 соответственно), в обеих группах ЧСС ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Исходно

7-й день

14-й день

Азилсартана медоксомил

28-й день

Фозиноприл

Рис. 1. Динамика среднего САД в течение первого месяца исследования на фоне лечения азилсартана медоксомилом и фозиноприлом

ДАД

мм рт. ст. 95 90 85 80 75 70 Исходно

7-й день Азилсартана медоксомил

14-й день

28-й день

Фозиноприл

Рис. 2. Динамика среднего ДАД в течение первого месяца исследования на фоне лечения азилсартана медоксомилом и фозиноприлом снижалась одинаково хорошо, так, в 1-й группе пациентов, принимающих азилсартана медоксомил, к концу 1-го месяца лечения ЧСС снизилась на 5,4 уд./мин, а во 2-й группе больных, принимающих фозиноприл, — на 5,0 уд./мин. Следует отметить, что целевые цифры АД (меньше 140/90 мм рт. ст.) к четвертой неделе исследования были достигнуты у 29 (97%) больных в 1-й группе и у 19 больных (63%) во 2-й группе. По результатам СМАД, средние значения САД за день (САДд) и САД за ночь (САДн), ДАД за день (ДАДд) и ДАД за ночь (ДАДн) в 1-й группе (азилсартана медоксомил) и во 2-й группе (фозиноприл) достоверно не отличались (р = 0,06 и р = 0,6, р = 0,1 и р = 0,6 соответственно). На момент включения в исследование по СМАД было 19 (63,3%) больных с суточным профилем АД «non-dipper» и 11 (36,7%) «night-peaker» в 1-й группе, и с недостаточным снижением ночного АД «non-dipper» было 20 человек (66,7%)

и с повышенным профилем АД «nightpeaker» — 9 (30%) во 2-й группе. Через 6 месяцев исследования всем пациентам 1-й группы удалось достичь целевых цифр АД без повышения дозы препарата. САДд составило 126,5 ± 4,2 мм рт. ст., САДн составило 120,6 ± 4,1 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАДд — 77,3 ± 2,3 мм рт. ст., ДАДн — 72,7 ± 3,5 мм рт. ст. (р < 0,001), среднее пульсовое давление (ПД) стало 53,4 ± 6,2 уд./мин (р < 0,001); во 2-й группе АД нормализовалось также у всех больных, однако 5 больным пришлось увеличить дозу фозиноприла до 40 мг/сутки. САДд составило 132,6 ± 7,4 мм рт. ст., САДн составило 123 ± 5,6 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАДд — 79,4 ± 3,7 мм рт. ст., ДАДн — 72,7 ± 3,5 мм рт. ст. (р < 0,001), среднее ПД стало 57,5 ± 6,8 уд./мин (р < 0,001) (рис. 3, 4). У 19 больных в 1-й группе, имевших утреннюю гипертонию, отмечено уменьшение величины утреннего подъема САД в среднем на 14,7 ± 6,8 мм рт. ст. (р < 0,001) и ДАД на 8,1 ± 5,3 мм рт. ст. 19

Симпозиум

мм рт. ст.

САДд

150

САДн

140

145

135

140

130

135

125

130 125

120

115

110 Исходно

4 недели

Азилсартана медоксомил

6 месяцев

Исходно

4 недели

Азилсартана медоксомил

Фозиноприл

6 месяцев Фозиноприл

Рис. 3. Средние значения САДд и САДн в динамике исходно, через 4 недели и 6 месяцев исследования на фоне лечения азилсартана медоксомилом и фозиноприлом мм рт. ст.

мм рт. ст.

ДАДд

88 86 84 82 80 78 76 74 72

ДАДн

78 77 76 75 74 73 72 71 70 Исходно

4 недели Азилсартана медоксомил

6 месяцев

Исходно

Фозиноприл

4 недели

Азилсартана медоксомил

6 месяцев Фозиноприл

Рис. 4. Средние значения ДАДд и ДАДн в динамике исходно, через 4 недели и 6 месяцев исследования на фоне лечения азилсартана медоксомилом и фозиноприлом

Исходно Non-dipper

Night-peakers

Через месяц Dipper

Non-dipper

Через 6 месяцев Night-peakers

Dipper

Non-dipper

3% 27%

27%

37% 37%

70%

73%

Рис. 5. Профили АД при лечении азилсартана медоксомилом исходно, через 4 недели и через 6 месяцев лечения

(р < 0,001). Также в 1-й группе отмечается увеличение количества больных с нормальным профилем АД до 22 (73,3%) (р = 0,002), уменьшение количества больных с недостаточным ночным снижением АД до 8 (26,7%) (р < 0,001) (рис. 5). Из 22 больных, имевших утреннюю гипертонию, у 17 отмечено уменьшение величины утреннего подъема САД в среднем на 11,7 ± 7,1 мм рт. ст. (р < 0,001) и ДАД на 7,6 ± 5,9 мм рт. ст. (р < 0,001) во 2-й группе, а также в результате лечения 20

количество больных с суточным типом АД «dipper» увеличилось на 9 человек и составило 33,3% (р = 0,02) (рис. 6). Что касается варибельности АД по результатам СМАД, то в 1-й группе вариабельность САДд (ВарСАДд) исходно 17,0 ± 4,3 мм рт. ст. и на фоне лечения через 6 месяцев достоверно снизилась до 12,9 ± 1,8 мм рт. ст. (р < 0,001). Вариабельность САДн (ВарСАДн): исходно 17,7 ± 11,6 мм рт. ст., через 6 месяцев — 13,6 ± 5,4 мм рт. ст. (р < 0,001).

Вариабельность ДАДд (ВарДАДд): исходно 13,0 ± 4,5 мм рт. ст. и 9,8 ± 1,3 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р < 0,001). Вариабельность ДАДн (ВарДАДн): исходно 11,8 ± 6,9 мм рт. ст. и 11,2 ± 7,2 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р = 0,3). Во 2-й группе также отмечалось снижение вариабельности АД. ВарСАДд при лечении фозиноприлом: исходно 16,3 ± 4,3 мм рт. ст., на фоне лечения через 6 месяцев достоверно снизилась до 13,5 ± 2,9 мм. рт. ст. (р < 0,001). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология Исходно Dipper

Через месяц

Non-dipper

Night-peakers

Dipper

Non-dipper

Через 6 месяцев Dipper

Night-peakers

Non-dipper

13%

33%

30% 67%

67%

80%

Рис. 6. Профили АД при лечении фозиноприлом исходно, через 4 и через 6 месяцев лечения

Межвизитная ВарСАД у мужчин

Межвизитная ВарДАД у мужчин

Межвизитная ВарДАД у женщин

4 недели

2 недели

5 Фозиноприл

Азилсартана медоксомил

Фозиноприл

Азилсартана медоксомил

Фозиноприл

Азилсартана медоксомил

Рис. 7. Межвизитная ВАД у мужчин и женщин в сравниваемых группах

ВарСАДн: исходно 17,0 ± 10,7 мм рт. ст., через 6 месяцев — 15,0 ± 8,7 мм рт. ст. (р < 0,001). ВарДАДд: исходно 12,6 ± 4,3 мм рт. ст. и 9,9 ± 1,6 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р < 0,001). ВарДАДн: исходно 11,7 ± 6,7 мм рт. ст. и 10,9 ± 7,9 мм рт. ст. через 6 месяцев исследования (р = 0,2). Таким образом, в обеих группах на фоне лечения вариабельность АД как дневного, так и ночного достоверно снижалась (р < 0,001), за исключением ночной вариабельности ДАД, при межгрупповом сравнении которой достоверной разницы получено не было. При изучении краткосрочной ВАД на 28-й день лечения выяснилось, что в первой группе внутривизитная вариабельность ДАД (ВарДАД) между вторым и третьим измерениями была достоверно ниже (р = 0,04), а при исследовании гендерных различий данный вид вариабельности был достоверно ниже у мужчин 1-й группы между вторым и третьим измерениями (р = 0,04) по сравнению со 2-й группой. У женщин как в 1-й, так и во 2-й группе больных достоверной разницы получено не было (табл. 3). При исследовании долгосрочной вариабельности АД при внутригрупповом сравнении достоверно значимое снижение показателей выявлено у больных 1-й группы, получающих БРА азилсаратана медоксомил, по сравнению с больными 2-й группы, получающими иАПФ фозиноприл, как по межвизитной вариабельности ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

САД (ВарСАД) (р = 0,004), так и ВарДАД (р = 0,003). При межгрупповом сравнении этих показателей достоверных различий не получилось. Что же касается гендерных различий, то у мужчин в 1-й группе на фоне лечения отмечалось достоверное снижение межвизитной ВарСАД (р = 0,005) и межвизитной ВарДАД (р = 0,02) через 4 недели по сравнению со 2-й группой, где достоверной разницы не было (р = 0,49). У женщин 1-й группы показатели межвизитной ВарСАД достоверно не отличались от показателей 2-й группы между 2-й и 4-й неделями лечения (р = 0,42), а показатели межвизитной ВарДАД достоверно снижались у женщин 1-й группы по сравнению с женщинами 2-й группы (р = 0,04) (рис. 7). Также нами был проанализирован такой вариант ВАД, как разница между максимальным и минимальным значением САД (MMD). Данная ВАД рассчитывалась через 2 недели и через 4 недели исследования для оценки эффективности назначенных доз лекарственных препаратов. В 1-й группе пациентов, которым был назначен БРА азилсартана медоксомил, средние значения MMD через 2 недели составили 55,0 [47,0; 60,0] мм рт. ст. и через 4 недели лечения показатели стали 40,0 [35,0; 45,0] мм рт. ст. (р < 0,001). Во 2-й группе больных, получающих фозиноприл, средние значения MMD через 2 недели составили 50,0 [45,0; 58,0] мм рт. ст. и через 4 недели лечения пока-

затели стали 40,0 [38,0; 46,0] мм рт. ст. (р < 0,001), что подтверждает эффективность обеих групп лекарственных препаратов на фоне лечения в течение первого месяца. При изучении гендерных различий повышенные цифры ВАД MMD были в обеих группах больных и достоверно снижались в ходе лечения как в 1-й, так и во 2-й группе (р < 0,001), и достоверных различий между группами не выявлено. Таким образом, в нашем исследовании ВАД снижалась на фоне как терапией иАПФ, так и БРА, однако вторыми в большей степени. Что касается исследования ФВД, то в динамике получено статистически значимое улучшение показателя ОФВ1 в обеих группах больных (р < 0,001), но клинически оно было незначимым (прирост меньше 100 мл), больные соответствовали критериям отбора и находились вне обострения. Важным является и то, что на фоне приема фозиноприла у больных с АГ и ХОБЛ (по данным дневников самоконтроля) не отмечалось ни одного случая приступов удушья, усиления одышки, ухудшения сна ночью, а также не было выявлено усиления сухого кашля или его развития на фоне приема данного препарата, что может подтверждать его эффективность и безопасность у данной группы больных. Достоверных изменений показателей ФВД также не было выявлено. 21

Симпозиум

Таблица 3 Средние показатели краткосрочной вариабельности АД у больных АГ на фоне ХОБЛ на 28-й день исследования (Ме [25р; 75р]) Показатели АД, мм рт. ст.

Внутривизитная ВарСАД

Азилсартана медоксомил Между первым Между вторым и вторым замером и третьим замером 6,0 [3,0; 7,0] 2,0 [2,0; 3,0]

Фозиноприл Между первым Между вторым и вторым замером и третьим замером 5,5 [3,0; 7,0] 2,0 [1,0; 3,0]

p1 < 0,001 р2 < 0,001 р3 = 0,66 Внутривизитная ВарСАД у мужчин 5,5 [3,0; 7,0] 1,5 [1,0; 4,0] 6,0 [3,0; 9,0] 2,0 [1,0; 3,0] p1 = 0,01 р2 = 0,01 р3* = 0,59 р4* = 0,04 Внутривизитная ВарСАД у женщин 6,0 [4,5; 8,5] 2,0 [1,0; 2,5] 5,0 [3,0; 6,0] 2,0 [1,0; 2,0] p1 < 0,007 р2 < 0,001 р3* = 0,21 р4* = 0,85 Внутривизитная ВарДАД 3,0 [2,0; 4,0] 1,5 [0,5; 3,0] 3,0 [2,0; 5,0] 1,5 [1,0; 2,0] p1 = 0,03 р2 = 0,01 р3 = 0,04 Внутривизитная ВарДАД у мужчин 3,0 [2,0; 4,0] 2,0 [1,0; 3,0] 3,0 [2,0; 5,0] 1,0 [1,0; 2,0] p1 = 0,11 р2 = 0,06 р3* = 0,61 р4* = 0,39 Внутривизитная ВарДАД у женщин 3,0 [2,0; 4,0] 1,0 [0,5; 3,0] 3,0 [1,0; 5,0] 2,0 [1,0; 3,0] p1 = 0,14 р2 = 0,06 р3* = 0,89 р4* = 0,93 Примечание. p — значение значимости различий. р1 — ВАД между первым и вторым замером и вторым и третьим замером при лечении азилсартана медоксомилом (критерий Уилкоксона); р2 — ВАД между первым и вторым замером и вторым и третьим замером при лечении фозиноприлом (критерий Уилкоксона); р3 — ВАД между первым и вторым замером и вторым и третьим замером между азилсартана медоксомилом и фозиноприлом (критерий Манна–Уитни); р3* — ВАД между первым и вторым замером между азилсартана медоксомилом и фозиноприлом (критерий Манна–Уитни); р4* — ВАД между вторым и третьим замером между азилсартана медоксомилом и фозиноприлом (критерий Манна–Уитни).

Выводы 1. При краткосрочной терапии в течение 4 недель на фоне терапии азилсартана медоксомилом зарегистрирован больший процент пациентов, достигших целевого АД, по сравнению с фозиноприлом: 97% и 63% пациентов соответственно. При дальнейшем наблюдении в течение 6 месяцев все пациенты, принимавшие азилсартана медоксомил, достигли целевого уровня АД без увеличения дозы препарата, в то время как на фоне терапии фозиноприлом 5 пациентам для этого потребовалось увеличение дозы. 2. У больных АГ и ХОБЛ в течение 6 месяцев терапии АГ фозиноприл и азилсартана медоксомил оказывают разное влияние на показатели суточного мониторирования АД и вариабельность АД, что выражается при лечении БРА, в отличие от иАПФ, в более быстрой нормализации суточного профиля АД (р = 0,002), уменьшении величины утреннего подъема систолического и диастолического АД (р < 0,001), снижении дневной и ночной вариабельности систолического АД (р < 0,001) и дневной вариабельности диастолического АД (р < 0,001), достоверно большего снижения межвизитной вариабельности систолического АД (р = 0,004) и диастолического АД (p = 0,003), что позволяет судить о более 22

выраженной блокаде РААС блокатором рецепторов ангиотензина II. Заключение Таким образом, больным с коморбидной патологией АГ и ХОБЛ, помимо исследования показателей суточного мониторирования АД, в качестве дополнительных критериев эффективности проводимой антигипертензивной терапии, рекомендуется проводить исследование краткосрочной и долгосрочной вариабельности АД как одного из прогностически значимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Больным ХОБЛ для лечения сопутствующей АГ рекомендуется назначение блокаторов РААС, с предпочтительным назначением БРА — азилсартана медоксомила, обладающего более выраженной эффективностью в отношении снижения АД и вариабельности АД. ■ Литература 1. Кароли Н. А., Ребров А. П. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертензия: сосудистая стенка как орган-мишень у коморбидных больных // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017. Т. 13, № 4. С. 513–518. 2. Задиоченко В. С., Ли В. В., Адашева Т. В. Артериальная гипертензия у больных хронической обструктивной болезнью легких (20-летний опыт изучения) // Медицинский совет. 2012. № 10. С. 10–17. 3. Dal Negro R. W., Bonadiman L., Turco P. Prevalence of different comorbidities in COPD patients by gender and GOLD stage // Multidiscip. Respir. Med. 2015. Vol. 10, № 1. P. 24.

4. Höcht C. Blood Pressure Variability: Prognostic Value and Therapeutic Implications // Hypertension. 2013. Vol. 2013. ID398485. 5. Vidal-Petiot E., Stebbins A., Chiswell K. et al. Visit-tovisit variability of blood pressure and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary heart disease. Insights from the STABILITY trial // Eur. Heart J. 2017. Vol. 38, № 37. Р. 2813–2822. 6. Остроумова О. Д., Борисова Е. В., Павлеева Е. Е. Вариабельность артериального давления. Межвизитная вариабельность артериального давления // Кардиология. 2017. Т. 57, № 11. С. 68–75. 7. Parati G., Ochoa J. E., Lombardi C., Bilo G. Blood pressure variability: assessment, predictive value, and potential as a therapeutic target // Curr. Hypertens. Rep. 2015. Vol. 17, № 4. Р. 537. 8. Münzel T. et al. Impact of oxidative stress on the heart and vasculature: part 2 of a 3-partseries // J. Amer. Coll. Cardiol. 2017. Vol. 70, № . 2. Р. 212–229. 9. Tomiyamа H., Ishizu T., Kohro R. Longitudinal association among endothelial function, arterial stiffness and subclinical organ damage in hypertension // Int. J. Cardiol. 2018. Vol. 253. Р. 161–166. 10. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. ESC/ ESH Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39, Is. 33. P. 3021–3104. 11. Национальные рекомендации по ХОБЛ [Электронный ресурс]. Минздрав РФ; РНМОТ, 2018. С. 7–19. Режим доступа: http://spulmo.ru/ obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskierekomendatsii/. Дата обращения: 09.03.2018. 12. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report. Updated 2019 [Electronic resource]. Mode of access: http://www.who.int/respiratory/copd/ burden/en. Date of access: 15.02.2019. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Симпозиум

Ремоделирование левого желудочка у больных артериальной гипертензией с добавочными почечными артериями: ассоциации с уровнем ренина и скоростью клубочковой фильтрации Ю. П. Редько1 Н. Н. Гладких, доктор медицинских наук, профессор А. В. Ягода, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России, Ставрополь Резюме. Статья посвящена анализу взаимосвязи ремоделирования левого желудочка, плазменного уровня ренина, скорости клубочковой фильтрации у больных артериальной гипертензией с добавочными почечными артериями. Показано, что гормональный и гемодинамический факторы у молодых больных артериальной гипертензией 1–2 степени с добавочными почечными артериями создают нагрузку на левый желудочек, способствуя патологическому ремоделированию миокарда в виде эксцентрической гипертрофии и концентрического ремоделирования. Ключевые слова: ремоделирование левого желудочка, артериальная гипертензия, добавочные почечные артерии, ренин, скорость клубочковой фильтрации.

Remodeling of left ventricle in hypertensive patients with renal addition arteries: associations with renin level and glomerular filtration rate Yu. P. Red’ko, N. N. Gladkikh, A. V. Yagoda Abstract. The article is devoted to analysis of relationship of left ventricular remodeling, plasma renin level, glomerular filtration rate in patients with arterial hypertension and renal additional arteries. It is shown that hormonal and hemodynamic factors in young patients with arterial hypertension of 1–2 degrees with renal additional arteries create a load on left ventricle, contributing to pathological myocardial remodeling in the form of eccentric hypertrophy and concentric remodeling. Keywords: left ventricular remodeling, arterial hypertension, renal additional arteries, renin, glomerular filtration rate.

обавочные почечные артерии не фигурируют в качестве признанного экспертами варианта реноваскулярной артериальной гипертензии (АГ), однако вполне очевидны теоретические предпосылки для ее развития и прогрессирования [1]. В почке, кровоснабжающейся добавочными почечными артериями, снижен кровоток за счет

Контактная информация: jrsredko@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2019.35.37.004 24

уменьшения площади поперечного сечения добавочных почечных артерий по сравнению с основной [2, 3]. Нарушение почечного кровотока оказывает неблагоприятное влияние не только на выделительную функцию почек, но и на гормональную систему, регулирующую артериальное давление [4]. Снижение скорости к лубочковой фильтрации (СКФ), активация ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС) являются основными факторами развития гипертрофии левого желудочка, которая, как известно, увеличивает

риск внезапной смерти, желудочковых аритмий и хронической сердечной недостаточности [5–7]. Однако структурнофункциональные изменения миокарда не всегда сопровождаются увеличением массы миокарда. В связи с этим в настоящее время принят термин «ремоделирование». Ремоделирование миокарда проявляется изменением размеров, формы и функции сердца в результате его повреждения и перегрузки. При этом варианты ремоделирования левого желудочка (нормальная геометрия, эксцентрическая гипертрофия, концентрическое ремоделирование, концентричеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология ская гипертрофия) имеют различный прогноз [8]. Можно предположить, что степень активации РААС и снижения СКФ будут определять особенности ремоделирования миокарда у больных АГ с добавочными почечными артериями. Вместе с тем частота и характер ремоделирования миокарда у молодых больных АГ с добавочными почечными артериями остаются неизученными. Выявление взаимосвязи у ровн я ренина, СКФ с ремоделированием миокарда позволит не только конкретизировать патогенетические звенья формирования и прогрессирования АГ у больных с добавочными почечными артериями, но и улучшить процесс диагностики, а следовательно, правильный выбор антигипертензивной терапии, что замедлит прогрессирование заболевания, увеличит продолжительность и качество жизни данной категории пациентов. Целью настоящего исследования было установить ассоциации патологического ремоделирования левого желудочка с уровнем ренина и СКФ у молодых больных АГ и добавочными почечными артериями. Материалы и методы исследования Обследовано 40 пациентов (33 мужчины и 7 женщин, средний возраст 27,05 ± 0,92 года) с АГ и добавочными почечными артериями. Критерии включения: подписание информированного согласия на участие в исследовании; мужчины и женщины с добавочными почечными артериями в возрастном диапазоне 18–35 лет. Критерии исключения: отказ пациента от участия на любом этапе исследования; вторичная АГ (стеноз магистральных ренальных сосудов, заболевания почек, надпочечников, опухоли, системные заболевания соединительной ткани и др.); сахарный диабет; хроническая сердечная недостаточность; беременность. АГ устанавливали в соответствии с клиническими рекомендациями [9].

Добавочные почечные артерии верифицировали методом мультиспиральной компьютерной томографии, выполненной по сосудистой программе, и ретроградной (трансфеморальной) аортонефрографии. АГ у обследуемых пациентов соответствовала 1–2 степени. Добавочные почечные артерии отходили от латеральной части аорты и чаще всего входили в верхний полюс (60% случаев), реже — в нижний (32,5%), в единичных случаях (5%) — одномоментно в оба полюса и в одном случае (2,5%) отмечена ранняя бифуркация. В случаях билатерального характера добавочных почечных артерий преобладала их верхнеполюсная локализация (78,57%), а при одностороннем отхождении — в равной степени верхне- и нижнеполюсная (соответственно 53,85% и 46,15%). В 60% случаев наблюдалось по 1 добавочной почечной артерии, в 32,5% — по 2 и в 7,5% — по 5. Эходопплеркардиографию выполняли в одно- и двумерном режимах на аппарате Vivid-7 (Израиль) по общепринятой методике [10]. Тип ремоделирования левого желудочка устанавливали по индексу массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и относительной толщине стенок (ОТС). Массу миокарда левого желудочка рассчитывали по формуле: 0,8 × (1,04 × (конечный диастолический размер + толщина задней стенки левого желудочка + толщина межжелудочковой перегородки)3 — конечный диастолический размер3) + 0,6 (г). ИММЛЖ определяли как соотношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела, за норму у мужчин принимали значения 49–115 г/м2, у женщин — 43–95 г/м 2. Относительную толщину стенки (ОТС) левого желудочка рассчитывали по формуле: (толщина задней стенки левого желудочка + толщина межжелудочковой перегородки) / конечный диастолический размер. При нормальном ИММЛЖ и ОТС < 0,43 определяли нормальную геометрию левого желудочка; при увеличенном ИММЛЖ и ОТС > 0,43 — концентрическую гипер-

17,5%

55%

Нормальная геометрия Концентрическое ремоделирование Эксцентрическая гипертрофия

Рис. 1. Типы геометрии левого желудочка у больных АГ с добавочными почечными артериями трофию левого желудочка; при нормальном ИММЛЖ и ОТС ≥ 0,43 — концентрическое ремоделирование левого желудочка; при увеличенном ИММЛЖ и ОТС < 0,43 — эксцентрическую гипертрофию левого желудочка [9–11]. Расчет СКФ проводили по формуле СKD-EPI. Критерием снижения функции почек являлся уровень СКФ ниже 90 мл/ мин/1,73 м2. СКФ в пределах 60–89 мл/ мин/1,73 м2 расценивали как начальное или незначительное снижение, 45–59 мл/ мин/1,73 м2 — умеренное снижение, 30–44 мл/мин/1,73 м2 — существенное снижение, 15–29 мл/мин/1,73 м2 — резкое снижение и < 15 мл/мин/1,73 м2 как терминальную почечную недостаточность [1]. Проводи л и и м м у нофермен т н ы й анализ плазменного уровня ренина (BCM Diagnostic). Диапазон нормы — 4,0–37,52 пг/мл. Сформировывали группы сравнения из 15 пациентов с добавочными почечными артериями без АГ (12 мужчин и 3 женщины, средний возраст 26,27 ± 1,14 года) и 15 здоровых людей (12 мужчин и 3 женщины, средний возраст 26,0 ± 1,03 года). Статистическая обработка осуществлялась с помощью программы IBM SPSS Statistics (версия 21 для Windows). Данные представлялись в виде средне-

Уровни ренина у больных АГ с добавочными почечными артериями в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка (M ± SЕ) Группа АГ с добавочными почечными артериями и патологическим ремоделированием левого желудочка (n = 18)

27,5%

Таблица

Ренин, пг/мл 72,98 ± 12,75*, **

АГ с добавочными почечными артериями и нормальной геометрией левого желудочка (n = 22)

50,52 ± 9,34

С добавочными почечными артериями без АГ (n = 15)

24,51 ± 2,78

Здоровые (n = 15)

21,0 ± 2,31

Примечание. * р < 0,05 в сравнении со здоровыми; ** р < 0,05 в сравнении с группой добавочных почечных артерий без АГ. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Симпозиум

125,00

*/**

100,00

75,00

50,00

25,00

АГ с добавочными АГ с добавочными почечными почечными артериями артериями и патологическим и п/нормальной ремоделированием ЛЖ геометрией ЛЖ

С добавочными почечными артериями без АГ

Здоровые

Примечание. * р < 0,05 в сравнении со здоровыми; ** р < 0,05 в сравнении с группой добавочных почечных артерий без АГ.

Рис. 2. Показатели СКФ у больных АГ с добавочными почечными артериями в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка го значения со стандартной ошибкой (M ± SЕ). Анализ проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа с поправкой Bonferroni. Различия считались статистически значимыми при величине р < 0,05. При 0,05 ≥ р < 0,1 рассматривали тенденцию к различию показателя. Результаты и обсуждение Пат о лог и че ско е р емоде л и р ов ание левого желудочка, представленное эксцентрической гипертрофией и концентрическим ремоделированием, определено у 18 (45%) больных АГ с добавочными почечными артериями (рис. 1). Случаев концентрической гипертрофии левого желудочка верифицировано не было. У пациентов с добавочными почечными артериями без АГ и у здоровых людей во всех случаях определена нормальная геометрия левого желудочка. Патологическое ремоделирование миокарда левого желудочка у больных АГ 1–2 степени с добавочными почечными артериями свидетельствует об отсутствии достаточной компенсации повышенной нагрузки на сердце. Доказано, что риск сердечно-сосудистых осложнений нарастает в ряду: нормальная геометрия — эксцентрическая гипер26

трофия и концентрическое ремоделирование — концентрическая гипертрофия [8]. Примечательно, что характерной геометрической моделью левого желудочка у больных АГ 3-й степени с добавочными почечными артериями является концентрическая гипертрофия левого желудочка, характеризующаяся более высокими значениями ИММЛЖ [3]. Очевидно, у больных АГ 1–2 степени с добавочными почечными артериями имеется больше компенсаторных возможностей, чем у пациентов с добавочными почечными артериями и рефрактерной АГ 3-й степени. Учитывая, что одним из основных факторов развития гипертрофии левого желудочка является активация РААС [5], у больных АГ с добавочными почечными артериями были исследованы уровни ренина с учетом наличия ремоделирования левого желудочка (табл.). Оказалось, что у больных АГ с добавочными почечными артериями в случаях патологического ремоделирования левого желудочка плазменный уровень ренина характеризовался максимально высокими значениями, превышая соответствующие показатели как у здоровых, так и у больных с добавочными почечными артериями без АГ. Повышение ренина при АГ с нормальной геометрией левого

желудочка не имело достоверной значимости. Полученные результаты в определенной мере согласуются с данными о существенном влиянии уровня неактивного ренина на развитие гипертрофии и ремоделирование левого желудочка у больных гипертонической болезнью [5]. Ранее некоторые исследователи уже предлагали использовать высокую активность ренина плазмы в качестве предиктора гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью [12]. В этой связи более высокий уровень ренина можно рассматривать как маркер патологического ремоделирования левого желудочка у молодых пациентов с АГ на фоне добавочных почечных артерий и, наоборот, патологическое ремоделирование левого желудочка — как отражение повышенного уровня ренина. Известна взаимосвязь между функцией почек и состоянием сердечно-сосудистой системы, в том числе на ранних стадиях прогрессирования АГ [13]. У больных АГ с добавочными почечными артериями СКФ была ниже (94,62 ± 3,14 мл/мин/1,73 м 2), чем у здоровых людей (110,29 ± 1,85 мл/мин/1,73 м 2; р = 0,010), и характеризовалась тенденцией к снижению в сравнении с пациентами с добавочными почечными артериями без АГ (106,59 ± 2,96 мл/мин/1,73 м2; р = 0,069). Существенное снижение СКФ (36,42 мл/мин/1,73 м 2) выявлено у 2,5% больных, а у 37,5% — незначительное (60–89 мл/мин/1,73 м 2). Полученный результат свидетельствует о формировании сниженного функционального резерва почек у 40% молодых больных АГ 1–2 степени с добавочными почечными артериями. Нарушения, в том числе ранние субклинические, функции почек являются одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых осложнений [4]. Мы сделали попытку уточнить взаимосвязь СКФ с развитием патологического ремоделирования левого желудочка у больных АГ и добавочными почечными артериями. Оказалось, что у больных АГ с добавочными артериями почек и патологическим ремоделированием левого желудочка СКФ была отчетливо ниже, чем в группах с добавочными артериями без АГ и здоровых людей (рис. 2). Таким образом, взаимообусловленность патологических процессов сердечно-сосудистой системы и почек позволяет рассматривать кардиоренальные взаимосвязи как непрерывную цепь событий, составляющих свое образный ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология порочный круг — кардиоренальный континуум [13]. Гормональный и гемодинамическ ий факторы у молодых больных АГ 1–2 степени с добавочными почечными артериями создают нагрузку на левый желудочек, способствуя патологическому ремоделированию миокарда в виде эксцентрической гипертрофии и концентрического ремоделирования. Это позволяет выделить ведущий патофизиологический механизм повышения артериального давления, а так же определить более успешную стратегию антигипертензивной терапии.

ного ренина и снижением СКФ (< 90 мл/мин/1,73 м 2). ■

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Aldosterone System. 2012. Vol. 13. P. 317–327. 8. Полюхович Ю. И., Пырочкин В. М. Нарушение

Литература

функции почек и кардиоваскулярная патоло-

1. Нефрология. Клинические рекомендации /

гия. Часть I. Факторы риска ремодулирования

Под ред. Е. М. Шилова, А. В. Смирнова,

миокарда // Журнал Гродненского государ-

Н. Л. Козловской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 816 с.

ственного медицинского университета. 2011.

2. Miclăus G. D. et al. Seve renal arteries: a case report using MDCT angiography// Rom. J. Morphol. Embryol. 2014. Vol. 55. P. 1181–1184. 3. Гапон Л. И. и др. Рефрактерная артериальная гипертония в сочетании с аномалиями развития почечных артерий: штрихи к портре-

№ 3. С. 17–20. 9. 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. 2018. № 12. С. 143–228. 10. Lang R. M. et al. Recommenations for cardiac

ту // Сибирское медицинское обозрение. 2006.

chamber quantification by echocardiography in

№ 6. С. 38–41.

adults: an update from the American society of

4. Ахметова А. С. и др. Скорость клубочковой

Выводы 1. Для молодых пациентов с АГ 1–2 степени и добавочными почечными артериями характерно патологическое ремоделирование левого желудочка (45% случаев), преимущественно в виде эксцентрической гипертрофии и концентрического ремоделирования. 2. Патологическое ремоделирование левого желудочка у больных АГ с добавочными почечными артериями было ассоциировано с более высокими показателями плазмен-

cardiovascular disease // J. Renin Angiotensin

фильтрации при различных артериальных гипертониях / Медицинский журнал Западного Казахстана. 2015. № 1. С. 26–28. 5. Гургенян С. В., Ватинян С. Х. Мультифакторный генез ремоделирования левого желудочка при эссенциальной артериальной гипертонии // Кардиология. 2013. № 5. С. 38–42.

echocardiography and the European association of cardiovascular imaging / // J. Am. Soc. Echocardiogr. 2015. Vol. 28. P. 1–39. 11. Беленков Ю. Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход // Сердечная недостаточность. 2002. № 4. С. 161–163. 12. Барсуков А. В., Корнейчук Н. Н., Шустов С. Б. Высокорениновые артериальные гипер-

6. Зелвеян П. А., Дгерян Л. Г. Скорость клубочко-

тензии: от симптома к диагнозу // Вестник

вой фильтрации как показатель поражения

Северо-Западного государственного меди-

почек у больных с артериальной гипертензи-

цинского университета им. И. И. Мечникова.

ей // Евразийский кардиологический журнал. 2014. № 2. С. 44–48. 7. Abramov D., Carson P. E. The role of angiotensin receptor blockers in reducing the risk of

2017. № 2. С. 7–18. 13. Ruilope L., Barkis G. Renal function and target organ damage in hypertension // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 1599–1604.

Симпозиум

Влияние нарушения сна на течение артериальной гипертензии А. В. Будневский1, доктор медицинских наук Е. С. Дробышева, кандидат медицинских наук Р. Е. Токмачев, кандидат медицинских наук Н. В. Резова ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж Резюме. Статья представляет собой обзор литературы, в котором приводятся результаты клинических исследований, посвященных изучению влияния нарушения сна на течение артериальной гипертензии и взаимосвязи между длительностью сна и риском возникновения и прогрессирования заболевания. Кроме того, описываются механизмы воздействия мелатонина на организм и связанные с ним эффекты. Ключевые слова: артериальная гипертензия, сон, мелатонин, инсомния, сердечно-сосудистая система, артериальное давление, органы-мишени, инфаркт миокарда, инсульт.

The impact of sleep disorders on the course of hypertension A. V. Budnevsky, E. S. Drobysheva, R. E. Tokmachev, N. V. Rezova Abstract. The article is a review of the literature, which presents the results of clinical studies on the effect of sleep disorders on the course of hypertension and the relationship between sleep duration and risk of occurrence and progression of the disease. In addition, the mechanisms of melatonin on the body and related effects are described. Keywords: hypertension, sleep, melatonin, insomnia, cardiovascular system, blood pressure, target organs, myocardial infarction, stroke.

а протяжении многих десятков лет артериальная гипертензия (АГ) является наиболее актуальной проблемой кардиологии и современной медицины. Это связано с ее широким распространением во всем мире, поражением органов-мишеней и последующей стойкой утратой работоспособности, приводящей к огромным социально-экономическим потерям за счет ранней инвалидизации населения и высокой смертности. Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии, распространенность АГ составляет 43,4% [1]. При этом, несмотря на простоту и доступность лечения АГ, эффективного контроля артериального давления (АД) достигают лишь 14,4% мужчин и 30,9% женщин [2]. Одной из причин этого является то, что этиология и патогенетические механизмы эссенциальной АГ до сих пор остаются до конца неизученными. Мультифакториальность заболевания обусловлена сложными механизмами взаимодействия факторов внешней среды и генотипа индивидуума, определяющего функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой, калликреин-кининовой и симпатоадреналовой систем, вазодилатирующую функцию эндотелия. Известно, что именно сочетание генетической предрасположенности с факторами сердечно-сосудистого риска, такими как курение, психоэмоциональный стресс, чрезмерное употребление алкоголя, абдоминальное ожирение, гиподинамия, излишнее потребление поваренной соли, приводит к развитию АГ [3].

Контактная информация: budnev@list.ru DOI: 10.26295/OS.2019.22.90.005

В настоящее время АГ относится к числу заболеваний, которые можно эффективно контролировать. Даже незначительное снижение цифр АД уменьшает поражение органов-мишеней. Изучение контролируемых испытаний, которые были посвящены вопросам эффективности антигипертензивной терапии, дали возможность проследить снижение риска возникновения инфаркта миокарда на 22%, а инсульта — на 41% при снижении систолического АД на 10 мм рт. ст. и диастолического АД на 5 мм рт. ст. [4]. По результатам исследований, проведенных S. Lewington и соавт. (2002), было установлено, что при эффективном лечении АГ смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снижается на 15–20%, а прогрессирование заболевания будет встречаться в 10–12 раз реже среди пациентов, принимавших гипотензивные препараты, чем среди пациентов, не принимавших данные препараты [5]. Проблема нарушения сна (инсомния) также широко встречается в популяции. Сон является одним из основных факторов, модулирующих функциональное состояние сердечно-сосудистой системы как в норме, так и при патологии [6]. Он представляет собой неоднородный процесс, состоящий из последовательных функциональных состояний головного мозга, включающих в себя фазу медленного сна, так называемый сон без сновидений, и фазу быстрого сна — сон со сновидениями [7]. Нормальный сон — это сон, состоящий из четырех или шести волнообразных циклов, длительностью около 90 минут. Он существенно воздействует на вегетативную нервную систему и гемодинамику [8]. Известно, что инсомния приводит к ухудшению памяти, внимания, снижению работоспособности, способствует возникновению частых головных болей и раздражительности. Хронический стресс, тревога, соматические ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология заболевания являются пусковыми механизмами для формирования расстройств сна. Редкая обращаемость приводит к тому, что лечение по поводу инсомнии получает не более четверти пациентов [9]. Терапевтическая тактика при данной патологии может включать в себя устранение причины нарушений сна, являясь этиологическим способом терапии. Изменение продолжительности и структуры сна без устранения причины является симптоматическим подходом [10]. История изучения физиологии сна довольно обширна. Известно, что бессонница представляет собой не что иное, как «сбой» циркадных ритмов и нарушение взаимодействия различных эндогенных и экзогенных факторов между собой [11]. Гипоталамус и эпифиз поддерживают ритм «дня и ночи». Световые импульсы, воздействующие на ганглионарные клетки сетчатки глаза, оказывают стимулирующее воздействие на супрахиазмальные ядра гипоталамуса через ретиногипоталамический тракт. Супрахиазмальные ядра гипоталамуса оказывают влияние на шишковидную железу, синтезирующую мелатонин, вырабатываемый в темное время суток (от 20–22 часов уровень мелатонина начинает повышаться, достигая своего максимума между 2 и 4 часами ночи), и ингибируемый в светлое время (c наступлением утра уровень мелатонина постепенно снижается) [12]. В свою очередь, взаимодействие мелатонина со специфическими рецепторами нейронов коры головного мозга вызывает сон. Таким образом, механизмы воздействия мелатонина на организм и связанные с ним эффекты весьма актуальная на сегодняшний день тема. В ночное время цифры АД значительно ниже по сравнению с периодом бодрствования, что вероятнее всего обусловлено регулирующим влиянием мелатонина. Существует множество клинических испытаний, доказывающих антигипертензивный эффект мелатонина при исходно высоком уровне АД [13]. Однако не является доказанным тот факт, что наследственная предрасположенность к недостаточной продукции мелатонина является одним из факторов, приводящих к повышению уровня АД. Также имеется большое количество исследований, изучающих влияние низкого качества сна на повышение уровня как ночного, так и дневного АД. Было доказано, что коррекция нарушений сна при АГ мелатонином способствовала как улучшению сна, так и снижению АД [14, 15]. R. Robillard и соавт. (2011) в своем исследовании показали, что нарушение сна влечет за собой повышение как систолического АД, так и диастолического АД у нормотензивных людей, что позволило сделать выводы о том, что отсутствие сна изменяет механизмы регуляции АД и увеличивает риск развития АГ у здоровых людей c нормальными показателями АД [16]. В исследовании M. Jonas и соавт. (2013) описана прямая связь между отсутствием адекватного снижения АД во время сна и снижением секреции мелатонина. Основываясь на полученных результатах, авторы пришли к выводу, что мелатонин играет важную роль в регуляции суточных ритмов АД у пациентов с АГ [17]. Такое действие мелатонина связано с его способностью понижать секрецию гонадотропинов и гормонов аденогипофиза, увеличивая в среднем мозге и гипоталамусе содержание гамма-аминомасляной кислоты и серотонина, что приводит к нормализации циркадных ритмов, биологической смене сна и бодрствования [12]. Влияние мелатонина на регуляцию суточного ритма АД было показано в небольшом исследовании E. Grossman и соавт. (2016), которое включало 38 пациентов, получавших антигипертензивную терапию, однако имевших повышенное АД во время сна. Было сформировано две группы: пациенты первой, опытной, группы перед сном получали мелатонин с замедленным высвобождением, а в группе контроля пациенты получали плацебо. По завершении исследования установлено достоверное снижение ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

АД во время сна в опытной группе (систолического — с 136 ± 9 до 130 ± 10 мм рт. ст. (р = 0,011), а диастолического — с 72 ± 11 до 69 ± 9 мм рт. ст. (р = 0,01)). В контрольной группе пациентов уровень ночного АД остался без изменений [18]. Также P. Lemoine и соавт. (2012) в исследовании, включавшем 791 пациента в возрастной группе от 18 до 80 лет, отмечали способность мелатонина уменьшать период засыпания и увеличивать общую продолжительность сна. Эти эффекты были особенно выражены у пациентов старше 55 лет, причем это действие усиливалось на протяжении шести месяцев его использования. Кроме того, были отмечены эффективность и безвредность мелатонина при совместном использовании его с гипотензивными, сахароснижающими и противовоспалительными препаратами, особенно у лиц пожилого и среднего возраста с гипертонической болезнью [19]. Академик А. И. Мартынов и соавт. (2002) выявили, что пожилые пациенты с различными нарушениями сна в 5 раз чаще имеют повышенное АД в ночное время. Кроме того, пациенты, у которых невозможно было добиться нормализации ночного АД, несмотря на прием гипотензивных препаратов, имели достоверно худшие показатели сна по сравнению с пациентами, имеющими нормальные значения АД во время сна [20]. Кроме того, A. Brzezinski и соавт. (2015), проведя метаанализ 17 различных исследований, пришли к выводу, что мелатонин у пациентов пожилого возраста эффективен в качестве препарата для нормализации качества сна и способствует снижению времени засыпания, кроме того, был отмечен его положительный эффект на ночную АГ [21]. Это имеет большое значение в связи с фактами, полученными T. Ohkubo и соавт. (2010). Ими отмечено, что если степень снижения АД во время сна составляет всего лишь 5%, то риск сердечно-сосудистой смертности увеличивается приблизительно на 20%. В исследовании, проведенном в Дублине в течение 8 лет, приняли участие более 5 тысяч пациентов с АГ. Авторы отметили, что повышение ночных цифр АД на 10 мм рт. ст. приводило к увеличению смертности на 21% и более частому возникновению сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, снижение АД во время сна снижает риск возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений [22]. Кроме того, у многих авторов возник интерес к имеющейся взаимосвязи между длительностью сна и риском возникновения и прогрессированием АГ. J. Fernandez-Mendoza и соавт. (2012) продемонстрировали зависимость инсомнии и повышенного риска возникновения АГ, связанной с укорочением продолжительности сна менее 6 часов [23]. Gottlieb и соавт. (2006) в своем исследовании Sleep Heart Health Study (SHHS) с участием людей в возрасте от 45 до 69 лет продемонстрировали связь длительности сна с появлением АГ. Было установлено, что короткая продолжительность сна способствует возникновению АГ по сравнению с людьми, чей сон составлял 7–8 часов в сутки. Высокая частота развития АГ на протяжении 8–10 лет была показана и в исследовании Korean National Health and Nutrition survey (NHNES), участники которого спали менее 5 часов. Кроме того, была выявлена связь возраста, пола с продолжительностью сна и АГ. В исследовании NHNES связь между ограничением сна и частотой встречаемости АГ в большей степени была обнаружена у женщин 60–86 лет [24]. Изучением подобной проблемы занимались D. Yadav и соавт. (2017). С ноября 2005 по январь 2011 г. ими проведено исследование, включающее 1715 участников, не страдающих АГ. На начальном этапе и во время последующего наблюдения участники прошли всестороннее медицинское обследование. Продолжительность сна оценивалась с помощью опросника, по результатам которого все участники были разделены на четыре группы в зависимости от продолжительности сна: первую группу составили люди, сон 29

Симпозиум

которых был менее 6 часов; вторую группу — сон от 6 до 7,9 часа; третью группу — сон от 8 до 9,9 часа; и четвертую группу — сон 10 часов или более. По завершении исследования было установлено, что люди, чей сон составлял менее 6 часов, подвержены высокому риску возникновения АГ, при этом АГ возникала приблизительно через 2,6 года. У исследуемых, сон которых составлял от 8 до 9,9 часа и более 10 часов, повышения АД не регистрировалось [25]. Результаты проведенного метаанализа поперечных исследований, с участием большой группы пациентов, опубликованные G. Seravalle и соавт. (2018), свидетельствуют о том, что короткий по продолжительности сон чаще вызывает АГ и сердечно-сосудистые заболевания [26]. C. J. Bathgate и соавт. (2018), подведя итоги своего двухлетнего исследования, посвященного инсомнии и риску развития АГ, пришли к выводу, что связь между повышенным АД или гипертонической болезнью 1-й и 2-й стадии сильнее у пациентов с коротким по продолжительности сном. Авторы предложили включить инсомнию в основной список факторов развития АГ [27]. A. Vgontzas и соавт. (2009) наблюдали за пациентами в Пенсильвании. 1741 участник были разделены на несколько групп по продолжительности сна (6 часов, от 5 до 6 часов и менее 5 часов). По результатам наблюдения авторы пришли к выводу, что высокий риск возникновения АГ имели пациенты, которые спали менее 5 часов, а средний риск возникновения АГ был у пациентов, сон которых составлял от 5 до 6 часов [27]. C. W. Kim и соавт. (2018) наблюдали 106 385 пациентов, на момент включения в исследование не имевших АГ и сердечно-сосудистых заболеваний. По результатам мониторинга авторами было зафиксировано 4750 случаев возникновения АГ. Снижение продолжительности сна было связано с повышенным риском возникновения АГ в течение последующего 2,4 года. Среди пациентов, имеющих повышенный риск АГ, больше было женщин, чем мужчин. Авторы пришли к выводу, что женщины с коротким по продолжительности сном (менее 7 часов) в большей степени подвержены риску развития АГ в течение последующего периода наблюдения [28]. В ряде исследований было показано, что депрессия нередко сочетается с инсомнией и такое сочетание значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и АГ. Наиболее яркими представляются результаты работы Gangwisch и соавт. (2010), в которой было изучено возможное влияние депрессии и инсомнии на риск возникновения АГ. Инсомния и короткая продолжительность сна являлись основными симптомами депрессии, способствующими возникновению АГ и повышающими риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У всех пациентов среднего возраста, страдающих депрессией и имеющих короткую продолжительность сна и инсомнию, наблюдалось развитие АГ на 44% чаще. Авторы пришли к выводу, что лечение проблем со сном у лиц среднего возраста, страдающих депрессией, может снизить риск развития АГ и сердечно-сосудистых осложнений [29]. Таким образом, приведенные результаты исследований отчетливо демонстрируют взаимосвязь между нарушением сна и повышением риска развития АГ. Однако нельзя однозначно ответить на вопрос, что приводит к возникновению АГ: небольшая продолжительность сна или недостаточный уровень выработки мелатонина. Эти вопросы требуют дальнейшего изучения, а получение ответов на них, возможно, послужит одним из перспективных направлений в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. ■ Литература 1. Чазова И. Е., Жернакова Ю. В. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии 2018 г. слово за европейскими экспертами // Системные гипертензии. 2018. Т. 15, № 3. С. 6–10. 2. Бойцов С. А., Баланова Ю. А., Шальнова С. А. и др. Артериальная гипертония

среди лиц 25–64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014. Т. 13, № 4. С. 4–14. 3. Харченко Е. П. Артериальная гипертония: расширяющийся патогенетический континуум и терапевтические ограничения // Терапевтический архив. 2015. № 1. С. 100–104. 4. Law M. R., Morris J. K., Wald N. J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009. P. 1338–1665. 5. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 1903–1913. 6. Савельева Ю. К., Осетрина Д. А., Вольский В. В. Значение сна и его физиология // Студенческий форум. 2018. Т. 11–1, № 32. С. 21–24. 7. Черцова А. И., Прокопенко Л. А. Сон и его продолжительность // Международный студенческий научный вестник. 2015. № 5–4. С. 599–600. 8. Сыркин А. Л., Пальман А. Д., Полуэктов М. Г. Сон и артериальная гипертензия // Эффективная фармакотерапия. 2013. № 12. С. 64–70. 9. Ringdahl E. N., Pereira S. L., Delzell J. E. Диагностика и лечение первичной инсомнии // Международный неврологический журнал. 2008. № 3. С. 23–29. 10. Прохорова С. В., Максимова Т. Н. Опыт применения пролонгированного мелатонина для терапии нарушений сна при депрессии // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015. Т. 7, № 3. С. 46–50. 11. Брагина Т. В., Марков Л. И. Роль циркадных ритмов в организме человека. В сб.: Аспекты безопасности жизнедеятельности и медицины. Материалы международной научно-практической конференции. 2017. С. 15–19. 12. Снежицкий В. А., Побиванцева Н. Ф. Циркадианные ритмы в кардиологической практике // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2013. Т. 41, № 1. С. 9–13. 13. Будневский А. В., Овсянников Е. С., Филина Н. В. Роль мелатонина в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016. № 5. С. 97–101. 14. Любшина О. В., Максимова М. Ю. Нарушения сна у больных с артериальной гипертензией // Терапевт. 2010. № 5. С. 30–41. 15. Будневский А. В., Овсянников Е. С., Резова Н. В. и др. Мелатонин и артериальная гипертония: возможная роль в комплексной терапии // Терапевтический архив. 2017. Т. 89, № 12. С. 122–126. 16. Robillard R. P., Lanfranchi P. A., Prince F., Filipini D., Carrier J. Sleep deprivation increases blood pressure in healthy normotensive elderly and attenuates the blood pressure response to orthostatic challenge // Sleep. 2011. Vol. 34, № 3. P. 335–339. 17. Jonas M., Garfinkel D., Zisapel N. et al. Impaired nocturnal melatonin secretion in non-dipper hypertensive patients // Blood Press. 2013. Vol. 12, № 1. P. 19–24. 18. Grossman E., Laudon M., Zisapel N. Effect of melatonin on nocturnal blood pressure: meta-analysis of randomized controlled trials // Vasc. Health Risk Manag. 2011. Vol. 7. P. 577–584. 19. Lemoine P., Wade A. G., Katz A., Nir T. et al. Efficacy and safety of prolongedrelease melatonin for insomnia in middle-aged and elderly patients with hypertension: a combined analysis of controlled clinical trials // Integr. Blood Press Control. 2012. Vol. 5. P. 9–17. 20. Мартынов А. И., Вейн А. М., Остроумова О. Д. и др. Применение зопиклона для коррекции повышенного артериального давления в цикле сонбодрствование у пожилых больных с эссенциальной артериальной гипертензией и инсомнией // Кардиология. 2002. № 8. С. 11–14. 21. Brzezinski A., Vangel M. G., Wurtman R. J. et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis // Sleep Med. Rev. 2005. Vol. 9, № 1. P. 41–50. 22. Ohkubo T., Hozawa A., Nagai K. et al. Prediction of stroke by ambulatory blood pressure monitoring versus screening blood pressure measurements in a general population: the Ohasama study // J. Hypertens. 2000. Vol. 18. P. 847–854. 23. Bathgate C. J., Fernandez-Mendoza J. Insomnia, Short Sleep Duration, and High Blood Pressure: Recent Evidence and Future Directions for the Prevention and Management of Hypertension // Curr Hypertens Rep. 2018. Vol. 20, № 6. P. 52. 24. Gottlieb D. J., Redline S., Nieto F. J. et al. Association of usual sleep duration with hypertension: the Sleep Heart Health Study // Sleep. 2006. Vol. 29, № 8. P. 1009–1014. 25. Yadav D., Hyun D., Ahn S., Koh S., Kim J. Prospective study of the association between total sleep duration and incident hypertension // J Clin Hypertens (Greenwich). 2017. Vol. 19, № 5. P. 550–557. 26. Seravalle G., Mancia G., Grassi G. Sympathetic Nervous System, Sleep, and Hypertension // Curr Hypertens Rep. 2018. Vol. 20, № 9. P. 74. 27. Vgontzas A., Liao D., Bixler E., Chrousos G. P., Vela-Bueno A. Insomnia with objective short sleep duration is associated with a high risk for hypertension // Sleep. 2009. Vol. 32, № 4. P. 491–497. 28. Kim C. W., Chang Y., Kang J., Ryu S. Changes in sleep duration and subsequent risk of hypertension in healthy adults // Sleep. 2018. Vol. 41, № 11, 159. 29. Gangwisch J.E., Malaspina D., Posner K., Babiss L.A., Heymsfield S.B., Turner J.B., Zammit G.K., Pickering T.G. Insomnia and Sleep Duration as Mediators of the Relationship Between Depression and Hypertension Incidence // Am J Hypertens. 2010. Vol. 23, № 1. P. 62–69.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Симпозиум

Приверженность врачей актуальным клиническим рекомендациям при диспансерном наблюдении пациентов, перенесших острый коронарный синдром О. Ю. Кореннова*, 1, доктор медицинских наук, профессор С. П. Подольная** Е. П. Приходько** Л. В. Шукиль*, доктор фармацевтических наук И. В. Друк*, доктор медицинских наук, профессор Е. А. Ряполова*, кандидат медицинских наук * ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск ** БУЗОО ККД, Омск Резюме. В ходе диспансерного наблюдения проведен клинико-экспертный анализ обоснованности постановки диагнозов «стенокардия» и «хроническая сердечная недостаточность с сохраненной и средней фракцией выброса» и тактики ведения пациентов, перенесших острый коронарный синдром и рентгенэндоваскулярное вмешательство на коронарных артериях. Ключевые слова: диспансерное наблюдение, острый коронарный синдром, реальная клиническая практика.

Adherence of the doctors to the up-to-date clinical recommendations in case follow-up of the patients affected by acute coronary syndrome O. Yu. Korennova, S. P. Podolnaya, E. P. Prikhodko, L. V. Shukil, I. V. Druk, E. A. Ryapolova Abstract. In the course of the case follow-up, clinical-expert analysis of validity of diagnosing «stenocardia» and «chronic heart insufficiency with retained and medium ejection fraction» was presented, as well as the strategies of management of the patients affected by acute coronary syndrome and x-ray-endovascular intervention on the coronary arteries. Keywords: case follow-up, acute coronary syndrome, real clinical practice.

последние годы проводится большое количество исследований как в России, так и в мире, целью которых является оценка качества ведения пациента после острого коронарно-

1 Контактная информация: korennova@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.24.48.006

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

го синдрома (ОКС) на амбулаторнополиклиническом этапе [1–6]. При этом в качестве объекта изучения рассматривается полнота коррекции факторов риска прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС) в рамках вторичной профилактики [7]. Однако таких исследований, в которых бы экспертно анализировались обоснованность постановки клинического диагноза амбулаторным пациентам после

ОКС и, как следствие, адекватность лекарственной терапии, в российской научной литературе до настоящего времени не проводилось. В этом контексте представляют интерес такие клинические диагнозы, как «стенокардия напряжения» («стенокардия») и «хроническая сердечная недостаточность с сохраненной и средней фракцией выброса (ХСНсФВ)», так как их постановка не является очевидной 31

Симпозиум

и требует детальной инструментальной и лабораторной верификации [9]. Целью данного исследования было провести клинико-экспертный анализ обоснованности постановки диагнозов «стенокардия» и «ХСНсФВ» и тактики ведения пациентов, перенесших ОКС и рентгенэндоваскулярное вмешательство на коронарных артериях, в ходе диспансерного наблюдения (ДпН). Материал и методы исследования Исследование, одобренное локальным этическим комитетом, было проведено на базе БУЗОО ККД, Омск, в период с 1 июля 2015 г. по 31 декабря 2016 г. В первой части исследования проведен ретроспективный анализ медицинских карт амбулаторных больных (МКАБ) методом сплошной выборки, перенесших ОКС и рентгенэндоваскулярное вмешательство на коронарных артери я х и на ход и вш и хся на ДпН в течение 12 месяцев у врачей-кардиологов БУЗОО ККД (n = 255; основная группа) и у врачей-терапевтов (n = 112; группа сравнения). Средний возраст пациентов основной группы составил 59,5 ± 9,7 года, мужчин было 76,4%. Инфаркт миокарда перенесли 93,1%, нестабильную стенокардию — 6,9% пациентов. В анамнезе 88,6% больных имели артериальную гипертензию, 5,9% — сахарный диабет 2 типа, 9,4% — фибри л л яцию предсердий. Группа сравнения была сопоставима по всем перечисленным характеристикам. Проведен клинико-экспертный анализ для оценки обоснованности постановки диагнозов «стенокардия» и «ХСНсФВ» (жалобы, симптомы и признаки, характерные для стенокардии и хрони ческой сердечной недостаточности (ХСН), наличие результатов, подтверждающих лабораторные и инструментальные методы верификации диагнозов, согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов [8, 9]). Согласно выставленному диагнозу «стенокардия» проанализирована тактика ведения пациентов в плане достижения антиангинального эффекта бетаадреноблокаторов (БАБ), нитратов, триметазидина и др. Целевой частотой сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов с сохранением диагноза «стенокардия» любого функционального класса (ФК) считалась оптимальная — 55–60 ударов в минуту [11]. 32

У пациентов с диагнозом «ХСНсФВ» предметом анализа явилась обоснованность назначения диуретической терапии, так как иная терапия (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны), антагонисты медленных кальциевых каналов и БАБ) была назначена всем пациентам по факту перенесенного ОКС. Оценка полученных результатов проведена в следующих исследовательских точках (ИТ): 1-я исследовательская точка (ИТ-1) — при первом обращении пациента к врачу поликлиники после выписки из стационара (анализ выполнен по выписке из истории болезни и первичного осмотра врача поликлиники); 2-я исследовательская точка (ИТ-2) — через 12 недель после начала ДпН у врача поликлиники; 3-я исследовательская точка (ИТ-3) — через 12 месяцев после начала наблюдения (срок окончания ДпН пациента по поводу ОКС и оценки достижения целевых значений основных факторов риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний). Во второй части проведено наблюдательное исследование основной группы пациентов (n = 240) после окончания 12 месяцев ДпН (в среднем через 15,0 ± 1,5 месяца после ОКС) — 4-я исследовательская точка (ИТ-4). Выполнено общеклиническое обследование (собраны жалобы, проведен осмотр), эхокардиография (ЭхоКГ) и нагрузочные пробы (стресс-ЭхоКГ) по показаниям, определение уровня мозгового натрийуретического пропептида (НУП) для подтверждения или исключения диагнозов «стенокардия» и «ХСНсФВ». Статистический анализ осуществлялся с использованием пакетов Statistica 10, Microsoft Excel. В исследовании применялись методы однофакторного дисперсионного анализа, анализа таблиц сопряженности. При анализе таблиц сопряженности оценивались значения статистики Пирсона хи-квадрат (χ2), достигнутый уровень значимости (р). Во всех процедурах статисти ческого ана лиза крити ческий уровень значимости р принимался менее 0,05. Проверка нормальности распределения производилась с использованием метода Шапиро– Уилка, проверка гипотез о равенстве генеральных дисперсий — с помощью критерия Левене. Средние выборочные

значения количественных признаков приведены в тексте в виде M ± σ, где M — среднее выборочное, σ — стандартное отклонение. Результаты В ИТ-1, ИТ-2, ИТ-3 в обеих группах имела место высокая частота постановки диагноза «стенокардия» у пациентов после реваскуляризации миокарда. В группе сравнения данный диагноз выставлялся значимо чаще (р < 0,0001). При верификации клинических и инструментальных признаков ишемии миокарда в ИТ-4 стенокардия была подтверждена лишь у 8,1% пациентов (рис. 1). В основной группе в ИТ-1 стенокардия 1-го функционального класса (ФК-1) была выставлена в клинический диагноз у 26 пациентов (22,4%), 2-го ФК (ФК-2) — у 78 пациентов (67,2%), 3-го ФК (ФК-3) — у 12 пациентов (10,4%). В ИТ-2 ФК стенокардии не изменялся. В ИТ-3: ФК-1 — у 28 пациентов (25,9%), ФК-2 — у 72 пациентов (66,7%), ФК-3 — у 8 пациентов (7,4%). В группе сравнения в ИТ-1: ФК-1 — у 7 (9,1%), ФК-2 — у 68 (88,3%), ФК-3 — у 2 (2,6%). В ИТ-2 ФК стенокардии не изменялся. В ИТ-3: ФК-1 — у 3 (7,1%), ФК-2 — у 39 (92,9%). Таким образом, в обеих группах в течение 12 месяцев ДпН ФК стенокардии достоверно не изменялся (р > 0,05). Для уточнения причин отсутствия динамики ФК стенокардии была проанализирована антиишемическая и, в частности, пульсурежающая терапия (рис. 2). Исходя из представленных данных, в основной группе по отношению к группе сравнения статистически значимо чаще достигалось целевое значение ЧСС во всех исследовательских точках (р < 0,05), однако не более чем у трети пациентов. Значимая динамика доли пациентов с достигнутой целевой ЧСС наблюдалась только через 12 месяцев ДпН. Для анализа причин отсутствия динамики ФК стенокардии и достижения целевой ЧСС у пациентов с диагнозом «стенокардия» была исследована пульсурежающая терапия (табл.). В основной группе в ИТ-1 у 88,3% пациентов были назначены БАБ. Из них в 82,2% случаев был использован бисопролол, чаще в средней дозировке. В ИТ-2 и ИТ-3 примененные дозы БАБ достоверно не изменились. В ИТ-3 БАБ были рекомендованы 91,2% пациентов (р1–3 = 0,4889). В 80,2% случаев также ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология назначался бисопролол. Остальные БАБ (метопролола тартрат, карведилол, небиволол) назначались в единичных случаях. В группе сравнения в ИТ-1 БАБ были назначены 86,5% пациентов. Из них в 80,0% случаев был назначен бисопролол. Во ИТ-2 и ИТ-3 назначение БАБ значимо не изменилось. К концу года их рекомендовали 85,2% пациентов (р1–3 = 0,8408). В 70,8% случаев назначался бисопролол. В ходе организации ДпН пациентов после реваскуляризации миокарда в БУЗОО КК Д в начале 2016 г. были получены первые результаты экспертного анализа качества ведения пациентов врачами-кардиологами. Отсутствие достижения целевых параметров основных факторов риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (артериального давления (АД), ЧСС, уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — не было предметом настоящего исследования) явилось основанием для создания системы перманентного контроля эффективности ДпН, а именно внедрения критериев качества оказания медицинской помощи, и экономической стимуляции врачей к соблюдению актуальных клинических рекомендаций (в рамках эффективного контракта). С 2018 г. ДпН в БУЗОО К К Д бы ло усовершенствовано путем доработки и внедрения в рамках региональной медицинской информационной системы «ТМ: МИС» электронного документо оборота (шаблоны осмотра врача, этапного эпикриза) с возможностью онлайн-получения и анализа отчетов за любой период времени по заданным параметрам. Получено сви де т ел ь ст во о г осу дарст вен ной рег ист рац и и прог рам м ы д л я ЭВМ (№ 2019610854 от 18.01.2019 г.). Каждые 3 месяца врач обязан заполнить этапный эпикриз и предоставить МКАБ на проверку заведующему отделением, а затем заместителю главного врача по поликлинической работе. При выявлении дефектов ДпН пациентов, перенесших ОКС, взыскиваются 10 из 100 баллов в эффективном контракте врача. В случаях отсутствия ожидаемого терапевтического эффекта на фоне приема лекарственных средств, назначенных по международным непатентованным наименовани ям, врачам рекомендовано заполнение «Извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

ного препарата» и замена медикамента на оригинальный по торговому наименованию в соответствии с законодательством [10]. В частности, у пациентов с диагнозом «стенокардия» и отсутствием достижения целевой ЧСС на фоне приема бисопролола (75 человек) была рекомендована замена бисопролола на Конкор в эквивалентной суточной дозировке. Это привело к достижению целевой ЧСС дополнительно у 25 пациентов. В качестве антиангинальной терапии в дополнение к БАБ в основной группе в ИТ-1 всем пациентам были рекомендованы нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии. В 46,6% случаев рекомендованы пролонгированные нитраты: изосорбида динитрат в суточной дозе 20,0 ± 0,5 мг. 21,6% пациентам назначался триметазидин в суточной дозе 70,0 мг. В ИТ-2 рекомен дации врачей по фармакотерапии не менялись. В ИТ-3 изосорбида динитрат остался в назначениях у 20,4% пациентов. У 6 пациентов добавлен никорандил в суточной дозе 20,0 ± 10,5 мг. 10,2% пациентов назначен триметази дин в суточной дозе 70,0 мг. В группе сравнения в ИТ-1 80,2% пациентов были рекомендованы нитраты короткого действия для купирования приступа стенокардии. 68,2% рекомендовались пролонгированные нитраты: изосорбида динитрат в суточной дозе 25,5 ± 15,5 мг. 5,2% пациентам назначался триметазидин в суточной дозе 70,0 мг. В ИТ-2 назначения врачей не менялись. В ИТ-3 изосорбида динитрат назначался 46,5% пациентов. 2,2% пациентов назначен триметазидин в суточной дозе 70,0 мг. В результате экспертного анализа на предмет обоснованности постановки диагноза «стенокардия» получены следующие результаты. В ИТ-1 в основной группе в МКАБ были описаны типичные жалобы в 27,7% сл у чаев. В 72,3% сл у чаев отмечено отсутствие жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы. Нагрузочные тесты или суточное мониторирование ЭКГ не назначались ни в одном случае. В группе сравнения жалобы описаны у 20,9% пациентов, из них подтверждены нагрузочными пробами у 16,2% пациентов. У 79,1% больных жалоб на боли в грудной к летке описано не бы ло. В ИТ-2 и ИТ-3 ситуация достоверно не менялась.

В ИТ-4 стенокардия напряжения была выявлена у 16 пациентов (8,1%) на основании типичных жалоб и подтверждена положительной нагрузочной пробой, в связи с чем пациентам было рекомендовано повторное прохождение коронарографии. Остальным пациентам диагноз «стенокардия» был снят и проведен депрескрайбинг антиангинальной терапии, в том числе и БАБ у пациентов без инфаркта миокарда в анамнезе и без других показаний к их назначению. При этом у 12 человек с необоснованно поставленным диагнозом «стенокардия» и назначенными пролонгированными нитратами имели место жалобы на эпизодическую слабость и головные боли, что в 83,3% сопровождалось снижением АД ниже 120/70 мм рт. ст. при самоконтроле. Далее проведена оценка обоснованности диагноза «ХСНсФВ». В ИТ-1, ИТ-2, ИТ-3 в обеих группах имела место высокая частота постановки диагноза «ХСНсФВ» у пациентов после ОКС. При верификации клинических, лабораторных и инструментальных признаков дисфункции левого желудочка в ИТ-4 ХСНсФВ была подтверждена у 50,0% пациентов (рис. 3). В основной группе в ИТ-1 диагноз «ХСНсФВ» был выставлен у большинства пациентов. При этом 1-й функциона льный к ласс ХСН (ФК ХСН-1) отмечался у 30,9% больных, ФК ХСН-2 — у 67,5%, ФК ХСН-3 — у 1,6% пациентов. В ИТ-2 по сравнению с ИТ-1 различий по частоте наличия диагноза в МКАБ не было выявлено. В ИТ-3 наблюдали: ФК ХСН-1 — у 22,6%, ФК ХСН-2 — у 72,0%, ФК ХСН-3 — у 1,3%. В группе сравнения диагноз «ХСНсФВ» в ИТ-1 был выставлен у 98,2% пациентов: ФК ХСН-1 — у 11,3% пациентов, ФК ХСН-2 — у 80,1%, ФК ХСН-3 — у 7,6% пациентов. В ИТ-2 по сравнению с ИТ-1 различий не было выявлено. В ИТ-3 отмечали: ФК ХСН-1 — 10,9%, ФК ХСН-2 — 81,2%, ФК ХСН-3 — 7,8%. Таким образом, в обеих группах в течение года функциональный класс ХСН достоверно не изменялся (р > 0,05). В основной группе в ИТ-1 в МКАБ типичные для ХСН жалобы и признаки были описаны только у 17,9% пациентов, при этом пациентов с ФК ХСН-2 и ФК ХСН-3 было большинство. Было назначено определение уровня НУП 61 (26,6%) пациенту. При этом выявлено повышение показателя только у 3 (1,3%) пациентов. Тем не менее наличие уровня НУП в пределах референсных зна33

Симпозиум

100

80 68,8

68,8 61,8

60 45,5

44,8

20 8,1 0 ИТ-1

ИТ-2

ИТ-3

■ Основная группа

ИТ-4

■ Группа сравнения

Рис. 1. Частота постановки диагноза «стенокардия» в обеих группах, в %

100

80 58,3

32,7

33,6

18,2 20

20,8

14,8

0 ИТ-1

ИТ-2

■ Основная группа

ИТ-3 ■ Группа сравнения

Рис. 2. Частота достижения целевой ЧСС у пациентов с диагнозом «стенокардия» в обеих группах, в % чений не позволило исключить диагноз «ХСНсФВ». ЭхоКГ была проведена у 198 (86,5%) человек. Структурные изменения (гипертрофия левого желудочка, дилатация левого предсердия и/или диастолическая дисфункция левого желудочка) были выявлены у 103 (52,0%) пациентов. Снижение фракции выброса (ФВ) ниже 40,0% выявлено у 3 пациентов (1,3%).

В группе сравнения в ИТ-1 в МКАБ бы ли описаны типи чные д л я ХСН жалобы у 37,5% пациентов. Определен уровень НУП у 12 (19,0%) человек, при этом выявлено его повышение свыше 125 пг/мл только у 4 (6,5%) пациентов. ЭхоКГ проведена у 60 (45,2%) человек, снижение ФВ ниже 40,0% было выявлено у 1 пациента (1,6%).

В ИТ-4 диагноз «ХСНсФВ» был подтвержден у 50,0% пациентов, на основании типичных жалоб и признаков, на л и ч и я ст ру к т у рн ы х изменен и й по данным ЭхоКГ и повышения уровня НУП. ФК ХСН-1 имели 75,5% пациентов, ФК ХСН-2 — 24,5% пациентов. Пациентов с ФК ХСН-3 и ФК ХСН-4 выявлено не было. В обеих группах исследования было выявлено 4 пациента с диагнозом «ХСН с низкой ФВ». Им в ИТ-1 были назначены иАПФ и БАБ в стартовых дозировках (периндоприл 2,5 мг и бисопролол 2,5 мг в сутки), 1 пациенту был назначен спиронолактон 25,0 мг в сутки, 1 пациенту — эплеренон 50,0 мг в сутки, 1 пациенту — торасемид 2,5 мг в сутки. В течение 12 месяцев наблюдения не было зафиксировано титрование доз ИАПФ и БАБ. Как следствие, в ИТ-3 три пациента из четырех не достигли целевой ЧСС (менее 70 в минуту), 2 пациента — целевого уровня АД. В основной группе в ИТ-1 29 пациентам (11,5%) с диагнозом «ХСНсФВ» был назначен спиронолактон в средней дозе 35,3 ± 2,3 мг, 4 пациентам (1,6%) — торасемид в средней дозе 5,0 мг. В ИТ-2 спиронолактон в средней дозе 32,5 ± 2,6 мг был назначен 20 пациентам (8,0%), 2 пациентам (0,8%) — эплеренон в дозе 50,0 мг, 9 пациентам (3,6%) — торасемид в средней суточной дозе 8,6 ± 2,2 мг. В ИТ-3 в назначениях оставался спиронолактон в средней суточной дозе 31,3 ± 3,3 мг у 12 пациентов (5,2%), торасемид — у 8 человек (3,5%) в суточной дозе 5,0 мг. В группе сравнения в ИТ-1 20 пациентам (27,3%) с диагнозом «ХСНсФВ» назначался спиронолактон в средней суточной дозе 36,8 ± 2,9 мг, 1 пациенту — эплеренон в суточной дозе 25,0 мг, 10 пациентам (3,6%) — торасемид в суточной дозе 5,0 мг, 1 пациенту — фуросемид 10,0 мг в сутки. В ИТ-2 9 пациентам (8,5%) назначался спиронолактон в средней суточной дозе 30,5 ± 3,6 мг, 3 пациентам (2,8%) — торасемид в средней суточной дозе 5,0 мг. В ИТ-3 4 пациентам (6,3%) был назначен спиронолактон в средней Таблица

Средняя доза бисопролола у пациентов с диагнозом «стенокардия» в обеих группах, мг Группа

ИТ

t-критерий Стьюдента, p1–3

ИТ-1

ИТ-2

ИТ-3

Основная

4,54 ± 0,3

4,56 ± 0,4

4,6 ± 0,4

р = 0,611

Сравнения

4,34 ± 0,5

4,46 ± 0,3

4,52 ± 0,8

р = 0,673

t-критерий Стьюдента, p (основная группа и сравнения)

р = 0,576

р = 0,585

р = 0,523

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология суточной дозе 37,5 ± 3,5 мг, 9 пациентам (14,3%) — торасемид 6,11 ± 1,0 мг. 100

Обсуждение В реальной клинической практике диагноз «стенокардия» у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства выставлялся без должной верификации врачами-кардиологами в 36,9% случаев, врачами-терапевтами в 46,5% случаев. Это влекло за собой необоснованное назначение нитратов, в том числе пролонгированного действия, и увеличивало риск артериальной гипотензии. С другой стороны, отсутствие должной верификации ишемии миокарда после ОКС вело к отсутствию направления нуждающихся на коронарографию для определения тактики реваскуляризации. У пациентов с диагнозом «стенокардия» врачи не проводили необходимое титрование доз БАБ для достижения целевой ЧСС и уменьшения ФК стенокардии. А сопутствующая антиангинальная терапия была неэффективной и приводила лишь к полипрагмазии. Отсутствие достижения целевой ЧСС у пациентов со стенокардией, как и других целевых показателей (АД, уровня холестерина ЛПНП — не являлось предметом настоящего исследования), было выявлено руководством БУЗОО «ККД» в ИТ-2 благодаря внедрению системы перманентного контроля качества ДпН. Кроме того, посредством заполнения врачами «Извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата» удалось заменить неэффективные медикаменты, назначаемые по международным непатентованным наименованиям, на оригинальные по торговым наименованиям. В частности, замена бисопролола на Конкор в эквивалентной суточной дозировке привела к значимому увеличению доли пациентов с достижением целевой ЧСС в ИТ-3 на 33,3% (р = 0,0096). Диагноз «ХСНсФВ» устанавливали без достаточных оснований почти в половине случаев, что влекло за собой необоснованное назначение антагонистов минералокортикоидных рецепторов и мочегонных лекарственных препаратов, не влияющих на прогноз жизни у этой категории пациентов. Заключение Результаты анализа реальной клинической практики ДпН пациентов, переЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

98,2

98,1

95,4 92,7

60 50 40

0 ИТ-1

ИТ-2 ■ Основная группа

ИТ-3

ИТ-4

■ Группа сравнения

Рис. 3. Частота постановки диагноза «ХСНсФВ» в обеих группах, в %

несших ОКС и рентгенэндоваскулярное вмешательство на коронарных артериях, в части постановки диагнозов «стенокардия» и «ХСНсФВ» и тактики лечения позволили выявить низкую приверженность врачей актуальным клиническим рекомендациям и обусловили необходимость перманентного мониторинга качества оказания медицинской помощи. Данная система внедрена в реальную клиническую практику на базе БУЗОО ККД с 2016 г., функционирует и непрерывно совершенствуется в настоящее время. ■

перенесших инфаркт миокарда: фармакоэпидемиологическое исследование. Автореферат дисс. … к. биол. н. М., 2009. 5. Шмонин А. А. Проблемы приверженности лекарственной терапии в медицинской реабилитации // Medical Rehabilitation. 2017. № 11 (140). С. 20–27. 6. Бенделиани Н. Г. Соблюдение клинических рекомендаций врачами в общемедицинской практике и приверженность пациентов терапии как основа эффективного лечения // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. 2011. № 11 (1). С. 48–57. 7. Димитрова Д. А. Анализ динамики фармакопрофилактики пациентов, перенесших

Литература 1. Eisenberg M. J., Califf R. M., Cohen E. A. et al. Use of evidence-based medical therapy in

инфаркт миокарда. Автореферат дисс. … к. фарм. н. М., 2017. 8. Рекомендации по лечению стабильной ише-

patients undergoing percutaneous coronary

мической болезни сердца 2013. Европейское

revascularization in the United States, Europe

Общество кардиологов (ESC) // Российский

and Canada. Coronary Angioplasty Versus

кардиологический журнал. 2014. № 7 (111).

Excisional Atherectomy Trial (CAVEAT-I) and Canadian Coronary Atherectomy Trial (CCAT)

С. 7–79. 9. Рекомендации по диагностике и лечению

investigators // Am. J. Cardiol. 1997. Vol. 79.

острой и хронической сердечной недостаточ-

P. 867–872.

ности 2016. Европейское Общество кардиоло-

2. Cacoub P. P., Abola M. T., Baumgartner I. et al. Cardiovascular risk factor control and outcomes in peripheral artery disease patients in the Reduction

гов (ESC) // Российский кардиологический журнал. 2017. № 1 (141). С. 7–81. 10. Приказ Минздрава РФ от 20 декабря 2012 г.

of Atherothrombosis for Continued Health

№ 1175н «Об утверждении порядка назначе-

(REACH) Registry // Atherosclerosis. 2009.

ния и выписывания лекарственных препара-

Vol. 204 (2). P. 86–92.

тов, а также рецептурных бланков на лекар-

3. Kotseva K., Wood D., de Backer G. et al. EUROASPIRE III: a survey on the life-style, risk factors and use of cardioprotective drug

ственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» 11. Pepine C. J., Handberg-Thurmond E., Marks P.

therapies in coronary patients from 22 European

et al. Rationale and design of the International

countries // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2009.

Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST):

Vol. 16 (2). P. 121–137.

an internet — based randomized trial in coronary

4. Возжаев А. В. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов,

artery disease patients with hypertension // JACC. 1998; 32: 1228–1237.

Симпозиум

Оценка динамики фибрин-мономера и фактора фон Виллебранда в послеоперационном периоде у детей с врожденными пороками сердца В. А. Ластовка О. Б. Гордеева1, кандидат медицинских наук Р. Ф. Тепаев, доктор медицинских наук, профессор А. Р. Биджиев ФГАУ НМИЦ ЗД Минздрава России, Москва Резюме. Описаны нарушения в системе гемостаза, наблюдаемые после операций на сердце, проводимых в условиях искусственного кровообращения, но не выявлено показателей, с помощью которых можно было бы прогнозировать риск тромбоза у детей. Показано, что фибрин-мономер и фактор фон Виллебранда можно рассматривать в качестве предикторов тромбоза у детей с врожденными пороками сердца. Ключевые слова: гемостаз, фибрин-мономер, фактор фон Виллебранда, дети, тромбоз, искусственное кровообращение, врожденные пороки сердца.

Assessment of the dynamics of the fibrin monomer and von Willebrand factor in the postoperative period in children with congenital heart disease V. A. Lastovka, O. B. Gordeeva, R. F. Tepaev, A. R. Bidzhiev Abstract. Derangements of hemostatic system after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass are described in detail, but predictors of thrombotic complication in this group of children are still not detected. It was suggested that fibrin-monomer level and von Willebrand factor concentrations could be used as predictors of thrombosis in infants with congenital heart diseases. Keywords: hemostasis, fibrin monomer, von Willebrand factor, children, thrombosis, cardiopulmonary bypass, congenital heart disease.

настоящее время искусственное кровообращение (ИК) является неотъемлемой частью операций на открытом сердце, так как обеспечивает надежную и безопасную основу сердечно-легочной поддержки. Проведение ИК сопряжено с развитием таких состояний, как гемодилюция, потребление плазменных факторов, гипотермия, контакт клеток крови с синтетическими поверхностями экстракорпорального контура, не пульсирующий характер кро-

Контактная информация: obr@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2019.33.40.007 36

вотока. Вышеперечисленные факторы могут приводить к развитию синдрома системного воспалительного ответа, увеличению выработки тканевого фактора и тромбина [1]. Вследствие воздействия экстракорпора льного кровообращения, операционной травмы отмечается активация системы фибринолиза. Не пульсирующий характер кровотока сопровождается дисфункцией эндотелиальных клеток с высвобождением оксида азота и простациклина. С первых минут ИК отмечается снижение уровня тромбоцитов до 50% от дооперационных значений, нарушение функциональных показателей тромбоцитов, повышение уровня биохимических индикаторов активации тромбоци-

тов — тромбоцитарного фактора-4, ß-тромбоглобулина и тромбоксана B2 [2]. Снижение концентраций плазменных факторов V, VII, IX, X и XIII, фибриногена, протромбина, а также антитромбина, плазминогена и антиплазмина существенно повышает риск как геморрагических, так и тромботических осложнений. Особенно подвержены гемокоагуляционным нарушениям дети первого года жизни ввиду незрелости системы гемостаза, выраженной гемодилюции. Вероятность геморрагических осложнений у детей после операций в условиях экстракорпорального кровообращения достаточно высока и занимает третье место в общей структуре осложнений (8,4% от общего числа осложнений) [3]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология Наиболее неблагоприятными осложнениями являются ишемические (3,9%) и геморрагические поражения центральной нервной системы (5,2%) [4]. Развитие гемокоагуляционных осложнений (ГКО) приводит к увеличению затрат на лечение, снижению качества жизни, ухудшению течения заболевания, увеличению летальности. В настоящее время не существует надежных клинико-лабораторных алгоритмов предупреждения развития ГКО, связанных с применением искусственного кровообращения, что определяет актуальность поиска в нашей работе дополнительных предикторов ГКО, особенно у детей первого года жизни. Цель и задачи данного исследования заключались в том, чтобы определить показатели плазменного гемостаза, которые можно рассматривать в качестве предикторов тромбозов у детей первого года жизни, оперируемых по поводу врожденных пороков сердца (ВПС) с применением искусственного кровообращения. Материалы и методы исследования Исследование проводилось на базе отделения реанимации и интенсивной терапии ФГАУ НМИЦ ЗД МЗ РФ в период с 1 декабря 2017 г. до мая 2018 г. В данное исследование вк лючено 26 детей в возрасте от 2 дней жизни до 11 месяцев 29 дней (медиана возраста — 5,5 месяцев), которым были проведены операции по поводу ВПС с ИК. Среди них девочек — 7 (27%) и мальчиков — 19 (73%), соотношение девочки/мальчики 1:2,7. Краткая характеристика группы обследованных пациентов, вошедших в исследование, представлена в табл. 1. Как видно из табл. 1, большую часть пациентов составили дети с дефектом межжелудочковой перегородки — 11 пациентов (42%); атриовентрикулярным каналом — 3 пациента (11,5%); тетрадой Фалло — 3 пациента (11,5%); транспозицией магистральных сосудов — 2 пациента (7,7%) и по одному пациенту — с тотальным аномальным дренажем легочных вен; коарктацией аорты; синдромом гипоплазии левых отделов сердца; дефектом межпредсердной перегородки, сочетанным дефектом межжелудочковой перегородки и дефектом аорто-легочной перегородки I типа, коарктацией аорты и дефектом межпредсердной перегородки, общим артериальным стволом (по 3,9%). Наряду с показателями скрининга плазменного гемостаза (концентрации ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Таблица 1 Характеристика пациентов Вид ВПС

Мальчики (n = 18)

Девочки (n = 8)

Атриовентрикулярный канал — 3

Дефект межжелудочковой перегородки — 11

Тотальный аномальный дренаж легочных вен — 1

Транспозиция магистральных сосудов — 2

Коарктация аорты и дефект межжелудочковой перегородки — 1

Синдром гипоплазии левых отделов сердца — 1

Дефект межпредсердной перегородки — 1

Тетрада Фалло — 3

Дефект межжелудочковой перегородки, дефект аорто-легочной перегородки I типа — 1

Коарктация аорты и дефект межпредсердной перегородки — 1

Общий артериальный ствол — 1

Мкг/мл 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1-я точка

2-я точка Группа 1

3-я точка

Группа 2

Рис. 1. Уровень фибрин-мономера (мкг/мл) в трех точках исследования

Сек.

60 50 40 30

АЧТВ, группа 1 АЧТВ, группа 2

20 10 0 1-я точка

2-я точка

3-я точка

Рис. 2. Динамика значений АЧТВ

фибриногена, активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ), международным нормализованным отношением (МНО), тромбиновым временем (ТВ), протромбиновым временем (ПВ) исследовали уровни фибрин-мономе-

ров (ФМ) и концентрации фактора фон Виллебранда (фВ) на автоматическом коагулографе STACompaсt (Stago, Франция) в цитратной плазме на базе централизованной клинико-диагностической лаборатории. Обследование проводилось в трех 37

Симпозиум

Таблица 2 Динамика показателей плазменного гемостаза у пациента Н., 3 месяца Показатели коагулограммы

Первая точка

Вторая точка

Третья точка

Фибрин-мономер, мкг/мл

150

4,72

151

Протромбин по Квику, %

Протромбиновое время, сек

13,6

81,3

МНО

1,01

1,31

5,4

Тромбиновое время, сек

14,3

15,5

25,5

АЧТВ, сек

30,4

39,5

80,9

Фибриноген, г/л

2,04

2,37

0,6

Фактор фон Виллебранда, %

228

356

452

Сек. 25

15 ПВ, группа 1 ПВ, группа 2

0 1-я точка

2-я точка

3-я точка

Рис. 3. Динамика значений ПВ

% 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1-я точка

2-я точка Группа 1

3-я точка

Группа 2

Рис. 4. Динамика показателей фактора фВ в обеих группах в трех точках

точках — до начала операции, в первые сутки после операции и на третьи послеоперационные сутки. Использовался аппарат искусственного кровообращения Sorin s 5 (Sorin Group Deutschland GmbH, Германия). Для статистической обработки результатов использовали пакет программ Statistika 6.0 (StatSoftInc., Tulsa, Ok, USA). Статистический анализ различия независимых переменных, не подчиняющихся закону нормального распределения, осуществляли с использованием крите38

рия Манна–Уитни. Различия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05. Результаты Тромботические осложнения отмечались у четырех (15,4%) детей. Из них один случай закончился летально. Все пациенты были разделены на две группы: в первую группу вошли дети без тромботических осложнений (n = 22), во вторую с эпизодами тромбозов (n = 4). Среди тромбозов преобладали тромбозы сосудов головного мозга — у трех пациентов

(11,5%). В одном случае наблюдался пристеночный тромбоз в верхушке левого желудочка (3,8%). При исследовании уровня ФМ в обеих группах было установлено, что в первой группе его значения до операции находились в пределах референсного интервала. Как видно из рис. 1, медиана значений ФМ в первой точке составила 8,21 мкг/мл (референсные значения 2,46–11,96 мкг/мл), во второй точке (первые послеоперационные сутки) Ме — 13,78 мкг/мл и в третьей точке Ме — 8,72 мкг/мл. Таким образом, в первой группе имеются лишь незначительные предпосылки к тромбообразованию после операции (что вполне закономерно); уровень ФМ возвращался к дооперационному состоянию уже к третьим послеоперационным суткам. А во второй группе медианы значений ФМ составили: в первой точке — 78,33; 37,15 и 79,44 мкг/мл во второй и третьей точках соответственно. Таким образом, во второй группе пациентов уровни ФМ во всех точках значительно превышали референсные значения (в 3 и более раз). При этом значения ФМ во второй группе в третьей точке превышали значения в первой и второй точках. Однако до операции его уровень был значительно выше референсных значений и уровня ФМ во второй точке. На рис. 2 представлена динамика показателей АЧТВ в трех точках исследования. В первой группе наблюдалась тенденция к гиперкоагуляции по сравнению со второй группой, в которой имелась тенденция к гипокоагуляции по внутреннему пути свертывания (p ≤ 0,05). Как видно из графика на рис. 3, значения ПВ не превышали референсные значения, а во второй группе пациентов наблюдалась гипокоагуляция по внешнему пути свертывания крови. На рис. 3 представлены данные динамики показателей ПВ в обеих группах в каждой из трех точек. В группе 2 (группа случая) отмечалось удлинение ПВ во второй и третьей точках, по сравнению с первой группой (p ≤ 0,05). При исследовании активности фактора фВ выявлено, что его значения в группе детей с тромбозами значительно (на 22%) превышали уровень фактора фВ у детей без тромбозов. В первой группе его активность колебалась от 71% до 290% (Ме 105%), а во второй группе активность составила — Ме 128% (Min — 100, Max — 228%). Референсный интервал 50–120%. При этом наибольших значений активность фактора фВ достигла во второй точке в обеих группах. На третьи послеоперационные сутки активность фактора фВ снижалась быстрее в первой группе ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология пациентов, а во второй группе активность оставалась на высоком уровне. Обращает на себя внимания тот факт, что во второй группе пациентов до операции активность фактора фВ значительно превышала (в 1,85 раза) таковую у пациентов первой группы и резко возрастала в первые сутки после хирургического вмешательства. Клинический пример Мальчик Н., 3 месяца жизни. Родился от второй беременности (первые роды — мальчик, 11 лет, здоров), протекавшей на фоне угрозы прерывания в 6–7 недель (мама получала терапию дициноном, дюфастоном). Роды на сроке 35 недель путем экстренного кесарева сечения (преждевременное излитие околоплодных вод, ягодичное предлежание). Масса при рождении 3170 г, длина 51 см, оценка по шкале Апгар 7/7 баллов. После рождения при обследовании выявлен порок сердца: тетрада Фалло. В возрасте 3 месяцев выполнена радикальная коррекция порока с трансанулярной пластикой. Время пережатия аорты составило 73 минуты, время ИК — 125 мин. Ребенку выполнено исследование показателей коагулограммы в трех точках: до начала операции (во время постановки центрального венозного катетера, в операционной), через сутки после операции и на третьи сутки после оперативного вмешательства. На третьи сутки по данным нейросонографии в паренхиме головного мозга, слева в теменно-височной области с распространением назад визуализировался гиперэхогенный очаг с нечетким, неровным, «размытым» контуром, размером до 35 × 19 мм, аваскулярный по цветному допплеровскому картированию. С третьих послеоперационных суток, в связи с развитием синдрома малого сердечного выброса, пациенту проводилась экстракорпоральная мембраннач оксигенация (ЭКМО). На десятые послеоперационные сутки и после семи суток ЭКМО наступила смерть пациента. Как видно из табл. 2, у ребенка отмечался повышенный уровень ФМ уже до операции, и этот показатель достиг максимальных значений на третьи послеоперационные сутки. Обсуждение Повышение уровня ФМ отмечалось во всех точках у больных с тромбозами — как до операции, так и после. Причем наиболее критичные значения наблюдались на третьи сутки после операции. Следует отметить тот факт, что у пациентов ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

в первой группе повышения уровня ФМ не наблюдалось ни в одной точке. У детей первого года жизни, которым проводились оперативные вмешательства по поводу ВПС с использованием ИК, отмечалось динамическое повышение уровня ФМ при определении во второй и третьей точках. У детей во второй группе уровень ФМ был выше, по сравнению с детьми из первой группы (p ≤ 0,05). При этом колебания значений данного показателя во второй группе составили Ме 78,33; 37,15 и 79,44 мкг/мл в первой, второй и третьй точках соответственно. Референсный интервал 2,46–11,96 мкг/мл. Межквартильный размах 146,24 — первая точка, 64,86 — вторая точка, 143,12 — третья точка. Значения уровня ФМ в первой группе составили 8,21; 13,18 и 8,72 мкг/мл в первой, второй и третьей точках соответственно (2; 90). Межквартильный размах 6,48 — первая точка, 19,34 — вторая точка, 6,34 — третья точка. У пациентов второй группы уровень ФМ значительно превышал референсные значения уже до операции (на 555%, 211% и 564% в каждой из трех точек соответственно). Однако после операции показатель снизился почти в 2 раза — медиана 37,15 мкг/мл, а на третьи сутки вновь повысился, медиана 79,44 мкг/мл. Выявлена закономерность, что все случаи тромбозов регистрировались на 3–4 сутки после операций. 1. В первой группе значение активности фактора фВ до операции находилось в пределах референсных значений — медиана 104% (референсные значения 50–120%); во второй точке (первые послеоперационные сутки) значение повысилось до 292%, и в третьи послеоперационные сутки значение фактора фВ снизилось до 170%. 2. Во второй группе отмечается аналогичная динамика показателей активности фактора фВ, однако значения в каждой точке выше референсных и значительно выше, чем в соответствующей точке в первой группе (p ≤ 0,05). Me составили 192%, 362% и 301% в первой, второй и третьей точках соответственно. При сравнении динамики показателей активности фактора фВ в первой и второй группе можно предположить, что эндотелиальная дисфункция более выражена у пациентов во второй группе (значения во всех трех точках значительно выше, чем у пациентов первой группы, — 192%, 362% и 301% — в первой, второй и третьей точках соответственно) (p ≤ 0,05). Высокий уровень фактора фВ можно рассматривать как маркер эндотелиальной дис-

функции, и повышение этого показателя может ассоциироваться с возникновением тромбозов у детей с ВПС после операций на сердце с применением ИК [5]. По данным литературы [6], повышенный уровень ФМ ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и повышает риск общей летальности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Заключение Исходя из проведенного обследования, можно предположить, что изначально повышенный уровень ФМ и фактора фВ является одним из факторов развития тромботических осложнений у детей в возрасте до одного года, после операций на сердце с использованием ИК. В свою очередь уровень фВ в крови является патофизиологическим маркером дисфункции эндотелия, позволяющим оценивать наличие и степень выраженности нарушения функционального состояния эндотелия при различных заболеваниях. Учитывая, что показатели скрининга при исследовании системы гемостаза не чувствительны к активации процессов гиперкоагуляции, определение уровня ФМ и фактора фВ можно использовать как прогностические маркеры тромботических осложнений в плазме крови пациентов с ВПС, перенесших хирургическое лечение пороков сердца с использованием ИК. ■ Литература 1. Sniecinski R. M., Wayne L. Chandler: Activation of the Hemostatic System During Cardiopulmonary Bypass // Anesth Analg. 2011; 113: 1319–1333. 2. Gu Y. J., Boonstra P. W., Graaff R., Rijnsburger A. A., Mungroop H., van Oeveren W. Pressure Drop, Shear Stress, and Activation of Leukocytes During Cardiopulmonary Bypass. A Comparison Between Hollow Fiber and Flat Sheet Membrane Oxygenators // Artificial organs. 2000; 24 (1): 43–48. 3. Benavidez O. J., Gauvreau K., DelNido P., Bacha E., Jenkins K. J. Complications and risk factors for mortality during congenital heart surgery admissions // Ann Thorac Surg. 2007, Jul; 84 (1): 147–155. 4. Pediatric Critical Care 4th Edition: St. Louis: Elsevier; 2011. 5. Shahidi M. Thrombosis and von Willebrand Factor // Adv Exp Med Biol. 2017; 906: 285–306. 6. Rivera-Caravaca J. M., Roldán V., Romera M., Asunción M., Pastor E., Valdés M., Lip G. Y. H., Vicente V., Marín F. Soluble Fibrin Monomer Complex and Prediction of Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation: The Observational Murcia Atrial Fibrillation Project // J Gen Intern Med. 2018; 33 (6): 847–854.

Симпозиум

Персонифицированный подход к диагностике и лечению фибрилляции предсердий. Этап диагностики Е. А. Праскурничий*, доктор медицинских наук, профессор О. И. Морозова**, 1 * ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва ** ГБУЗ ДЦ № 5 ДЗМ, Москва Резюме. В статье проведен обзор механизмов, диагностики и возможных предикторов рецидивирования фибрилляции предсердий, представлен анализ имеющихся научно обоснованных терапевтических подходов лечения пациентов с данной аритмией. Рассматривается роль антикоагулянтной терапии как в контексте реализации стратегии «контроля частоты сердечных сокращений», так и при использовании стратегии «контроля синусового ритма». Ключевые слова: фибрилляция предсердий, клинические рекомендации, стратегия лечения, контроль ритма, контроль частоты, антиаритмические препараты, антикоагулянты.

Personified approach to diagnostics and treatment of atrial fibrillation. Diagnostic stage (part 1) E. A. Praskurnichii, O. I. Morozova Abstract. The article presents a review of mechanisms, diagnostics and possible predictors of atrial fibrillation recurrence, as well as the analysis of available scientifically proved therapeutic approaches to the treatment of patients with this arrhythmia. The role of anticoagulant therapy both in the context of the strategy of «rate control» and in the use of the strategy of «rhythm control» is examined. Keywords: atrial fibrillation, guidelines, treatment strategy, rhythm control, rate control, antiarrhythmic drugs, anticoagulation.

Часть 1

ибрилляция предсердий (ФП), или «мерцательная аритмия», представляет собой наджелудочковую тахиаритмию, наиболее распространенную в клинической практике. Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении, ФП остается одной из основных причин возникновения инсульта, сердечной недостаточности (СН), внезапной сердечной смерти, преждевременной деменции. Число пациентов с ФП растет ежегодно, что связано не только с улучшением выявления скрытых форм аритмии, увеличением средней продолжительности жизни, но и с распространением ассоциированных состояний, таких как артериальная гипертензия (АГ), СН, ишемическая болезнь сердца (ИБС), ожирение, сахарный диабет (СД), хроническая болезнь почек (ХБП). Таким образом, ФП является серьезной проблемой для современной медицины, которая вносит свой значительный вклад в снижение качества жизни, инвалидизацию и смертность населения. Часто скрытое течение аритмии, особенно у пожилых лиц, приводит к поздней постановке диагноза. Тогда диагноз ФП ставится уже на фоне случившихся осложнений: инсульта, транзиторной ишемической атаки, массивных тромбоэмболий. Своевременная диагностика позволила бы вовремя начать лечение заболевания. Это не только предотвратило бы развитие осложнений, но и прогрессирование ФП от стадии, легко поддающейся лечению, к состоянию, рефрактерному к терапии. Ранняя диагностика ФП и выбор правильной тактики лечения пациентов остаются наиболее актуальными проблемами на сегодняшний день [1, 2].

Контактная информация: printshopom@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.38.61.008

Эпидемиология и прогноз ФП Частота ФП в популяции достигает 1–2%. У мужчин ФП развивается чаще, чем у женщин. Распространенность ФП увеличивается с возрастом — от < 0,5% в возрасте 40–50 лет до 5–15% в возрасте 80 лет. Предполагается, что по мере старения населения на протяжении последующих 50 лет это количество удвоится. По данным Global Burden of Disease Study от 2010 г. в мире около 33,5 млн человек страдает ФП. В Европе ФП страдают более 6 млн человек, в США — около 2,2 млн человек, в России — 2,5 млн человек [3–5]. ФП независимо ассоциируется с двукратным повышением риска смерти от всех причин у женщин и полуторакратным увеличением среди мужчин [6]. ФП приводит к пятикратному повышению риска инсульта, трехкратному — сердечной недостаточности и двукратному — преждевременной деменции. Летальность при ишемическом инсульте у больных с ФП в 2 раза выше, чем у лиц, не страдающих данной патологией [1]. Летальность может быть в значительной степени снижена при помощи антикоагулянтной терапии, в то время как остальные методы лечения, основанные на принципах современной доказательной медицины, не выявили своего преимущества в уменьшении риска смерти от других сердечно-сосудистых причин (декомпенсация СН, внезапная смерть) [7]. Этиология и патофизиологические аспекты ФП ФП является сложным, полиэтиологичным заболеванием. В его развитие определенный вклад вносят гемодинамические факторы, нейровегетативные и гуморальные влияния, сопровождающиеся сложными взаимодействиями на различных уровнях. Основными факторами риска развития ФП являются возраст и наличие органических заболеваний сердца. Значительную роль в развитии пароксизмов ФП играют различные внешние провоцирующие факторы. Их дейЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология ствие может проявиться даже у пациентов с отсутствием сочетанных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Такой вариант аритмии называется изолированной или идиопатической ФП [8]. ФП часто ассоциируется с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти заболевания могут служить этиологическими факторами возникновения аритмии, создавать субстрат для ее сохранения и прогрессирования. К ним относятся как функциональные расстройства, так и структурные заболевания сердца. Под структурными заболеваниями сердца понимают различные анатомические и патологические состояния приобретенного или врожденного характера, касающиеся миокарда, перикарда, клапанного аппарата и крупных сосудов сердца [9]. Такие состояния, как гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, перикардиты, АГ и поражения клапанного аппарата сердца, приводят к растяжению предсердий и возникновению диастолической дисфункции. Они вызывают медленное структурное ремоделирование желудочков и предсердий, являются причиной расстройства вегетативной иннервации сердца. Острый инфаркт миокарда может являться причиной ФП. Патолого-анатомические исследования показали, что ФП, развивающаяся во время острого инфаркта миокарда, чаще всего связана с коронарной окклюзией проксимальнее артерии синусового узла [10]. В то время как этиологическая роль острого инфаркта миокарда в возникновении ФП является бесспорной, мнения в отношении роли хронической ИБС противоречивы. Исследование The Coronary Artery Surgery Study, проведенное среди более чем 18 000 пациентов, прошедших коронарную ангиографию, обнаружило распространенность устойчивой ФП лишь у 0,6%. Лица, страдающие ФП, были старше, имели митральную регургитацию или сердечную недостаточность [11]. Во Фремингемском исследовании выявлено, что именно эти факторы риска были доминирующими у пациентов с ИБС, у которых развивалась ФП [3]. Данные аутопсий также непоследовательны в отношении роли сердечной недостаточности как причины ФП [12], однако очень согласованы с представлением о роли поражения митрального клапана в развитии ФП. Это нарушение ритма наблюдалось у почти 40% пациентов с митральным стенозом и у 75% больных с митральной регургитацией [13]. ФП может развиваться на более поздних стадиях пороков аортального клапана [14]. В течение длительного времени ревматические клапанные пороки сердца были самой частой причиной ФП. В наши дни, когда ревматические заболевания сердца стали редки в развитых странах, около 75% случаев ФП имеют место у пациентов с системной гипертензией, ИБС или СН [15]. ФП часто регистрируется у пациентов с предсердной тахиаритмией (ПТА), при синдроме слабости синусного узла (СССУ), у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами (ЭКС). Имплантация по поводу полной поперечной блокады (ППБ) сердца однокамерными ЭКС приводит к потере атриовентрикулярной синхронизации, что может индуцировать структурные изменения в предсердиях, которые становятся причиной ФП [16]. Некоторые специфические заболевания также могут служить триггером или инициировать ФП. Среди них следует отметить: алкогольное опьянение, нарушения функции щитовидной железы, операции на сердце, синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, желудочно-кишечную геморрагию, легочную тромбоэмболию, гипотермию, электролитные нарушения, повышенную нервозность больного [17]. СД, требующий лечения, отмечается у 20% пациентов с ФП и может способствовать поражению предсердий [18]. СД увеличивает риск возникновения ФП в полтора-два раза [3]. Отмечена связь курения, хронической инфекции, избыточной массы тела, апноэ во сне и других факторов с ФП. Описаны случаи аллергических реакций, которые сопровождались возникновением пароксизма ФП, в частности на тираминсодержащие продукты ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

(сыр, красное вино, йогурт, бананы, шоколад и др.). В последнее время все больше внимания уделяется гипотезе генетической детерминированности ФП. На сегодняшний момент описаны несколько возможных генов и локусов хромосом, ответственных за развитие ФП [19]. Для возникновения устойчивой ФП необходимо наличие трех составляющих: 1) пусковых, так называемых триггерных факторов аритмии; 2) аритмогенного субстрата аритмии, обеспечивающего самостоятельное поддержание ФП, а также 3) индивидуальных модулирующих влияний, повышающих восприимчивость аритмогенного субстрата к триггерным факторам ФП [20]. В подавляющем большинстве случаев (95%) триггерным фактором ФП является патологическая высокочастотная электрическая активность (эктопический фокус) в устьях легочных вен, отражением которой на электрокардиографии (ЭКГ) является частая ранняя предсердная экстрасистолия и/или пробежки предсердной тахикардии. Ткань устья легочных вен характеризуется более коротким рефрактерным периодом и резкими изменениями ориентации волокон кардиомиоцитов. В настоящее время описано несколько зон наиболее типичного расположения патологических эктопических очагов в предсердиях: в правом предсердии — это синоатриальная область, устье коронарного синуса, правое ушко и устья полых вен. К электрофизиологическим механизмам очаговой активности помимо триггерной активности эктопического фокуса относят циркуляцию возбуждения (re-entry). Таким образом, существуют два вида взаимодействия эктопических фокусов и ФП: фокус индуцирует пароксизм ФП и поддерживает его высокочастотной импульсацией («focal driver»), или фокус только индуцирует эпизод ФП, который поддерживается другими механизмами («focal trigger»), механизмом re-entry. Не исключено, что возможны и другие варианты взаимоотношений триггеров и ФП [16, 20]. Аритмогенный субстрат ФП представляет собой структурно и функционально измененный (ремоделированный) миокард предсердий, обеспечивающий стойкое самостоятельное поддержание аритмии. Структурные заболевания сердца приводят к патофизиологическим изменениям миокарда, предшествующим развитию ФП. АГ и СН на сегодняшний день остаются самыми эпидемиологически значимыми состояниями, приводящими к медленному, но прогрессирующему ремоделированию желудочков и предсердий. Развитие ФП и резистентность аритмии к лекарственному и интервенционному лечению, как правило, определяются выраженностью процессов ремоделирования предсердий. Результатом структурного ремоделирования является электрическая диссоциация: различие между мышечными пучками по их проводимости (локальная неоднородность проводимости) и депрессия процессов реполяризации, что способствует инициированию и сохранению ФП. Именно этот электроанатомический субстрат делает возможным запуск нескольких малых очагов циркуляции возбуждения (микро-re-entry), которые стабилизируют аритмию, а также обеспечивает поддержание длинноволновых петель [3, 20–21]. Как при очаговых механизмах, так и при механизме re-entry у большинства больных с пароксизмальной формой ФП удается выявить локальные источники аритмии, в то время как у пациентов с персистирующей или постоянной формой ФП участки повышенной активности распределяются по всем предсердиям и подобные попытки часто остаются безуспешными [18, 20]. В развитии пароксизма ФП существенную роль играет вегетативная нервная система, которая относится к наиболее частым индивидуальным модулирующим влияниям. Дисбаланс вегетативных влияний на миокард предсердий способствует активации «спящего» аритмогенного субстрата ФП в ответ на действие триггерного фактора. Хорошо известно, что вагусные и симпатические влияния модулируют электрофизиологические характеристики предсердных клеток (длительность потенциала действия, реф41

Симпозиум

рактерность и скорость проводимости) [20, 22]. В зависимости от характера нарушений автономной регуляции работы сердца выделяют так называемую «вагусную» форму ФП (аритмия возникает преимущественно во время сна или после переедания, при резких наклонах или поворотах туловища, а также любых других факторах, усиливающих парасимпатические влияния на сердце), а также так называемую «гиперадренергическую» форму аритмии (ФП возникает преимущественно в момент физической нагрузки, при стрессе, резком испуге и других состояниях, сопровождающихся повышением симпатических влияний на сердце). В некоторых случаях «гиперадренергическая» форма ФП может быть проявлением других патологий, таких как гипертиреоидизм или феохромоцитома. В качестве модулирующего влияния могут также выступать нарушения электролитного обмена (гипокалиемия), преходящая ишемия миокарда и проаритмическое действие лекарственных препаратов [2, 20]. Координированной систолы предсердий при ФП не происходит. Импульсы охватывают отдельные мышечные волокна и их группы, вызывая хаотическое сокращение волокон миокарда предсердий. За счет этого снижается предсердный вклад в наполнение желудочков. Беспорядочная активация желудочков при ФП проявляется нерегулярными, учащенными сердечными сокращения. Частота желудочковых сокращений (ЧЖС) при ФП может варьировать в достаточно широких пределах и зависит от рефрактерного периода AВ-соединения. У нелеченых пациентов в покое этот период составляет около 500 мс (ЧЖС ~ 120 уд./мин). При увеличении симпатических влияний и физической нагрузке ЧЖС может увеличиваться до 160 уд./мин. Это приводит к гемодинамическим нарушениям и снижению сердечного выброса приблизительно на 5–20%. Данные нарушения гемодинамики предрасполагают к развитию или усугублению уже существующей сердечной недостаточности [23, 24].

Диагностика и предикторы ФП ФП может проявляться интенсивно и умеренно выраженными симптомами или протекать бессимптомно. Она может манифестировать как ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака, как сердечная недостаточность или гемодинамический коллапс. Примерно треть пациентов, чаще пожилые лица, испытывают бессимптомные, самоликвидирующиеся эпизоды аритмии до первой постановки диагноза ФП. Клинические симптомы, такие как нерегулярный пульс, ощущения сердцебиения или одышка, должны вызывать подозрение на ФП [17]. Умеренные или выраженные симптомы при эпизодах аритмии возможно оценить с помощью шкалы EHRA (табл.). Классификация симптомов помогает оценить врачу необходимость в тех или иных терапевтических вмешательствах, особенно при определении стратегии ведения конкретного больного. Необходимо уточнить частоту и продолжительность приступов аритмии, ритмичность пульса во время приступов, провоцирующие факторы, наличие других заболеваний, злоупотребление алкоголем и наследственность по данному заболеванию. Частота пульса обладает 94% чувствительностью и 72% специфичностью для постановки диагноза ФП [25]. Предполагаемая на основании клиники, исследования характеристик пульса аритмия должна быть подтверждена с помощью 12-канальной электрокардиографии соответствующей длительности и качества. Однако нормальные результаты ЭКГ в покое не могут полностью исключить ФП, электрокардиография может не уловить пароксизм аритмии. При сохранении клинических подозрений необходимо суточное ЭКГ-мониторирование. Более активное и длительное мониторирование ЭКГ (72 часа и более или ежедневные кратковременные записи) обосновано при выраженных симптомах (класс IV по шкале EHRA), у больных с повторными обмороками и возможными показаниями к использованию антикоагулянтов (особенно после криптогенного инсульта). У некоторых 42

Таблица Модифицированная шкала EHRA Класс EHRA I IIa

Проявления «Симптомов нет» «Легкие симптомы»

IIb

«Средневыраженная» симптоматика

III

«Выраженные симптомы»

«Инвалидизирующие симптомы»

Описание ФП не вызывает симптомов Нормальная повседневная деятельность не нарушается от симптомов, связанных с ФП Ощущения, связанные с ФП, беспокоят пациента, но нормальная повседневная деятельность не нарушается Нормальная повседневная активность нарушается из-за симптомов, вызванных ФП Нормальная повседневная активность невозможна

пациентов для подтверждения диагноза возможна имплантация безэлектродных петлевых регистраторов, которые позволяют ежедневно мониторировать ЭКГ в течение 2 лет и более [26]. Последний метод не имеет широкого применения в практической медицине. С клинической точки зрения, с учетом течения и длительности аритмии выделяют 5 типов ФП: впервые выявленная, пароксизмальная, персистирующая, длительная персистирующая и постоянная, или хроническая. У одного и того же больного с длительным анамнезом аритмии на различных этапах естественного течения заболевания могут наблюдаться различные формы ФП, а также их сочетания. При этом в диагнозе указывается та форма аритмии, которая послужила поводом для госпитализации или проведения тех или иных манипуляций. ФП стремится к прогрессированию от коротких и редких эпизодов до более частых и длительных атак. С течением времени у большинства больных развивается устойчивая форма ФП. Только у небольшой части пациентов при отсутствии адекватной терапии будет сохраняться пароксизмальная форма ФП в течение нескольких десятилетий (2–3% пациентов) [18, 20]. В настоящее время пристальное внимание уделяется изучению предикторов ФП. Выявление этих предвестников аритмии требует раннего вмешательства и соответствующего лечения для того, чтобы предотвратить прогрессирование и развитие заболевания. Несмотря на большое разнообразие причин развития данного заболевания и понимание электрофизиологических механизмов аритмии, к настоящему времени еще не найден «идеальный» маркер, обладающий максимальной прогностической способностью относительно возникновения аритмии, ее прогрессирования и развития осложнений. На поиск предикторов ФП направлено огромное количество исследований последних лет. Немалый интерес представляет изучение ЭКГ-маркеров для прогнозирования рецидивирования ФП, а также эхокардиографические предикторы ФП. ЭКГ в 12 отведениях может быть методом, помогающим выявить электрофизиологические изменения, которые являются промежуточным звеном на пути к развитию ФП. Для идентификации электрокардиографических предикторов возникновения ФП было проведено немало исследований. В качестве возможных предикторов возникновения ФП рассматриваются такие показатели ЭКГ, как длительность интервала PQ, длительность зубца Р, ось зубца Р во фронтальной плоскости, а также так называемый «терминальный индекс» — произведение амплитуды и длительности отрицательной фазы зубца Р в отведении V1. Увеличение терминального индекса более 0,04 мм/сек традиционно считают признаком увеличения левого предсердия, однако оно может отражать и замедление межпредсердного проведения [27, 28]. Длительность, площадь и высокая дисперсия зубца P (разница между самым широким и узким зубцами Р), предсердные экстрасистолы и анормальная ось зубца P ассоциируются с риском ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология развития ФП. При изучении морфологической изменчивости зубца Р за два часа, предшествующие началу пароксизмальной ФП, было показано, что фрагментация и площадь зубца P проявляют более высокую изменчивость перед приближением пароксизма ФП [29]. Электрическое ремоделирование при ФП затрагивает как предсердия, так и желудочки сердца. В связи с этим предпринимались попытки использовать для прогнозирования развития ФП ЭКГ-показатели, характеризующие де- и реполяризацию желудочков. Особое внимание уделялось интервалу QT. В некоторых исследованиях (ARIC, CHS и ABC) удлиненный интервал QT предсказывал примерно двукратное увеличение риска ФП. Результаты, касающиеся короткого интервала QT, были противоречивы. В качестве возможных ЭКГ-предикторов развития ФП рассматривались также признаки гипертрофии левого желудочка, в частности вольтажные критерии [27]. Всем пациентам с ФП рекомендуется проведение трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ). Данное обследование не только выявляет структурную патологию сердца (клапанные пороки, наличие рубцовых изменений миокарда), оценивает размеры и функции (систолическую и диастолическую) желудочков и предсердий, помогает в определении дальнейшей тактики ведения пациентов, но и является значимым методом в прогнозировании возникновения и рецидивирования ФП. По данным Фрамингемского исследования наиболее значимыми предикторами ФП по ЭхоКГ являются размер левого предсердия (ЛП), размер левого желудочка (ЛЖ), толщина стенки ЛЖ и кальцификация митрального клапана. При увеличении ЛП на 5 мм риск ФП возрастает на 39%. Уменьшение на 5% показателя фракционированного укорочения ЛЖ увеличивает риск на 34%. Увеличение толщины стенки ЛЖ на 4 мм увеличивает риск ФП на 28%, а кальцификация митрального клапана удваивает риск. При этом фракция выброса (ФВ) ЛП не играет статистически достоверной роли [3, 30]. Комплексный учет таких показателей, как размер ЛП и величина ФВ ЛЖ по данным трансторакальной ЭхоКГ, позволяет выделить лиц с повышенным риском развития тромбоза ушка левого предсердия (УЛП). У пациентов сочетанное снижение ФВ ЛЖ (в М-режиме) менее 50% с увеличением переднезаднего размера ЛП более 42 мм повышает риск тромбоза УЛП в 6,2 раза. Таким образом, комплексный учет этих показателей позволяет выделить лиц с повышенным риском тромбоза УЛП [31]. Чреспищеводная (ЧП) ЭхоКГ используется для более глубокой оценки клапанной патологии и исключения интракардиального тромбоза (особенно УЛП) перед кардиоверсией или катетерной аблацией. Широко известно, что ФП значительно повышает риск тромбоэмболических осложнений, прежде всего ишемического инсульта, за счет формирования тромбов в УЛП. Это объясняет все больший интерес исследователей к изучению кровотока в УЛП. По данным ряда авторов, увеличение размеров УЛП, снижение скорости кровотока и наличие феномена спонтанного контрастирования в УЛП повышают риск тромбоэмболий. В исследовании SPAF III у пациентов с ФП, имевших пиковую скорость кровотока (ПСК) в УЛП менее 0,2 м/с, риск ишемического инсульта был почти в три раза выше, чем у пациентов с большей ПСК. Таким образом, снижение ПСК является независимым предиктором риска формирования тромба УЛП, а ЧП ЭхоКГ используется для стратификации больных ФП по риску развития инсульта, а также для подготовки к кардиоверсии [31]. Обследование пациентов с ФП, помимо регистрации ЭКГ в 12 отведениях и трансторакальной ЭхоКГ, включает в себя рентгенограмму органов грудной клетки, первичное лабораторное обследование (клинический анализ крови, уровень электролитов, тиреотропный гормон, функциональные печеночные и почечные анализы), а также по показаниям стресс-ЭхоКГ, ЭКГ под нагрузкой, коронарографию, ЧП ЭхоКГ, компьютерную или магнитно-резонансную томографию ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

головного мозга. Возможен скрининг на наркотики и исследование сна, при подозрении на апноэ во сне [17, 26]. Результаты многочисленных клинических и экспериментальных исследований продемонстрировали прогностическую значимость нейрогуморальных маркеров, маркеров воспаления, фиброза, повреждения миокарда относительно развития аритмии и ее осложнений. Натрийуретические пептиды (маркеры миокардиального стресса) вырабатываются кардиомиоцитами в ответ на перегрузку давлением или объемом, а также под воздействием катехоламинов и вазопрессоров. Натрийуретические гормоны нашли широкое применение в клинической практике. Помимо первичной диагностики сердечной недостаточности и определения степени ее выраженности, доказана роль натрийуретических гормонов, а именно BNP и NT-proBNP, в прогнозировании больших кардиальных событий у пациентов с сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и клапанной патологией [32]. Повышение уровня натрийуретических пептидов при ФП представлено во многих клинических исследованиях (ARISTOTLE и RELY), результаты которых продемонстрировали значимую корреляцию между повышением уровня NT-proBNP и риском развития ФП. Повышенный уровень NT-proBNP оказался независимым предиктором тромбоэмболических осложнений, кардиоваскулярных событий и летальности у пациентов с ФП, что позволяет использовать этот показатель для стратификации риска неблагоприятных событий наряду со шкалой CHA2DS2 VASc [33]. Маркеры повреждения миокарда, к которым относятся тропонины (в первую очередь кардиоспецифические изоформы: тропонин Т и тропонин I), также могут повышаться и иметь прогностическое значение при ФП [34]. По данным исследования GISSI-AF, сердечные тропонины могут рассматриваться в качестве независимого маркера возврата аритмии при пароксизмальной форме ФП так же, как NT-proBNP и MR-proANP [35]. Факторы, способствующие развитию эндотелиальной дисфункции при ФП, неизвестны. При этом результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали повышение уровня таких показателей, как D-димер, фибринопептид А, комплекс «тромбин — антитромбин III», фрагменты протромбина-1 и протромбина-2, бета-тромбоглобулин, ингибитор активатора плазминогена-1 [32]. Одним из основных нейрогуморальных механизмов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний признана активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (PAAC). Длительная активация РААС приводит в последующем к структурному и электрическому ремоделированию, что лежит в основе формирования и закрепления ФП. Активно изучается и влияние гиперальдостеронизма на развитие ФП. В рандомизированном исследовании EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) применение антагониста альдостерона снижало риск развития ФП у больных сердечной недостаточностью [36]. Таким образом, ингибирование РААС является обоснованным подходом в первичной и вторичной профилактике аритмии. В исследованиях последнего десятилетия выявлена роль воспаления в патогенезе ФП. В качестве предиктора сердечно-сосудистых заболеваний наиболее изучены такие маркеры воспаления, как острофазовые белки (высокочувствительный С-реактивный белок, амилоидный белок А), и регулирующие их синтез цитокины (интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли и др.), изучается маркер фиброза галектин 3. По результатам нескольких клинических исследований, маркеры воспаления представлены в качестве независимого предиктора смерти у пациентов с ФП [37]. ■ Окончание статьи читайте в следующем номере. 43

П О Д

С Т Е К Л О

Таблица Десять финальных рекомендаций по лечению остеоартрита Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism, EULAR) (2003), основанных как на доказательствах, так и на экспертном мнении)* 1 2

Оптимальное лечение ОА коленного сустава требует сочетания немедикаментозных и медикаментозных методов Лечение ОА коленного сустава следует подбирать с учетом: а) факторов риска заболевания коленного сустава (ожирение, неблагоприятные механические факторы, повышенные физические нагрузки); б) общих факторов риска (возраст, сопутствующие состояния, полипрагмазия); с) интенсивности боли и степени инвалидизации; д) признаков воспаления — например выпот в полость сустава; е) локализации и степени структурной патологии 3 Немедикаментозные подходы к лечению ОА коленного сустава должны включать: образование пациентов, физические нагрузки, специальные приспособления (трости, стельки для обуви, фиксирующие повязки на колено), а также снижение массы тела 4 Парацетамол является оральным анальгетиком первого выбора, и при достижении успеха в лечении данному анальгетику следует отдавать преимущества при необходимости долгосрочной терапии 5 Препараты для местного применения (НПВП, капсаицин) обладают клинической эффективностью и являются безопасными 6 Лечение НПВП показано пациентам, не реагирующим на парацетамол. Больным с повышенным риском осложнений со стороны желудочнокишечного тракта следует назначать комбинацию неселективного НПВП и эффективного гастропротекторного препарата либо селективные ингибиторы ЦОГ-2 7 Опиоидные анальгетики как в сочетании с парацетамолом, так и без него являются полезной альтернативой у пациентов, которым НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) противопоказаны, неэффективны и/или плохо переносятся 8 Препараты группы SYSADOA (глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, неомыляемые фракции авокадо/сои, диацереин и гиалуроновая кислота) оказывают симптоматический эффект и способны модифицировать структуру сустава 9 Внутрисуставные инъекции длительно действующего кортикостероида показаны при обострении боли в коленном суставе, особенно если она сопровождается выпотом в полость сустава 10 Целесообразность протезирования сустава следует рассматривать у пациентов с рентгенологическими признаками ОА коленного сустава, рефрактерной к лечению болью и выраженной инвалидизацией * А. С. Сычёва, С. В. Царегородцев, А. В. Наумов, А. Л. Вёрткин. Исследование эффективности парентерального препарата хондроитина сульфата в терапии рецидивов хронической боли при остеоартрите коленных суставов у коморбидных пациентов // Лечащий Врач. 2018. № 7.

Основные обязательные лечебные методы ЛФК, снижение веса, силовые упражнения

ЛФК в воде, самоуправление ОА и образование больных

ОА коленных суставов без коморбидности: ОА коленных суставов с коморбидностью: • Биомеханические вмешательства • Биомеханические вмешательства • В/с кортикостероиды • Ходьба • Топические НПВП • В/с кортикостероиды • Ходьба • Топические НПВП • Ингибиторы ЦОГ-2 п/о • Капсаицин • Неселективные НПВП п/о • Дулоксетин • Парацетамол Рекомендуемые

лечебные методики Мультиостеоартрит без коморбидности: • Ингибиторы ЦОГ-2 п/о • В/с кортикостероиды • Неселективные НПВП • Дулоксетин • Биомеханические вмешательства • Парацетамол

Мультиостеоартрит с коморбидностью: • Бальнеотерапия • Биомеханические вмешательства • В/с кортикостероиды • Ингибиторы ЦОГ-2 п/о • Дулоксетин

Рис. Рекомендации Международного научного общества по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI) 2014 г. для нехирургического лечения остеоартрита) ( А. С. Сычёва, С. В. Царегородцев, А. В. Наумов, А. Л. Вёрткин. Исследование эффективности парентерального препарата хондроитина сульфата в терапии рецидивов хронической боли при остеоартрите коленных суставов у коморбидных пациентов // Лечащий Врач. 2018. № 7.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

П О Д

С Т Е К Л О Таблица

Классификации ювенильного артрита* ACR Американская ассоциация коллегии ревматологов, 1977 Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРа) • системный вариант • полиартикулярный • олигоартикулярный

EULAR Европейская лига против ревматизма, 1977 Ювенильный хронический артрит (ЮХа) • системный вариант • полиартикулярный • ювенильный ревматоидный артрит • олигоартикулярный • ювенильный псориатический артрит • ювенильный анкилозирующий артрит

ILAR Международный конгресс Ассоциации ревматологов, 1997, 2001 Ювенильный идиопатический артрит (Юиа) • системный вариант • полиартикулярный РФ+ • полиартикулярный РФ• олигоартикулярный • персистирующий • распространившийся • псориатический артрит • энтезит-ассоциированный артрит • другие артриты

Примечание. РФ — ревматоидный фактор. * А. Н. Кожевников, Н. А. Поздеева, М. А. Конев, В. В. Селизов, А. В. Москаленко, К. А. Афоничев, Г. А. Новик. Ювенильный артрит: особенности клиникоинструментальной картины и дифференциальной диагностики (часть 1) // Лечащий Врач. 2016. № 4.

Таблица Дифференциальная диагностика моноартрита у детей* Моноартрит с острым началом Острый остеомиелит Септический артрит Постинфекционный артрит Повреждение внутрисуставных структур, посттравматический синовит и гемартроз Остеохондропатия Синдром Рейтера ЮА, олигоартрит Васкулит Реже: Злокачественные опухоли суставного конца костей и онкогематологические синдромы (острый лейкоз и др.) не характерно: Подагра, обменные и кристаллические артропатии

Моноартрит хронический ЮА, олигоартрит Остеохондрит и остеохондропатии Первичные и вторичные новообразования сустава Артрит в структуре СДСТ или скелетных дисплазий Хронический гемартроз Опухоли и новообразования костей Инфекционный артрит: микобактерии, бруцеллы, грибы Васкулит, СКВ СКВ и другие ревматические заболевания Моногенный артрит (аутовоспалительный синдром) Реже: Онкогематологические синдромы (В-лимфобластный лейкоз, гистиоцитоз) не характерно: Синовиома, саркома Амилоидоз, саркоидоз ОА и первичные дегенеративно-дистрофические заболевания суставов

Примечание. ЮА — ювенильный артрит; ОА — остеоартрит; СДСТ — системная дисплазия соединительной ткани; СКВ — системная красная волчанка. * А. Н. Кожевников, Н. А. Поздеева, М. А. Конев, В. В. Селизов, А. В. Москаленко, К. А. Афоничев, Г. А. Новик. Ювенильный артрит: особенности клиникоинструментальной картины и дифференциальной диагностики (часть 1) // Лечащий Врач. 2016. № 4.

Таблица Дифференциальная диагностика полиартрита у детей* ЮРА, полиартрит и псориатический артрит NOMID-синдром Дерматомиозит, overlap-, CREST-синдром CACP-синдром Болезни накопления Синдром Фарбера Множественный ретикулогистиоцитоз Хондродисплазия Артрогрипоз Пахидермодактилия Синдром Марфана Идиопатические контрактуры Примечание. ЮРА — ювенильный ревматоидный артрит; NOMID (CINCA) — хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром; CRESTсиндром (С — кальциноз, R — синдром Рейно, Е — эзофагит, S — склеродактилия, Т — телеангиоэктазии); САСР (C — камподактилия, A — артропатия, C — варусная деформация шейки бедра, P — перикардит) — семейный гипертрофический синовит. * А. Н. Кожевников, Н. А. Поздеева, М. А. Конев, В. В. Селизов, А. В. Москаленко, К. А. Афоничев, Г. А. Новик. Ювенильный артрит: особенности клиникоинструментальной картины и дифференциальной диагностики (часть 1) // Лечащий Врач. 2016. № 4.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Симпозиум

Диастолическая функция сердца при дисплазии соединительной ткани Ю. В. Терещенко1, кандидат медицинских наук Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор В. В. Потапов, кандидат медицинских наук М. И. Шупина, кандидат медицинских наук Е. Н. Логинова, кандидат медицинских наук Е. В. Надей, кандидат медицинских наук Т. П. Кабаненко ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск Резюме. В статье приведен анализ литературных данных по вопросам диагностики состояния диастолической функции у лиц молодого возраста с признаками дисплазии соединительной ткани. Обсуждается проблема диагностики доклинической диастолической дисфункции левого желудочка, а также возможность влияния особенностей соединительнотканного каркаса сердца у лиц с дисплазией соединительной ткани на функциональное состояние предсердий и диастолическую функцию левого желудочка. Ключевые слова: диастолическая функция левого желудочка, функциональное состояние левого предсердия, доклиническая диастолическая дисфункция, дисплазия соединительной ткани, лица молодого возраста.

Diastolic cardiac function in connective tissue dysplasia Yu. V. Tereschenko, G. I. Nechaeva, V. V. Potapov, M. I. Shupina, E. N. Loginova, E. V. Nadey, T. P. Kabanenko Abstract. The article analyzes literature data on the diagnostics of diastolic function condition in young patients with signs of connective tissue dysplasia. The problem of diagnostics of pre-clinical left-ventricular diastolic dysfunction was discussed, as well as possible influence of peculiarities of connective-tissue cardiac frame in patients with connective tissue dysplasia on functional condition of auricles and left-ventricular diastolic function. Keywords: left-ventricular diastolic function, left-auricular functional condition, pre-clinical diastolic dysfunction, connective tissue dysplasia, young patients.

остояние диастолической функции сердца является значимым предиктором кардиоваскулярных событий и сердечной недостаточности [1–4]. Несмотря на то, что в последнее время был сделан большой шаг вперед в эхокардиографической оценке диастолической функции левого желудочка [5], разграничение нормальной и нарушенной диастолической функции остается сложной задачей [6]. Изменения диастолической функции сердца появляются рано. Доклиническая диастолическая дисфункция (pre-clinical diastolic dysfunction) левого желудочка (ЛЖ) в широком смысле проявляется признаками нарушения диастолической функции в отсутствие проявлений застойной сердечной недостаточности и с нормальной систолической функцией. Эта стадия нарушения диастолической функции ЛЖ не до конца понятна, но, несомненно, имеет определенное клиническое значение. В нескольких оригинальных исследованиях было показано, что доклиническая диастолическая дисфункция ЛЖ является распространенным явлением и с течением времени прогрессирует до симптомной сердечной недостаточности. Показано,

Контактная информация: j_tereschenko@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.68.20.009 46

что пациенты с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией или сахарным диабетом имеют значительно более высокий риск прогрессирования доклинической диастолической дисфункции ЛЖ до сердечной недостаточности и смерти. С учетом этих результатов и высокой распространенности сердечной недостаточности понимание доклинической диастолической дисфункции необходимо для снижения заболеваемости и смертности от сердечной недостаточности [7]. Есть мнение, что парадигма, в которой диастолическая дисфункция ЛЖ проходит в своем развитии стадии от нарушения релаксации до повышенной жесткости желудочков, не подходит для применения у детей, и с этим мнением нельзя не согласиться относительно лиц молодого возраста [8]. Выявление ранних признаков нарушения диастолической функции, безусловно, должно основываться на комплексной оценке большого количества эхокардиографических параметров: размера и объемов левого предсердия (ЛП), допплеровских показателей трансмитрального потока и потока легочных вен, данных тканевой допплерографии и двумерного отслеживания пятен серой шкалы (speckle tracking imaging или 2D-strain) [5, 9]. Улучшить оценку диастолы может ее рассмотрение в единстве с систолической функцией [8]. Однако у каждого из многочисленных параметров эхокардиографической оценки диастоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология лической функции ЛЖ имеются ограничения использования, а методика оценки требует дальнейшего развития перед тем, как быть использованной в ежедневной практике у детей и лиц молодого возраста. Несмотря на большую давность использования линейных размеров ЛП, определение его объемов считается более точной и воспроизводимой методикой [10]. Размеры и индексы объемов полости ЛП являются общепризнанными маркерами сердечно-сосудистого риска, такими как впервые возникший инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, транзиторная ишемическая атака, инсульт и смерть в результате кардиоваскулярных причин [11–15]. Размеры тела в значительной степени определяют размеры ЛП. Для оценки этого влияния размер ЛП должен быть индексирован к размерам тела: для этой цели используют площадь поверхности тела [16, 17]. Но интерпретация полученных изменений нормированного объема ЛП может быть затруднена конституциональными особенностями телосложения, что справедливо не только для лиц с ожирением, но и с недостаточной массой тела, что наблюдается при дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Гендерные различия в размере ЛП почти полностью обусловлены различиями в размере тела. У лиц без сердечно-сосудистых заболеваний индекс объема ЛП не зависит от возраста [16, 18]. Принципиальная роль левого предсердия — регуляция наполнения ЛЖ и эффективности работы сердечно-сосудистой системы за счет функционирования ЛП в качестве резервуара для крови, поступающей из легочных вен во время систолы желудочков, проводника, или шунта, крови (в том числе напрямую из легочных вен в ЛЖ) во время ранней диастолы и помпы в позднюю диастолу [19]. Состояние резервуарной функции ЛП зависит от его способности к растяжению, что связано как с упругими свойствами миокарда предсердий, так и с состоянием соединительнотканного каркаса сердца. У лиц с ДСТ соединительнотканный каркас сердца более растяжим из-за структурно-функциональных особенностей соединительной ткани. В результате генетических мутаций, приводящих к ДСТ, цепи коллагена и эластина формируются неправильно и образованные ими структуры не выдерживают должных механических нагрузок. Также резервуарная функция левого предсердия зависит от величины смещения основания сердца к верхушке во время систолы желудочков и конечно-систолического объема ЛЖ, то есть сократительной функции ЛЖ [20, 21]. В результате этого движения основания сердца резко снижается давление в ЛП и возникает «присасывающий» эффект для потока легочных вен. Функция ЛП как проводника крови в ЛЖ в фазу ранней диастолы зависит не только от растяжения ЛП, но и от растяжения и расслабления ЛЖ. Эффективность сократительной функции левого предсердия определяется величиной и продолжительностью сокращения ЛП и зависит от величины венозного возврата (преднагрузка), конечно-диастолического давления в ЛЖ (постнагрузки) и его систолического резерва [21]. У здоровых лиц есть определенное соотношение этих фракций кровотока — 40%, 35% и 25% для фракции резервуара, шунта и помпы соответственно [19]. При изменении условий наполнения ЛЖ происходит коррекция этой пропорции для поддержания ударного объема ЛЖ [18]. В частности, при замедлении расслабления желудочков уменьшается вклад фракции пассивного опорожнения ЛП из-за снижения градиента давления между ЛП и ЛЖ в раннюю диастолу, но компенсаторно увеличивается его резервуарная и контрактильная фракции. Увеличение фракции пассивного опорожнения ЛП, когда ЛП в основном работает в качестве кондуита крови в ЛЖ, наблюдается при прогрессиЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

ровании диастолической дисфункции до псевдонормального и рестриктивного паттернов. При этом резервуарная и контрактильная функции ЛП значительно нарушены. В ряде работ, посвященных изучению диастолической функции на фоне ДСТ, выявлено уменьшение соотношения Е/А трансмитрального кровотока, увеличение времени замедления кровотока в раннюю диастолу (DT) и времени изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT) [22–26], что связывалось с недостатком макроэргов, принимающих непосредственное участие в процессе расслабления ЛЖ. Изменения диастолической функции ЛЖ на ранних стадиях сердечно-сосудистых заболеваний традиционно связывают также с замедлением расслабления ЛЖ, тем более что именно этот показатель способен относительно быстро меняться с течением времени, а упругие свойства соединительнотканного каркаса сердца считаются константой. При ДСТ характеристики соединительной ткани и связанной с ее свойствами способности растягиваться и обеспечивать, в частности, резервуарную функцию ЛП, значительно отличаются от таковой у лиц без ДСТ, что может быть связано как с чрезмерной деградацией коллагена соединительной ткани, так и с синтезом неполноценных волокон коллагена, не способных выполнять в полной мере свои физиологические функции. Единичные работы были посвящены структурной неполноценности и снижению регенеративной способности соединительной ткани у лиц с ДСТ при присоединении кардиологической патологии, в частности инфаркта миокарда. При этом наличие ДСТ влияет на характер течения, частоту и тяжесть осложнений при инфаркте миокарда. Есть данные о более частом развитии дезадаптивного варианта постинфарктного ремоделирования сердца на фоне ДСТ, характеризующегося преобладанием процессов дилатации полости ЛЖ со снижением его сократительной способности над процессами гипертрофии миокарда, а также большей частотой развития суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма [27, 28]. Также есть данные о наличии грубых нарушений диастолической функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда, более выраженных на фоне ДСТ, что объяснялось наследственными особенностями организации соединительнотканного каркаса сердца в формировании патофизиологических механизмов адаптации при постинфарктном кардиосклерозе [29], то есть изменениями процессов репаративного фиброза и качеством образующейся рубцовой ткани. Детальный анализ биохимических маркеров постинфарктного репаративного фиброза показал, что при развитии острой сердечной недостаточности усилен обмен коллагена, увеличено содержание сульфатированных гликозаминогликанов при активации матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1. При нарушении ритма отмечено усиление обмена коллагена, протеогликанов и снижение содержания фибронектина на фоне повышенного уровня тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1. При аневризме сердца ускорена деградация коллагена на фоне низкого содержания сульфатированных гликозаминогликанов, матриксной металлопротеиназы-9, но высокого содержания тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 [30]. При изучении вопросов регуляции процессов ремоделирования соединительной ткани выявлено наличие изменения процессов аутоиммунитета к коллагенам разных типов и цитокинового профиля у пациентов с пролапсом митрального клапана [31], анализ экспрессии молекул адгезии у молодых пациентов с ДСТ позволяет не только установить нарушения в клеточной регуляции соединительнотканного гомеостаза, но и определить особенности дисбаланса адгезивных молекул в зависимости от характера диспластического фенотипа [32]. 47

Симпозиум

Таким образом, лица с ДСТ, по всей видимости, имеют более высокий риск развития сердечной недостаточности, особенно при присоединении сердечно-сосудистых заболеваний, хотя имеют минимальные структурные изменения (изменения геометрии ЛЖ, особенности структуры и функции клапанного аппарата сердца, малые аномалии развития) без признаков сердечной недостаточности, что требует пристального внимания и дальнейших исследований. С учетом влияния состояния диастолической функции ЛЖ на прогноз и частого вовлечения сердечно-сосудистой системы у лиц с ДСТ необходимо мониторировать состояние диастолической функции ЛЖ, особенно при присоединении кардиологической патологии, ожидая ее ухудшение. Эхокардиография может предоставить ценные сведения для понимания происходящих в сердце процессов, однако возможности подходов к лечению выявленных функциональных и структурных изменений до сих пор весьма ограничены [33]. Изучение метаболизма компонентов внеклеточного матрикса миокарда и диастолической функции сердца необходимо для поиска мишеней фармакологического воздействия и разработки своевременной стратегии лечения. ■

14. Shao C., Chen J., Xu W. Independent prognostic value of left atrial function by two-dimensional speckle tracking in patient with non-ST-segment-elevation acute myocardial infarction // BMC Cardiovascular Disorders. 2015; 15: 145–153. 15. Santos A. B. S., Roca G. Q., Claggett B. et al. Prognostic Relevance of Left Atrial Disfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction // Circulation: Heart Failure. 2016; 9: e002763. 16. Pritchett A. M., Jacobsen S. J., Mahoney D. W., Rodeheffer R. J., Bailey K. R., Redfield M. M. Left atrial volume as an index of left atrial size: a population-based study // J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1036–1043. 17. Vasan R. S., Larson M. G., Levy D., Evans J. C., Benjamin E. J. Distribution and categorization of echocardiographic measurements in relation to reference limits: the Framingham Heart Study: formulation of a height- and sex-specific classification and its prospective validation // Circulation. 1997; 96: 1863–1873. 18. Abhayaratna W. P., Seward J. B., Appleton C. P. et al. Left atrial size: physiologic determinants and clinical applications // J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 2357–2363. 19. Marwick T. H., Yu Ch.-M., Sun J. P. Myocardial Imaging: Tissue Doppler and Speckle Tracking. Chapter 21. Zhang Q., Yu Ch.-M. Atrial function. Blackwell Publishing. 2007; P. 255–264. 20. Barbier P., Solomon S. B., Schiller N. B., Glantz S. A. Left atrial relaxation and left ventricular systolic function determine left atrial reservoir function // Circulation.

Литература 1. Nadruz W., Shah A. M., Solomon S. D. Diastolic Dysfunction and Hypertension // Med Clin North Am. 2017, Jan; 101 (1): 7–17. DOI: 10.1016/j. mcna.2016.08.013. 2. Mitter S. S., Shah S. J., Thomas J. D. A Test in Context: E/A and E/e’ to Assess Diastolic Dysfunction and LV Filling Pressure // J Am Coll Cardiol. 2017, Mar 21; 69 (11): 1451–1464. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.12.037. 3. Pearson M. J., Mungovan S. F., Smart N. A. Effect of exercise on diastolic function in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis // Heart Fail Rev. 2017, Mar; 22 (2): 229–242. DOI: 10.1007/s10741–017–9600–0. 4. Thomas L., Abhayaratna W. P. Left Atrial Reverse Remodeling: Mechanisms, Evaluation, and Clinical Significance // JACC Cardiovasc Imaging. 2017, Jan; 10 (1): 65–77. DOI: 10.1016/j.jcmg.2016.11.003. 5. Nagueh S. F., Smiseth O. A., Appleton C. P., Byrd B. F., Dokainish H., Edvardsen T., Flachskampf F. A., Gillebert T. C., Klein A. L., Lancellotti P., Marino P., Oh J. K., Popescu B. A., Waggoner A. D. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging // Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2016, Jul 15. pii: jew082. 6. Hernandez-Suarez D. F., Kim Y., López F. M., Ramakrishna H., López-Candales

1999; 100: 427–436. 21. Hoit B. D. Left Atrial Size and Function. Role un prognosis // J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 493–505. 22. Яковлев В. М., Нечаева Г. И., Мартынов А. И., Викторова И. А. Дисплазия соединительной ткани в практике врачей первичного звена здравоохранения: руководство для врачей. М.: КСТ Интерфорум, 2016. 520 с. 23. Das B. B., Taylor A. L., Yetman A. T. Left ventricular diastolic dysfunction in children and young adults with Marfan syndrome // Pediatr Cardiol. 2006 MarApr; 27 (2): 256–258. 24. Махмудова Ф. М. Особенности кардиогемодинамики и функционального состояния миокарда левого желудочка у подростков с дисплазией соединительной ткани сердца // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Т. 7, № 1. С. 119–123. 25. Друк И. В., Нечаева Г. И., Морозов С. Л., Черкащенко Д. В. Диастолическая функция левого желудочка и толерантность к физическим нагрузкам у больных с воронкообразной деформацией грудной клетки // Казанский медицинский журнал, 2007. Т. 88. № 5-S. С. 53–56. 26. Хаит Г. Я., Нечаева В. Э., Гусев С. В. Структурно-функциональное ремоделирование левого желудочка при дисплазии соединительной ткани сердца // Медицинский вестник Северного Кавказа, 2006. № 4. С. 35–40. 27. Мирошниченко Е. П., Ушаков А. В. Динамика уровней магнезиемии, структур-

A. Qualitative Assessment of Color M–Mode Signals in the Evaluation of Left

но-функциональные параметры сердца и особенности аритмического син-

Ventricular Diastolic Function: A Proof of Concept Study // J Cardiothorac Vasc

дрома у больных инфарктом миокарда с недифференцированной дисплазией

Anesth. 2019, Jun 8. pii: S1053–0770(19)30510–5.

соединительной ткани на фоне медикаментозной коррекции препаратом маг-

7. Wan S. H., Vogel M. W., Chen H. H. Pre-clinical diastolic dysfunction // J Am Coll Cardiol. 2014, Feb 11; 63 (5): 407–416. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.10.063. 8. Mawad W., Friedberg M. K. The continuing challenge of evaluating diastolic function by echocardiography in children: developing concepts and newer modalities // Curr Opin Cardiol. 2017; 32 (1): 93–100. 9. Павлюкова Е. Н., Кужель Д. А., Матюшин Г. В. Функция левого предсердия: современные методы оценки и клиническое значение. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017; 13 (5): 675–683. 10. Lang R., Badano L., Mor-Avi V. et al. Recommendations for Cardiac Chamber quantification by Echocardiography in Adults // An Update from the American Society of Echocardiography. 2015; 28: 1–39. 11. Takemoto Y., Bames M. E. et al. Usefulness of left atrial volume in predicting first congestive heart failure in patients ≥ 65 years of age with well-preserved left ventricular systolic function // Am J Cardiol. 2005; 96: 832–836. 12. Cottdiener J. S., Kitzman D. W. Aurigemma G. P. et al. Left atrial volume, geometry, and function in systolic and diastolic heart failure of persons > or = 65 years of age (the Cardiovascular Health Study) // Am J Cardiol. 2006; 97: 83–89. 13. Antoni M. L., ten Brinke E. A., Atary J. Z. et al. Left atrial strain is related to

ния // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018. № 17 (6). С. 20–25. 28. Мирошниченко Е. П., Ушаков А. В., Кубышкин В. Ф. Динамика уровня альдостерона и ремоделирование сердца у больных инфарктом миокарда, развившемся на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Российский кардиологический журнал. 2016, 11 (139): 22–26. 29. Евсевьева М. Е., Алейник О. Н. Диастолическая дисфункция левого желудочка при инфаркте миокарда и дисплазии соединительной ткани // Российский кардиологический журнал. 2007. № 5 (67). С. 18–23. 30. Путятина А. Н., Ким Л. Б. Внеклеточный матрикс сердца и постинфарктный репаративный фиброз. Журнал медико-биологических исследований. 2017. Т. 5, № 1. С. 78–89. 31. Ягода А. В., Гладких Н. Н. Состояние аутоиммунитета к коллагену и цитокиновый профиль у пациентов с пролапсом митрального клапана // Медицинский вестник Северного Кавказа, 2008. № 2. С. 30–32. 32. Ягода А. В., Гладких Л. Н., Гладких Н. Н. Молекулы адгезии: вклад в формирование диспластического фенотипа // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2015. Т. 10, № 1. С. 55–60. 33. Diastolic Dysfunction and Heart Failure With Preserved Ejection Fraction:

adverse events in patients after acute myocardial infarction treated with primary

Understanding Mechanisms by Using Noninvasive Methods // JACC Cardiovasc

percutaneous coronary intervention // Heart. 2011; 97: 1332–1337.

Imaging. 2019, Jun 8. pii: S1936–878X(19)30347-X. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Инсипидарный синдром у детей и подростков В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор Л. И. Бикбаева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва Резюме. В обзорной статье представлены современные данные о водно-электролитном балансе в норме и патологии. Изложены заболевания и состояния, которые встречаются при инсипидарном синдроме. Рассмотрены особенности клинической картины, методы диагностики и принципы лечения. Ключевые слова: ипсипидарный синдром, полиурия, полидипсия, жажда, гипостенурия, гипогидратация, аргинин-вазопрессин, копептин, аквапорины, гиперальдостеронизм.

Insipidary syndrome in children and adolescents (part 2) V. V. Smirnov, L. I. Bikbaeva Abstract: The review article presents current data on water-electrolyte balance in healthy and pathological state. The diseases and conditions which occur in insipidary syndrome are described. The features of the clinical picture, diagnostic methods and treatment principles are considered. Keywords: insipidary syndrome, polyuria, polydipsia, thirst, hypostenuria, hypohydration, arginine vasopressin, copeptin, aquaporins, hyperaldosteronism.

Часть 2. Начало статьи читайте в № 6, 2019 г. Гамартома Одна из часто выявляемых опухолевых образований ЦНС у детей (как мальчиков, так и девочек) с истинным преждевременным половым развитием (ППР) до 3 лет жизни. Гамартома гипоталамуса — это доброкачественная опухоль, состоящая из скопления дифференцированных нервных клеток, образованных в период эмбриогенеза. По существу она является следствием порока развития нервной ткани [17]. Ведущим синдромом гипоталамических гамартом является ППР, это связано с тем, что нейросекреторные клетки гамартом выделяют гонадотропин-рилизинг-гормон, который стимулирует образование в гипофизе лютеинизирующего гормона с последующей избыточной продукцией в гонадах стероидных гормонов. Супрагипоталамический тип локализации гамартом может вызывать синдром несахарного диабета. Из неврологической симптоматики могут отмечаться малые эпилептические приступы в виде насильственного смеха, снижение памяти, агрессивность. Также гамартомы могут сочетаться с врожденными аномалиями сердца, костными дисплазиями, полидактилией. Глиомы Большинство опухолей хиазмы и гипоталамуса у детей — это низкодифференцированные глиомы. Они могут распространяться по ходу оптического тракта и сопровождаться клиникой ППР. В большинстве случаев глиомы медленно растут и представляют собой доброкачественные опухоли. Крупные опухоли хиазмы и дна III желудочка могут сопровождаться клиникой несахарного диабета, соматотропной недостаточностью, общемозговыми явлениями.

Контактная информация: smirnov-web@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2019.88.90.010 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Герминомы Герминомы характеризуются первичным поражением супраселлярной базальной гипоталамической области, в связи с чем довольно часто сочетаются с ЦНД. Опухоль содержится в глубинных структурах мозга и обычно имеет доброкачественный характер. При этом герминомы могут иметь очень маленький размер и при визуализации на МРТ не определяться в течение нескольких лет от начала симптомов ЦНД. В далеко зашедших случаях герминома головного мозга может проявляться сочетанием клинических признаков гидроцефалии с нарушениями зрения, расстройствами психоэмоциональной сферы и/или различными нейроэндокринными синдромами. Ранняя диагностика герминомы возможна по определению в крови продуктов ее секреции альфа-фетопротеина (АФП) и бетасубъединицы хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ), причем последний может вызывать ППР у мальчиков. Пинеалома Аденома гипофиза (пинеалома) — редкая доброкачественная опухоль головного мозга. Чаще встречается в детском возрасте, преимущественно у мальчиков. Для нее характерен медленный рост в виде отграниченного узла. Инфильтрирует в задние отделы III желудочка и область четверохолмия. Симптомы опухоли разнообразны, они зависят от возраста и места ее расположения. Одним из типичных признаков пинеаломы является раннее половое созревание у детей в результате влияния на ингибирующую функцию гипоталамуса, что сопровождается секрецией бета-ХГЧ и преждевременным созреванием клеток Лейдига в тестикулах. Наиболее частыми симптомами этого заболевания являются головные боли, тошнота, рвота, сонливость, похудание или нарастание массы тела. Кроме того, могут встречаться очаговые неврологические проявления. Сдавление ядер гипоталамуса опухолью может вызывать синдром несахарного диабета. В целях диагно49

Страничка педиатра

стики исследуют кровь на уровень бета-ХГЧ и АФП, так как эти вещества синтезируются при опухолях шишковидного тела [17]. Гистиоцитоз Группа заболеваний, в основе которых лежит иммунопатологический процесс, вызывающий очаговую или диссеминированную пролиферацию гистиоцитов [18]. У детей раннего возраста — это болезнь Леттерера–Зиве. Развивается остро, сопровождается лихорадкой, кожными высыпаниями (папулы в области грудины, позвоночника с желтоватыми корочками, геморрагии, мокнутие, себорея), гепатоспленомегалией, генерализованным увеличением лимфатических узлов, отитами, мастоидитами, экзофтальмом, поражением легких (интерстициальная пневмония) и плоских костей. Болезнь Хенда–Шюллера–Крисчена Болезнь Хенда–Шюллера–Крисчена также относится к гистиоцитозам и поражает детей любого возраста. Протекает обычно подостро. Клиническая картина схожа с болезнью Леттерера–Зиве. Больные отстают в физическом развитии. На коже наблюдается петехиальная сыпь. Также для заболевания характерны дефекты костей черепа и таза, ЦНД. В анализе периферической крови типичен лейкоцитоз, эозинофилия, увеличение количества ретикулярных и плазматических клеток, повышение СОЭ. О нарушении липидного обмена свидетельствует гиперхолестеринемия и гиперлипопротеинемия. Лимфоцитарный гипофизит Лимфоцитарный гипофизит — это аутоиммунное воспалительное заболевание гипофиза. Существуют две формы данного заболевания. Первая — лимфоцитарный аденогипофизит (ЛАГ), который чаще встречается во время беременности и в послеродовом периоде. Одним из возможных объяснений патологии является увеличение гипофизарного кровотока вследствие гиперплазии и гипертрофии клеток, продуцирующих лактотропный гормон, в результате гипофиз становится более подверженным действию иммунной системы. В результате гипертрофии аденоцитов возможно развитие дефектов полей зрения и снижение продукции других гормонов передней доли гипофиза. Воспалительный процесс может затрагивать заднюю долю гипофиза с развитием ЦНД. Вторая форма — лимфоцитарный инфундибуло-нейрогипофизит (ЛИНГ), который избирательно поражает заднюю долю гипофиза и стебель гипофиза. В результате развития аутоиммунного идиопатического процесса образуется иммуноглобулин G4 (IgG4), который вызывает гранулематозное воспаление, атрофию и некроз с фиброзом в этом отделе мозга. Кроме того, выработку иммуноглобулинов могут стимулировать химиотерапевтические препараты (ипилимумаб и др.). Часто ЛИНГ встречается в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями (тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, системная красная волчанка и болезнь Бехчета) [19]. При ЛИНГ нет дефицита гормонов, так как окситоцин и вазопрессин не вырабатываются в заднем отделе гипофиза, нарушаются процессы их транспорта и хранения. В результате формируется типичная картина ЦНД. Посттравматический несахарный диабет Посттравматический несахарный диабет обычно диагностируется в первые дни после повреждения. ЦНД вследствие черепно-мозговой травмы или оперативного вмешательства на гипоталамо-гипофизарной области может иметь некоторые особенности, а именно так называемый «трехфазный ответ». Он 50

характеризуется фазой полиурии-полидипсии, через несколько дней переходящей в более продолжительную (около недели) фазу антидиуреза. Последняя фаза может заканчиваться выздоровлением или развитием перманентного ЦНД. Эти изменения связаны с отеком или повреждением нейрогипофиза с последующим нерегулируемым выбросом АДГ из депо. Острый послеоперационный ЦНД наблюдается у менее чем 30% пациентов и в более чем половине случаев имеет транзиторный характер [20]. Симптомы послеоперационного ЦНД могут быть замаскированы сопутствующей надпочечниковой недостаточностью. При дефиците кортизола вода задерживается в организме. Глюкокортикоидные препараты в этой ситуации увеличивают диурез. Нейроинфекции Нейроинфекции, поражающие основание и оболочки мозга (менингококковые, криптококковые, токсоплазмоз, цитомегаловирусные и др.), могут быть причиной ЦНД, часто транзиторного. Исходом вирусных энцефалитов может стать парциальный или тотальный гипопитуитаризм в сочетании с ЦНД неодинаковой выраженности. Идиопатическая форма ЦНД Об идиопатической форме ЦНД говорят в тех случаях, когда не удается установить причину заболевания, а современные диагностические методы не позволяют выявить признаков поражения гипоталамо-гипофизарной оси. Наличие этой формы как самостоятельной вызывает сомнения. Длительное наблюдение дает возможность у части больных диагностировать опухолевый процесс ЦНС. В связи с этим больные с идиопатической формой несахарного диабета нуждаются в динамическом обследовании с привлечением компьютерной и магнитно-резонансной томографии для исключения и ранней диагностики опухолевого процесса. Нефрогенный несахарный диабет Генетический ННД Эта форма в 90% случаев является врожденной и связана с мутациями в гене, кодирующем вазопрессин-рецептор (AVP-V2рецептор), и/или в гене, отвечающем за синтез АВП-2 (AQP-2). В результате нарушается концентрационная функция почек из-за их неспособности реагировать на АДГ, что приводит к увеличению экскреции разбавленной мочи. Клинически ННД проявляется характерной триадой симптомов: полиурией, полидипсией и гипернатриемией. При этой форме несахарного диабета почки редко изменены. Иногда отмечается расширение почечных лоханок или дилатация собирательных трубочек. Супраоптические ядра либо не изменены, либо несколько гипертрофированы [21]. Частота мутации гена Х-сцепленного рецессивнного AVPV2-рецептора ННД (локус Хq28) составляет примерно 450 000 из 8,8 млн рожденных мальчиков. Генетический дефект, включающий различное количество мутаций в этом гене, приводит к снижению связывания АВП с рецептором [22]. Различные мутации ассоциированы с вариабельной резистентностью к нейрогормону. Нарушается проницаемость собирательных трубочек для воды, и развивается устойчивость к действию АДГ при его адекватной секреции. Первые признаки болезни обнаруживаются в возрасте 3–6 мес. У ребенка наблюдаются пoстоянная жажда, частое мочеиспускание с выделением большого количества гипотоничной мочи. Заболевание может сопровождаться рвотой, запорами, приступами гипертемии, а при тяжелом обезвоживании — судоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

рогами. Уровень натрия обычно повышен. Больные отстают в физическом развитии. В раннем возрасте полиурия и полидипсия маскируются физиологической полиурией и полидипсией грудного возраста, поэтому жажда не выражена, в связи с незрелостью ее центра или нечувствительностью осморецепторов. В старшем возрасте жажда и полиурия нарастают (до 6–10 л). В дальнейшем может присоединиться задержка психомоторного развития. У лиц женского пола полиурия может манифестировать в течение беременности, когда секреция плацентарной вазопрессиназы приводит к повышению клиренса эндогенного АДГ. Аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная формы AQP-2 ННД Аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная формы AQP-2 ННД вызваны мутациями в гене (локус 12q13). Нарушается синтез цАМФ и аденилатциклазы. Болеют как мальчики, так и девочки. Пострецепторный дефект заключен в разрыве движения и последующего слияния с люминальной мембраной АДГ-чувствительных водных каналов АВП-2. Клинически полиурию и полидипсию наблюдают с самого рождения. Беременность таким плодом часто сопровождается многоводием. Помимо генетически детерминированных, встречаются и спорадические случаи болезни [5]. Синдром Барттера Синдром Барттера — врожденная тубулопатия, вызванная мутациями генов, кодирующих структурные белки ионных каналов толстого восходящего колена петли Генле (NKCC2, ROMK, BSND, CLCNKA). В результате нарушается реабсорбция хлорида, натрия, калия. Возникающая гипокалиемия стимулирует образование простагландина Е2 и I2, что приводит к гиперренинемии и умеренному повышению секреции альдостерона. Потеря натрия и хлора ведет к снижению ОЦК. В свою очередь, высокое содержание ренина и альдостерона формирует картину вторичного гиперальдостеронизма [23]. При ранней манифестации заболевания дети чаще рождаются недоношенными с выраженной полиурией, полидипсией, мышечной гипотонией, гипертермией и судорожными припадками. При неонатальном варианте развивается гиперкальциурия и нефрокальциноз. При позднем варианте синдрома Барттера клинически обнаруживают мышечную слабость, судороги, связанные с гипокалиемией, отставание в физическом и психическом развитии. Повышение артериального давления не характерно ввиду значительной потери натрия. Длительное течение гиперкальциурии ведет к почечной недостаточности. Диагностика синдрома Барттера основывается на обнаружении значительного повышения содержания ренина и альдостерона в плазме крови, определении альдостерон-ренинового соотношения, гипохлоремии, гиперхлорурии, гиперкальциемии, гиперкальциурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гиперфосфатемии, повышении экскреции простагландинов. Окончательный диагноз устанавливается после получения данных молекулярно-генетического исследования. Назначение нестероидных противовоспалительных средств позволяет смягчить проявления заболевания. Синдром Лиддля Синдром Лиддля (псевдогиперальдостеронизм) — редкое аутосомно-доминантное заболевание, развивающееся в результате нарушения нормального функционирования эпителиального ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

натриевого канала. Мутации генов SCNN1B, SCNN1G (локус 16p12.2) приводят к нарушению структуры β- и γ-субъединиц амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов (ENaC), связующих канальцев и главных клеток кортикальных собирательных трубочек. Это вызывает увеличение объема циркулирующей крови, повышение реабсорбции натрия в почечных канальцах, алкалоз со сниженным содержанием калия. Избыток натрия в плазме и гиперволемия ведут к артериальной гипертензии, что подавляет секрецию ренина и альдостерона. Клинически синдром Лиддля проявляется с первых лет жизни гипертонией, гипокалиемией и алкалозом. Симптоматика сходна с гиперальдостеронизмом, однако уровень активности ренина плазмы и альдостерона понижен по механизму обратной связи. Со временем развивается ХБП. Диагностика заболевания основывается на наличии тяжелой артериальной гипертензии, биохимических показателях (упорной гипокалиемии, гипернатриемии), в суточной моче калиурия и снижение экскреции натрия, никтурия, в крови низкий уровень ренина и альдостерона. Всем больным следует проводить генетические исследования [24]. Единственный эффективный способ лечения — применение препаратов, снижающих проницаемость клеточных мембран дистальных отделов почечных канальцев для ионов натрия (триамтерен или амилорид), которые снижают АД и исправляют метаболические нарушения. При формировании ХБП проводится их пересадка. Синдром Фанкони (де Тони-Дебре) Синдром Фанкони (де Тони-Дебре) — заболевание, вызванное нарушением транспорта аминокислот, глюкозы, калия, натрия, воды, фосфатов, бикарбонатов, мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек. Семейные варианты синдрома Фанкони вызываются мутацией гена 15q15.3, расположенного в 15-й хромосоме. Частота встречаемости 1:200 000 новорожденных. У детей синдром Фанкони может быть компонентом других генетических заболеваний: тирозинемия (тип 1), гликогеноз (тип I), цистиноз, галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы и др. Но может быть вызван приемом лекарственных препаратов (тетрациклин, гентамицин и др.). У таких больных выявляется дефект лизосомального переносчика цистина в гене CTNS (хромосома 17p13). Потеря аминокислот и бикарбоната способствует развитию метаболического ацидоза, на фоне которого усиливается резорбция костной ткани и снижается реабсорбция калия и кальция в канальцах почек, что приводит к развитию гипокалиемии и гиперкальциурии. Потеря фосфора ведет к развитию рахитоподобных изменений скелета, а у детей старшего возраста — к остеомаляции [25]. Больные уже на первом году жизни значительно отстают в физическом развитии, мышечный тонус резко снижен, выражены жажда и полиурия. Гипокальциемия формирует рахитический тип телосложения, проявляющийся костными деформациями ног, позвоночного столба, грудной клетки. В результате снижения реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек наблюдается гиперхлоремический ацидоз на фоне избытка паратгормона. Диагностика основана на выявлении метаболического ацидоза, генерализованной аминоацидурии, протеинурии, глюкозурии. 51

Страничка педиатра

Дефицит 17a-гидроксилазы (17,20-лиазы) Дефицит 17a-гидроксилазы (17,20-лиазы) — сравнительно редкое заболевание, при котором в избыточном количестве синтезируются предшественники альдостерона — кортикостерон, 11-дезоксикортикостерон. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Причина возникновения ферментопатии — инактивирующие мутации в гене СYР17 (10q24.3). Из-за дефицита кортизола усиливается секреция АКТГ, что приводит к избыточной секреции кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона. Уровень альдостерона чаще в пределах нормы, так как образование его из 11-дезоксикортикостерона регулируется РААС, активность которой подавлена избытком менее активных минералокортикоидов [26]. В клинической картине на первый план выступают артериальная гипертензия и симптомы гипокалиемии — мышечная слабость, полиурия, полидипсия. У мальчиков при рождении наружные гениталии могут быть сформированы по женскому типу, тестикулы гипоплазированы. В пубертатном периоде выражены признаки первичного гипогонадизма (мужской псевдогермафродитизм). У девочек наружные и внутренние гениталии соответствуют гендерной принадлежности. Подтверждают диагноз сниженные показатели кортизола, тестостерона, эстрадиола, резкое увеличение адренокортикотропного гормона и высокое содержание кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона в крови. Уровень альдостерона нормальный или слегка снижен. Содержание ренина низкое. Приобретенный нефрогенный несахарный диабет Синдром Конна Альдостерон-секретирующая аденома (АСА) — основная форма первичного гиперальдостеронизма, составляющая 60–80% всех его случаев. Этиология АСА чаще связана с доброкачественной гиперплазией клубочковой зоны коры надпочечников. Опухоль в больших количествах синтезирует альдостерон и промежуточные минералокортикоиды, поэтому их концентрация в крови резко повышена. В связи с увеличением количества конечных продуктов взаимодействия РААС в соответствии с принципом отрицательной обратной связи функция юкстагломерулярного аппарата почек подавляется. Уровень в крови ренина, ангиотензина II и калия снижается. Клиническая картина гиперальдостеронизма представлена тремя характерными синдромами: артериальной гипертензией, нервно-сенсорным миопатическим синдромом и «гипокалиемической почкой». Однако ни один из них не является абсолютным. Артериальная гипертензия — самый частый клинический признак гиперальдостеронизма. В начале болезни она имеет умеренный характер, но способна быстро прогрессировать с развитием злокачественной формы, которая характеризуется гипертоническими кризами, устойчивостью к гипотензивной терапии и частым поражением органов-мишеней (сердца, почек, ЦНС и др.). Выраженная гипокалиемия нарушает процессы возбуждения миокарда, что приводит к удлинению реполяризации кардиомиоцитов, выраженной гипертрофической кардиомиопатии с развитием аритмий вплоть до фибрилляции желудочков или асистолии, внезапной клинической смерти [27]. Морфологические проявления «гипокалиемической почки» при гиперальдостеронизме характеризуются поражением эпителия нефронов, особенно проксимальных, с вакуолизаци52

ей канальцевого эпителия. В канальцах и интерстициальной ткани возникают необратимые изменения: фиброз, рубцевание и атрофия. Указанная патология приводит к полиурии, гипостенурии, никтурии, протеинурии и склонности к гипогидратации. Нарушение механизма формирования чувства жажды характерно для хронической гипокалиемии. Гиперпаратиреоз Гиперкальцемия — основной признак первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), но причины ее могут быть разные: чрезмерное поступление кальция извне: увеличение абсорбции, избыточная резорбция кости и повышенная реабсорбция в почках [28]. Избыточная секреция паратиреоидного гормона (ПТГ) приводит к вымыванию кальция из костей, к повышению активности остеокластов с выделением ими лимонной кислоты. Возникающий вследствие этого местный ацидоз способствует переходу фосфата и кальция из костей в кровь. Это ведет к потере костной массы, опосредованной рецепторным активатором ядерного фактора каппа-бета лиганда (RANKL, также известного как фактор некроза опухоли 11 TNFSF11), остеопорозу (в частности, в местах, более богатых кортикальной костью) и хрупкости костей. В почках ПТГ подавляет реабсорбцию фосфора в почечных канальцах, что вызывает активную экскрецию его с мочой и снижение содержания в крови. Это влечет за собой компенсаторный выход неорганических соединений фосфора из костей в кровь. Вследствие высокого уровня кальция в крови происходит образование кальцинатов во внутренних органах. При этом больше всего страдают почки и стенки сосудов. Развивается инсипидарный синдром, который примерно у 50% больных является ранним признаком болезни. Моча из-за высокого содержания солей кальция нередко имеет белый цвет, а жажда настолько интенсивная, что больные выпивают до 10–12 литров воды в сутки. Относительная плотность мочи понижается до 1002, параллельно развивается системный остеопороз, и нередко ГПТ осложняется нефрокальцинозом. Хроническая болезнь почек Хроническая болезнь почек — заболевания почек, при которых имеются повреждения почечного интерстиция, клубочков или канальцев. К ним относятся хронический гломерулонефрит, хронический интерстициальный нефрит, нефросклероз, диабетический гломерулосклероз, приводящие к прогрессирующей почечной недостаточности. Снижение скорости клубочковой фильтрации сопровождается нарушением экскреции фосфора. Гиперфосфатемиия способствует уменьшению концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови. Одновременно снижается образование активной формы витамина D3 (кальцитриола), необходимого для всасывания кальция в кишечнике. Развивается гипокальциемия, которая стимулирует синтез паратгормона с развитием вторичного ГПТ. Острый пиелонефрит, обструктивная нефропатия, серповидноклеточная нефропатия, амилоидоз, нефропатия, обусловленная отравлением свинцом, вызывают полиурию. Последняя связана с тубулоинтерстициальными повреждениями и имеет многофакторный характер, включая дефицит АКП-2 [5]. ■ Окончание статьи читайте в следующем номере. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Оптимизация современной терапии пациентов с синдромом раздраженного кишечника Е. Н. Бутова, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону Резюме. Представлены результаты проспективного сравнительного исследования по применению традиционной терапии и в комбинации с масляной кислотой и инулином у больных с синдромом раздраженного кишечника, с последующим наблюдением в течение 1 года. Проведенное исследование продемонстрировало достоверно высокий терапевтический эффект масляной кислоты и инулина у больных с синдромом раздраженного кишечника и низкий уровень рецидивирования заболевания по результатам проспективного наблюдения. Ключевые слова: синдром раздраженной кишки, висцеральная гиперчувствительность, масляная кислота, инулин, ремиссия, рецидив.

Optimization of modern therapy of patients with irritable intestine syndrome E. N. Butova Abstract. The results of prospective comparative study on application of the traditional therapy, and the one combined with butyric acid and inulin in patients with irritable intestine syndrome were presented, with the follow-up period of one year. This study has demonstrated authentically high therapeutic effect of butyric acid and inulin in patients with irritable intestine syndrome and low level of the disease recurrence, according to the results of the prospective study. Keywords: Irritable intestine syndrome, visceral hypersensitivity, butyric acid, inulin, remission, recurrence.

ункциональные заболевания (ФЗ) желудочнокишечного тракта (ЖКТ) в последние несколько десятилетий стали наиболее часто встречающейся патологией среди больных гастроэнтерологического профиля. Эта группа расстройств пищеварительной системы, характеризующихся изменением висцеральной чувствительности, моторики ЖКТ, ослаблением защитной функции слизистой оболочки, при которых симптомы не связаны с наличием структурных нарушений. Наиболее распространенной и изучаемой патологией среди них является синдром раздраженного кишечника (СРК), симптомы которого регистрируются у 9,8–12,8% населения экономически развитых стран [1]. Диагноз СРК базируется на соответствии проявлений заболевания клиническим диагностическим критериям функциональных гастроинтестиналь-

Контактная информация: abutova@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2019.97.32.011 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

ных расстройств (международный консенсус «Римские критерии IV пересмотра», 2016 г.) и отсутствии симптомов тревоги. Согласно Римским критериям IV, диагноз СРК считается вероятным при наличии абдоминальной боли, связанной с актом дефекации, повторяющейся более 1 раза в неделю в течение 3 мес и сопровождающейся изменением формы и частоты стула. Общая продолжительность указанных жалоб должна составлять не менее 6 мес [1, 2]. Классификация заболевания включает 4 вида (типа) СРК — с преобладанием запоров, с преобладанием диареи, смешанный и неспецифический. Абдоминальная боль является обязательным элементом клинической картины СРК и наиболее беспокоящим симптомом, существенно снижающим качество жизни пациентов [3–7]. Повышение сократительной активности мышечного слоя стенки кишечника — основная причина возникновения болей в животе при СРК, и она связана с висцеральной гиперчувствительностью рецепторного аппарата. В основе гиперсенситивности при СРК лежат дисфункционально-

дисрегуляторные нарушения, которые наблюдаются в корковых и подкорковых центрах, вегетативной нервной системе, периферическом нейрорецепторном аппарате кишечника с системой нейротрансмиттеров и биологически активных веществ. На сегодняшний день постоянно появляются новые данные в патогенезе СРК. Определенное значение в патогенезе уделяется воспалению и нарушению иммунных процессов в кишечнике [8–11]. Медиаторы воспаления, вырабатываемые тучными клетками и Т-клетками, влияют на энтеральную нервную систему и ЦНС, активность гладкомышечных клеток кишечника, что, в свою очередь, приводит к нарушениям моторики, кишечного транзита, болевому и диспепсическому синдромам [12, 13]. Важное значение в регуляции моторики и болевой чувствительности в кишечнике играет увеличение количества серотониновых 5-НТ-рецепторов и серотонинсодержащих энтерохромаффинных клеток [14, 15]. Для купирования боли при СРК традиционно применяются различные группы спазмолитиков. По данным метаанализа 22 рандомизированных плацебо-контро53

Актуальная тема

Таблица 1 Визуально-аналоговая шкала оценки боли Интенсивность боли

Вербальная шкала

Таблица 2 Распределение больных в зависимости от типа СРК Типы СРК

2-я группа, n = 26 (%)

Всего, n = 54 (%)

14 (50%)

13 (50%)

27 (50%)

Нет боли

СРК с диареей

9 (32,15%)

7 (26,9%)

16 (29,6%)

1–2

Минимальная боль

СРК с запором

5 (17,85%)

6 (23,1%)

11 (20,4%)

3–4

Слабая боль

5–6

Средняя боль

7–8

Сильная боль

9–10

Мучительная боль

лируемых исследований эффективность спазмолитиков составляет 53–61% [16]. До сих пор лечение больных СРК остается трудной задачей, зачастую сложно добиться полного и стойкого купирования боли. Универсальной схемы терапии СРК, подходящей всем больным, нет [17]. Это диктует необходимость поиска новых терапевтических подходов. Одним из терапевтических подходов, регулирующих висцеральную гиперчувствительность при СРК, является применение препаратов масляной кислоты. В настоящий момент накоплено значительное количество клинических данных [18–25], демонстрирующих эффективность масляной кислоты в уменьшении интенсивности и частоты абдоминальной боли у пациентов с СРК. Масляная кислота запатентована в странах Европейского Союза как средство для снижения висцеральной гиперчувствительности [26]. В РФ зарегистрирована биологически активная добавка к пище Закофальк NMX (далее Закофальк), содержащий масляную кислоту в виде бутирата кальция (250 мг) и инулин (250 мг) с таргетной доставкой непосредственно в толстую кишку. С целью оценки клинической эффективности Закофалька в составе комплексной терапии пациентов с различными вариантами СРК мы провели собственное проспективное сравнительное открытое исследование. В задачи исследования входило оценить эффективность Закофалька в купировании болевого синдрома (изменение интенсивности и частоты боли), оценить влияние Закофалька на консистенцию и частоту стула пациентов с СРК, оценить влияние Закофалька на метеоризм и чувство неполного опорожнения кишечника, отдаленные результаты лечения и эффективность Закофалька в качестве поддерживающей терапии. Для реализации цели и задач проводилось трехэтапное исследование с последующим проспективным наблюдением за больными в течение 12 месяцев. На первом этапе проводился отбор пациентов 54

СРК смешанный

1-я группа, n = 28 (%)

Таблица 3 Динамика выраженности абдоминальной боли у пациентов с СРК при применении традиционной терапии и в комбинации с Закофальком через 4 недели Группа

Купирование

Улучшение

Нет эффекта

1-я группа (n = 28)

17 (60,7%)

7 (25%)

4 (14,3%)

2-я группа (n = 26)

7 (27%)

11 (42,3%)

8 (30,7%)

с СРК. Диагноз СРК устанавливался на основании исключения органической патологии ЖКТ, по результатам проведенного клинического и лабораторноинструментального обследования и соответствия клинической картины Римским критериям III (2006 г.). В исследование не включались пациенты моложе 18 лет; мужчины и женщины, не согласившиеся выполнять процедуру исследования; пациенты с тяжелой соматической патологией (сердечно-сосудистая патология, дыхательная недостаточность и др.), онкологическими заболеваниями любых органов и систем, органической патологией ЖКТ (воспалительные заболевания кишечника, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, органическая билиарная патология). В исследование были включены 60 амбулаторных пациентов с различными подтипами СРК: СРК с запором, СРК с диареей, СРК смешанный, которые были разделены на две группы, исходя из проводимого лечения. Средний возраст пациентов 37,5 ± 3,0 года, среди них женщин было 46 человек, мужчин — 14. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и типу СРК. 1-я группа (30 пациентов) получала традиционную терапию (согласно Римским критериям III и российским рекомендациям по диагностике и лечению СРК), доступную на фармацевтическом рынке РФ [27–29], в комбинации с Закофальком: •  СРК с запором — спазмолитики в терапевтических дозах + Мукофальк в индивидуально подобранной дозе 2–6 пакетов в день (доза подбиралась в зависимости от тяжести запора) и Закофальк по 1 таблетке 3 раза в сутки; •  СРК с диареей — спазмолитики в терапевтических дозах и Закофальк по 1 таблетке 3 раза в сутки; •  СРК смешанный — спазмолитики в терапевтических дозах + Мукофальк в индивидуально подобранной дозе

1–3 пакета при преобладании диареи, 4–6 пакетов при преобладании запора и Закофальк по 1 таблетке 3 раза в сутки. 2-я группа (30 пациентов) получала только традиционную терапию СРК: •  СРК с запором — спазмолитики в терапевтических дозах + Мукофальк в индивидуально подобранной дозе 2–6 пакетов в день (доза подбиралась в зависимости от тяжести запора); •  СРК с диареей — спазмолитики в терапевтических дозах и лоперамид в терапевтических дозах, в режиме «по требованию»; •  СРК смешанный — спазмолитики в терапевтических дозах + Мукофальк в индивидуально подобранной дозе 1–3 пакета при преобладании диареи, 4–6 пакетов при преобладании запора. Все пациенты принимали один из спазмолитиков в регламентируемых инструкцией дозах (пинаверия бромид 200 мг/сут, гиосцина бутилбромид 60 мг/сут, альверина цитрат 120 мг/сут, тримебутин 600 мг/сут, мебеверин 400 мг/сут; допускалась смена препарата). Длительность курса терапии составляла 4 недели, далее рекомендовали второй визит к врачу. Анкеты заполнялись в период посещения. Оценка эффективности лечения проводилась на основании динамики клинических симптомов (абдоминальная боль, метеоризм, нарушение выделительной функции кишечника) и индивидуально дневника пациента: •  боль в животе — степень выраженности и интенсивность по визуальноаналоговой шкале (ВАШ), от 1 до 10, где 0 — отсутствие боли, 10 — максимальная боль (табл. 1); •  метеоризм — степень выраженности; •  стул — частота в день и консистенция по Бристольской шкале формы кала. Также оценивали субъективную удовлетворенность терапией пациентов ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Результаты исследования До лечения абдоминальная боль отмечалась у 100% пациентов в обеих группах. Через 4 недели лечения положительный эффект в отношении боли отмечен у 24 пациентов (85%) 1-й группы и у 18 (69%) больных 2-й группы (табл. 3). Также отмечалась положительная динамика интенсивности абдоминальной боли по шкале ВАШ. Полное купирование боли (0 баллов по шкале ВАШ) получено у достоверно значительно большего количества больных 1-й группы (получавших традиционную терапию в комбинации с Закофальком — n = 17; 60,7%), по сравнению с больными 2-й группы (получавших традиционную терапию — n = 7; 27%) (р = 0,0001). Таким образом, в отношении полного купирования боли у пациентов с СРК Закофальк демонстрирует дополнительный эффект к спазмолитикам у 33,7% пациентов. Проанализированы сроки купирования абдоминальной боли. Как видно на рис. 1, практически у всех пациентов с полным купированием абдоминальной боли эффект отмечался к 3-й неделе лечения. Однако в 1-й группе (получавшей традиционную терапию в комбинации с Закофальком) абдоминальная боль купировалась уже к 2-й неделе лечения у 11 (64,7%) пациентов, во 2-й группе (получавшей традиционную терапию) — только у 2 больных (28,5%) (р < 0,001). Интенсивность абдоминальной боли по ВАШ до лечения составила во 2-й группе 8,1 ± 1,4 балла и 8,4 ± 0,8 балла ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

30 25

28 24 26

19 17

10 5 0 0

7 ■ 1-я группа

Дни

■ 2-я группа

Рис. 1. Сроки купирования боли у больных с СРК при применении традиционной терапии и в комбинации с Закофальком

8,4 8,1

8 7 5,6

6 Баллы

по 3-балльной шкале (1 — не удовлетворен, 2 — частично удовлетворен, 3 — полностью удовлетворен). Пациенты отмечали все нежелательные явления во время проводимой терапии. Через 4 недели (ко второму визиту) из 1-й группы выбыли 2 пациента (1 не явился, 1 самостоятельно изменил схему терапии, применяя непредусмотренные дизайном препараты), из 2-й группы выбыли 4 пациента (не явились). В итоге нами были проанализированы результаты лечения 54 пациентов с СРК. Распределение пациентов по подтипам СКР в зависимости от проводимой терапии представлено в табл. 2. Статистическая обработка полученных в ходе исследования результатов проводилась с помощью программы Statistica 6.0 for Windows (StatSoft Inc.). Сравнение данных обеих групп выполнялось с помощью непараметрических критериев сравнения выборок, с учетом небольшой выборки, для оценки изменений болевого синдрома использовали t-критерий Стьюдента.

Число пациентов с абдоминальной болью

Актуальная тема

5 4 3 2

2,01

1 0 1-я группа ■ До лечения

2-я группа ■ После лечения

Рис. 2. Динамика интенсивности абдоминальной боли по ВАШ при применении традиционной терапии и в комбинации с Закофальком (сильная боль) в 1-й группе. По данным сравнительного анализа интенсивность боли была достоверно выше (p < 0,05) у пациентов со смешанным типом СРК, чем у пациентов с другими типами СРК. Как видно на рис. 2, к концу лечения на фоне приема Закофалька отмечалось достоверно более выраженное снижение интенсивности болевого синдрома у пациентов, получавших комбинацию традиционной терапии с Закофальком (2,01 балла по шкале ВАШ — минимальная боль), по сравнению с пациентами, получавшими только традиционную терапию (6 баллов по ВАШ — средняя боль) (р < 0,05). Очевидно, можно сделать вывод, что включение Закофалька в комплексную терапию СРК позволяет не только снизить интенсивность болевого синдрома, но и в более ранних сроках ослабить абдоминальную боль. Проанализировано влияние лечения в отношении нормализации стула у пациентов с различными типами СРК. В результате лечения СРК с запорами

у пациентов обеих групп было достигнуто клиническое улучшение — нормализация частоты стула и нормализация его типа. Почти у всех больных стул стал соответствовать 3-му или 4-му типу по Бристольской шкале (у 80% пациентов 1-й группы и у 83,3% 2-й группы) (р > 0,05). При СРК с преобладанием диареи у пациентов 1-й группы (88,8%) и 2-й группы (42,8%) отмечалась нормализация частоты и консистенции стула (3-й и 4-й типы по Бристольской шкале) (р < 0,002). Метеоризм до лечения регистрировали у 38 (70.3%) пациентов. После лечения метеоризм сохранялся у 11 (39%) больных 1-й группы и 18 (69,2%) больных 2-й группы, но выраженность его уменьшилась (р < 0,001). По субъективной оценке пациентами результатов проведенной терапии отмечен более выраженный положительный эффект в отношении симптомов СРК у больных 1-й группы (рис. 3). При этом эти пациенты (n = 23; 82%) отметили в анкетах «полную удовлетворенность» 55

Актуальная тема

Полностью удовлетворен

Частично удовлетворен

Не удовлетворен % 0

■ 1-я группа

100

■ 2-я группа

Рис. 3. Удовлетворенность больных лечением

Число пациентов с абдоминальной болью

0 4-я неделя

5-я неделя

■ СРК с запором

6-я неделя ■ СРК с диареей

7-я неделя

8-я неделя

■ СРК смешанный

Рис. 4. Сроки купирования боли у больных с СРК с различными типами

Таблица 4 Сравнительный анализ частоты рецидивов у больных СРК Период наблюдения 6 месяцев

Группа IА (n = 22)

Группа IIВ (n = 26)

7 (31,8%)

1 год

5 (33,3%)

4 (15,3%)

Всего

12 (54,5%)

4 (15,3%)

Итого

от проведенной терапии, по сравнению с пациентами 2-й группы (получавшими только традиционную терапию) (n = 8; 30,7%) (p < 0,05). Результаты 4-недельного исследования демонстрируют преимущества комбинации традиционной терапии с Закофальком. Комбинированная терапия обеспечивает достоверно большую частоту купирования абдоминальной боли, более быстрый эффект в отношении полного купирования боли, достоверно более выраженное снижение интенсив56

16 (33,3%)

ности абдоминальной боли (шкала ВАШ), нормализацию частоты и консистенцию стула. После 4 недель наблюдения 30 пациентам, у которых наблюдалось персистирование боли с частичным эффектом или его отсутствием, рекомендовали возобновить прием одного из спазмолитиков в регламентируемых инструкцией дозах в комбинации с Закофальком, в дозе 3–4 таблетки в день, до купирования болевого абдоминального синдрома. Допустимым считали дополнительный прием лекарственных

средств, которые могли оказать влияние на основные изучаемые клинические проявления заболевания, в дозах, регламентируемых инструкциями по применению этих препаратов: Мукофальк в индивидуально подобранной дозе (1–3 пакета при преобладании диареи, 4–6 пакетов при преобладании запора); рифаксимин (600–1200 мг/сут). На 8-й неделе наблюдения (к третьему визиту) из исследования выбыли 2 пациента (не явились). Были проанализированы результаты лечения 28 пациентов с СРК. Из них СРК с запорами — 2 пациента, СРК с диареей — 5 пациентов и СРК смешанным — 21 пациент. На 8-й неделе лечения у всех пациентов купирован абдоминальный болевой синдром. У пациентов с СРК с диареей и СРК с запорами болевой синдром купирован в более ранние сроки (на 5-й и 6-й неделе соответственно), чем в группе с СРК смешанным (к 8-й неделе) (рис. 4). После купирования клинических симптомов СРК все пациенты (n = 28) принимали в качестве поддерживающей терапии Закофальк по 2 таблетки в сутки раздельно или однократно на протяжении 6 мес. Несомненно, интерес представляют отдаленные результаты лечения и эффективность Закофалька в качестве поддерживающей терапии. Поэтому нами в течение 1 года после завершения лечения оценивались отдаленные результаты в режиме проспективного наблюдения за 52 (86,6%) пациентами с СРК. Из них 24 (46,15%) пациента, закончившие терапию на 4-й неделе (купированием клинических симптомов СРК в течение первых 4 недель), составили группу IА, и 28 пациентов (53,85%), принимавшие в течение 6 месяцев Закофальк в качестве поддерживающей терапии,— группу IIВ. 4 (7,6%) пациента из исследования были выведены в связи с нарушением протокола. В качестве интегрального индекса клинической эффективности использовали показатель частоты рецидивов, для математического моделирования прогноза течения заболевания с использованием логрангового анализа кривой выживаемости, полученных по методу Каплана–Мейера. Как видно из данных, представленных в табл. 4 и рис. 4, наибольшее число рецидивов за весь период наблюдения и, соответственно, максимальная частота рецидивирования были зарегистрированы в группе IA — 54,5% (12 пациентов), по сравнению с группой IIB, где зарегистрировано 4 (15,3%) рецидива (р < 0,05.) Через 6 месяцев частота рецидивов СРК в группе IA и группе IIB составила 7 (31,8%) и 0 (0%) случаев соответственно. К концу ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Кумулятивная доля больных без рецидива (Каплан–Мейер) Заверш. Цезурир.

Кумулятивная доля больных без рецидива, %

первого года наблюдения количество рецидивов увеличилось — было зарегистрировано дополнительно 5 (33,3%) и 4 (15,3%) рецидива соответственно. При этом следует отметить, что у пациентов группы IА сроки возникновения симптомов СРК зарегистрированы на 24-й неделе наблюдения, тогда как в группе IIВ частота рецидивирования была значительно меньше и возникала на 47–48 неделе наблюдения. Суммируя полученные результаты с помощью критерия Гехана–Вилкоксона (WW = –263,0; Сум = 26786; Дис = 6787,4; Стат. крит. = –3,18016; p = 0,00147), критерия Кокса–Ментела (I = 3,504591; U = –5,86864; Стат. крит. = –3,13486; p = 0,00172), критерия Вилкоксона–Пето (WW = 5,3760; Сум = 11,309; Дис = 2,8656; Стат. крит. = 3,175786; p = 0,00149), лог-рангового критерия (WW = 5,8686; Сум = 14,603; Дис = 3,7004; Стат. крит. = 3,050798; p = 0,00228) и графика кривой выживаемости Каплана–Мейера, констатировано наличие статистически достоверного снижения частоты рецидивов заболевания у больных СРК, принимавших Закофальк в течение 6 месяцев (рис. 5). Таким образом, на основании данных, полученных в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения, несмотря на небольшую выборку больных в исследовании, можно сделать вывод, что Закофальк оказывает не только высокий терапевтический эффект, но обеспечивает низкий уровень рецидивирования и, соответственно, стойкую ремиссию заболевания. Несомненный терапевтический эффект обусловлен прямым противовоспалительным действием бутирата кальция, входящего в состав Закофалька. Под действием бутирата происходит снижение секреции провоспалительных цитокинов (ФНО-α, интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-8), оксида азота, γ-интерферона), снижается кишечная экспрессия TLR-4, избыточная продукция которого обуславливает провоспалительный эффект, а также стимулируется высвобождение цитокина ИЛ-10, оказывающего противовоспалительное действие [12, 15, 30]. Масляная кислота оказывает не только противовоспалительное действие, но и снижает висцеральную гиперчувствительность толстой кишки, возможно, вследствие модуляции активности 5-гидрокситриптамина (серотонина) — нейротрансмиттера, выделение которого стимулирует бутират, что может приводить к повышению адаптации рецепторного аппарата кишки к растяжению. Также бутират инактивирует в слизистой оболочке толстой

Группа IА Группа IIВ Время (месяцы наблюдений)

Рис. 5. График кривой выживаемости Каплана–Мейера больных СРК

кишки активность TRPV1-рецепторов, являющихся одними из важнейших интеграторов болевых и воспалительных стимулов. Масляная кислота ингибирует гистондеацетилазу (HDAC), что приводит к апоптозу микроглии и предотвращает повреждение рецепторного аппарата кишки, тем самым снижая висцеральную гиперчувствительность. Не подвергается сомнению влияние масляной кислоты на водно-электролитный обмен в толстой кишке. Практически у всех больных СРК имеет место нарушение флоры толстой кишки. В исследовании M. Pozuelo [11], посвященном изучению состава микробиоты толстой кишки у пациентов с различными типами СРК и здоровых лиц, выявлено значительное достоверное снижение количества бутират-продуцирующих бактерий у пациентов с СРК с диареей и СРК смешанного типа. Закофальк позволяет восполнить дефицит бутирата у пациентов с СРК, а инулин, входящий в его состав, стимулирует рост собственной флоры, продуцирующей бутират. Таким образом, Закофальк воздействует на важные патофизиологические механизмы СРК, что значительно повышает терапевтический эффект традиционной терапии. Несомненно, Закофальк, содержащий масляную кислоту и инулин, на сегодняшней день является перспективным средством не только в терапии пациентов с СРК, но и в лечении и профилактике других заболеваний толстого кишечника, что требует дальнейшего изучения. ■

Литература 1. Lacy B. E., Mearin F., Chang L. et al. Bowel disorders // Gastroenterology. 2016; 150: 1393–1407. 2. Drossman D. A. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV // Gastroenterology. 2016; 150 (6): 1262–1279. 3. Ручкина И. Н. Синдром раздраженного кишечника. Дис. канд. мед. наук. М., 1996. 4. Chen L., Ilham S. J., Feng B. Pharmacological Approach for Managing Pain in Irritable Bowel Syndrome: A Review Article // Anesth Pain Med. 2017; 7 (2): 427–447. 5. Koloski N. A., Boyce P. M., Jones M. P. et al. What level of IBS symptoms drives impairment in healthrelated quality of life in community subjects with irritable bowel syndrome? // Qual Life Res. 2012; 21: 829–836. 6. Lembo T., Naliboff B., Munakata J. et al. Symptoms and visceral perception in patients with painpredominant irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 1999; 94: 1320–1326. 7. Mangel A., Northcutt A. Review article: the safety and efficacy of alosetron, a 5HT3 receptor antagonist, in female irritable bowel syndrome patients // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999; 13 (Suppl. 2): 77–82. 8. Маев И. В., Черемушкин С. В., Кучерявый Ю. А. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии IV. О роли висцеральной гиперчувствительности и способах ее коррекции. М.: Прима Принт, 2016. 64 с. 9. Holtmann G. J., Ford A. C., Talley N. J. Pathophysiology of irritable bowel syndrome // Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1: 133–146. 10. Ohman L., Simrén M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

interactions // Nat Rev Gastroenterol Hepatol.

журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.

2010; 7 (3): 163–173.

2018; 28 (1): 26–32.

11. Pozuelo M. et al. Reduction of butyrate- and

18. Ардатская М. Д. Масляная кислота и инулин

methane-producing microorganisms in patients

в клинической практике: теоретические аспек-

with Irritable Bowel Syndrome // Sci. Rep. 2015, 5,

ты и возможности клинического применения.

12693. DOI: 10.1038/srep12693.

М.: Прима Принт, 2016. 72 с.

12. Martin-Viñas J. J., Quigley E. M. Immune response

19. Ардатская М. Д., Топчий Т. Б., Лощинина Ю. Н.,

М. Д. Ардатской. М.: Прима Принт, 2016. 23. Banasiewicz T. et al. Microencapsulated sodium butyrate reduces the frequency of abdominal pain in patients with irritable bowel syndrome // Colorectal Dis. 2013, Feb. 24. Scarpellini E. Efficacia del butirrato nel trattamento della variante diarroica della syndrome del colon irirtabile // Digestive and Liver Disease. 2007.

in irritable bowel syndrome: A systematic review of

Калашникова М. А. Клиническая эффективность

systemic and mucosal inflammatory mediators // J

масляной кислоты и инулина в купировании

25. Tarnowski W. et al. Outcome of treatment with

Dig Dis. 2016; 17 (9): 572–558.

болевого синдрома у пациентов с синдромом

butyric acid in irritable bowel syndrome —

13. Vanner S. J. et al. Fundamentals

раздраженного кишечника // Лечащий Врач.

of Neurogastroenterology: Basic Science // Gastroenterology. 2016; 150: 1280–1291. 14. Barbara G., Cremon C., Carini G. et al.

2015, № 12. 20. Маев И. В., Оганесян Т. С., Кучерявый Ю. А.,

preliminary report // Gastroenterol Prakt. 2011. 26. http://patentscope.wipo.int/search/en/result.jsf. 27. Андреев Д. Н., Заборовский А. В. и др. Эволюция

Черемушкин С. В., Баркова Т. В.,

представлений о функциональных заболеваниях

The immune system in irritable bowel

Кривобородова Н. А., Черемушкина Н. В.

желудочно-кишечного тракта в свете Римских

syndrome // Neurogastroenterol Motil. 2011;

Комбинированная терапия при синдроме раз-

критериев IV пересмотра (2016 г.) // Рос. журн.

17 (4): 349–359.

драженного кишечника: контроль моторики

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-

15. Bashashati M., Rezaei N., Shafieyoun A.

кишечника, кишечного транзита и висцераль-

гии. 2017; 27 (1): 4–11.

et al. Cytokine imbalance in irritable bowel

ной гиперчувствительности // Клинические

syndrome: a systematic review and meta-

перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.

российской гастроэнтерологической ассоци-

analysis // Neurogastroenterol Motil. 2014; 26

2015, № 5.

ации по ведению пациентов с абдоминальной

(7): 1036–1048. 16. Ford A. C., Talley N. J., Spiegel B. M. et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome:

21. Немцов В. И. Синдром раздраженной кишки (СРК): новые представления об этиопатогенезе и лечении // Лечащий Врач. 2015. № 6. С. 60. 22. Топчий Т. Б., Ардатская М. Д. Клиническое

systematic review and metaanalysis // BMJ. 2008,

значение висцеральной гиперчувствительности

Nov 13; 337.

у пациентов с СРК // Как повысить эффектив-

17. Ульянин А. И., Полуэктов Ю. М.,

ность терапии болевого синдрома у пациентов

28. Ивашкин В. Т. и др. Клинические рекомендации

болью // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016; 25 (4): 71–80. 29. Filipovic B., Forbes A., Tepes B. Current Approaches to the Functional Gastrointestinal Disorders // Gastroenterol Res Pract. 2017; 2017: 4957154. 30. Hamer Н., Jonkers D., Venema K. et al.

Полуэктова Е. А., Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т.

с СРК. Клинический опыт применения масля-

Review article: the role of butyrate on colonic

Отдаленные результаты лечения пациентов

ной кислоты в лечении синдрома раздражен-

function // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008.

с синдромом раздраженного кишечника // Рос

ного кишечника. Сб. науч.-практ. ст. / Под ред.

Vol. 27. P. 104–119.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Актуальная тема

Оптимизация предоперационной подготовки больных к пластическим операциям в менопаузе Е. П. Шатунова1, доктор медицинских наук, профессор О. И. Линева, доктор медицинских наук, профессор Н. В. Спиридонова, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара Резюме. Оценена клиническая эффективность применения препаратов локального действия с целью снижения частоты инфекционных и послеоперационных осложнений, улучшения регенерации тканей влагалища путем включения в комплекс до- и послеоперационного ведения современных местных антибактериальных комбинированных и эстрогенных препаратов. Ключевые слова: женщины, постменопауза, пролапс внутренних половых органов, послеоперационный период.

Optimization of pre-operative preparation for plastic surgeries of patients in menopause E. P. Shatunova, O. I. Lineva, N. V. Spiridonova Abstract. We assessed clinical efficiency of application of topical-action preparations, in order to reduce frequency of infectious and postoperative complications, enhance regeneration of vaginal tissues, by inclusion of modern topical antibacterial combined and estrogenic preparations in the complex before and after the management. Keywords: women, post-menopause, procidentia of internal genitals, post-operative period.

структуре гинекологических заболеваний у женщин опущение и выпадение внутренних половых органов (ОиВВПО) занимает одно из ведущих мест. Данная патология в последние годы приобретает все более актуальное значение в связи с увеличением продолжительности жизни, а также повышением требований к качеству жизни. В России данное заболевание, не имея тенденции к снижению, выявляется у 50% женщин старше 50 лет, причем в 18% случаев констатируются тяжелые формы пролапса, требующие оперативного лечения [1, 2]. В структуре послеоперационных осложнений при операциях по поводу коррекции пролапса гениталий у женщин постменопаузального периода гнойно-септические осложнения составляют 7–40%,

Контактная информация: e.shatunova@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.72.45.012 60

что существенно увеличивает сроки выздоровления, длительность пребывания пациентки в стационаре и стоимость лечения [3–5]. Все структуры мочеполового тракта являются эстрогензависимыми, поэтому в ответ на снижение уровня эстрогенов в слизистой влагалища, вульвы, мочевого тракта, соединительной ткани и мышцах ма лого таза развиваются ишемия и атрофические изменения, прекращается синтез гликогена в слизистой оболочке влагалища, что приводит к увеличению pH влагалищной среды, элиминации из влагалищного биотопа лактобактерий и замещению их условно-патогенной палочковой и кокковой флорой [6, 7]. На фоне сниженных иммунных реакций и нарушения трофических функций при гипоэстрогенных состояниях патогенная и условно-патогенная флора приводит к развитию вялотекущих кольпитов, цервицитов и т. д., что нарушает процессы репарации и регенерации тканей после операций [8].

Отметим, что одним из критериев качества оказания медицинской помощи пациенткам с пролапсами является отсутствие гнойно-септической заболеваемости после операции [9]. В этой связи в литературе последних лет наряду с совершенствованием хирургических методов лечения ОиВВПО много внимания уделяется проблеме оптимизации ведения послеоперационного периода у пациенток с пролапсами [10–13]. Уместно подчеркнуть, что наличие шовного материала и синтетических протезов в тканях после операции создает предпосылки для формирования биопленок, которые повышают резистентность бактерий. А проблема антибиотикорезистентности микробов в настоящее время приобретает все большую значимость. Основными задачами предоперационной подготовки к влагалищным операциям является ликвидация воспалительных процессов, восстановление рН и нормализация биоценоза влагалища [14]. В связи с этим для потенцирования действия необходимо совместно примеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

нять современные местные антибактериальные комбинированные и эстрогенные препараты. Целью настоящего исследования было оценить клиническую эффективность препаратов локального действия, снизить частоту инфекционных и послеоперационных осложнений, улучшить регенерацию тканей влагалища путем включения в комплекс до- и послеоперационного ведения препаратов Эльжина (орнидазол 500 мг, неомицин 65 000 МЕ, преднизолон 3 мг, эконазол 100 мг) и Орниона (один грамм крема содержит 1 мг микронизированного эстриола). Материалы и методы исследования Под нашим наблюдением находились 80 женщин в возрасте от 52 до 76 лет, которым проведено оперативное лечение по поводу пролапса гениталий. Предоперационное обследование пациенток соответствовало порядку оказания помощи по Приказу МЗ РФ № 572н от 1.11.2012 г. [15]. Тяжесть генитального пролапса оценивали по классификации Baden–Walker (1992 г.). Пациенткам с различными формами выпадения проведено оперативное лечение с применением классических методик и их модификаций, влагалищным доступом без использования и с использованием синтетических протезов. Всем больным проводились периоперационная антибиотикопрофилактика и профилактика венозных тромбоэмболических осложнений. Для проведения настоящего исследования мы выделили две группы женщин с ОиВВПО в сочетании с бактериальными вагинозами и неспецифическими вагинитами. Критерии включения: возраст, постменопауза (по STRAW стадии +1с, +2), наличие пролапса гениталий, наличие верифицированного диагноза бактериального вагиноза и неспецифического вагинита, информированное согласие больной. Критерии исключения: наличие инфекций, передающихся половым путем. Подбор больных проводился по принципу «копи-пара»: они были сопоставимы между собой по клиническому течению заболевания, структуре экстрагенитальной патологии и гинекологической патологии. В 1-ю группу вошли 50 женщин, у которых в комплексном лечении с целью санации влагалища применялся комбинированный препарат Эльжина (по 1 таблетке на ночь во влагалище в течение 6 дней до операции и в течение первых 3 суток послеоперационного периода по 1 таблетке 1 раз в сутки ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

на ночь) и препарат Орниона по 0,5 г 1 раз в сутки на ночь за месяц до оперативного лечения в виде крема. Мы рекомендовали использовать не свечи, а крем с эстриолом, так как он равномерно распределяется на все стенки влагалища, что особенно важно для женщин с полными пролапсами и декубитальными язвами. Во 2-ю группу вошли 30 женщин, не использовавших препарат Эльжина и местно эстриол, а только другие антибактериальные лекарственные средства локального действия. Всем пациенткам мы проводи ли наблюдение в несколько этапов: до оперативного лечения; первые семь суток послеоперационного периода, через 1–2 месяца и через 1 год после операции. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ Windows 10, MS Excel 2010 и Statistica 8. Результаты исследования Средний возраст пациенток составил 63,7 года. При анализе социальнобытовых факторов выявлено, что 76% женщин (n = 61) по профессиональной принадлежности были пенсионерками, 14% служащими (n = 11) и 10% рабочими (n = 8). Нужно отметить, что большинство пациенток занимались физическим трудом на своих приусадебных участках. Частота сопутствующей экстрагенитальной патологии составила 100%. (ОРВИ, грипп, хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит, хронический бронхит, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 типа, варикозная болезнь, ожирение). Установлено, что все пациентки имели в анамнезе воспалительные гинекологические заболевания (хронический сальпингоофорит, метроэндометрит, кольпиты, цервициты, бартолинит). Хроническая урогенитальная инфекция и дисбиоз влагалища в анамнезе вы явлены у 68 (85%) пациенток. Урогенитальный кандидоз встречался наиболее часто (n = 28, 35%), что может быть связано с приемом антибиотиков по поводу экстрагенитальных заболеваний. Каждая десятая женщина ранее проходила лечение по поводу бактериального вагиноза, трихомониаз в анамнезе был выявлен в 5% случаев. Рассматривая акушерский анамнез, мы выявили, что у всех женщин были беременности (от 1 до 14) и роды через естественные родовые пути (от 1 до 4). Роды крупным плодом — у 18 женщин, эпизиотомия в родах — у 62, наложение акушерских щипцов — у 4. Наиболее

частыми осложнениями и оперативными вмешательствами в родах являлись: травмы шейки матки и промежности, акушерские щипцы, эпизиотомия, перинеотомия, ручное обследование послеродовой матки. Безусловно, наличие соматической и воспалительной патологии генитального тракта является предпосылкой для реализации инфекционных осложнений после операций. При анализе жалоб все пациентки отмечали чувство инородного тела в промежности, тянущие боли в низу живота, затрудненное опорожнение мочевого пузыря, недержание мочи при напряжении, диспареунию. Недержание мочи вынуждало женщин использовать гигиенические средства (прокладки, подгузники), которые при длительном и постоянном использовании также являются признанными факторами риска развития бактериального вагиноза. Поэтому 22 женщины (27,5%) отмечали бели, зуд, жжение во влагалище, 58 — чувство дискомфорта в преддверии влагалища (72,5%). При первичном гинекологическом осмотре слизистая влага лища была атрофичная, легко травмировалась при осмотре зеркалами, кровоточила. При проведении кольпотеста рН был более 5,6 у всех обследованных. Высокий рН создает благоприятные условия для развития Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, Clostridium sordellii, Mycoplasma hominis и других условнопатогенных микроорганизмов, в малых количествах присутствующих во влагалище женщин. Колонизация аэробной микрофлорой (кишечной палочкой, стрептококками и стафилококками, грибами рода Candida) часто сопровождается явлениями вагинита [13]. По результатам бактериоскопического исследования влагалищного мазка в большинстве случаев (n = 66, 82,5%) преобладал воспалительный тип мазка: большое количество лейкоцитов, кокковая микрофлора, ключевые клетки (IV степень чистоты). Бактериальный вагиноз и кандидоз обнаружен в 70% наблюдений. Отметим, что у каждой третьей женщины бактериальный вагиноз ассоциировался с урогенитальным кандидозом. Известно, что за последние 10 лет число вагинального кандидоза и бактериального вагиноза увеличилось почти вдвое, которые постоянно рецидивируют [5]. Это определило наш выбор терапии у больных 1-й группы в пользу местного комбинированного препарата, включающего как антибактериальные, так и противогрибковые компоненты. 61

Актуальная тема

Микрофлора в посевах из цервикального канала нами была выявлена у 48 (60%) пациенток. Преобладающими микроорганизмами были Staphylococcus spp., грибы рода Candida, Gardnerella vaginalis, Enterococcus faecalis, E. coli, Enterobacter aerogenes, Proteus vulgaris, ассоциации бактерий (11,2%). Известно, что микст-инфекции представляют серьезную проблему, так как при них увеличивается патогенность каждого из возбудителей, что также диктует необходимость применения современных, комбинированных антибактериальных препаратов локального действия. В 1-й группе после проведения комплекса предоперационной подготовки мы отметили отсутствие жалоб у больных на дискомфорт, зуд, жжение во влагалище. Выраженных побочных эффектов при применении препаратов не было (у 2 больных (4%) ощущение легкого жжения, которое прошло в первые 2 дня). Первые признаки улучшения клинической картины мы выявили через 5 дней после терапии. Бактериологическое исследование подтвердило излеченность больных от бактериального вагиноза и неспецифического вагинита. Нормальная микрофлора влагалища восстановилась в течение 2 недель: ее характер сменился с преимущественно фекальной на физиологическую с преобладанием лактобацилл, предохраняющих от грамотрицательной инфекции. Интраоперационно у пациенток, получавших местно эстриол, мы отметили более толстую стенку слизистой влагалища (видимой на глаз!) по сравнению со 2-й группой женщин. Слизистая становилась сочная, мясистая, легко отслаивалась при гидропрепаровке тканей, что облегчало и ускоряло проведение пластической операции. Напротив, во 2-й группе женщин слизистая влагалища была тонкой, рвалась на лоскуты и прорезалась при наложении зажимов и лигатур. При этом, по сравнению с 1-й группой женщин, длительность операции оказалась в среднем на 15,3 минуты больше, так как прорезывание тканей приводило к их большей кровоточивости и дополнительному гемостазу. Анализ течения послеоперационного периода показал, что в обеих группах он проходил без особых проблем. У всех пациенток быстро восстановились функции тазовых органов, нормализовалась температура. Подчеркнем, что у пациенток 1-й группы, по сравнению со второй, отек, инфильтрация послеоперационных швов были практически незаметны, а к дню выписки (6–7 сутки) отсутствовали. У всех пациенток 1-й группы отмечено заживление швов первичным натяжением, во 2-й группе — 62

у двоих вторичным. Средний койко-день пациенток 1-й группы составил 5,2 дня, 2-й — 7,4 дня. При последующем наблюдении через месяц после операции у пациенток 1-й группы не выявлено отклонений, исследование влагалищного мазка и рН было в норме. Пациенткам было рекомендовано продолжить длительное поддерживающее местное лечение эстриолом. Во 2-й группе пациенток отмечен рецидив бактериального вагиноза (13,3%), увеличение рН влагалищного содержимого до 5,3 и было назначено местное лечение другими комбинированными препаратами. В этой же группе пациенток при использовании синтетических сеток через год после операции у двоих были обнаружены эрозии стенок влагалища, что потребовало предоперационной подготовки местно эстриолом и частичного извлечения сетки. В последующие сроки наблюдения мы констатировали отсутствие патологических изменений у этих женщин.

влагалищных операций у женщин в климактерическом периоде // Буковинський державний вюник. 2001; 5 (2): 93–96. 4. Рогожина И. Е., Столярова У. В., Хворостухина Н. Ф., Степанова Н. Н. Профилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений при пролапсе гениталий у женщин перименопаузального возраста // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013; 12 (2): 43–48. 5. Балан В. Е., Тихомирова Е. В., Овчинникова В. В. Рецидивирующий бактериальный вагиноз — возможность увеличения продолжительности ремиссии // Акушерство и гинекология. 2017; 1: 83–88. 6. Сычева Е. Г., Аполихина И. А. Коррекция эстроген-дефицитных состояний у женщин с урогенитальными расстройствами // Акушерство и гинекология. 2015; 4: 75–79. 7. Елисеев Д. Э., Холодова Ж. Л., Абакумов Р. С., Филяева Ю. А. Предоперационная подготовка у пациенток с пролапсом тазовых органов и генитальными свищами // РМЖ. 2018; 5 (1). 41–44. 8. Прилепская В. Н. (ред.). Инфекции, передаю-

Заключение Сочетание атрофических и воспалительных изменений в тканях влагалища у женщин с пролапсами гениталий обусловливает необходимость проведения предоперационной подготовки у данной категории больных. Суммируя данные клинических и дополнительных методов исследования, можно сказать, что применение местной заместительной и комбинированной антибактериальной терапии перед влагалищными пластическими операциями является обязательным. Применение современных препаратов Эльжина и Орниона способствует микробиологической излеченности, лучшему и своевременному заживлению послеоперационной раны. Результаты клинического изучения вышеуказанных препаратов свидетельствуют об их высокой терапевтической эффективности. Удобство применения, отсутствие выраженных побочных реакций, безопасность позволяют рекомендовать данные препараты для подготовки к пластическим операциям. ■

щиеся половым путем: Клинические лекции. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 160 с. 9. Недержание мочи у женщин. Клинические рекомендации МЗ РФ, 2016. 32 с. 10. Беженарь В. Ф., Богатырева Е. В., Цыпурдеева А. А., Цуладзе Л. К., Русина Е. И., Гусева Е. С. Новые возможности хирургической коррекции тазового пролапса с использованием синтетических имплантов: пути профилактики послеоперационых осложнений // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; 6 (2): 6–13. 11. Буянова С. Н., Щукина Н. А., Журавлева А. С. Эффективность использования сетчатых протезов при осложненных формах пролапса гениталий // Российский вестник акушерагинеколога. 2009; 1: 76–81. 12. Марченко Т. Б. Ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения пролапса гениталий у женщин пожилого и старческого возраста. Автореферат дис. … к. м. н. М., 2015. 24 с. 13. Чушков Ю. В., Кузнецова И. В., Ищенко А. И. Роль местного использования эстриола в оптимизации исходов оперативного лечения опущения половых органов у пациенток

Литература

в пери- и постменопаузе. Эффективная фар-

1. Савельева Г. М., Сухих Г. Т., Манухин И. Б. (ред.).

макотерапия // Акушерство и гинекология.

Гинекология: Национальное руководство. Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 704 с. 2. Оразов М. Р., Радзинский В. Е., Хамошина М. Б., Носенко Е. К., Силантьева Е. С., Кампос Е. С.

2015; 1–2: 19. 14. Линева О. И., Нестеренко С. А., Шатунова Е. П. Постменопауза. Пути решения проблемы. Самара: Перспектива, 2006. 192 с. 15. Приказ МЗ РФ № 572н от 1 ноября 2012 г.

Взгляд на патогенетические механизмы

Об утверждении порядка оказания меди-

формирования пролапса тазовых орга-

цинской помощи по профилю «акушерство

нов // Трудный пациент. 2018; 16 (1–2): 9–15.

и гинекология» (за исключением использо-

3. Зелинский А. А., Чумак З. В. О направлении профилактики инфекционных осложнений после

вания вспомогательных репродуктивных технологий). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Современное состояние проблемы папилломавирусной инфекции Л. А. Юсупова1, доктор медицинских наук, профессор Е. И. Юнусова, кандидат медицинских наук З. Ш. Гараева, кандидат медицинских наук Г. И. Мавлютова, кандидат медицинских наук К. А. Салахутдинова ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, Казань Резюме. В статье приводятся данные о папилломавирусной инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ). Приводятся этиологические и патогенетические механизмы, приводящие к развитию заболевания, подробно описываются факторы риска развития ВПЧ-инфекции, клиническая картина разных форм заболевания. В статье раскрываются сведения о диагностике папилломавирусной инфекции и тактике лечения пациентов с ВПЧ-инфекцией. Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, вирус папилломы человека, патогенез, клиническая картина, диагностика, лечение.

Current state of the problem of human papillomavirus infection L. A. Yusupovа, E. I. Yunusovа, Z. Sh. Garaeva, G. I. Mavlyutova, K. A. Salakhutdinova Abstract. The article presents data on papillomavirus infection caused by human papilloma virus (HPV). The etiological and pathogenic mechanisms leading to the development of the disease are given, the risk factors for HPV infection, the clinical picture of different forms of the disease are described in detail. The article reveals information about the diagnosis of papillomavirus infection and tactics of treatment of patients with HPV infection. Keywords: papillomavirus infection, human papillomavirus, pathogenesis, clinical picture, diagnostics, treatment.

апилломавирусная инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ) весьма актуальная и распространенная проблема в медицине. ВПЧ впервые был открыт в середине 1900-х годов. А в 2008 г. Харальд цур Хаузен обнаружил онкогенные генотипы вируса, которые являлись главным фактором риска развития рака шейки матки [16]. На сегодняшний день ВПЧ-инфекция является одной из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путем (ИППП), которой инфицирована большая часть сексуально активного населения планеты. Пик инфицирования ВПЧ приходится на молодой возраст от 15 до 30 лет [10]. На сегодняшний день существует более 180 штаммов

1 Контактная

информация: yuluizadoc@hotmail.com DOI: 10.26295/OS.2019.28.28.013

папилломавирусов, которые заражают человека. Из них выделяют три основные группы по степени онкогенного риска: неонкогенные (ВПЧ 1-го, 2-го, 3-го, 5-го типов), низкого онкогенного риска (в основном ВПЧ 6-го, 11-го, 42-го, 43-го, 44-го типов), высокого онкогенного риска (ВПЧ 16-го, 18-го, 31-го, 33-го, 35-го, 39-го, 45-го, 51-го, 52-го, 56-го, 58-го, 59-го, 68-го, 73-го, 82-го типов). Органами-мишенями для вируса папилломы человека являются прежде всего кожные покровы и слизистые оболочки аногенитальной области и верхних дыхательных путей, реже — полости рта, пищевода, прямой кишки, бронхов и конъюнктивы глаз. Инкубационный период для ВПЧ-инфекции составляет от 3 недель до 9–12 месяцев. Путь заражения: ВПЧ передается главным образом половым путем (остроконечные кондиломы). Возможно также заражение контактно-бытовым. Инфицирование может происходить также путем аутоиноку-

ляции (самозаражение) при депиляции, бритье, сильных расчесах кожи [12]. Новорожденные дети могут быть инфицированы во время прохождения по родовым путям матери, инфицированной ВПЧ (вертикальный путь заражения). У таких детей впоследствии может развиться рецидивирующий респираторный папилломатоз. Папилломы гортани могут привести к обструкции дыхательных путей, что без хирургического вмешательства может привести к печальным последствиям [7]. Факторами риска развития ВПЧ-инфекции являются: • раннее начало половой жизни; • большое количество половых партнеров; • сопутствующие ИППП; • сниженный иммунитет; • наличие вредных привычек (курение, алкоголь, наркотики). Папилломавирусы поражают широкий спектр позвоночных и относятся к роду А ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

семейства Papovaviridae. Геном вируса представлен двуцепочной молекулой ДНК и лишен оболочки. Капсид представляет собой двадцатигранник размером около 55 нм, состоящий из 72 капсомеров. ВПЧ не содержит липидов и инактивируется растворител ями жиров. В процессе репликации вирус выделяет от 8 до 10 белков, синтез которых контролируют «ранние» и «поздние» гены. «Ранние» гены E-proteins, которые отвечают за регуляторные функции и размножение вируса, ответственны за злокачественное перерождение клеток, «поздние» L-proteins синтезируют белки, которые выполняют структурную функцию, формируют капсид вириона. В настоящее время только для одного из них установлена ферментативная функция. Ранний белок Е1 обладает функциями хеликазы и АТФазы. Хеликаза — фермент, который расплетает ДНК и является мишенью для химиотерапевтических препаратов. Несмотря на простую организацию генома ВПЧ представляет собой особую опасность, которая выражена в его онкогенных свойствах. ВПЧ способен существовать как в свободной эписомальной, так и в интегрированной форме. При включении вирусной ДНК в ядерный материал клетки хозяина говорят об интеграции в клетку хозяина. Установлено, что именно интегрированная форма ВПЧ способна к злокачественной трансформации, так как вирусная ДНК осуществляет контроль над клеточным генетическим материалом, что необходимо для производства ВПЧ-кодированных белков. Неинтегрированная инфекция является продуктивной инфекцией, так как в этом случае производятся неповрежденные вирусные частицы. В случае интеграции ДНК ВПЧ вирусные частицы не производятся, и это называется непродуктивной ВПЧ-инфекцией. Продуктивная инфекция приводит к образованию остроконечных кондилом, которые имеют очень низкую вероятность развития в предрак или рак, а непродуктивные плоские кондиломы, которые обычно не видны невооруженным глазом, являются намного более опасным поражением [10]. Вирус инфицирует только клетки базального слоя эпителия. При дифференцировке базальных клеток происходит репликация ДНК и экспрессия ранних белков и вируса. Зрелая вирусная частица образуется в ядре только на последней стадии дифференцировки эпителиальной клетки. В процессе генерации вируса ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

геном ВПЧ образует от 8 до 10 белковых продуктов (L1, L2 кодируют структурные белки вириона, Е1-Е7 ранние вирусные гены, которые контролируют функции, необходимые для репродукции) [16]. Инфицирование эпителиа льны х клеток базального слоя эпителия происход и т через м и к роповреж ден и я (механические, бактериальные и др.). Для развития инфекционного процесса достаточно единичных вирусных частиц. Репликация вируса происходит только в клетках базального слоя, а в клетках других слоев эпидермиса вирусные частицы лишь персистируют. Таким образом, клетки базального слоя являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии дифференцировки с персистирующим и репликативно неактивным вирусом [10]. После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки, особенно это касается клеток шиповатого слоя. В них происходит клональная экспансия, трансформация и последующая малигнизация инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную дифференцировку. Клетки шиповатого слоя эпидермиса при переходе в зернистый слой наиболее активно синтезируют вирусную ДНК, но уже только в роговом слое происходит активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клеток и почкование прямо на поверхности эпителия или эпидермиса. Контакт именно с этими участками и приводит к инфицированию. Иммунный ответ хозяина направлен на предотвращение клинической манифестной ВПЧ-инфекции [6]. Клеточный иммунитет оказывает блокирующее воздействие на персистенцию вируса и, в ряде случаев, способствует спонтанному регрессу поражений. Спонтанный регресс папилломатозных разрастаний может наступить через 6–8 мес. Участие клеточного иммунитета в этом процессе подтверждает обнаружение большого количества CD4+ и CD8+ лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих кондилом [16]. По к л и н и ческ и м ф орма м ВП Чинфекцию разделяют на: • манифестную, которая наблюдается у лиц с транзиторным нарушением клеточного звена иммунитета (при беременности, ВИЧ-инфицированные); • субклиническую у иммунокомпетентных лиц; • латентную.

Латентная инфекции может перейти в манифестную благодаря сопутствующим факторам, таким как ИППП, курение, транзиторные иммунодефицитные состояния, гормональная контрацепция и т. д. В большинстве случаев ВПЧ-инфекция не манифестирует и может протекать бессимптомно. Манифестация генитальной ВПЧ-инфекции характеризуется остроконечными кондиломами. Субклиническую же форму можно выявить только при проведении пробы с 3% уксусной кислотой. Картина представится в виде мелких плоских бородавок. Также субклиническая форма устанавливается на основании гистологии. О латентной и бессимптомной инфекции можно говорить при отсутствии клинических и гистологических признаков инфекции при выявлении ДНК ВПЧ [10]. В 90% случаев при генитальном кондиломатозе можно говорить об заражении, вызванном ВПЧ 6-го и 11-го типов. Остроконечные кондиломы с экзофитным ростом являются классической формой и представляют собой небольшие сосочковые разрастания, по цвету не отличающиеся от нормальной кожи или слизистой оболочки. Со временем разрастания становятся значительной величины, напоминая по внешнему виду цветную капусту или петушиный гребень [4]. Между сосочковыми разрастаниями скапливается экссудат, поверхность становится влажной, появляется блеск, болезненность, неприятный запах, могут возникать мацерации. Сосочки состоят из рыхлой соединительной ткани. Наблюдается отечность и выраженная воспалительная инфильтрация. В каждой активно растущей папилломе просматривается центрально расположенные кровеносные сосуды, что отличает ее от регрессирующей сглаженной, покрытой утолщенным эпителием. Сосочки покрыты утолщенным многослойным плоским эпителием, с признаками паракератоза, акантоза и гиперплазией клеток базального слоя [3]. Остроконечные кондиломы локализуются чаще всего в местах трения и травматизации при половом контакте. У женщин поражается уздечка половых губ, большие и малые половые губы, клитор, уретра, лобок, промежность, перианальная область, преддверие и вход во влагалище, девственная плева, влагалище, шейка матки. В уретре кондиломы располагаются кольцеобразно, главным образом в области наружного отверстия уретры. Такая локализация поражения 65

Актуальная тема

у женщин встречается в 4–8% случаев [11]. Более глубокое поражение мочеиспускательного канала сопровождается симптомами упорно протекающего уретрита. Больные жалуются на неприятные чувства дискомфорта или жжения при мочеиспускании, боль внизу живота и в области наружных половых органов. Особенно быстрый рост остроконечных кондилом наблюдается у беременных, что обусловлено наличием физиологического иммунодефицита. Во время беременности кондиломы могут быть васкуляризованными и, быстро увеличиваясь, закрывать половые пути. После родов этот процесс может разрешаться самопроизвольно. В аногенитальной области образования большого размера могут служить причиной обструктивных и геморрагических осложнений во время родов. Гигантские остроконечные кондиломы могут полностью разрушать ткани. Такие кондиломы нередко изъязвляются, происходит присоединение вторичной инфекции, возникает перифокальное воспаление, сопровождающееся болями, зудом, патологическим отделяемым и неприятным запахом. Перинатальное заражение ВПЧ-инфекцией может привести к возникновению ларингеального и генитального папилломатоза у детей [7]. Папи л ломатоз гортани явл яется редк им, но тя желым проявлением ВПЧ-инфекции, потенциально угрожающим жизни. Им страдают как новорожденные, так и дети старшего возраста и взрослые. Ювенильный папилломатоз гортани — заболевание, чаще всего обусловленное вертикальной передачей ВПЧ из группы низкого онкогенного риска — 6-го или 11-го типа. Местная гиперплазия эпителия может быть обусловлена 13-м, 32-м, 16-м типами ВПЧ. Папилломатоз гортани представляет собой самую частую опухоль гортани у детей. Пик его приходится на возраст от 2 до 5 лет, а также на молодой возраст. Папилломы развиваются в верхней части дыхательного тракта, обычно в гортани и на поверхности голосовых складок и могут приводить к обструкции дыхательных путей. Чаще всего использующийся в этом случае метод лечения — лазерное удаление папиллом под общей анестезией — обычно не предотвращает рецидива, развитие которого сопровождается распространением инфекции в нижние отделы дыхательных путей. Местная гиперплазия эпителия может явиться первым этапом развития плоскоклеточной карциномы [15]. 66

У некоторы х больны х, особенно с нарушением клеточного звена иммунитета (иммуносупрессивная терапия, болезнь Ходжкина) или беременностью, развиваются очень крупные генитальные кондиломы Бушке–Левенштейна. Эта предраковая инвазивная и деструктирующая опухоль обусловлена 6-м и 11-м типами ВПЧ. ВПЧ-инфекция, вызванная высокоонкогенными типами вируса (16-й и 18-й типы, а также 31-й, 33-й, 39-й, 50-й, 59-й, 64-й, 68-й, 70-й), является этиологическим агентом предраковых состояний и рака аногенитальной области. Рак шейки матки развивается только в том случае, когда вирусу удается задержаться в организме на длительное время. У здоровых женщин для развития рака шейки матки вирусу потребуется 15–20 лет пребывания в организме. Процесс может протекать быстрее (за 5–10 лет) у женщин с нарушениями иммунной системы [10]. Диагностика папилломавирусной инфекции включает в себя несколько этапов: • Осмотр кожи и слизистых оболочек в местах наиболее частого расположения остроконечных кондилом и бородавок. У женщин этот этап включает гинекологический осмотр шейки матки в зеркалах. • Кольпоскопия — это метод более детального изучения шейки матки, который осуществляется с помощью аппарата (кольпоскопа), увеличивающего изображение в 30 раз. С помощью кольпоскопа врач осматривает поверхность шейки матки, а также производит некоторые диагностические тесты (например, тест с уксусной кислотой, тест с раствором люголя помогают врачу увидеть зоны поражения вирусом). • Цитологическое исследование шейки матки (цитология, Пап-тест) — это метод исследования шейки матки, который рекомендуется периодически проходить всем женщинам. Этот метод заключается в изучении соскоба, взятого со слизистой оболочки шейки матки и цервикального канала под микроскопом. Если имеется папилломавирусная инфекция, то клетки шейки матки приобретают особенный вид, который позволяет заподозрить наличие ВПЧ. Кроме того, цитологическое исследование помогает выявить начальные стадии рака шейки матки, которые еще не заметны невооруженным глазом. • Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — это метод исследования,

который позволяет определить ДНК ВПЧ в практически любом материале пораженного участка (соскоб из канала шейки матки, из уретры, с поверхности остроконечной кондиломы и др.). • Биопсия шейки матки — это метод исследования тканей шейки матки, который с большой точностью позволяет установить наличие изменений в эпителии слизистой оболочки и выявить рак шейки матки на начальных стадиях. • Микроскопическое исследование мазка выполняется для определения сопутствующих ИППП. Поскольку генитальная ВПЧ-инфекция передается половым путем, она, как и другие ИППП, часто бывает многоочаговой и ассоциированной с другими генитальными инфекциями. В настоящее время считается, что инфекции, сопутствующие папилломавирусной инфекции, оказывают влияние именно на ранних стадиях развития неопластического процесса [8]. Целью лечения является коррекция иммунного статуса, удаление кондиломатозных разрастаний, предупреждение развития осложнений и малигнизации образований, а также улучшение качества жизни пациента [13]. Сочетание с другими ИППП значительно усугубляет течение аногенитальной папилломавирусной инфекции и способствует рецидивированию остроконечных кондилом. Адекватное лечение сопутствующих ИППП следует проводить перед деструкцией кондилом и обязательно на фоне приема иммунокорригирующих препаратов. Деструкция видимых проявлений ВПЧ-инфекции должна проводиться параллельно с иммуномодулирующей и противовирусной терапией [1]. Тактика лечения ВПЧ-инфекции должна быть индивидуальной. При лечении следует учитывать: возраст пациентов, иммунный статус, сопутствующую соматическую патологию, сопутствующие урогенитальные инфекции, локализацию патологического процесса, характер патологических изменений на шейке матки, предшествующую противовирусную терапию. Медикаментозное лечение включает в себя иммуномодуляцию и противовирусную терапию. Иммуномодулирующие препараты можно разделить на препараты системного и локального действия. Применяют интерфероны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины. Эффективнее всего ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

применять иммуномодулирующую терапию с деструктивным методом лечения. Деструктивные методы лечения подразделяются на химические (трихлоруксусная кислота 80–90%, Солкодерм, Солковагин, Колломак, Ферезол и др.) и физические (плазменная коагуляция, электрохирургические методы, лазеротерапия, радиоволновая терапия, криотерапия). Удаление тканей лучом лазера вызывает минимальное поражение окружающих тканей. Преимущества лазерного излучения заключаются и в том, что невидимый луч не затемняет поля зрения, давая возможность постоянного зрительного контроля за местом разъединения тканей в момент их иссечения; отсутствие контакта рабочих частей аппарата с тканями организма и рассечение их без механического давления делают операцию малотравматичной. Травма окружающих тканей при этом минимальна, а заживление раны протекает без выраженной воспалительной реакции. Легкость, безопасность и эффективность применения хирургического лазера свидетельствуют о возможности применения хирургического лазера не только в стационаре, но и в амбулаторной практике. Методом выбора у подростков, беременных, а также при цервикальной внутриэпителиальной неоплазии является лазеротерапия. Помимо общей иммунокорригирующей терапии после удаления папилломатозных разрастаний необходимо местное применение противовирусных и иммуномодулирующих препаратов [14]. Сочетание деструктивных методов лечения с грамотной индивидуально подобранной иммуномодулирующей и противовирусной терапией позволяет добиться хорошего результата в лечении. Учитывая возможность рецидивирования остроконечных кондилом у иммуносупрессивных лиц, следует рекомендовать динамическое наблюдение в течение 1–2 лет с контролем иммунного статуса пациенток, проведением расширенной кольпоскопии и цитологических исследований, ДНК-типирования вирусов с помощью ПЦР [9]. В качестве профилактики для девочек-подростков старше 10 лет до первого полового контакта можно проводить трехэтапну ю вак цинацию от ВПЧ. Док а з а на э ф ф ек т и вно с т ь в а к ц и н в предотвращении предраковых образований на шейке матки. Вакцины надежны, содержат внешнюю оболочку вируса и не могут вызвать заражение. Вакцинация производится путем внуЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

тримышечной инъекции, двумя-тремя дозами в течение полугода. Вакцинация в раннем возрасте рекомендуется по двум основным причинам: • Для максимальной защиты против ВПЧ важно вакцинироваться до начала половой активности. ВПЧ можно заразиться при первом же половом акте. • Иммунитет, вырабатывающийся после вакцинации, проведенной в раннем возрасте, прочнее по сравнению с иммунитетом, выработанным после получения вакцины в более позднем возрасте [12]. Вакцина эффективна как минимум в течение 15 лет, то есть с тех пор, как началось ее применение. Исследования указывают на наличие антител, защищающих от вируса, у женщин, вакцинированных 15 лет назад. Вакцины против ВПЧ не влияют на существующие инфекции и не лечат заболевания (такие как рак или бородавки), вызванные вирусом папилломы до получения вакцины. Взрослые женщины должны проходить анализ на выявление рака шейки матки (Пап-тест), даже если они завершили серию вакцинаций против ВПЧ. Женщинам, ведущим активную половую жизнь, обязательно не реже 1 раза в год посещать гинеколога, делать все рекомендуемые им тесты, позволяющие определить ВПЧ. Следует использовать презервативы при половом контакте. Презерватив не дает 100% защиты, но может снизить риск инфицирования ВПЧ [7]. Таким образом, радикальной терапии папилломавируса не существует, отсутствуют методы, которые бы позволяли устранить вирус из организма человека полностью, а с целью предотвращения циркулирования вируса рекомендуется вакцинировать не только девочек, но и мальчиков. Персонализированный подход к ведению и лечению пациентов с ВПЧ-инфекцией позволит повысить качество жизни этих больных. ■

там. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 144 с. 4. Дмитриев Г. А., Биткина О. А. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2009. 76 с. 5. Доброхотова Ю. Э., Венедиктова М. Г., Саранцев А. Н., Морозова К. В., Суворова В. А. Современный подход к лечению дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне вируса папилломы человека с применением противовирусной терапии // Лечебное дело. 2016. № 4. С. 52–56. 6. Долгополова И. А. Папилломавирусная инфекция — клиника, диагностика, лечение // Педиатрическая фармакология. 2007. № 1. С. 56–61. 7. Качалина О. В. Выбор рациональной тактики ведения пациенток при ВПЧ-ассоциированном цервиците в репродуктивном возрасте // Медицинский альманах. 2012. № 5. С. 81–84. 8. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с остроконечными кондиломами перианальной области и анального канала. М., 2013. 16 с. 9. Клинические рекомендации. Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака. М., 2017. 55 с. 10. Лоран О. Б., Синякова Л. А., Гундорова Л. В., Косов В. А., Косова И. В., Колбасов Д. Н. Вирусы: от бессимптомного носительства до онкологических заболеваний // Ученые записки Орловского государственного университета. 2015. № 4. С. 354–357. 11. Прилепская В. Н. Заболевания шейки матки и генитальные инфекции. М.: ГЭОТАРМедиа, 2016. 384 с. 12. Роговская С. И. Распространенность папилломавирусной инфекции в России // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012. № 1. С. 25–33. 13. Роговская С. И., Ледина А. В., Ипастова И. Д. ВПЧ-инфекция: комбинированная терапия. Эффективные стратегии комбинированного лечения ВПЧ-ассоциированных генитальных заболеваний // Status praesens. 2017. 16 с. 14. Сакаев Р. Ш., Бакиев И. М., Нигматзянов С. С., Суфияров И. Ф., Шайхинуров Р. Х. Применение лазера для оперативного лечения остроконечной

Литература

кондиломы в амбулаторной практи-

1. Абрамовских О. С., Алехина К. А.,

ке // Медицинская наука и образование

Савочкина А. Ю., Пряхина К. Е. Микробный пейзаж репродуктивного тракта женщин

Урала. 2009. № 3. С. 170. 15. Стукань А. И., Бодня В. Н., Дулина Е. В.,

с папилломавирусной инфекцией // Вестник

Леонов А. А., Александров В. И. Роль вируса

Челябинского государственного университета.

папилломы человека в развитии рака рото-

2013. № 7. С. 46–47.

глотки // Кубанский научный медицинский

2. Вакцины против папилломавирусной инфекции человека // Документ по позиции ВОЗ. 2014. № 43. С. 465–492. 3. Волченко Н. Н., Борисова О. В. Диагностика злокачественных опухолей по серозным экссуда-

вестник. 2016. № 5. С. 154–157. 16. Шевелева А. С. Вирус папилломы человека как основной фактор возникновения рака шейки матки // Молодой ученый. 2016. № 30. С. 127–129.

Актуальная тема

Ожирение и микробиота кишечника В. А. Ахмедов1, доктор медицинских наук, профессор А. А. Голоктионова А. С. Исаева, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск Резюме. Представлен обзор современной литературы о роли кишечной микробиоты в патогенезе ожирения. Рассмотрены новые пути воздействия на метаболизм кишечной микробиоты и продуктов ее ферментации: через дисбаланс Firmicutes и Bacteroidetes, с помощью влияния короткоцепочечных жирных кислот, а также в результате жизнедеятельности метаногенных археев. Ключевые слова: ожирение, кишечная микробиота, Firmicutes, Bacteroidetes, метаногены, короткоцепочечные жирные кислоты.

Obesity and intestinal microbiota V. A. Akhmedov, A. A. Goloktionova, A. S. Isaeva Abstract. A review of modern literature on the role of intestinal microbiota in the pathogenesis of obesity is presented. New ways of influence of intestinal microbiota and products of its fermentation on metabolism are considered: through imbalance of Firmicutes and Bacteroidetes, by influence of short-chain fatty acids, and also as a result of activity of methanogenic archaea. Keywords: obesity, intestinal microbiota, Firmicutes, Bacteroidetes, methanogens, short-chain fatty acids.

жирение является серьезной проблемой общественного здравоохранения с поражением более 1,9 млрд людей, что составляет 39% взрослого населения [1]. Если эта тенденция будет продолжаться, к 2025 г. распространенность глобального ожирения достигнет 18% у мужчин и превысит 21% у женщин; тяжелое ожирение превысит 6% у мужчин и 9% у женщин [2]. Ожирение связано с множеством патологий, среди которых сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром и онкология [3]. В последних исследованиях сообщается, что смертность от ожирения увеличивается в логарифмически-линейной зависимости с индексом массы (ИМТ)

Контактная информация: v_akhmedov@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.95.67.014

тела, а связь ожирения с более высокой смертностью отмечается на всех континентах [4]. Другим тревожным фактором является рост частоты детского ожирения, которое является фактором риска формирования ожирения у взрослых [5]. Некоторые различия, наблюдаемые при ожирении и изменении веса в популяции, можно объяснить традиционными факторами риска, однако недавно исследователи стали связывать с ожирением новый фактор — кишечную микробиоту. Этот вопрос привлек внимание исследователей в последнее десятилетие как элемент, который непосредственно влияет на состояние нашего здоровья. Состав этого микробного сообщества зависит от особенностей организма хозяина, но он также может быть модифицирован экзогенными и эндогенными факторами [6]. Эти бактерии-симбионты играют важную роль не только в физиологических процессах, напри-

мер, в пищеварении, но также способны вмешиваться в метаболизм, поскольку могут увеличить процент усвоения энергии из рациона и принимать участие в регуляции композиции жировой ткани [7]. Различные бактерии также могут вызывать воспаление. Все эти процессы связаны с ожирением и нарушениями обмена веществ. Ведется множество исследований по изучению участия кишечной микробиоты в патогенезе многих заболеваний, таких как сахарный диабет 1 и 2 типов, кардиоваскулярные заболевания, болезнь Альцгеймера и др. Согласно Turnbaugh и др. кишечную микробиоту следует рассматривать как набор генетических факторов, которые вместе с генотипом хозяина и образом жизни способствуют ожирению [8]. Накопленные сведения показали, что микроорганизмы кишечника могут регулировать расширение жировой массы через их ферментативные проЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

дукты и опосредуют подавление индуцированного голодом жирового фактора [9]. Считается, что изменение состава и численности микробиоты кишечника объясняет воспалительные, метаболические заболевания и даже дисфункции центральной нервной системы [10]. Роль Firmicutes/Bacteroidetes в патогенезе ожирения К и шеч н и к колон изиру ют т ри основных типа бактерий: Firmicutes, Bacteroidetes и менее обильно — Actinobacteria. Доказано, что нарушения нормального баланса кишечных микробных популяций способствуют развитию ожирения как у людей, так и у животных [1]. В одном из первых исследований, посвященных изучению потенциальной роли микробов в кишечнике в увеличении веса хозяина, Bäckhead и др. сравнивали микробиоту от трех групп мышей: стерильных мышей, мышей, которые имели нормальную флору кишечника, а также стерильных мышей, кишечник которых был колонизирован микроорганизмами от мышей с нормальной микробиотой [11]. Мыши с нормальной микробиотой имели на 42% больше общего жира, чем стерильные мыши, несмотря на то, что стерильные мыши потребляли на 29% больше еды. Колонизация нормальными кишечными микробами приводила к увеличению содержания жира в организме у мышей на 60%, что сопровождалось развитием резистентности к инсулину. Дальнейшее исследование показало, что у этих мышей увеличивалось усвоение моносахаридов из кишечника по сравнению со стерильными мышами [12]. Авторы обнаружили у них двукратное утолщение капилляров в эпителии тонкого кишечника. Это может указывать на усиленный кровоток и увеличение доставки моносахаридов в печень, что приводит к увеличению отложения жира [11, 12]. Еще большее увеличение содержания жира в организме наблюдалось у стерильных мышей, кишечник которых был колонизирован слепокишечным материалом от генетически предрасположенных к ожирению мышей. Это показывает, что фенотип ожирения является «передаваемым признаком», зависящим от состава донорской микробиоты [13]. Это было подтверждено более поздним исследованием, в котором кишечная микробиота от мышей-близнецов с норЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

мальным и избыточным весом переносилась на стерильных мышей, что приводило к увеличению общей массы тела и количества жира, а также формированию метаболических фенотипов, связанных с ожирением, у мышей, колонизированных микробами близнецов. После этих исследований велась работа над выявлением микробных популяций, которые могут быть связаны с увеличением веса [14]. Среди последних исследований по изучению профиля микробиоты у пациентов с ожирением имеется 11 интересных исследований, в которых сравнивали микробиоту у людей с различными индексами массы тела. В первом опубликованном исследовании было отмечено, что бактериальное разнообразие значительно больше у пациентов с ожирением по сравнению с людьми, имеющими нормальную массу тела [15]. Было показано, что соотношение Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) было выше у пациентов с ожирением, а также у пациентов с ИМТ > 25 [16]. В соответствии с этими результатами в другом исследовании также отмечалось, что Firmicutes (L. reuteri) ассоциируется с ожирением [17]. Пе рв он ач а л ь н ые ис с ледов а н и я на людях также подтверждают данный факт, поскольку более низкие уровни Bacteroidetes были идентифицированы у людей с ожирением [18]. Было также установлено, что уровни бактероидов увеличиваются после потери веса в сочетании с низкокалорийными диетами и коррелируют с процентной потерей массы тела, а не с различиями в калорийности диеты [18]. В дополнительных исследованиях выявлено снижение уровня Firmicutes в ответ на уменьшение потребления углеводов. Тем не менее не все исследования дали однозначные результаты, поэтому определение роли в патогенезе ожирения F/B остается активной областью изучения [4]. Влияние короткоцепочечных жирных кислот на метаболизм Микробиота кишечника ответственна за разрушение неперевариваемых пищевых питательных веществ, таких как пектин, целлюлоза и устойчивые крахмалы. Ферментация этих питательных веществ в дистальном отделе кишечника приводит к получению короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), главным образом бутирата, пропионата и ацетата.

Каждый из них поглощается человеческим кишечником и вносит приблизительно 200 ккал в день (согласно раннему исследованию, КЖК могут обеспечить до 10% ежедневных калорийных потребностей для человеческого организма) в общую энергию организма. КЖК являются ключевым источником энергии для кишечного эпителия и печени [18] и, следовательно, влияют на многие метаболически важные процессы, включая печеночный глюконеогенез и липогенез [15, 19], барьерную функцию кишечника [4, 11], подвижность кишечника [16] и иммунную систему. Важно отметить, что переваривание устойчивых крахмалов с соответствующим увеличением концентрации КЖК, как было показано, улучшает насыщение и связано с улучшением показателей уровней глюкозы в крови и холестерина [6, 9]. Бутират является важным энергетическим субстратом для кишечного эпителия, тогда как пропионат и ацетат используются в качестве субстратов для липогенеза и глюконеогенеза в печени и периферических тканях [20]. Изучение микробиоты мышей, колонизированных Bacteroides thetaiotaomicron и M. smithii, показало связь между избыточным продуцированием КЖК и повышенным уровнем ожирения. Люди с лишним весом также имеют более высокие уровни КЖК [21, 22], в частности пропионата [22]. Однако последующие исследования показали, что диетические добавки с КЖК могут способствовать улучшению гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину и могут фактически препятствовать развитию ожирения. Например, Z. Gao и др. обнаружили, что диета с высоким содержанием жиров вместе с бу тиратом предотвращает развитие резистентности к инсулину и ожирение у мышей [23]. H. V. Lin и др. аналогичным образом установили, что добавление диеты с высоким содержанием жиров вместе с бутиратом или пропионатом нивелирует последствия высокожировой диеты [24]. Очевидные противоречия между этими и более ранними исследованиями могут быть связаны с тем, что КЖК действуют не только в качестве источников энергии, а также как сигнальные молекулы и оказывают множество других воздействий на хозяина, включая влияния на гормональную систему и процессы воспаления [14, 24]. Например, КЖК модулируют 69

Актуальная тема

секрецию глюкагоноподобного пептида 1 и 2 (ГПП-1, ГПП-2) и пептида YY (PYY) из энтероэндокринных L-клеток кишечного эпителия, а также стимулируют выработку гастроингибиторного пептида (ГИП) [25, 26]. В исследовании H. V. Lin и др. пероральное введение бутирата натрия было связано со значительно повышенными уровнями ГПП-1 и ГИП в плазме, меньшим увеличением PY Y и увеличением инсулина плазмы [24]. Влияние бактериальных липополисахаридов на формирование ожирения Достоверно известно, что ожирение связано с хроническим вялотекущим воспалением [4, 6]. Из исследований известно, что потеря веса у пациентов с ожирением приводит к уменьшению воспа лительных биомаркеров [4, 5] и улучшению чувствительности к инсулину [13, 26]. В исследованиях на грызунах было показано, что бактериальные липополисахариды (ЛПС) могут способствовать развитию воспаления и инсулинорезистентности. Было обнаружено, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, наблюдалось двукратное увеличение уровня ЛПС в плазме — метаболическая эндотоксемия. Теми же авторами было выяснено, что у мышей, содержащихся в условиях диеты с высоким содержанием жиров, и мышей, получавших непрерывную подкожную инфузию ЛПС, была одинаковая реакция: гипергликемия натощак, гиперинсулинемия, увеличение массы тела [28]. В отдельном исследовании была обнаружена сильная корреляция между повышенным уровнем ЛПС и уменьшением количества Bifidobacterium spp., а также показано, что повышение уровня бифидобактерий с использованием специфического пребиотика — олигофруктозы (OFS) приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов в плазме и уменьшению веса тела и висцеральной жировой массы [29]. Более того, диетическая добавка с OFS улучшает сытость у людей [30]. Наблюдалось уменьшение уровня грелина, уменьшение PYY и потеря веса при ожирении у людей [31]. Роль метаногенных археев в патогенезе ожирения и нарушения метаболизма Метаногенные археи являются обязательными анаэробами, которые метабо70

лизируют простые субстраты до метана (CH4) для производства клеточной энергии. Большая часть метаногенов в кишечнике человека (преобладающий метаноген в кишечнике человека M. smithii) может использовать водород для превращения двуокиси углерода в метан [32]. Кишечные метаногены необычны тем, что их метаболизм увеличивается в присутствии продуктов из других кишечных микробов [28], поскольку они используют водород, полученный соседними микробами в качестве субстрата для получения метана [33]. Кроме того, есть предположение, что путем очистки водорода, производимого соседними микробами, и производства метана («эффект стока») M. smithii предотвращает образование водорода, что способствует увеличению ферментации полисахаридов соседними микробами [26]. Все это приводит к увеличению производства КЖК и ожирению [30, 32]. Исследования на грызунах показали, что колонизация кишечника метаногенами может напрямую влиять на метаболизм и увеличение веса у хозяина. В продольном исследовании связи уровня M. smithii с весом тела было обнаружено, что у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров, количество M. smithii увеличилось. Масса тела крыс перестала расти, когда животные были переведены на нормальный рацион. Возврат к высокожировой диете привел к дальнейшему увеличению веса крыс и увеличению числа M. smithii, что не наблюдалось у крыс на сбалансированной диете. Важно отметить, что степень увеличения веса коррелировала со степенью колонизации M. smithii, а не с типом диеты [29]. Роль метаногенов в метаболизме у человека и участие их в снижении веса менее понятна и остается предметом значительных дискуссий. H. Zhang и др. обнаружили высокие уровни метаногенов у людей с ожирением, в отличие от людей с нормальной массой тела [32]. В другом исследовании было обнаружено значительное увеличение количества метаногенов у людей с ожирением по сравнению с людьми, имеющими нормальный вес. Интересно, что у людей с ожирением, перенесших различные операции по снижению веса, отмечалась значительно уменьшенное количество метаногенов. В проведенном исследовании было обнаружено, что повышенные

уровни M. smithii были связаны с увеличением массы тела и увеличением ИМТ у детей [31]. Напротив, в других исследованиях были обнаружены повышенные уровни метаногенов у людей с нормальной или низкой массой тела [34]. Было выдвинуто предположение, что повышенные уровни метаногенов у людей с нормальной массой тела могут представлять собой адаптивный ответ в виде улучшения способности к усвоению энергии. Тестирование ды хани я на метан использовалось как косвенная мера оценки колонизации кишечника метаногенами у людей. Крупное исследование населения показало, что субъекты, у которых обнаруживался метан и водород при дыхательных тестах, имели значительно более высокий ИМТ и значительно более высокий процент жировых отложений [19]. К тому же производство метана в кишечнике связано с нарушенной толерантностью к глюкозе [26]. Было доказано, что метанообразующие люди с сахарным диабетом 1 типа характеризуются более низкими показателями гликемического контроля, чем люди с отрицательными дыхательными тестами [35]. Интересно, что снижение уровня метана в дыхательных тестах и значительное улучшение HbA1c наблюдались у них после терапии метронидазолом. У людей с ожирением, имеющих предиабет, у которых был положительный дыхательный тест на метан, отмечалось значительное улучшение показателей инсулина и глюкозы по результатам орального глюкозотолерантного теста, а также снижение уровня общего холестерина после антибактериальной терапии [26]. Эти данные подтверждают роль метаногенов в метаболизме и развитии ожирения, хотя эта противоречивая область исследования, несомненно, требует дальнейшего изучения. Заключение По мере того как распространенность ожирения во всем мире продолжает увеличиваться, растет и количество вопросов касательно этой темы. В представленном литературном обзоре сосредоточено внимание на роли микробиоты кишечника в формировании ожирения и нарушении метаболизма. Хотя многие из проанализированных исследований экспериментальные, они демонстрируют несколько механизмов, с помощью ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

которых микробиота кишечника может изменять обмен веществ и влиять на увеличение веса. Благодаря крупномасштабным исследованиям, демонстрирующим связь между микробиотой и метаболическими состояниями, был достигнут значительный прогресс в понимании факторов, влияющих на ожирение. Несмотря на то, что микробиота представляет собой лишь одну часть этиологической «головоломки» ожирения, существует явная необходимость в дальнейшем изучении роли микробиоты в нарушении метаболизма и ожирении. Понимание механизмов связи ожирения с кишечной микробиотой позволит воздействовать на указанные факторы патогенеза, последовательно подавляя синтез условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, связанных с риском повышения массы тела, и заселяя представителей нормальной микрофлоры кишечника. ■

9. Thomas S. The Host Microbiome Regulates

insulin sensitivity and increases energy

Perspective for Non-Microbiologists // Cancer Res.

expenditure in mice // Diabetes. 2009. Vol. 58 (6).

2017. Vol. 77 (8). P. 1783–1812. 10. Cani P. D., Osto M., Geurts L. et al. Involvement

1. Castaner O., Goday A., Park Y. M. et al. The Gut

Р. 1509–1517. 24. Lin H. V., Frassetto A., Edward J. et al. Butyrate

of gut microbiota in the development of low-grade

and propionate protect against diet-induced

inflammation and type 2 diabetes associated

obesity and regulate gut hormones via free fatty

with obesity // Gut Microbes. 2012. Vol. 3 (4).

acid receptor 3-independent mechanisms // PLoS

P. 279–288. 11. Million M., Angelakis E., Maraninchi M.

One. 2012. Vol. 7 (4). e35240. 25. Besten D. G., Bleeker A., Gerding A. et al.

et al. Correlation between body mass index

Short-chain fatty acids protect against high-

and gut concentrations of Lactobacillus

fat diet-induced obesity via a PPARgamma-

reuteri, Bifidobacterium animalis,

dependent switch from lipogenesis to fat

Methanobrevibacter smithii and Escherichia

oxidation // Diabetes. 2015. Vol. 68 (4).

coli // Int J Obes (Lond). 2013. Vol. 37 (11). P. 1460–1466. 12. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // ProcNatl Acad Sci USA. 2004. Vol. 101 (44). P. 15718–15723. 13. Gaci N., Borrel G., Tottey W. et al. Archaea

P. 2398–2408. 26. Tolhurst G., Heffron H., Lam Y. S. et al. Shortchain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2 // Diabetes. 2012. Vol. 61 (2). P. 364–371. 27. Kopp H. P., Kopp C. W., Festa A. et al. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their

and the human gut: new beginning of an old

association with the insulin resistance syndrome

story // World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20 (43).

in morbidly obese Patients // Arterioscler Thromb

P. 16062–16078. Литература

23. Gao Z., Yin J., Zhang J. et al. Butyrate improves

and Maintains Human Health: A Primer and

14. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Hamady M. et al.

Vasc Biol. 2003. Vol. 23 (2). P. 1042–1047. 28. Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A. et al. Metabolic

The human microbiome project: exploring

endotoxemia initiates obesity and insulin

Microbiome Profile in Obesity: A Systematic

the microbial part of ourselves in a changing

resistance // Diabetes. 2007. Vol. 56 (7).

Review // Int J Endocrinol. 2018. Vol. 2018. P. 9.

world // Nature. 2007. Vol. 449 (7164).

2. Obesity and Overweight [Электронный ресурс]. URL: http://omsk-https://www.who.int/news-

P. 804–810. 15. Angelakis E., Armougom F., Carrière F. et al.

P. 1761–1772. 29. Mathur R., Kim G., Morales W. et al. Intestinal Methanobrevibacter smithii but not total

room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

A metagenomic investigation of the duodenal

bacteria is related to diet-induced weight gain in

(дата обращения 18/01/2019).

microbiota reveals links with obesity // PLoS One.

rats // Obesity (Silver Spring). 2013. Vol. 2 (4).

3. Angelantonio E. Di., Bhupathiraju Sh. N., Wormser D. et al. Body-mass index and all-

2013. Vol. 10 (9). e0137784. 16. Lin S. W., Freedman N. D., Shi J. et al. Beta-

P. 748–754. 30. Samuel B. S., Elizabeth E. H., Jill K. Manchester

cause mortality: individual participant- data

diversity metrics of the upper digestive tract

et al. Genomic and metabolic adaptations of

meta-analysis of 239 prospective studies in four

microbiome are associated with body mass

Methanobrevibacter smithii to the human

continents // The Lancet. 2016. Vol. 388 (10046).

index // Obesity. 2015. Vol. 23 (4). P. 862–869.

gut // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. Vol. 104

P. 776–786. 4. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers // Nature. 2013. Vol. 500 (7464). P. 541–546. 5. Tang W. H. W., Kitai T., Hazen S. L. Gut microbiota in cardiovascular health and disease // Circulation Research. 2017. Vol. 120 (7). P. 1183–1196. 6. Million M., Richet H., Carrieri P. et al. Obesity-associated gut microbiota is enriched in Lactobacillus reuteri and depleted in Bifidobacterium animalis and Methanobrevibacter

17. Ley R. E. Bäckhed F., Turnbaugh P. et al. Obesity alters gut microbial ecology // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. Vol. 102 (31). P. 11070–11075. 18. Ley R. E., Turnbaugh P. J., Klein S. et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity // Nature. 2006. Vol. 444 (7122). P. 1022–1023. 19. Mathur R., Amichai M., Chua K. S. et al. Methane and hydrogen positivity on breath test is associated with greater body mass index and body fat // J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 198 (1). P. 698–702. 20. McNeil N. I. et al. The contribution of the large

(25). P. 679–683. 31. Patil D. P., Dhotre D. P., Chavan S. G. et al. Molecular analysis of gut microbiota in obesity among Indian individuals // J Biosci. 2012. Vol. 37 (4). P. 647–657. 32. Zhang H., DiBaise J. K., Zuccolo A. et al. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass // Proc Natl Acad Sci USA. 2009. Vol. 106 (7). P. 2365–2370. 33. Gibson G. R., Cummings J. H., Macfarlane G. T. et al. Alternative pathways for hydrogen disposal during fermentation in the human colon // Gut.

smithii // International Journal of Obesity. 2012.

intestine to energy supplies in man // Am J Clin

Vol. 36 (6). P. 817–825.

Nutr. 1984. Vol. 378 (39). P. 338–342.

34. Wang Y. C., McPherson K., Marsh T. et al. Health

21. Fernandes J., Su W., Rahat-Rozenbloom S.

and economic burden of the projected obesity

7. Anhê F. F. Varin T. V., Schertzer J. D. et al. The gut

Vol. 31 (6). P. 679–683.

microbiota as a mediator of metabolic benefits after

Adiposity, gut microbiota and faecal short chain

trends in the USA and the UK // Lancet. 2011.

bariatric surgery // Canadian Journal of Diabetes.

fatty acids are linked in adult humans // Nutr

Vol. 378 (7464). P. 541–546.

2017. Vol. 41 (4). 439–447. 8. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Hamady M. et al. The

Diabetes. 2014. Vol. 4 (6). Р. 121. 22. Schwiertz A., Taras D., Schäfer K. et al. Microbiota

35. Cesario V., Di Rienzo T. A., Campanale M. et al. Methane intestinal production and poor

human microbiome project: exploring the microbial

and SCFA in lean and overweight healthy

metabolic control in type I diabetes complicated

part of ourselves in a changing world // Nature.

subjects // Obesity (Silver Spring). 2010. Vol. 18

by autonomic neuropathy // Minerva Endocrinol.

2007. Vol. 449 (7164). P. 804–810.

(5). Р. 190–195

2014. Vol. 39 (3). Р. 201–207.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Актуальная тема

Акне: клиническое течение и особенности терапии З. Ш. Гараева, кандидат медицинских наук Л. А. Юсупова1, доктор медицинских наук, профессор Е. И. Юнусова, кандидат медицинских наук Г. И. Мавлютова, кандидат медицинских наук Д. Э. Луканина ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, Казань Резюме. В статье освещены сведения об этиопатогенезе акне, приведены особенности клинического течения различных форм заболевания и возможные методы лечения. Подробно рассматриваются особенности лечения акне у подростков. В статье описаны особенности лечения поздних акне у женщин и комбинированная терапия пациентов акне различной степени тяжести. Ключевые слова: акне, патогенез, клиническое течение, акне подростков, поздние акне, лечение.

Acne: the clinical course and features of therapy Z. Sh. Garaeva, L. A. Yusupovа, E. I. Yunusovа, G. I. Mavlyutova, D. E. Lukanina Abstract. The article highlights the information about the etiopathogenesis of acne, the features of the clinical course of various forms of the disease and possible treatments. The features of acne treatment in adolescents are considered in detail. The article describes the features of the treatment of late acne in women and combined therapy in acne patients of different levels of severity. Keywords: acne, pathogenesis, clinical course, acne of adolescents, late acne, treatment.

кне — это хроническое заболевание, которое проявляется открытыми или/и закрытыми комедонами, а также в виде папул, пустул, узлов [1]. В основе патогенеза акне лежат четыре фактора: гипертрофия сальных желез, фолликулярный гиперкератоз, микробная колонизация и воспаление. Фоновым заболеванием для развития акне является себорея [1]. Пусковыми механизмами при обыкновенных угрях чаще являются повышение содержания андрогенов в организме и генетически обусловленное увеличение его количества и/или повышенная чувствительность рецепторов клеток сальных желез к производным тестостерона [1]. Себоциты имеют такие ферментные системы, как 5-α-редуктаза (изоэнзим тип I) и 17-β-дегидроксистероид-

Контактная информация: yuluizadoc@hotmail.com DOI: 10.26295/OS.2019.59.66.015 72

дегидрогеназа. Эти системы переводят андрогены в их активные производные и транслируют сигналы к клеточной пролиферации. При этом себоциты как продуценты, в отличие от кератиноцитов, в конце своей дифференцировки погибают и переходят в состав секрета железы. Влияние андрогенов, таких как тестостерон и дегидроэпиандростерон, приводит как к гиперпролиферации себоцитов и гиперплазии/гиперсекреции сальных желез, так и к формированию инфундибулярного гиперкератоза. Повышенная секреция липидов приводит к стимуляции роста бактерий типа Propionibacterium acnes. С помощью фермента P. acnesлипазы триглицериды кожного сала расщепляются с образованием свободных жирных кислот, имеющих значимый ирритативный эффект. В дальнейшем активно размножающиеся P. acnes освобождают хемоаттрактивные субстанции, которые формируют направленную миграцию лимфоцитов, что приводит к образованию спон-

гиоза клеточного окружения воронки и также локальной гиперпродукции провоспалительных цитокинов, например, таких как интерлейкин-1β и ФНО-α. Позднее к составу клеточного инфильтрата присоединяются нейтрофильные гранулоциты, инициирующие процесс перекисного окисления и образование воспалительной реакции. Защитные макрофагальные реакции в результате приводят к микрорубцеванию фолликула и вторичному уменьшению сальной железы [1]. Для акне характерно наличие комедонов, папулопустулезных элементов, поверхностных и глубоких фолликулярных пустул, связанных с выводными протоками сальных желез, которые открываются в устье фолликулов [3]. Комедон — клиническое проявление скопления кожного сала и кератина в волосяном фолликуле [2]. Обычно вокруг комедона возникает воспалительная реакция. Она клинически проявляется конической или полусферической фолликулярной папулой красного или багроЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

во-синюшного цвета, в центре которой возвышается небольшая пустула [3]. Воспаление может находиться на различной глубине, и согласно его расположению можно выделить индуративные и флегмонозные угри. При акне тяжелой степени угри могут сливаться. Сальные железы выделяют кожное сало, которое переполняет и растягивает сальную железу и ее проток, не имея иного выхода. Таким образом возникают атеромы — ретенционные кисты. Они могут быть воспаленными и накапливать гнойное содержимое, образуя глубокие узлы багрово-синего цвета [3]. К линическую картину акне часто сопровождают белые угри — милиумы. Это плотные узелки молочно-белого цвета, заполняющие кожу в виде саговых зерен — ретенционные кисты поверхностно расположенных сальных желез. При разрешении угревой болезни обычно происходит вскрытие элементов с выделением гнойного содержимого и последующим возникновением рубцов различных размера и формы [3]. Некротические акне — особый вид угревой болезни, при которой в глубине фолликула образуется некроз. На вершине угревого элемента появляется пустула с геморрагическим содержимым, далее возникают струп и рубец. Такие высыпания чаще располагаются на коже лба и висков. Болеют чаще представители мужского пола в возрасте 30–50 лет [3]. Особой формой угревой болезни является акне-келоид, который возникает у мужчин в возрасте 20–40 лет в области затылка и на задней поверхности шеи. При этом группы мелких фолликулярных папул находятся в виде тяжа, кожа вокруг них резко уплотнена. Создается видимость наличия сосочковых опухолей. Волосы на таких участках растут пучками. Эти элементы не образуют язв, и при их разрешении остаются келоидные рубцы [3]. Наиболее тяжелой разновидностью являются конглобатные акне, расположенные в глубоких слоях собственно дермы и подкожной жировой клетчатке. Такая форма акне крупных размеров, с массивной инфильтрацией, неровной поверхностью, при вскрытии пустул образуются фистулы, которые после заживления образуют своеобразные мостикообразные рубцы [3]. Особенности лечения акне у подростков Важной характеристикой системной терапии акне у подростков является безопасность. Было проведено исследование среди подростков с акне, которые полуЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

чали системную терапию в виде изотретионина. В группе исследования у всех пациентов после окончания курса лечения показатели биохимического анализа крови остались в норме. У одной пациентки в первый месяц терапии появился дискомфорт в эпигастральной области, по этой причине она решила не продолжать терапию, у 26 (96,3%) пациентов системных побочных эффектов не наблюдалось. По данным литературы, наиболее распространенными побочными эффектами применения изотретиноина являются хейлит, экзема и утомляемость [3]. В рассматриваемой группе пациентов хейлит был у 100% пациентов. Хейлит был легкой степени тяжести. Клиническая картина хейлита проявлялась шелушением и сухостью красной каймы губ, которые купировались с помощью крема с декспантенолом [3]. У 8 (30%) пациентов наблюдалась сухость тыла кистей, у 3 (11%) — носовые кровотечения (в анамнезе до начала терапии эти пациенты также имели эпизоды носовых кровотечений). Утомляемость у данной группы пациентов не наблюдалась. Высокая частота развития хейлита и высыпаний на тыле кистей была связана с климатическими особенностями (резко континентальный климат) в регионе Западной Сибири, так как данные побочные эффекты существенно увеличивались в период с октября до марта и значительно в теплые месяцы [3]. Особенности лечения поздних акне у женщин Возникающие при длительном торпидном течении акне нарушения кожного рельефа, а также гиперфункция сальных желез у пациенток требуют взвешенного системного подхода с использованием препаратов, безопасных для длительного приема, которые не только ликвидируют воспалительные элементы, но и постепенно устраняют другие проявления акне [5]. В настоящее время наиболее актуальна комплексная терапия акне, которая должна проводиться с учетом распространенности и тя жести процесса, а также наличия изменений в гормональном статусе женщины. Кроме того, необходимо учитывать возраст пациентки, сопутствующую патологию, длительность течения акне, эффективность предыдущего лечения [6]. Основными задачами в системной терапии акне являются: • предупреждение образования комедонов (профилактические процедуры и советы по уходу за «проблемной» кожей) [6];

• ликвидация комедонов (домашние уходовые средства и процедуры, комедоэкстракция, третиноин, ретиноевая кислота, адапален, салициловая кислота, резорцин); снижение продукции кожного сала (ретиноиды системно и наружно, гормональные препараты — антиандрогены, эстрогены и др.) [6]; • предотвращение вскрытия комедонов, пустул и развития воспалительной реакции (антибиотики для системного и местного применения) [6]; • комплексное лечение (антибиотики системного и ретиноиды наружного применения или последовательное использование глюкокортикоидов, ретиноидов при акне тяжелой степени тяжести) [7]. • предотвращение возникновения рубцов (раннее начало комплексной терапии, ретиноиды, исключение возможности механического травмирования акне-элементов) [6]; • коррекция внешнего вида рубцов проводится только после достижения стойкой клинической ремиссии (пилинг, шлифовка, введение имплантатов, кортикостероидов; лазеротерапия и др.) [6]. При акне легкой и средней степени тяжести, при которых наблюдается наличие невоспалительных комедональных форм и поверхностных воспалительных папулопустулезных элементов, требуется только наружная терапия [7]. У пациентов с тяжелой степенью акне показано лечение комбинированными оральными контрацептивами с антиандрогенным эффектом в сочетании с топическими противоугревыми препаратами, системными антибиотиками [7]. К системной терапии относят препараты, уменьшающие секрецию кожного сала: эстрогены, андрогены, которые назначают женщинам при неэффективности антибиотикотерапии [7]. Системные кортикостероиды применяются при надпочечниковой гиперандрогении. Лечение длится 6–8 месяцев. Возможно также применение воздействия высокоинтенсивного голубого света на вульгарные угри и прием препаратов цинка [8]. А нтибактериа льная терапия по-прежнему актуальна при выраженном воспалительном процессе. Р. acne высокочувствительны к антибиотикам, однако не все антибактериальные препараты проникают в фолликулы сальных желез. Наиболее эффективными для лечения акне являются препараты тетрациклинового ряда [6]. 73

Актуальная тема

При выраженных воспалительных нагноительных процессах с кистозными формами требуется назначать комбинированное лечение. Наружная терапия акне должна быть длительной и проводиться в течение нескольких курсов обновления эпидермиса, что обусловлено генетическим характером заболевания [6]. Одним из эффективных методов терапии акне, а также постакне является проведение процедур микродермабразии в сочетании с безыгольной мезотерапией в комплексе с лечебными косметологическими препаратами, направленными на коррекцию различных проявлений акне [6]. Процедура выполняется в два этапа. Первый этап состоит из двух частей. Сначала в течение 5–7 минут проводится ваку умная стимуляция по массажным линиям, что способствует лучшему насыщению клеток кислородом, а также стимулирует регенерацию клеток. Далее в течение 20–25 минут проводится микродермабразия (испускание тонкого пучка микрокристаллов оксида алюминия на поверхность кожи). С помощью микродермабразии удаляются омертвевшие клетки кожи, сглаживаются дефекты, кожа становится более подготовленной к проникновению лекарственных препаратов [6]. На втором этапе на кожу наносятся лечебные косметологические средства в зависимости от выраженности салоотделения, а также наличия комедонов, папул, пустул, гиперпигментных пятен. Струя кислорода переносит активные ингредиенты препаратов через межклеточное пространство эпидермиса к базальному слою, в результате чего в зоне введения формируется депо активных компонентов [6]. Так как базальный слой находится в прямом контакте с дермой, данный режим обеспечивает наиболее полный и пролонгированный эффект лекарственных средств [6]. Сочетание системы кислородной терапии и системы микродермабразии позволяет проводить кислородную микродермабразию. Кислород в потоке кристаллов обеспечивает щадящий пилинг, дает выраженный антибактериальный, противовоспалительный, регенерирующий и метаболический эффекты [6]. Режим вакуумной стимуляции нежелателен при гиперпигментации, в этом случае следует прибегать к микродермабразии. Процедуру нужно начинать с очищения, желательно из лечебных средств, которые будут использоваться при данной проблеме. К основным противопоказаниям процедуры относятся: наличие герпетической инфекции, роза74

цеа, тяжелые формы акне, сахарный диабет, гемофилия, онкологические заболевания, новообразования в области лица, ВИЧ-инфекция, прием лекарственных средств, влияющих на фоточувствительность [6]. Комбинированная терапия пациентов с акне различной степени тяжести Для лечения больных акне легкой степени тяжести препаратами выбора являются топические ретиноиды, которые обладают себостатическим и противовоспалительным свойствами. Выраженная комедонолитическая активность и антикомедогенный эффект обусловлены способностью регулировать процессы кератинизации и десквамации эпителия за счет воздействия на фолликулярный гиперкератоз. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях, проведенных с участием 292 пациентов сопоставимого возраста и степени тяжести заболевания, была проведена сравнительная оценка терапевтической эффективности третиноина в концентрациях 0,02% и 0,05% с плацебо; продемонстрировано статистически достоверное уменьшение количества комедонов и папул на 4–8 неделе лечения по сравнению с плацебо. Несколько крупных различных исследований показали, что гели адапалена (0,1%) и третиноина в различных концентрациях (0,025–0,1%) сопоставимы по клинической эффективности. Уменьшение количества высыпаний на 50% и более наблюдается через 4–12 недели от начала терапии. Адапален вызывал меньшее количество побочных эффектов в виде эритемы, сухости, шелушения кожи, чем третиноин [7]. Азелаиновая кислота является альтернативой топическим ретиноидам. Ингибируя синтез клеточных белков, она нормализует процесс кератинизации в стенке волосяного фолликула, уменьшает фолликулярный гиперкератоз, оказывает противомикробное и противовоспалительное действие. При длительном использовании азелаиновой кислоты не формируется резистентность микроорганизмов. В слепом контролируемом исследовании был продемонстрирован сопоставимый клинический эффект крема азелаиновой кислоты (20%) с кремом третиноина (0,05%) у пациентов с акне легкой степени. Но у пациентов с папулезной формой акне эффект оказался выше от применения крема азелаиновой кислоты по сравнению с лечением кремом третиноина. Это связано с тем, что крем третиноина вызывал эритему

значительно чаще, чем крем с азелаиновой кислотой [7]. В настоящее время современными клиническими исследованиями доказано, что комбинация пероральных антибиотиков и топических средств, содержащих ретиноиды или бензоил пероксид, повышает эффективность терапии, способствуя уменьшению числа резистентных штаммов P. аcnes [7]. Во избежание появления устойчивых штаммов микроорганизмов следует избегать ротации антибактериальных средств. При комбинации системных и топических антибиотиков должны применяться препараты одной группы. Такое сочетанное применение обеспечивает высокую эффективность и позволяет сократить продолжительность курса терапии. При разрешении высыпаний или значительном улучшении течения акне переходят к использованию топических ретиноидов и/или бензоил пероксида [7]. Для лечения больных среднетяжелыми и тяжелыми формами акне используется изотретиноин — препарат, который при системном применении вызывает длительные ремиссии или выздоровление у большинства пациентов. Данное лекарственное средство влияет на процессы дифференцировки и кератинизации клеток, оказывает выраженное себостатическое и противовоспалительное действие. Лечение изотретиноином предусматривает биохимический анализ крови, который дает оценку функции печени, липидного профиля. Перед применением препарата требуется проведение теста на наличие беременности и назначение эффективных контрацептивных средств на весь период лечения и в течение 1 мес после его прекращения [7, 10, 11]. Лечение женщин начинают с 3–5 дня последнего менструального цикла при отрицательном результате теста на беременность. Системная терапия изотретионином проводится только под контролем дерматовенеролога. Эффективность изотретиноина и возникновение побочных эффектов зависят от дозы данного препарата, нужно также учитывать индивидуальные особенности пациента [7]. Использование антиандрогенных препаратов является патогенетической терапией среднетяжелых и тяжелых форм акне у женщин при наличии гиперандрогении. Предпочтение отдается монофазным комбинированным оральным контрацептивам с содержанием этинилэстрадиола от 0,03 до 0,05 мг и гестагена с минимальной андрогенной активностью — медроксипрогестерона ацетата. Механизм противоугревого воздействия ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

складывается из следующих основных компонентов: подавление выработки гонадотропинов гипофизом и, таким образом, ингибирование синтеза андрогенов яичниками или надпочечниками; повышение синтеза в печени полового стероидсвязывающего глобулина и соответственно снижение индекса свободных андрогенов; снижение активности фермента 5α-редуктазы, способствующего подавлению превращения тестостерона в его активные метаболиты в тканяхмишенях [7]. Такие гестагены, как ципротерона ацетат и входящий в состав одного из последних контрацептивов спиронолактон, обладают также способностью блокировать рецепторы к андрогенам. Ципротерона ацетат блокирует образование андроген-рецепторных комплексов, что в свою очередь приводит к снижению синтеза тестостерона, а также активности 5α-редуктазы [7]. Спиронолактон ингибирует фермент цитохром Р450, который необходим для синтеза андрогенов в стероидпродуцирующих клетках яичников и надпочечников, а также ослабляет андрогенный эффект дегидротестостерона, занимая специфические места его связывания в тканях-мишенях [7].

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Таким образом, при лечении пациентов с акне следует учитывать клиническую картину акне, течение данного заболевания, эффективность ранее проведенного лечения. В процессе лечения возможны воздействие на один или несколько патогенетических звеньев акне и также последовательный переход от одного к другим патогенетически обоснованным лекарственным средствам. Для повышения эффективности лечении пациентов с акне необходима внимательная и терпеливая работа врача с пациентом. ■

акне у подростков // Вестник дерматологии и венерологии. 2010. № 5. С. 112–116. 5. Аверина В. И., Саламова И. Современный подход к терапии возрастного акне у женщин // Медицинский совет. 2014. № 7. С. 62–67. 6. Горячкина М. В. Комбинированная терапия акне у женщин: поиск оптимальных решений // Вестник дерматологии и венерологии. 2014. № 2. С. 90–95. 7. Бутарева М. М., Знаменская Л. Ф., Каппушева И. А., Спиридонова Е. В., Егорова Ю. Ю. Принципы комбинированной терапии акне // Вестник дерматологии и вене-

Литература 1. Кубанова А. А. Акне. М.: ДЭКС-Пресс, 2010. 28 с. 2. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Рахматулина М. Р., Малова И. О., Соколовский Е. В., Аполихина И. А., Мелкумян А. Г. Федеральные клинические

рологии. 2011. № 6. С. 13–17. 8. Сазыкина Л. Н. Препараты цинка в комплексной терапии акне // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2015. № 1. С. 72–78. 9. Рюмин Д. В., Шашлова Т. А., Савельева Е. М.

рекомендации по дерматовенерологии.

Современные возможности лечения

Дерматовенерология 2015: Болезни кожи.

акне // Клиническая дерматология и венероло-

Инфекции, передаваемые половым путем. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с. 3. Иванов О. Л., Молочков В. А., Бутов Ю. С., Кряжева С. С. Кожные и венерические болезни. М.: Шико, 2010. С. 560. 4. Мурашкин Н. Н., Иванов А. М., Заславский Д. В.

гия. 2013. № 4. С. 68–72. 10. Юсупoвa Л. A., Гараева З. Ш., Юнусова Е. И., Мавлютова Г. И. Акне: патогенез, клиника, лечение. Казань: НБ КГМА, 2016. 47 с. 11. Юсупoвa Л. A., Юнусова Е. И., Гараева З. Ш., Мавлютова Г. И. Особенности патогенеза

Вопросы эффективности и безопасности при-

и терапии больных акне // Лечащий Врач.

менения системных ретиноидов в терапии

2017. № 7. С. 71–75.

Актуальная тема

Полиморбидность в дерматологии: поздняя диагностика и последствия М. М. Тлиш, доктор медицинских наук Т. Г. Кузнецова1, кандидат медицинских наук Ж. Ю. Наатыж, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Краснодар Резюме. Проблема полиморбидности в дерматологической практике диктует необходимость тщательного соблюдения диагностического алгоритма и проведения анализа с целью выявления возможности этиопатогенетической взаимосвязи заболеваний и их влияния друг на друга. В данной статье представляем случай редкой сочетанной патологии — атопического дерматита и порокератоза. Хотим обратить внимание практикующих врачей на то, что в данном клиническом наблюдении факт установления окончательного клинического диагноза был задержан на 20 лет, что привело к развитию психических расстройств у пациентки. Ключевые слова: полиморбидность, атопический дерматит, порокератоз, диагностика.

The polymorbidity in dermatology: late diagnosis and consequences M. M. Tlish, T. G. Kuznetsova, Zh. Yu. Naatyzh Abstract. The problem of polymorbidity in dermatological practice conditions the need for careful compliance with the diagnostic algorithm and analysis to identify the possibility of etiopathogenetic interconnection of diseases and their impact on each other. In this article we present a case of rare combined pathology — atopic dermatitis and porokeratosis. We want to draw the attention of practitioners to the fact that in this clinical observation the fact of establishing the final clinical diagnosis was delayed for 20 years, which led to the development of mental disorders in the patient. Keywords: polymorbidity, atopic dermatitis, porokeratosis, diagnostics.

практике дерматолога чаще стали встречаться сочетания нескольких дерматозов, поэтому такие случаи заслуживают тщательного анализа с целью выявления возможной этиопатогенетической взаимосвязи заболеваний и их влияния друг на друга [1, 2]. Полиморбидность современного пациента, часто меняющаяся клиническая картина делают процесс диагностики поисковым, при котором оптимальное решение не всегда находится в сфере стандартных путей [3, 4]. Проблема атопического дерматита (АтД) в настоящее время становится все более значимой. Данная патология составляет от 5% до 30% в структуре общей заболеваемости больных дерматозами [5]. Рост заболеваемости, хроническое рецидивирующее течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики ставят АтД в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины [6]. Случаи сочетания АтД и порокератоза представляют интерес в связи с их редкой ассоциацией. Возможно, это обусловлено разнонаправленными иммунопатогенетическими процессами с активацией различных субпопуляций Т-хелперов [7]. Порокератоз — хроническое прогрессирующее заболевание, связанное с нарушением кератинизации и проявляющееся характерными морфологическими признаками [8].

1 Контактная информация: taya1504@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.15.96.016 76

Порокератоз является генетически гетерогенным заболеванием [9]. В основе развития порокератоза лежит появление клонов кератиноцитов с различной степенью дисплазии и последующей клональной пролиферацией кератиноцитов [10]. Выделяют несколько клинических вариантов порокератоза: • классический Мибелли; • поверхностный диссеминированный эруптивный Респиги; • диссеминированный поверхностный актинический; • точечный ладонно-подошвенный; • ладонно-подошвенный и диссеминированный, сетчатый; • гиперкератотический веррукозный, гиперпластический, линеарный [11]. Для всех клинических вариантов характерна общность клинических проявлений и идентичная гистологическая картина [12]. В практике врача явление полиморбидности встречается у подавляющего числа пациентов. Сопутствующая патология влияет на клиническую картину кожного патологического процесса, что затрудняет процесс диагностики и снижает качество лечения [13]. В данной работе представляем случай редкой сочетанной патологии в дерматологической практике. Хотим обратить внимание практикующих врачей на то, что в данном клиническом наблюдении факт установления окончательного клинического диагноза был задержан на 20 лет, что привело к развитию психических расстройств у пациентки. В январе 2019 г. на кафедру дерматовенерологии ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ РФ обратилась больная Г., 22 лет. Поводом для обращения послужили высыпания на коже лица, груди, сопровождающиеся интенсивным зудом периодического характера, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Рис. 1. Распространенные, симметричные высыпания на коже лица, шеи, туловища, верхних конечностей сухостью, чувством стягивания и жжения. Согласно представленной медицинской документации болеет 2 года, когда впервые был установлен диагноз «атопический дерматит». С 2017 г. по 2019 г. лечилась у дерматолога по месту жительства, где ей проводилась системная терапия: 30% раствором тиосульфата натрия, раствором метилпреднизолона, азитромицином, флуконазолом и топическая терапия: 0,1% кремом метилпреднизолона ацепоната, 1% мазью такролимуса. Пациентка была неоднократно консультирована аллергологом-иммунологом по поводу диагноза «дерматит неуточненный», получала терапию антигистаминными средствами и анксиолитиками, с кратковременным улучшением. При более детальном сборе анамнеза было выяснено, что у пациентки имеются генерализованные высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей, кистей. Первые проявления эффлоресценций появились на месте инъекции, после плановой ревакцинации адсорбированной коклюшно-дефтерийно-столбнячной вакциной, в возрасте 2 лет. За короткий период времени высыпания распространились на кожу туловища, конечностей. С 1998 г. по 2010 г. неоднократно проходила обследование и лечение у различных специалистов: педиатров, дерматологов, аллергологов, иммунологов по месту жительства в Ханты-Мансийском автономном округе. Согласно медицинской карте были установлены различные диагнозы: «Недержание пигмента», «Склеродермия», «Склероатрофический лихен Цумбуша», «Липоидный некробиоз», «Атопический дерматит». В 2010 г. переехала на постоянное место жительства в Краснодарский край, к дерматологу не обращалась, хотя высыпания носили постоянный характер, субъективными жалобами не сопровождались. Причину длительного отсутствия посещения врача объяснила «безнадежностью» ранее ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

Рис. 2. Распространенные, симметричные высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей проводимого лечения и «отсутствием веры в будущую терапию». Пациентка в беседе высказывала идеи физического недостатка, страха пожизненного уродства, неполноценности. Считала, что окружающие люди смотрят на нее «брезгливо». Обращено внимание на то, что пациентка явилась на прием в полностью скрывающей тело одежде, включая кисти. Осмотру была доступна только кожа лица. В 2017 г. на фоне стресса, нарушения сна, погрешностей в питании появились новые высыпания на коже лица, шеи, рук, которые сопровождались субъективной симптоматикой. Из анамнеза жизни известно: • перенесенные заболевания: острые респираторные вирусные инфекции, ветряная оспа;

Рис. 3. Кожа грудной клетки инфильтрирована, местами лихенифицирована, ярко-розового цвета 77

Актуальная тема

Рис. 4. На коже верхних конечностей с переходом на тыл и пальцы кистей, по линии Блашко располагаются бляшки медно-красного и коричневого цвета округлых и неправильных очертаний, сгруппированные в очаги размером 20–30 см, линейно расположенные. Центральная часть бляшек атрофичная, западает, периферическая с наличием рогового валика, выступающего в виде гребешка • наследственный анамнез: у матери амброзийный поллиноз; • аллергологический анамнез: поливалентная пищевая сенсибилизация (курица, яйцо, молоко, шоколад); • вредные привычки отрицает. Объективный статус: общее состояние удовлетворительное. Рост 157 см, масса — 50 кг. В легких дыхание везикулярное. Границы сердца в пределах нормы, тоны ясные, ритмичные. Артериальное давление — 110/70 мм рт. ст. Пульс — 73 удара в минуту. Определяется белый дермографизм. Status specialis. Кожный патологический процесс носит распространенный, симметричный характер. Располагается на коже лица, шеи, туловища, верхних и нижних конечностей (рис. 1, 2). Кожа лица в области лба, щек, подбородка с наличием эритематозных пятен, сухая, местами с выраженным шелушением. В периорбитальной области гиперпигментация кожи, складки под нижним веком (линия Денни–Моргана). Красная кайма губ сухая, в углах рта единичные радиальные трещины. Кожа передней и боковой поверхности шеи, грудной клетки, сгибательной поверхности локтевых и подколенных суставов инфильтрирована, местами лихенифицирована, ярко-розового цвета (рис. 3). 78

Рис. 5. Клинические проявления дерматологического процесса на коже бедра и голени На коже туловища, верхних конечностей с переходом на тыл и пальцы кистей, ягодиц, нижних конечностей по линии Блашко располагаются бляшки медно-красного и коричневого цвета округлых и неправильных очертаний, сгруппированные в очаги размером 20–30 см, линейно расположенные. Центральная часть бляшек атрофичная, западает, периферическая с наличием рогового валика, выступающего в виде гребешка (рис. 4, 5). Предварительный диагноз: «Атопический дерматит, распространенный, взрослая форма, стадия выраженных изменений (обострение), легкое течение, с пищевой сенсибилизацией. Порокератоз?» С диагностической целью пациентке была проведена биопсия. Результаты патоморфологического исследования следующие. Биоптат (с кожи задней поверхности левого бедра). Гиперкератоз. В углублениях эпидермиса и устьях потовых желез располагаются паракератотические столбики по типу роговых пластинок. Под пластинками вакуолизированные дискератотические эпидермоциты. Эпидермис атрофичен. Вакуольная дистрофия клеток базального слоя. В сосочковом слое дермы отек и базофилия коллагеновых волокон. Сосуды поверхностной сети пролиферируют, просветы расширены, стенки утолщены. Под эпидермисом умеренные диффузные гистиолимфоцитарные инфильтраты с большим количеством меланофагов. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Биоптат (с кожи левой боковой поверхности туловища). Фолликулярный гиперкератоз. В устьях потовых желез располагаются паракератотические столбики по типу роговых пластинок. Под ними визуализируются дискератотические эпидермоциты. Эпидермис атрофичен. Вакуольная дистрофия базального слоя. В сосочковом слое дермы отек и базофилия коллагеновых волокон. Сосуды поверхностной сети пролиферируют, просветы расширены, стенки утолщены. Под эпидермисом умеренные диффузные и периваскулярные гистиолимфоцитарные инфильтраты с большим количеством меланофагов и нейтрофилов. Заключение: морфологическая картина с учетом клинических данных в большей степени соответствует порокератозу. По данным дополнительных методов исследования получены следующие результаты: 1. Общий анализ крови: эритроциты — 4,49 × 1012/л; гемоглобин — 136 г/л, лейкоциты — 14,7 × 109/л; палочкоядерные — 5%, сегментоядерные — 78%; эозинофилы — 2%, лимфоциты — 13%, моноциты — 2%; скорость оседания эритроцитов — 6 мм/ч. 2. Биохимический анализ крови: общий белок — 65 г/л; креатинин — 80,71 мкмоль/л; холестерин — 4,9 ммоль/л; билирубин общий — 8,5 мкмоль/л; щелочная фосфатаза — 69 Ед/л; глюкоза — 6,3 ммоль/л; гамма-глутамилтрансфераза — 10 Ед/л; аланинаминотрансфераза — 13 Ед/л; аспартатаминотрансфераза — 27 Ед/л. 3. Общий анализ мочи: цвет — светло-желтый, прозрачная, удельный вес — 1030 г/л, рН — 7,0, белок — отсутствует; кетоновые тела — отсутствуют; лейкоциты — 2–3 в поле зрения; билирубин — отсутствует, эпителий плоский — единичные клетки в поле зрения. 4. Иммуноферментный анализ (ИФА) крови на ВИЧ — антиген (АГ)/антитела (АТ) ВИЧ не обнаружены. 5. Кровь на сифилис: реакция микропреципитации (РМП) — отрицательно; ИФА — отрицательно. 6. Кровь в ИФА на вирусные гепатиты В и С: HBsAg — не обнаружен, HCV — не обнаружены. 7. Биохимическое исследование крови на иммуноглобулин Е (IgЕ): 145 МЕ/мл. 8. Серологические маркеры инфекций: • антитела к токсоплазмам (Toxoplasma gondii), IgG — 0,4 МЕ/мл; • антитела к аскаридам (Ascaris Lumbricoides), IgG — 0,28 КП; • антитела к антигенам описторхов, IgG — 0,45 КП; • антитела к эхинококку, IgG — 0,11 КП; • антитела к токсокарам, IgG — 0,86 КП. 9. Консультация невролога: хроническая цервикокраниалгия смешанного генеза с нейродистрофическими проявлениями. 10. Магнитно-резонансная томография шейного и поясничного отделов позвоночника: картина единичных супратенториальных микроочагов глиоза (вероятно сосудистого генеза); умеренной смешанной гидроцефалии; межпозвонковая грыжа диска С5–С6, правосторонний сколиоз. 10. Консультация психиатра. Заключение: другие реакции на тяжелый стресс. Обсуждение Учитывая манифестацию заболевания в раннем детском возрасте, распространенные высыпания с локализацией вдоль линий Блашко, клинические и гистологические признаки, данной пациентке был установлен диагноз «линеарный порокератоз». Отягощенный аллергологический и наследственный анамнез, проявления кожного патологического процесса (лицо «атопика», очаги инфильтрации и лихенификации, белый дермографизм), типичная локализация, результаты лабораторных исследований ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www lvrach.ru

(повышенное содержание общего IgЕ в сыворотке крови) подтверждают наличие диагноза АтД. Окончательный диагноз: «Атопический дерматит, распространенный, взрослая форма, стадия выраженных изменений (обострение), легкое течение, с пищевой сенсибилизацией. Линеарный порокератоз». Анализируя клиническое наблюдение, необходимо отметить, что задержка установления окончательного клинического диагноза связана с отсутствием: • полноты собранного анамнеза; • анализа особенностей развития и течения дерматозов; • проведения дифференциального диагноза клинических проявлений кожного патологического процесса; • гистологического исследования. Интерес данного клинического случая определяется следующими обстоятельствами: • значительной распространенностью очагов поражения линеарного порокератоза; • редкостью полиморбидной ассоциации; • поздней постановкой диагноза в связи с недостаточным и несвоевременным диагностическим алгоритмом; • развитием нозогенных реакций. Данное клиническое наблюдение представляет практическую ценность, так как указывает на необходимость проведения комплексного клинического обследования, которое позволит своевременно верифицировать истинный диагноз и предотвратить негативные последствия для психического здоровья пациентов. ■ Литература 1. Пантелеева Г. А., Суздальцева И. В., Гончаренко Т. С. Клинические примеры редкого сочетания дерматозов // Клиническая дерматология и венерология. 2011, 4: 21–25. 2. Тлиш М. М., Катханова О. А., Наатыж Ж. Ю., Поповская Е. Б., Сычева Н. Л. Псориаз у больного ихтиозом // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2015. 2: 34–39. 3. Эльштейн Н. В. Современный взгляд на врачебные ошибки // Тер. арх. 2005; 8: 66–92. 4. Тлиш М. М., Кузнецова Т. Г., Наатыж Ж. Ю. Клинический анализ ятрогенной патологии при оказании медицинской помощи больным псориазом // Врач. 2018; 29 (11): 82–88. 5. Мельниченко А. Б., Кочергин Н. Г., Билалова У. Г. Новое в наружной терапии атопического дерматита // Практическая медицина. 2011; 2 (49): 36–39. 6. Sehgal V. N., Srivastava G., Dogra S. Atopic dermatitis: current options and treatment plan // Skinmed. 2010, Nov-Dec; 8 (6): 335–344. 7. Tokura Y. et al. Extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis // J Dermatol Sci. 2010; 58: 1: 1–7. 8. Вольф К., Голдсмит Л. А., Кац С. И. и др. Дерматология Фицпатрика в клинической практике: Д36. В 3 т. / Пер. с англ.; общ. ред. акад. А. А. Кубановой. М.: Издательство Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012.Т.1. С. 482–486. 9. Анисимова Л. А., Сидоренко О. А., Старостенко В. В. Порокератоз поверхностный диссеминированный актинический: клинический случай // Медицинский вестник Юга России. 2013: 130–133. 10. Sertznig P., von Felbert V., Megahed M. Porokeratosis: present concepts // J Eur Acad Dermatol Venerol 2012; 26 (4): 404–412. 11. Анисимова Л. А., Сидоренко О. А., Старостенко В. В. Порокератоз поверхностный диссеминированный актинический: клинический случай // Медицинский вестник Юга России. 2013: 130–133. 12. Прошутинская Д. В., Текучева Л. В. и др. Случай порокератоза Мибелли с унилатеральным расположением очагов поражения // Вестн. дерматол. и венерол. 2010. № 6. С. 68–70. 13. Тлиш М. М. Клинико-статистическое подтверждение терапевтической прогрессивности авторских приемов немедикаментозной коррекции показателей биохимического и иммунологического статуса больных зудящими дерматозами // Кубанский научный медицинский вестник. 2013. № 1. С. 166–171.

A L M A

M A T E R

последипломное образование Наименование цикла

Место проведения

Контингент слушателей

Даты проведения цикла 12.09–07.11

Продолжительность обучения, мес 2 мес

Кардиология

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра общей врачебной практики ИПО, направление «Кардиология», Москва Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра общей врачебной практики ИПО, направление «Кардиология», Москва

Кардиологи

Врачи лечебных специальностей, интернатура/ординатура для специальностей «общая врачебная практика (семейная медицина)», «терапия» Ревматологи

02.09–23.12

4 мес

14.10–11.11

1 мес

Терапевты

02.09–25.10

2 мес

Врачи лечебных специальностей, интернатура/ординатура для специальностей «общая врачебная практика (семейная медицина)», «педиатрия» «терапия», «фтизиатрия» Кардиологи

04.09–25.12

4 мес

16.09–11.10

1 мес

Терапевты

23.09–18.10

1 мес

Кардиологи

23.09–25.09

3 дня

Кардиологи

02.09–27.09

1 мес

Психиатры-наркологи

16.09–26.10

1,5 мес

МГМСУ, кафедра ревматологии и медико-социальной реабилитации ФДПО, Москва МГМСУ, кафедра ревматологии и медико-социальной реабилитации ФДПО, Москва МГМСУ, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Москва

Врачи лечебных специальностей

06.09–25.12

4 мес

Врачи лечебных специальностей

23.09–19.10

1 мес

Акушеры-гинекологи

16.09–26.10

1,5 мес

Вопросы кардиологии

МГМСУ, кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета, Москва

Кардиологи

16.09–11.11

2 мес

Кардиология

РМАНПО, кафедра кардиологии терапевтического факультета, Москва РМАНПО, кафедра клинической аллергологии терапевтического факультета, Москва РМАНПО, кафедра клинической токсикологии терапевтического факультета, Москва РМАНПО, кафедра детских инфекционых болезней терапевтического факультета, Москва

Кардиологи

04.09–25.12

4 мес

Врачи лечебных специальностей

09.09–05.10

1 мес

Токсикологи

02.09–28.09

1 мес

Инфекционисты, педиатры, врачи общей практики, врачи скорой медицинской помощи детских ЛПМО

02.09–29.09

1 мес

Кардиология

Ревматология Терапия Пульмонология

Кардиология

Терапия

Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония Кардиология с основами ЭКГ Психопатология, клиника, терапия и профилактика алкоголизма, наркоманий и токсикоманий Ревматология

Диагностика и лечение болезней суставов Современное акушерство и гинекологическая патология

Актуальные вопросы клинической аллергологии Токсикология

Инфекционные болезни

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра ревматологии ИПО, Москва Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра терапии ИПО, Москва Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра детских болезней лечебного факультета, Москва

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра дополнительного профессионального образования специалистов здравоохранения, Москва РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра дополнительного профессионального образования специалистов здравоохранения, Москва РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кардиологии ФДПО, Москва РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кардиологии ФДПО, Москва МГМСУ, кафедра психиатрии, наркологии и психотерапии ФДПО, Москва

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, 2019, № 7, www.lvrach.ru