GELECEĞİN DÜNYASINDA BİLİMSEL VE MESLEKİ ÇALIŞMALAR 2018 SAĞLIK VE SPOR BİLİMLERİ by isvos journal

EDİTÖRLER DR. ÖZGÜR ALPARSLAN DR. PINAR ETİZ

GELECEĞİN DÜNYASINDA BİLİMSEL VE MESLEKİ ÇALIŞMALAR SAĞLIK VE SPOR BİLİMLERİ

EDİTÖRLER DR. ÖZGÜR ALPARSLAN DR. PINAR ETİZ

ARALIK 2018 BURSA / TÜRKİYE

Editörler DR. ÖZGÜR ALPARSLAN DR. PINAR ETİZ

Birinci Baskı •© Aralık 2018 / Bursa

ISBN • 978-605-327-790-3 © copyright All Rights Reserved Kapak Tasarım Sefa Ersan KAYA Ekin Basım Yayın Dağıtım Tel: 0224 223 04 37 Mail: info@ekinyayinevi.com Web: www.ekinyayinevi.com Adres: Şehreküstü Mahallesi Cumhuriyet Caddesi Durak Sokak No:2 Osmangazi - Bursa

YAZAR LİSTESİ BÖLÜM BAŞLIĞI

YAZARLAR

Gebe Fare ve Yavrularında, Ağrı, Depresyon ve Bellek Üzerine Müziğin Etkisi Süregelen Tartışma: Alternatif Tatlandırıcılar Temporomandibular Eklem ve Bozuklukları Kalp ve Damar Cerrahisi Yoğun Bakım Ünitesinde Ameliyat Sonrası Ayfer Aksuoğlu Hastaların Hareketlilik Düzeyleri ve Sınıflandırılması Parvovirus B 19 Enfeksiyonları Ayfer Yolcu Varicella Zoster Virus E. Erdem Kaya Gebe Fare ve Yavrularında, Ağrı, Depresyon ve Bellek Üzerine Müziğin Etkisi Emre Üstün Gebe Fare ve Yavrularında, Ağrı, Depresyon ve Bellek Üzerine Müziğin Etkisi Fatma Daşdemir Yaşamın İlk Yıllarında Uyku ve Hemşirelik Yaklaşımı Fazilet Aksu Gebe Fare ve Yavrularında, Ağrı, Depresyon ve Bellek Üzerine Müziğin Etkisi Funda Pınar Çakıroğlu Yaşlılıkta Sarkopeni ve Beslenme Tedavisi Handan Mert Makro Elementler ve Takviye Edici Gıdalar İnci Söğütlü Makro Elementler ve Takviye Edici Gıdalar Keziban Ay Yaşlılıkta Sarkopeni ve Beslenme Tedavisi Kıvanç İrak Makro Elementler ve Takviye Edici Gıdalar Leyla Mis Makro Elementler ve Takviye Edici Gıdalar Murat Altan Yaşlılıkta Sarkopeni ve Beslenme Tedavisi Varicella Zoster Virus Murat Yaman Kızamık Münevver Sönmez Yaşamın İlk Yıllarında Uyku ve Hemşirelik Yaklaşımı Nihat Mert Makro Elementler ve Takviye Edici Gıdalar Kalp ve Damar Cerrahisi Yoğun Bakım Ünitesinde Ameliyat Sonrası Safiye Yanmış Hastaların Hareketlilik Düzeyleri ve Sınıflandırılması Viral Gastroenteritler Sema Alaçam Kızamık Kalp ve Damar Cerrahisi Yoğun Bakım Ünitesinde Ameliyat Sonrası Serkan Burç Deşer Hastaların Hareketlilik Düzeyleri ve Sınıflandırılması Serkan Yılmaz Süregelen Tartışma: Alternatif Tatlandırıcılar Akılcı İlaç Kullanımı Eğitiminin Üniversite Öğrencilerinde Farkındalık Etkisi Soner Mete Gebe Fare ve Yavrularında, Ağrı, Depresyon ve Bellek Üzerine Müziğin Etkisi Şemsi Gül Yılmaz Süregelen Tartışma: Alternatif Tatlandırıcılar Zeynep Ünal Akılcı İlaç Kullanımı Eğitiminin Üniversite Öğrencilerinde Farkındalık Etkisi A. Alizadeh Yegani Aslı Uçar Aydın Keskinrüzgar

İÇİNDEKİLER YAZAR LİSTESİ ...................................................................................................................... i İÇİNDEKİLER ......................................................................................................................... ii TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI ........................................... 1 1. GİRİŞ.................................................................................................................................. 1 2. TEMPOROMANDİBULAR EKLEM ANATOMİSİ ........................................................ 1 2.1. Temporomandibular Eklemin Temel Yapıları ............................................................ 1 2.2. Temporomandibular Eklemin Ligamentleri ................................................................ 3 2.3. Temporomandibular Eklemin Kasları ......................................................................... 4 2.4. Temporomandibular Eklemin Vaskülarizasyonu ve İnnervasyonu............................. 5 3. TEMPOROMANDİBULAR EKLEM GÖRÜNTÜLENME YÖNTEMLERİ .................. 6 3.1. Direkt radyografiler ..................................................................................................... 6 3.2. Konvansiyonel Tomografi ........................................................................................... 6 3.3. Artrografi ve Artroskopi.............................................................................................. 6 3.4. Bilgisayarlı Tomografi ................................................................................................ 6 3.5. Manyetik Rezonans Görüntüleme ............................................................................... 6 4. TEMPOROMANDİBULAR EKLEM BOZUKLUKLARI ............................................... 7 4.1. TME Bozuklukları ile İlişkili Ağrılar .......................................................................... 8 4.2. İntra-artiküler TME Bozuklukları ............................................................................... 8 5. TME BOZUKLUKLARININ TEDAVİLERİ.................................................................. 10 5.1. Diyet ve Fizik Tedavi ................................................................................................ 10 5.2. Farmakoterapi............................................................................................................ 10 5.3. Splint Tedavileri ........................................................................................................ 11 5.4. Eklem İçi Enjeksiyonlar ............................................................................................ 11 5.5. Artrosentez ve Artroskopi ......................................................................................... 11 6. SONUÇLAR .................................................................................................................... 13 7. KAYNAKÇA ................................................................................................................... 13 PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI.......................................................................... 17 1. GİRİŞ................................................................................................................................ 17 2. SINIFLAMA VE BİYOLOJİK ÖZELLİKLER ............................................................... 17 2.1. Sınıflama ................................................................................................................... 17 2.2. Virion yapısı ve morfoloji ......................................................................................... 18 2.3. Fiziksel ve kimyasal özellikler .................................................................................. 18 2.4. Viral proteinler .......................................................................................................... 18 2.5. B19V genotipleri ....................................................................................................... 19 2.6. Viral yaşam döngüsü ................................................................................................. 19 ii

3. PATOGENEZ VE İMMUNİTE ....................................................................................... 20 4. KLİNİK ............................................................................................................................ 21 5. B19V ENFEKSİYONU TANISI ..................................................................................... 25 5.1. Sitopatolojik tanı ....................................................................................................... 25 5.2. Seroloji ...................................................................................................................... 25 5.3. Nükleik asit testleri.................................................................................................... 26 5.4. İmmünhistokimyasal (IHC) teknikler ve hücre kültürü ............................................ 28 6. TEDAVİ ........................................................................................................................... 28 6.1. Eritema infeksiyozum (Eİ) ........................................................................................ 28 6.2. Artrit ya da artralji ..................................................................................................... 28 6.3. Geçici aplastik kriz .................................................................................................... 29 6.4. Kronik enfeksiyon ..................................................................................................... 29 6.5. Anemi olmaksızın kronik enfeksiyon........................................................................ 29 7. KORUNMA ..................................................................................................................... 29 8. GEBELİKTE PARVOVİRUS B19V ENFEKSİYONU .................................................. 30 8.1. Klinik......................................................................................................................... 30 8.2. Tanı............................................................................................................................ 31 8.3. Korunma .................................................................................................................... 31 9. KAYNAKÇA ................................................................................................................... 32 VARİCELLA ZOSTER VİRUS............................................................................................ 35 1. GİRİŞ................................................................................................................................ 35 2. TARİHSEL BAKIŞ .......................................................................................................... 35 2.1. Terminoloji ................................................................................................................ 35 2.2. Tarihçe....................................................................................................................... 36 3. VZV MOLEKÜLER BİYOLOJİSİ .................................................................................. 36 3.1. Sınıflandırma ............................................................................................................. 36 3.2. VZV'nin yapısı ve genomik organizasyonu .............................................................. 36 3.3. VZV Latensi .............................................................................................................. 37 4. VİRUS REPLİKASYONU .............................................................................................. 38 5. İMMÜNİTE...................................................................................................................... 38 6. EPİDEMİYOLOJİ ............................................................................................................ 39 6.1. Bulaş yolu.................................................................................................................. 39 6.2. Varisella .................................................................................................................... 39 6.3. Herpes Zoster ............................................................................................................ 40 7. PATOFİZYOLOJİ............................................................................................................ 40 8. VZV’NİN NEDEN OLDUĞU HASTALIKLAR ............................................................ 41 9. TANI ................................................................................................................................ 43

iii

9.1. Örneklerin taşınması ................................................................................................. 43 9.2. Virusun saptanması ................................................................................................... 44 9.3. Antikorların tespiti .................................................................................................... 44 10. TEDAVİ ......................................................................................................................... 45 10.1. Tedavi yaklaşımı ..................................................................................................... 45 10.2. Antiviral tedavi ........................................................................................................ 46 10.3. Antiviral ilaçlar ....................................................................................................... 47 10.4. Direnç gelişimi ........................................................................................................ 48 10.5. Direnç testi .............................................................................................................. 49 11. KORUNMA ................................................................................................................... 49 11.1. Aşılama ile su çiçeğinin önlenmesi ......................................................................... 49 11.2. Zosterin aşı ile önlenmesi ........................................................................................ 51 11.3. Pasif immunizasyon ................................................................................................ 53 11.4. İzolasyon önlemleri ................................................................................................. 54 12. KAYNAKÇA ................................................................................................................. 54 YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI ..................... 61 1. GİRİŞ................................................................................................................................ 61 2. UYKU İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER ......................................................................... 62 2.1. Uykunun Tanımı ve Fizyolojisi ................................................................................. 62 2.2. Uykunun Evreleri ...................................................................................................... 63 2.3. Uyku Döngüsü........................................................................................................... 66 2.4. Uykunun İşlevi .......................................................................................................... 67 3. BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU GEREKSİNİMLERİ VE UYKU ÖZ DÜZENLEMESİ ............................................................................................................................... 68 4. BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU SORUNLARI VE YAYGINLIĞI ................ 70 5. BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU SORUNLARI İLE BAŞETMEDE HEMŞİRELERİN ROLÜ .................................................................................................................. 71 6. SONUÇ ............................................................................................................................ 75 7. KAYNAKÇA ................................................................................................................... 75 MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR ........................................... 79 1. GİRİŞ................................................................................................................................ 79 2. MAKRO ELEMENTLER ................................................................................................ 80 2.1. Kalsiyum ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Kalsiyum Tuzları........................ 80 2.2. Fosfor ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Fosfor İçeren Bileşikler ................... 84 2.3. Magnezyum ve takviye edici gıdalarda kullanılan magnezyum tuzları: ................... 87 2.4. Kükürt ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Kükürt İçeren Bileşikler ................. 91 2.5. Sodyum ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Sodyum Tuzları ............................ 95 2.6. Potasyum ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Potasyum Tuzları ....................... 97

2.7. Klor ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Klor Tuzları ...................................... 101 3. KAYNAKÇA ................................................................................................................. 102 YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ ............................................ 107 1. GİRİŞ.............................................................................................................................. 107 2. SARKOPENİ.................................................................................................................. 107 2.1. Sarkopeninin Etiyolojisi ve Prevelansı.................................................................... 108 2.2. Sarkopeni Tanı Kriterleri......................................................................................... 108 3. SARKOPENİYE BAĞLI SENDROM VE HASTALIKLAR ....................................... 110 3.1. Osteoporoz .............................................................................................................. 110 3.2. Dismobilite Sendromu............................................................................................. 111 3.3. Kırılganlık ............................................................................................................... 111 3.4. Sarkopenik Obezite ................................................................................................. 111 3.5. Kaşeksi .................................................................................................................... 111 4. BESLENME TEDAVİSİ................................................................................................ 111 4.1. Protein ..................................................................................................................... 112 4.2. D Vitamini ............................................................................................................... 113 4.3. Antioksidan Besinler ............................................................................................... 114 4.4. Uzun Zincirli Çoklu Doymamış Yağ Asitleri ......................................................... 114 4.5. Süt Ürünleri ............................................................................................................. 115 4.6. Nitrat Bakımından Zengin Besinler ........................................................................ 115 5. SARKOPENİDE DİĞER TEDAVİLER ........................................................................ 116 5.1. Egzersiz ................................................................................................................... 116 5.2. Espindolol................................................................................................................ 116 5.3. Ghrelin..................................................................................................................... 116 5.4. Hormon Replasman Tedavisi .................................................................................. 116 5.5. Androjen / Androjen Reseptör Modülatörleri ......................................................... 117 5.6. Miyostatin İnhibisyonu ........................................................................................... 117 6. SONUÇ .......................................................................................................................... 117 7. KAYNAKÇA ................................................................................................................. 117 KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI ...... 127 1. GİRİŞ.............................................................................................................................. 127 2. MATERYAL METOD................................................................................................... 127 3. BULGULAR .................................................................................................................. 128 4. TARTIŞMA.................................................................................................................... 130 5. SONUÇ .......................................................................................................................... 132 6. KAYNAKÇA ................................................................................................................. 132 7. EKLER ........................................................................................................................... 134 v

VİRAL GASTROENTERİTLER ....................................................................................... 140 1. GİRİŞ.............................................................................................................................. 140 2. ROTAVİRUS ................................................................................................................. 140 2.1. Tarihçe..................................................................................................................... 140 2.2. Yapısal özellikleri ve genomik organizasyonu........................................................ 141 2.3. Epidemiyoloji .......................................................................................................... 142 2.4. Bulaşma ................................................................................................................... 143 2.5. Patogenez ................................................................................................................ 143 2.6. İmmunite ................................................................................................................. 144 2.7. Klinik özellikleri ..................................................................................................... 144 2.8. Laboratuvar tanı ...................................................................................................... 144 2.9. Tedavi ...................................................................................................................... 145 2.10. Korunma ................................................................................................................ 145 3. NOROVİRUS ................................................................................................................. 147 3.1. Tarihçe..................................................................................................................... 147 3.2. Yapısal özellikleri ve genomik organizasyonu........................................................ 147 3.3. Epidemiyoloji .......................................................................................................... 148 3.4. Klinik özellikleri ..................................................................................................... 149 3.5. Patogenez ................................................................................................................ 149 3.6. Laboratuvar tanı ...................................................................................................... 149 3.7. Tedavi ...................................................................................................................... 150 3.8. Korunma .................................................................................................................. 151 4. ASTROVİRUS ............................................................................................................... 151 4.1. Virusun özellikleri ve yapısı.................................................................................... 151 4.2. Epidemiyoloji .......................................................................................................... 152 4.3. Patogenez ve klinik bulgular ................................................................................... 152 4.4. Laboratuvar tanı ...................................................................................................... 153 4.5. Tedavi ve korunma .................................................................................................. 153 5. ENTERİK ADENOVİRUSLAR .................................................................................... 153 5.1. Virusun özellikleri ve yapısı.................................................................................... 153 5.2. Patogenez ve klinik bulgular ................................................................................... 154 5.3. Laboratuvar tanı ...................................................................................................... 154 5.4. Tedavi ve korunma .................................................................................................. 155 6. KAYNAKÇA ................................................................................................................. 155 KIZAMIK ............................................................................................................................. 159 1. GİRİŞ.............................................................................................................................. 159 2. ETİYOLOJİ .................................................................................................................... 159

3. PATOFİZYOLOJİ.......................................................................................................... 161 4. İMMUN YANIT ............................................................................................................ 161 5. EPİDEMİYOLOJİ .......................................................................................................... 162 6. KLİNİK VE KOMPLİKASYONLAR ........................................................................... 164 6.1. Kızamık kaynaklı nörolojik sendromlar .................................................................. 165 7. AYIRICI TANI .............................................................................................................. 167 8. LABORATUVAR TANI ............................................................................................... 168 9. TEDAVİ ......................................................................................................................... 169 10. KORUNMA VE KONTROL ....................................................................................... 169 10.1. Pasif bağışıklık ...................................................................................................... 170 10.2. Aktif bağışıklık ...................................................................................................... 170 10.3. Kızamık bağışıklaması ile ilgili özel durumlar ..................................................... 175 10.4. Kızamık aşısı ile ilgili beklentiler ......................................................................... 175 11. KAYNAKÇA ............................................................................................................... 176 AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ ................................................................................................................. 183 1. GİRİŞ.............................................................................................................................. 183 2. AKILCI İLAÇ KULLANIMI KAVRAMSAL ÇERÇEVE ........................................... 183 2.1. Akılcı İlaç Kullanımının Tanımı ve İlkeleri ............................................................ 185 2.2. Akılcı İlaç Kullanımının Akılcılık Ölçütleri ........................................................... 187 2.3. Akılcı İlaç Kullanımının Tarafları ........................................................................... 187 2.4. Akılcı Olmayan İlaç Kullanımı ............................................................................... 188 2.5. AİK Eylem Planı 2014-2017 ................................................................................... 189 3. SONUÇLAR .................................................................................................................. 189 3.1. Demografik Dağılım ............................................................................................... 189 3.2. İlaçlarınızı genellikle nereden/nasıl temin edersiniz? ............................................. 190 3.3. İlaçlarınızı genellikle nerede saklarsınız? ............................................................... 191 3.4. Saklama koşullarını okumaya göre, ilaçlarınızı genellikle nerede saklarsınız? ...... 192 3.5. İlaç hakkında bilgi almak için ilk olarak kime veya neye başvurursunuz? ............. 193 3.6. İlacı kullanırken istenmeyen bir etki görüldüğünde ilk olarak kime veya neye başvurursunuz?............................................................................................................................ 194 3.7. Yan etkiler bölümünü okuma durumuna göre, ilacı kullanırken istenmeyen bir etki görüldüğünde ilk olarak kime veya neye başvurursunuz? .......................................................... 195 3.8. Tedaviden sonra elinizde fazladan ilaç kaldığında çoğunlukla ne yaparsınız? ....... 197 3.9. Evinizde son kullanma tarihi geçmiş veya bozulmuş ilaç olduğunu fark ettiğinizde genellikle ne yaparsınız? ............................................................................................................. 197 3.10. Eczaneden reçetesiz ilaç alıyorsanız bu ilaçları daha çok neye göre tercih edersiniz? ..................................................................................................................................................... 198

vii

3.11. İlaç kullanım alışkanlıklarını incelemeye yönelik katılımcılara yöneltilen ifadelere verilen cevaplar. .......................................................................................................................... 199 3.12. Doktora ve/veya eczacıya danışmadan reçetesiz alıp kullandığınız ilaç(lar) var mı? Var ise en çok reçetesiz alıp kullandığınız ilacı yazınız. ............................................................ 200 4. KAYNAKÇA ................................................................................................................. 202 GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ ............................................................................................................................ 204 1. GİRİŞ.............................................................................................................................. 204 2. MÜZİKLE TEDAVİYE BAKIŞ .................................................................................... 204 2.1. Eski Toplumlarda Müzikle Tedavi .......................................................................... 205 2.2. Türk Toplumlarında Müzikle Tedavi ...................................................................... 208 3. BULGULAR .................................................................................................................. 210 3.1. Malzeme ve yöntem ................................................................................................ 210 3.2. Veri Toplama Yöntemleri ....................................................................................... 210 3.3. Bulgular ve Tartışma ............................................................................................... 214 4. KAYNAKÇA ................................................................................................................. 219 SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR ............................. 222 1. GİRİŞ.............................................................................................................................. 222 2. TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI........................................................... 223 2.1. Şeker Alkolleri ........................................................................................................ 223 2.2. Yapay Tatlandırıcılar............................................................................................... 226 2.3. Doğal Tatlandırıcılar ............................................................................................... 230 3. SONUÇ .......................................................................................................................... 231 4. KAYNAKÇA ................................................................................................................. 231

viii

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI Aydın Keskinrüzgar * *

Adıyaman Üniversitesi, Diş Hekimliği Fakültesi, Ağız, Diş ve Çene Cerrahisi, Merkez, Adıyaman akeskinruzgar@gmail.com * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Temporomandibular eklem (TME); alt çeneyi kraniyuma bağlayan ve vücuttaki fonksiyonları açısından en karmaşık yapıya sahip eklemlerden biridir. TME, preauriküler bölgede sağ ve solda bilateral olarak bulunan çiğneme, konuşma, yutma gibi işlevlerin sürdürülmesinde en etkili anatomik yapıdır (Helland, 1980). TME’nin sınırlarını mandibular kondil, glenoid fossa, artiküler eminens kemikleri oluşturur. Bu yapıların sınırları içerisinde eklem diski, fibröz kapsül, sinoviyal membran , sinoviyal sıvı ve ligamentler yer almaktadır. Bu eklemin vücuttaki sinoviyal eklemlerden farkı, eklem yapısındaki hyalin kıkırdağı yerine fibrokartilaj yapının yer almasıdır. TME hareketlerinde sadece kemik , kas ve ligamentler fonksiyona girmez, ayrıca dişlerin okluzyon sırasındaki hareketleri de TME hareketlerini yönlendirir (Alomar vd., 2007). Bu nedenle TME hem anatomik hem de fonksiyonel olarak sınıflandırılan komplex yapıda bir eklemdir. TME’nin iç yüzeyi sinoviyal bir zar ile çevrilmiş ve bu zarın içerisinde sinoviyal sıvı bulunmaktadır. Bu eklem sıvısı damar bulunmayan iç eklem yapılarının metabolik ihtiyaçlarını karşılayarak, besleyici bir görev ihtiva eder (Shaffer vd., 2014; Fletcher vd., 2004). TME fonksiyonel olarak 4 eklem yüzeyinden oluşur, bunlar temporal kemiğin ve mandibular kondilin eklem yüzleri, artiküler diskin üst ve alt yüzeyleridir (Fletcher vd., 2004). Eklem diski eklem boşluğunu horizantal olarak alt ve üst eklem bölgesi olmak üzere 2 ayrı bölüme ayırır. Alt bölge TME’nin rotasyon (menteşe) hareketinden sorumludur, bu özellik açısından değerlendirildiğinde TME “ginglymoidal” eklem sınıfında yer alır. Üst bölge ise translayson (kayma) hareketinden sorumlu olduğu için “artroidal” eklem sınıfında yer almaktadır.’ Bu özelliklerinden dolayı, TME bir bütün olarak “ginglymoartroidal eklem” olarak adlandırılabilir (Fletcher vd., 2004; Okeson, 2014).

2. TEMPOROMANDİBULAR EKLEM ANATOMİSİ 2.1. Temporomandibular Eklemin Temel Yapıları Eklemin kraniyum bölümündeki temporal yapılar arkadan öne doğru postglenoidal çıkıntı, glenoid fossa, artiküler tüberkülum ve artiküler eminens olmak üzere dört kısımdan oluşur. Fizyolojik olarak eklemin temporal kısmı incelendiğinde sadece protüberens ve eminens bölümlerinin ikincil (sekonder) kıkırdakla kaplı olduğu görülür. Sekonder kıkırdak ise fonksiyonel yükleme durumunda oluşabilen kıkırdak yapıdır. Sağlıklı ve fizyolojik artiküler eminens fonksiyon halindeyken sürekli olarak hafif de olsa sürtünme kuvvetlerine maruz kalır. Bu bölgedeki sürtünme kuvvetlerin fazlalığı sekonder kıkırdak oluşumuna ve kemik depozisyonuna neden olurken, kuvvetin hiç olmama durumunda ise kıkırdakta dejenerasyon, kemikte deformasyon, enflamasyon ve ankiloz görülebilir (Bumann ve Lotzmann, 1999; Christo vd., 2005). 2.1.1. Glenoid Fossa Glenoid (mandibular) fossa, mandibular kondilin oturduğu ve temporal kemiğin alt yüzeyinde bulunan konkav bir bölgedir ( Helland, 1980). Glenoid fossa anterior bölgede artiküler eminens tarafından sınırlandırılırken, posterior tarafta dış kulak yolunun ön duvarı olan timpanik tabaka ile komşuluk gösterir. Glenoid fossanın en derin kısmının ve arka sınırlarının vaskülarizasyonu fazla 1 GİRİŞ

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

olup, periosta benzeyen ince bir fibröz bağ dokusuyla kaplıdır. Bu bölge eklem hareketlerine katılmayan pasif bir bölgedir. Glenoid fossanın eklem hareketlerine katılıp esas fonksiyon gören kısmı, artiküler dokuyla örtülüdür ve buraya artiküler fossa denir. Artiküler fossanın posterior kısmında hafif bir tümseklik bulunur, bu bölgeye posterior artiküler lip denir. Bu tümsek yapıya eklem kapsülü tutunur (Yalçın ve Aktaş, 2011). 2.1.2. Artiküler Eminens Eklem boşluğunun anteriorunda yer alan ve zigomatik arkın posterior sınırını oluşturan bir yapıdır. Artiküler eminensin eklem yüzeyi ,alt çenenin translasyon hareketinde (ileri-geri) kondil ve diskin konumlandığı alanı oluşturmaktadır. Artiküler eminensin lateralinde artiküler tüberkül olarak adlandırılan yapı eklem yüzeyi değil temporomandibular ligamentin bağlandığı alandır (Alomar vd., 2007; Yalçın ve Aktaş, 2011). 2.1.3. Mandibular Kondil Mandibulayı kraniyuma bağlayan konveks bir yapıdır. Kondilin üst ve ön yüzeyleri eklem hareketlerinde aktif olarak görev yapar. Her bir kondil yaklaşık olarak frontal düzlemde 15-20 mm genişliğinde iken , sagital düzlemde ise 8-10 mm genişliğindedir. Kondilin eklem yüzeyini oluşturan kısım anteriordan bakıldığında iç bükey bir görüntüye sahiptir. Bu iç bükey alan, eklem diskinin bağlandığı pürüzlü yüzeydir. Bu iç bükey alanın lateral yüzeyine ise diskin dışında temporomandibular ligamentler bağlanmaktadır (Alomar vd., 2007; Fletcher vd., 2004; Okeson, 2014). Mandibulanın kondilini ve temporal kemikteki glenoid fossayı kaplayan eklem yüzeyi 4 ayrı tabakadan oluşmaktadır. Bu tabakalar yüzeyden derine doğru artiküler, proliferatif, fibrokartilojenöz ve kalsifiye tabakalardır. En yüzeydeki tabaka fonksiyonel işlevlerin yapıldığı artiküler tabakadır. Bu tabakada diğer sinoviyal eklemlerden farklı olarak, hyalin kartilaj yerine fibrökartilaj doku yer almaktadır. Bu yapının görevlerinden birisi, TME’nin rejenerasyonu sağlayarak eklemin yaşlanmasını önlemektir. Bir diğer görevi ise eklemin kendini tamir edebilme yeteneğidir. Proliferatif tabaka hücresel içerik bakımından zengin olan differansiye olmamış̧ mezenşimal dokudan oluşmaktadır ve artiküler tabakanın proliferasyonundan sorumludur. Fibrökartilojenöz tabaka kollojen fibrillerden oluşur ve TME fonksiyonunda lateral kuvvetlere karşı direncin sağlanmasından sorumludur. Kalsifiye tabaka ise kondrosit ve kondroblast hücrelerinden oluşur ve kıkırdak yapımından sorumludur (Okeson, 2014; Orhan, 2012). 2.1.4. Fibröz Kapsül TME kompleksini (temporal kemik ve mandibular kondilin eklem yüzeyleri, eklem diski) çevreleyen ince bir doku kılıfıdır (Alomar vd., 2007). Bu kapsül, yukarıda artiküler tüberküle, arkada temporal kemiğin timpanik uzantısına ve glenoid fossanın çevresine bağlanır. Eklem diskine doğru uzanan kapsül, gevşek bir yapı göstererek diskin altında kollum mandibulaya yapışır. Ayrıca bu kapsül anterior, medial ve posterior bölümde gevşek ve ince iken, lateral bölümde temporamandibuler ligamentin yapışması sayesinde daha gergin ve güçlü yapıdadır. Kapsülün arka kısmı uzun yapıda olup, daha fazla elastik lif içerir. Bu elastik lifler, çenenin açılması sırasında kondil başının ön tarafa gitmesine izin verirken, çenenin kapanması sırasında ise kondil başının tekrar yerine dönmesine yardımcı olur (Helland, 1980; Arıncı ve Elhan, 1995). Kapsülün posterioru temporal ve maksiller arterden; anterioru ise masseterik arterin dalları tarafından beslenir. Ayrıca kapsülün venöz dolaşımı ise posteriorda yer alan venöz bir pleksus (pleksus pterygoideus) tarafından gerçekleştirilir (Piette,1993). 2.1.5. Sinoviyal Membran Eklem kapsülünün iç yüzeyini saran yapı olup, eklem diskinin üst ve alt kısımlarındaki eklem yüzeylerini kaplar. Sinoviyal membran 3 tabakadan oluşur. En iç tabaka eklem yüzeyleriyle ilişkide olan tabakadır. İkinci tabaka subsinoviyal dokudur. Üçüncü tabaka ise kapsüldür. İlk iki tabakada küçük damar pleksusları yer alırken, üçüncü tabakada kollojenler lifler yer alır ve hücre bulunmaz. Sinoviyal membran içerisinde bulunan sinoviyal sıvı, plazmanın ultra filtresi olarak düşünülmektedir. Bu nedenle sinoviyal sıvı içinde bulunan proteinler, plazma proteinleri ile aynı yapıya sahiptir. Sinoviyal sıvıdaki viskoziteyi hyalüronik asit konsantrasyonu belirler. Sinoviyal sıvı ; eklemin 2 TEMPOROMANDİBULAR EKLEM ANATOMİSİ

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

yağlanmasını, partikül kalıntılarının fagositozunu ve eklemin beslenmesini sağlar (Fletcher vd., 2004; Arıncı ve Elhan, 1995). 2.1.6. Eklem Diski Eklem diski, basınca dirençli fibroelastik bir dokudan oluşmaktadır (Bell, 1990). Eklem diski anteriorda eklem kapsülüne ve dış pterygoid kasa bağlanır, posteriorda ise retrodiskal dokulara kadar uzanır. Medial ve lateralde kondilin medial ve lateral yüzeylerine tutunur. Bu tutunma sayesinde; disk ağız hareketleri sırasında kondille beraber koordineli şekilde hareket eder (Christo vd., 2005; Yalçın ve Aktaş, 2011). Geçmişte yapılan çalışmalara göre eklem diskinin vaskülerizasyonun ve inervasyonun olmadığı belirtilmiştir. Son zamanlarda yapılan araştırmalarda eklem diskinin posterior bandının alt ön bölümünde fibröz bağ dokusundan oluşmuş̧ proliferatif bir tabakanın yer aldığı belirtilmektedir. Ayrıca diskin posterior bandındaki kan damarları fibroblastlar açısından zengindir (Kurita, 1989). Eklem diski; ağız kapalıyken glenoid fossa ile kaput mandibula arasında bulunurken, ağız açıldığında tüberkülüm artikülare ile kaput mandibula arasındaki bölgeye doğru konumlanır. Anatomik olarak disk lateral taraftan bakıldığında: anterior bant, merkezi intermediat zon ve posterior bant olmak üzere üç kısımdan oluşur. Eklem diski bu bölümlere ayrılmasına rağmen homojen yapıdadır (Okeson, 2014). Disk bölümlerinden en kalın kısmı posterior bant iken, intermediat zon ise en ince kısmıdır. İntermediat zon genellikle mandibular kondil ile temporal kemik arasındaki fonksiyon gören bölgedir. Eklem diski anterior, posterior, medial ve lateral olarak kapsüler ligamente bağlanır. Lateral pterygoid kasın üst kısmının lifleri diskin medial tarafında konumlanarak, diskin mandibular kondile stabilize edilmesine hizmet eder (Fletcher vd., 2004; Rayne, 1987). Eklem diskinin posteriorunda retrodiskal lamina (bilaminar zon) adı verilen damar ve sinir bakımından zengin bir bölge bulunur (Rees, 1954). Retrodiskal lamina stratum inferior ve superior olmak üzere iki kısımdan oluşur, stratum inferior daha sıkı kollajen lif yapısına sahip olup, kondilin posterioruna bağlanarak diskin kondil üzerinde sabitlenmesinde görev alır. Stratum superior ise daha gevşek kollajen yapısına sahiptir ve kapanışın ilk aşamasında eklem diskinin geri çekilmesinden sorumludur (Bumann ve Lotzmann, 1999; Christo vd., 2005).

2.2. Temporomandibular Eklemin Ligamentleri TME’nin yapısında kollajenden meydana gelen, aktif olarak eklem hareketlerine katılmayan, eklem hareketlerinin sınırlandırılmasına yardımcı olan ligamentler yer almaktadır. Bu ligamentler fonksiyonel (kollateral, kapsüller ve temporomandibular) ve aksesuar (sphenomandibular, stylomandibular ve retinacular) olmak üzere iki gruba ayrılır (Bumann ve Lotzmann, 1999; Cuccia vd., 2011). 2.2.1. Kollateral Ligament Kollateral ligament, diskin medial ve lateral sınırları ile kondil yüzeylerine yapışarak, diskin kondilden uzaklaşmasını engelleyip, kondil ve diskin uyum halinde çalışmasını sağlar. Bu ligamentler diskal ligament olarak da adlandırılmaktadır, ligamentlerin gerilme yetenekleri yoktur. Bu nedenle TME’ye aşırı yük ve kuvvet uygulanması durumunda ağrı oluşur (Alomar vd., 2007; Okeson, 2014). Temel görevi ise TME’nin rotasyon hareketinde rol oynamaktır (Yalçın ve Aktaş, 2011). 2.2.2. Kapsüller Ligament TME’nin fibröz kapsülünün yapısını oluşturarak, sinoviyal sıvıyı hapseder ve tüm eklemi sarar. Bu ligament, medial ve lateralde kollateral ligamentlerle birleşir (Cuccia vd., 20). Kapsüller ligamentin görevi ise, eklem yüzeylerine gelen medial, lateral veya inferior kuvvetlere karşı eklemin direnç göstermesini sağlamaktır (Okeson, 2014). 2.2.3. Temporomandibular Ligament Kapsüller ligamentin güçlendirilmiş lateral kısmından meydana gelir. Bu ligament, lateralde oblik kısım ve medialde horizontal kısımdan oluşur. Oblik kısım kondilin aşırı hareketlenmesini engeller ve bu sayede rotasyonel ağız açma miktarı ayarlanır. Horizontal kısım ise TME fonksiyonları sırasında eklem ve kondilin posterior kısma doğru hareketini sınırlayarak retrodiskal dokuların korunmasını sağlar (Cuccia vd., 20). 3 TEMPOROMANDİBULAR EKLEM ANATOMİSİ

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

2.2.4. Sphenomandibular Ligament Sphenoid kemikten çıkıp, aşağıya doğru mandibular lingulaya kadar uzanır. Bu ligament, mandibular foramene giren inferior alveoler damar sinir paketinin komşuluğunda yer alır. Sphenomandibular ligament, TME hareketlerinde aktif olarak katılmamasına rağmen, ağız açma ve kapama sırasında mandibular foramene giren damar ve sinir paketini korur (Alomar vd., 2007; Yalçın ve Aktaş, 2011) . 2.2.5. Stylomandibular Ligament Temporal kemiğin styloid çıkıntısından angulus mandibulaya uzanır. Bu ligament mandibulanın maksimum protruzyonunda gerilerek mandibulanın öne doğru konumunun belirlenmesini sağlar (Alomar vd., 2007). 2.2.6. Retinacular Ligament Parotis bezi ile ramus arasında yer alan bu ligament, retrodiskal dokuların konumunun biçimlenmesinden sorumludur (Shiraishi, 1995).

2.3. Temporomandibular Eklemin Kasları Çiğneme, yutma, konuşma gibi fonksiyonlar sırasında TME ile birlikte çalışan kaslar; masseter, temporal, pterygoid lateral, pterygoid medial, suprahyoid ve infrahyoid kaslardır (Helland, 1980; Okeson, 2014; Van Eijden vd., 1997; Miloro vd., 2004). 2.3.1. Masseter Kas Masseter kaslar, zigomatik arktan başlayıp, aşağı doğru uzanarak mandibulanın alt sınırının lateral kısmında sonlanır. Çiğneme faaliyeti sırasında mandibulanın kapatılmasındaki en etkili kas olarak görev yapar aynı zamanda, protruzyon hareketine de katkıda bulunur (Yalçın ve Aktaş, 2011). Bu kas nervus trigemunusun bir dalı olan nervus massetericus tarafından innerve edilir (Miloro vd., 2004; Arıncı ve Elhan, 1995). 2.3.2. Temporal Kas Temporal fossaya yelpaze şeklinde yerleşen bir kastır. Bu kasın anterior bölümü kasıldığında, alt çene dikey olarak yukarı doğru hareket ederken, posterior bölümü alt çeneyi geriye doğru almaktadır. Ayrıca bu kas uruzyon ve lateral hareketlerde de etkilidir. Bu kas n. temporalis profundus tarafından innerve edilir (Okeson, 2014; Miloro vd., 2004). 2.3.3. Lateral Pterygoid Kas Lateral pterygoid kaslar, alt ve üst olmak üzere iki kas demetinden oluşur. Alt bölüm kuvvetli protruzyon ve lateral hareketlerinde, üst bölümü ise eklem diskine bağlanarak eklem diskinin hareketlerinde görev alır. Bu kas, trigeminusun dalı olan n.pterygoideus lateralis tarafından innerve edilir (Helland, 1980; Yalçın ve Aktaş, 2011). 2.3.4. Medial Pterygoid Kas Mandibulanın dikey olarak yükselmesinde ve protruzyon hareketlerinde aktif olarak görev yapan bir kastır. Bu kas masseter kasa benzer şekilde olup, mandibular ramusun medialinde yer alır. Bu kas, trigeminusun dalı n.pterygoideus medialis tarafından innerve edilir (Okeson, 2014). Çenenin açılmasında etkili olan kaslar; -

Lateral pterygoid kas (en etkili kas)

Digastrik, geniohyoid ve mylohyoid kaslar (yardımcı kaslar) Çenenin kapanmasında etkili olan kaslar;

Temporalis, masseter ve medial pterygoid kaslar Çenenin protruzyonunda etkili olan kaslar; 4 TEMPOROMANDİBULAR EKLEM ANATOMİSİ

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

Lateral pterygoid ve medial pterygoid kaslar ( en etkili kaslar)

Temporalis, masseter, digastrik ve geniohyoid kaslar (yardımcı kaslar) Çenenin retrüzyonunda etkili olan kaslar;

Temporal kas ( en etkili kaslar)

Digastrik ve mylohyoid kaslar (yardımcı kaslar) (Helland, 1980; Okeson, 2014; Miloro vd., 2004)

2.4. Temporomandibular Eklemin Vaskülarizasyonu ve İnnervasyonu TME’nin retrodiskal dokuları ven (v.) pleksusu tarafından iyi kanlanan bir bölgedir, ağız açıldığı sırada retrodiskal dokuların hacmi yaklaşık 4 katına çıkar, bu durum eklemin beslenmesini sağlar, aynı zamanda sinoviyal sıvı artışı ile eklemin kayganlaşması sağlanır. TME’nin arterleri, arteria (a.) temporalis superficialisin articularis dalı ile a. maxillarisin auricularis profundanın dalıdır. Venleri ise v. temporalis superficialis ve v. auricularis profundadır. TME’nin innervasyonunun büyük çoğunluğu mandibular sinirin n. auriculotemporalis dalı tarafından sağlanır, ayrıca mandibular sinirin n. temporalis profundus ve n. masseterikus dalları tarafından ek innervasyon sağlanır (Okeson, 2014; Şakul, 1999). TME ile ilgili önemli anatomik yapılar Şekil 1A ve 1B’de gösterilmiştir.

Şekil 1A. Ağız kapalı konumda sagital görünüm 1. Kondil başı 2. Kondil Boynu 3. Eklem diski 4. Retrodiskal doku 5. Alt eklem boşluğu 6. Üst eklem boşluğu 7. Artiküler eminens 8. Zigomatik Ark 9. Dış kulak yolu 10. Lateral pterygoid kas (üst) 11. Lateral pterygoid kas (alt) (Stegenga, 2006; Yapıcı-Yavuz, 2014).

Şekil 1B. Ağız açık konumda sagital görünüm 1. Anterior bant 2. İntermediat zon 3. Posterior bant (Stegenga, 2006; Yapıcı-Yavuz, 2014). 5 TEMPOROMANDİBULAR EKLEM ANATOMİSİ

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

3. TEMPOROMANDİBULAR YÖNTEMLERİ

EKLEM

GÖRÜNTÜLENME

TME bozukluklarının değerlendirilmesinde radyoloji büyük ölçüde yarar sağlamaktadır. TME görüntülenmesinde; direkt radyografi, konvansiyonel tomografi, artrografi, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır.

3.1. Direkt radyografiler Direkt radyografiler; lateral grafi, lateral transkraniyal görüntüleme, transfarengeal görüntüleme, panoramik ve sefalometrik radyografilerden oluşmaktadır. TME görüntülenmesinde ilk planda çekilen direkt radyografik yöntemlerin büyük öneme sahip olduğu belirtilmiştir. Bu direkt grafi yöntemleri 1993 yılında Amerikan Orofacial Ağrı Birliği (American Academy of Orofacial Pain) ve 1997 yılında Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Radyoloji Birliği (American Academy of Oral and Maxillofacial Radiology) tarafından önerilmektedir (McNeill,1993; Brooks vd., 1997). Özellikle günümüzde lateral grafiler ve panoramik radyografiler, TME’nin kemiğe bağlı gelişim anomalileri, travma veya artrite bağlı oluşabilecek kemikteki bozuklukların değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Ancak bu yöntemlerle TME ile ilgili yumuşak dokular hakkında bilgi elde edilemez (Fallon vd., 2006).

3.2. Konvansiyonel Tomografi Kondil pozisyonunun doğru görüntülenmesi ve TME’deki kemiksel değişimlerin teşhisinde kullanılmaktadır. Konvansiyonel tomografide; direkt grafilere göre kemik ile ilgili daha detaylı bilgiler elde edilmesine rağmen, Manyetik Rezonans Görüntülemeye (MRG) göre eklem diski ve yumuşak dokular hakkında yeterli kalitede görüntü elde edilemez. (Rao, 1995; White ve Pharoah, 2014)

3.3. Artrografi ve Artroskopi Eklem boşluklarının anatomisi ile ilgili detaylı görüntülerin elde edildiği girişimsel yöntemlerdir. Bu yöntemlerde eklem boşluklarına kameralar ile girilerek (artroskopi) veya bu boşluklara radyoopak kontrast maddeler verilerek (atrografi) görüntüler elde edilir. Bu yöntemlerin olumsuz yönleri arasında, invaziv bir işlem olması ve eklem diskinde hasar oluşma ihtimali yer almaktadır. Aynı zamanda artrografide kontrast maddeye karşı allerji gelişebilir. Geçmişte TME’nin internal anatomisinin değerlendirilmesinde artrografik ve artroskopik yöntemler altın standart olarak kabul edilmesine rağmen, olumsuz yönlerinden dolayı günümüzde yerlerini MRG yöntemi almaktadır. (Westesson, 1993; Orhan, 2017)

3.4. Bilgisayarlı Tomografi Bilgisayarlı tomografi (BT), TME’nin kemik komponentlerinin iç yapısı ve üç boyutlu yapısını en ideal gösteren tekniktir. BT’ler çenelerin ve çevresindeki sert dokuların kemik deformitelerini değerlendirmek için faydalıdır. Bu teknikle elde edilen görüntülerin konvansiyonel yöntemlere göre yaklaşık 100 kat daha kaliteli olduğu belirtilmektedir (White ve Pharoah, 2014). BT görüntüleri, sert doku ve yumuşak doku anormallikleri ve patolojisini tanımlamak için değerli olsa da, MRG görüntülerinde yumuşak dokular ve eklem diski daha iyi izlenebilmektedir (Hussain vd., 2008).

3.5. Manyetik Rezonans Görüntüleme Manyetik bir alanda radyo dalgaları kullanılarak dokuların yoğunluğuna bilgisayar ortamında görüntü oluşturan yumuşak doku kontrastı en yüksek görüntüleme yöntemidir. MRG, TME’nin yumuşak dokuları ve disk anormalliklerin değerlendirilmesinde altın standart olarak kullanılan güncel bir yöntemdir. Bu yöntemde yumuşak dokular hakkında detaylı bilgi elde edilebilmesine rağmen, kemik yapıların ve kalsifikasyonların değerlendirilmesinde BT’nin daha kaliteli sonuçlar verdiği 6 TEMPOROMANDİBULAR EKLEM GÖRÜNTÜLENME YÖNTEMLERİ

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

belirtilmiştir (Orhan, 2017; Orhan 2009). Ayrıca MRG yönteminde kalp kapağı protezi, kalp pili ve şantı olan hastalarda kontrendike olması, metal protez taşıyan hastalarda görüntülerde superpozisyonlar olması ve bu yöntemin ekonomik olmaması gibi dezvantajlar yer almaktadır (White ve Pharoah, 2014).

4. TEMPOROMANDİBULAR EKLEM BOZUKLUKLARI TME bozuklukları çiğneme kasları, temporomandibular eklem, kemik ve yumuşak doku komponentlerinde ortaya çıkan bir dizi problemler olarak adlandırılır (Liu ve Steinkeler, 2013). TME bozuklukları popülasyonun % 5'inden daha fazlasını etkilemektedir (Miloro vd., 2004). Bu bozukluklar daha çok yaşın 2. ve 4. dekatları arasında görülüp, kadınlarda erkeklerden daha yaygın olarak ortaya çıkmaktadır (Manfredini vd., 2011). TME bozukluklarının patogenezinde, aşırı mekanik yükleme, hormonel ve genetik faktörler ve ekstraselüler matris değişiklikleri yer almaktadır. Modern dünyamızda stres seviyesinin artmasıyla TME bozukluğunun arttığı da belirtilmiştir. Bu nedenlerle TME bozuklukları sadece lokal bir bozukluk olarak değil birçok faktörün etkilediği sistemik bir bozukluk olarak düşülmelidir (Wadhwa ve Kapila, 2008, Kara vd., 2012). TME fizyolojik hareketleri sırasında, ağız açıklığının minumun 40 mm, lateralde 7 mm ve protruzivde de 6 mm olması gerekmektedir (Dawson, P. (2007). TME bozukluklarında bu hareketler kısıtlanabilir veya fizyolojik sınır aşılabilir. TME bozukluklarında ağız açmada kısıtlılık, çeneyi açamama ve kapatamama, ağrı, eklem bölgesinden gelen sesler (klik, poping, krepitasyon) , alt çenenin sağa ve sola kayması (deviasyon) gibi bulgular yer almaktadır. TME bozuklukları ile ilgili birçok sınıflama yapılmıştır. Bu yazıda, Peck ve ark. yaptığı sınıflama modifiye edilerek, daha çok karşılaşılan TME’nin primer bozuklukları olan TME ağrılar ve intra-artiküler bozukluklar temel alınarak bir sınıflama yapılmıştır (Peck vd., 2014; Schiffman vd., 2014). Tablo 1: Temporomandibular Eklem Bozuklarının Sınıflaması (Peck, 2014; Schiffman vd., 2014) 1. TME Bozuklukları ile İlişkli Ağrılar •

Myalji

•

Artralji

•

Myospazm

•

Myosit

•

Tendonit

2. Intra-artiküler TME Bozuklukları •

Redüksiyonlu Disk Deplasmanı

•

Aralıklı Kitlenme olan Redüksiyonlu Disk Deplasmanı

•

Akut Redüksiyonsuz Disk Deplasmanı

•

Kronik Redüksiyonsuz Disk Deplasmanı

•

Dejenaratif Eklem Hastalıkları

•

Hipermobilter

-Sublüksasyon -Lüksasyon •

Hipomobilitler

-Adezyonlar -Ankilozlar 7 TEMPOROMANDİBULAR EKLEM BOZUKLUKLARI

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

4.1. TME Bozuklukları ile İlişkili Ağrılar 4.1.1. Myaljiler Lokal myalji: Bilateral olarak yanaklarda ve ağız bölgesinde ortaya çıkan spazm ve kramp şeklinde ortaya çıkmaktadır. Çene kaslarında bilateral olarak hassasiyet vardır. Ağız açıklığı ağrıdan dolayı azalmıştır. Bu tabloya uyku bruksizmi örnek verilebilir. (De Rossi vd., 2014) Myofasiyal Ağrı : TME’e bağlı ağrılardan en sık görülen formu myofasiyal ağrıdır, bu ağrılar bölgesel olarak künt tarzdadır, baş ağrısı ve diş ağrısı olarak da hissedilebilir. Myofasiyal ağrıda tetik noktaları mevcuttur , bu noktalara yapılan palpasyon sonucunda hassasiyet vardır (Fricton, 2007). Yansıyan Myofasiyal Ağrı: Myofasiyal ağrıya benzer özellikler göstermesine rağmen , tetik noktalarına uyaran verildiğinde ağrının farklı bölgelerde ortaya çıktığı görülür. Bu nedenle, hastaların ağrı şikayetlerinin olduğu bölgeler tetik noktalarından uzakta yer aldığı için yansıyan ağrı olarak nitelendirilir (De Rossi vd., 2014). 4.1.2. Artralji TME kapsülü ve/veya sinoviyal yapılardan kaynaklı ağrı olarak adlandırılır. Etiyolojisinde travma, enfeksiyon ve irritasyon vardır. (Keklik vd., 2010) 4.1.3. Myospazm Bir kasın istemsiz olarak kasılmasıyla aniden oluşan şiddetli ağrılı bir tablodur, bu durumda kasın hareket kabiliyeti kısıtlanır. Myospazm çiğneme kaslarının herhangi birinde meydana gelebilir, ancak lateral pterygoid kasta ortaya çıktığı zaman, TME fonksiyonlarında ağrı ve kısıtlılık meydana gelir (Wright, 2014). 4.1.4. Myosit Kasın çevresinden yayılan bir enfeksiyon sonucu ya da bir travma sonucunda kasta meydana gelen enfeksiyon olarak tanımlanır. Myosit olan bir kasta şiddetli ağrı, palpasyonda hassasiyet, çevre dokularda kızarıklık ve şişlik meydana gelebilir. Ayrıca çiğneme kaslarında myosit gelişen hastalarda ağız açıklığında kısıtlılık ve kulak ile ilgili çınlama gibi şikayetler de görülebilmektedir (American Society of Temporomandibular Joint Surgeons, 2003). 4.1.5. Tendonit Kaslarda meydana gelen myosit gibi kas tendonlarının enfekte olduğu bir tablodur. Çiğneme kaslarında meydana gelen tendonitler alt çene hareketlerini kısıtlayarak ağrıya neden olabilir. TME tendonitlerinde temporal tendonlarının en çok etkilendiği belirtilmiştir (Peck vd., 2014).

4.2. İntra-artiküler TME Bozuklukları Eklem diskinin konumun değişmesi için retrodiskal dokular gerilerek diskin öne doğru hareket etmesini sağlamalıdır. Diskin bu anterior hareketlerinde fizyolojik sınırlar aşılırsa TME ile ilgili intra artiküler bozukluklar ortaya çıkar. Diskin posterior olarak yer değiştirmesi ise nadir görülen bir durumdur (Stegenga, 2001; Yatani, 1998; Greene ve Laskin,1988). 4.2.1. Redüksiyonlu disk deplasmanı: Redüksiyonlu disk deplasmanı hastalarında ağız kapalı konumdayken sagitalden bakıldığında disk kondile göre anterior konumdadır. Ağız açılmaya başladığında disk kondilin anteriorunda normal olmayan şekilde hareket eder, ağız maksimum açıklığa ulaşırken; kondil anteriorda bulunan diskin posteriorunu atlayarak normal anatomik ilişkiye geçmektedir. Ağız açılırken kondilin diskin posteriorunu atladığı sırada klik sesi duyulur. Ağız kapatılırken ise kondilin geriye hareketi sırasında tekrar diskin posteriorunu geçerken klik sesi duyulur. Ağız kapatılırken ortaya çıkan ikinci klik resiprokal klik olarak adlandırılır (Janzen vd.,1999; Katzberg,1989).

8 TEMPOROMANDİBULAR EKLEM BOZUKLUKLARI

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

4.2.2. Aralıklı Kitlenme olan Redüksiyonlu Disk Deplasmanı: Redüksiyonlu disk deplasmanında klik seslerine fonksiyon sırasında aralıklı olarak kitlenmelerinde eşlik etmesi sonucu ortaya çıkar. Aslında bu durum redüksiyonlu disk deplasmanın prognozunun redüksiyonsuz disk deplasmanına doğru gittiğini gösteren aşamadır (Okeson, 2014; Schiffman vd., 2014). 4.2.3. Akut Redüksiyonsuz Disk Deplasman: Kapalı kilitlenme olarak da bilinen bu bozukluk ağız açılması aşamasında kondil başı diskin posteriorunu atlayamaz. Bu nedenle hasta da ağız açıklığı sınırlanır ve ağrı meydana gelir. Bu hastalar, anamnezlerinde önceleri ağız açıklığının normal olduğunu fakat ağız açılma ve kapanma sırasında ses geldiğini, bu safhadan sonra da ağrıların başladığını ve seslerin kesilerek ağız açıklığının sınırlandığını belirtir (De Leeuw ve Klasser, 2008). Bu durumda hastaların, redüksiyonlu disk deplasmanından, redüksiyonsuz disk deplasmanına geçiş sürecinden bahsettiği anlaşılmaktadır. Akut redüksiyonsuz disk deplasmanında ağız açık ya da kapalı durumda iken kondil ve disk arasında uyum tamamen bozulmuştur ve disk kondil başını geçerek anteriorda konumlanmaktadır. Bu durumda retrodiskal dokular elastikiyetini kaybetmiş ve eklem diskinin fizyolojik hareketleri bozulmuştur (Janzen vd.,1999; Katzberg,1989). 4.2.4. Kronik Redüksiyonsuz Disk Deplasmanı: Akut redüksiyonsuz disk deplasmanı gelişen hastalarda zamanla ağız açıklığındaki kısıtlılık azalır ve bu tablo kronik redüksiyonsuz disk deplasmanı olarak tanımlanır. Bu bozuklukta ağız açıklığının artmasının nedeni diskin normal pozisyona gelmesi değil, retrodiskal dokuların daha fazla gerilerek diskin daha da anteriorda konumlanmasıdır. Bu nedenle kısıtlanan ağız açıklığındaki bir miktar artma olmasına rağmen , bu hastalar ağız açıklığı 35 mm civarındadır (Wright, 2014; Schiffman vd., 1989). 4.2.5. Dejeneratif Eklem Hastalıkları Eklem içi bölgede fizyolojik sınırların aşıldığında zamanla TME’de dejenaratif değişiklikler meydana gelir . TME’nin dejeneratif hastalığı ise TME osteoartritleridir. Osteoartrit ; artiküler doku ve kemikte yıkıma neden olabilecek enflamatuar bir eklem hastalığıdır. Osteoartritte kemik değişimleri, subkondral değişimler, osteofit oluşumu veya erozyon gibi patolojik bulgular yer almaktadır ( Okeson, 2014; Milam, 2005). TME osteoartiriti etiyolojisine göre primer ve sekonder osteoartrit olarak ikiye ayrılır primer osteoartrit sistemik bir katkı olmadan kemik dejenerasyonu ve TME inflamasyonunu ifade eder. Sekonder osteoartriti ise; sistemik osteoartirit hastalığı olan bireylerde oluşan TME’nin inflamatif enfeksiyöz bir hastalığıdır. TME osteoratritlerinde akut veya kronik travma, internal düzensizlikler rol oynar. Bu travma ve internal düzensizlikler zamanla eklem içinde enflamatuvar süreci başlatır ve eklem yüzeylerinde dejenerasyonlar başlar ve bu dönemde eklemde krepitus sesi duyulur. Eklem içi dejenaratif değişikliklerin ilerleyen dönemlerinde eklem yüzeylerindeki kemiklerde ciddi rezorbsiyonlar görülür. Osteoartritin aktif olduğu dönemlerde de hastalar ciddi ağrılar duyar (Wright, 2014; Milam, 2005; Fujimura, 2005). 4.2.6. Hipermobiliteler Sublüksasyon TME hipermobilteleri olarak adlandırılan sublüksasyon ağız açılmasının geç fazında kondilin fizyolojik sınırı geçerek daha anteriorda konumlanmasıdır. Bu durumda ağzı açıklığı fizyolojik sınırları aşmaktadır. Kondil, artiküler eminensi bir atlama hareketi ile geçer ve tekrar hasta ağzını bu yolu izleyerek kapatabilir. Subluksasyon genellikle glenoid ve fossa ve artiküler eminensin anatomik formundan kaynaklanmaktadır. Lüksasyon Sublükasyonun da kondilin aşırı hareketi ile öne atlayan kondil tekrar yerine gelemediği tablo ise lüksasyon (dislokasyon) olarak tanımlanır. Hastalar çenelerinin çıktığını belirtir ve çenelerini tekrar yerine getiremez ve bir hekimden yardım alırlar. Özellikle böyle durumlarda kondilin öne atlaması sırasında patlama sesi “poping” ve ağrı duyulur. Bu ses klik sesinden farklıdır. Hastaların preauriküler 9 TEMPOROMANDİBULAR EKLEM BOZUKLUKLARI

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

bölgelerine bakıldığında şişlik farkedilir. Bu tablo açık kilitlenme olarak da adlandırılmaktadır (Okeson, 2014, Schiffman vd., 2014; Peck, 2014). 4.2.7. Hipomobiliteler Adezyon TME yapısındaki fibröz dokularda yapışıklıklar olarak tanımlanmaktadır. Özellikle TME üst bölümünde meydana gelen bu yapışıklıkların nedenleri arasında disk bozuklukları, ekleme aşırı yük gelmesi ve travma gibi durumlar yer almaktadır. Adezyon varlığında ağız açıklığı kısıtlanır, ağız açma sırasında etkilenen tarafa doğru deviasyon görülür (Peck, 2014). Ankiloz TME ankilozları fibröz dokuların sıkılaşarak hareketi engellemesi veya kemik dokularla birleşmesi olarak tanımlanmaktadır. Bu nedenle fibröz ve kemik ankilozları şeklinde görülür. Ankliozlar, TME bölgeye gelen direkt travmalar , enfeksiyonlar, sistemik hastalıklar ve cerrahi sonrası gelişebilir. Fibröz ankilozlarda artiküler yüzeyler genellikle erozyondan dolayı düzensiz yapıda olup, eklem boşluğu daralmıştır. Kemik ankilozlarda ise eklem boşluğunun bir bölümünde veya tamamında kemikleşme gerçekleşmiştir (Long vd., 2005; Hintze vd., 2007).

5. TME BOZUKLUKLARININ TEDAVİLERİ TME bozukluklarının tedavisinde başlangıçta cerrahi olmayan tedaviler uygulanır.102 Bu tedaviler , yaygın TME rahatsızlıkları için etkilidir. TME tedavisine başlamadan önce hekim TME bozukluğunu doğru şekilde teşhis etmelidir. TME rahatsızlıklarında hastalardan alınan anamnezlere planlama yapılmaktadır. Çünkü TME bozuklukları kas ağrılarından dejeneratif hastalara kadar geniş bir yelpaze içerir (Dym ve Israel, 2012). TME tedavileri diyet, hasta alışkanlıklarının değiştirilmesi, fizik tedavi yöntemleri, lazer terapisi, botoks uygulaması, farmakoterapi, inter okluzal splintler, eklem içi enjeksiyonlar, artrosentez ve artoskopi yer almaktadır. Bu tedavilerin başarısızlığında ise cerrahi yöntemler düşünülmektedir (Abouelhuda vd., 2018).

5.1. Diyet ve Fizik Tedavi TME bozuklukların genelinde hastaların diyetlerinde sert gıdalardan kaçınılması ve hastanın beslenme sırasında her iki çenesini de kullanması tavsiye edilmektedir. Eklem ve kasların fizyolojik dinlenme, iyileşme ve onarım periyoduna girmesi için uyku gereklidir. Bu yüzden TME bozukluklarında hastanın uyku alışkanlığının gözden geçirilmesi gerekmektedir. Uyku düzensizliği yaşan hastalarda TME kaslarında myalji ve myospazm görülme ihtimali daha yüksektir. TME bozukluklarında çiğneme kaslarında meydana gelen ağrılar için ilaç tedavisinden önce fiziksel egzersizler, sıcak uygulama, botoks enjeksiyonu , lazer terapisi gibi kasların rahatlatıcı uygulamalar yapılmaktadır (Peck, 2014; Dym ve Israel, 2012, Abouelhuda vd., 2018).

5.2. Farmakoterapi TME bozukluklarında farmakoterapisinde genellikle NSAI (nonsteroid antienflamauvarlar) , kas gevşeticiler ve antidepresanlar tercih edilmektedir. TME bozukluklarında çiğneme kaslarına gelen devamlı yükler sonucu bu bölgelerde enflamtuvar mediyatörler (prostoglandin, histamin gibi) salınır. Bu nedenle TME’e bağlı çiğneme kaslarında oluşan bu enflamatuvar süreç doğrultusunda NSAI ilaçlar tercih edilir. Aynı zamanda bu ilaçların ağrı kesici özelliğinden dolayı hastalarda ağrı şikayetleri de geriler. TME bozuklarına bağlı kas ağrıları ve spazmlarında yine tercih edilen diğer bir ilaç da kas gevşeticilerdir. TME bozuklukları ile ilgili yapılan güncel araştırmalarda anksiyete, depresyon ve stres gibi psikolojik faktörlerinde etiyolojide rol oynadığı görülmektdir (Kara vd., 2012) Bu araştırmalarda TME bozukluğunda dopamin salınımın azaldığı belirtilmiştir. Bu sürecin düzenlenmesi için hastalara antidepresanlar reçete edilmektedir (Abouelhuda vd., 2018; Brazeau vd., 1998)

10 TME BOZUKLUKLARININ TEDAVİLERİ

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

5.3. Splint Tedavileri TME bozukluklarında okluzyonun dengelenmesi ve hastadaki bruksizm benzeri alışkanların ortadan kaldırılması için inter-okluzal splintler kullanılmaktadır. Genellikle stabilizasyon splinti, repozisyon splinti ve esnek splintler olmak üzere 3 tür splint kullanılmaktadır. Stabilizasyon splinti; hem alt çene hem de üst çeneye yapılan dişlerin hepsini kavrayarak sentrik okluzyonu sağlayan apareylerdir. Repozisyon splinti; alt çeneyi daha önde konumlandırmak amacıyla hem alt çene hem de üst çeneye yapılan dişlerin hepsini kavrayarak yapılan apareylerdir. Esnek splintler; genellikle tek çene uygulanan ve tek çenedeki dişleri saran yumuşak apareylerdir. Splintler sayesinde okluzyonların dikey boyutlarının ayarlanması, TME’nin konumunun dengelenmesi ve çiğneme kaslarının gevşetilmesi hedeflenir (Liu ve Steinkeler, 2013; Abouelhuda vd., 2018).

5.4. Eklem İçi Enjeksiyonlar TME boşluğuna enjekte edilerek inflamasyon ve eklem dejenerasyonlarının tedavisine olanak sağlar. Hyaluronik asit sinoviyal sıvıda bulanan doğal bir ajan olup eklem kayganlık kazandırır. TME dejeneratif değişikliklerinde hyaluronik asit miktarı azalır, bu nedenle bölgede mekanik stres artar. Bu sebeplerden dolayı TME’nin özellikle dejeneratif değişikliklerinde hyaluronik asit enjeksiyonu sıklıkla uygulanır. Bu sayede hastanın semptomlarında azalma görülür. TME dejenerasyonlarda bağışıklık sistemini baskılayıp enflamatuar mediatörlerin salımını azaltmak amacıyla kortikosteroidler de uygulanmaktadır (Liu ve Steinkeler, 2013; Durham, 2013).

5.5. Artrosentez ve Artroskopi Artrosentez ve artroskopi, genellikle konservatif tedavilerde cevap alınamadığı durumlarda uygulanır. Cerrahi işlemlere göre daha az invaziv ve daha az komplikasyonu olan bir işlemlerdir. Artrosentez üst eklem boşluğuna yerleştirilip ardından alanın salin su veya ringer laktat çözeltisi ile yapılan irrigasyon işlemidir (Liu ve Steinkeler, 2013, Brennan ve Ilankovan, 2006). TME sinovit ve redüksiyonsuz disk deplasmanı hastalarında yüksek başarı oranı bildirilmiştir. Artrosentezin amacı eklemdeki inflamasyona bağlı enflamatuar mediatörleri ortamdan uzaklaştırmaktır. Ayrıca yüksek basınç altındaki yıkamayla eklem fonksiyonunu kısıtlayan adezyonların yok edilmesi de amaçlanır. Artroskopi de hem teşhis hem tedavi için kullanılan bir yöntemdir. Eklem içine giren kamera yardımıyla hasar gören bölgeler belirlenerek, bu bölgelerin tedavi edilmesi amaçlanmıştır (Dym ve Israel, 2012; Carvajal ve Laskin, 2000). TME’nin intra-artiküler bozuklukları olan hastaların uzun dönem takiplerini bildiren klinik çalışmalarda, semptomların giderek azaldığı veya tamamen yok olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle tamamen invaziv bir işlem olan açık eklem cerrahisi çoğu hastada tercih edilmez (Goddard, 2009). Ancak konservatif ve artrosentez gibi işlemlere uzun süre cevap alınamayan ağrı ve TME disfonksiyonlarında cerrahi yöneteme başvurulabilir (Dym ve Israel, 2012; Abouelhuda vd., 2018).

11 TME BOZUKLUKLARININ TEDAVİLERİ

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

Tablo 2: Temporomandibular Eklem Bozukluklarının Klinik Bulguları, Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri Myalji

Artralji

Myospazm

Myosit Tendonit

Redüksiyonlu Deplasmanı

Disk

Aralıklı Kitlenen Redüksiyonlu Disk Deplasmanı

Akut Redüksiyonsuz Disk Deplasmanı

Kronik Redüksiyonsuz Disk Deplasmanı

Klinik Bulgular Kasta ağrı, sertlik, yorgunluk hissi, fonksiyonlarda kısıtlılık. Lokalize veya yayılan tarzda olabilir. TME fonksiyon sırasında veya spontan olarak ağrılar bulunur. Klik sesi duyulabilir ancak Krepitus yoktur. Akut istemsiz kasılmaya bağlı aniden oluşan ağrı ve fonksiyonlarda ciddi kısıtlılık vardır. Malokluzyon görülebilir. Dinlenme ve fonksiyon sırasında kas ve tendon kökenli ağrılara eritem, ödem ve sıcaklık artışı gibi enflamatuar semptomlar eşlik eder. Ağız açılımının ilk aşamasında çene ucu etkilenen tarafa doğru kayar. Tam açıklık sağlandığında çene ucu orta hattadır. Açma ve kapama sırasında klik sesleri duyulur Ağız açılırken kondil diski yakalayacağı anda kondil diskin üzerine atlayamaz ve bu esnada aralıklı kilitlenme olur. Çene ucu bu safhada etkilenen tarafa kaymıştır. Ağız açılırken kondil diski yakalayamaz ve ağız açıklığında ciddi kısıtlılık ve ağrı oluşur.Tek taraf etkilenmişse çene ucu etkilenen tarafa kayar. Kapalı kilitlenme vardır. Hasta geçmişte ağzını açamadığını belirtir. Diskte oluşan dejenerasyon sonucu ağız açıklığındaki kısıtlılık azalmıştır. Ancak az da olsa kısıtlılık ve ağrı vardır.

Teşhis Yöntemi Kasların palpasyonu

Tedavi Farmakoterapi, davranış terapisi, fizik terapi, splint terapi, kas enjeksiyonları, termal terapi

Eklemin palpasyonu

Nonsteroidal antienflamatuarlar, davranış terapisi, splint terapisi

Elektromyografi

Nonsteroidal antienflamatuarlar, kas gevşeticileri, düşük doz lazer tedavileri, ultrasonik ve elektriksel stimülatif terapiler, kas içi botoks enjeksiyonları Nonsteroidal antienflamatuarlar, kas gevşeticileri

Serolojik testler (enflamasyon belirteçleri, yükselmiş enzim seviyeleri) MRG

Farmakoterapi, davranış terapisi, fizik terapi, splint terapi, kas enjeksiyonları, termal terapi, artrosentez, artroskopi, eklem cerrahisi

MRG

Farmakoterapi, davranış terapisi, fizik terapi, splint terapi, kas enjeksiyonları, termal terapi, artrosentez, artroskopi, eklem cerrahisi

MRG

Farmakoterapi, davranış terapisi, fizik terapi, splint terapi, kas enjeksiyonları, termal terapi, artrosentez, artroskopi, eklem cerrahisi

MRG

Farmakoterapi, davranış terapisi, fizik terapi, splint terapi, kas enjeksiyonları, termal terapi, artrosentez, artroskopi, eklem cerrahisi

12 TME BOZUKLUKLARININ TEDAVİLERİ

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

Klinik Bulgular

Teşhis Yöntemi

Tedavi

Dejeneratif Eklem Hastalıkları (Osteoartrit)

Palpasyonda krepitus sesi alınır. Radyografta erozyon,skleroz, kist ve osteofitler görünür.

Splint terapi, artrosentez, artroskopi, eklem cerrahisi

Sublüksayson Lüksasyon

Sublüksasyonda hasta ağzını normalden fazla açıp kendi kendine kapatabilirken , lüksasyon da hasta ağzını kapatabilmek için klinisyenden yardım almak zorundadır. Kondil disk kompleksi artiküler eminensin önünde konumlanır.

BT veya MRG

Kondilin artiküler eminensi atlamasını engelleyecek apareyler (braket ve repozisyon splintleri)

İnatçı vakalarda eklem cerrahisi

Etkilenmeyen tarafa deviasyon vardır, bilateral tutulumda alt çene anteriorda kapanır. Açık kilitlenme vardır. Adezyon ve Ankiloz

Adezyonlarda, ağız açıklılığında kısıtlılık vardır, etkilenen tarafa deviasyon vardır.

Artografi artroskopi

Adezyonlarda artroskopi

artrosentez

Ankilozlarda eklem cerrahisi

Ankilozlarda ağız açıklığı tamamen sınırlanmıştır.

6. SONUÇLAR Temporomandibular eklem bozuklukları, hastaların günlük yaşamdaki çiğneme, yutma ve konuşma gibi fonksiyonlarını ve hayat konforunu etkileyebilen bir tablodur. Temporomandibular eklem bozuklukları karmaşık bir yapıya sahip olduğu için, teşhisinin doğru yapılması önemlidir . Bu nedenle hasta öyküsü, klinik muayene ve görüntüleme yöntemleri detaylı olarak değerlendirmelidir. Ayrıca klinisyenlerin yeterli bilgi ve tecrübeye sahip olması gerekmektedir.

7. KAYNAKÇA Helland, M. M. (1980). Anatomy and function of the temporomandibular joint. Journal of Orthopaedic & Sports Physical Therapy, 1(3), 145-152. Alomar, X., Medrano, J., Cabratosa, J., Clavero, J. A., Lorente, M., Serra, I., ... & Salvador, A. (2007, June). Anatomy of the temporomandibular joint. In Seminars in Ultrasound, CT and MRI(Vol. 28, No. 3, pp. 170-183). WB Saunders. Shaffer, S. M., Brismée, J. M., Sizer, P. S., & Courtney, C. A. (2014). Temporomandibular disorders. Part 1: anatomy and examination/diagnosis. Journal of manual & manipulative therapy, 22(1), 2-12. Fletcher, M. C., Piecuch, J. F., & Lieblich, S. E. (2004). Anatomy and pathophysiology of the temporomandibular joint. Peterson's principles of oral and maxillofacial surgery, 2, 1033-1047. Okeson, J. P. (2014). Management of Temporomandibular Disorders and Occlusion-E-Book. Elsevier Health Sciences.

13 SONUÇLAR

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

Bumann, A., & Lotzmann, U. (1999). Band 12: Funktionsdiagnostik und Therapieprinzipien:. Zus.-Arb.: Axel Bumann, Ulrich Lotzmann 858 meist farbige Abbildungen in 1304 Einzeldarstellungen. Georg Thieme Verlag. Christo, J. E., Bennett, S., Wilkinson, T. M., & Townsend, G. C. (2005). Discal attachments of the human temporomandibular joint. Australian dental journal, 50(3), 152-160. Yalçın S, Aktaş İ. Dişhekimliğinde Temporomandibular Eklem Hastalarına Yaklaşım 2010; 960. Orhan, K. (2012). TME Ders Notları https://acikders.ankara.edu.tr/course/view.php?id=4613 Arıncı, K., & Elhan, A. (1995). Anatomi 1. cilt. Güneş Kitabevi, Ankara, 388. Piette, E. (1993). Anatomy of the human temporomandibular joint. An updated comprehensive review. Acta Stomatologica Belgica, 90(2), 103-127. Bell, W. E. (1990). Temporomandibular disorders: classification, diagnosis, management (pp. 166-176). Chicago: Year Book Medical Publishers. Kurita, K., Westesson, P. L., Sternby, N. H., Eriksson, L., Carlsson, L. E., Lundh, H., & Toremalm, N. G. (1989). Histologic features of the temporomandibular joint disk and posterior disk attachment: comparison of symptom-free persons with normally positioned disks and patients with internal derangement. Oral surgery, oral medicine, oral pathology, 67(6), 635-643. Rayne, J. (1987). Functional anatomy of the temporomandibular joint. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 25(2), 92-99. Cuccia, A. M., Caradonna, C., & Caradonna, D. (2011). Manual therapy of the mandibular accessory ligaments for the management of temporomandibular joint disorders. The Journal of the American Osteopathic Association, 111(2), 102-112. Rees, L. A. (1954). The structure and function of the mandibular joint. Br Dent, J, 96, 125133. Shiraishi, Y., Hayakawa, M., Hoshino, T., & Tanaka, S. (1995). A new retinacular ligament and vein of the human temporomandibular joint. Clinical Anatomy: The Official Journal of the American Association of Clinical Anatomists and the British Association of Clinical Anatomists, 8(3), 208-213. Van Eijden, T. M. G. J., Korfage, J. A. M., & Brugman, P. (1997). Architecture of the human jaw‐closing and jaw‐opening muscles. The Anatomical Record: An Official Publication of the American Association of Anatomists, 248(3), 464-474. Miloro, M., Ghali, G.E., Larsen, P., Peterson, L. J., & Waite, P. (2004). Peterson's principles of oral and maxillofacial surgery (Vol. 1). PMPH USA Şakul, B.U. (1999). Baş ve boynun topografik anatomisi. Ankara. Ankara Üniversitesi Basımevi Stegenga, B. (2006). TMJ disc derangements. TMDs, an evidence based approach to diagnosis and treatment. Yapici-Yavuz, G. (2014). Temporomandibular Eklemin Redüksiyonsuz Disk Deplasmaninin Tedavisinde Metilprednizolon Asetat, Sodyum Hyaluronat Ve Tenoksikamin Etkilerinin Karşilaştirilmasi (Doctoral Dissertation). McNeill, C. (1993). The American Academy of Orofacial Pain. Temporomandibular disorders: guidelines for classification, assessment, and management. Chicago: Quintessence, 46-55. Brooks, S. L., Brand, J. W., Gibbs, S. J., Hollender, L., Lurie, A. G., Omnell, K. Å., ... & White, S. C. (1997). Imaging of the temporomandibular joint: a position paper of the American Academy of Oral and Maxillofacial Radiology. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics, 83(5), 609-618. 14 KAYNAKÇA

TEMPOROMANDİBULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

Fallon, S. D., Fritz, G. W., & Laskin, D. M. (2006). Panoramic imaging of the temporomandibular joint: an experimental study using cadaveric skulls. Journal of oral and maxillofacial surgery, 64(2), 223-229. Rao, V. M. (1995, December). Imaging of the temporomandibular joint. In Seminars in Ultrasound, CT and MRI (Vol. 16, No. 6, pp. 513-526). Elsevier. White, S. C., & Pharoah, M. J. (2014). Oral radiology-E-Book: Principles and interpretation. Elsevier Health Sciences. Westesson, P. L. (1993). Reliability and validity of imaging diagnosis of temporomandibular joint disorder. Advances in Dental Research, 7(2), 137-151. Orhan, K., Avsever, H., Aksoy, S., Seki, U., & Bozkurt, P. (2017). Temporomandibular joint MR images: Incidental head and neck findings and pathologies. CRANIO®, 1-8. Hussain, A. M., Packota, G., Major, P. W., & Flores-Mir, C. (2008). Role of different imaging modalities in assessment of temporomandibular joint erosions and osteophytes: a systematic review. Dentomaxillofacial Radiology, 37(2), 63-71. Orhan, K., Delilbasi, C., & Paksoy, C. S. (2009). Magnetic resonance imaging evaluation of mandibular condyle bone marrow and temporomandibular joint disc signal intensity in anaemia patients. Dentomaxillofacial Radiology, 38(5), 247-254. Liu, F., & Steinkeler, A. (2013). Epidemiology, temporomandibular disorders. Dental Clinics, 57(3), 465-479.

diagnosis,

and

treatment

Manfredini, D., Guarda-Nardini, L., Winocur, E., Piccotti, F., Ahlberg, J., & Lobbezoo, F. (2011). Research diagnostic criteria for temporomandibular disorders: a systematic review of axis I epidemiologic findings. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology, 112(4), 453-462. Wadhwa, S., & Kapila, S. (2008). TMJ disorders: future innovations in diagnostics and therapeutics. Journal of dental education, 72(8), 930-947. Kara, M. I., Yanık, S., Keskinruzgar, A., Taysi, S., Copoglu, S., Orkmez, M., & Nalcacı, R. (2012). Oxidative imbalance and anxiety in patients with sleep bruxism. Oral surgery, oral medicine, oral pathology and oral radiology, 114(5), 604-609. Dawson, P. (2007). Functional Occlusion From TMJ to Smile Design. Canada: Mosby. Peck, C. C., Goulet, J. P., Lobbezoo, F., Schiffman, E. L., Alstergren, P., Anderson, G. C., ... & Petersson, A. (2014). Expanding the taxonomy of the diagnostic criteria for temporomandibular disorders. Journal of Oral Rehabilitation, 41(1), 2-23. Schiffman, E., Ohrbach, R., Truelove, E., Look, J., Anderson, G., Goulet, J. P., ... & Svensson, P. (2014). Diagnostic criteria for temporomandibular disorders (DC/TMD) for clinical and research applications: recommendations of the International RDC/TMD Consortium Network and Orofacial Pain Special Interest Group. Journal of oral & facial pain and headache, 28(1), 6. De Rossi, S. S., Greenberg, M. S., Liu, F., & Steinkeler, A. (2014). Temporomandibular disorders: evaluation and management. Medical Clinics, 98(6), 1353-1384. Fricton, J. (2007). Myogenous temporomandibular disorders: diagnostic and management considerations. Dental Clinics, 51(1), 61-83. Keklik, B., Yazar, M., & Emekli, U. (2010). Arthrocentesis, Arthroscopic Assessment and Surgical Interventions. Turkish Journal of Physical Medicine and Rehabilitation, 56(1). Wright, E. F. (2014). Manual of temporomandibular disorders. John Wiley & Sons. American Society of Temporomandibular Joint Surgeons. (2003). Guidelines for diagnosis and management of disorders involving the temporomandibular joint and related musculoskeletal structures. Cranio, 21, 68-76. 15 KAYNAKÇA

TEMPOROMANDÄ°BULAR EKLEM VE BOZUKLUKLARI

Stegenga, B. (2001). Osteoarthritis of the temporomandibular joint organ and its relationship to disc displacement. Journal of orofacial pain, 15(3). Yatani, H., Sonoyama, W., Kuboki, T., Matsuka, Y., Orsini, M. G., & Yamashita, A. (1998). The validity of clinical examination for diagnosing anterior disk displacement with reduction. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology, 85(6), 647-653. Greene, C. S., & Laskin, D. M. (1988). Long-term status of TMJ clicking in patients with myofascial pain and dysfunction. The Journal of the American Dental Association, 117(3), 461-465. Janzen, D. L., Munk, P. L., & Connell, D. G. (1998). Current imaging of temporomandibular joint abnormalities: a pictorial essay. Canadian Association of Radiologists Journal, 49(1), 21. Katzberg, R. W. (1989). Temporomandibular joint imaging. Radiology, 170(2), 297-307. De Leeuw, R., & Klasser, G. D. (Eds.). (2008). Orofacial pain: guidelines for assessment, diagnosis, and management (pp. 129-204). Chicago: Quintessence. Schiffman, E., Anderson, G., Fricton, J., Burton, K., & Schellhas, K. (1989). Diagnostic criteria for intraarticular TM disorders. Community dentistry and oral epidemiology, 17(5), 252-257. Milam, S. B. (2005). Pathogenesis of degenerative temporomandibular joint arthritides. Odontology, 93(1), 7-15. Fujimura, K., Kobayashi, S., Suzuki, T., & Segami, N. (2005). Histologic evaluation of temporomandibular arthritis induced by mild mechanical loading in rabbits. Journal of oral pathology & medicine, 34(3), 157-163. Long, X., Li, X., Cheng, Y., Yang, X., Qin, L., Qiao, Y., & Deng, M. (2005). Preservation of disc for treatment of traumatic temporomandibular joint ankylosis. Journal of oral and maxillofacial surgery, 63(7), 897-902. Hintze, H., Wiese, M., & Wenzel, A. (2007). Cone beam Ghali and conventional tomography for the detection of morphological temporomandibular joint changes. Dentomaxillofacial Radiology, 36(4), 192-197. Dym, H., & Israel, H. (2012). Diagnosis and treatment of temporomandibular disorders. Dental Clinics, 56(1), 149-161. Abouelhuda, A. M., Kim, Y. K., & Hegazy, S. A. (2018). Non-invasive different modalities of treatment for temporomandibular disorders: review of literature. Journal of the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 44(2), 43-51. Brazeau, G. A., Gremillion, H. A., Widmer, C. G., Mahan, P. E., Benson, M. B., Mauderli, A. P., ... & Smith, C. L. (1998). The role of pharmacy in the management of patients with temporomandibular disorders and orofacial pain. Journal of the American pharmaceutical association, 38(3), 354-363. Durham, J. (2013). Oral surgery: part 3. Temporomandibular disorders. British dental journal, 215(7), 331. Brennan, P. A., & Ilankovan, V. (2006). Arthrocentesis for temporomandibular joint pain dysfunction syndrome. Journal of oral and maxillofacial surgery, 64(6), 949-951. Carvajal, W. A., & Laskin, D. M. (2000). Long-term evaluation of arthrocentesis for the treatment of internal derangements of the temporomandibular joint. Journal of oral and maxillofacial surgery, 58(8), 852-855. Goddard G. (2009).Temporomandibular disorders. In: Lalwani A, editor. Current diagnosis and treatment in otolaryngology. Head and neck surgery. New York: Lange Publication.

16 KAYNAKĂ&#x2021;A

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI Ayfer Yolcu * *

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji ve Temel İmmunoloji Bilim Dalı, İstanbul dr.ayfer.bakir@gmail.com * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Human parvovirus B19 (B19V), Parvoviridae ailesi Erythrovirus cinsine ait tek iplikli DNA virusudur (ICTV). B19V, 1975 yılında sağlıklı donör kanında hepatit B virusu yüzey antijen tanı testlerinin geliştirilmesi sırasında tesadüfen keşfedilmiştir ve ilk olarak 1981'de klinik hastalık ile ilişkilendirilmiştir. B19V enfeksiyonu, konağın altta yatan hastalığına bağlı olarak çeşitli klinik bulgulara yol açabilmektedir (Cossart, Cant, Field, & Widdows, 1975; Naides, 2016). B19V, kemik iliğinde eritrosit öncül hücreleri eritroblastlarda replike olur ve akut enfeksiyonu takiben birçok farklı hücre tipinde yaşam boyu latent kalır. Çocuklarda eritem ve hafif ateşli bir hastalık durumu ile seyreden Eİ yanı sıra artralji, intrauterin fetal ölüm, hematolojik bozukluğu olan hastalarda geçici aplastik kriz ve immun sistemi baskılanmış hastalarda kronik enfeksiyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Bunun yanı sıra atipik deri döküntüleri, kemik iliği enfeksiyonuna bağlı sitopeniler, romatolojik, nörolojik, nöromüsküler, kardiyovasküler, nefrolojik ve metabolik hastalıklar ile çeşitli otoimmün hastalıkların gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (Heegaard & Brown, 2002; Kerr, 2015).

2. SINIFLAMA VE BİYOLOJİK ÖZELLİKLER 2.1. Sınıflama Circovirusların ve TT virusların keşfine kadar, parvoviruslar memeli hücrelerini enfekte edebilen en küçük DNA virusları arasında idi; bu nedenle, adlandırılma Latince’de küçük anlamına gelen “parvum”dan gelmektedir. Omurgalı veya omurgasız hayvanları enfekte edebilme kabiliyetine göre Parvoviridae iki alt aileye ayrılır: Densovirinae ve Parvovirinae (Tablo 1). Sadece Dependoparvovirus ve Erythroparvovirus cinslerinin insanları enfekte ettiği bilinmektedir (Heegaard & Brown, 2002; ICTV). Adeno-associated virus 1-6’yı içeren Dependovirus cinsi üyelerinin etkin replikasyon için hedef hücrelerin adenovirus veya herpesvirus ile birlikte enfekte olması gerekmektedir. Günümüze kadar hiçbir adeno-associated virus insan hastalığı ile kesin olarak ilişkilendirilememiştir. B19V ise replikasyon için yardımcı virusa ihtiyaç göstermemektedir ve replikasyonu sadece eritrosit öncüllerinde meydana geldiği için Erythroparvovirus cinsinin bir üyesi olarak sınıflandırılmaktadır. Primatlarda da benzer hastalıklara neden olan yakın ilişkili viruslarında, Erythrovirus cinsinde sınıflandırılması önerilmiştir (Heegaard & Brown, 2002).

17 GİRİŞ

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Tablo 1: Parvoviridae ailesinin taksonomik sınıflaması (ICTV)

2.2. Virion yapısı ve morfoloji B19V virionu küçük, zarfsız, tek iplikli DNA molekülünü çevreleyen ikozahedral yapıda 32 kapsomerden oluşan kapsid (18–26 nm) yapıdan oluşmaktadır. Genom, lineer, segmentsiz 4-6,3 kb uzunluğundadır. Genomun 5′- ve 3′- uçları, viral DNA replikasyonu için gerekli olan saç tokası yapısında katlanabilen, 120 ile 550 nükleotit uzunluğunda palindromik sekanslar içerir (ICTV; Kerr, 2015).

2.3. Fiziksel ve kimyasal özellikler Enfeksiyöz partikül %75 protein ve %25 DNA’dan oluşmaktadır. Olgun virionlar lipit çözücülerin varlığında veya pH 3–9 ortamda ve çoğu tür 56 °C'de 60 dakika süreyle inkübasyonda stabildir. Viruslar formalin, p-propiolakton, hidroksilamin, ultraviyole ışığı ve sodyum hipoklorit, gibi oksitleyici maddeler ile inaktive edilebilir. Lipit çözücülerin ise etkisi yoktur (ICTV).

2.4. Viral proteinler Transkripsiyon üzerinde düzenleyici işlev gösterdiğine inanılan ve replikasyonda görev alan yapısal olmayan proteinler ve yapısal proteinler olan kapsid proteinlerini kodlayan, iki ana gen bölgesinin toplam uzunluğu yaklaşık 5 kb’dır ve B19V genomunu oluşturur. Yapısal protein viral protein (VP) 1 ve 2 ürünleri viral kapsidi oluşturur. VP1 viral kapsidin %95’ini oluşturur. Genomun iki ucunda, 383 nükleotid (nt) uzunluğunda ters çevrilmiş tekrarlı palindromik terminal bulunmaktadır. Ayrıca, iki bölge, bilinmeyen fonksiyona sahip iki küçük yapısal olmayan proteini kodlar (Heegaard & Brown, 2002). 18 SINIFLAMA VE BİYOLOJİK ÖZELLİKLER

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Yapısal olmayan protein 1 ve viral kapsid proteinlerinin amino asit sekansına dayanan taksonomik sınıflandırmada, cinsin bir üyesi, aynı cinsin diğer üyeleri ile %30’un üzerinde amino asit sekans özdeşliğine sahip olmak zorundadır, fakat diğer cinslerle ile ise %30’dan az özdeşlik göstermelidir. Viral türe dahil edilme kriteri ise, aynı türün üyeleri arasında %85’in üzerinde amino asit sekans özdeşliği ve diğer tür üyeleri ile %15’in üzerinde amino asit çeşitliliğine sahip olacak şekilde düzenlenmiş olmalarıdır (Cotmore et al., 2014).

2.5. B19V genotipleri Uzun yıllar boyunca, B19V izolatlarının sekans sapması tüm genomda %2’den az olması minimal sapma olarak kabul edilmiştir. Bununla birlikte, 1990'ların sonunda yeni bir izolat olan V9 tanımlanmıştır ve prototipik B19V izolatlarından %11’den fazla oranda saptığı gösterilmiştir. Daha sonra 2002 yılında LaLi ve A6 izolatları ile temsil edilen bir başka B19V varyantı ortaya çıkmıştır. Üç varyant prototipik B19V izolatları genotip 1 olarak adlandırılmıştır; LaLi- ve A6-benzeri izolatlar genotip 2; ve V9- ve D91.1 benzeri izolatlar ise genotip 3 olarak tanımlanmıştır. Üç B19V genotipinden, şu an dünya genelinde popülasyonda dolaşan en yaygın genotip, genotip 1'dir. 1960'lardan beri, genotip 2 akut enfeksiyonlarda nadiren saptanmıştır. Genotip 3 Gana gibi bazı coğrafi bölgelerde endemik olarak görülmekte iken, Avrupa, Brezilya, Hindistan ve Güney Afrika'da sporadik olarak rastlanmıştır. Üç genotipin benzer biyolojik, patojenik ve antijenik özelliklere sahip olduğu ve tek bir serotipi oluşturduğu bildirilmektedir. Nadir olsa da, birden fazla genotipin aynı konağı enfekte etmesi mümkündür. B19V genotipleri arasında rekombinasyon da tespit edilmiştir. Üç B19V genotipinden, genotip 3'ün en farklı olduğu bildirilmektedir. Bu da diğer iki genotipten daha uzun bir evrimsel tarihe sahip olduğunu göstermektedir (Qiu, Söderlund-Venermo, & Young, 2017).

2.6. Viral yaşam döngüsü B19V'nin yaşam döngüsü, diğer DNA virusları gibi, virusun konak hücre reseptörlerine bağlanması, internalizasyonu, genomun konak çekirdeğine translokasyonu, DNA replikasyonu, RNA transkripsiyonu, kapsidin montajı ve genomun paketlenmesi, son olarak hücre lizisi ve matür virionun salınması aşamalarından oluşmaktadır. B19V’nin yaşam siklusu Şekil:1 de gösterilmiştir (Heegaard & Brown, 2002). Enfeksiyon sırasında, yapısal proteinler ve yapısal olmayan bir protein olan NS1 üretilir. NS1, elikaz, ATPase aktiviteleri olan bir DNA bağlanma proteinidir. NS1, DNA replikasyonunun düzenlenmesi ve hücresel apoptoza neden olunmasında önemli bir rol oynar. B19V enfeksiyonuna bağlı inflamatuar yanıtın, NS1 transaktivasyonunun sonrasında proinflamatuar sitokinlerin salınımı sonucu olabileceği düşünülmektedir (Guan, Wong, Zhi, & Qiu, 2009). B19V’nin bilinen tek konağı insanlardır. Virus, kemik iliği eritroid progenitör hücrelerde eritropoez inhibisyonuna yol açarak anemi semptomlarına neden olmaktadır. Eritroid prekürsör hücreleri (E-CFU ve E-BFU), B19V’nin etkilediği bilinen tek hücrelerdir (Şekil 2). Parvovirusun hücre tropizmi, büyük olasılıkla, üzerinde yüksek oranlarda hücresel reseptör bulunan kırmızı kan hücreleri ve bunların öncülleri, P kan grubu antijeni, globosid dağılımından kaynaklanmaktadır. Nadir olarak P antijeni olmayan kişiler parvovirus ile enfeksiyona dirençlidir (Gallinella, 2017; Pallier et al., 1997). Globosidler, endotel hücreleri, kardiyomiyositler, megakaryositler ve plasental trofoblast hücreleri de dahil olmak üzere diğer hücre tiplerinde daha az oranda bulunur. Globosid içeren eritrosit olmayan hücre tiplerinde ise B19V çok az miktarda bulunmaktadır (Bonvicini, Bua, & Gallinella, 2017). B19V, P antijenini eksprese eden hücreleri enfekte etmesine rağmen, P antijeni için pozitif olan bazı hücre hatlarına bağlanamaz. Bazı hücre hatlarında ise P antijeni olmamasına rağmen B19V'nin bağlanabildiği bildirilmektedir. Bir grup araştırmacı da, in vitro olarak membran ilişkili globosidin virus ile bağladığını teyit edememiştir. Alfa 5 beta 1 integrinlerin aracılık ettiği hedef hücrelere virus girişi için gerekli olan bir koreseptör tanımlanmıştır. Bir otoantijen olan Ku80 de B19V için bir aday koreseptörüdür (Janovitz, Wong, Young, Oliveira, & Falck-Pedersen, 2017). 19 SINIFLAMA VE BİYOLOJİK ÖZELLİKLER

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Viral DNA replikasyonu, RNA transkripsiyonu, protein translasyonu ve virus kapsid kompleksi, hücre çekirdeğinde meydana gelir. Virus partikülleri nükleusta elektron mikroskobu (EM) ile görüntülenebilir. Viral olgunlaşmadan sonra B19V, hücre lizisine neden olur. B19V enfeksiyonu sırasında indüklenen sitopatik etki, hastanın kemik iliğinde bulunan dev pronormoblastlar şeklinde görülebilmektedir (Zou et al., 2018).

Şekil 1: Parvovirus B19’un yaşam siklusu (Heegaard & Brown, 2002).

3. PATOGENEZ VE İMMUNİTE Viremi, maruziyetten 7 ile 10 gün sonra oluşur ve genellikle yaklaşık beş gün sürer, virus titreleri enfeksiyonun ilk birkaç gününde doruğa ulaşır. B19V'ye özgü IgM antikorları 10 ile 12. günde tespit edilir ve beş aya kadar sürebilir. Spesifik IgG antikorları enfeksiyondan yaklaşık 15 gün sonra saptanabilir ve uzun süre devam eder. B19V'ye özgü IgM ve IgG antikorlarının gelişmesi arasında ki yakın zaman nedeniyle, IgG pozitif olmayan IgM pozitif serum sonucunun nadir olduğu anlamına gelmektedir. Enfeksiyona yanıtta humoral bağışıklık sisteminin rolü baskın görünmektedir; antikor yanıtının gelişimi, virus temizlenmesine ve hastalıktan korunmaya karşılık gelir. Etkin bir bağışıklık yanıtı için VP1 antikorları gereklidir (Young & Brown, 2004).

20 PATOGENEZ VE İMMUNİTE

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Şekil 2: B19V olgunlaşmamış eritroblastlara bağlanır ve böylece olgun eritropoetik hücrelerin üretimini durdurur. Akut enfeksiyonu takiben, periferik kanda retikülosit sayımı sıfırdır ve hastalar altta yatan bir hastalığa sahipse eritrositlerin sayısı periferik kanda dramatik olarak düşebilir. Trombositopeninin patogenezinin, NS1 proteininin sitotoksisitesi ile açıklanacağı düşünülmektedir (Mortimer, Humphries, Moore, Purcell, & Young, 1983). B19V enfeksiyonu, aynı zamanda, tümör nekroz faktörü (TNF) -alfa, interferon (IFN) gamma, interlökin (IL) -2 ve / veya IL-6 dahil olmak üzere, enflamatuar hücre aracılı immün yanıtı da ortaya çıkarır. Parvovirusun kontrolünde CD8 T hücrelerinin olası rolüne dair kanıt, akut enfekte kişilerde CD8 T hücresi yanıtlarını analiz eden bir çalışmada CD8 T hücresi yanıtı korunmuş ve sonunda hastalığın iyileşmesinden sonra birkaç ay içinde artmıştır. Hücresel bağışıklığın önemi, ileri evre AIDS hastalarında yüksek aktif antiretroviral tedavinin başlatılmasından sonra parvovirus kaynaklı aneminin remisyonu klinik raporlar ile de gösterilmiştir (Norbeck et al., 2005).

4. KLİNİK B19V enfeksiyonu ile ilişkili klinik durumlar, benignden hayatı tehdit eden tablolara kadar geniş ölçüde değişir. Klinik bulgular, enfekte kişinin yaşı ve hematolojik ve immünolojik durumdan etkilenmektedir. B19V'ye özgü IgG'ye sahip çoğu insan, herhangi bir spesifik semptom hatırlamamaktadır. Enfekte olmuş bireylerin yaklaşık %25'i enfeksiyon sırasında tamamen asemptomatik iken, %50'sinde sadece spesifik olmayan grip benzeri belirtiler, kas ağrısı ve ateş görülmektedir. Enfekte olan bireylerin geriye kalan %25'inde, döküntü, artralji ve/veya ödem dahil olmak üzere B19V enfeksiyonunun klasik semptomları görülmektedir (Waza, Inoue, & Matsumura, 2007). Normal ve sağlıklı bir bireyde klinik özellikler, B19V ile intranazal olarak inoküle edilen insan gönüllülerinde yapılan bir çalışmada tasvir edilmiştir. Bu viral enfeksiyon için kuluçka dönemi dört ile 14 gün arasındadır. Enfekte gönüllülerde tipik bifazik hastalık belirtileri tespit edilmektedir. İnokülasyondan sonraki ilk haftada, şiddetli viremi, ateş, halsizlik, miyalji, baş ağrısı ve kaşıntı semptomları ile spesifik olmayan grip benzeri bir hastalık eşlik ettiği bildirilmiştir. Retikülositopeni

21 KLİNİK

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

hemoglobin konsantrasyonunda düşme, lökopeni ve/veya trombositopeni gibi hematolojik anormallikler gözlendiği bildirilmiştir. Takip eden haftada, daha spesifik eritem ve/veya artralji semptomları ortaya çıkmıştır. Erişkinlerde görülen döküntü, çocuklarda görülen döküntüden daha az karakteristiktir ve kızamıkçık ile karıştırılabilir. B19V enfeksiyonu ile ilişkili beş sendrom bildirilmektedir: Beşinci hastalık, artropati, hidrops fetalis ve intrauterin fetal ölüm veya düşük, kronik hemolitik hastalıkları olanlarda geçici aplastik kriz, immün yetmezliği olan bireylerde kronik saf kırmızı kan hücresi aplazisidir (Tablo 2). B19V enfeksiyonları ile ilişkili çok sayıda sendrom bildirilmiştir, ancak virusun nedensel rolü henüz kesin olarak belirlenememiştir (van Beers-Tas & Heidema, 2013; Waldman & Kopp, 2007). Eİ, okul çağındaki çocuklarda salgınlarda ortaya çıkar. Eİ ayrıca, her biri ilk tanımlandıkları tarih sırasına göre adlandırılan altı yaygın çocukluk ekzanteminden birini temsil ettiği için "beşinci hastalık" olarak da adlandırılır. Hastalık ateş, baş ağrısı, mide bulantısı ve ishal gibi nonspesifik prodromal semptomlarla başlar. Bu semptomlar viremi başlangıcı ile örtüşmektedir. İki ile beş gün sonra, klasik eritematöz malar döküntü olarak adlandırılan (yanak döküntüsü) ortaya çıkar. Bu yüzdeki döküntüleri sıklıkla gövde ve ekstremitelerde retiküle döküntü izler. Eritem ortaya çıktığında, viremi geriler ve klinik olarak çocuk genellikle kendini iyi hisseder. Eriteme immünolojik mekanizmaların aracılık ettiği düşünülmektedir. Eİ'nin tipik bir özelliği, sıcaklık değişikliği, güneş ışığına maruz kalma, egzersiz veya duygusal stres gibi çeşitli spesifik olmayan uyaranlardan sonra döküntülerin tekrarlanmasıdır. Çoğu hastada semptomlar birkaç hafta içinde düzelir, ancak bazı hastalarda semptomlar aylarca hatta nadiren yıllarca sürebilir. B19V enfeksiyonu da morbilliform, konflüen ve veziküler döküntüler dahil diğer döküntü tipleri ile de ilişkilendirilmiştir. B19V enfeksiyonuna bağlı döküntülerin patogenezi net olmamakla birlikte, genellikle ölçülebilir serum antikor yanıtı ile döküntülerin çıkma zamanının aynı zamanda olması, kısmen immün aracılı olduğunu desteklemektedir. Serum antikorlarının döküntü gelişiminde rolü, İVİG uygulamasından sonra kronik enfeksiyonlu immün yetmezlikli hastalarda döküntülerin ortaya çıkmasıyla da desteklenmektedir. Akut enfeksiyon sırasında immün kompleksler tespit edilmiştir ve hastalığın patogenezinde sorumlu tutulmaktadır (Evans, 2018; Heegaard & Brown, 2002; Nayeri & Bahtiyar, 2018). B19V enfeksiyonunda akut artrit bulguları mevcut olabilir ve döküntü yokluğunda akut romatizmal ateş ile karıştırılabilir. Eklem ağrısı ve/veya artrit yetişkin kadınlarda daha yaygındır. Eklem semptomları genellikle simetriktir ve sıklıkla ellerin, bileklerin, dizlerin ve ayakların küçük eklemlerini içerir. Hastaların yaklaşık olarak %75'inde eritem görülmektedir. Ancak %20'den azında Eİ'da görülen tipik malar (“tokatlanmış yanak”) döküntüleri görülmektedir. Eklem semptomları genellikle üç hafta içinde düzelirken persistan veya tekrarlayan artropati gelişebilir. Akut B19V enfeksiyonu ile ilişkili artrit eklem harabiyetine neden olmaz. Çocuklarda B19V ile kronik artropatinin ilişkisi açık değildir. B19V, hastalığın akut döneminde ortaya çıkan artrit ve/veya artropatiyle ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, eklem hastalığının patogenezi belirsizdir. Döküntü gelişmesinde olduğu gibi, eklem semptomları genellikle serum antikor yanıtının ölçülebilir hale gelmesinden hemen sonra ortaya çıkar. Akut B19V artritli bireylerin, eklem sıvısı örneklerinde B19V DNA'sını tespit edilmiştir (Servey, Reamy, & Hodge, 2007; Söderlund-Venermo, Hokynar, Nieminen, Rautakorpi, & Hedman, 2002). B19V enfeksiyonu, konağa bağlı olarak geçici aplastik kriz ve kronik anemiye yol açabilir. Artan kırmızı kan hücreleri (RBC) yıkımı (örnek; orak hücre hastalığı, kalıtsal sferositoz) veya azalmış RBC üretimi (örn. demir eksikliği anemisi) dahil olmak üzere hematolojik anormallik öyküsü olan bireylerde geçici aplastik kriz gelişme riski artmaktadır. Geçici aplastik krizi olan hastalar genellikle şiddetli anemiye sekonder solukluk, güçsüzlük ve letarji ile başvururlar. Konjestif kalp yetmezliği, serebrovasküler olaylar ve akut splenik sekestrasyon nedeniyle enfeksiyon nadiren de olsa ölümcül olabilir. Bu hastaların çoğunda döküntü gelişmeyecek olsa da, sıklıkla saptanamayan periferik retikülosit sayısı ve hemoglobin konsantrasyonunda eritropoezin tamamen durması ile ikincil olarak %30'luk bir azalma görülmektedir (Pattison, 2017).

22 KLİNİK

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Tablo 2: Parvovirus B19 ve ilişkili hastalıklar (van Beers-Tas & Heidema, 2013). •

Parvovirus B19 ilişkili hastalıklar

-Eritema enfeksiyozum (Beşinci hastalık) -Sitopeni: Aplastik anemi Eritroblastozis Disseritropoezis Lökoeritroblastozis Nötropeni Trombositopeni • -Nörolojik komplikasyonlar: Ensefalit Hemikonvulsion-hemipleji-epilepsi sendromu Chorea ensefalopatisi Nöropati Frontal lob nöbetleri -Nöraljik amiotrofi -Miyokardit -Dilate kardiyomiyopati -Perikardit -Artrit -Artropati -Miyozit -Dermatomiyozit -Glomerulonefrit -Hepatit -SLE -Multisistem vaskülit -Hashimoto's tiroiditi -Uveit -Optik nörit -KonjunKtivit -Hemofagositik lenfohistiyositozis -Hemofagositik sendrom • -Velofarengeal yetersizlik -Wells sendromu -Erişkin Reye-benzeri sendromu -Papular purpurik eldiven, çorap sendromu -Purpurik veya peteşial döküntü -Gianotti-Crosti sendromu

-Hepatosplenomegali -Oftalmoparezi -Kırmızı bebek sendromu -HUS-benzeri epizodlar -Akut respiratuar distres sendromu -Henoch-Schonlein -Swachman-Diamond sendromu • Parvovirus B19 ile muhtemel ilişkili hastalıklar -Eriteme nodosum -Granulomatöz hastalık -Kawasaki -Stroke -Diabetes mellitus type 1 -Testicular germ cell tümör • Parvovirus B19 ile çocuklarda artmış daha şiddetli hastalık durumları -Sitopeni (özellikle) -Sferositozis -Immunyetmezlik -Sickle cell anemi -Myelodisplastik sendrom -Thalassemi -Kemoterapi -Kemik iliği ve solid organ transplantasyonu - Onkolojik hastalık (ALL ilişkili) -Taklit: Juvenil myelomonositik lösemi

B19V enfeksiyonu olan kişilerde ölçülebilir retikülositlerin dramatik azalması veya yokluğu, belirgin bir laboratuvar bulgusudur. Ağır aplazi genellikle kemik iliği biyopsisinde dikkat çekici olarak tespit edilmektedir. Bu laboratuvar anormallikleri parvovirus DNA'sının yüksek viral titreleri ile ilişkilidir. Bazen beyaz hücre ve trombosit sayıları geçici aplastik krizde düşebilir. Geçici aplastik kriz genellikle bu hastalarda izole bir klinik durumdur, bu da iyileşmenin yaşam boyu bağışıklıkla ilişkili olduğunu düşündürmektedir. İmmün sistemi baskılanmış hastalar, koruyucu antikor yanıtı eksikliği nedeniyle B19V enfeksiyonunu takiben akut veya kronik anemi gelişme riski taşırlar. Yaşamı tehdit eden anemi, açık viremiye karşı bir bağışık yanıt gelişememesi nedeniyle gelişebilir. Kronik enfeksiyon, kemik iliğinde eritroid serilerinde kronik hipoplazi veya aplazi oluşmasına neden olur ve dev pronormoblastlar ve retikülositopenik anemi ile sonuçlanır. Enfeksiyon seyiri sırasında genellikle bu hasta popülasyonunda yetersiz immun yanıt nedeniyle döküntü veya artropati görülmez (Manaresi, Conti, Bua, Bonvicini, & Gallinella, 2016; Servey et al., 2007). 23 KLİNİK

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Lösemi veya kanseri olan hastalarda, HIV gibi immun yetmezliğe sahip enfekte hastalar, konjenital immun yetmezliği olan hastalar, organ nakli alıcılarında kronik enfeksiyon ve anemi tanımlanmıştır. İmmünsüprese olan hastalar intravenöz immün globuline (İVİG) iyi yanıt verirler; bununla birlikte, bazı hastalar nüks nedeniyle tekrarlayan tedaviye ihtiyaç duymaktadır. HIV ile enfekte hastalarda yüksek düzeyde aktif antiretroviral tedavinin başlatılmasından sonra parvovirus ile indüklenen aneminin de rezolüsyonu bildirilmiştir (Mouthon & Lortholary, 2003; Naides, 2016). Aneminin patogenezi, alyuvar üretimini dramatik bir şekilde azaltan eritrosit progenitör hücrelerin yıkımından kaynaklanmaktadır. Bu durum akut bir enfeksiyon sırasında hematokritte belirgin bir düşüşe neden olur. Sağlıklı bireylerde, RBC üretimi 10 ile 14 gün içinde geri döner. Bununla birlikte, artmış bir RBC döngüsüne sahip bireylerde, sınırlı bir RBC üretimi, geçici aplastik krizde hemoglobinde klinik olarak anlamlı bir düşüşe neden olabilir. İmmünsüpresyon veya immün yetmezlik nedeniyle B19V enfeksiyonu kontrol edilemeyen hastalarda, RBC öncülerinin parçalanması, RBC üretiminin uzun süreli baskılanması ciddi, kronik saf kırmızı hücre aplazisi ve anemisinin gelişmesine yol açar (Makwana, Sharma, & Manglani, 2015). Hamilelik sırasında B19V enfeksiyonu, abortus, intrauterin fetal ölüm ve/veya immun olmayan hidrops fetalis gibi fetal komplikasyonlara neden olabilir. Bu potansiyelden ötürü, virusa karşı belirgin bir maruziyet öyküsü olan veya B19V enfeksiyonunun klasik semptomlarından herhangi birine sahip olan gebe kadının serolojik durumunu belirlemek önemlidir. Fetus, azalmış RBC yarı ömrü nedeniyle B19V'nin neden olduğu aneminin etkilerine özellikle duyarlıdır. Nispeten olgun olmayan fetal bağışıklık sistemi aynı zamanda virus enfeksiyonunu etkili bir şekilde kontrol edebilmektedir. Sonuçta ortaya çıkan fetal hidrops, şiddetli aneminin başlamasından kaynaklanmaktadır ve bu da kalp yetmezliğine neden olmaktadır. Fetal B19V enfeksiyonu trombositopeni ile birlikte görülmekle birlikte, fetal kanama düşük trombosit sayısının bir komplikasyonu olarak görülmemiştir (Waring, 2018). B19V enfeksiyonu romatolojik, nörolojik, nöromüsküler, kardiyovasküler, hematolojik, nefrolojik ve metabolik de dahil olmak üzere çeşitli farklı otoimmün hastalıkların gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Çeşitli otoantikorların üretiminin B19V enfeksiyonu sırasında ortaya çıktığı gösterilmiştir ve bunların, B19V ilişkili vakalarda, örneğin, romatoid faktör üretimi gibi, önemli sayıda vakada belirli hastalık sürecinin patogenezinde önemli olduğu gösterilmiştir. B19V'a bağlı otoimmun hastalık mekanizmaları arasında moleküler taklit (B19V proteinlerine karşı IgG antikorunun kolajen II, keratin, anjiyotensin II tip 1 reseptörü, miyelin temel proteini, kardiyolipin dahil olmak üzere çeşitli tanınmış insan otoantijenleri ile çapraz reaksiyon) bulunmaktadır. B19V enfeksiyonu ile tetiklenen veya ilişkili olan otoimmün hastalıklar Tablo 3’de gösterilmiştir (Escher, Tschöepe, Lassner, & Schultheiss, 2015; Kerr, 2015).B19V, artrit, vaskülit, miyokardit, nefrit, lenfadenit, immün trombositopeni (ITP), menenjit ve ensefalit, hemofagositik sendrom, fulminan karaciğer hastalığı olmak üzere çok çeşitli hastalıklar ve klinik belirtilerle birlikte bildirilmiştir (Pattison, 2017).

24 KLİNİK

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Tablo 3: Parvovirus B19V enfeksiyonu ile tetiklenen veya ilişkili olan otoimmun hastalıklar (Kerr, 2015) •

Otoimmun hastalık

•

İlişkili hastalık

•

Romatolojik hastalık

• Sistemik lupus eritematoz, romatoid artrit, juvenil idiyopatik artrit, sistemik skleroz, miyozit, vaskülit, kronik yorgunluk sendromu

•

Nörolojik hastalık

• Transvers miyelit, serebellar ataksi, kranial sinir felci, GuillainBarre sendromu, nevraljik amiyotrofi, diğer periferik nöropatiler

•

Nöromusküler hastalık

•

Myastenia gravis,

•

Kalp hastalığı

•

Myokardit, dilate kardiyomiyopati

•

Hematolojik hastalık

• Aplastik anemi, immun trombositopeni, otoimmun idiopatiknötropeni

•

Renal hastalık

•

Metabolik hastalık

• Tip 1 Diabetes mellitus, Hashimoto hastalığı, Graves hastalığı

Glomerulonefrit

5. B19V ENFEKSİYONU TANISI 5.1. Sitopatolojik tanı Hem kemik iliği hem de periferik kandaki dev pronormoblastların varlığı B19V enfeksiyonunu düşündürse de, bunların varlığı veya yokluğu B19V enfeksiyonunun teşhisi için tek başına kullanılmamalıdır. Bu hücreler, HIV enfeksiyonu veya diğer kronik enfeksiyonları olan hastalarda genellikle yoktur (Heegaard & Brown, 2002). B19V tanısı için laboratuvar testleri seçenekleri ve uygulamaları Tablo 4’de özetlenmiştir (Landry, 2016).

5.2. Seroloji B19V bağışıklık durumu, akut enfeksiyon, daha önceki enfeksiyonun reaktivasyonu ile değişir. Akut B19V enfeksiyonu için tanı testinin seçimi, hastanın bağışıklık durumuna bağlı olacaktır. İmmünokompetan bireylerde dolaşımdaki B19V'a özgü IgM ve IgG antikorlarının araştırılması tercih edilen yöntemdir. Dolayısıyla, B19V'a özgü IgM antikorlarının varlığını göstermek immünokompetan bireyde akut enfeksiyonu teşhis etmek için pratik ve yaygın bir yaklaşımdır. B19V'a özgü IgM'nin saptanabilir seviyeleri, virusla karşılaşmadan yedi ile 10 gün içinde saptanabilir ve birkaç ay boyunca ölçülebilir düzeyde kalır. Bazı hastalarda B19V'a özgü IgM antikorları altı ay veya daha uzun süre devam edebilmektedir (Baylis, Shah, & Minor, 2004; Jordan, 2014). B19V'a özgü serolojik analiz, viral kapsid antijenlerini (VP1 ve /veya VP2) tanıyan IgM ve IgG antikorlarının test edilmesini içermelidir. Viral kapsid antijenlerine karşı B19V IgM antikorlarının saptanması, bireylerin aktif olarak enfekte olup olmadığının belirler. Akut enfeksiyon da, serum B19V'ye özgü IgG antikor titrelerinde dört kat veya daha fazla artış gösterilerek teşhis edilebilir. B19V'ye özgü IgM enzim immunoassays (EIA) testlerin analitik duyarlılıkları %70-100, özgüllükleri %76-100 arasında değişebilmektedir. Geçirilmiş enfeksiyon, B19V' ye özgü IgG antikorlarını tespit eden serolojik testlerle teyit edilir. Viral kapsid proteinlerine karşı dolaşımdaki antikorları saptayan serolojik testler ek olarak, yapısal olmayan protein NS1 içermesi, akut B19V enfeksiyonunun teşhisinin doğruluğunu artırabilmektedir (Heegaard & Brown, 2002; Naides, 2016).

25 B19V ENFEKSİYONU TANISI

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

B19V'ye özgü bazı serolojik testlerde, B19V IgM ve IgG’nin yanlış pozitif sonuçları veya diğer enfeksiyöz ajanlar veya romatoid faktörlere karşı antikorlarla çapraz reaktivite potansiyeline sahiptir. IgG antikorları, IgM antikorlarından anlamlı olarak daha yüksek konsantrasyonlarda bulunduğunda, antikor rekabeti nedeniyle daha yüksek yanlış negatif sonuçlara neden olabilir. Serum örneğinde romatoid faktör, anti-nükleer antikorlar ve Epstein-Barr virus IgM varlığı da yanlış pozitif IgM sonuçları oluşturabilir. Daha doğru tanı için B19V'ye özgü IgG testinin kapsid antijeni içermesi gerektiği bilinmektedir. Kapsid antijenlerinin epitoplarına karşı dolaşımdaki IgG antikorlarının, kademeli olarak enfeksiyon sonrası düşüşünün gösterilmesi prensibine dayanmaktadır; bununla birlikte, bu kapsid antijenlerine karşı özgül IgG, uzun süre dolaşımda kalmaktadır (Heegaard & Brown, 2002; Naides, 2016).

5.3. Nükleik asit testleri Pek çok klinik laboratuvar, B19V antikor taramasını günümüzde tanısal PCR ile tamamlamaktadır ve B19V antijen bazlı tespit sistemlerinden çok daha hassas olduğu gösterilmiştir. Enfeksiyonun reaktivasyonu, immunokompetan ve sıklıkla immün yetmezliği olan bireylerde ortaya çıkar. İmmünsuprese hastada veya konjenital enfeksiyonlarda NAAT önerilmektedir. Yine B19V spesifik IgM antikorları da tanıda kullanılmaktadır ( Jordan & Edwards, 2017). NAAT için uygun klinik örnekler arasında serum, plazma, kemik iliği, amniyotik sıvı, plasental ve fetal dokular bulunmaktadır. Herhangi bir tanı testinde olduğu gibi, NAAT’de yanlış pozitif ve/veya yanlış negatif sonuçlar görülebilir (Naides, 2016; Zavattoni et al., 2016). B19V DNA, bazı bireylerde hastalık belirtisi olmaksızın enfeksiyondan sonra uzun süre NAAT ile saptanabilir düzeyde kalabilir. Bu özellikle kemik iliği veya sinoviyal sıvı test edilirken geçerlidir. NAAT ile yanlış pozitif B19V DNA sonucu, özellikle nested PCR testi veya gerçek zamanlı olmayan bir PCR testi kullanıldığında laboratuvar kontaminasyonundan kaynaklanabilir. NAAT bir örnek içinde virusun doğrudan tespiti için en hassas yaklaşım olarak kabul edilmektedir ve fetus ve yenidoğan dahil olmak üzere immün sistemi baskılanmış veya immünsüprese hastalarda akut enfeksiyonun teşhisi için tercih edilen testtir (Baylis et al., 2004; Jordan & Edwards, 2017).

26 B19V ENFEKSİYONU TANISI

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Tablo 4: B19V tanı yöntemleri (Landry, 2016).

27 B19V ENFEKSİYONU TANISI

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

B19V bulaşı kan ürünlerinin uygulanmasıyla gerçekleşebilir. Büyük boyutlu plazma havuzlarından hazırlanan ürünlerdeki risk en fazladır. B19V DNA'sı için tarama, kan ürünlerinin, hamile kadınlar, bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar ve kronik anemisi olan bireyler gibi yüksek riskli popülasyonlara verilmesi durumunda düşünülmelidir (Gallinella, 2017; Naides, 2016).

5.4. İmmünhistokimyasal (IHC) teknikler ve hücre kültürü İmmünhistokimyasal (IHC) teknikler, çeşitli dokularda, özellikle de fetal ve plasental dokularda B19V antijenlerini tespit etmek için kullanılabilir. B19V kapsid proteinleri VP1 ve VP2'yi tanıyan ticari olarak temin edilebilen monoklonal veya poliklonal B19V spesifik antikorları vardır Kemik iliği veya fetal kordon kanı veya birkaç sürekli hücre hattına in vitro olarak düşük seviyeli B19V replikasyonu gösterilebilmektedir. Megakaryoblastoid hücre dizisi, MB-02 ve UT-7 / Epo ve iki insan eritroid lösemi hücre dizisi, JK-1 ve KU812Ep6 . Bu çizgiler replikasyon mekanizmalarını incelemek ve nötralizasyonu ve infektivite analizlerini geliştirmek için kullanılmıştır. Bununla birlikte, tüm bu kültürlerden virüsün verimi zayıftır ve teşhis testleri için bir antijen kaynağı olarak kullanılamazlar.Bununla birlikte, bu in vitro sistemler klinik uygulamalar için kullanılmamıştır (Gilarranz, Chamizo, Hernández-Febles, Valle, & Pena-Lopez, 2016; Naides, 2016).

6. TEDAVİ Parvovirus B19V enfeksiyonları insanlarda yaygın görülmektedir. Genellikle hafif veya asemptomatiktir ve tedavi gerektirmez. Bununla birlikte, bazı durumlarda, enfeksiyon, tedavinin endike olduğu ve yaşam kurtarıcı olabileceği yeterince ciddi komplikasyonlarla ilişkilidir. B19V enfeksiyonu ile ortaya çıkabilecek başlıca klinik belirtiler şunlardır: Eritema enfeksiyonu, artrit veya artralji, geçici aplastik kriz, fetal hidrops, anemi ile ya da anemisiz kronik enfeksiyon. Parvovirüs B19V enfeksiyonunun tedavisi için spesifik bir antiviral ilaç yoktur. Semptomatik B19V enfeksiyonunun yönetimi klinik tabloya göre değişmektedir ve tablo 5 ‘de gösterilmiştir (Gallinella, 2017; Jordan, 2014; Jordan & Edwards, 2017). Tablo 5: Semptomatik parvovirus B19V enfeksiyonu için tedavi seçenekleri •

Klinik durum

•

Tedavi

•

Eritema infeksiyozum

•

Yok veya semptomatik

•

Artrit veya artralji

Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar

•

Geçici aplastik kriz

•

Gerekirse, transfüzyon ve oksijen

•

Fetal hidrops

•

İntra uterin kan transfüzyonu (?)

•

Anemi ile kronik enfeksiyon

• İntravenöz transfüzyon

•

Anemi olmadan kronik enfeksiyon

İntravenöz immünglobulin (?)

immünglobulin

6.1. Eritema infeksiyozum (Eİ) Eİ diğer adıyla "beşinci" hastalık, genellikle çocuklarda ortaya çıkan, kendi kendini sınırlayan, hafif bir hastalık tablosu ile seyreder. Spesifik bir tedavisi yoktur ve semptomatik tedavi için genellikle bir endikasyon yoktur. Bazı hastalarda artralji, artrit veya pruritis için semptomatik tedavi endikasyonu olabilir (Heegaard & Brown, 2002).

6.2. Artrit ya da artralji Artrit ya da artralji en sık yetişkin kadınlarda bildirilmektedir, ancak hem cinsiyet hem de herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir. Eklem semptomları genellikle bir ile iki hafta sürer, ancak haftalar, 28 TEDAVİ

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

aylar ve hatta yıllar devam edebilir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar semptomatik rahatlama sağlayabilir. Bir çalışmada, intravenöz immünglobulin (İVİG), kronik B19V enfeksiyonu ve kronik artriti olan iki hastaya verilmiş, artrit tedavi edilmemekle birlikte, semptomlarda kısa süreli bir düzelme görülmüştür. Bu sınırlı veriler, B19V ilişkili artropati için IVIG tedavisinin kullanımını desteklememektedir (Kerr, 2015; Mouthon & Lortholary, 2003).

6.3. Geçici aplastik kriz Akut B19V enfeksiyonu, genellikle saf kırmızı hücre aplazisi olarak ortaya çıkan ancak diğer hematopoietik hücreleri de etkileyebilen geçici aplastik kriz nedenidir. B19V’nin replikasyonu sonrasında kemik iliği incelemesinde, viral inklüzyonları içeren karakteristik dev proeritroblastlar görülmektedir. Geçici aplastik kriz, en sık orak hücre hastalığı, talasemi ve herediter sferositoz gibi altta yatan hematolojik anormalliklere sahip hastalarda B19V enfeksiyonu sonrası ortaya çıkar. Kırmızı hücre üretiminin azalması ciddi anemiye yol açabilir. Parvovirus ile ilişkili aneminin olağan seyri, birkaç gün ile haftalar arasında spontan rezolüsyon ile sonuçlanır. İVİG ile agresif tedavi genellikle kronik B19V enfeksiyonu ve kronik anemi hastaları ile sınırlıdır (Chen et al., 2015; Naides, 2016).

6.4. Kronik enfeksiyon B19V enfeksiyonu ile ilişkili kronik enfeksiyon da görülebilir. Anemi veya diğer belirtiler veya semptomlar ortaya çıkabilir. Kronik B19V’ye bağlı enfeksiyon ve anemi, kanser, lösemi veya doku transplantasyonu nedeniyle immünosupresif tedavi alan, konjenital immün yetmezlikli veya HIV ile ilişkili immün yetmezliğe sahip kişilerde bildirilmektedir. İleri immünosupresyonu olan HIV enfekte hastalarda da saf kırmızı hücre aplazisi rapor edilmektedir. Genellikle IVIG tedavisine cevap alınmaktadır. Ayrıca, immün yetmezliğin tedavi edilmesi ile (Immünsüpresif tedavinin kesilmesinden sonra veya HIV için antiretroviral tedavinin başlatılmasından sonra), kronik enfeksiyon ve anemi kendiliğinden düzelebilir (Gallinella, 2017; Landry, 2016).

6.5. Anemi olmaksızın kronik enfeksiyon Kronik B19V enfeksiyonu anemi veya altta yatan immün yetmezliği olmayan hastalarda da gösterilmiştir. Bu durumda IVIG tedavisinin yararlı olup olmadığı net değildir (Gallinella, 2017; Landry, 2016).

7. KORUNMA B19V enfeksiyonunu önlemek için, enfeksiyon kontrol uygulamaları ile bulaşmayı engellemek için immünoprofilaktik tedavi düşünülmüş, ancak etkili olup olmadığını belirlemek için yeterli veri bulunamamıştır. B19V'ye karşı aday aşı çalışmalarına potansiyel yan etkileri nedeniyle sonuç alınamamıştır.Toplumda B19V enfeksiyonunun doğal yayilim şekli tam olarak bilinmemektedir. B19V ev halkı içinde hızlı bir şekilde yayılır. Ancak çoğu zaman okul içinde yayılması ise aylar sürer. Bu gözlemler, bulaşmanın genellikle kişiden kişiye, fomitlerden ve/veya büyük damlacıklardan kaynaklanan yakın teması içerdiğini göstermektedir. B19V, enfeksiyonun viremik fazı sırasında sürekli solunum sekresyonlarında saptanmıştır, bu da solunum yolu salgılarının önemli bir enfeksiyöz virus kaynağı olabileceğini düşündürmektedir. Virionun zarfsız olmasından dolayı, B19V dahil parvoviruslar, çevre koşullarına dayanıklıdır ve bu da fomitlerin bulaşma için muhtemel ve önemli bir kaynak olmasına neden olmaktadır. B19V, hastalığın başlangıcından hemen önce ve hastalığın başlangıcından kısa bir süre sonra, kan veya kan ürünlerinin bulaşması ile ilişkilendirildiği hastalarda, kan örneklerinde sıklıkla tespit edilmiştir. B19V aynı zamanda idrarda da saptanmakla birlikte virusun bulaşmasında idrarın rolü henüz gösterilememiştir (Jordan, 2014). Salgınlar ev halkı içinde duyarlı bireylerin, özellikle yaklaşık %50'sinde enfeksiyona neden olmaktadır. Okullarda veya çocuk bakım merkezlerinde bulaşma riski de önemlidir. Birçok enfeksiyon, özellikle toplum salgınları sırasında açıkça tanımlanmış bir maruz kalma öyküsü olmadan 29 KORUNMA

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

ortaya çıkar. B19V'nin nozokomiyal yayılımı hastadan hastaya, hastadan personele, personelden hastaya ve personelden personele yolu ile olabilir (CDC, Jordan 2014). B19V ile enfekte olan kişiler, akut ve sıklıkla asemptomatik enfeksiyon dönemi sırasında viremik olabilirler. Sağlıklı, asemptomatik bireylerin kan bağışı sonrası ve B19V ile kontamine olmuş kan ve/veya kan ürünleri ile de bulaşabilir. Bu zarfsız virusu solubl deterjanlarla inaktive etmek oldukça zordur. Faktör VIII veya faktör IX gibi kan ürünlerini kontamine edebilirler. Dövme yapıldıktan sonra B19V enfeksiyon olgusu da bildirilmiştir. İnsandan insana temas, fomitler ve büyük damlacık aerosolleri tarafından yayıldığı düşünüldüğünden araştırmalar,, el yıkama ve yiyecek veya içeceklerin ortak paylaşımının önlenmesi en azından korunmada yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Hastane personeli tarafından yapılan hijyenik uygulamaların, enfeksiyon bulaş riskini azalttığı öne sürülmüştür. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC), geçici aplastik kriz hastalarının yedi gün boyunca damlacık izolasyonu önlemleri uygulanmasını ve kronik enfeksiyonlu immun yetmezlikli hastaların, hastaneye yatış süreleri boyunca damlacık önlemlerinin uygulanmasını önermektedir. Buna karşılık, bağışıklık sistemi sağlam olan hastalarda, güçlü bir antikor yanıtı geliştiğinde viral yükü önemli ölçüde azaldığından, B19V ile ilişkili döküntü, artralji veya artrit sonrası muhtemelen enfeksiyöz değildirler. Evde, işyerinde, hastanede enfeksiyon kontrol uygulamaları özellikle bağışıklık sistemi zayıf olan kişiler, kemik iliği baskılanmış hastalar ve hamile kadınlar için önem taşımaktadır (CDC, Jordan 2014). Fetal hidrops ve ölüm olasılığı, özellikle B19V'nin toplum salgınları sırasında endişe yaratmıştır. CDC, hamile kadınların enfeksiyon riskleri hakkında bilgilendirilmelerini ve sağlık çalışanları, kamu sağlığı çalışanları ve aile bireyleriyle görüştükten sonra kendi kararlarını vermelerini önermektedir. Bu kararı vermek için riskin anlaşılması gerekmektedir. Primer risk fetal ölümdür. Doğurgan yaştaki kadınlar için, B19V IgG antikorları tarama testleri yapılmalıdır. VP1'e özgü bölgeye karşı IgG antikorları B19V reenfeksiyonuna karşı ömür boyu koruma sağlar. Maternal enfeksiyon ile fetal ölüm riski %10'dan az ve muhtemelen %2 ile %5 arasındadır. Elde edilen veriler B19V'nin nadiren konjenital anomalilere neden olduğunu düşündürmektedir (CDC, Jordan 2014; Gallinella, 2017; Heegaard & Brown, 2002). Toplumda ve hastanede B19V bulaşmasını önlemek için çeşitli stratejiler kullanılabilir. İyi el yıkama kritik ve en önemli tek enfeksiyon kontrolü yöntemidir. Solunum semptomları olan kişilerle yakın temasta sık el yıkama önerilmektedir. B19V enfeksiyonundan şüphelenilen hastalar tespit edilmeli ve izole edilmelidir. Personel B19V'nin yayılma şekilleri hakkında eğitim almalıdır.Virusun saçılımı tipik olarak yaklaşık 3 ile 8 gün arasında devam eder, ancak özellikle bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda bu süre haftalarca sürebilir. Kan ve kan ürünü alıcıya transfüzyondan önce dikkatli bir şekilde taranmalıdır. B19V için aşı geliştirmeye yönelik ön çalışmalar yapılmıştır. Faz I çalışmaları, insanlarda immünojenisite ve nispi güvenliği göstersede; faz II çalışmalarında dikkate değer bir reaktojenite görülmüştür. Etkin ve güvenli aşıların geliştirilmesi çalışmaları devam etmektedir (Gallinella, 2017; Heegaard & Brown, 2002)

8. GEBELİKTE PARVOVİRUS B19V ENFEKSİYONU 8.1. Klinik Gebelikte B19V enfeksiyonu fetal kayıp veya hidrops fetalis ile ilişkili olabilmektedir. B19V ile ölü doğum veya fetal kayıp riskinin %30'dan fazla olduğunu ortaya koyulmuştur. Ayrıca maternal parvovirus enfeksiyonu, termden önce kendiliğinden düzelen geçici izole fetal plevral veya perikardiyal efüzyonlarla ilişkilidir. Bu efüzyonların doğrudan plevral veya miyokardiyal enflamasyondan kaynaklandığı düşünülmektedir. B19V, fetal kayıbın yanısıra, fetal alyuvar öncüllerine sitotoksiktir, anemi ve hidrops fetalise neden olabilir. Son çalışmalar hidropsun nadir görülen bir komplikasyon olduğunu göstermektedir. Gebeliğin ilk yarısında enfekte olan kadınlarda anemi ve fetal hidrops gelişme riski daha fazla görülmektedir. Geniş seri çalışmalarda, hidropsun %3,9 oranında geliştiği bildirilmektedir. Hidropslar hızla fetal ölüme (birkaç gün ila haftalar arasında) yol açabilir veya kendiliğinden düzelebilir. Bununla birlikte, ağır hidropsların kendiliğinden düzelmesi muhtemelen nadirdir. Hidrops ve fetal ölümün ciddi B19V ilişkili anemiden kaynaklandığı 30 GEBELİKTE PARVOVİRUS B19V ENFEKSİYONU

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

düşünülmektedir. Hemoglobin seviyeleri 2g/dl veya daha düşük düzeylerde tespit edilebileceği rapor edilmiştir ve muhtemelen yüksek debili konjestif kalp yetmezliğine yol açmaktadır. B19V ayrıca miyokardiyal hücreleri de enfekte edebilir. Bu nedenle miyokardiyal tutulum, bazı olgularda hidropsa ve fetal ölüme katkıda bulunabilir (Bonvicini et al., 2017; Jordan & Edwards, 2017). Parvovirus fetal hayvanlarda teratojenik görünmektedir, bu da kedilerde serebellar hipoplazi ve ataksi, anensefali, mikrosefali, fasiyal defektler ve hamsterde ektopik kalbe neden olduğu bildirilmektedir. Gebelikte B19V enfeksiyonu ile fetal malformasyonlar arasında bir bağlantı olduğunu gösteren olgu raporlarına rağmen, epidemiyolojik çalışmalar bu ilişkiyi desteklememektedir. Olgu sunumlarında, oküler anomaliler (örn. mikroftalmi, koroid, kornea ve retina ve lens dejenerasyonu), hidrosefali, yarık dudak veya damak dahil olmak üzere parvovirus enfeksiyonu olan dört yeni doğan bebekte konjenital anomaliler tanımlanmıştır. Kas-iskelet anomalileri, hepatoselüler hasar, miyokardit, konjenital kardiyomiyopati ve miyozit bildirilmektedir. Konjenital parvovirus enfeksiyonu ile ilşkili, plasentomegali, ödem, anjiyoödem, hepatomegali, anemi, trombositopeni, solunum yetmezliği gibi hayatı tehdit eden bulgularla seyreden prematüre bebek olguları da bildirilmiştir (Crane, 2002; De Haan et al., 2008; Feldman, Timms, & Borgida, 2010). Bu bildirilen anomaliler B19V ile ilişkilendirilmiş olmasına rağmen, çoğu intrauterin parvovirus enfeksiyonunda olumsuz bir sonuç görülmemekte ve mevcut verilerin büyük kısmı B19V'nin teratojen olmadığını düşündürmektedir. Veriler sınırlı olmakla birlikte, enfekte olmuş annelerle karşılaştırıldığında aktif olarak enfekte annelerin çocuklarında gelişme geriliği sık görülmemektedir (Crane, 2002; Feldman et al., 2010).

8.2. Tanı Hamilelik sırasında, maternal B19V enfeksiyonunun laboratuvar tanısı öncelikle IgG ve IgM antikor testine dayanır, ancak bazı durumlarda negatif IgM sonuçları, önemli bir maruziyet öyküsü olan bir hastada yanıltıcı olabilir, çünkü bazı durumlarda maternal IgM seviyeleri, saptama sınırının altında olabilir. Bu gibi durumlarda, polimeraz zincir reaksiyonu yararlı olabilir. Fetal parvovirüs enfeksiyonu tanısı için amniyotik sıvı tercih edilen bir örnektir. Diğer bir tanı yöntemi fetal kan örneğinde B19V IgM’in belirlenmesidir. Ancak, fetal kan elde etmek için kullanılan yöntem, perkütan fetal kan örneklemesi, %1'lik bir fetal kayıp riski taşımaktadır (Jong et al., 2006; Qiu et al., 2017). Pozitif IgG antikoru ve negatif IgM maternal bağışıklığı gösterir. Böylece, fetus enfeksiyondan korunur. Pozitif bir IgM antikoru, akut parvovirus enfeksiyonu ile uyumludur. Bunun önemi, testin gebelik dönemine göre ne zaman yapıldığına bağlıdır. Gebeliğin ilk yarısında akut enfeksiyon tanısı alan kadınlarda, parvovirus kaynaklı konjenital anomaliler konusunda kanıtlanmış bir risk bulunmadığı düşünülmekle birlikte, fetal kayıp riski mevcuttur. Potansiyel etkili tek müdahale yöntemi şiddetli fetal aneminin tedavisi için intrauterin fetal transfüzyondur. Bununla birlikte, bu prosedür sınırlı görüntüleme ve ilgili anatomik yapıların küçük boyutu nedeniyle yaklaşık 20 haftalık gebelik döneminde uygulanabilir. Gebeliğin 20 haftalık döneminden sonra akut enfeksiyon tanısı konulan kadınlara, periyodik ultrasonografi (22 haftadan başlayarak haftalık) planlanmalıdır. Bu nedenle, fetal hidrops belirtileri (örneğin, saçlı deri ödemi, asit, polihidramnios, kardiyomegali) aranmalıdır. Seri ultrasonografi sıklıkla yapılsa da, hidrops riski düşüktür ve bazı çalışmalarda izlemin avantajı sorgulanmıştır, çünkü terapötik müdahalenin yararları da açık değildir. Ultrasonografik izlemin ne kadar süreceği konusunda da tartışmalar sürmektedir. Maternal enfeksiyondan sekiz haftadan daha sonra bildirilen hidrops vakaları bulunmaktadır, dolayısıyla akut enfeksiyondan en az sekiz hafta sonra ultrasonografinin uygulanacağını düşündürmektedir. Hem parvovirus IgG hem de IgM antikoru için negatif olan hamile bir kadın, özellikle küçük çocuklarla temas halinde ve toplumda parvovirus vakaları var ise, enfeksiyona karşı duyarlıdır. Bu hastanın tedavisi, potansiyel parvovirus maruziyetinin süresine bağlı olacaktır (Crane, 2002; Jordan & Edwards, 2017; Qiu et al., 2017).

8.3. Korunma B19V’ye maruz kalma öyküsü yok ise ideal olarak, duyarlı hamile kadınlar B19V ile temastan kaçınmalıdır. Ancak, seronegatif kadınların gebelik süresince yüksek riskli gruplardan korunmasında 31 GEBELİKTE PARVOVİRUS B19V ENFEKSİYONU

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

(örneğin: okul öğretmeni veya gündüz bakım merkezi çalışanı) kanıtlanmış bir fayda yoktur. Bununla birlikte, dikkatli el yıkama ve yiyecek veya içeceklerin paylaşılmasından kaçınılması, muhtemelen B19V'nin yayılmasını en azından kısmen önleyecektir. Eğer gebe bir hastanın parvovirus maruziyeti öyküsü varsa ve başlangıç serolojileri negatif ise maternal B19V DNA için ek tarama yapılması önerilmektedir. Maternal B19V DNA pozitif ise, düşük düzey viremi yanlış nükleik asit amplifiksyon testlerinde pozitifliğine sebep olabileceğinden viremi düzeyi takip edilmelidir. IgM antikor testleri üç haftada bir tekrarlanmalıdır (Heegaard & Brown, 2002; Nayeri & Bahtiyar, 2018; Qiu et al., 2017). Hafif ile orta şiddette anemi genellikle fetus tarafından iyi tolere edilir ve sekelsiz olarak düzelir. Şiddetli anemi, nadir olmakla birlikte, hidrops fetalise ve ölüme yol açabilir. Parvovirus ile indüklenen anemi geçici bir süreç olduğundan, fetal cilt ödemi, asit veya plevral veya perikardiyal efüzyon gibi sonografik bulgular görülmedikçe fetal hemoglobinin belirlenmesi gerekli değildir. Hidrofobik bebek sahibi olan bir kadının tedavisi, hasta yeni doğanların bakımıyla ilgilenen sağlık ekibi tarafından üçüncü basamak hastanelerinde yapılmalıdır (Heegaard & Brown, 2002; Jordan, 2014; Nayeri & Bahtiyar, 2018).

9. KAYNAKÇA Baylis, S. A., Shah, N., & Minor, P. D. (2004). Evaluation of different assays for the detection of parvovirus B19 DNA in human plasma. Journal of virological methods, 121(1), 7-16. doi: 10.1016/j.jviromet.2004.05.011 Bonvicini, F., Bua, G., & Gallinella, G. (2017). Parvovirus B19 infection in pregnancy— awareness and opportunities. Current opinion in virology, 27, 8-14. doi: 10.1016/j.coviro.2017.10.003 CDC. https://www.cdc.gov/parvovirusb19/about-parvovirus.html. Chen, C.-C., Chen, C.-S., Wang, W.-Y., Ma, J.-S., Shu, H.-F., & Fan, F. S. (2015). Parvovirus B19 infection presenting with severe erythroid aplastic crisis during pregnancy in a woman with autoimmune hemolytic anemia and alpha-thalassemia trait: a case report. Journal of medical case reports, 9(1), 58. doi: 10.1186/s13256-015-0542-7 Cossart, Y., Cant, B., Field, A., & Widdows, D. (1975). Parvovirus-like particles in human sera. The Lancet, 305(7898), 72-73. Cotmore, S. F., Agbandje-McKenna, M., Chiorini, J. A., Mukha, D. V., Pintel, D. J., Qiu, J., Gatherer, D. (2014). The family parvoviridae. Archives of virology, 159(5), 1239-1247. doi: 10.1007/s00705-013-1914-1 Crane, J. (2002). Parvovirus B19 infection in pregnancy. Journal of obstetrics and gynaecology Canada: JOGC= Journal d'obstetrique et gynecologie du Canada: JOGC, 24(9), 727-743; quiz 744-726. De Haan, T., Van den Akker, E., Porcelijn, L., Oepkes, D., Kroes, A., & Walther, F. (2008). Thrombocytopenia in hydropic fetuses with parvovirus B19 infection: incidence, treatment and correlation with fetal B19 viral load. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 115(1), 76-81. doi: 10.1111/j.1471-0528.2007.01555.x Jong, E. P., de Haan, T. R., Kroes, A. C., Beersma, M. F., Oepkes, D., & Walther, F. J. (2006). Parvovirus B19 infection in pregnancy. Journal of Clinical Virology, 36(1), 1-7. doi: 10.1016/j.jcv.2006.01.004 Escher, F., Tschöepe, C., Lassner, D., & Schultheiss, H.-P. (2015). Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: from diagnosis to treatment. Turk Kardiyol Dern Ars, 43(8), 739-748. doi: 10.5543/tkda.2015.47750 Evans, W. C. (2018). Rashes in children. Training, 15, 11. Feldman, D. M., Timms, D., & Borgida, A. F. (2010). Toxoplasmosis, parvovirus, and cytomegalovirus in pregnancy. Clinics in laboratory medicine, 30(3), 709-720. doi: 10.1016/j.cll.2010.04.009 32 KAYNAKÇA

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Gallinella, G. (2017). Parvovirus B19: recent insights and implications for pathogenesis, diagnosis and therapy. Microbiologia Medica, 32(3). doi: 10.4081/mm.2017.7109 Guan, W., Wong, S., Zhi, N., & Qiu, J. (2009). The genome of human parvovirus b19 can replicate in nonpermissive cells with the help of adenovirus genes and produces infectious virus. Journal of virology, 83(18), 9541-9553. doi: 10.1128/JVI.00702-09 Heegaard, E. D., & Brown, K. E. (2002). Human parvovirus B19. Clinical microbiology reviews, 15(3), 485-505. ICTV.https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_9th_report/ssdna-viruses2011/w/ssdna_viruses /151/parvoviridae. Janovitz, T., Wong, S., Young, N. S., Oliveira, T., & Falck-Pedersen, E. (2017). Parvovirus B19 integration into human CD36+ erythroid progenitor cells. Virology, 511, 40-48. doi: 10.1016/j.virol.2017.08.011 Jordan, J. (2014). Treatment and prevention of parvovirus B19 infection [Internet]. In: UptoDate. Jordan, J. A., & Edwards, M. S. (2017). Clinical manifestations and diagnosis of parvovirus B19 Infection. U: Bloom A, ur. UpToDate. UpToDate, Waltham, MA. Kerr, J. R. (2015). The role of parvovirus B19 in the pathogenesis of autoimmunity and autoimmune disease. Journal of clinical pathology, jclinpath-2015-203455. doi: 10.1136/jclinpath2015-203455 Landry, M. L. (2016). Parvovirus B19. Microbiology spectrum, 4(3). doi: 10.1128/ microbiolspec. DMIH2-0008-2015 Makwana, G., Sharma, S., & Manglani, M. (2018). Varied Hematological Manifestation Of Parvo Virus Infection. National Journal of Integrated Research in Medicine, 6(6), 59-60. Manaresi, E., Conti, I., Bua, G., Bonvicini, F., & Gallinella, G. (2016). Antibody detection and qPCR assay for an accurate diagnosis of parvovirus B19 infection. Journal of Clinical Virology, 82, S30. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2016.08.059 Mortimer, P. P., Humphries, R. K., Moore, J. G., Purcell, R. H., & Young, N. S. (1983). A human parvovirus-like virus inhibits haematopoietic colony formation in vitro. Nature, 302, 426. doi:10.1038/302426a0 Mouthon, L., & Lortholary, O. (2003). Intravenous immunoglobulins in infectious diseases: where do we stand? Clinical Microbiology and Infection, 9(5), 333-338. Naides, S. J. (2016). Parvovirus B19. In Manual of Molecular and Clinical Laboratory Immunology, Eighth Edition (pp. 591-597): American Society of Microbiology. doi: 10.1128/9781555818722.ch62 Nayeri, U. A., & Bahtiyar, M. O. (2018). Parvovirus B19 Infection During Pregnancy. In Obstetric Imaging: Fetal Diagnosis and Care (Second Edition) (pp. 685-688. e681): Elsevier. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-44548-1.00167-4 Norbeck, O., Isa, A., Pöhlmann, C., Broliden, K., Kasprowicz, V., Bowness, P., Tolfvenstam, T. (2005). Sustained CD8+ T-cell responses induced after acute parvovirus B19 infection in humans. Journal of virology, 79(18), 12117-12121. doi: 10.1128/JVI.79.18.12117-12121.2005 Pallier, C., Greco, A., Le Junter, J., Saib, A., Vassias, I., & Morinet, F. (1997). The 3'untranslated region of the B19 parvovirus capsid protein mRNAs inhibits its own mRNA translation in nonpermissive cells. Journal of virology, 71(12), 9482-9489. Pattison, J. R. (2017). Parvoviruses and Human Disease: 0: CRC Press. Qiu, J., Söderlund-Venermo, M., & Young, N. S. (2017). Human parvoviruses. Clinical microbiology reviews, 30(1), 43-113. doi: 10.1128/CMR.00040-16 33 KAYNAKÇA

PARVOVİRUS B 19 ENFEKSİYONLARI

Servey, J. T., Reamy, B. V., & Hodge, J. (2007). Clinical presentations of parvovirus B19 infection. American family physician, 75(3). Söderlund-Venermo, M., Hokynar, K., Nieminen, J., Rautakorpi, H., & Hedman, K. (2002). Persistence of human parvovirus B19 in human tissues. Pathologie Biologie, 50(5), 307-316. van Beers-Tas, M., & Heidema, J. (2013). Pathogenesis of parvovirus infections in children. Virol Mycol, 2(1), 110. doi:10.4172/2161-0517.1000110 Waldman, M., & Kopp, J. B. (2007). Parvovirus B19 and the kidney. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2(Supplement 1), S47-S56. doi: 10.2215/CJN.01060307 Waring, G. (2018). Parvovirus B19 infection: Timely diagnosis in pregnancy essential. Case reports in women's health, 18, e00057. doi: [10.1016/j.crwh.2018.e00057] Waza, K., Inoue, K., & Matsumura, S. (2007). Symptoms associated with parvovirus B19 infection in adults: a pilot study. Internal medicine, 46(24), 1975-1978. Young, N. S., & Brown, K. E. (2004). Parvovirus B19. New England Journal of Medicine, 350(6), 586-597. doi: 10.1056/NEJMra030840 Zavattoni, M., Paolucci, S., Sarasini, A., Tassis, B., Rustico, M., Quarenghi, A., Baldanti, F. (2016). Diagnostic and prognostic value of molecular and serological investigation of human parvovirus B19 infection during pregnancy. New Microbiol, 39(3), 181-185. Zou, W., Wang, Z., Xiong, M., Chen, A. Y., Xu, P., Ganaie, S. S., Ye, S. Q. (2018). Human parvovirus B19 utilizes cellular DNA replication machinery for viral DNA replication. Journal of virology, 92(5), e01881-01817. doi: 10.1128/JVI.01881-17

34 KAYNAKÇA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

VARİCELLA ZOSTER VİRUS Murat Yaman*, Ayfer Yolcu *

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Temel İmmunoloji Bilim Dalı, Fatih, İstanbul drmrtyaman@gmail.com * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Varisella (chickenpox) ve herpes zosterin (shingle) etkeni olan varisella zoster virusu (VZV), herpes simpleks virus (HSV) tip 1 ve 2, ,Sitomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virusu (EBV) ve insan herpes virusu (HHV) 6, 7 ve 8 ile birlikte herpesvirus ailesinin bir üyesidir. Herpesviridae ailesinde, alfa herpes alt grubunda, çift iplikli bir DNA virusu olan VZV, bu ailenin diğer üyeleri gibi, birincil enfeksiyonu takiben yaşam boyu latent olarak kalmaktadır. Latent enfeksiyon, dorsal kök ve kraniyal kök gangliyonlarında viral DNA'nın kalıcılığı ile ilişkilidir. VZV enfeksiyonu genellikle immunokompetan çocuklarda benign, kendi kendini sınırlayan bir hastalık tablosu oluşturmasına rağmen, özellikle yenidoğan, hamile kadınlar, yetişkinler ve immunsupresif kişilerde, yaşamı tehdit eden ciddi komplikasyonlara neden olabilmektedir. Bu nedenle, VZV enfeksiyonunun kontrolü, mortalite ve morbidite riskinin yüksek olduğu hastane ortamlarında önem taşımaktadır. VZV hastane ortamında sağlık çalışanlarına ve duyarlı hastalara bulaşabilir. Hastalığın kış sonu ve ilkbaharın erken döneminde ortaya çıkması daha olasıdır. Varisella ve herpes zoster tanısı genellikle klinik ile konulmaktadır. Herpes zoster ise genellikle yaşlılarda ortaya çıkan latent virusun reaktivasyonunun sonucudur. Herpes zoster oluşumu için mevsimsel bir eğilim bildirilmemektedir. Tek taraflı veziküler döküntü ile seyreden lezyonlar genellikle ağrılıdır. İmmunsupresif hastalarda yayılım olabilir. Lezyon kazıntılarının Tzanck smear incelemelerinde intranükleer cisimcikler gösterilebilir; bununla birlikte, duyarlılığı düşüktür. VZV DNA, lezyon kazıntı örneklerinden Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile tespit edilebilmektedir ve tercih edilen tanı yöntemidir. Viral kültür de tanı için kullanılabilir, ancak PCR'den daha az duyarlıdır. VZV enfeksiyonlarının tedavisi için üç ilaç asiklovir, valasiklovir ve famsiklovir lisans almıştır. Enfeksiyondan korunmak için yüksek riskli hastalara varisella zoster immünglobulin uygulanabilir ve VZV aşısı da mevcuttur. İlk doz 12-15 aylık, ikinci doz 4-6 yaş arasında uygulanan iki dozluk bir seridir. Bu iki dozlu seri, varisella insidansını ve bununla ilişkili komplikasyonları önemli oranda azaltmıştır. Herpes zoster açısından hastalık yükü ve postherpetik nevralji insidansını azaltan 50 yaşın üzerindeki yetişkinler için uygulanan VZV aşısı da mevcuttur (Andrei & Snoeck, 2011).

2. TARİHSEL BAKIŞ 2.1. Terminoloji Varisella teriminin kökeni belli değildir. Richard Morton tarafından 1694'te literatürde ilk kez kullanılan chickenpox (varisella) terimi, çiçek hastalığının hafif bir formu olarak tanımlanmıştır. Fagge, 1886 tarihli yazısında bu terimi,“chiche” ve Latince “cicer” den türetilen “chickpease” tanımı ile ilişkilendirmiştir. Lerman, nohutun yüzey dokusunun ve krem renginin, erken püstüler varisella vezikülüne benzer olduğunu belirtmektedir. Eski İngilizce’de kümes hayvanı “cicen” terimi ve yine eski İngilizce’de kaşıntı anlamına gelen “gican” kelimesinden türetildiği bildirilmektedir. Taylor Robinson ve Caunt 1972’de, varisella teriminin Latince çeşitli veya benekli anlamına gelen “varius”tan türediğini belirtmektedir. Başka bir yazar, bir pediatri ders kitabında, Vogel tarafından 1764'te tanımlanan terimin sivilce “varus” kelimesinden köken aldığını belirtmiştir. Juel-Jensen ve MacCallum (1972), varisella için yaygın olarak kullanılan terimleri özetlemiştir. Fransızca: Varicelle; İskandinav: Skaalkopper, Skoldkopper, Vandkopper, Vattenkopper; Almanca: Windpocken, 35 GİRİŞ

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

Wasserpocken, Spitzblattern. Varizellen; İtalyanca: Varicella, Vaiuolo acquaiuolon; İspanyolca: Varicela, Viruelas locas. Herpes zoster ile ilgili terminolojinin ise Christie tarafından 1969’da, zosterdeki lezyonların segmental doğasıyla ilgili olarak savaşçının zırhını emniyet altına almak için kemer benzeri bir bağlayıcı olan zoster kullandığı, klasik Yunan'dan geldiğini belirtmiştir. Zona terimi, ortaçağda Latince “cingulus” kelimesinden türetilmiştir (A. M. Arvin, 1995).

2.2. Tarihçe Zona, eski zamanlardan beri, dermatomal veziküler döküntü nedeniyle benzersiz bir klinik durum olarak kabul edilmekle birlikte, varisella, genellikle çiçek hastalığı ile karıştırılmıştır (Gordon & Meader, 1929). 1875 yılında Steiner, varisella hastalığı olan bir kişinin vezikül sıvısından sağlıklı gönülllülere inokülasyon ile VZV'nin bulaşmasını sağlamıştır (Steiner, 1875). VZV'nin bulaşıcı özelliği von Bokay tarafından da gösterilmiştir. Herpes zoster enfeksiyonu geçiren kişilerle yakın temasta bulunanlarda varisella gözlenmiştir. Duyarlı kişilerde varisella hastalığının gelişmesi için ortalama inkübasyon süresini ve aralığını tanımlamıştır (Steiner, 1875). 1925 yılında Kundratitz ise herpes zoster geçiren hastaların vezikül sıvısının duyarlı kişilere inokülasyonunun varisella ile sonuçlandığını göstermiştir (Kundratitz, 1925). Benzer gözlemler Brunsgaard ve arkadaşları tarafından da bildirilmiştir. Garland 1943 yılında herpes zoster'ın latent VZV'nin reaktivasyonu sonucu geliştiğini ileri sürmüştür (A. M. Arvin, 1995). Yirminci yüzyılın başlarından itibaren, deri lezyonlarının histopatolojik özelliklerindeki benzerlikler, epidemiyolojik ve immünolojik çalışmalar varisella ve herpes zoster'ın aynı ajandan kaynaklandığını göstermiştir (Seiler, 1949). Tyzzer, VZV enfeksiyonlarından kaynaklanan deri lezyonlarının histopatolojik özelliklerini tanımlamış, intranükleer inklüzyonların ve çok çekirdekli dev hücrelerin görünümüne dikkat çekmiştir. Bu tanımlamalar, hastalığın ilk haftasında alınan seri deri biyopsi örneklerinde yapılan histolojik çalışmalardan elde edilmiştir. Histopatolojik sonuçlar 1921'de Lipschutz tarafından herpes zoster için de tarif edilmiştir (Lipschütz, 1921). VZV'nin 1958'de izolasyonu, bu virusun biyolojisinin tanımlanmısına olanak sağlamıştır (Weller, Witton, & Bell, 1958). Varisella ya da herpes zoster olan hastalardan alınan viral izolatların doku kültüründe, eozinofilik intranükleer inklüzyonlar ve çok çekirdekli dev hücreler gibi benzer değişiklikler görülmüştür. Bu bulgular klinik olarak mevcut biyopsi materyalinde bulunanlarla hemen hemen aynıdır. Sonuç olarak, her iki hastalığın VZV'den kaynaklandığı kabul edilmiştir. 1958'de Weller ve arkadaşları tarafından, bu iki klinik durumun olduğu hastalardan izole edilen viral ajanlar arasında biyolojik ve immünolojik farklılıklar olmadığını açıklamışlardır (Weller, 1953; Weller & Coons, 1954; Weller et al., 1958). Daha sonraki çalışmalarda, herpes zoster gelişen ve varisella enfeksiyonlu hastalardan elde edilen viral DNA, restriksiyon endonükleaz analizi ile incelenerek bu iki virusun moleküler kimliği doğrulanmıştır (Davison & Scott, 1986; Sawyer, Ostrove, Felser, & Straus, 1986).

3. VZV MOLEKÜLER BİYOLOJİSİ 3.1. Sınıflandırma VZV veya insan herpesvirus 3, Herpesvirales takımı, Herpesviridae ailesi, Alphaherpesvirinae alt ailesi, Varicellovirus cinsine ait bir DNA virusudur. Bilinen yedi genotipin (E1, E2, J, M1, M2, M3, M4) beşi filogenetik olarak dolaşan gruplar iken, M1 ve M2 muhtemelen E1 ve J'nin rekombinantlarıdır (De Paschale & Clerici, 2016).

3.2. VZV'nin yapısı ve genomik organizasyonu VZV, herpesvirusların karakteristik morfolojik görüntüsüne sahip olup küresel ve pleomorfiktir, yaklaşık 150-200 nm çapındadır ve üç protein katmanından oluşur: viral çift iplikli DNA (dsDNA) genomu içeren bir nükleokapsid, hem viral hem de konak orjinli çok sayıda protein yapı içeren bir tegument tabakası nükleokapsidi çevreler. Viral glikoproteinler dış tabakada bulunur ve konaktan köken alan lipit bir zarf yapısı içerir (Şekil 1)(Depledge, Sadaoka, & Ouwendijk, 2018). Konak hücreye bir VZV viryonunun girmesi üzerine, tegument proteinleri yeni enfekte olmuş hücreye salınır, bu da konak ortamını değiştirerek antiviral yanıtı inhibe eder(Penkert & Kalejta, 2011). VZV 36 VZV MOLEKÜLER BİYOLOJİSİ

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

dsDNA genomu yaklaşık 125 kilo baz çifti (kbp) uzunluğunda ve sekans verileri ile %46 oranında (G+C) içeriği göstermektedir ki bu, çoğu herpesviruslardan çok daha düşüktür, örneğin bu oran HSV1'de %67 ve CMV DNA'da %58'dir (Depledge et al., 2018). VZV'nin çoğaltılması ve izolasyonu zordur, proteinleri ve genom organizasyonu HSV ile ilgili bilinenlerden daha azdır. VZV hakkındaki bilgilerin çoğu HSV ile paralel olarak elde edilmiştir. VZV'nin tam DNA dizisi 1986 yılında Davison ve Scott tarafından, moleküler biyolojisi hakkında genel bilgi ise Davison tarafından 1991'de verildi (Davison, 1991; Davison & Scott, 1986).

Şekil 1: VZV partikülünün yapısı (virion). (Depledge et al., 2018) Genom içinde, özellikle (G + C) zengin bölgeler, özellikle de tekrar bölgeler vardır. VZV genomunun organizasyonu HSV ile belirgin benzer dizi homolojisine sahiptir. Bununla birlikte, bu homolojinin kapsamı içinde önemli bir lokal varyasyon vardır, özellikle VZV'deki uzun benzersiz dizinin etrafındaki tekrarların neredeyse tamamen kaybı, bu iki virusun genomları arasındaki büyüklük farkının büyük bir kısmını oluşturur. HSV ve VZV genomları arasındaki benzerliklerden dolayı ortak bir soy ile uyumlu olduğu öngörülmüştür (Davison ve McGeoch, 1986). VZV genomu, en az 71 özgün ORF ve ilgili promotör sekansını kodlayan bölge içerir. Genom unique long region (UL),a unique short region (US), internal repeat (IR) ve terminal repeat (TR) bölümlerinden oluşmaktadır. VZV ORF'lerinin yaklaşık üçte ikisi replikasyon için gereklidir (Zerboni, Sen, Oliver, & Arvin, 2014).

3.3. VZV Latensi 3.3.1. VZV latent bölgeleri Birincil enfeksiyon sırasında, VZV dorsal kök ve trigeminal gangliyonda yer alan duyusal nöronlarda yaşam boyu süren bir latentliğe neden olur. VZV DNA diğer çeşitli duyusal ganglionlarda (geniculate, vestibular ve spiral ganglia) ve otonomik gangliyonlarda da (nodal, enterik ve torasik sempatik gangliyonlar) saptanırken, virusun latentlik oluşturup oluşturamayacağı ve bu alanların hepsinden yeniden aktif hale gelip gelmeyeceği belirsizdir. VZV'nin latensi ve reaktivasyonu tek doğrulanmış bölgeler, latent viral DNA'nın, nöron başına 5-7 genom kopyasının dairesel bir episom olarak muhafaza edildiği, dorsal kök gangliyonu ve trigeminal ganglion'dur. Doğal olarak enfekte olmuş ve aşılanmış bireylerin bağırsak biyopsilerinde VZV DNA ve sınırlı sayıda viral transkript tespit edilmiştir. İnsan enterik nöronlarında VZV DNA veya RNA'nın tespiti olmamasına rağmen, klinik kanıtlar, enterik sinir sisteminden VZV reaktivasyonunun, muhtemelen gastrointestinal disfonksiyonla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir (Carrascosa et al., 2014; Depledge et al., 2018; Pui, Furth, Minda, & Montone, 2001).

37 VZV MOLEKÜLER BİYOLOJİSİ

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

3.3.2. Periferik sinir sistemine VZV girişi VZV'nin duyusal ganglion nöronlarını enfekte edebileceği iki özel yol tanımlanmıştır. İlk olarak, VZV kutanöz lezyonlardan dermisi innerve eden sinir uçlarına girebilir ve retrograd aksonal transport ile ganglionlara ulaşabilir. Bu yol, viral antijenlerin schwann hücrelerinde ve varisella enfeksiyonu olan hastaların dermisteki periferal sinir aksonlarında saptanması ile desteklenmektedir. Daha yakın zamanda, hücre kültüründe aksonların VZV ile enfeksiyonu ve nöronal hücre gövdelerinden retrograd aksonal taşınması gösterilmiştir. İkincisi, VZV ile enfekte olmuş lenfositler, büyük olasılıkla T hücreleri, varisella ile ilişkili viremi sırasında virusu ganglionlara yayılımında rol oynayabilir (Annunziato et al., 2000; Markus et al., 2011).

4. VİRUS REPLİKASYONU VZV, hücrenin dış zarına bağlanır ve bunu zar füzyonu ve viral nükleik asidin hücreye girişi takip eder. Bu süreç esas olarak virus partikülünün glikoprotein çıkıntıları tarafından gerçekleştirilir, ancak bazı zar proteinleri de viral penetrasyonda rol oynayabilir. Hücre yüzeyi üzerinde baskın olarak bulunan heparan sülfat proteoglikana gB bağlanır. Bu bağlanmayı, VZV partikülünün yüzeyinde bulunan mannoz-6-fosfat (M-6-P) oligosakkaritlerinin, konak hücrede M-6-P'ye özgü reseptörlere bağlanması takip eder. Glikoprotein E insulin degrading enzimine ek olarak virus girişine yardım eder ve hücre-hücre yayılımı için önemlidir. Tegument proteinleri, virusun replikasyonu için hücreyi hazırlar ve virus partiküllerinin çekirdeğe taşınması sırasında nükleokapsidden ayrılır. Çekirdeğin içinde, lineer DNA genomu daireselleşir. Diğer herpesviruslarda olduğu gibi replikasyon döngüsü koordineli olarak düzenlenir. Gen ekspresyonu ve protein sentezinin üç temel aşaması vardır: En erken viral proteinler (IE) enfeksiyondan 4–6 saat sonra tespit edilebilir. Majör kapsid protein ve viral glikoproteinler gibi erken yapısal proteinler (E) enfeksiyondan 18 saat sonrasına kadar tespit edilmez. Viral protein sentezi, bazı hücre kültürü sistemlerinde enfeksiyon sonrası 46-48 saatte maksimum seviyelere ulaşır. IE transkriptleri sitoplazmada çevrilir ve IE (düzenleyici) proteinler daha sonra, gen gen ekspresyonunu indükledikten sonra nükleusa geri aktarılır. E proteinleri, viral DNA polimeraz, viral timidin kinaz ve protein kinazlar gibi VZV DNA replikasyonu için gerekli olan proteinlerdir. DNA sentezi, E proteinlerinin sentezini takiben meydana gelir. Geç gen ürünleri arasında nükleokapsid ve yapısal glikoproteinler bulunur DNA polimerazı (ORF'ler 28 ve 16 tarafından kodlanır), orijin bağlayıcı protein (OBP) (ORF51) ve helikaz primaz kompleksini (ORF'ler 6, 55) içeren yedi viral gen ürününü içerir. DNA sentezi, dairesel genomik DNA mekanizması ile gerçekleşir. Geç mRNA'nın translasyonundan sonra, viral kapsidi oluşturan yapısal proteinler, çekirdeğe geri taşınır ve viral montaj gerçekleşir. Yeni kopyalanan DNA genomu, kapsid içine sokulur. Kapsid, iç nükleer membrandan geçici bir zarf alır ve montajın son aşamalarının gerçekleştiği trans-Golgi network (TGN) alana geçer. Nükleokapsid, tegument proteinlerinin bağlandığı viral glikoproteinleri içeren bir zarf kazanır. Olayların normal seyrinde, TGN'den türetilen ikinci bir zarın olgun viryonlar çevresinde bir transfer vezikülü oluşturur ve enfekte olmuş hücreyi ekzositoz yolu ile terk eder (Wolff, Schünemann, & Schmidt, 1999; Zerboni et al., 2014).

5. İMMÜNİTE Doğal enfeksiyon, VZV'ye maruziyetten sonra uzun süreli bir bağışıklığa neden olur. Varisella geçirmiş bir kişi, bağışıklık sistemi baskılanmadığı sürece genellikle hastalığa karşı korunur. Virusa tekrar maruz kalan varisella öyküsü olan kişilerde yeni bir enfeksiyon gelişebilir, ancak genellikle asemptomatiktir ve sadece antikor titrelerinde artış ile saptanabilir. Spesifik T lenfositlerinde azalmaya yol açan hücresel immunite kaybı veya viral yükün çok yüksek olması durumunda bazen semptomatik olabilir. Humoral immünite, latent viral enfeksiyonu ya da herpes zoster formundan daha sonra reaktivasyonu önlemez. Hücresel immunite doğru bir şekilde çalışıyorsa yeniden enfeksiyona yatkınlık görülmez, fakat immun yanıtın zayıf olması veya yokluğu, yaşlılarda bildirilmiş olan antikorların varlığında bile herpes zoster insidansını artırır. Antikora bağlı hücresel sitotoksisiteye ek olarak, natural killer hücre sitotoksisitesi de önemlidir. Humoral bağışıklık, kapsomer ve yüzey glikoproteinlerinin bileşenlerine karşı antikor üretimi olarak ifade edilir. Yüzey glikoprotein

38 VİRUS REPLİKASYONU

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

bileşenlerine (anti-gE, anti-gB, anti-gI ve anti-gH) karşı antikorlar özellikle nötralizan özelliğe sahiptirler (De Paschale & Clerici, 2016). Akut fazda, IgM antikor titreleri, döküntüden 1-7 gün sonra ortaya çıkar, 14. günde pik yapar ve genellikle iyileşme döneminde saptanmayabilir, bazen birkaç ay pozitiflik devam edebilirler. Ayrıca, reenfeksiyon ve reaktivasyonda, döküntüden 8-10 gün sonra ve herpes zoster olgularının ise %50'sinde 18-19 gün sonra pik yapabilir. Bununla birlikte, varisella vakalarında IgM her zaman bulunmaz ve saptanamaması enfeksiyonun yokluğunu göstermez (Schmid & Jumaan, 2010). IgA antikorları IgM ile aynı eğilime sahiptir ve reenfeksiyon/reaktivasyon durumunda, herpes zoster vakalarının %50-99'unda yeniden ortaya çıkar veya titrasyonu artar (Sauerbrei, Eichhorn, Schacke, & Wutzler, 1999). IgG antikorları, döküntünün başlangıcından yaklaşık 9-10 gün sonra saptanır ve yaklaşık 6070 gün sonra pik yapar. Yaşamın ileri dönemlerinde daha düşük seviyelere inerken ekzojen virusla temas veya reaktivasyon titreleri artırabilir (A. Arvin, 2005).

6. EPİDEMİYOLOJİ 6.1. Bulaş yolu İnsanlar VZV enfeksiyonunun bilinen tek konağıdır. VZV, damlacık ve hava yolu ile insandan insana bulaşır ve yakın temas bulaş riskini daha da artırır. VZV çevre koşullarına oldukça dayanıksızdır ve bu nedenle cansız nesneler tarafından iletilmesi olası değildir. Genel olarak, VZV bulaşma riski varisellada, zoster ile karşılaştırıldığında daha yüksektir. Hastalıklı kişiler, lezyonlar kabuklandıktan sonra bulaşıcı olarak kabul edilmez. Varisellanın duyarlı ev halkı arasında ikincil atak oranları % 90'a yaklaşan yüksek orandadır. Hastalar, döküntü başlamadan 1-2 gün öncesinden lezyonlar kabuklanıncaya kadar bulaştırıcıdır. Varisella genellikle nazofarengeal mukozal enfekte salgılarla, konjunktival veya nazal/oral mukozal damlacık yoluyla bulaşır. Diğer mekanizmalar arasında virus içeren veziküler sıvılar ile doğrudan temas ve nadiren de virusun havadan yayılması yer alır. Duyarlı kişiler, herpes zosteri olan kişilerle temas sonrası varisella enfeksiyonunu edinebilirler, ancak bulaş oranı oldukça düşüktür ve genellikle açık kütanöz lezyonlara yakın maruziyet gerektirir. Anneden bebeğe bulaş sadece annenin sağlığı için değil, aynı zamanda fetusu için de önemli etkilere sahiptir. Bulaş, inutero, perinatal veya postnatal olarak ortaya çıkabilir. Transplasental bulaş yolu fetusun intrauterin veya perinatal enfeksiyonu kolaylaştırırken, postnatal varisella, solunum damlacıkları yoluyla veya varisella olan biriyle doğrudan temas yoluyla bulaşır. Zoster sırasında VZV’nin fetusa geçmesi nadirdir. Gözlenen düşük bulaşma oranları, VZV'ye karşı önceden var olan maternal antikor ve VZV enfeksiyonunun (örn., Zona) birincil enfeksiyona (örn., Varisella) kıyasla reaktivasyona eşlik eden genel olarak daha düşük seviyelerde viremiye neden olması ile ilişkili olabilir (Gilden, 2015; Narkeviciute & Bernatoniene, 2012).

6.2. Varisella Varisella dünya çapında yaygın görülen bir hastalıktır, yıllık epidemiler daha çok, ılıman iklimlerde daha yaygındır, kış mevsiminin geç döneminde ve ilkbaharda görülür. Kuzey Amerika, Avrupa ülkeleri gibi ılıman iklime sahip ülkelerde, nüfusun %90'ından fazlasına enfeksiyon 15 yaşından önce bulaşır. Bildirilen tüm varisella vakalarının %52-%78'inin 6 yaş altı çocuklarda ve %89-96’sının ise14 yaşından küçük çocuklar olduğu tahmin edilmektedir; vakaların sadece %5- %7'si erişkinlerde görülür. İnsidansı yılda 100000 kişi başına yaklaşık 1300-1600 vakadır. Ancak bu sayı coğrafi bölgelere göre değişmektedir. Ilıman iklimlerde, yaşa özgü varisella insidansı okul öncesi çağdaki çocuklarda (1-4 yaş) veya ilkokul dönemindeki (5-9 yaş) çocuklarda en yüksek insidansa sahiptir ve her 1000 çocuk için 100'den fazladır; Sonuç olarak, insanların %90'ı ergenlikten önce enfekte olur ve yetişkinlerin sadece küçük bir oranı (<% 5–10) duyarlı kalır. Tropikal iklimlerde, varisella enfeksiyonu, daha ileri yaşta ve yetişkinlerde ortaya çıkar. Ilıman ve tropikal iklimler arasındaki varisella epidemiyolojisindeki farklılıklar, VZV'nin ısı ve/veya nem ile inaktivasyonu veya

39 EPİDEMİYOLOJİ

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

maruz kalma riskini etkileyen faktörler ile ilişkili olabilir (Bonanni et al., 2009; A. A. Gershon et al., 2015; Schmid & Jumaan, 2010; Wutzler, Färber, Wagenpfeil, Bisanz, & Tischer, 2001). Bununla birlikte, sanayileşmiş ülkelerde epidemiyoloji, aşılamanın yaygın olduğu yerlerde tüm yaş gruplarında enfeksiyon insidansı %57-95 arasında iken bu oran, göçün artması ve/veya aşılamaya bağlı olarak değişmektedir (Morgan-Capner & Crowcroft, 2002). Salgınlar çocuk bakım merkezleri ve okullar gibi çocukların toplu olarak bulunduğu yerlerde yaygın olarak gözlenir, aynı zamanda hastane, mülteci kampları ve askeri tesislerde salgınlar oluşabilir. Çocukluk döneminde varisella aşısının rutin olarak önerildiği ülkelerde, varisella epidemiyolojisi önemli ölçüde değişmiştir. 1995'te tek dozluk bir aşılama programının ve 2007'de iki dozluk bir programın uygulandığı Amerika Birleşik Devletleri'nde, çocuklarda varisella vakası, hastaneye yatış ve ölümleri %95 oranında azalmıştır. Ayrıca, aşılanmış ve aşılanmamış yaş gruplarında önemli ölçüde daha az morbidite ve mortalite oranları, sürü bağışıklığı gibi dolaylı aşılama etkilerini göstermektedir(A. A. Gershon et al., 2015).

6.3. Herpes Zoster Zoster epidemiyolojisi neredeyse sadece uzun yaşam süresi ile ilişkili olarak gelişmiş ülkelerde tanımlanmıştır. Zosterin insidansı ve şiddeti, azalmış hücresel immuniteye bağlı olarak yaşla birlikte artmaktadır. Post herpetik nevralji zosterin en ciddi komplikasyondur ve vakaların yaklaşık % 15’inde görülmektedir. Yaş, postherpetik nevralji için en önemli risk faktörüdür. Risk, 50 yaşından sonra hızla artmaktadır. Seksenbeş yaşına gelindiğinde, nüfusun %50'sinden fazlasında en az bir zoster vakası bildirilmektedir. Düşük ve orta gelirli ülkelerde yaşa özgü insidans hakkında sınırlı veri bulunmaktadır (A. A. Gershon et al., 2015). Postherpetik nevralji, bakteriyel enfeksiyonlar, oküler tutulum, nörolojik tutulum ve dissemine herpes zoster, hastaneye yatışı zorunlu kılan yaygın komplikasyonlar olarak belgelenmiştir. İlerleyen yaş da hastaneye yatışı gerektiren herpes zoster için bir risk faktörü olduğu düşünülmektedir (Insinga, Itzler, & Pellissier, 2007). Yapılan çalışmalar herpes zoster'ın cinsiyete özgü bir hastalık olmadığını desteklemektedir. Herpes zoster ve postherpetik nevralji için belirgin bir mevsimsel değişim ve bölgesel dağılım ile ilgili kesin veri elde edilmemiştir (Koshy, Mengting, Kumar, & Jianbo, 2018). VZV aşı geliştirilmesinden önce, yetişkinlerin yaklaşık %30'unda zoster gelişimi bildirilmiştir. Bununla birlikte, son zamanlarda, popülasyonun daha yüksek bir oranı VZV'ye karşı bağışıklığı azalmış, artan yaşlı insan sayısı, immunsupresif organ nakil alıcılarında, kanser ya da otoimmün hastalık için kemoterapi alan hastalarda, kronik hastalıkları olan hastalarda ve HIV ile enfekte olmuş bireylerde zoster gelişim riski artmaktadır. Irk, iyi bilinen bir koruyucu ve muhtemelen genetik, faktördür. Amerika Birleşik Devletleri'nde siyah yetişkinlerde beyaz yetişkinler ile karşılaştırıldığında % 25-50 daha az zoster insidansı vardır. Ekzojen VZV'ye maruz kalmak zoster'e karşı korur ve/veya hücresel immuniteyi artırır. Her ne kadar matematiksel modelleme ile dolaşımdaki VZV'nin çocukluk aşılama programları ile azaltılmasına rağmen zosterde bir artış öngörülmüş olsa da , ekzojen VZV maruziyetinin, immun yanıtı güçlendirmesi için tek yol olarak düşünüldüğü kavram, bir tartışma alanı olarak kalmaktadır (A. A. Gershon et al., 2015).

7. PATOFİZYOLOJİ VZV ile indüklenen hastalıkların, özellikle birincil enfeksiyonun patogenezi hakkında bilgi, virusun çoğaltılmasındaki zorluk ve uygun hayvan modellerinin yetersizliği nedeniyle hala sınırlıdır. Deri lezyonları, makülopapüler aşamada bile enfeksiyöz virusla doludur. Bu nedenle, cilt lezyonlarından hava yoluyla bulaşma yüksek bir olasılıktır. Viral DNA, PCR ile tespit edilebilir olmasına rağmen, enfeksiyöz virusu, varisella vakalarının üst solunum yollarından herhangi bir aşamada izole etmek neredeyse imkansızdır. Bununla birlikte, bu alandan, muhtemelen deri döküntüsü ortaya çıkmadan önce (asemptomatik oral lezyonlardan) bulaşma olduğuna inanılmaktadır. Durum ne olursa olsun, VZV hava yolu ile iletilebilmektedir ve yakın kişisel temas gerektirmemektedir. Yıllar boyunca varisella patogenezi Fenner ve Grose mousepox modelinden tahmin edilmiştir. Duyarlı konağa bulaşmayı takiben, VZV, orofarinkste (tonsilde) çoğalır, dolaşıma geçen, cilde ve muhtemelen 40 PATOFİZYOLOJİ

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

başka organlara yayılan virus T hücrelerini enfekte eder; enfeksiyon ilk olarak doğal immün yanıt ile kontrol edilir (Ku et al., 2004). VZV DNA, döküntü meydana gelmeden 10 gün öncesine kadar T hücrelerinde saptanabilir. Başlangıçta, doğal immun yanıt, ciltteki viral replikasyonu geciktirir, bu da edinsel immun yanıtın gelişmesini sağlar. Deride doğal immun yanıt tepkilerine karşı virus tarafından karşı konulur varisella'nin karakteristik döküntüsü ile sonuçlanır. VZV’nin yüksek titreleri cilt veziküllerinde saptanır. Daha önce sağlıklı olan çocuklarda varisellanın komplikasyonları arasında ensefalit, hemorajik belirtiler ve deri, kan, kemikler ve akciğerleri içeren bakteriyel süperenfeksiyonlar sayılabilir. Litik enfeksiyon süresince, diğer herpesviruslar için tarif edildiği gibi, gen ekspresyonu, çok erken genler, daha sonra erken genler ve daha sonra geç genler ile düzenli bir kaskad içinde ilerlediği düşünülmektedir. Ancak latent enfeksiyon sürecinde ise, gen ekspresyonu kısıtlanır ve muhtemelen bloke edilir. Reaktivasyonda, tüm VZV genleri ekspresse edilir, yine litik enfeksiyon ile sonuçlanır (Ku et al., 2004; Levin, 2014; Sen et al., 2014).

8. VZV’NİN NEDEN OLDUĞU HASTALIKLAR Tipik varisella enfeksiyonunda saçlı deri ve gövde dahil olmak üzere genel veziküler bir döküntü vardır. Ekstremitelerde deri lezyonları daha az görülmektedir; döküntünün dağılımı tanı açısından ipucu oluşturmaktadır ve varisellanın çiçek hastalığından ayırımında kullanılabilir. Makülopapüler lezyonlardan vezikül, püstül ve kabuklanma birkaç gün içinde gelişir. Çiçek hastalığının aksine, veziküller, püstüller ve kabuklanma aynı zamanda mevcut olabilir. Döküntünün veziküler fazı sırasında bulaşıcılık en fazladır (Chen, Zhu, Gershon, & Gershon, 2004; A. A. Gershon, 2013). VZV enfeksiyonunun preerüptif fazında solunum yoluyla bulaştırıcılık olasılığını dışlamak zordur; genellikle hastalığın döküntü başlangıcından 48 saat önce bulaştırıcılığın olduğu varsayılır, ancak bunun kanıtı sınırlıdır. Püstüler aşamaya ulaşıldıktan sonra, bulaştırıcılık artık gerçekleşmez. Varisella ile ilişkili diğer semptomlar halsizlik ve ateştir. Genellikle immun sağlam konakta 5 ile 7 gün sürer ve hafif semptomlarla (gözden kaçan veya unutulmuş olabilecek) döküntü yanında, 1000'den fazla vezikülün eşlik ettiği şiddetli hastalık spektrumuna sahip olabilir. Döküntü olmadan varisella oluşumu nadirdir. Erişkinlerde, çocuklara oranla daha şiddetli (ve hatta ölümcül olabilen) seyreder. Varisella geçiren yetişkinlerde, antiviral tedaviye hızlı cevap veren ve yaygın bir komplikasyon olan varisella pnömonisi gelişme riski mevcuttur (A. A. Gershon & Gershon, 2013). Varisella sırasında ortaya çıkan kütanöz veziküller genellikle kaşıntılıdır; soyulma yaygın görülmektedir ve VZV'nin aerosol yoluyla diğer insanlara bulaşmasında rol oynayabilmektedir. Bununla birlikte, kaşıma ile virusun yayılmasıda oldukça yaygındır ve kaşınmanın önlenmesi durumunda bile VZV'nin ciltten aerosolize olabileceği ve hastalığa yol açabileceği bildirilmektedir. Kaşıma, streptokok ve stafilokok gibi bakterilerle süperenfeksiyonun gelişimin riskini artırmaktadır. Sonuç olarak, hastanede yatma ve intravenöz antimikrobiyal tedavi gerektiren bakteriyel selülit, pnömoni, sepsis, varisella komplikasyonları arasındadır. Varisella enfeksiyonu sonrasında iki tip merkezi sinir sistemi komplikasyonu ortaya çıkabilir. Bunlardan biri genellikle kendi kendini sınırlayan serebellar ataksidir (4000 vakada 1); diğeri ise ciddi ya da ölümcül olabilen daha ciddi ensefalittir (10000 vakada 1). Varisella ile temas eden immünsupresif hastalarda, yüksek ateş, hemoraji, pnömoni, hepatit, ensefalit ve uzun süren yaygın ağır döküntüler de dahil olmak ciddi veya ölümcül hastalık tabloları gelişebilmektedir. Varisella enfeksiyonu yaşam boyu bağışıklık sağlamakla birlikte reenfeksiyonların görüldüğü de bildirilmektedir (A. A. Gershon, Steinberg, Gelb, Allergy, & Group, 1984; Junker & Tilley, 1994). Gebelikte VZV ile primer enfeksiyon maternal ve fetus sağlığını önemli oranda etkiler. Yirmi yaşın üstündeki erişkinlerde rapor edilen olguların oranı %2’den daha az olmasına rağmen, VZV ile ilişkili mortalitenin neredeyse dörtte biri bu yaş grubunda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, gebe kadınlar ciddi morbidite ve mortalite riski altındadır. Annenin erken gebelik döneminde (8-20 hafta) varisella enfeksiyonu geçirmesi durumunda, fetus konjenital varisella sendromu geliştirme riski altındadır. Hamilelik sırasında maternal varisella da bebeklik döneminde herpes zoster gelişmesi ile ilişkili iken maternal herpes zoster enfeksiyonu konjenital varisella sendromu riski ile ilişkili değildir. Amerika Birleşik Devletleri'nde gebelik sırasında varisella enfeksiyonu insidansının 10000 gebelikte 1-5 vaka olduğu tahmin edilmektedir. Bu düşük insidans, erişkinlerde yüksek oranda VZV seropozitifliği (>%95) ile ilişkilidir. Avrupa'da benzer oranlar gösterilmiştir, ancak tropikal bölgelerde 41 VZV’NİN NEDEN OLDUĞU HASTALIKLAR

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

yaşayan kişilerde VZV seropozitiflik oranları, yaklaşık %50 oranından daha düşüktür. Gebe olmayan yetişkinlere kıyasla varisella insidansı daha yüksek olmamasına rağmen, gebelerde hastalık şiddeti artmaktadır. Varisella pnömonisinin genellikle maternal enfeksiyonların %10-20'sinde komplike olduğu tahmin edilmektedir. Varisella pnömonisi ile ilişkili morbidite ve mortalite ile ilgili diğer tahminler, antiviral tedavinin çağında %3-14 arasında iken, antiviral tedavinin başlatılmasından önce %20-45 arasında daha yüksek bulunmuştur. Sigara öyküsü ve 100'den fazla kutanöz vezikül gebelik sırasında varisella pnömonisi için risk faktörleri arasında sayılmaktadır. Gebeliğin 8-26. haftaları arasında varisella gelişen kadınların yaklaşık %2'sinde konjenital varisella sendromu görülmektedir. Enfeksiyon 26. haftadan önce ortaya çıkarsa risk yaklaşık % 2 ve 13 haftadan önce meydana gelirse % 1'dir. Bununla birlikte, genel olarak vertikal bulaşma riski hamilelik sırasında edinilen diğer viruslara kıyasla oldukça düşüktür. Etkilenen bebeklerde deride skarlaşma, merkezi ve otonom sinir sistemlerinde ciddi hasar (kortikal atrofi, nöbetler ve mental retardasyon), göz tutulumu (katarakt, koryoretinit, Horner sendromu, mikroftalmi ve nistagmus gibi oküler defektler) ve ekstremite anormallikleri (kemik ve kas hipoplazisini içeren ekstremite anormallikleri ) gibi çeşitli problemler ortaya çıkabilir. Konjenital varisella sendromu ile doğan çocuklar genellikle bebeklik döneminde iyileşirken, yaşamın erken döneminde herpes zoster gelişme olasılıkları yüksektir. Amerika Birleşik Devletleri'nde varisella aşısının rutin kullanımının uygulanması konjenital varisella sendromun son derece nadir görülmesini sağlamıştır. Diğer ülkelerde aşılamaya karşı direnç ve bu bölgelerde VZV'ye karşı bağışıklığın olmaması nedeniyle, konjenital varisella sendromu tamamen ortadan kalkmamıştır; Uluslararası seyahatlerde hastalığın bulaştırılmasında rol oynamaktadır (A. A. Gershon & Gershon, 2013). Yenidoğan varisella, %30'a varan ölüm oranıyla ilişkili ciddi bir hastalıktır. VZV’ye maruz kalan veya doğumdan sonraki iki hafta içinde klinik hastalık belirtilerine sahip annelerin yenidoğan bebekleri enfeksiyon açısından en büyük risk altındadır. VZV hastane kaynaklı edinimi ile de oluşabilir. Olgu ölüm hızı, anne, doğumdan beş gün öncesinde, doğumdan iki gün sonra, varisella enfeksiyonu semptomları geliştirdiğinde artmaktadır. Doğumdan sonra 10-28 gün arasında meydana gelen doğum sonrası edinilmiş varisella genellikle hafiftir. Bununla birlikte, göreceli olarak immünolojik olgunlaşmanın yetersiz olmasından dolayı, yeni doğan bebekler, daha büyük bebeklere veya çocuklara göre şiddetli hastalık edinme riski daha yüksektir (Fanaroff & Martin, 1987; Prober, Gershon, Grose, Mccracken JR, & Nelson, 1990). Prematüre bebeklerde, VZV'nin nozokomiyal edinim riski, doğum sırasında bulaşa göre daha fazladır, çünkü maternal IgG antikorlarının aktif transferi öncelikle hamileliğin üçüncü trimesterinde gerçekleşmektedir (Saji, Samejima, Kamiura, & Koyama, 1999). Postnatal yaş da bir risk faktörüdür, çünkü antikor seviyeleri yaşla birlikte azalmaktadır. Neonatal varisella'nın klinik tablosu, daha büyük çocuklarda varisella benzeri hafif bir hastalıktan immünsupresif konakta görülen belirtilere benzer yaygın bir enfeksiyona kadar değişken olabilmektedir. Yenidoğanda, hafif varisella vakalarında lezyonlar 7-10 gün içinde iyileşir. Bununla birlikte, yaygın görülen hastalıklar, varisella pnömonisi, hepatit ve meningoensefalit en yaygın visseral bulgular olarak ortaya çıkabilir (Speer, 2013). Herpes zoster ikincil bir VZV hastalığıdır; varisella enfeksiyonu sonrasında, latent VZV’nin reaktivasyonundan kaynaklanmaktadır. Herpes zoster'in klinik bulguları genellikle döküntü ve akut nörit ile karakterizedir. VZV, dolaşımda bulunan yüksek titreli antikorların varlığına rağmen yeniden aktive olur. Döküntüleri tipik olarak tek taraflı ve dermatomaldır; ayrıca veziküller, ağrılı ve/veya kaşıntılıdır. Torasik ve lomber dermatomlar, en sık görülen herpes zoster bölgeleridir. Zoster keratit veya zoster oftalmikus gibi daha ciddi bir enfeksiyon, trigeminal kraniyal sinirin oftalmik dalının tutulumunda görülebilmektedir. Herpes zoster döküntüsü eritematöz papül olarak başlar, hızlı bir şekilde gruplanmış veziküller veya büllere dönüşür. Üç ve dört gün içinde, bu veziküler lezyonlar daha püstüler veya bazen hemorajik olabilir. İmmunsupresif konakta lezyonlar 7-10 gün arasında kabuklanır ve artık bulaşıcı olarak kabul edilmez. Başlangıçtan bir hafta sonra yeni lezyonların gelişimi, altta yatan olası immün yetmezliğe ilişkin kaygıları artırmalıdır. Herpes zoster enfeksiyonu iyileştikten birkaç ay sonra, skarlaşma ve hipo veya hiperpigmentasyon devam edebilir. Veziküler döküntüleri olan herpes zosterli bireyler VZV'yi duyarlı kişilere bulaştırabilir. İletim gerçekleştiğinde, duyarlı bireylerde ortaya çıkan hastalık herpes zoster değildir, ancak birincil VZV kaynaklı hastalık olan variselladır. Zosterde tanımlanan akut nörit tablosunda, ağrı, en sık görülen semptomudur; Hastaların yaklaşık olarak %75'inde dermatomal ağrı görülür. Ağrı sürekli veya aralıklı olabilir. Çoğu 42 VZV’NİN NEDEN OLDUĞU HASTALIKLAR

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

hasta derin bir "yanma", "zonklama" veya "bıçaklama" hissini tarif eder. Bazı bireyler sadece ilgili bölgeye dokunduğunda acıyı tarif ederken, bir kısmı kaşıntıdan şikayetçidir Hastaların %20'sinden daha azında baş ağrısı, ateş, halsizlik veya yorgunluk gibi önemli sistemik belirtiler vardır. Herpes zoster bazen döküntü olmadan da görülebilir. Bu durum zoster sinüsü herpesi olarak bilinir. Eşzamanlı VZV reaktivasyonunun serolojik ve PCR kanıtlarını gösteren bazı bazı klinik veriler bu teoriyi desteklemiştir. (Edelman et al., 2010; A. A. Gershon & Gershon, 2013; Gilden, Cohrs, Mahalingam, & Nagel, 2010). Özellikle HIV enfeksiyonu olan kişiler gibi immün sistemi baskılanmış bireylerde herpes zoster, antiviral tedaviye rağmen genellikle körlüğe ilerleyen ileri derecede ciddi bir enfeksiyon olan progresif dış retinal nekroz (PORN) nedeniyle görme kaybına neden olabilir. Trigeminal siniri etkileyen herpes zoster keratit ile oftalmite yol açabilir. Bu enfeksiyonlar immunsupresif hastalarda bildirilmiştir. Tanı PCR ile konulabilir. Aşı tipi (Oka) VZV'nin neden olduğu, aşılanmış immün supresif genç bir erişkinde de retinal nekroz rapor edilmiştir (Gonzales, Levison, Stewart, Acharya, & Margolis, 2012; Gore, Gore, & Visser, 2012; Pavan-Langston, 2000). Herpes zostere eşlik edebilen veya döküntü olmadan ortaya çıkabilen ve VZV ile indüklenen vaskülopati, serebral arterlerin dev hücreli arteritini taklit eder. Bu serebrovasküler hastalık, görme bozukluğu veya körlük, geçici iskemik ataklar olarak ortaya çıkabilen ciddi bir durumdur. Temporal arter biyopsi yapılırsa tanı konabilir; VZV DNA tespit edilebilir ve eğer bu durum VZV'ye bağlı ise immünositokimyasal olarak viral proteinler saptanabilir. Serum/beyin omurilik sıvısı spesifik IgG oranlarının hesaplanması da dahil olmak üzere VZV antikorlarının ölçümü, bu nörolojik hastalıkta VZV tanısı için kullanılabilir (Nagel et al., 2013; Silver et al., 2012). Herpes zoster tipik olarak 50 yaşın üzerindeki kişilerde görülür, ancak çocuklar da dahil olmak üzere genç bireylerde de ortaya çıkabilir. Herpes zoster gelişen kişiler genellikle varisella enfeksiyonu sırasında vahşi tip (VT) VZV kazanırlar; bununla birlikte herpes zosterin, varisella aşısı alan çocuklarda da meydana geldiği bildirilmiştir, ancak herpes zosterin aşılamadan sonra ortaya çıkma olasılığı doğal enfeksiyona göre daha düşüktür. VT herpes zoster aşılanmış bir bireyde ortaya çıkmasının kesin nedeni belli değildir. Bazı varsayımlarda, VT VZV'nin aşı suşu Oka'yı asemptomatik olarak değiştirebileceği bildirilmiştirr; alternatif olarak, varisella aşısı alan bazı kişiler daha önce VT VZV ile asemptomatik olarak enfekte olmuş olabilir. Diğer olasılıklar, VT suşların reaktivasyon için Oka suşlarına kıyasla daha uygun olabileceği ve aynı zamanda bir ganglionun her iki tip VZV ile latent enfeksiyon taşıyabileceği de olabiliceği ileri sürülmüştür. İmmün yetmezliği olan bireyler, herpes zoster geliştimi açısından immünolojik olarak normal kişilerden daha büyük risk taşırlar (Galea et al., 2008; A. A. Gershon & Gershon, 2013). Postherpetik nevralji (PHN) herpes zosterin ağır bir sonucudur. Herpes zosterin başlangıcından yaklaşık bir ay sonra ortaya çıkan ve sıklıkla şiddetli özellikte seyreden nöropatik ağrı sendromudur. PHN insidansı, yaşa bağlı olarak artmakta, 80 yaşından sonra oldukça yaygın görülmektedir. Herpes zoster ağrısı, hastalık başlangıcındaki döküntü ile ilişkili akut ağrıdan ayrılır. PHN, herpes zosterin döküntüleri iyileştikten sonra ortaya çıkan veya devam eden kronik ağrıyı içerir. Akut ağrı genellikle antiviral tedaviye yanıt verir. Bununla birlikte, antivirallerle yapılan erken tedavinin her zaman PHN'yi önlediği konusunda çok az kanıt vardır. PHN'nin nedeni bilinmemekle birlikte, VZV çoğalmasının ve uzamış vireminin neden olabileceğini gösteren yayınlanmış veriler bulunmaktadır (A. A. Gershon & Gershon, 2013; Oxman et al., 2005).

9. TANI 9.1. Örneklerin taşınması VZV pozitif örneklerinin, B kategorisi, risk grubu 2 tehlikeli madde olarak kabul edilmesi ve UN 3373 yönetmeliklerine göre sevk edilmesi gerekmektedir. Bu amaçla, hastanın örneğini içeren birincil konteyner, bir taşıma kutusunda (karton kutu) adsorbe edici malzeme içeren bir dış ambalajla birlikte gönderilmelidir. Gönderim oda sıcaklığında mümkündür ve soğutma sadece örneklerin hücre kültüründe virus izolasyonu için kullanılması halinde gereklidir (Andreas Sauerbrei, 2014b). 43 TANI

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

9.2. Virusun saptanması Virusun saptanması ile akut VZV enfeksiyonu teşhis edilir. Viral genomların saptanması için, vezikül sıvıları, beyin omurilik sıvısı, doku, bronkoalveolar lavaj, EDTA’lı kan veya amniyotik sıvıda polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılan tanı yöntemidir (Sauerbrei et al., 1999). Polimeraz zincir reaksiyonu, merkezi sinir sisteminin şüpheli akut enfeksiyonlarında beyin omurilik sıvısını test etmek için özel bir öneme sahiptir, ayrıca hamilelik sırasında varisella sonrası prenatal tanılar içinde amniyotik sıvıları test etmek içinde kullanılmaktadır (Sauerbrei & Wutzler, 2002; Sauerbrei, 2016). Viral DNA’nın saptanması: Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) esas tanı yöntemidir. Hasta örnekleri: 1 ml fizyolojik salin veya viral transport ortamı içinde vezikül içeriği/swab, beyin omurilik sıvısı, doku, bronkoalveolar lavaj, EDTA kanı, amniyotik sıvısı. Virus izolasyonu: Hücre kültüründe viral büyüme, monoklonal antikor ile tespiti (özel tanı yöntemi). Hasta örnekleri: Özel swab, doku, bronkoalveoler lavaj ile viral transport ortamında vezikül içeriği (Soğutmalı taşıma (2–8°C) Virus tespiti: Monoklonal antikor immünofloresan testi, hassasiyet ve özgüllük düşük. Hasta örnekleri: Özel swab, doku ile viral taşıma ortamında hücre açısından zengin vezikül içeriği. Vahşi tip/aşı suşları arasındaki ayrım, genotipleme: PCR, restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizm analizi, dizileme (Özel tanı yöntemi). Hasta örnekleri: Özel swab, doku, beyin omurilik sıvısı, viral izolat ile viral transport ortamında vezikül içeriği (Andreas Sauerbrei, 2014b; Sauerbrei, 2016). Bağışıklığı baskılanmış zosterli hastalarda, kandaki VZV DNA'sının saptanması, enfeksiyonun yayılma potansiyelini doğrulamak için yardımcı olabilir. VZV'nin izolasyonu sadece insan embriyonik fibroblastlar gibi birkaç hücre tipinde mümkündür. Bu prosedür zaman alıcıdır, yüksek derecede deneyim gerektirir ve klinik olarak anlamlı bir duyarlılığı yoktur. Çoğu durumda, yüksek virus yükü içeren vezikül sıvıları viral izolasyon için uygundur. Başarılı bir viral izolasyon için, erken ve dikkatli bir tedarikin yanı sıra numunelerin en uygun şekilde taşınması şarttır. Viral izolatların tanımlanması, monoklonal floresanla işaretlenmiş antikor kullanılarak immünofloresan yöntem ile uygun şekilde gerçekleştirilir. Ticari tespit sistemlerinin kullanılması ile VZV antijenlerinin doğrudan kalitatif tespiti birkaç saat içinde sonuç verebilir. Ancak düşük hassasiyet ve özgüllük ile karakterizedir. Sonuçların yorumlanması için, nükleik asitler veya antijenler dahil olmak üzere VZV'nin doğrudan tespiti için yöntemlerin, birincil ve tekrarlayan enfeksiyon arasında herhangi bir farklılaşmaya izin vermediği unutulmamalıdır. VZV VT ve aşı suşları arasındaki ayırım, restriksiyon fragman polimorfizm analizi ve dizileme (genotipleme) ile yapılabilir (Sauerbrei et al., 2011; Sauerbrei, Uebe, & Wutzler, 2003).

9.3. Antikorların tespiti Serolojik VZV tanısı, özellikle aktif veya pasif immünoprofilaksiyi başlatmak için duyarlı kişilerin tanımlanması gerektiğinde endikedir (Tablo 1). Yüksek serokonversiyon oranları nedeniyle, sağlıklı çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde varisella aşısından sonra antikor durumunun belirlenmesi gerekli değildir. Aksine, immün yetmezlikli hastalar ve sağlık çalışanları için bağışıklık durumunun belirlenmesinde antikor kontrolü önerilmektedir (Sauerbrei, Färber, Brandstädt, Schacke, & Wutzler, 2004; Sauerbrei & Wutzler, 2006). Günlük laboratuvar uygulamasında, VZV spesifik IgG antikorlarının belirlenmesi için ligand analizleri veya immünofloresan testleri yaygındır. Kullanılan testten bağımsız olarak, ilgili laboratuvar tarafından anti VZV IgG pozitif olarak yorumlanan her sonuç, varisellaya karşı immünite kriteri olarak kullanılabilir. Ticari olarak temin edilebilen test kitleri, duyarlılığa göre farklılık gösterir, böylece çok düşük antikor titreleri tanınmaz. Bu nedenle, özel glikoprotein enzim bağlantılı immünosorbent analizleri (ELISA) veya membran antijeni (FAMA) testine karşı floresan antikor gibi yüksek duyarlılık testleri, varisella aşılama ve aşı çalışmaları için bağışıklık durumunu kontrol etmek için kullanılmalıdır (Sauerbrei, Färber, Brandstädt, Schacke, & Wutzler, 2004; Sauerbrei & Wutzler, 2006). VZV primer enfeksiyonunun (varisella) laboratuvar tanısı, VZV IgG serokonversiyonunun belirlenmesi ile gerçekleştirilebilir. Bu amaçla, başlangıç 44 TANI

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

numunesinin anti VZV IgG negatif olması gereken sıralı kan numunelerinin elde edilmesine ihtiyaç vardır. Anti VZV IgM, genellikle anti VZV IgG ile birlikte, hastalık başlangıcından sonraki dördüncü günde en erken dönemde saptanabilir. Anti VZV IgM, aktif VZV enfeksiyonunu doğrulamak için uygulamada yaygın olarak kullanılmasına rağmen, IgM antikorlarının, varisella ekzanteminin başlangıcından sonra ve zosterli hastaların %50-60’ında anlamlı gecikme ile saptanabileceği akılda tutulmalıdır (Sauerbrei et al., 1999). Ek olarak, çok sayıda ticari VZV IgM immün analizleri düşük duyarlılığa sahiptir ve özellikle HSV ile diğer herpesviruslarla çapraz reaksiyonların neden olduğu yanlış pozitif sonuçlara neden olabilir (Sauerbrei, 2016). Özellikle gebe kadınlarda virus tespit edilmeksizin anti VZV IgM pozitif olması durumunda, testin tekrarlanması ve alternatif test kitlerinin kullanılması ile yanlış pozitif test sonuçları hariç tutulmalıdır (Andreas Sauerbrei, 2014b). Anti VZV IgA, VZV ile latent enfekte kişilerde sıklıkla belirlenebilir, ancak yüksek titreli değerler, sadece zoster hastalığı ile ilişkilidir. İntratekal VZV'ye özgü IgG antikorları, VZV ile ilişkili santral sinir sistemi enfeksiyonlarının retrospektif tanısı için önemli olabilir (Sauerbrei & Wutzler, 2002). VZV'nin belirlenmesi IgG aviditesi primer (varisella) ve tekrarlayan enfeksiyonlar (zoster) arasındaki ayrımı sağlar (Kneitz et al., 2004). Tablo 1: VZV'ye özgü antikorların belirlenmesi için yöntemler (Sauerbrei, 2016) Yöntem

Uyarılar

Ligand analizleri (ELISA, kemilüminesans VZV ile enfekte olmuş hücre kültürlerinin veya viral glikoproteinlerin tüm viral antijenine immun testi) dayanarak serum, plazma ve beyin omurilik sıvısındaki Ig sınıflarının (IgG, IgM, IgA) belirlenmesi ve ayırımı. Basit, ticari olarak mevcut, otomatik. Esas tanı yöntemi. İndirekt Floresan Antikor Testi (IFAT)

Serum, plazma ve beyin omurilik sıvısında Ig sınıflarının (IgG, IgM, IgA) belirlenmesi ve ayırımı. Piyasada bulunan basit yçntem, değerlendirme için tecrübe gerektirir.Esas tanı yöntemi.

Floresan antikor membran antijeni (FAMA) Serumda VZV glikoproteinlerine karşı antikorların belirlenmesi, bağışıklığın belirlenmesi için referans testi testi.Özel teşhis VZV IgG aviditesi (ELISA veya IFAT)

Varisella primer enfeksiyonu ve reaktivasyon sonrası (zoster) enfeksiyon arasındaki fark. Özel tanı yöntemi.

Nötralizasyon testi

Serumda VZV glikoproteinlerine karşı antikorların belirlenmesi, FAMA testi ile iyi korelasyon. Özel tanı yöntemi.

10. TEDAVİ 10.1. Tedavi yaklaşımı Varisella olan hastalar tipik olarak ateş ve kaşıntılı bir döküntü oluştururlar. Birçok hasta için bu semptomlara yönelik destekleyici bakım gerekir. Antiviral tedaviyi başlatma kararı hastanın yaşına, komorbid durumların varlığına ve klinik durumuna bağlıdır. Varisella genellikle kendiliğinden sınırlanan bir hastalık olmasına rağmen, komplikasyonlar gelişirse yaşamı tehdit edebilir. Sağlıklı çocuklar için antiviral tedavi gerekli değildir. Komplikasyon riski yüksek olan veya yüksek risk altında olan bireyler için (örneğin, aşılanmamış ergenler, yetişkinler, hamile kadınlar, bağışıklık sistemi baskılanmış konak), semptomların şiddetini azaltmak ve/veya komplikasyon riskini azaltmak için antiviral tedavi uygulanır. Komplikasyon olmayan immün yetmezlikli bireyler için oral antiviral 45 TEDAVİ

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

tedavi kullanılabilir ve iyi tolere edilir. Ancak kullanımları ile ilişkili birkaç ciddi yan etkileri mevcuttur. Komplikasyon gelişen immun yetmezlikli konakta ise intravenöz antiviral tedavinin biyoyararlanımı, oral ajanlarınkinden daha iyi olduğundan oral tedaviden ziyade intravenöz asiklovir tercih edilmektedir. Döküntü ve ateşin semptomatik yönetimi için antihistaminikler semptomatik tedavi için faydalıdır. Tırnaklar, belirgin ekskresyon ve ikincil bakteriyel enfeksiyondan kaçınmak için kesilmelidir. Özellikle çocuklarda ateşi tedavi etmek için asetaminofen kullanılmalıdır. Nonsteroid antiinflamatuar ajanlarda kullanılabilir. Salisilatlardan Reye sendromu ile ilişkilendirildiğinden kaçınılmalıdır (Albrecht, Edwards, & Torchia, 2016).

10.2. Antiviral tedavi VZV'nin enfekte olmuş hücrelerde replikasyonu, antiviral ajanların uygulanmasıyla bloke edilebilir. Özellikle zosterde erken bir uygulama, doku hasarını azaltabilir ve bu nedenle, etkilenen ganglion hücrelerinin yıkımı azaltılabilir veya hatta önlenebilir. Öncelikle, asiklik nükleozid analogları asiklovir, onun ön ilacı valasiklovir, famsiklovir (pensiklovir ön ilacı) ve siklik nükleozid analog brivudin [(E) -5- (2-bromovinil) -2′-deoksiüridin, BVDU] dahil olmak üzere VZV enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır (Tablo 2). Antiviral aktivitenin özgüllüğü, bu inhibitörlerin viral timidin kinaz (TK) ile mono- (asiklovir, pensiklovir) veya difosfatlara (brivudin) fosforillendikleri gerçeğine dayanırken, trifosfata yönelik diğer fosforilasyon aşamaları hücresel enzimler ile katalize edilir.. Böylece, aktivite spektrumu, anahtar enzimin, viral TK'nin varlığı ile tanımlanır. Nükleozid analoglarının trifosfatları viral DNA polimerazı (pol) inhibe eder ve uzayan DNA zincirine “yanlış” substrat olarak dahil edilir. Asiklovir/valasiklovir kullanılması durumunda da zincir sonlandırması ile sonuçlanır. Diğer nükleozid bileşikleride benzer şekilde DNA'ya dahil edilmeleri mümkündür (Sauerbrei, 2016). 10.2.1. Komplikasyonu olmayan bireylerde antiviral tedavi 10.2.1.1 İmmunokompetan çocuklar ve ergenlerde tedavi yaklaşımı Antiviral terapi teorik olarak bu hastalarda komplikasyon riskini azaltabildiğinden, genellikle varisella (örn., Pnömoni, cilt enfeksiyonu) komplikasyonu riski taşıyan immün sistemi sağlam çocuklar ve ergenler için oral antiviral tedavi önerilmektedir. Bu hastalar, daha küçük çocuklara göre daha şiddetli hastalığa sahip olmalarından dolayı aşılanmamış ergenlerin (13 yaş üstü çocuklar) daha fazladır. Sekonder bakteriyel enfeksiyonlar nedeniyle kronik kutanöz veya pulmoner hastalık öyküsü olan hastalar ciddi sonuçlar doğurabilir. Aralıklı oral veya inhale steroid tedavisi alan çocuklar. Kortikosteroidler inkübasyon döneminde uygulandığında risk en fazladır. Kronik salisilat alan bireyler. Bu bireyler Reye sendromu geliştirme riski altındadır. Antiviral tedavi, mümkünse, döküntü geliştikten sonraki 24 saat içinde tedaviye başlanmalıdır. Klinik çalışma verileri, semptomların başlangıcından itibaren 24 saat içinde antiviral tedaviye başlandığında daha fazla yarar sağlamıştır. Ek olarak, bağışıklık sistemi yetersiz konakta viral replikasyon tipik olarak döküntü başlangıcından 72 saat sonra durur (Albrecht et al., 2016; Heininger & Seward, 2006). Komplike olmayan varisella enfeksiyonu olan immünokompetan yetişkinler için oral antiviral tedavi (valasiklovir, asiklovir, famsiklovir) önerilmektedir. Varisella gelişen yetişkinlerin çoğu komplikasyonsuz bir seyir göstermesine rağmen, sıklıkla pnömoni gelişme riski altındadırlar, bu da genellikle hastaneye yatışa neden olmakta ve genel mortalite riski %10-30 arasında değişmektedir. Önceden aşılanmış olsa bile antiviral tedavi yetişkinlere önerilmektedir. Bağışık yetişkinlerde doğal varisella öyküsünü açıklayan hiçbir veri yoktur. Bu nedenle, oral ajanlarla düşük toksisite riski ve yetişkinlerde varisella ciddi potansiyel komplikasyonları göz önüne alındığında antiviral tedavi ile tedavi tercih edilmektedir. Hastanın devam eden hastalığı (örneğin aktif deri lezyonları) kanıtlaması durumunda tedaviyi başlanır. Bununla birlikte, antiviral tedavinin yararı, semptom başlangıcından itibaren 24 saat içinde tedaviye başladığında en iyi olduğu gösterilmiştir. Bu hastalara, 5-7 gün boyunca komplike olmayan varisellaya yönelik tedavi önerilmektedir. Ancak, lezyonların kabuklanmasında gecikme varsa süre uzatılmalıdır. Yüksek riskli olmaları nedeniyle, varisella tanısı almış gebe kadınlar için antiviral tedavi (Asiklovir 5-7 gün) önerilmektedir (Albrecht et al., 2016; Heininger & Seward, 2006). 46 TEDAVİ

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

10.2.1.2 İmmunsupresif çocuk ve ergende tedavi yaklaşımı Varisella ile başvuran immünsupresif konakta antiviral tedavi önerilmektedir. İmmünsupresif konağa, altta yatan bir malignite veya HIV enfeksiyonu olanların yanı sıra 14 günden uzun süre yüksek dozda kortikosteroid tedavisi veya diğer immünsüpresif tedavi alan hastalara antiviral tedavi uygulanmaktadır. İmmünsupresif konak, bozulmuş hücresel immüniteye bağlı olarak yaygın varisella gelişme riski vardır. Varisella gelişen immünsupresif konak, bağışıklık sistemi sağlam konağa göre daha ciddi morbidite ve daha yüksek mortalite oranlarına sahiptir. Aktif (yani, kabuksuz) varisella lezyonları mevcut ise tedaviye başlanır. İntravenöz asiklovirin az sayıda immunsupresif çocuklarda kullanımını değerlendiren klinik çalışmalar, antiviral tedavi alanlarda visseral yayılım ve ciddi komplikasyon riskinin azaldığını göstermiştir. Tipik tedavi süresi 7-10 gündür. Tüm lezyonlar kabuklanınca oral tedaviye geçebilir (Albrecht et al., 2016; Hill, Chauvenet, Lovato, & McLean, 2005). Tablo 2: Klinik kullanımda VZV'ye karşı etkili antiviral ilaçlar (Sauerbrei, 2016) Antiviral ilaç

Uygulama

Endikasyon

Asiklovir

İntravenöz

Şiddetli ve yaygın VZV enfeksiyonları, immünosüpresyon altında gelişen zoster

Valasiklovira

Oral

Zoster, riskli varisellalı hastalarda

Famciclovirb

Oral

Zoster

Brivudin

Oral

Zoster

foskarnet

İntravenöz

TK-negatif VZV suşlarının neden olduğu VZV enfeksiyonları

Asiklovir ön ilacı, oral uygulanır

Pensiklovir ön ilacı, oral uygulanır.

10.2.2. Komplikasyonu olan bireylerde antiviral tedavi Şiddetli hepatit, pnömoni ve ensefalit gibi varisella ile ilişkili komplikasyonları olan bireyler için intravenöz antiviral tedavi uygulanmaktadır. Retrospektif analizler ve olgu sunumları, asiklovir tedavisinin erişkinlerde ve bu komplikasyonları geliştiren çocuklarda klinik sonuçları iyileştirdiği düşündürmektedir. Asiklovir dozu sekiz saatte bir 10 mg/kg veya 30 mg/kg / gün halinde uygulanabilir. Antiviral tedavi 7-10 gün boyunca sürdürülmelidir. Tedaviye daha hızlı yanıt veren bireylerde (örneğin semptomlarda belirgin iyileşme ve yeni lezyonlar olmaksızın) tedavi süresini tamamlamak için oral tedaviye geçilebilir (Albrecht et al., 2016; Tunkel et al., 2008).

10.3. Antiviral ilaçlar 10.3.1. Asiklovir Asiklovir, VZV enfeksiyonlarının antiviral tedavisi için standart terapötik ajandır. Bununla birlikte, oral biyoyararlanımın sadece %15-30 olduğu düşünülmelidir. İmmün yetmezlikli hastalarda riskli hastalarda ve zoster hastalığında varisella, oral olarak tedavi edilebilir. Şiddetli VZV enfeksiyonlarında, özellikle immün yetmezlikli hastalarda, asiklovirin intravenöz yoldan uygulanması gerekir. Asiklovirin İV uygulanmasından sonra, bazen merkezi sinir sistemi üzerinde yan etkiler gözlenirken, oral formu gastrointestinal yan etkilerle ve baş ağrısı ile ilişkilendirilmektedir. HSV ile karşılaştırıldığında VZV tedavisi için daha yüksek asiklovir dozları kullanılır. VZV asiklovire daha az duyarlıdır ve VZV replikasyonunun %50 inhibisyonu HSV için tipik olarak gerekli olandan yaklaşık 10 kat daha yüksek asiklovir düzeyine ihtiyaç duyar. Böbrek toksisitesi olan maddeler asiklovir ile eş zamanlı olarak birleştirilmemelidir. Laboratuvar böbrek ve karaciğer parametreleri izlenmelidir (Albrecht et al., 2016; Sauerbrei, 2016). 47 TEDAVİ

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

10.3.2. Valasiklovir Asiklovirin ön ilacı (L-valil ester) oral yoldan verilir. Oral alımdan sonra valasiklovir bir hepatik enzim olan valasiklovir hidrolazla asiklovire dönüştürülür. Valasiklovir, oral yoldan biyoyararlanımı % 54 olup, asiklovirin oral alımından 3-4 kat daha yüksek ilaç konsantrasyonuna neden olur. Sonuçlar daha uzun dozlama aralıkları ve daha iyi bir uyumluluktur. Valasiklovir uygulanması, immunkompromize yetişkinlerde zosterin antiviral tedavisi için onaylanmış iken çocukluk ve adölesan döneminde antiviral tedavi için onaylanmamıştır. Olası yan etkiler asiklovir ilaçları ile benzerdir (Albrecht et al., 2016; Sauerbrei, 2016). 10.3.3. Famsiklovir Famsiklovir, iki ester grubunun ince barsak ve karaciğerde ayrılmasıyla ortaya çıkan, pensiklovirin inaktif diasetil ester ön ilacıdır. Pensiklovir, gansiklovirden türeyen bir asiklik nükleosid analogudur. Pensiklovir'in oral emilimi çok düşüktür. Bu nedenle bu ilaç sadece yerel HSV enfeksiyonlarının antiviral tedavisi için kullanılır. Oral uygulamadan sonra famsiklovir, %77'lik bir biyoyararlanıma sahiptir. İmmunkompromize yetişkinlerde ve 25 yaşından itibaren immunkompromize zosterin antiviral tedavisi için kullanılır. Valasiklovire benzer şekilde famsiklovir çocukluk ve ergenlik döneminde onaylanmamıştır. Nadir durumlarda famsiklovirin alınması baş ağrılarına, zihinsel karışıklığa ve mide bulantısına neden olabilir (Sauerbrei, 2016). 10.3.4. Brivudin Siklik nükleosit analog brivudin, viral TK ile mono ve difosfatına dönüştürülür. Brivudin oral olarak uygulanır ve yaklaştık %40'lık bir biyoyararlanımı vardır. İmmün sistemi yetişkinlerde antiviral tedavi için kullanılır. Güvenlik profili, çalışma eksikliğinden dolayı bilinmediğinden, çocuklarda ve adolesanlarda brivudin antiviral tedavi için onaylanmamıştır. Bu nedenle, çocuk ve ergenlerde ajan kullanmadan önce risk-fayda oranı dikkatle incelenmeli ve ebeveynlere bilgilendirilmelidir. Prensip olarak, brivudin iyi tolere edilir. Bununla birlikte, gastrointestinal rahatsızlıklar, böbrek fonksiyon bozukluğu, karaciğer enzimlerinin artması ve kan sayımında geri dönüşümlü değişiklikler meydana gelebilir (Sauerbrei, 2016). 10.3.5. Foskarnet (Trisodyum fosfonoformat) Pirofosfat analoğu foskarnet, birçok DNA ve RNA virusunun viral DNA polimerazını pirofosfat değişiminin önlenmesiyle inhibe eder. Foskarnetin antiviral aktivitesi için metabolize edilmesine gerek olmadığı için, aynı zamanda nükleozid analoglarına dirençli TK-negatif VZV suşlarına karşı da bir etkinliği vardır. Bu nedenle, asiklovire karşı, özellikle de şiddetli zoster klinik tablosuna sahip immün sistemi baskılanmış hastalarda nadir bir klinik direnç olduğunda, alternatif antiviral tedavi için foskarnet önerilmektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu ve toksik ürogenital mukoza ülserleri neden olduğu foskarnetin önemli yan etkileri olarak kabul edilmelidir (Sauerbrei, 2016).

10.4. Direnç gelişimi VZV'nin asiklovir veya foskarnet gibi antiviral ilaçlara karşı direnci nadiren görülür ve sadece zoster immün yetmezlikli hastalarda, örneğin edinilmiş immün yetmezlik sendromunda, kanser ve transplantasyona bağlı immünosupresyon durumlarında literatürde tarif edilmiştir (Sauerbrei, Taut, Zell, & Wutzler, 2011). Direnç gelişmesi için, immun yanıtın azalmış olması ve antiviral tedavi veya kemoprofilaksi açısından ilaçların uzun süreli uygulanması çok önemlidir. Zayıflamış bağışık yanıt, daha uzun bir virus replikasyonuna yol açar ve dirençli virus mutantları, daha fazla sayıda doğal spontan mutasyonla daha sık ortaya çıkabilir. Dirençli viruslar antiviral tedavi altında seçilir ve bozulmuş bağışıklık yanıt nedeni ile ortadan kaldırılamaz (Piret & Boivin, 2011). Genel olarak, dirençler, ilgili hedef molekülün geninde veya metabolizmanın veya antiviral ajanların etkinliğinden sorumlu proteinlerin geninde lokalize olmayan eş anlamlı mutasyonlarla ilişkilidir. Asiklovir ve ilgili nükleozid analogları için, direnç neredeyse sadece TK geninin (UL36) mutasyonlarına dayanır. Foskarnete karşı dirençle bağlantılı olarak da, DNA pol genindeki (aa) amino asit (aa) değişikliklerinde (UL28) görülür (Balfour et al., 1994). VZV'nin replikasyonu için gerekli olmayan TK'nin aksine, DNA polimeraz, viral replikasyon döngüsü içinde zorunlu bir enzimdir. Önceki 48 TEDAVİ

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

bulgulara göre, TK genindeki mutasyonlara bağlı olarak asiklovire dirençli VZV suşları her zaman brivudin'e karşı çapraz dirençlidir. Bugüne kadar, literatürde TK ve DNA pol mutasyonlarının öneminin fenotipik bulgular tarafından doğrulandığı birkaç çalışma bulunmaktadır. Bunun başlıca nedeni, VZV'nin, , hasta örneklerinden, vezikül içeriğinden, hücre kültüründe nadiren izole edilebilmesidir (Andreas Sauerbrei et al., 2011; Sauerbrei, 2016).

10.5. Direnç testi VZV enfeksiyonlarında, antiviral ilacın uygulanması sırasında tespit edilebilecek herhangi bir klinik düzelme yoksa, çoğunlukla 10-21 gün içinde asiklovir ile antiviral tedavi başarısızlığı varsayılmaktadır ve dirençli viral suşların sebep olduğu anlamına gelir. Bu durumda foskarnet ile alternatif bir tedavi endikedir. Paralel olarak, genotipik direnç testleri ve hücre kültüründe bir viral izolat çoğaltılabilirse, fenotipik direnç testleri yapılmalıdır. Uzun zaman harcanması nedeniyle (en az 3 hafta), fenotipik direnç testi çoğunlukla klinik açıdan anlamlı değildir, ancak bu prosedür, şimdiye kadar, önemi belirsiz olan yeni mutasyonları veya gen varyasyonlarını tanımlamaya yardımcı olabilir (Balfour et al., 1994; Safrin, Berger, et al., 1991; Andreas Sauerbrei et al., 2011). 10.5.1. Fenotipleme Fenotipleme, VZV'nin direnç testi için altın standart olarak kabul edilmiştir, ancak hücre kültüründeki VZV izolasyonu düşük duyarlılığa sahip olduğundan, çoğunlukla mümkün değildir. Plak inhibisyon testi, tercih edilen yöntem olarak belirlenmiştir. Muhtemel direncin değerlendirilmesi için, duyarlı bir VZV referans suşu her deneyde bir kontrol olarak test edilmelidir. Fenotiplemenin sonuçların kesin bir yorumuna izin vermesi çok önemli bir avantajdır. Bununla birlikte, kullanılan prosedürler standartlaştırılmasının yanı sıra zaman ve malzeme tüketir. Pratikte, fenotipik direnç testi sadece, swablar, virusun hücre kültüründe izole edilebildiği vezikül sıvılarından elde edilebildiği takdirde gerçekleştirilebilir (Morfin & Thouvenot, 2003; Safrin, Crumpacker, et al., 1991; Andreas Sauerbrei et al., 2011). 10.5.2. Genotipleme HSV ile benzer şekilde, VZV'nin genotipleme direnç testi, amplifikasyon ve sekanslama ile TK ve DNA pol genleri aracılığıyla gerçekleştirilir. Mutasyonların tanımlanması için, sekans verileri, GenBank'ta mevcut olan hassas bir referans suşunun yayınlanmış sekansları ile karşılaştırılmalıdır. Genotiplemenin avantajı, fenotipleme ve hasta numunelerinin doğrudan testine kıyasla oldukça kısa bir sürede sonuçlanır (yaklaşık 2 gün). Ek olarak, farklı genotiplere sahip viral suşların bir karışımı mevcut olduğunda genotipik direncin analizi zor olabilir. Son zamanlarda, rekombinant VZV izolatlarının fenotipik testinin, herhangi bir direnç için mutasyonlarının önemini doğrulamak için en iyi yöntem olduğu ortaya çıkmıştır (Brunnemann et al., 2015; Andreas Sauerbrei, 2014a; Schubert et al., 2014).

11. KORUNMA 11.1. Aşılama ile su çiçeğinin önlenmesi Tüm varisella aşıları , VZV Oka suşunda, Oka aşısı olmayan (Suduvax ™, Green Cross, Güney Kore) dışında, canlı atenüe aşılardır (A. A. Gershon, 1997; Oh et al., 2014). Bu virus suşu (parental Oka, pOka), 1970'lerin başlarında, bu soyun isimlendirilmesinde soyadı Oka olan 3 yaşındaki varisellalı bir çocuğun vezikül sıvısından izole edilmiştir (Takahashi et al., 1974). Varisella aşıları hem hümoral hem de T hücresi bağışıklığını indükler. Serokonversiyon, aşı immünitesinin değerlendirilmesinde kriter olarak kullanılmıştır; aşılamadan 6–8 hafta sonra anti VZV IgG pozitifliği aşı bağışıklığı anlamına gelir. Sağlıklı kişilerde, serokonversiyon oranının tek bir aşı dozundan sonra % 95'den daha fazla olduğu ve iki dozdan sonra % 98–99'unun, riskli hastalarda ise % 80-90 olduğu hesaplanmıştır (A. Arvin & Gershon, 2006; Luthy, Tiedeman, Beckstrand, & Mills, 2006). Bununla birlikte, klinik etkinliğin, aşılamadan sonraki zaman dilimine bağlı olarak, kısmen daha düşük olduğu tahmin edilmektedir (Damm et al., 2015; Liese et al., 2013). Özetle, aşı etkinliği, sağlıklı çocuklarda sırasıyla % 80 ile % 97 ve birinci ve ikinci dozlar için % 93 ile 96 arasında değişmektedir. Amerika'da 49 KORUNMA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

1995 yılında evrensel varisella aşısı uygulandıktan sonra varisella insidansı 2008 yılına kadar %90 azalmıştır (Chaves et al., 2011; A. Gershon, 2001). Tüm yaş gruplarına göre, 2000 yılına kadar varisella insidansı %71-84'e düşmüştür ve varisella nedeniyle yatışlar üç ile dört kez azalmıştır. İzlenen bölgelerde çocuklarda ortalama bağışıklama oranları yaklaşık %80'dir. Belirgin sürü bağışıklığı ayrıca aşılanmamış kişilerde varisella insidansının azalmasına da yol açmıştır. Çalışmalar, aşının neden olduğu antikorların, aşıların yüksek bir yüzdesinde on yıllar devam ettiğini göstermektedir (Ampofo et al., 2002; Kuter et al., 2004; Seward et al., 2002). Aşılamadan sonra azalan veya yetersiz bağışıklığın bir sonucu olarak viral atılım meydana gelebilir. Amerika Birleşik Devletleri'nde yüksek immünizasyon oranlarına rağmen, okullarda ve gündüz bakım merkezlerinde varisella salgınlarının yanı sıra aşılanmış kişilerde hastalık bildirilmiştir Varisella aşısı iki kez verildiyse sadece yeterli koruma sağladığı görülmüştür. Bu bilgi, varisella aşılarının uygulanması için iki dozluk bir aşılama şemasının başlatılmasına yol açmıştır (Lopez et al., 2014; Marin, Meissner, & Seward, 2008; Marin et al., 2005). Amerika Birleşik Devletleri'nde erişkinlerde varisella aşısının zoster insidansı üzerindeki etkisi gözlenememiştir. Bununla birlikte, zoster, varisellalı çocuklara karşı aşılanmış çocuklarda, aşılanmamış çocuklara göre 3 ile 12 kat daha nadir olduğu gösterilmiştir. Nadir durumlarda, varisella aşısı virusu önceden aşılanmış insanlarda zostere neden olabilir (Leung, Harpaz, Molinari, Jumaan, & Zhou, 2011; A Sauerbrei, 2014; Weinmann et al., 2013). Temmuz 2004'te, evrensel varisella aşısı Almanya'daki tüm çocuk ve ergenler için aşılama programına dahil edilmiştir. 2011 yılına kadar, aşılama oranları yaklaşık %70'e çıkmıştır (Ständigen Impfkommission, 2008; Streng, Grote, Carr, Hagemann, & Liese, 2013). Başlangıçta, 1-13 yaş arasındaki çocuklar için tek değerli varisella aşıları kullanılarak tek bir aşılama önerildi. 2009'dan beri, Robert Koch Enstitüsü'nde (STIKO, Berlin, Almanya) Aşılama Daimi Komitesi'nin tavsiyesi, varisella aşısı için standart olarak iki dozluk bir programa işaret etmektedir Sonraki yıllarda, bu öneri immünizasyon oranlarında herhangi bir azalma olmaksızın uygulanmıştır. İlk doz, ilk kızamıkkabakulak-kızamıkçık (MMR) aşılaması ile eş zamanlı olarak veya en erken dört hafta sonra 11-14 aylık iken uygulanır. Alternatif olarak, kombine kızamık-kabakulak-kızamıkçık-varisella (MMRV) aşısı kullanılabilir. İkinci doz varisella aşısı 15-23 aylıkken önerilir. Kombine MMRV aşısı kullanılarak ilk aşılamadan sonra artmış ateşli nöbet riski gözlenmiştir (Ständigen Impfkommission, 2008; Ständige Impfkommission, 2011; Streng et al., 2013), bir yandan ayrı bir MMR aşısı uygulaması ve diğer yandan varisella aşısının hali hazırda mevcut bilgilere göre tercih edilmesi gerekmektedir. Varisella öyküsü olmayan 5-17 yaş arası çocuklar için, iki doz varisella veya MMRV aşılaması önerilmektedir. İki doz varisella veya MMRV aşısı arasındaki minimum süre 4-6 hafta olmalıdır. Halihazırda, monovalan varisella aşısı, GlaxoSmithKline'dan Varlax® ve Aventis Pasteur MSD'den Varivax® ve GlaxoSmithKline'dan temin edilen dört değerli MMRV aşısı Priorix-Tetra®'yı Almanya'da temin etmektedir. Tüm aşılar subkutan olarak uygulanır. Riskli kişilerle temasa geçtikten sonra, varisella aşısı, varisella öyküsü olmayan aşılanmamış kişiler için maruziyet sonrası profilaksi olarak önerilmektedir (Health, 2012). Aşılama, indeks vakada ekzantemin başlamasından sonraki 3 gün içinde veya indeks vakasıyla temastan sonraki 5 gün içinde sağlanmalıdır. Robert Koch Enstitüsü'nün “Varisella” çalışma grubunun sentinel sonuçları, 2012 yılına kadar %80–90 oranında varisella insidansının azaldığını göstermektedir (Siedler, Hecht, Rieck, Tolksdorf, & Hengel, 2013).tmyaş grupları etkilenmiştir Varisella aşısının önemli kontrendikasyonları, planlı bir hamilelikten 4-6 hafta içinde olmak üzere yoğun immünosupresif tedavi ve hamileliktir. Bununla birlikte, şu andaki bilgiye göre, gebelik sırasında veya gebelikten kısa bir süre önce varisella aşısı yapıldığında prenatal malformasyonlar için tanımlanabilir bir risk yoktur. Çok nadir durumlarda, aşı virusunun immünokompetan aşılanmış bireylerden duyarlı kişilere temas ile bulaştığı bildirilmiştir. Bu prensip olarak, eğer aşı, vezikül ile ekzantem gelişimine neden olursa mümkündür. Aksine, aşı virusunun neden olduğu veziküllü varisella hastalığının immün yetmezlikli hastalara bulaşma riski daha yüksektir. Bu nedenle, şiddetli varisella riski taşıyan bireyler de dahil olmak üzere, kızamık öyküsü olmayan hamileler ve yeni doğanlar da dahil olmak üzere, aşı temasından kaçınmalıdır. Bununla birlikte, hamile annenin seronegatif çocuğunun aşılanması kontrendikasyon olarak kabul edilmez. Varisella aşısının ardından, yaklaşık %4'ünde enjeksiyon bölgesinde kızarıklık ve şişlik gibi yan etkiler ve yaklaşık %20 oranında enjeksiyon bölgesinde ağrılar görülebilir. Aşılanmış çocuklar arasında, %3–5 enjeksiyon yerinde lokalize cilt enfeksiyonu gelişebilir. Çocukların %3-5'inde, aşı virusunun neden olduğu daha az 50 KORUNMA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

belirgin varisella benzeri ekzantemler, aşılamadan 2-6 hafta sonra ortaya çıkabilir, ancak ergenler ve yetişkinler, çocuklardan iki kat daha sık etkilenir. Aşılamadan sonraki 2 hafta içinde varisella benzeri ekzantemler çoğunlukla VT virus enfeksiyonlarından kaynaklanır. Daha sonra ortaya çıkan ekzantemler genellikle aşı virusu ile ilgilidir. Seropozitif kişilerin aşılanması, artmış yan etki ile ilişkili değildir (Galea et al., 2008; Sauerbrei, 2004; Andreas Sauerbrei, 2014b).

11.2. Zosterin aşı ile önlenmesi VZV spesifik hücresel immün yanıtlar, VZV latentliğini kontrolü ve reaktivasyonun sınırlanmasında kritik bir rol oynar. Yaşlı bireylerde ve lenfoproliferatif maligniteli hastalarda hücresel immünitenin azaldığı ve herpes zoster oranının yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu epidemiyolojik gözlemler, virus aktivasyonuna daha yatkın olan yaşlı hastalarda azalan VZV spesifik T hücre yanıtını gösteren in vitro verilerle desteklenmektedir. VZV'ye özgü hücresel immünitenin azalması, VZV reaktivasyonu için başlıca rol oynadığı kabul edilir. Ellibeş yaşın üzerindeki kişilerin yaklaşık %3040'ında VZV'ye özgü T hücresi yanıtların azaldığı bildirilmektedir. İn vitro veriler herpes zoster gelişen hastalar arasında, döküntü başlangıcında VZV’ye özgü hücresel immünite sağlam ise bu durum düşük hastalık şiddeti ve daha az postherpetik nevralji riski ile korele olduğunu göstermektedir. Mevcut aşılardan herhangi biri ile Zoster immünizasyonu, VZV'ye spesifik T hücresi bağışık yanıtında artışla ilişkilidir ve bu da aşının hastalığın önlenmesi veya hafiflemesine katkıda bulunur. Herpes zoster aşısı, herpes zoster ve postherpetik nevralji gelişme riskini azaltmak için 50 yaş ve üzeri bireyler için endikedir. Özellikle immün sistemi baskılanmış konakta aşılamaya yönelik bazı önlemler ve kontrendikasyonlar vardır. Aşılamadan önce hastaların varisella veya herpes zoster öyküsü olup olmadığının belirlenmesi gerekli değildir. İki tip zoster aşısı vardır: Canlı olmayan bir rekombinan glikoprotein E aşısı (rekombinant zoster aşısı Shingrix), bir adjuvan (AS01B) ile kombinasyon halinde varisella-zoster virusu glikoproteini E içerir. Diğeri ise, canlı zayıflatılmış bir aşıdır (zoster aşısı, Zostavax). İmmunokompetan hastaların çoğunda rekombinan zoster aşısı önerilmektedir. Genel olarak rekombinan zoster aşısını, özellikle 7 ile 9. dekatta insanlar arasında daha fazla etkinliğe sahip olduğuna dair kanıtlara dayalı olarak tercih edilmektedir. Koruyuculuğun dört yıla kadar uzadığı bildirilmektedir. Canlı zayıflatılmış aşı ile koruma 5 yıla kadar değişmez. Ancak sekiz yıl sonra zosteri azltmada etkinliği önemli ölçüde azalmaktadır. Postherpetik nevraljiyi önlemedeki etkisi bu sürede halen korunmaya devam etmektedir (A. Arvin, 2005; Leroux-Roels et al., 2012). Zayıflatılmış canlı aşının rekombinan aşıya göre avantajları mevcuttur. Bunlardan biri zayıflatılmış aşı için tek doz yeterli iken, rekombinan aşı için iki doz uygulaması gerekmektedir. Zayıflatılmış canlı aşı daha düşük yan etki (kas ağrısı, yorgunluk, baş ağrısı, titreme ve ateş gibi) insidansına sahiptir (A. Arvin, 2005). İmmun sistemi baskılanmış hastalarda aşılamaya yaklaşım, immünosupresif ilaç alım zamanına, hastanın altta yatan durumu ve aşı seçimine bağlıdır. Elli yaş ve üstü hastalar ideal olarak immünosupresif tedavi almadan önce aşılanmalıdır. Rekombinan zoster aşısı iki ay arayla iki doz uygulanır, ikinci dozdan iki ile dört hafta sonra optimal bir cevap gelişir. Zayıflatılmış canlı aşı kullanılıyorsa, immünsüpresif tedavinin başlamasından 4 hafta önce uygulanmalıdır. Düşük dozda immünosupresif tedavi alan hastaların aşılamaya cevap vermesi beklenir. Bu tedaviler arasında : Düşük doz prednizon (<2 mg / kg: maksimum ≤20 mg / gün) veya eşdeğeri, Methotrexate (≤0,4 mg / kg / hafta), Azatiyoprin (≤3 mg / kg / gün), 6-merkaptopurin (≤1.5 mg / kg / gün). Bu tür hastalarda rekombinan zoster aşısı önerilmektedir. Zayıflatılmış canlı aşı ayrıca düşük düzeyli immünosupresyonu olan hastalarda da kullanılabilir, ancak nadir görülen herpes zoster aşı tipi virusu ile enfeksiyon nadiren de olsa ortaya çıkabilmektedir. Genellikle altta yatan bir immün yetmezliğe sahip olan veya orta ile yüksek dozda immünosüpresif tedavi alan immün sistemi baskılanmış konakların aşılanması kontrendikedir. Aşağıda tanımlanmış tedavi alan hasta gruplarına zayıflatılmış canlı aşı önerilmez, kontrendikedir : -Primer veya kazanılmış immün yetmezliğe sahip hastalar -Lösemi, lenfoma veya kemik iliğini veya lenfatik sistemi etkileyen diğer maligniteler - Organ ve hematopoietik kök hücre nakil hastaları 51 KORUNMA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

- CD4 hücre sayısı <200 hücre/mL olan HIV ile enfekte hastalar - Hastalık modifiye edici anti-romatizmal, anti-multipl skleroz ya da immunoterapi alan hastalar, örneğin, ≥14 günden uzun süreli ≥20 mg/gün prednison (kortikosteroid) tedavisi ya da rituksimab , tofacitinib , tümör nekroz faktör (TNF) -alfa veya Janus kinaz inhibitörleri alanlar. Zayıflatılmış viral aşı immün yetmezliğin devam ettiğine dair kanıt bulunmaması koşuluyla, belirli bir süre sonra immünsüpresif tedavisi tamamlamış kişilere uygulanabilir. Örnek olarak, kemoterapi veya radyoterapi almış ve remisyonda olan hastalara zayıflatılmış viral aşı yapılmadan önce üç ay beklenmelidir. Diğer immünosupresif ajanları (örn., yüksek doz kortikosteroidler, TNF-alfa inhibitörleri) alan hastalarda aşı, tedavi tamamlanmasından en az bir ay sonraya ertelenmelidir. Altta yatan bir immün yetmezliğe sahip olan veya orta-yüksek dozda immünsüpresif tedavi alan immün sistemi baskılanmış konakta rekombinan zoster aşısının uygulanmasına yönelik bir kontrendikasyon yoktur, ancak rekombinan zoster aşısı ile rutin aşılama önerilmesi için şu anda yeterli veri yoktur. Rekombinan zoster aşısının otolog hematopoetik kök hücre nakilli popülasyonlarında güvenli ve immünojenik olduğunu öne sürülmektedir. Diabetes mellituslu hastalar için rekombinan zoster aşısı tercih edilir; kronik kalp, akciğer, karaciğer veya böbrek hastalığı; fonksiyonel veya anatomik aspleni durumlarında her ne kadar aşı kullanılabilse de bu popülasyonlarda aşılamanın güvenliği ve etkinliği özel olarak değerlendirilmemiştir(A. Arvin, 2005; Leroux-Roels et al., 2012). Multipl skleroz, romatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıklar gibi diğer komorbid durumları olan hastalarda rekombinan zoster aşısının güvenliği daha az açıktır. Daha fazla veri elde edilinceye kadar, rekombinan zoster aşısı kullanmanın yararları, adjuvanın yol açtığı altta yatan durumun alevlenmesi gibi teorik risklere karşı tartılmalıdır. Rekombinan zoster aşısı, immün sistemi baskılanmış hastaların ev içi temaslıları için tercih edilir. Zayıflatılmış canlı aşı bu grupta kontrendike değildir, ancak immün sistemi baskılanmış hastalar, lezyonlar belirgin olana kadar zayıflatılmış canlı aşıdan kaynaklanan deri lezyonları geliştiren hane temasları ile temastan kaçınmalıdırlar. Klinik çalışmalarda aşı virusunun bulaştığı bildirilmemiştir; bununla birlikte, aşı kullanım kılavuzunda, aşı virusunun immün yetmezliği olan temaslılara bulaşmasının, nadirende olsa varisella benzeri bir döküntü ortaya çıkarabildiğine işaret edilmektedir (A. Arvin, 2005; Leroux-Roels et al., 2012). Rekombinant glikoprotein E aşısı (RZV): Canlı olmayan rekombinant glikoprotein E aşısı (rekombinant zoster aşısı-RZV) Amerika Birleşik Devletleri'nde Ekim 2017'de kullanılmak üzere onaylanmıştır. Çoğu hasta için tercih edilen zoster aşısı olarak RZV önerilmektedir, özellikle insanlarda 7. ile 9.dekatta daha fazla koruma sağlamaktadır. RZV kas içine (İM) iki doz olarak uygulanır. İkinci doz, ilkinden iki ile altı ay sonra uygulanmalıdır. Bu program, önceden herpes zoster öyküsü olanlar ve daha önce zoster aşısı yapılmış olanlar da dahil olmak üzere tüm hastalar için kullanılmalıdır. İkinci dozun uygulanmasında gecikme olursa, dizinin yeniden başlatılmasına gerek yoktur; bununla birlikte, bu uygulamadaki aşının etkinliği açık değildir. İkinci doz, ilkinden dört haftadan kısa süre sonra alınırsa, ikinci doz tekrarlanmalıdır. RZV'nin diğer aşılarla uygulanması ile ilgili veriler sınırlı olmakla birlikte, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri RZV gibi rekombinant aşıların diğer erişkin aşılarla aynı zamanda ancak farklı anatomik bölgelerde uygulanabileceğini önermektedir. RZV enjeksiyon bölgesine ve sistemik reaksiyonlara neden olabilir. Aşı bileşenlerine bilinen alerjisi olan hastalara uygulanmamalıdır (A. Arvin, 2005; Leroux-Roels et al., 2012). Zayıflatılmış zoster aşısı (Live zoster vaccine-ZVL): Tek doz subkutan enjeksiyon olarak uygulanır. Diğer aşılarla aynı anda uygulanabilir. Bununla birlikte, diğer canlı aşılar ile (örn. Kızamık, kabakulak ve kızamıkçık) aynı günde uygulanmadığı takdirde en az 28 gün süre sonra uygulanmalıdır. PPSV23'ün (pnömokok aşısı) birlikte uygulanmasının zayıflatılmış zoster aşısının immünojenisitesini azaltabileceği konusunda endişeler olmuştur. Üretici firma, klinisyenlerin bu iki aşıyı en az dört hafta arayla vermeyi önermesine rağmen, Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, uygun hastalarla aynı anda uygulanmasını önermektedir. Her iki aşıyı aynı anda dört hafta arayla alanlarda herpes zoster oranlarında bir farklılık bulamayan gözlemsel bir çalışma ile desteklenmiştir. ZVL uygulamasından sonra en yaygın yan etki, enjeksiyon bölgesinde ağrıdır. ZVL ile aşılanmayı takiben altı altı optik nörit, akut retinal nekroz, üveit veya keratit bildirilmiştir; Hastalar, aşılamayı takiben altı gün ile iki ay sonra görme kaybı geliştirdiği bildirilmiştir. Aşı ile ilişkili VZV, gecikmeyi sağlayabilir ve nadir durumlarda, klinik herpes zoster oluşumuna neden olabilir. Tek bir 52 KORUNMA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

immün yetmezlikli hastada, lokalize herpes zoster enfeksiyonu, ZVL ile aşılamadan dokuz ay sonra ortaya çıktı ve virolojik çalışmalar, enfeksiyonun, virusun aşı suşundan kaynaklandığını doğruladı. ZVL uygulanması kontrendikasyonları şunlardır: Immunokompromize hastalarda ZVL dissemine VZV enfeksiyonu gelişimi için yüksek risk altındadır ve bu popülasyonlarda kaçınılmalıdır. ZVL hamile kadınlara uygulanmamalıdır. Aşılamadan 24 saat önce asiklovir, famsiklovir veya valasiklovirin alınması ve aşılamadan 14 gün sonra bu antiviral ajanlar aşının etkinliğini etkiler (A. Arvin, 2005; Leroux-Roels et al., 2012). Özetle zoster aşıları aşağıdaki hasta gruplarında önerilmektedir: -60 yaş üzeri immün yetmezlikli hastalar için, ayrıca, 50 yaş ve üzerindeki bireyler için zoster aşılaması da önerilmektedir. -Daha önce herpes zoster enfeksiyonu olan hastalar için, herpes zoster'a karşı aşılama yapılmasını önerilmektedir. -Herpes zoster'ın kendisi VZV'ye özgü bağışıklığı artıracağı için yaklaşık üç yıl boyunca aşılama geciktirilmektedir -İmmunsupresif tedavi planlanan (örneğin transplantasyon hastaları, kronik otoimmün hastalık) 50 yaş üstü hastalar için, immünosüpresyondan önce belirli bir süre içinde aşılama tamamlanabildiği sürece zoster aşılaması önerilmektedir -İmmunsupresyondan önce aşılama mümkün değilse, düşük düzey immünosupresyon alan hastalar için aşı yapılması önerilmektedir. Bununla birlikte, diğer immün sistemi baskılanmış hastaların çoğu için (örneğin, primer immün yetmezliği olan veya orta-yüksek dozda immünosupresif tedavi alan hastalar), RZV ile rutin aşılamayı önermek için yeterli veri yoktur ve ZVL kontrendikedir. -Çoğu hasta için ZVL yerine RZV önerilmektedir. RZV, herpes zoster'a karşı daha fazla koruma sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca, zayıf bağışık yanıtı olan hastalarda daha güenlidir. RZV'nin dezavantajları, iki dozun (ZVL'ye göre) ve hafif-orta dereceli yan etkileri (günlük aktiviteyi engelleme de dahil olmak üzere) artmasıdır. Bununla birlikte, yan etkiler tipik olarak bir ile üç gün içinde düzelir ve bu faktörler hastaların RZV serisini tamamlamasını nadiren önler. -RZV'ye karşı tek kontrendikasyon, aşı bileşenlerine karşı aşırı duyarlılıktır. Bununla birlikte, multipl skleroz, romatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıklar ile birlikte transplant alıcıları gibi komorbid durumları olan hastalarda RZV'nin güvenliği hala belirlenmelidir. Daha fazla veri elde edilinceye kadar, bu tür hastalarda RZV kullanmanın yararları, adjuvanın teorik risklerine (örneğin, altta yatan durumun alevlenmesi, greftin reddedilmesi) karşı tartılmalıdır. -ZVL, bağışıklık sistemi baskılanmış birçok hastada ve ayrıca jelatin veya neomisin ve gebe kadınlara anaflaktik reaksiyon gösteren hastalarda kontrendikedir. -Daha önce ZVL alan hastalar için RZV ile yeniden aşılama yapılmasını önerilmektedir. Bu hastalar, ZVL'den en az sekiz hafta sonra başlatılması gereken iki doz serisini almalıdır.(A. Arvin, 2005; Leroux-Roels et al., 2012).

11.3. Pasif immunizasyon Varisella zoster immunoglobulin (VZIG) kullanılarak pasif VZV immünoprofilaksisi, varisellayı önleyebilir veya hastalık seyrini önemli ölçüde zayıflatabilir. Bu nedenle, VZIG uygulaması, varisella veya zostere maruz kaldıktan sonra duyarlı riskli hastalar için önerilmiştir. Varisella geçmişi olmayan aşılanmamış hamile kadınlar, varisellaya karşı bağışıklık durumu bilinmeyen veya negatif olan immün yetmezlikli hastalar, anneleri doğum sırasında varisella belirtileri ve semptomları olan yenidoğanlar (beş gün önce veya iki gün sonra), anneleri bağışık olmayan yenidoğan döneminde maruz kalan bebekler veya prematüre bebekler, gebeliğin 28. haftasında doğan ya da doğum sırasında varisella veya aşılama öyküsüne bakılmaksızın doğumda 1000 gramın altında olan prematüre bebekler, annelerinin belgelenmiş immünizasyon ve serolojik immünite veya önceden belgelenmiş varisella enfeksiyonu öyküsü bulunmayan hastaneye yatırılmış 28. gebelik haftasından

53 KORUNMA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

sonra doğan prematüre bebekler riskli hasta gruplarını oluşturmaktadır (Pfeil, Kobbe, Trapp, Kitz, & Hufnagel, 2016). Varisella öyküsü olmayan hamile kadınların pasif olarak aşılanması durumunda, immünoglobülinin uygulanmasının amacı gebe kadınları varisella hastalığına karşı korumak olduğu düşünülmelidir. Günümüze kadar bu yaklaşımın, konjenital varisella sendromunu önlediğine dair bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, VZIG uygulamasının, konjenital varisella sendromunu, gebeliğin ilk 20 haftasında viral maruziyetinden sonra önleme şansı olduğu bildirilmektedir. Pasif immünoprofilaksinin etkinliğinin ön koşulu, VZIG'nin üç gün içinde ve maruziyetten sonra en fazla 10 gün içinde uygulanmasıdır. Bir odada bulaştırıcı kişi ile birlikte bir saat veya daha uzun süre, yüz yüze iletişim veya ev içi iletişim maruz kalma olarak tanımlanmıştır.VZIG'in uygulanması ve dozu için üreticinin talimatlarına uyulmalıdır. Varicella zoster immun globulin (VariZIG), yüksek seviyelerde anti-varisella antikorları içeren plazmadan hazırlanan saflaştırılmış insan immün globülin preparatıdır. Önerilen doz, 2.12 kg ağırlığındaki çocuklar için (> 2,1 kg) ile 10 kg ağırlığındaki yenidoğan bebekler için 125 ünite (1 şişe) ve ≤2 kg altındaki çocuklar için 62.5 ünite (0.5 şişe) şeklindedir. VarZIG liyofilize formdadır. İntramüsküler uygulamaya uygun olarak hazırlanmalıdır. Postexposure profilaksi durumunda, VariZIG ile pasif immünizasyon mümkün olan en kısa zamanda uygulanmalıdır. Varisella maruziyetinden sonra VariZIG ile pasif immünizasyon uygulama süresi 10 güne kadardır. VarZIG mevcut değilse, intravenöz immün globulin (IVIG) veya asiklovir ile profilaksi düşünülebilir (Speer, 2013).

11.4. İzolasyon önlemleri Anne ve bebek için izolasyon, aktif hastalığın veya maruz kalma zamanına göre değişir. Aktif VZV lezyonları olan anne izole edilmelidir. Bulaştıcılık geçene kadar bebek anneden izole edilir. Anne hastalığının başlangıcı doğumdan beş gün önce veya iki gün sonra ortaya çıkarsa, bebek VariZIG ile tedavi edilmelidir. Kreş veya yenidoğan yoğun bakım ünitesinde varisella gelişen bir bebek de izole edilir. Doğumdan önceki 21 gün içinde aktif varisella geçiren bir annenin izolasyonuna gerek yoktur. Bununla birlikte, yenidoğan annenin odasında kalmalı ve diğer bebeklerden izole edilmelidir. Bebeğin pasif olarak edinilmiş maternal antikoru olduğundan VariZIG'i alması gerekmemektedir. Varisella inkübasyon periyodu 10 ile 21 gün sonra değiştiği dikkate alındığında, hastaneye yatıştan 6 ile 21 gün önce VZV'ye maruz kalan seronegatif bir anne, diğer hastalardan ve kreşten izole edilmelidir. Bebeği, eğer doğarsa anne ile izole edilmelidir. Anne ve bebek sadece VZV'ye karşı bağışıklığı olan personel tarafından bakılmalıdır. Her ikisi de mümkün olan en kısa sürede taburcu edilmelidir. Eğer yatıştan sonraki altı gün içinde maruz kalmış seronegatif bir anne ve 48 saatten önce taburcu edilmişse, hastanede kalış süresince varisella gelişmesi beklenmeyeceğinden izolasyona gerek yoktur. Kreş veya yenidoğan bakım ünitesinde varisella geçiren bir bebek izole edilmelidir. Yeni doğan çocuk odasında, ziyaretçi veya hastane çalışanı tarafından bulaştırıcılık söz konusu olmuş ise maruz kalan bebekler genellikle taburcu edilirler. On günlükten büyük bebeklerde doğum sonrası edinilmiş varisella genellikle hafiftir. Bu nedenle, bazı klinisyenler VariZIG verilmeden rutin yenidoğan bakımı veya maternal bağışıklık durumunun belirlenmesini tercih ederler. Bununla birlikte, doğumdan sonraki ilk ay boyunca maruz kalan bebek için VariZIG uygulaması düşünülebilir. Bu durumda, yaklaşım sadece maternal serolojinin negatif olması durumunda VariZIG vermektir. Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde 8 ile 21 gün arasında maruz kalma öyküsü olan bebekler tekrar hastaneye alınması planlanıyorsa yeni hastalardan izole edilir. Anneleri seronegatif olan her bir yenidoğan yoğun bakım hastasına ve 28 gebelik haftasından küçük tüm preterm bebeklere veya anne bağışıklık durumundan bağımsız olarak 1000 g ve daha düşük doğum ağırlığı durumunda VariZİG verilmelidir. VariZIG alan bebekler 28 gün boyunca yeni hastalardan izole edilmelidir (Speer, 2013).

12. KAYNAKÇA Albrecht, M. A., Edwards, M. S., & Torchia, M. M. (2016). Treatment of varicella (chickenpox) infection. UpToDate. Retrieved from: https://www. uptodate. com/contents/treatment-ofvaricella-chickenpox-infection. 54 KAYNAKÇA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

Ampofo, K., Saiman, L., LaRussa, P., Steinberg, S., Annunziato, P., & Gershon, A. (2002). Persistence of immunity to live attenuated varicella vaccine in healthy adults. Clinical infectious diseases, 34(6), 774-779. Andrei, G., & Snoeck, R. (2011). Emerging drugs for varicella-zoster virus infections. Expert opinion on emerging drugs, 16(3), 507-535. Annunziato, P. W., Lungu, O., Panagiotidis, C., Zhang, J. H., Silvers, D. N., Gershon, A. A., & Silverstein, S. J. (2000). Varicella-zoster virus proteins in skin lesions: implications for a novel role of ORF29p in chickenpox. Journal of virology, 74(4), 2005-2010. Arvin, A. (2005). Aging, immunity, and the varicella–zoster virus. New England Journal of Medicine, 352(22), 2266-2267. Arvin, A., & Gershon, A. (2006). Control of varicella: why is a two-dose schedule necessary? The Pediatric infectious disease journal, 25(6), 475-476. Arvin, A. M. (1995). Varicella-zoster virus. Virology, 3, 2547-2586. Balfour, J. H., Benson, C., Braun, J., Cassens, B., Erice, A., Friedman-Kien, A., Safrin, S (1994). Management of acyclovir-resistant herpes simplex and varicella-zoster virus infections. Journal of acquired immune deficiency syndromes, 7(3), 254-260. Bonanni, P., Breuer, J., Gershon, A., Gershon, M., Hryniewicz, W., Papaevangelou, V., Senterre, J. (2009). Varicella vaccination in Europe–taking the practical approach. BMC medicine, 7(1), 26. Brunnemann, A.-K., Bohn-Wippert, K., Zell, R., Henke, A., Walther, M., Braum, O., Krumbholz, A. (2015). Drug resistance of clinical varicella-zoster virus strains confirmed by recombinant thymidine kinase expression and by targeted resistance mutagenesis of a cloned wild-type isolate. Antimicrobial agents and chemotherapy, AAC. 05115-05114. Carrascosa, M. F., Salcines-Caviedes, J. R., Román, J. G., Cano-Hoz, M., Fernández-Ayala, M., Casuso-Sáenz, E., Díaz-Pérez, A. (2014). Varicella-zoster virus (VZV) infection as a possible cause of Ogilvie's syndrome in an immunocompromised host. Journal of clinical microbiology, JCM. 00379-00314. Chaves, S. S., Lopez, A. S., Watson, T. L., Civen, R., Watson, B., Mascola, L., & Seward, J. F. (2011). Varicella in infants after implementation of the US varicella vaccination program. Pediatrics, peds. 2011-0017. Chen, J. J., Zhu, Z., Gershon, A. A., & Gershon, M. D. (2004). Mannose 6-phosphate receptor dependence of varicella zoster virus infection in vitro and in the epidermis during varicella and zoster. Cell, 119(7), 915-926. Damm, O., Ultsch, B., Horn, J., Mikolajczyk, R. T., Greiner, W., & Wichmann, O. (2015). Systematic review of models assessing the economic value of routine varicella and herpes zoster vaccination in high-income countries. BMC public health, 15(1), 533. Davison, A. J. (1991). Varicella-zoster virus. Journal of General Virology, 72(3), 475-486. Davison, A. J., & Scott, J. E. (1986). The complete DNA sequence of varicella-zoster virus. Journal of General Virology, 67(9), 1759-1816. De Paschale, M., & Clerici, P. (2016). Microbiology laboratory and the management of mother-child varicella-zoster virus infection. World journal of virology, 5(3), 97. Depledge, D., Sadaoka, T., & Ouwendijk, W. (2018). Molecular Aspects of Varicella-Zoster Virus Latency. Viruses, 10(7), 349. Edelman, D. A., Antaki, F., Basson, M. D., Salwen, W. A., Gruber, S. A., & Losanoff, J. E. (2010). Ogilvie syndrome and herpes zoster: case report and review of the literature. The Journal of emergency medicine, 39(5), 696-700. 55 KAYNAKÇA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

Fanaroff, A. A., & Martin, R. J. (1987). Neonatal-perinatal medicine: diseases of the fetus and infant. Galea, S. A., Sweet, A., Beninger, P., Steinberg, S. P., LaRussa, P. S., Gershon, A. A., & Sharrar, R. G. (2008). The safety profile of varicella vaccine: a 10-year review. The Journal of infectious diseases, 197(Supplement_2), S165-S169. Gershon, A. (2001). The current status of live attenuated varicella vaccine. In Immunity to and Prevention of Herpes Zoster (pp. 1-6): Springer. Gershon, A. A. (1997). Live attenuated varicella vaccine. International Journal of Infectious Diseases, 1(3), 130-134. Gershon, A. A. (2013). Varicella zoster vaccines and their implications for development of HSV vaccines. Virology, 435(1), 29-36. Gershon, A. A., Breuer, J., Cohen, J. I., Cohrs, R. J., Gershon, M. D., Gilden, D., Oxman, M. N. (2015). Varicella zoster virus infection. Nature reviews Disease primers, 1, 15016. Gershon, A. A., & Gershon, M. D. (2013). Pathogenesis and current approaches to control of varicella-zoster virus infections. Clinical microbiology reviews, 26(4), 728-743. Gershon, A. A., Steinberg, S. P., Gelb, L., Allergy, N. I. o., & Group, I. D. C. V. V. S. (1984). Clinical reinfection with varicella-zoster virus. Journal of Infectious Diseases, 149(2), 137-142. Gilden, D. (2015). Varicella-zoster virus infections. Continuum: Lifelong Learning in Neurology, 21(6, Neuroinfectious Disease), 1692-1703. Gilden, D., Cohrs, R. J., Mahalingam, R., & Nagel, M. A. (2010). Neurological disease produced by varicella zoster virus reactivation without rash. In Varicella-zoster Virus (pp. 243-253): Springer. Gonzales, J. A., Levison, A. L., Stewart, J. M., Acharya, N. R., & Margolis, T. P. (2012). Retinal necrosis following varicella-zoster vaccination. Archives of ophthalmology, 130(10), 13551356. Gordon, J., & Meader, F. (1929). The Period of Infectivity and Serum Prevention of Chickenpox. Journal of the American Medical Association, 93, 2013-2015. Gore, D. M., Gore, S. K., & Visser, L. (2012). Progressive outer retinal necrosis: outcomes in the intravitreal era. Archives of ophthalmology, 130(6), 700-706. Health, R. K. I. A. D. u. I. z. I. u. P. (2012). Mitteilung der Ständigen Impfkommission am Robert Koch-Institut (RKI)-Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert KochInstitut/Stand: August 2014. Epid Bulletin, 30, 283-310. Heininger, U., & Seward, J. F. (2006). Varicella. The Lancet, 368(9544), 1365-1376. Hill, G., Chauvenet, A. R., Lovato, J., & McLean, T. W. (2005). Recent steroid therapy increases severity of varicella infections in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatrics, 116(4), e525-e529. Impfkommission, S. (2008). Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut/Stand: Juli 2008. Epidemiologisches Bulletin, 25(30). Impfkommission, S. (2011). Zur Kombinationsimpfung gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen (MMRV). Epidemiologisches Bulletin, 38, 352-353. Insinga, R. P., Itzler, R. F., & Pellissier, J. M. (2007). Acute/subacute herpes zoster. Pharmacoeconomics, 25(2), 155-169. Junker, A. K., & Tilley, P. (1994). Varicella‐zoster virus antibody avidity and IgG‐subclass patterns in children with recurrent chickenpox. Journal of medical virology, 43(2), 119-124.

56 KAYNAKÇA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

Kneitz, R.-H., Schubert, J., Tollmann, F., Zens, W., Hedman, K., & Weissbrich, B. (2004). A new method for determination of varicella-zoster virus immunoglobulin G avidity in serum and cerebrospinal fluid. BMC infectious diseases, 4(1), 33. Koshy, E., Mengting, L., Kumar, H., & Jianbo, W. (2018). Epidemiology, treatment and prevention of herpes zoster: A comprehensive review. Indian Journal of Dermatology, Venereology, and Leprology, 84(3), 251. Ku, C.-C., Zerboni, L., Ito, H., Graham, B. S., Wallace, M., & Arvin, A. M. (2004). Varicellazoster virus transfer to skin by T cells and modulation of viral replication by epidermal cell interferonα. Journal of Experimental Medicine, 200(7), 917-925. Kundratitz, K. (1925). Experimentelle Übertragungen von Herpes zoster auf Menschen und die Bezichungen von Herpes zoster zu Varicellen. Zeitschrift für Kinderheilkunde, 39(4), 379-387. Kuter, B., Matthews, H., Shinefield, H., Black, S., Dennehy, P., Watson, B., Hartzel, J. (2004). Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. The Pediatric infectious disease journal, 23(2), 132-137. Leroux-Roels, I., Leroux-Roels, G., Clement, F., Vandepapelière, P., Vassilev, V., Ledent, E., & Heineman, T. C. (2012). A phase 1/2 clinical trial evaluating safety and immunogenicity of a varicella zoster glycoprotein e subunit vaccine candidate in young and older adults. The Journal of infectious diseases, 206(8), 1280-1290. Leung, J., Harpaz, R., Molinari, N.-A., Jumaan, A., & Zhou, F. (2011). Herpes zoster incidence among insured persons in the United States, 1993–2006: evaluation of impact of varicella vaccination. Clinical infectious diseases, 52(3), 332-340. Levin, M. J. (2014). Varicella-zoster virus and virus DNA in the blood and oropharynx of people with latent or active varicella-zoster virus infections. Journal of Clinical Virology, 61(4), 487495. Liese, J. G., Cohen, C., Rack, A., Pirzer, K., Eber, S., Blum, M., Streng, A. (2013). The effectiveness of varicella vaccination in children in Germany: a case-control study. The Pediatric infectious disease journal, 32(9), 998-1004. Lipschütz, B. (1921). Untersuchungen über die Ätiologie der Krankheiten der Herpesgruppe (Herpes zoster, Herpes genitalis, Herpes febrilis). Archiv für Dermatologie und Syphilis, 136(3), 428482. Lopez, A. S., Cardemil, C., Pabst, L. J., Cullen, K. A., Leung, J., & Bialek, S. R. (2014). Twodose varicella vaccination coverage among children aged 7 years--six sentinel sites, United States, 2006-2012. Morbidity and Mortality Weekly Report, 63(8), 174-177. Luthy, K. E., Tiedeman, M. E., Beckstrand, R. L., & Mills, D. A. (2006). Safety of live‐virus vaccines for children with immune deficiency. Journal of the American Academy of Nurse Practitioners, 18(10), 494-503. Marin, M., Meissner, H. C., & Seward, J. F. (2008). Varicella prevention in the United States: a review of successes and challenges. Pediatrics, 122(3), e744-e751. Marin, M., Nguyen, H. Q., Keen, J., Jumaan, A. O., Mellen, P. M., Hayes, E. B., Seward, J. F. (2005). Importance of catch-up vaccination: experience from a varicella outbreak, Maine, 2002–2003. Pediatrics, 115(4), 900-905. Markus, A., Grigoryan, S., Sloutskin, A., Yee, M. B., Zhu, H., Yang, I. H., Goldstein, R. S. (2011). Varicella zoster virus infection of neurons derived from human embryonic stem cells: direct demonstration of axonal infection, transport of VZV and productive neuronal infection. Journal of virology, JVI. 02396-02310. Morfin, F., & Thouvenot, D. (2003). Herpes simplex virus resistance to antiviral drugs. Journal of Clinical Virology, 26(1), 29-37. 57 KAYNAKÇA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

Morgan-Capner, P., & Crowcroft, N. (2002). Guidelines on the management of, and exposure to, rash illness in pregnancy (including consideration of relevant antibody screening programmes in pregnancy). Communicable disease and public health, 5(1), 59-71. Nagel, M. A., Russman, A. N., Feit, H., Traktinskiy, I., Khmeleva, N., Schmid, D. S., Gilden, D. (2013). VZV ischemic optic neuropathy and subclinical temporal artery infection without rash. Neurology, 80 (2), 220-222. Narkeviciute, I., & Bernatoniene, J. (2012). Varicella zoster virus infection in pregnancy. In Herpesviridae-A Look Into This Unique Family of Viruses: InTech. Oh, S. H., Choi, E. H., Shin, S. H., Kim, Y.-K., Chang, J. K., Choi, K. M., Chung, E. H. (2014). Varicella and varicella vaccination in South Korea. Clinical and Vaccine Immunology, 21(5), 762-768. Oxman, M., Levin, M., Johnson, G., Schmader, K., Straus, S., Gelb, L., Davis, L. (2005). A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. New England Journal of Medicine, 352(22), 2271-2284. Pavan-Langston, D. (2000). Ophthalmic zoster. Varicella-zoster virus: virology and clinical management. Cambridge University Press, Cambridge, United Kingdom, 276-298. Penkert, R. R., & Kalejta, R. F. (2011). Tegument protein control of latent herpesvirus establishment and animation. Herpesviridae, 2(1), 3. Pfeil, J., Kobbe, R., Trapp, S., Kitz, C., & Hufnagel, M. (2016). Empfehlungen zur infektiologischen Versorgung von Flüchtlingen im Kindes-und Jugendalter in Deutschland. Der Internist, 57(5), 416-433. Piret, J., & Boivin, G. (2011). Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management. Antimicrobial agents and chemotherapy, 55(2), 459-472. Prober, C. G., Gershon, A. A., Grose, C., Mccracken JR, G. H., & Nelson, J. D. (1990). Consensus: varicella-zoster infections in pregnancy and the perinatal period. The Pediatric infectious disease journal, 9(12), 865-869. Pui, J. C., Furth, E. E., Minda, J., & Montone, K. T. (2001). Demonstration of varicella-zoster virus infection in the muscularis propria and myenteric plexi of the colon in an HIV-positive patient with herpes zoster and small bowel pseudo-obstruction (Ogilvie's syndrome). The American journal of gastroenterology, 96(5), 1627. Safrin, S., Berger, T. G., Gilson, I., Wolfe, P. R., Wofsy, C. B., Mills, J., & Biron, K. K. (1991). Foscarnet therapy in five patients with AIDS and acyclovir-resistant varicella-zoster virus infection. Annals of internal medicine, 115(1), 19-21. Safrin, S., Crumpacker, C., Chatis, P., Davis, R., Hafner, R., Rush, J., Group*, A. C. T. (1991). A controlled trial comparing foscarnet with vidarabine for acyclovir-resistant mucocutaneous herpes simplex in the acquired immunodeficiency syndrome. New England Journal of Medicine, 325(8), 551-555. Saji, F., Samejima, Y., Kamiura, S., & Koyama, M. (1999). Dynamics of immunoglobulins at the feto-maternal interface. Reviews of reproduction, 4(2), 81-89. Sauerbrei, A. (2004). Varicella-Zoster-Virus-Infektionen: Aktuelle Prophylaxe und Therapie: UNI-MED-Verlag. Sauerbrei, A. (2014a). Diagnostik und antivirale Therapie von Herpes-simplex-VirusInfektionen. Der Mikrobiol, 24, 151-158. Sauerbrei, A. (2014). Herpes zoster im Kindes-und JugendalterHerpes zoster during childhood and adolescence. Monatsschrift Kinderheilkunde, 162(12), 1135-1144. Sauerbrei,A.(2014b).Windpocken(Varizellen).InS2k-Leitlinie-Labordiagnostik schwangerschaftsrelevanter Virusinfektionen (pp. 95-110): Springer. 58 KAYNAKÇA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

Sauerbrei, A. (2016). Diagnosis, antiviral therapy, and prophylaxis of varicella-zoster virus infections. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 35(5), 723-734. Sauerbrei, A., Eichhorn, U., Schacke, M., & Wutzler, P. (1999). Laboratory diagnosis of herpes zoster. Journal of Clinical Virology, 14(1), 31-36. Sauerbrei, A., Färber, I., Brandstädt, A., Schacke, M., & Wutzler, P. (2004). Immunofluorescence test for sensitive detection of varicella-zoster virus-specific IgG: an alternative to fluorescent antibody to membrane antigen test. Journal of virological methods, 119(1), 25-30. Sauerbrei, A., Stefanski, J., Philipps, A., Krumbholz, A., Zell, R., & Wutzler, P. (2011). Monitoring prevalence of varicella-zoster virus clades in Germany. Medical microbiology and immunology, 200(2), 99-107. Sauerbrei, A., Taut, J., Zell, R., & Wutzler, P. (2011). Resistance testing of clinical varicellazoster virus strains. Antiviral research, 90(3), 242-247. Sauerbrei, A., Uebe, B., & Wutzler, P. (2003). Molecular diagnosis of zoster post varicella vaccination. Journal of Clinical Virology, 27(2), 190-199. Sauerbrei, A., & Wutzler, P. (2002). Laboratory diagnosis of central nervous system infections caused by herpesviruses. Journal of Clinical Virology, 25, 45-51. Sauerbrei, A., & Wutzler, P. (2004). Labordiagnostik der Varizellen. Kinderärztl Prax, 18-21. Sauerbrei, A., & Wutzler, P. (2006). Serological detection of varicella-zoster virus-specific immunoglobulin G by an enzyme-linked immunosorbent assay using glycoprotein antigen. Journal of clinical microbiology, 44(9), 3094-3097. Sawyer, M. H., Ostrove, J. M., Felser, J. M., & Straus, S. E. (1986). Mapping of the varicella zoster virus deoxypyrimidine kinase gene and preliminary identification of its transcript. Virology, 149(1), 1-9. Schmid, D. S., & Jumaan, A. O. (2010). Impact of varicella vaccine on varicella-zoster virus dynamics. Clinical microbiology reviews, 23(1), 202-217. Schubert, A., Gentner, E., Bohn, K., Schwarz, M., Mertens, T., & Sauerbrei, A. (2014). Single nucleotide polymorphisms of thymidine kinase and DNA polymerase genes in clinical herpes simplex virus type 1 isolates associated with different resistance phenotypes. Antiviral research, 107, 16-22. Seiler, H. (1949). A study of herpes zoster particularly in its relationship to chickenpox. Epidemiology & Infection, 47(3), 253-262. Sen, N., Mukherjee, G., Sen, A., Bendall, S. C., Sung, P., Nolan, G. P., & Arvin, A. M. (2014). Single-cell mass cytometry analysis of human tonsil T cell remodeling by varicella zoster virus. Cell reports, 8(2), 633-645. Seward, J. F., Watson, B. M., Peterson, C. L., Mascola, L., Pelosi, J. W., Zhang, J. X., Brodovicz, K. G. (2002). Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, 1995-2000. Jama, 287(5), 606-611. Siedler, A., Hecht, J., Rieck, T., Tolksdorf, K., & Hengel, H. (2013). Die Varizellenimpfung in Deutschland. Bundesgesundheitsblatt-Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz, 56(9), 1313-1320. Silver, B., Nagel, M. A., Mahalingam, R., Cohrs, R., Schmid, D. S., & Gilden, D. (2012). Varicella zoster virus vasculopathy: a treatable form of rapidly progressive multi-infarct dementia after 2 years' duration. Journal of the neurological sciences, 323(1-2), 245-247. Speer, M. E. (2013). Varicella-zoster infection in the newborn. UpToDate May. Steiner, P. (1875). Zur inokulation der varicellen. Wien Med Wochenschr, 25, 306. Streng, A., Grote, V., Carr, D., Hagemann, C., & Liese, J. G. (2013). Varicella routine vaccination and the effects on varicella epidemiology–results from the Bavarian Varicella Surveillance Project (BaVariPro), 2006-2011. BMC infectious diseases, 13(1), 303. 59 KAYNAKÇA

VARİCELLA ZOSTER VİRUS

Takahashi, M., Otsuka, T., Okuno, Y., Asano, Y., Yazaki, T., & Isomura, S. (1974). Live vaccine used to prevent the spread of varicella in children in hospital. The Lancet, 304(7892), 12881290. Tunkel, A. R., Glaser, C. A., Bloch, K. C., Sejvar, J. J., Marra, C. M., Roos, K. L., Whitley, R. J. (2008). The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious diseases, 47(3), 303-327. Weinmann, S., Chun, C., Schmid, D. S., Roberts, M., Vandermeer, M., Riedlinger, K., Marin, M. (2013). Incidence and clinical characteristics of herpes zoster among children in the varicella vaccine era, 2005–2009. The Journal of infectious diseases, 208(11), 1859-1868. Weller, T. H. (1953). Serial propagation in vitro of agents producing inclusion bodies derived from varicella and herpes zoster. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 83(2), 340-346. Weller, T. H., & Coons, A. H. (1954). Fluorescent antibody studies with agents of varicella and herpes zoster propagated in vitro. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 86(4), 789-794. Weller, T. H., Witton, H. M., & Bell, E. J. (1958). The etiologic agents of varicella and herpes zoster: isolation, propagation, and cultural characteristics in vitro. Journal of Experimental Medicine, 108(6), 843-868. Wolff, M. H., Schünemann, S., & Schmidt, A. (1999). Varicella-Zoster virus: molecular biology, pathogenesis, and clinical aspects (Vol. 3): Karger Medical and Scientific Publishers. Wutzler, P., Färber, I., Wagenpfeil, S., Bisanz, H., & Tischer, A. (2001). Seroprevalence of varicella-zoster virus in the German population. Vaccine, 20(1-2), 121-124. Zerboni, L., Sen, N., Oliver, S. L., & Arvin, A. M. (2014). Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis. Nature reviews microbiology, 12(3), 197.

60 KAYNAKÇA

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI Fatma Daşdemir*, Münevver Sönmez *

S.B.Ü. İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Ve Cerrahisi Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, İzmir, Türkiye fatmaatasdemir@hotmail.com * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ İnsanın biyolojik, psikolojik, sosyal ve kültürel birtakım ihtiyaçları bulunmaktadır. İnsanın yaşamını devam ettirebilmesi için bu temel ihtiyaçlarının karşılanması gerekir. “Uyku” da insanın karşılanması gereken en temel gereksinimlerin başında gelmektedir (Bingöl, 2006). Uyku; bireylerin hayatını ve sağlık durumunu doğrudan etkileyen psikolojik olduğu kadar sosyal boyutları da olan ve bireyin hayatında yeme-içme, solunum, eliminasyon kadar önemli bir fizyolojik gereksinimdir. Bu faktörler sonucunda uyku, bireyin yaşam kalitesi ve sağlık durumunu etkileyen, sağlığın önemli bir değişkeni olarak görülmektedir (Karagözoğlu, Çabuk, Tahta ve Temel (2007); Erdöl, 2012). Uyku uyanıklık ritmi hipotalamusun suprakiasmatik hücresindeki “biyolojik saat”(circadian clock) tarafından kontrol edilmektedir. Uyku-uyanıklık düzeni normalde eş zamanlıdır (Stores & Wiggs, 2001). Uyku örüntüsünde, uykunun kapalı göz kapakları ardında, göz hareketi olup olmamasına göre isimlendirilen uyanıklıktan sonra iki fazı bulunur. Bu uykunun iki majör evresi NonREM ve REM olarak gösterilmektedir. (Sadeh, 2004; Owens & Witmans, 2004; Sadeh, Kohyama ve Howd (2010)). Araştırmalar, her dört çocuktan birinin uyku problemi yaşadığını ortaya koymaktadır (Carolyn, 2001; Lam, Hiscock ve Wake 2003). Pediatristler ve diğer çocuk bakım profesyonellerine göre, çocukluk döneminde bebek uyku problemleri ebeveynlerin yaşadıkları en yaygın sağlık sorunları arasındadır. Bebeklik döneminde uyku sorunlarının tedavi edilmemesi, yetişkinlik döneminde dirençli ve iyileşmesi gecikmiş bir sağlık sorunu haline gelebilmektedir. İyi uyku süresinin azalması ve gündüz uyuma gereksinimi çocukların fiziksel, ruhsal yaşamını, okul başarısını ve aile ilişkilerini etkileyebilmektedir (Goodlin, Burnham, Gaylor ve Anders (2001); Guyton & Hall 1996). Özellikle 0-36 ay arasında çocuklarda geceleri sık uyanma ve uyku sorunları yaşamlarının ilerleyen yıllarında birtakım davranışsal problemler ortaya çıkmaktadır (Sadeh, 2004). Uyku problemleri ve postnatal depresyon, evlilikte stresin artması, aile düzeninin bozulması, ebeveynlerin işini bırakması, çocuk istismarı, çocuk davranış problemleri ve anne ile ilgili kaygı gibi sosyal ve mental sağlık sorunlarını da arttırmaktadır (France & Blampied 1999; Hiscock &Wake 2001; Er 2006). Sağlık çalışanlarına, çocuklardaki olası uyku problemlerinin belirlenmesinde ve ebeveynlere çocuklarına sağlıklı uyku alışkanlıklarını nasıl kazandıracakları konusunda gerekli eğitim verilmesi noktasında önemli görevler düşmektedir. Bu sebeple sağlıklı çocuk takibinde, çocukların uyku alışkanlıkları ve uyku problemlerine yönelik değerlendirmeler yapılması ve problemlerin erken evrede saptanarak ailelere uyku hijyenine yönelik rehberlik hizmeti verilmesi önemlidir (Yılmaz, 2004). Uyku sorunları yetişkinlerde iyi tanımlanmıştır, ancak özellikle 0-36 aylık bebek/çocuklarda uyku probleminin erken safhada tanılanmasına ilişkin araştırmalar çok yetersizdir (Demir, 2007; Carskadon, 2009). Uyku sorunlarını erken dönemde tanımlamak için ölçekler geliştirilerek, saptanan soruna yönelik ebeveynlerle işbirliği içinde çözüm geliştirmek gerekmektedir. Çocuk uyku sorunlarına yönelik müdahalelerle sorunu ilerleyen yaşlarda uyku bozukluklarına kadar ilerlemeden çözmek hem aile hem de çocuk için yarar sağlayacaktır.

61 GİRİŞ

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

2. UYKU İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER 2.1. Uykunun Tanımı ve Fizyolojisi İnsan yaşamının üçte birini kaplayan ve fizyolojik ihtiyaçlarından biri olan uyku uzun yıllardan beri tanımlanmaya çalışılmaktadır. Aristo, alınan besinlerin ısıya dönüşmesine bağlı olarak uykunun ortaya çıktığını ifade etmiştir (Bayram, 2010; Koçu, 2009). Literatür incelendiğinde uykuya özgü birçok tanımın yer aldığı görülmektedir. Günümüzde uyku; organizmanın çevreyle olan ilişkisinin, farklı şiddette ve uyaranlarla geri döndürülebilir şekilde geçici, kısmi ve aralıklı olarak kaybolması olarak tanımlanabilir (Arslan, 2005; Bingöl, 2006; Çelik, 2011; Yıldırım, 2010) Uyku, bilinçlilik bakımından uyanıklığın kaybolması değil, farklı bir bilinçlilik durumu olarak ifade edilebilir (Kaynak, 2008). En genel tanımıyla, bireyin duyusal yada farklı uyarıcılarla uyanabileceği bir bilinçsizlik durumudur diyebiliriz (Yaman, 2011). Uykunun çeşitli tanımlarına karşın, tam olarak açıklanamadığı ve çözülemediği bilinmektedir (Karaçal, 2010). Uyku geriye döndürülebilen bilinçsizlik durumu olmasının yanı sıra, yalnızca vücudun dinlenmesine olanak veren bir immobilizasyon durumu değil aynın zamanda bütün vücudu hayata tekrar hazırlayan aktif bir yenilenme dönemidir. Uyku günün saatlerine uygun olarak, düzenli bir şekilde belirli saatlerde yaşanılan, doğumdan itibaren insanların büyüme, gelişme, öğrenme ve dinlenmesini sağlayan, insanları bir sonraki güne sağlıklı hazırlayan bir dönemdir. Uyku monoton ve pasif bir süreç değil, kendi içinde belirgin bir düzeni olan etkin ve değişken bir süreçtir. Uyku mekanizmasının büyük bir bölümü merkezi sinir sistemi (MSS) tarafından kontrol edilmekte ve fiziksel durumun sürdürülmesi açısından periferik sinirlerin, yanı sıra endokrin, kardiyovasküler, solunum ve kas sistemindeki değişikliklerden etkilenmektedir (Uğraş, 2006). Uyku fizyolojisinin anlaşılması elektroansefalografi (EEG) ve polisomnografik çalışmalarla mümkün olmuştur (Kara, 1996). Uyanıklığı ve uyumayı sağlayan doğal uyku siklusunda, beyin sapının kontrol ettiği iki özel alan vardır. Şekil 1’de görüldüğü üzere bu alanlar; (1) Beyin sapında, spinal kordda ve serebral korteksde yer alan Retiküler Aktivasyon Sistemi (Reticular Activating System-RAS) ve (2) Medullada yer alan Bulbar Senkronize Edici Sistem (Bulbar Synchoronizing Region-BSR)’dir. Bu iki sistem, uykunun doğal döngüsünü kontrol etmek üzere birlikte çalışmaktadır.

Şekil 1. Diyansefalon ve Beyin Hücresindeki Retiküler Formasyonun Serebral Kortekse Yayılımı (Taylor, Lillis ve Priscilla, (1993)) Beyin merkezleri aralıklı olarak baskılanır ve aktive olur. RAS görme, işitme, dokunma ve ağrı uyaranlarını alır. Bu uyaranlar serebral korteksin üst merkezlerinde aktive olur ve RAS uyarılır, bu durum uyanıklık boyunca devam eder. Uykunun gelmesiyle birlikte BSR aktivitesinde artma görülür. Kişi uyuma girişiminde bulunduğunda, RAS’a gelen uyarılar azalır eğer çevresel koşullar da 62 UYKU İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

uygunsa RAS’ın aktivasyonu azalır. BSR uyarılarının artması, uykuya dalmaya neden olur. Bu durum kişi uyanıncaya kadar devam eder, RAS’ın tekrar uyarılmasıyla birlikte kişi uyanır. Uykunun başlaması, aynı zamanda meydana gelen bir dizi aktivite sonucu olmaktadır. Uykuya neden olan en belirgin uyarı alanı, ponsun alt yarısı ve bulbusta yer alan rafe çekirdekleridir. Rafe çekirdeklerinde bulunan sinir hücrelerinin büyük bir kısmı serotonin hormonu salgılamaktadır. Serotonin hormonu uyku oluşumu ile ilgili temel aracı maddedir. Medulla ve ponsun duyuyla ilgili bölgesi olan traktus solitarius çekirdeği içindeki birtakım özel bölgelerin stimüle edilmesi de uykuya neden olmaktadır. Diensefalondaki hipotalamusun rostral kısmı ve talamusun uyarılması da uykuyu kolaylaştırmaktadır (Abdulkadiroğlu , Bayramoğlu ve İlhan 1997). Uyku sürecini çeşitli nörotransmitterler etkilemektedir. Uykuyu başlatan bu biyokimyasal maddeler ile ilgili birçok araştırma yapılmasına rağmen tartışmalar devam etmektedir (Özmen & Karacan, 1990). Dopamin, seratonin ve histaminin yanı sıra, norepinefrin ve asetilkolin de nörotransmitter olarak uyku evrelerini ve uyku / uyanıklık döngüsünü düzenlemede rol oynamaktadır (Ertuğrul & Rezaki 2004; Uğraş, 2006). Ancak serotoninin uykuyu başlatan en önemli nörotransmitter olduğu gösterilmiştir. Gece salınan büyüme hormonu (Growth hormon-GH) sekresyonunun uykuyu düzenlediği belirtilmektedir. Asetilkolin ise; uyanıklık durumunda ve REM uykusunun başlatılmasında etkindir. Norepinefrin; genel olarak uyanıklığın sağlanması ve devamlılığından sorumlu iken, seratonin; serotonerjik nöron bölgelerini uyararak NonREM uykusunu başlatmakta ve sürdürmektedir. Örneğin; genellikle akşam 20.00 civarında salgılanmaya başlayan seratonin, vücudu uykuya hazırlamaktadır (Uğraş, 2006). Uyku süresince periferlerden ve serebral korteksten retiküler sisteme birçok uyaran gelir. Bu uyaranlar retiküler sistemi aktive ettiğinde uyanıklık meydana gelir. Ağrı, basınç, gürültü gibi uyaranlarla periferin uyarılması uyanıklığı meydana getirir. Dikkatli uyanıklık EES’si olarak bilinen bu durum, algı eyleminin kendisinden daha çok asıl uyarana dikkat etme eylemi ile ilişkilendirilir. Uyku süresince korteksten gelen uyarılar en az düzeydedir. Dolayısı ile hipotalamusta oluşan hasar, bireyde uzun süreli uyku anomalisine sebep olabilir (Elektroansefalografinin (EEG) biyofizik temelleri). Uyku başlıca iki fizyolojik etkiye sahiptir. Bunlardan ilki, sinir sistemi üzerine olan etkileri, ikincisi ise vücudun diğer yapıları üzerine olan etkileridir (Widmaier, Raff Hershel,Strang Demirgören, Çev.2010).Uzun süren uyanıklık, genellikle zihnin ilerleyici bir görev bozukluğunu ve hatta bazen sinir sisteminin anormal davranış özelliklerini beraberinde getirir.

2.2. Uykunun Evreleri Uykunun, uyku halindeki kapalı göz kapakları ardında göz hareketi olup olmamasına göre isimlendirilen iki fazı bulunur. Bu uykunun iki majör evresi olarak da gösterilmektedir. Bu evreler; 1.Non-Rapid Eye Movement (Non REM); hızlı olmayan göz hareketleridir. 2.Rapid Eye Movement (REM); hızlı göz hareketleridir. Bu evreler beyinden gelen elektrik akımlarını alan ve kayıt eden electroencephalograph (EEG), göz hareketlerini kayıt eden electrooculagram (EOG), kas tonüsünü kayıt eden electromyograph (EMG) ile incelenir. Genel olarak uykunun ilk 1/3’lük bölümünde derin uyku (NonREM), son 1/3’lük bölümünde REM uykusu daha fazla yer almaktadır (Yaman, 2011). 2.2.1. NonREM Uyku (Non Rapid Eye Movement - Hızlı Olmayan Göz Hareketleri) NonREM uyku tüm gece uykunun yaklaşık ¾’ünü oluşturmaktadır (Koçu, 2009). NonREM uyku, saatler boyunca devam eden uyanıklık sonrası uykunun ilk saatindeki derin ve dinlendirici özellikteki kısmıdır ( Yıldırım, 2010). NonREM son derece sakindir ve hem periferik damar tonüsünde hem de diğer birçok vejetatif vücut işlevlerinde azalmayla birliktedir. Kaslar gevşek, ek olarak MSS’nin parasempatik dallarında (nabız, solunum sayısı, kan basıncı, metabolizma hızı ve vücut sıcaklığında) ve bazal metabolizmada %10–30 azalma gözlenir (Bayram, 2010; Uğraş, 2006). Ayrıca NonREM uykusu sırasında protein sentezi artar ve sinir sisteminin bazı bölgelerinde yeni sinir 63 UYKU İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

hücreleri oluşur. Uyku yoksunluğunda da yeni sinir hücresi oluşumu azalır. Uyku, beyin hücrelerinin yenilenmesine olumlu katkıda bulunur. İkinci yavaş uyku olarak da nitelendirilen NonREM uyku, kendi içinde giderek derinliği artan E.E.G ile saptanmış 4 evreden oluşur. Birinci ve ikinci evreye yüzeysel yavaş uyku, üçüncü ve dördüncü evreye ise derin yavaş uyku olarak isimlendirilir (Guyton & Hall 1996). Evre I ve II, bireyin uykusunun ortalama %5 ile %50’sini oluşturmaktadır, bu evrede uyku çok yüzeyeldir ve kişiler çok kolay uyandırılabilir. Evre III ve IV ise, her biri toplam uyku saatinin ortalama %10’unu oluşturan, derin uyku durumu olup, delta uykusu ya da yavaş dalga uykusu (Slow Wave Sleep - SWS) olarak da isimlendirilmektedir. Uyanma eşiği (uyanmak için gerekli uyaranların şiddeti) Evre IV’de genellikle en yüksek düzeydedir. Non REM uykusunun tüm evrelerinde, MSS’nin parasempatik dallarında (nabız, solunum sayısı, kan basıncı, metabolizma hızı ve vücut sıcaklığında) azalma meydana gelmektedir (Widmaier ve ark, 2010). I.Evre; Uyanıklık ile uyku arasındaki bir geçiş aşaması olup, birey rahat bir durumdadır. Çevrede olup bitenlerin farkındadır. Kaslar istemsiz olarak hareket edebilir ve istemsiz kas hareketleri bireyi uyandırabilir. Uyku hafif düzeyde olduğu için birey gürültü, dokunma ve diğer duyumsal uyaranlarla kolaylıkla uyanabilir (Bingöl, 2006, Öztürk & Uluşahin 2008; Yaman, 2011, Yıldırım 2010). Uykuya dalma olarak bilinen bu evrede kişinin EEG’sinde karışık frekansta, düşük voltajlı dalgalar saptanır. Eş Zamanlı olarak yavaş göz küresi hareketleri EOG kanallarında görülmeye başlanır. Kişi uykuya daldıktan sonra gözlerin yavaş olarak iki yöne de hareketine “yavaş göz küresi hareketleri” denir (Guyton & Hall 1996). Yaşamsal bulgular ve metabolizmanın aşamalı olarak azalmasıyla, fiziksel aktivitelerde de azalma görülmektedir. Bu evrede uykusundan uyandırılan kişiler, çok ender de olsa rüya gördüklerini ifade ederler. Birey uyandığında kendini rüyada gibi hisseder. Bu evre uykuya başlarken ve gece uykusunun bitiminde 1-7 dakika sürer ve toplam uykunun ortalama %1-5’ini oluşturur (Widmaier ve ark, 2010). II. Evre; Kişiyi rahatsız eden bir durum yoksa hemen II. evreye girilir. I. evreye göre daha derin olup artık birey uyuma aşamasına geçmiştir ve uyandırma daha da güçleşmiştir. Ancak beyin önemli ve önemsizi ayırt edebilir. Örneğin bir anne gök gürültüsünü işitip uyanmayabilirken, bebeğinin sesi ile uyanabilir. Gözler hareketsizdir, nabız ve solunum sayısı yavaş yavaş azalır. Beden ısısı düşer. Kas tonüsü azalmaya devam eder ( Koçu, 2009; Yaman, 2011; Yıldırım, 2010). Beyin dalgalarının kaydedildiği EEG kanallarında ilk başta evre I’dekine benzer şekilde düşük voltajlı, daha sonra amplitüdü(dalga şeklinin maksimum genişliği) giderek artan, 4-7 Hz frekansında “teta dalgaları olarak isimlendirilen dalgalar izlenir. Uykunun derinleştiğini gösteren, kısa süreli, 13-14 Hz frekansında, iğ biçiminde bir faaliyet olan uyku iğleri ile yüksek amplitüdlü, üçlü karmaşık bir dalga olan K kompleksleridir (Guyton &Hall 1996). Bu evre yaklaşık 10-20 dakika sürer ve toplam uykunun ortalama %50 - 55’ini oluşturmaktadır (Widmaier ve ark, 2010). III. Evre; Bu dönemde uyku iyice derinleşmiştir. Uyuyan bireyi uyandırmak için daha güçlü uyaran gerekir. Komadaki hastalara benzer durumda 1-4 Hz frekansında “delta dalgaları” olarak adlandırılan, yüksek voltajlı yavaş dalgalar EEG’ye egemen olur (Goodlin ve ark, 2001). Uyuyan birey, seyrek olarak hareket etmekte ve uyanma durumu zorlaşmaktadır. Kaslar tamamen gevşemiştir, yaşamsal bulgular azalmasına karşın düzenlidir. Bu evre, 15-30 dakika sürmekte olup toplam uykunun ortalama %10’unu oluşturmaktadır (Widmaier ve ark, 2010). IV. Evre; Vücudun fiziksel olarak dinlediği ve fizyolojik olayların geliştiği derin uyku evresidir ve bireyi bu evrede uyandırmak çok zordur ( Bingöl, 2006; Yaman, 2011). Bireyin en derin uykuya geçtiği evre olup delta uykusu ya da yavaş dalga uykusu olarak isimlendirilmektedir. Birey uykuya dalarsa, gecenin önemli bir kısmını bu evrede geçirecektir. Bu evrede büyüme hormonu salınımı ve protein sentezi artmaktadır. Yaşamsal bulgular uyanık saatlerdekinden belirgin bir şekilde azalmaktadır. Vücutta, EEG ile yavaş beyin dalgalarının kaydedilmesi, nabız ve solunum hızında, arteriyal kan basıncında düşme görülmesi fizyolojik değişikliklerdir. İzleyen dönemde, kaslarda gevşeme, metabolizmada yavaşlama ve vücut sıcaklığında düşme görülmektedir. Bu evre ortalama 1530 dakika sürmekte uyurgezerlik ve enürezis ortaya çıkabilmektedir (Widmaier ve ark, 2010). Bu evre özellikle asıl uykunun olduğu evre olup sağlık ve iyi olma açısından gerekli bir bölümdür ve toplam uykunun %10’unu kapsar (Bingöl, 2006; Öztürk & Uluşahin 2008; Yaman, 2010). 64 UYKU İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

NONREM Evre 3 ve Evre 4 büyüme ve hücre onarımında rol oynar. Bu dönemde Büyüme Hormon (GH) salgılanması artmaktadır. GH salgısındaki artışla birlikte protein sentezi artmakta, metabolizma yavaşlamakta, kardiyovasküler sistem ve solunum sistemindeki fizyolojik aktivitelerde genel olarak azalma dikkati çekmektedir. Tüm bu değişmeler, bedensel dinlenmeye, yenilenmeye hizmet etmektedir( Koçu, 2009). 2.2.2. Rem Uykusu (Paradoksal Uyku) REM uykusuna ait birçok uyku özelliği onu diğer uyku evrelerinden ayırır. EEG de birinci evredekine benzer bir faaliyet görülmekte birlikte bazen testere dişine benzer dalgalar ortaya çıkabilir. REM dönemine adını veren temel farklılık, EOG kanallarında kaydedilen hızlı göz küresi hareketidir (Guyton & Hall, 1996). REM uykusu her bir 90 dakikalık uyku döngüsünün bitiminde meydana gelen bir fazdır. REM uykusundaki bireyi uyandırmak, Non - REM ’ e oranla çok daha zordur. Normal yetişkin bireylerin, gece uykusunun %20-25’ini REM uykusu oluşturmaktadır (Yıldırım, 2010). Bu evrede göz kapaklarının altında göz iki yana hareket eder ve bu durum dışarıdan gözlenebilir. Rüyaların %80’inin REM uykusu sırasında görüldüğü ancak hatırlanmadığı literatürde bildirilmektedir. REM uykusu sırasında, nabız, solunum hızı, arteriyal kan basıncı, metabolik hız ve vücut sıcaklığında artış izlenmektedir. Genel iskelet kas tonüsünde ve derin tendon reflekslerinde ise, azalma görülmektedir. REM uykusu; öğrenme, hafıza ve adaptasyon işlevlerinde rol oynamakta, mental ve emosyonel dengenin temelini oluşturmaktadır. Fiziksel yenilenmenin de REM uykusu sırasında gerçekleştiği literatürde bildirilmektedir. Bu dönemde beyin oksijen tüketimi, NonREM ya da uyanıklık dönemine oranla daha yüksektir (Widmaier ve ark, 2010). Şekil 2’de uyku evreleri ve dalga şekilleri gösterilmiştir.

Şekil 2. Uyku evreleri ve dalga şekilleri (Koçu 2009). Uykunun başında alfa dalgaları ile belirli bir uyanıklık evresinin ardından NonREM 1. Evreden 2. Evreye geçilir, 30-45 dakika sonra ise delta uykusu başlar. Bu dönemde yaklaşık 1 saat sürer. Ardından Evre 3 ve 2 ye dönülür. Bu şekilde yaklaşık 70-100 dakikalık bir NonREM döneminden sonra REM uykusu başlar. Bu dönemde kişi derin uykudadır. Sonuç olarak, REM beynin aktif olduğu bir dönemdir. Gecenin ilk yarısında gerek sayı, gerekse süre açısından NonREM, ikinci yarısında ise REM dönemi ağırlık kazanmaktadır. Sabaha doğru REM uykusunun süresi 60 dakika kadar olabilir. REM uykusunun zihinsel ve ruhsal denge açısından gerekli olduğu ve öğrenme, hafıza ve uyumda önemli rol oynadığı bilinmektedir (Yıldırım 2010; Koçu 2009). Tablo 1’de NonREM ile REM arasındaki farklar gösterilmiştir.

65 UYKU İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

Tablo 1. NonREM ve REM Uykularının Karışlaştırılması Özellik

NonREM Uykusu

EEG

Eş zamanlı K kompleksleri, Düşük voltajlı, keskin dalgalar iğcikler, delta dalgaları

EOG

Yavaş ya da çok ağır hareketler

Patlayıcı, hızlı hareketler

EMG

Kısmi gevşeme

Kaslarda atoni

Kan Basıncı

Azalmış ya da sabit

Değişken

Kalp Atım Hızı

Azalmış ya da sabit

Değişken

Kardiyak out put

Azalmış

Beyin ısısı

Azalmış

Artmış

Solunum Hızı

Azalmış

Değişken

Zihinsel Süreçler

Kavramsal, soyut, nadir rüya

Algısal, sık rüya

Patoloji

Uykuda korku bozukluğu, panik Kâbus, davranış bozukluğu atak

REM Uykusu

2.3. Uyku Döngüsü Yetişkin bireyin uyku döngüsü, giderek uykusuzluğun fark edildiği, uyku öncesi süreyi de kapsayacak şekilde başlamaktadır. Bu zaman dilimi normalde 10-30 dakika sürmektedir. Ancak bireyin, uykuya dalmakta zorlandığı durumlarda, 1 saat ya da daha fazla da sürebilmektedir. Birey, hafif uykudan giderek derin uykuya geçmektedir (Uğraş, 2006). Uyku döngüsü sırasında kas tonüsü değişimi dışında, tüm vücutta birçok değişim yaşanır. Uyku döngüsünde, birey, birbirini izleyen Non REM uykusunun dört evresini sırayla deneyimlemektedir (Şekil 3). İzleyen dönemde, Evre IV’den Evre III ve II’ye doğru yeniden dönüş yapılmaktadır. Birey Evre I’e geri dönmek ya da uyanmak yerine, uykunun REM evresini yaşamaktadır. İzleyen dönemde tekrar Non REM uykusunun Evre II, Evre III ve IV’üne geri dönülmektedir. Birey, uykunun herhangi bir evresinde uyandığında, uykunun başlangıç evresi olan NonREM Evre I’e dönüş yapmaktadır (Widmaier ve ark, 2010). Uyku döngülerinin sayısı, bireyin uyku için harcadığı zamanın toplam miktarına göre değişmektedir. Genellikle gece uykusu Şekil 3’de gösterildiği üzere, birbirini izleyen ortalama dört ya da beş döngüden meydana gelmektedir (Widmaier ve ark, 2010).

66 UYKU İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

Şekil 3. Normal Uyku Evreleri (Taylor, Lillis, LeMone, 2001). Her döngü, ortalama 90-100 dakikadır. REM uykusu zaman dilimi gece boyunca artış kaydetmekte ve sabaha doğru derin uyku süresi (Evre IV) giderek azalmaktadır. Genel olarak uykunun ilk üçte birlik diliminde derin uyku, son üçte birlik diliminde ise, REM uykusu yer almaktadır. Birey Evre I’de uyandırılırsa uyumadığını belirtebilmekte, diğer evrelerde uyandırıldığında ise, rüya gördüğünü ifade edebilmektedir. Bu nedenle, sabah saatlerinde REM uykusunun süresinin uzamasıyla birlikte daha fazla rüya görülmektedir. Bir bebeğin uykusu ile bir yetişkinin uykusu birbirinden farklıdır. Dolayısı ile uyku döngüsü de farklıdır. Yetişkinlerin aksine bebekler hemen aktif REM uykusu dönemine geçerler, aktif REM uykusuna geçiş yetişkinlerde 90 dk zaman alır. Aktif REM, bebeklerin uyku döngüsü esnasında çok sık ortaya çıkar ve böylece kısa kısa uyku döngüleri oluşturur. Bebekler 6 aylık olana kadar sakin REM, olgun uyku modunda bilinen 4 elektroensefalografik aşamalara yeniden bölünemez. Bebek 6 aylık olduğunda, uyuma yapısı bir yetişkine benzemeye başlar. Yaklaşık 10-20 dk. süren “yerleşme” periyodundan sonra bebek I. Non - REM aşamasından 3. ve 4. aşamalara yerleşir. Bir ya da iki döngülü NonREM uykusundan sonra, 60 - 90 dakika arasında REM devreye girer. Gecenin 1/3 lük kısmı gece uykusudur. Gecenin son yarısı ise özellikle 2.aşama NonREM ve REM de geçer.

2.4. Uykunun İşlevi Memeliler için temel fizyolojik işlevlerden biri olan uykunun tam olarak vücut için ne gibi yarar sağladığı yüzyıllardır bilim adamları için araştırma konusu olmuştur (Bayram, 2010). Uykunun temel fonksiyonu vücudun kendini yenilemesini ve gelecek güne hazırlamasını sağlamaktır (Çelik, 2011). İnsanlar uyku ve dinlenme dönemlerinde fiziksel ve mental olarak rahatlık hissederler. Yapılan çalışmalar NonREM uykusunun fiziksel, REM uykusunun ise mental iyilik sağladığını göstermektedir (Yıldırım, 2010). NonREM uykusu sırasında, beyin dokusu gibi özel hücreler ve epitelyumlar yenilenir. Uykuda fiziksel olarak böbreklerden fosfat atılımı, büyüme hormonu ve adrenal hormonun salınımı, melatonin hormonu salınımı, vitamin kullanımı, deri onarımı, epitel hücre çoğalması ve protein sentezi gerçekleşir. Bu evrede rahat bir uykunun, kardiyak işlevleri koruma üzerinde yararlı etkisi vardır. REM uykusu ise; öğrenme, hafıza ve davranışsal uyum gibi beyin aktiviteleri açısından önemlidir. Son yıllarda hayvan ve insan üzerinde yapılan çalışmalar uykunun belleğin düzenlenmesi ve kalıcı bellek oluşmasındaki rolünü ortaya koymuştur (Ertuğrul & Rezaki, 2004). Gün içindeki olaylar gözden geçirilir ve önemli bilgiler depolanır. Stres ve yeni bazı deneyimler yaşamak REM

67 UYKU İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

uykusuna olan gereksinimi arttırır. Birey yeterli REM uykusu uyuyamazsa, gün içinde gergin ve anksiyeteli olur. (Bingöl, 2006)

3. BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU ÖZ DÜZENLEMESİ

UYKU

GEREKSİNİMLERİ

Her bireyin uykuya dalma ve uyanmasını “biyolojik ritmi” ayarlar. Yemek yeme, uyuma, uyanma, hareket etme ve tepki verme gibi uyku öz düzenleme davranışları biyolojik kaynaklıdır ve pek çok çevresel ve hormonel etkenden etkilenir (Guyton & Hall, 1996). Özellikle uyku düzenini sağlayan melatonin hormonu bebeklerde dört aydan sonra salgılanmaya başlamaktadır. Biyolojik saati düzenleyen etmenlerden birisi ısı, ışık gibi unsurların yanında günlük aktivite durumlarıdır (Elevli, 2006). Sirkadiyan ritimler, 24 saatlik zaman diliminin tümünü kapsamaktadır. Bireyin kalp atım değişiklikleri, kan basıncı, vücut sıcaklığı, hormon salınımı, metabolizması ve ruhsal durumu sirkadiyan ritmin bir parçasını oluşturmaktadır. Uyku vücudun en karmaşık biyolojik ritimlerinden biridir. Uyku/uyanıklık döngüsü, 24 saat süren sirkadiyan ritim ile senkronize olup, vücuttaki biyolojik ritim ile uyumlu hareket etmektedir (Peirano, Algarín ve Chamorro, 2010). Çocukluk döneminin erken safhasında beynin ilk aktivitesi uykudur. Uyku çocuğun büyüyüp gelişmesinde en temel gereksinimdir (Ward, Rankin ve Lee, 2007). Çocuklardaki uykunun önemli bir bölümü REM uykusundan meydana gelmektedir. Yeni doğan döneminde uykunun %50’si REM döneminden oluşurken okul çağına doğru bu oran git gide azalır (Türkbay &Söhmen 2001; Kaynak, 2008). Bilhassa doğumdan sonraki ilk günlerde REM uykusu %50 oranında olan bebek büyüdükçe azalmaya başlar ve %25-30 ‘lara kadar geriler. REM ve Non REM uykuları gece boyunca periyodik olarak yer değiştirir, bu periyodik değişimin zamanı bebeklik döneminde yaklaşık bir saat iken, çocuklarda ve yetişkinlerde 90 dakikayı bulabilir. Çocuklarda uyku-uyanıklık döngüsü biyolojik ve psikolojik ve sosyal birtakım karmaşık mekanizmalar oluşturur ve uyku davranışsal ve çevresel faktörlerden etkilenir. Öz düzenleme yeteneği, her bebeğin yaşamının ilk yılında fiziksel büyüme, beyin gelişimi, çevre ve özellikle de bebeğe bakım veren kişinin davranışlarından etkilenir. Ancak öz düzenleme davranışları, sağlıklı bir biyoritm ve duyarlı bir bakımla gelişir. Çocuklarda uyku gereksinimi ve durumu çocuğun yaş dönemine ve kişilik yapısına bağlı olarak da değişir. Her bebeğin kendine özel uyku – uyanıklık modeli vardır ve bunun ne kadar doğal biçimde gelişen bir 24 saatlik ritim olduğu zamanla görülür. Bir bebeğin uyku modeli, ebeveynin daha önceki çocuğunun/çocuklarının bebeklik dönemindeki uyku şekli ya da kendi yaş grubundaki başka bir bebeğin ki ile farklılık gösterebilir. Öncelikle her bebek, biricik kabul edilmeli, uyku ritmi ve aile düzeni oluşturulmalıdır. Uyku düzenlenmesi yaşa ve gelişmeye bağlı olarak etkilenir. Yeni doğan Döneminde Uyku (0-1 ay): Yeni doğan günde ortalama 16-20 saatini uykuda geçirir. Yeni doğanın uyku döngüsü 1-2 saatlik uyanıklık periyotlarını 1-4 saatlik uyku periyotlarının takip etmesi şeklindedir. Uyku-uyanma döngüsü önemli ölçüde açlık- tokluk durumundan etkilenir. Yeni doğanların gündüz uyudukları süre ile gece uydukları süre hemen hemen birbirine yakındır (Sarı, 2012). Bir uyku siklusu genellikle 40-50 dakikadır. Yeni doğan anlamlı dış uyaranları algılayacak kadar uyanık kalmadığından REM uykusu gelişim için esastır. Uyanıklık döneminden doğrudan REM dönemine geçer. Evre I ve evre IV bulunmaz. Yeni doğan uykusu 3 dönemden meydana gelmektedir: Aktif Dönem: REM safhasına benzer ve uykunun yaklaşık yarısından sorumludur Sessiz Dönem: NONREM dönemi ile benzerlik gösterir. Belirsiz Dönem: Yetişkinlik dönemi veya daha büyük çocukların uyku örüntüsü ile benzerlik olmayan bir evredir. Gülümseme, yüzünü buruşturma, parmak/emzik emme ve birtakım vücut hareketleri olabilir. Yeni doğan döneminde karşılaşılan uyku problemleri, çoğunlukla anne ya da babanın bebeğin uyku davranışlarını yanlış yorumlamasından meydana gelmektedir (Owens & Witmans 2004). Süt Çocuğu (İnfantlar, 1-12 Ay): İlk dört aydan itibaren bebekler günün yaklaşık 14-15 saatini, altı aydan sonra ise günün 13-14 saatini uyararak geçirirler. İlk üç aylık periyotta üç ila dört 68 BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU GEREKSİNİMLERİ VE UYKU ÖZ DÜZENLEMESİ

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

saatlik uyku süreleri altıncı aya doğru 6-8 saate kadar uzayabilir, dokuz aylık bir bebeğin ise gece uykusu %70-80’e kadar ulaşır. Gün boyunca birkaç kez uyanırlar ancak genellikle bunun 8-10 saatini gece uyurlar. Doğumdan sonra ilk 3 ayda bebeğin uyku ve beslenmesi üç ile dört saat aralıklı olarak gözlenirken, 3-6 ay arası bebekte günlük uyku düzeni ortaya çıkmaya başlamaktadır. Altı aylıktan küçük bebekler uykularının %50 sini REM uykusunda geçirirler; bu yetişkinlerde %20’dir. Altı aydan sonra gece uykularının daha uzun olduğu ve öğleden sonra uykularının yer aldığı bir uyku şekli görülmektedir. REM dönemindeki uykunun bebeklerde nöron büyümesinin stimülasyonunu sağladığı ve beyin gelişimine katkıda bulunduğu varsayılmaktadır ( Sarı, 2012). Sosyal etkileşim, ilgi ve sevgi bebeklerde olumlu uyku davranışlarının oluşmasında önemli rol oynar. Bebeklik döneminde uyku zamanına yönelik yapılan birtakım davranışlar ile emzik/yumuşak oyuncak gibi geçiş objeleri bebeğin daha rahat bir biçimde uykuya dalmasına yardım edebilmektedir. Yapılan bir çalışmada üç ayını dolduran bebeklerin başparmağı ve ya parmaklarını emmeleri ya da elleriyle oynanmasının, altı aylıktan büyük bebeklerin yumuşak oyuncaklar ve masal anlatmanın uykuya dalmalarına yardımcı olduğu bildirilmiştir (Burnham ve ark. (2002). Yatma zamanı geldiğinde bebeğin yatmak istememesinin yada yatağına gitmeye karşı direnç göstermesinin ve geceleri ağlayarak uyanmasının nedeni ayrılık anksiyetesi olabilir. Ailenin özellikleri, kültürel yapısı, yaşamlarındaki stresli durumlar gibi faktörler de bebeklerin geceleri sıkıntılı olarak uyanmasına yol açabilir. Altı ay ile 1 yaş arasındaki bebeklerin ortalama %50’sinin geceleri ağlayarak sıkıntılı bir şekilde uyandıkları tahmin edilmektedir. Oyun Çocuğu (1-3 Yaş): Bir yaşındaki bir çocuk, yaklaşık 11 saatini gece uykusu, 2 saatini de gün içerisinde bir ya da ikiye bölünmüş halde gündüz uykusu ile geçirmektedir. İki-üç yaş arasında sabah uykuları ortadan kalkarken, öğleden sonra uykuları 5 yaşına kadar devam etmektedir. Oyun çocuklarında gece uyanmaları yaygındır ve REM, toplam uykunun %20’sini oluşturur. Gelişimsel birtakım durumlar da uykuyu etkileyebilir; hayal gücü ve fantezilerin gelişmesi gece korkularına neden olabilir. Yatağa gitmek istememelerinin ve uyumaya karşı direnç göstermelerinin bir nedeni de otonomi kazanmaları ve bağımsızlık duygusu olabilir. Bilhassa bir buçuk- iki yaşlarında tepe noktasına varan ayrılık anksiyetesi çocukların sık sık geceleri uyanmasına yol açabilir. Bu yaş grubunda %25-35 oranında uyku sorunları görülmektedir. Bu yaş grubundaki çocukların uykuya dalmada güçlük yaşadığı, yatağına gitmek istemedikleri ve ailelerin ise bu sorun ile nasıl başa çıkacaklarını bilemedikleri belirtilmektedir. (Owens ve Witmans 2004). Okul Öncesi Çocuğu (3-6 Yaş): Bu yaştaki çocuklar gece 12 saat uyur ve bunun %20’si REM’dir. Beş yaşındaki çocukların büyük bir çoğunluğu gündüzleri artık uyumamaktadır. Bu nedenle okul öncesi dönemdeki çocukların yeterince uyumalarını sağlamak için tutarlı bir şekilde yatma ve uyanma zamanının düzenlenmesine ihtiyaç vardır. Uyku süresi yaklaşık bir buçuk saattir ve yüksek oranda yavaş dalga uykusunun olduğu bir uyku örüntüsü bulunmaktadır. Uykuya dalmada güçlük yaşanması ve geceleri uyanma sorunu bu yaş grubunda da karşılaşılabilir. Okul öncesi çocuğunda uyku sorunlarının büyük oranda devam ettiği, obstrüktif uyku apnesi sendromunun ise 3 ila 7 yaş aralığında en yüksek orana ulaştığı belirtilmektedir. Uzun ve aktif bir günün ardından aşırı yorgunluk ve buna bağlı gelişen ağrılar, ayrıca kâbus görme korkusu uyumayı zorlaştıran faktörlerdir. Okul Çocuğu (6-12 Yaş): Bu dönemde uyku gereksinimi bireyselleşmiştir. İlkokul dönenindeki çocuklar günde yaklaşık 11 saatini uyuyarak geçirirler. Sekiz yaş civarında sadece gece uykuları söz konusudur. Düzenli uyku ve dinlenme bu dönem yaş grubu için önemlidir ancak akşam uyumaya karşı direnç gösterebilirler, büyükler ile daha fazla beraber olmak ve onlar gibi geç saatte yatmak isteyebilirler. İlkokula giden çocukların özellikle gündüz saatlerinde uykulu bir görüntü oluşturması gece uykusunu tam alamadıklarını ve bu nedenle de uyku problemi yaşadıklarını gösteren önemli bir ipucudur. Okul dönemi çocukluğu olumlu sağlık davranışlarının ve sağlıklı uyku alışkanlıklarının geliştiği bir dönemdir. Bu yaş grubunda obstrüktif uyku apnesi, yetersiz uyku, gece kâbusları, anksiyeteye bağlı uyku sorunları da görülebilmektedir.

69 BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU GEREKSİNİMLERİ VE UYKU ÖZ DÜZENLEMESİ

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

Adölesanlar (12-19 Yaş): Okul ve okul sonrası yapılan aktiviteler sebebiyle uykuya ayırdıkları süre azalır. Ergenlik döneminde toplam uyku süresi ortalama 9 saate kadar azalmıştır. Yirmili yaşlarda uyanıklık sayısının az, uyku etkinliğinin yüksek olduğu uykular devam ederken, bu durum yaş ile birlikte giderek azalmaktadır. Sonuç olarak gece ve gündüz toplam uyku süresi Şekil 4’deki gibi yaş ilerledikçe azalmaktadır. ABD’de CDC (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi) 2010 verilerine göre; Bebeklerde doğumdan 2 aylığa kadar uyku ihtiyacı 12–18 saattir. 3–11 aylık bebeklerde uyku ihtiyacı 14–15 saattir. Çocuklarda, 1–3 yaş grubunun uyku ihtiyacı 12–14 saat iken 3–5 yaş grubunun uyku ihtiyacı 11–13 saattir. 5–10 yaş grubunun uyku ihtiyacı ise 10–11 saattir. Adolesan 10-17 yaş grubu çocukların, uyku ihtiyacı 8.5–9.5 saattir (Türkbay &Söhmen 2001)). Yetişkinlerin uyku ihtiyacı 7–9 saattir. Yaşlılarda ise uyku gereksinimi 4-6 saattir (Baysal& Özgür, 2005).

Şekil 4. Yaş gruplarına göre uyku saatleri Iglowstein, Jenni, Molinari, ve Largo (2003) “Bebeklikten ergenliğe uyku süresi; referans değerleri ve kuşak trendleri” isimli ileriye yönelik bir çalışma yürütmüşlerdir. Bu çalışmada, Zürih’de doğan bebeklerin/çocukların 16 yaşına kadar uyku sürelerini kapsamlı incelemişlerdir. Bu kapsamda, 0- 36 ay bebeklerin/çocukların da 24 saat toplam uyku süresi, gece ve gündüz uyku sürelerini (şekerleme) araştırmışlardır. Araştırmaları sonucunda, 4 yaşından sonra çocukların gündüz uykusu uyumadığı, en uzun gündüz uykusunu 0-1 yaş arası bebeklerin uyuduğu ve gece uyku süresinin en uzun bir yaşında olduğu belirlenmiştir. Toplam uyku süresinin 0.5-16 yaş arası çocuklarda şekilde de görüldüğü üzere 19 saat den başlayarak 9 saate kadar azaldığı saptanmıştır. Yaşamın ilk üç yılında uyku gereksinimi incelendiğinde ise, bebeklerde/çocuklarda toplam uyku süresinin 11-19 saat arasında, gece uyku süresinin 13-14 saat, gündüz uyku süresinin 3-7 saat arasında olduğu saptamıştır.

4. BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA YAYGINLIĞI

UYKU

SORUNLARI

Bebeklerde/çocuklarda uyku sorunları çoğunlukla uykuya dalma güçlüğü, gece uyanmaları (ağlayarak olabilir) ve özellikle iki aydan sonra uyku düzensizliği olarak ortaya çıkan rahatsızlıklar olarak belirlenmiştir (Carolyn, 2001; Carpenıto, 2005; Lam ve ark, 2003; Sadeh, Mindell, Rivera 2011). Bu sorunlar arasında uyku tıbbında şöyle bir ayrım yapılmaktadır. Palisomnografi’nin (uyku EEG’sinin) anormal olduğu sorunlar (parasomnias, uyku apnesi ve narkolepsi) ile temelde davranışsal olan ve normal polisomonografinin eşlik ettiği sorunlardır. 70 BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU SORUNLARI VE YAYGINLIĞI

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

Yaşamın ilk üç yılındaki uyku sorunları kapsamında yaşamın ilk 4 ayının daha önemsenmesi gerektiği belirtilmektedir. Çünkü postnatal dönemdeki birkaç aylık bebeklerde, mora reflexi etkisi ile uykudan uyanmalar daha sıktır. Bunu azaltmak için eğer bebek kolları dahil gevşek bir şekilde kundaklanır ise mora reflexi baskılanarak uykuda kalma süresi uzamaktadır (Ferber, 2006). Ayrıca, uyku davranışları da 0-3 yaş çocukların ailelerinin sorun olarak getirdiği önemli konulardandır. Yatağına isteksiz giden ya da gece sürekli olarak uykusundan uyanan bebeklerin/çocukların aileleri oldukça fazla sıkıntı ve stres yaşamaktadırlar. Çocuklardaki uyku sorunları sadece bebeği değil aileyi de olumsuz etkilemektedir (Sadeh, Gruber, Raviv, 2002). Thome (2004) “Bebeklerin uyku sorununa aile merkezli müdahalelerin değerlendirmesi” çalışmasında 6-23 aylık uyku sorunu olan çocuklara sahip olan ailelerin, aile stresleri çocuk hemşirelerinin saptamalarına göre %83 oranında bulunmuştur. Hemşirelerin aile merkezli müdahaleleri sonucunda ailenin stresinin %66’ya kadar azaldığı belirlenmiştir. Araştırmalar, çocukların yaklaşık dörtte birinin uyku sorunu olduğunu ortaya koymaktadır. Bebeklerde/çocuklarda uykuya dalma güçlüğü % 10-29 arasında, gece sık uyanmalar % 15-35 sıklığında görülmektedir (Carolyn, 2001; Carpenıto, 2005; Lam ve ark,2003;Sadeh, Mindell, Rivera 2011; Sadeh, Mindell, Mond, 2011; Tana, Marfoa, Dedrick, 2009). Dünyada yürütülen çalışmalara göre, bebeklerde uyku sorunları Avusturalya’ da % 36-41, Amerika’da % 10-30, Tayland’ da % 11, Yeni Zelanda da % 15-35, Çin’ de % 76 gibi yüksek oranlarda belirlenmiştir. Farklı gelişim evresinde oluşan uyku yapılarındaki önemli değişimler nedeni ile düzensiz uyku davranışını tanımlamak oldukça zordur. İki aylık bir bebeğin gecenin herhangi bir saatinde uyanması anormal olarak adlandırılmazken, iki yaşındaki için anormal değerlendirilmektedir. Uyku sorununu tanımlamayı zorlaştıran nedenlerden biri de, ebeveynlerin çocuklarının uyku alışkanlıklarına gösterdikleri tolerans değişkenliğidir (Çağlayan, Yaprak, Seçkin, Kansoy ve Aydınlıoğlu, 1991). Bu toleransın ve diğer uyku sorunlarını belirleyen değişkenlerin belirlenmesi için mutlaka ebeveynlerin kültürel faktörlerinin incelenmesi gerekmektedir. Sadeh ve arkadaşları (2010), “Çocuğumun uyku sorunu var: ebeveyn tanımlarının kültürler arası karşılaştırması” isimli araştırmaları sonucunda, bebeğin uyku sorunlarını saptama ve profesyonel yardım için, ebeveynlerin çocuklarının uyku sorununu algılamalarında (ciddi sorun, küçük sorun, sorun değil) etkili olan ebeveyn özelliklerinin (kültür, yaş, eğitim, meslek) ve bebeğin/çocuğun özelliklerinin (yaş, cinsiyet, doğum sırası, uyku ekolojisi) kapsamlı incelenmesinin gerekli olduğunu belirlemişlerdir. Lam ve arkadaşları (2002) yaptıkları çalışmada; yeni doğan bebeklerde uyku problemlerini araştırmışlardır. Annelerin %12’si çocuklarının uyku sorunlarının devamlı olduğunu ve %19’u sorunun yinelendiğini rapor etmişlerdir. Çocukların annelerinde ise postnatal depresyon düzeyi fazla belirlenmiş ve çocuk bakımını üstlenmede eşleri ile birlikte daha fazla zorluk yaşadıkları saptanmıştır. Sonuçlar, depresif annede semptomların bebekte uyku sorunlarının sebebi değil de bir sonucu olduğunu ortaya koymaktadır.

5. BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU BAŞETMEDE HEMŞİRELERİN ROLÜ

SORUNLARI

İLE

Günümüzde, koruyucu hemşirelik girişimlerinin amaçları arasında çocuk ve aile sağlığının en üst düzeye getirilmesi ve sürdürülmesi ile birlikte eğitim, danışmanlık, destek olma ve hasta haklarını savunma bulunmaktadır. 2020 Sağlığı geliştirme hedefleri arasında uyku sorunlarının çözülmesi yer almaktadır. Dolayısı ile hemşireler, bebeklerin/çocukların uyku sorunlarını belirleyerek, baş etme yöntemlerine dayanarak uygun müdahaleler geliştirebilmelidirler. Ayrıca hemşireler, anne ve bebeğinin etkileşiminin davranışsal özelliklerinin niteliğini de değerlendirmelidirler (Blampied &France,1993). En başta bebeklik dönemi olmak üzere yeterli uyuyamayan bir çocuğun sağlığı biyolojik, psikolojik sosyal yönden olumsuz etkilenir. Başta ailesi olmak üzere, arkadaşları ve öğretmenleri ile olan ilişkileri bozulur, günlük yaşam aktiviteleri ve davranışları bu durumdan negatif yönde etkilenir. Uykuya özgü tanılamanın yapılması ve problemlerin belirlenerek çözülmesi hemşirenin rol ve sorumluluklarındandır. Toplumu ilgilendiren sağlık çalışmalarında ve sağlıklı çocuk takiplerinde, 71 BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU SORUNLARI İLE BAŞETMEDE HEMŞİRELERİN ROLÜ

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

ebeveynlere çocukların sağlıklı uyku alışkanlıklarının kazandırılmasına özgü rehberlik yapılmalıdır. Okul kapsamında özellikle öğrencilere ancak bunun yanında velilere ve öğretmenlere uykunun önemi ve uyku alışkanlıklarının pekiştirilmesine ilişkin sağlık eğitimleri planlanmalıdır. Okullarda, özellikle uyku örüntüsünde yaşanan sorunun çocuğun öğrenmesini, dikkatini ve davranışlarını olumsuz şekilde etkileyeceği açıklanmalıdır. Klinik hemşireleri ise bakımını üstlendikleri çocukların uyku alışkanlıklarını ve uyku sorunlarını mutlaka sorgulamalıdır. Serviste çocukların uyku saatlerinde yapılan takip ve tedaviler çocukların uykularının bölünmesine ve sonuçta uyku yetersizliğine neden olabilir. Bu sebeple serviste bakım ve tedavi saatleri çocukların uyku zamanları dikkate alınarak düzenlenmelidir. Çocuk kliniğinde çalışan hemşireler çocuğun büyüme gelişmesi, biyo-psiko-sosyal sağlığını da dikkate alarak uykunun önemini kavramalı ve hemşirelik girişimlerini planlarken bu bilgiyi göz önüne almalıdırlar. Uyku problemi yaşayan çocuk ve ergenlerin bu konuda doğru merkezlere yönlendirilmesi de hemşirenin görevleri arasında yer almaktadır. Hemşirelerin çocuklardaki uyku problemlerinin tespit edilmesi, ebeveyn ve çocuğun sağlıklı uyku alışkanlıkları kazanmalarında gerekli eğitimin verilmesi yönünden önemli sorumlulukları bulunmaktadır (Sarı, 2012). Çocuk pasif değil, çevresiyle devamlı ilişki içinde bulunan ve gelişen bir canlıdır. Çocuk hemşiresinin amacı; çocuğun/bebeğin, yaşadığı çevrede fiziksel, entellektüel, psikolojik ve sosyal yönden gelişimini ve olgunlaşmasına yardımcı olmaktır (Başbakkal& Çetinkaya, 2005; Yıldız, 1992). Bebeklerde/çocuklarda uyku sorunlarının çocukların gelişimini olumsuz yönde etkilediği düşünülmektedir. Dolayısı ile aile ve toplum için sağlık çalışanlarının öncülüğünde baş edilmesi gereken önemli bir sorun oluşturmaktadır. Bebeklerde/çocuklarda uyku sorunları ile baş etme ile ilgili yapılan araştırmalar incelendiğinde aşağıdaki öneriler elde edilmiştir. 1. Bebeğe/çocuğa bütüncül yaklaşım: Öncelikle aileye bütüncül yaklaşım, iyi bir uyku öyküsü almakla başlamaktadır. Bebeğin uyku düzeni ile ilgili anemnezi sorgulanırken, uyku zamanında düzenli olarak yapılan hareketler, bebek gece uyandığında anne ve babanın hisleri ve ne gibi uygulamalar yaptıkları mutlaka sorulmalıdır. Anne ve baba, bazen normal olan bebek davranışlarını normal dışı olarak düşünebilirler. Eğer, bebek sağlıklı ise bu durumun gelişim dönemiyle ilişkili bir kolik ağrısı ya da diş çıkarma ile ilgisi olabileceği ifade edilmelidir (Yılmaz, Gürakan, 2002). Aileler genellikle uyku sorunlarını başka sorunlarla karıştırırlar. Uyku sorununu maskeleyen durumlar olabilir. Uyku sorunlarını belirlemede ailenin uyku öyküsü doğru sorgulanmalıdır (Wiggs, Stores,1999)). Özellikle ailenin ve çocuğunun gece uyanma saatleri, sayısı ve uykuya başlama saati belirlenmelidir. Bunlar insan bioritminin sağlanması açısından önemlidir. Uyku sorununu sorgulamada ailelere verilen uyku günlükleri de sorunu tanılamada yardımcı olmaktadır (Mcenany, Redeker, 2011)). Bebeği/çocuğu uyutmada sorumlu kişinin uyku günlüğü ile çocuğunun uyku durumunu listelemektedir. Yapılan listeye ebeveyn ayrıca bu uyku durumunda verdiği tepkileri de kaydetmesi istenmelidir. Böylece yapılan yanlış tutumlara dikkat çekilir ve değiştirilmesi önerilebilir (Neyzi, Ertuğrul, 2002). ). Bunların yanı sıra, uyku düzeninin oluşması için geçen süreçte bebeğin ağlamasının çok doğal olduğu aileye anlatılmalıdır. Bebeğin gelişimsel sürecindeki uyku ihtiyacı aileye öğretilmelidir. 2. Bebeğe/çocuğa uykuya yatma rutini oluşturma: Özellikle yaşamın ilk yıllarında bebekte uykuya yatma rutininin geliştirilmesi gerekmektedir. İlk 3 aylık dönemde bebekler uykuya daldırılarak yatağa yatırılmalıdır. Bunun için yeterince beslenerek, loş ışıklı ve sessiz bir ortamda rutin uyku zamanı sağlanmalıdır (Karaçal, 2010). 6-11 aylık bebeklerde uyku rutini sağlamak sıkıntı yaratabilmektedir. Bu yaş grubu bebeklerin yatağında yalnız uykuya dalması tercih edilebilir. 11-24 aylık bebekler sıcak bir banyo, şarkı söyleme ile rahatlatılabilir. Yirmi dört aydan sonra uyku rutini ve zamanı iyice yerleşir. Çocuğun mızmızlanmaları tolere edilmelidir. Çocuğa masal okunarak, sevdiği oyuncaklar verilerek kendi kendine rahatlaması sağlanabilir. Çocuk uyumak için aileden alıştığı aynı davranışı bekler. Bu nedenle aile uyku saatinde aynı davranışları uyku ritüellerini sergilemelidir (Ferber, 2006)) Bebeklerin/çocukların düzenli uyku döngüsünün oluşumunda bebeğin ve ailenin özelliklerin dikkate alınmalıdır. Çocuklarda uyku rutini geliştiren ilişki modelinde, bebeğin/çocuğun rutin uyku saatinde sürekli olarak ebeveynin bebeğine/çocuğuna dokunarak eliyle hafif ovma hareketi yapmasının, ailenin endişelerini azaltarak kendilerine olan güvenlerini arttırdığı ve çocuğun uyku döngüsünün düzene girdiğini belirlemişlerdir. Aile rutinini bozup bebeğinin/çocuğunun uyku rutinine dikkat etmediği zaman ise ailenin her türlü kandırma, ikna uğraşlarına rağmen çocukta yemede 72 BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU SORUNLARI İLE BAŞETMEDE HEMŞİRELERİN ROLÜ

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

zorlanma, öfke nöbetleri ve sosyal becerilerinde bozulma gözlenmektedir. Bu sebep ile ebeveynler uyku rutin saatinde kültüre bağlı oluşan aynı uyku ritüellerine sergilemelidirler (Spagnola, Fiese, 2007)). 3. Bebeğin/çocuğun uyku hijyenin sağlanması; İyi bir uyku hijyeni çocuğun uykusunu getirebilmektedir. Uyku hijyeni; uykunun daha iyi hale getirilmesi için yapılması gerekenlerdir. Çocuklarda uyku hijyeni sağlamak için yapılabilecekler aşağıdaki gibi sıralanabilir (Teufel, 2007) ❖ Çocuğun yattığı odanın ısısı (22-26 derece) uygun ve gürültüsüz olması gibi fiziki koşullarını uygun olması gerekir (Öztürk, Vardar, Bulut, Kurt ve Yaprak, 2006). Çocuğun karanlık üzerinde kontrol sağlayabilmesi için bir gece lambası ya da fener sağlanmalıdır. Bütün gece yakınlarda olacağınız konusunda çocuğa güvence vermelisiniz. Uyunacak yer temiz olmalı ve ne aşırı yumuşak ne de sert olmamalıdır. ❖ Çocuk yatağına uyku saatinden 20 dk önce gitmelidir. Ayrıca uyumadan önce bu sürede bebeği rahatlatacak araçlar kullanılmalıdır. Ebeveyn uyutma davranışları; sallama, sevdiği oyuncağı verme, bir masal kitabının uygun ses tonunda okunması gibi bebeği/çocuğu rahatlatıcı etki yaratabilir (Kara, 1996). Bebek masajı yapılabilir. Bu bebek ve aileye uyku süresi konusunda yardımcı olur. Bebeğe uygulanan masajının bebeklerde uyku süresine, büyüme ve gelişmesine ayrıca annelerde durumluluk-sürekli kaygı etkisini yapılan bir araştırma ile incelenmiş çalışma sonucunda 0-15 günlük bebeklerin ilk muayenesi sonrasında annelere, bebek masajı hakkında bilgilendirmiştir. ”Adım Adım Bebek Masajı” broşürü ve bebek yağı da vermiştir. Araştırmacı, teşvik amaçlı aralıklı telefonla annelerle görüşmeyi sürdürmüştür. Elde edilen sonuçlara göre; bebek masajının bebeklerdeki uyku süresini ve anne kaygı düzeyini anlamlı oranda azalttığı gözlemlenmiştir (Yılmaz, 2004). ❖ Her gün aynı saatte yatağa girmesi sağlanan çocuğun, uyku saati düzeni daha rahat gelişir. Bu konuda aileler de bilgilendirilmelidir (Taylor, 2006). Çocuğa gece-gündüz kavramları anlayabileceği dönemde açıklanmalıdır. Çocuğa uykuda rüya görülebileceğinin bunun gerçek olmadığı oyunlarla anlatılmalıdır (Carpenıto, 2005). ❖ Bebeklere/çocuklara uyumadan önce uyku düzenini bozacak kafeinli içecekler verilmemelidir. Adolesanlar, özellikle yatmadan önce içki ya da sigara içmekten sakınmalıdırlar (Garipağaoğlu & Kuyrukçu, 2009). ❖ Bebekler/çocuklar uyumadan önce ne aç ne de çok tok olmamalıdır. Bebeğin/çocuğun aç olması açlık ağlamaları ile gece uyanmalarına sebep olur. Aşırı beslenen bebekler/çocuklar ise uykularında solunum sıkıntısı ve huzursuzluk yaşayabilmektedirler (Nyqvıst, Funkquıst, Carlsson, 2005). Gece uykuda iken bebekler/çocuklar beslenmemelidir ancak gerekirse çok kısa beslenmelidir. 4. Bebeğe/çocuğa uygun uyku pozisyonu sağlama: Bebek ya da çocuğun uyku pozisyonu uyku sağlığı açısından önemlidir. Bu konuda tartışmalar olsa da bebeklerin yüzüstü yatırılması tercih edilmemektedir. Özellikle sol yan pozisyon tercih edilmektedir ancak yeni doğanlarda, sırt üstü pozisyon önerilmektedir. Ayrıca üst solunum yolu problemi olan çocukların da yan yatması önerilmediğinden, sırtlarına küçük toplar yerleştirilebilmektedir (Ostfeld, Perl, Esposite, Hempstead, Hinnem, 2006). Bebeğin pozisyonu, yattığı yer, ağzında yalancı emzik olup olmaması ve bebeği sıkmayan kıyafetinin olması, bebeğin uykusu için dikkat edilmesi gereken şeylerdir (Harmancı 2005). 5. Bebeğin/çocuğun yanında olmak: Genellikle bebeğin geceleri sık sık ağlayarak uyanmasını engellemek için, anne-babanın bebeğin yanında olması sağlanarak bebeğin kaygısı azaltılabilir. Literatürde çocuğun ağlamasına cevaben, çocuklarının yanında daha uzun bulunulması tavsiye edilmektedir. Çocuğun uyku zamanı geldiğinde ayrılık kaygısı çözümlenebilirse, geceleri uyanma sorunu da büyük bir ihtimalle kaybolacaktır. Yalnızlık kaygısını ortadan kaldırmak için çocuğun sevdiği bir oyuncakla da yatması önerilmektedir (Lewina, Rosenb, Englandb, Dahla, 2002; Morrell, 1999). Profesyonel bir öneri olan yatak paylaşımı bebeğin/çocuğun uyku güvenliği açısından tavsiye edilmektedir. Özellikle ilk aylarda bebeğin moro refleksinden dolayı bebeğin uykusunun bölünmesini engellemek için gevşek bir örtüyle sarmalamak faydalıdır. Bebek ile beraber aynı odada

73 BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU SORUNLARI İLE BAŞETMEDE HEMŞİRELERİN ROLÜ

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

güven duygusu yaratarak, daha rahat beslenerek uyuması sağlanabilir. Ancak ilerleyen yaşlarda çocuğun kendi odasında uyuma alışkanlığı kazandırılmaya çalışılmalıdır (Ertuğrul & Rezaki 2004). 6. Uyku sorunlarına karşı davranışsal müdahaleler: Bebeklerde/çocuklarda uyku sorunu oluşmasında ailenin tutum ve davranışlarının da etkisi vardır. Uyku sorunu yaşayan çocukların aileleri çoğu kez çocuğu sakinleştirmede yetersiz kalan, olayın üstüne fazla giden anne ve babalardır. Ailenin rahatlaması ve çocuğun temel uyku alışkanlıklarını yeniden kazanması için anne ve babalara yönlendirmeler yapılmalıdır. Ailenin çocuğunun uyku durumunu ve buna gösterdiği tepkilere yönelik farkındalık yaratarak ailede davranış değişikleri sağlanabilir (Neyzi & Ertuğrul 2002)). Ailelere yönelik eğitim programları ile çocukların uyku sorununu ve ailenin stresini azaltmaktadır. Hiscock ve Wake 2002 yılında yaptıkları randomize kontrollü bir çalışmada, ailelere uyguladıkları eğitim girişimleri sonucunda çocukların uyku sorunlarının azaldığını belirlemişlerdir. Kısacası bebeğin uykuuyanıklık gelişiminde ilişki modeli incelenerek aileye gereken müdahaleler yapılmalıdır. Bebeğin uyku-uyanıklık gelişiminde ilişki modelinin içeriğinde, çevre ve bağlamsal olarak; sosyo-demografik faktörler, bireysel olarak; annedeki depresyon, beslenme rutini, bebeğin prematüre olması, ailesel olarak; ebeveynlerin kalitesi, tüm bunların etkileşimi sonucunda ise bebeğin/çocuğun uyku-uyanıklık düzeninin oluşması yer almaktadır. Dolayısı ile bebeğin/çocuğun uyku düzenini sağlamak için hemşirelerin bu başlıklar altında aileyi değerlendirerek girişimleri belirlemelidirler. Çocuklarda uyku sorunlarını, uyku sorunlarına neden olan faktörleri ve uyku sorunlarının yaygınlığını hemşirelerin kavraması, aile için uygun bütünleşmiş stratejik yaklaşımlarda bulunarak uygulamalı eğitimler düzenlemesi bu nedenle önemlidir. Bunun için uygulamada kullanılmak üzere görsel eğitim araçları (video, cd ve internet eğitim programları gibi) kullanılabilir. Profesyonel uyku eğitimi dünyada yeterli değildir. Ancak bu konuda eğitimler gün geçtikçe artmaktadır (Karadağ &Ursava, 2007). Bebek uyku yönetimi eğitim programları internet yolu ile anne ve babalara geniş çapta ulaştırılması bebeklerdeki/çocuklardaki uyku sorununu da azaltabilmektedir (Tana ve ark, 2009). Hemşirelerin uykunun insan hayatındaki öneminin farkında olmalarına rağmen, bu süreçteki evrelerde oluşan değişikliklere ilişkin bilgi birikimlerini uygulamaya yeterince aktaramadıkları ve dolayısıyla bebeklerde/çocuklarda meydana gelen uyku problemlerini kapsamlı bir şekilde giderme konusunda zorluk yaşadıkları görülmektedir. Ayrıca “uyku örüntüsünde rahatsızlık, uykusuzluk, uyku yoksunluğu” gibi NANDA’nın hemşirelik tanılarına hemşirelik sürecinde yer veren hemşireler ailelere aşağıdakilere benzer girişimler ve önerilerde bulunabilirler. ❖ Ebeveynlerin uyumayan, ağlayan bebeği/çocuğu hangi durumlarda kucaklarına almaları gerektiğini konusunda bilgilendirilmelidir. Her bir bebek için farklı yaklaşım söz konusudur. Örneğin, kendi kendini sakinleştirme yeteneği olmayan bebekler için henüz ağlamaya başlamadan önce hafif ağlamaları başlayacağın zaman kucağa alınmalıdır. Çünkü bu bebeklerde vertikal sallama yararlı olabilir. Aşırı gürültü ve parlak ışıktan bebekler korunarak uyku hijyeni sağlanmalıdır. Anne bebeği kucaklamadan önce sakin bir ses tonuyla cevap vermeli ve bebeği sakinleştirmeye çalışmalıdır. Bebeğin ağlamalarına sözlü olarak cevap vermek, bebekle göz teması kurmak faydalı olacaktır. Düzenli olarak sallanma bazı çocuklarda vestibüler uyarı için yararlı olabilir. ❖ Bebekler kucakta, pusette, yataklarında ya da bir hamakta, eğer bebek altı haftadan daha büyükse otomatik bebek salıncaklarında ritmik şekilde sallanabilir. Fakat çok sert olacak şekilde sallama bebeğin boyun bölgesinde yaralanmalara neden olabileceğinden dikkatli olmak gerekir. ❖ Bebeği arabasıyla gezintiye çıkarmak da bebeğin uyumasına yardımcı olabilir. Hatta bebeği arabasında gezdirirken saatte 80-90 km hızla giden bir araba hissi veren sakinleştirme amaçlı araçlar da yapılmıştır. ❖ Bebeğin kanguru içinde ya da annenin/bakıcının kucağında tutulması bebeği ve anneyi rahatlatabilmektedir (Karabayır & Oğuz, 2009; Potts & Mandleco 2002). ❖ Bebeğin kucaklanarak anne ya da bakıcının göğsüne yaslanmış biçimde tutulabilir. Hafif şekilde sarılmak, bebekte güven hissi oluşmasına neden olacaktır. Aynı zamanda, sırtına, hafifçe, aralıklı olarak minik vuruşlar uygulamanın da yararı olur. 74 BEBEKLERDE/ÇOCUKLARDA UYKU SORUNLARI İLE BAŞETMEDE HEMŞİRELERİN ROLÜ

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

❖ Bebeğin/çocuğun karına sıcak havlu konulması, ılık bir banyoya yaptırması, şarkı söylemek ya da bebeğin hangi müzik türünden hoşlandığını keşfetmeye çalışılarak bir melodiyi tekrar tekrar söylemek bebeği rahatlatarak uyutabilmektedir. ❖ Ritmik sesler de bebeği sakinleştirmek için yararlı olabilmektedir. Birçok bebek vantilatör ya da elektrik süpürgesinin sesiyle, rahim içinde duyduğu guruldamaların teyp kaydıyla, doğadaki seslerle ya da babalarının sesleriyle sakinleşebilmektedir. ❖ Bazı bebekler okşanmaktan ve dokunulmaktan çok hoşlanırlar. Bu bebekler için masaj yapılması, sakinleştirici bir etki yaratacaktır. ❖ Kısa bir süreliğine, annenin ya da bakıcının yere sırt üstü uzanarak bebeği, üzerine yüzükoyun olacak şekilde yatırması bebeği sakinleştirebilir. Basınç uygulama tekniği: Bebek kucağa alınır, annenin/bakıcının karnı üzerine yatırılır ve hafifçe sırtına vurulur ya da sırtı sıvazlanır. Bu, birçok bebeğin çok sevdiği bir yöntemdir (Karabayır & Oğuz 2009).

6. SONUÇ Çocukluk döneminde uyku sorunlarına sık rastlanmaktadır. Uyku sorunları görülen bebekler çocukluk dönemine geldiklerinde kronik uyku sorunları gelişebilmektedir. Bu nedenle sağlam çocuk izlemlerinde çocukların uyku davranışları ve sorunlarına ilişkin değerlendirmeler yapılması ve sorunlar erken dönemde tanımlanarak ailelere uykuya ilişkin danışmanlık yapılması önemlidir. Uyku hijyeni çocuklarda uyku kalitesini arttıran ilke ve uygulamalardandır. Uyku Hijyeni ilke ve uygulamaları; çevre ısısının, gürültünün, ışığın kontrolü gibi çevresel düzenlemeleri ile ılık bir banyoya yaptırması, şarkı söylemek vantilatör ya da elektrik süpürge sesi gibi ritmik seslerin dinletilmesi, masaj yapılması, sırtına hafifçe vurulması ya da sıvazlanması gibi davranışsal düzenlemeleri kapsamaktadır. Uyku hijyeni uygulamaları bebek/çocuklardaki uyku sorunlarını ve bu sorunların olumsuz sonuçlarını önlemek için ebeveynler tarafından kolay, ucuz, uykuyu geliştiren ve uyku kalitesini arttıran bir yöntemdir.

7. KAYNAKÇA Abdulkadiroğlu, Z., Bayramoğlu, F., & İlhan, N. (1997). Uyku ve uyku bozuklukları. Genel Tıp Dergisi, 7, 161-166. Arslan, S. (2005). Kanserde uyku sorunlarının yaşam kalitesi üzerine etkisi. Yayınlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Selçuk Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Konya, Başbakkal, Z., & Çetinkaya, B. (2005). Çocuk sağlığı ve hastalıkları kliniklerinde çalışan hemşirelerin benlik saygısı düzeylerinin ve çocuk yetiştirme tutumlarının incelenmesi. Ege Üniversitesi Hemşirelik Yüksek Okulu Dergisi, 21(2), 47-57 Bayram, D. (2010). Tip II diyabetli hastalarda uyku kalitesi ve yorgunluk düzeyinin yaşam kalitesi üzerine. Yayınlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Abant İzzet Baysal Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Bolu. Baysal, L., & Özgür G. (2005). Yaşlılarda uyku sorunları. Ege Üniversitesi Hemşirelik Yüksek Okulu Dergisi 21 (2), 97-105. Bingöl, N. (2006). Hemşirelerin uyku kalitesi, iş doyumu düzeyleri ve aralarındaki ilişkinin incelenmesi. Yayınlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Cumhuriyet Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Sivas. Burnham, M., Goodlin-Jone,s B.L., Gaylor E & et al. (2002). Use of sleep aids during the first year of life. J Pediatr, 109(4), 595-601. Blampied, N., France, K. (1993). A behavioral model of infant sleep disturbance journal of applied behavior analysıs. Pediatrics, 26(4 ), 77-492.

75 SONUÇ

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

Carolyn, T. (2001). Sleep disorders and sleep problems in chilhood, American Family. Physıcıan Dergisi, 63(2), 277-284 Carpenıto, L.J. (2005). Hemşirelik Tanıları. Ankara: Nobel Tıp kitapevi Carskadon A. (Edt.). (2009) Adolesan sleep patterns: Biyologic, Social, and psychological Influences. Cambridge Universty Pres, Çağlayan, S., Yaprak, M, Seçkin, E., Kansoy S., & Aydınlıoğlu, H. (1991). A different approach to sleep problems of ınfancy : swaddlıng above the waıst. The Turkısh Journal of Pediatrics, 33,117-120. Çelik, H. (2011). Hemodiyaliz hastalarında uyku kalitesinin yaşam kalitesine etkisi. Yayınlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Haliç Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, , İstanbul. Demir, A. (2007). Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) ve obezite. Hacettepe Tıp Dergisi, 38, 177-193. Elektroansefalografinin (EEG) biyofizik temelleri E.Adresi; www. evrimteorisi info :http://tipedu.cumhuriyet.edu.tr/Donem2/VI.Komite(Sinir Komitesi) Erişim Tarihi: 12.10.2010 Elevli, M. (2006). 14-17 Yaş arası lise öğrencilerinde uyku bozukluğu ve risk faktörlerinin sıklığının belirlenmesi. Tıpta uzmanlık tezi, İstanbul. Er, M. (2006). Çocuk, hastalık, anne-babalar ve kardeşler. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi, 49, 155-168. Ertuğrul, A., & Rezaki M. (2004). Uykunun nörobiyolojisi ve bellek üzerine etkileri.Türk Psikiyatri Dergisi, 15(4), 300-308. Ferber, R. (2006). Solve your child’s sleep problems. Fıre side book, Rockefeller Center, Avenue of the Americas, Newyork. France K., & Blampied N. (1999). Infant sleep disturbance: Description of a problem behaviour process , Sleep Medicine Reviews, 3 (4), 265–280. Garipağaoğlu, M., & Kuyrukçu, N. (2009). Çocuk sağlığı ve kafein. Çocuk Dergisi, 9(3), 110115. Goodlin-Jones,, B.L., Burnham, M.M., Gaylor, E.E., & Anders, T.F. (2001). Night waking, sleepwake organization, and self-soothing in the first year of life. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics, 22 (4), 226-233. Guyton A, Hall J. Çeviri Ed.: Hayrünnisa Çavuşoğlu (1996). Tıbbi Fizyoloji (Dokuzuncu baskı). İstanbul: Nobel Tıp Kitapevi. Harmancı, K. (2005). Çocuklarda astım ve gastroözefagial reflü. Klinik Pediatri, 4(2),55-58. Hiscock, H., & Wake M. (2002). Randomised controlled trial of behavioural infant sleep intervention to improve infant sleep and maternal mood. BMJ. 324(7345):1062-1065 Iglowstein, I., Oskar G., Molinari L., & Largo R. (2003). Sleep duration from ınfancy to adolescence : reference values and generational trends.. Pediatrics ,111(2):302-307. Kara, M. (1996). Hastanede Yatan Hastaların Uyku ile ilgili Sorunları ve Hemşirelerin Bu Soruna İlişkin Tutumları. Yayınlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Atatürk Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Hemşirelik Anabilim Dalı, Erzurum. Karabayır N., & Oğuz F. (2009). İnfantil Kolik. Çocuk Dergisi, 9(1), 16-21. Karaçal Ş. (2010). Konya İlinde yaşayan 0-17 yaş grubu çocuklarda uyku bozukluklarının sıklığı. Tıpta Uzmanlık Tezi, Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Konya. Karagözoğlu, Ş., Çabuk, S., Tahta, Y., & Temel, F. (2007). Hastanede yatan yetişkin hastaların uykusunu etkileyen bazı faktörler. Toraks Dergisi, 8(4), 234-40 76 KAYNAKÇA

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

Kaynak, H. (2008). Uyku, Uykusuzluk mu? Yoksa aşırı uyumak mı? (3.Baskı). İstanbul: Doğan Egmont yayıncılık ve Yapımcılık Koçu, L. (2009). Uyku bozukluğu olan hastalarda serum serotonin düzeyleri. Tıpta Uzmanlık Tezi, Ankara. Lam P., Hiscock H., & Wake M. (2003). Outcomes of ınfant sleep problems: a longitudinal study of sleep, behavior, and maternal well-being. Pediatrics, 111(3), 203-207 Lewina, D., Rosenb, R., Englandb, S., & Dahla, R. (2002). Preliminary evidence of behavioral and cognitive sequelae of obstructive sleep apnea in children. Sleep Medicine, 3, 5–13. Mcenany ,P., & Redeke,r N. (2011). Sleep disorders and sleep promotion in nursing practice. Springer Publishing Company Morrell, B. (1999). The Role of maternal Cognitions in infant sleep problem as assessed by a new ınstrument, the maternal cognitions about ınfant sleep questionnaire, Cambridge University Pres Neyzi O., & Ertuğrul T. (2002). Pediatri, uyku sorunları, çocuk ve adolesan döneminde uyum ve davranış sorunları, Nobel Tıp Kitapevi Nyqvıst K., Funkquıst E., Carlsson M. (2005). Consulting on feeding and sleeping problems in child health care: what is at the bottom of advice to parents?, SAGE Publications, London Owens, JA, & Witmans, M. (2004). Sleep problems. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 34, 154-179. Ostfeld, M., Perl, H., Esposite, L., Hempstead, K., & Hinnem, R. (2006). Sleep environment, positional, lifestyle and demographic characteristics associated with bed sharing in sudden ınfantdeath syndrome cases: A population-based study. Pediatrics, 118, 205-219 Özmenş, E., Karacan, İ. (1990). Uyku : Etkileyen ilaçlar, nörokimyasal temel uyku bozukluklarının sınıflandırılması. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 1, 18-25. Öztürk, L., Vardar, S., Bulut, E., Kurt, C., & Yaprak, M.(2006). Tam ve kısmi uyku yoksunluğunda vücut sıcaklığı ve uykululuk düzeyi arasındaki ilişki. Trakya Univ. Tip Fak Dergisi, 23(2), 88-94. Öztürk O., & Uluşahin A. (2008). Ruh Sağlığı ve Bozuklukları. Ankara, 629-639 Parlar, S. (2007). Parkinson hastalarında uyku bozuklukları ve hemşirelik yönetimi. Atatürk Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi, 10(2), 95-103. Peirano, P., Algarín, C., & Chamorro, R. (2010). Sleep alterations and iron deficiency anemia in infancy. Sleep Medicine, 11, 637–642. Potts L., & Mandleco B. (2002). Pediatric nursing: caring for children and their families. Delmar , A.B.D Sadeh, A., Gruber, R., & Raviv, A. (2002). Sleep, neurobehavioral functioning, and behavior problems in school Age Children. Society for Research in Child Development, 73(2), 405-417. Sadeh, A. (2004). A brief screening questionnaire for ınfant sleep problems: validation and findings for an ınternet sample. American Academy Of Pediatrics, 113(6) ,42-46. Sadeh A., Kohyama J., & Howd H. (2010). Parental behaviors and sleep outcomes in infants and toddlers: A cross-cultural comparison. Sleep Medicine, 11, 393–399 Sadeh, A., Mindell J., & Rivera, L. (2011). My child has a sleep problem: A cross-cultural comparison of parental definitions. Sleep Medicine, 12, 478–482. Sadeh, A., Mindell, J., & Mond, C. (2011). Efficacy of an ınternet-based ıntervention for ınfant and toddler sleep disturbances. Sleep Medicine, 4, 451-458. Sarı, H. (2012). Çocuklarda Uyku. Ege Üniversitesi Hemşirelik Fakültesi Dergisi 28 (1), 8190 77 KAYNAKÇA

YAŞAMIN İLK YILLARINDA UYKU VE HEMŞİRELİK YAKLAŞIMI

Spagnola, M., & Fiese, B. (2007). Family Routines and Rituals A Context for Development in the Lives of Young Children. Infants & Young Children , 20, 284–299 Stein, M., & Mendelsohn, J. (2010). Sleep and behavior problems in school-aged children. American Academy of Pediatrics, 4, 107. Stores G, Wiggs L. (2001). Sleep Disturbance in Children and Adolescents with Disorders of Development. Firs Edition. Cambridge University Press, Cambridge 10-14 Tan T., Marfoa K., & Dedrick F. (2009). Preschool-age Adopted Chinese Children’s Sleep Problems and Family Sleep Arrangements. Infant and Child Development, 18(5), 422-440. Taylor C., Lillis C., Priscilla L.M.(1993). Fundamentals of Nursing. 2.th Ed. Philadelphia Taylor, C., Lillis C., LeMone P. (2001). Fundamentals of Nursing. The Art And Science of Nursing Care. Fourth Edition. Phidelphia:Lippincott Williams ve Wilkins, Taylor, B., (2006). Differences ınfant and parent behaviors during routine bed sharing compared with co-sleeping in the home setting. Pediatrics, 117, 1599-1607. Teufel, J. (2007). Sleep among early adolescent students. American Joumal of Health Studies, 22, 1-5. Thome, M. (2004). Evaluating a family-centred intervention for infant sleep problems. Journal of Advanced Nursing, 50 (1), 5–11 Türkbay, T, & Söhmen, T. (2001). Çocuklar ve ergenlerde uyku bozuklukları. Türkiye Klinikleri Psikiyatri, 2, 86- 90. Uğraş, G.A. (2006). Nöroşirurji yoğun bakım ünitesindeki hastaların uykusunu etkileyen faktörler. Yayınlanmamış Yüksek Lisans Tezi, İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İstanbul, Widmaier P., Raff Hershel,Strang K., Demirgören, (Çev.). (2010). Vander İnsan Fizyolojisi( 10. Baskı), Ankara: Güven kitap Evi Wiggs L, Stores G (1999). Behavioural treatment for sleep problems in children with severe learning disabilities and challenging daytime behaviour: effect on daytime behaviour. Journal of Child Psychology & Psychiatry & Allied Disciplines Yaman, S. (2011). Lavanta yağıyla uygulanan sırt masajının uyku kalitesine etkisinin incelenmesi. Yayınlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Elazığ. Yıldırım, S. (2010). Vardiyalı sağlık çalışanlarının uyku sorunları ile iş doyumu arasındaki ilişkinin belirlenmesi. Yayınlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İstanbul Yıldız S. (1992). Son üç yılda İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk kliniğine gelen zehirlenme olgularının değerlendirilmesi, korumada hemşirenin rolü, I. Ulusal Ana ve Çocuk Sağlığı Hemşireliği Sempozyumu kitabı, İstanbul: İ.Ü.Basımevi Yılmaz G., & Gürakan B. (2002). Çocuklarda uyku düzeni sorunları. Sted, 11(8), 289-290. Yılmaz, H. (2004). Bebek masajının bebeklerde uyku süresine, büyüme ve gelişmeye ve annelerde durumluluk-sürekli kaygı düzeyine etkisinin incelenmesi. Yayınlanmamış Doktora Tezi, Ege Üniversitesi Çocuk Sağlığı Hemşireliği, İzmir.

78 KAYNAKÇA

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR Nihat Mert, Handan Mert, İnci Söğütlü*, Kıvanç İrak, Leyla Mis *

Tarım ve Orman Bakanlığı Çankaya/Ankara incidoganbiyo@hotmail.com * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Takviye edici gıdalar “Normal beslenmeyi takviye etmek amacıyla, vitamin, mineral, protein, karbonhidrat, lif, yağ asidi, aminoasit gibi besin öğelerinin veya bunların dışında besleyici veya fizyolojik etkileri bulunan bitki, bitkisel ve hayvansal kaynaklı maddeler, biyoaktif maddeler ve benzeri maddelerin konsantre veya ekstraktlarının tek başına veya karışımlarının kapsül, tablet, pastil, tek kullanımlık toz paket, sıvı ampul, damlalıklı şişe ve diğer benzeri sıvı veya toz formlarda hazırlanarak günlük alım dozu belirlenmiş ürünleri” olarak tanımlanır (EFSA, 2002). Takviye edici gıdalarda kullanılan mineraller, metabolizmada önemli rolleri olan ve bütün organizmaya dağılmış halde bulunan inorganik elementlerdir. Metabolik rolleri, mineralden minerale değişmekle beraber bazı maddelerle bileşik oluştururlar ve genel olarak aktivatör, regülatör, transmitter olarak işlev görürler. Organizmada çok miktarda bulunan ve organizma tarafından kullanılan; kalsiyum (Ca), fosfor (P), kükürt (S), sodyum (Na), potasyum (K), magnezyum (Mg) ve klor (Cl) elementleri “makro elementler (asal elementler)” olarak tanımlanırlar. (Aksoy, 2000; Ivano ve diğerleri, 2014) Takviye edici gıdalarda kullanımına izin verilen minerallerin üst limiti; yaş aralığı, beslenme şekilleri, genetik yapı, beslenme alışkanlıkları ve benzeri faktörlerden dolayı farklılık göstermektedir. Avrupa Birliği’ne üye ülkeler tarafından kurulan ve gıdaların güvenilirliği için tavsiye kararı alan Avrupa Birliği Gıda Otoritesi (EFSA), Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi(FDA), Dünya Sağlık Örgütü (WHO), Birleşmiş Milletler Gıda ve Tarım Örgütü (FAO), Avrupa İlaç Ajansı (EMA) başta olmak üzere ilgili kurum ve kuruluşlar tarafından gıdalar ve takviye edici gıdalarda kullanılan vitamin ve mineraller de dahil olmak üzere diğer maddelerin risk değerlendirilmeleri yapılarak üst limitleri belirlenir ve risk değerlendirmeleri yapılır. Günlük alım miktarı, tolere edilebilir üst limit çalışmaları bilimsel literatürlerle desteklenir. Takviye edici gıda yasalarının Avrupa Birliği Ülkelerinde uyumlaştırılması amacıyla EFSA tarafından 2002/46 EC Direktifi yayınlanmıştır. Bu direktifte; takviye edici gıdanın tanımı, etiketleme kuralları ve takviye edici gıdalarda kullanılabilecek vitaminler, mineraller ve bunların alt formları yer almaktadır. EFSA tarafından “günlük alım miktarı” belirtilmemekte olup “güvenilir üst limit” ve risk değerlendirilmesi yapılmaktadır. EFSA nın üst limit çalışmaları devam etmekle beraber Avrupa Birliği’nde yer alan üye ülkeler kendi ülke mevzuatlarında günlük alım dozuna yer vermektedir. (1925/2006 EC Direktifi ve 2002/46 EC Direktifi) FDA ise “1994 Yılı 103-417 Sayılı Takviye Edici Gıdalar ve Eğitim Kanunu” ile takviye edici gıdalar mevzuatı belirlenmektedir. FDA, takviye edici gıda maddeleri ve sağlık beyanlarını değerlendirmekte ve değerlendirme raporlarını internet sayfasında yayımlamaktadır. Bu kanundaki bahsi geçen mineral maddelerin Birleşik Devletler Farmakopesi (USP)’nde yer alması ve bileşenlerine uygulanabilecek parçalanma ve çözünme standartlarının karşılanması gerekmektedir (USP standartlarının olmadığı diyet takviyeleri hariç).

79 GİRİŞ

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

2. MAKRO ELEMENTLER 2.1. Kalsiyum ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Kalsiyum Tuzları Kalsiyum, vücutta en çok bulunan makro elementtir. Kalsiyum genellikle kemik oluşumu ve metabolizması ile ilişkilidir. Toplam vücut kalsiyumunun %99'undan fazlası, kemik ve dişlerde kalsiyum hidroksiapatit (Ca10[PO4]6[OH]2) olarak bulunur, buralara kuvvetli sert doku özelliği kazandırır. Dolaşım sisteminde kalsiyum; hücre dışı sıvı, kas ve diğer dokuların vasküler kasılmasında ve vazodilatasyonunda, kas fonksiyonu, sinir iletimi, hücre içi sinyalizasyonu ve hormonal sekresyonuna aracılık etmede kritik öneme sahiptir. Kemik dokusu, kemiğin yeniden şekillenme süreci boyunca şekillenecek kritik metabolik ihtiyaçlar için bir kalsiyum kaynağı görevi görür (Institute of Medicine, 2012). Alınan kalsiyumun sadece %20-50'si emilir. Emilen kalsiyum miktarı gıda türüne, gıda bileşimine ve bireyin fizyolojik durumuna göre değişir. Kalsiyumun sindirim sisteminden emilebilmesi için, D vitamini, fosfor ve magnezyum gerekir (Grujić ve Miletić, 2006). EFSA’da kalsiyum içeren takviye edici gıdalar için izin verilen bazı sağlık beyanları ve şartları Tablo-1’de ve FDA tarafından izin verilen bazı sağlık beyanları ise Tablo-2’de yer almaktadır. (EFSA Journal 2009; 7(9):1210; FDA,2008) Tablo 1. EFSA’da kalsiyum için izin verilen bazı sağlık beyanları Kalsiyum, günlük alım miktarı 400-800mg Kalsiyum (Kalsiyum karbonat formunda) Takviye edici gıdalar için; 5-10μg D3 vitamini içermesi durumunda

Sağlık İlişkisi Kemik sağlığı / kemik gücü (kemik yapısı, kemik mineralizasyonu, kemik yoğunluğu dahil), diş yapısı

500-1000 mg Kalsiyum içeren (Kalsiyum sitrat formunda) 10 µg vitamin D, 8-16 mg çinko içermesi durumunda Kalsiyum

Kan basıncı

Kalsiyum

Dişlerin yapısı

Kalsiyum

Enerji metabolizması

Kalsiyum

Sinir ve kas fonksiyonu

Kalsiyum

Kan pıhtılaşması

Kalsiyum

Kas fonksiyonu

Genel vücut sağlığı için gereklidir: Kemikler ve dişler; Sinirler ve kaslar; pıhtılaşma

Sinir iletimi / işlevi

Önerilen ifadeler Kemik/sağlıklı kemiklerin yapısı için kalsiyum gereklidir/ önemlidir; Güçlü/sağlıklı kemiklerin korunması için kalsiyum gereklidir; Dişlerin/sağlıklı dişlerin yapısı için Kalsiyum gerekli/ önemlidir; Güçlü/sağlıklı dişleri korumak için kalsiyum gereklidir. Kalsiyum, sağlıklı bir kan basıncını korumaya yardımcı olur. Vücut sağlığını korumak için kalsiyum yardımcı olur. Kemiklerin ve dişlerin normal yapısı, normal sinir ve kas fonksiyonu ve normal pıhtılaşma için kalsiyum gereklidir. Dişlerin gelişimi için kalsiyum gereklidir. Sağlıklı dişler için kalsiyum gereklidir. Kalsiyum normal diş gelişimi için gereklidir. Enerji metabolizmasında yer alan çeşitli enzimlerin aktivasyonu için kalsiyum gereklidir. Kalsiyum sinirlerin ve kasların çalışmasını düzenler Normal kan pıhtılaşması için kalsiyum gereklidir. Kas fonksiyonu için kalsiyum gereklidir

Normal sinir fonksiyonu için kalsiyuma ihtiyaç vardır. Ürün, Beslenme Referan Değeri (BRD)'nin en az% 15'ini içermelidir. 1924/2006 Direktifi takviye edici gıdaların 1500 mg kalsiyum içermesi durumunda “Bu Kalsiyum miktarı hassas bireylerde hafif mide rahatsızlığına neden olabilir. Hem çocuklara hem de yetişkinlere uygulanabilir.” İfadesini ürün etiketinde taşıması gerektiğini belirtir.

80 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Tablo 2. FDA’da kalsiyum için izin verilen bazı sağlık beyanları Kalsiyum miktarı Kalsiyum

günlük alım Sağlık İlişkisi

Önerilen ifadeler

Kalsiyum ve osteoporoz sağlığı İyi dengelenmiş bir diyetin için sağlık beyanı parçası olarak, yaşam boyunca yeterli kalsiyum, osteoporoz riskini azaltabilir” veya “Sağlıklı bir diyetin parçası olarak yeterli kalsiyum, fiziksel aktivite ile birlikte, osteoporoz riskini azaltabilir” Kalsiyum Kalsiyum, D vitamini ve İyi dengelenmiş bir diyetin osteoporoz için sağlık beyanı parçası olarak yaşam boyu yeterli kalsiyum ve D vitamini, osteoporoz riskini azaltabilir" veya "Yaşam boyu yeterli kalsiyum ve D vitamini, fiziksel aktivitenin yanı sıra osteoporoz riskini azaltabilir. " Kalsiyum içeriği sindirilebilir olmalıdır. En az 200 miligram kalsiyum içermelidir. Takviye edici gıdalarda ağırlık bazında kalsiyumdan daha fazla fosfor olamaz. Günümüzde en çok kullanılan besin takviyelerinden biri olan kalsiyumun birçok farklı kullanım alanları olmasının yanı sıra, osteoporozun önlenmesi veya tedavisindek, kullanımı yaygındır. Kalsiyum içerikli takviyelerin yemekle veya kahvaltıyla beraber alınmaması tavsiye edilir. Tek başına ya da diğer mineraller ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Takviye edici gıdalarda organik ve inorganik kalsiyum tuzları kullanılmaktadır. Kalsiyum tuzlarının molekül ağırlıklarına göre içerdikleri kalsiyum miktarları farklılık gösterir. Kalsiyum karbonat, elementel kalsiyumun en yüksek konsantrasyonunu içerir, ancak düşük çözünürlükte ve dolayısıyla kalsiyum şelatlarından daha az biyoyararlıdır. Antiasit ilaçlar kalsiyum karbonat içerir (maksimum günlük doz 4000 mg kalsiyum içerir). Yapılan çalışmalarda kalsiyum tuzlarını oluşturan maddelerin biyoyararlanımının, genellikle kalsiyum iyi çözündüğünde ve fitatlar, oksalatlar ve fosfatlar gibi emilimini engelleyen maddelerin besinlerde olmaması halinde arttığı gözlenmiştir. Takviye edici gıdalarda kullanılan kalsiyum tuzları ve özellikleri Tablo-3’te belirtilmiştir.

81 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Tablo 3. Takviye edici gıdalarda kullanılan bazı kalsiyum tuzları, molekül yapıları, molekül ağırlıkları ve %kalsiyum oranları Kalsiyum Tuzları

Mokekül Formulü

Molekül Ağırlığı (g/mol)

%Kalsiyum Oranı

kalsiyum asetat

C4H6CaO4

158.17

25.33

kalsiyum L-askorbat

C12H18CaO14

426.35

9.4

kalsiyum bisglisinat

Ca(COOCH2NH2)2

188.196

21.3

kalsiyum karbonat

CaCO3

100.1

40.04

kalsiyum klorür

CaCl2

110.98

36.11

kalsiyum sitrat malat

C16H14Ca4O19

670.581

5.98

sitrik asidin kalsiyum tuzları

Ca3(C6H5O7)2 (Kalsiyum Sitrat)

498.46

8.04

C6H6CaO7

230.185

17.41

Dikalsiyum sitrat kalsiyum glukonat

C12H22CaO14

430,37

9.31

kalsiyum gliserofosfat

C3H7CaO6P

210.14

19.07

kalsiyum laktat

C6H10CaO6

218.22

18.37

kalsiyum pirüvat

C6H6CaO6

214.19

18.71

Kalsiyum Fosfat

CaHPO4

310,18

12.92

kalsiyum süksinat

C4H10CaO7

156.15

25.67

kalsiyum hidroksit

Ca(OH)2

74.1

54.1

kalsiyum L-lizinat

C12H26CaN4O4

330.44

12.13

kalsiyum malat

C4H4CaO5

172,15

23.28

kalsiyum oksit

CaO

56.1

71.44

kalsiyum L-pidolat

C10H12CaN2O6

296.3

13.53

kalsiyum L-treonat

C8H14CaO10

310.27

12.92

kalsiyum sülfat

CaSO4

136.14

29.44

2.1.1. Kalsiyum asetat: Kalsiyum asetat, asetik asidin kalsiyum tuzudur, Hiperfosfatemi olan hastalarda kalsiyum asetat, iyi fosfat bağlama özelliğine sahiptir ve kronik böbrek yetmezliğinde takviye edici gıda olarak kalsiyumun tercih edilen formudur (Trailokya ve diğerleri, 2017). 2.1.2. Kalsiyum L-askorbat: Kalsiyum askorbat, askorbik asidin kalsiyum tuzudur. C vitamini takviyesi olarak çok yaygın ve bilinen bir formdur. C vitamini yerine doğrudan kalsiyum askorbat olarak etiketlenmesinin nedeni, C vitamininin "ester" formu olarak pazarlanmasıdır. C vitamini formunun yaygın bilinirliği, günlük vitamin alımının yanısıra ekstra kalsiyum kaynağı olması gerçeğindendir. Kalsiyum askorbatta her 800-900 mg askorbat için yaklaşık 100 mg kalsiyum sağlar ve askorbat formu, kalsiyum klorür veya kalsiyum bikarbonata oranla daha fazla emilebilme özelliğine sahiptir. (Tsugawa ve diğerleri, 1999)

82 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

2.1.3. Kalsiyum gliserofosfat: Kalsiyum gliserofosfat, gliserofosforik asidin kalsiyum tuzudur. Kalsiyum gliserofosfat, daha kolay emildiği için sağlık yararları sunan yeni bir gıda takviyesi olarak kullanılmaktadır. (Mubychem). FDA, kalsiyum gliserofosfatı, kalsiyum ve fosfor kaynağı olarak, besin takviyesi veya güvenli bir gıda bileşeni kabul etmektedir (PubChem, 2018) 2.1.4. Kalsiyum laktat: Kalsiyum laktat, laktik asidin kalsiyum tuzudur. Takviyelerde genellikle tablet veya toz halde kullanılır. Kalsiyumun gerekli miktarını alabilmek için bu formdan çok miktarda almak gereklidir (Houtkooper ve diğerleri, 2017). 2.1.5. Kalsiyum karbonat: Kalsiyum karbonat inorganik bir kalsiyum tuzudur, %40 elementer kalsiyum içerir. Kalsiyum karbonat çok iyi tabletlenme özelliklerine sahiptir ve bu nedenle kolaylıkla preslenebilir. Mercandan da elde edilen kalsiyum karbonat, takviyelerde kullanılır. 2.1.6. Kalsiyum sitrat (sitrik asidin kalsiyum tuzları (kalsiyum sitrat, di kalsiyum sitrat): Kalsiyum sitrat, doğal olarak oluşan sitrik aside sahip olan gıdalarda bulunur ve kemik kaybı (osteoporoz), zayıf kemikler (osteomalazi/rikets), paratiroid bezinin (hipoparatiroidizm) azalmış aktivitesi ve düşük kalsiyum seviyelerinin neden olduğu rahatsızlıkların tedavisinde kullanılabilir. Kalsiyum sitrat, kolon ve diğer kanserler için kanser koruyucu olarak kullanılabilir (Chemical Book, 2018). 2.1.7. Kalsiyum glukonat: Kalsiyum glukonat, glukonik asidin kalsiyum tuzudur. Kalsiyum glukonat, suda yüksek çözünürlük ve iyi biyoyararlanımı olan organik bir kalsiyum bileşiğidir. Beyaz ve kokusuz bir tozdur. Hem anhidrat hem de monohidrat olarak bulunur. 2.1.8. Kalsiyum L-treonat: Kalsiyum treonat, askorbik asit katabolizmasından normal olarak ortaya çıkan vücudun normal bileşenlerinden biridir. Bileşik, askorbik asit ve kalsiyum karbonattan elde edilen kalsiyum tuzunun hidrojen peroksit oksidasyonu ile üretilir. Kalsiyum L-treonat’ın gıda takviyesi formu genellikle tablet biçimindedir. Bu miktarlarda kalsiyum L-treonattan 200- 400 mg kalsiyum ve 1350 2700 mg L-treonat günlük alınan miktarına karşılıktır (EFSA Journal, 2008). 2.1.9. Kalsiyum sitrat malat: Sitrik asit, değişken bileşimde bulunan malik asit ve kalsiyum tuzundan oluşur. Kalsiyum sitrat-malat, yaklaşık % 26 oranında elementel kalsiyum içeriyor olsa da, biyoyararlanımı % 42 gibi yüksek bir değerde ölçülmüştür. Aynı zamanda insanlar üzerinde yapılan çalışmalarında tutarlı şekilde yüksek biyoyararlanımı (sürekli olarak%35'in üzerinde) olan kalsiyum tuzudur. Bu nedenle, kemik sağlığı alanında en çok çalışılan kalsiyum formlarından biridir ve kalsiyumun en etkili vejeteryan formudur. Gastrik pH sı yüksek hastalarda kalsiyum karbonattan daha iyi emilir. H2-blokör, aklorhidri, inflamatuar bağırsak hastalığı veya absorpsiyon bozuklukları olanlar için önerilir. Aç karnına alınabilir. Kalsiyum karbonatla kıyaslandığında eşdeğer kalsiyumu almak için daha fazla doz gereklidir. Kalsiyum Sitrat Malat, böbrek taşı riskini arttırmayan bir kalsiyum kaynağı olarak kabul edilir, ve taş oluşum potansiyeline karşı koruma sağlar (Reinwald ve diğerleri, 2008). 2.1.10. Kalsiyum piruvat: Pirüvik asitin kalsiyum tuzudur. Piruvat, glikolitik yolun ara metabolitidir. Kalsiyum piruvat, doğal olarak oluşan pirüvik asidi, kalsiyum ile birleştiren bir besin takviyesidir. Şeker ve nişastaların enerjiye dönüştürülmesini sağlarken, enerji oluşumunu hızlandırır. İnsanların daha enerji dolu hissetmelerine yardımcı olmanın yanı sıra, mantıklı bir diyet ve düzenli egzersiz ile birlikte kullanıldığında kilo kaybına da yardımcı olabilir. Kalsiyum piruvat takviye olarak alındığında karın ve vücudun diğer kısımlarında depolanan fazla yağ miktarını en aza indirebilir. Üretilen ek enerji, vücudun daha verimli çalışmasına yardımcı olur ve genel bir sağlık iyileştirme rejiminin bir parçası 83 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

olarak yapılan egzersizlerde destek sağlar. Dolaylı bir şekilde, bu aynı zamanda kalsiyum piruvatın ruhsal ve fiziksel sağlığa da yardımcı olduğu anlamına gelir, çünkü duygusal sorunlar genellikle fiziksel bir kökene sahiptir. (EFSA Journal (1088), 2009). 2.1.11. Kalsiyum sülfat: Hemihidrat bileşiği olan kalsiyum sülfat, beyaz renkli, ince alçıtaş tozudur. Islatılıp kurutulduğunda hemen sertleşip donan bir yapısı vardır. Bileşimin donmasını geciktiren bir katkı maddesi eklendiğinde ince sıva ya da kaba sıva adını alır. Kalsiyum sülfat, takviye edici gıdalarda alternatif bir kalsiyum kaynağı olarak kullanılmaktadır. Kalsiyum sülfat susuz formda veya hidrat olarak bulunur. Suda az çözünür. 2.7 g kalsiyum sülfattan 800 mg kalsiyum gelmektedir (The EFSA Journal (814), 2008). 2.1.12. Kalsiyum pidolat: Kalsiyum pidolatın temel avantajı, kalsiyumun diğer kaynaklarından daha kolay ve daha fazla oranda emilime sahip olmasıdır (Falguera ve diğerleri, 2010). Kalsiyum pidolat, geniş bir pH spektrumu boyunca çözünebilen bir tuzdur. Kollajen matrislerinin bir komponenti olan pidolik asit ile birlikte, iskeletin ve destekleyici dokunun güçlendirilmesinde diğer kalsiyum tuzlarına oranla iki kat rol oynayabilir. (Prospector, 2018). 2.1.13. Kalsiyum klorür: Kalsiyum klorür, bir kimyasal reaksiyon meydana getirerek elde edilen hidroklorik asitin kalsiyum tuzudur. Kalsiyum klorür, suda ve etanolde kolayca çözünebilen kristal bir tozdur. 2.1.14. Kalsiyum malat: Kalsiyum malat, malik asitin kalsiyum tuzudur. Kalsiyum malat suda kolayca çözünen beyaz bir tozdur. Kalsiyum malat, meyvelerde oluşan doğal bir asittir. Kıvam arttırıcı ve lezzetlendirici olarak da kullanılır. Bebek mamalarında kullanımına izin verilmez, bebeklerde bu bileşikleri metabolize etmek için gerekli enzimler mevcut değildir. Bilinen yan etkisi yoktur. Malik asit ve malatlar, bütün din grupları, yalnızca et yemeyen vejeteryanlar ve etin yanı sıra süt ve süt ürünleri yemeyen vejeteryanlar tarafından da tüketilebilir. 2.1.15. Kalsiyum oksit: Kalsiyum oksit suda kolayca çözünebilen beyaz bir tozdur ve kalsiyum karbonatın kalsinasyonu ile üretilir. Kalsiyum oksit ve suyun reaksiyonu, güçlü bir ısı oluşumuna yol açar. 2.1.16. Kalsiyum fosfat: Kalsiyum fosfat, ortofosforik asitin bir kalsiyum tuzudur. Beyaz, kokusuz, tatsız granüler bir toz yapısındadır. Trikalsiyum fosfat, dikalsiyum fosfat, anhidrat veya dihidrat olarak kullanılabilir. Yapısında metafosfatlar ve özellikle hidrojen veya hidroksit iyonlar ile beraber kalsiyum iyonları bulunan bir mineral ailesine verilen isimdir. Birçok farklı formu bulunur ve farklı alanlarda kullanılırlar. Kalsiyum fosfat mineral ailesine verilen genel isimdir ve bir kemiğin yüzde yetmişi kalsiyum fosfat yapısında olan hidroksiapaptitten oluşur. Örneğin diş minesinin büyük bir kısmı kalsiyum fosfattan meydana gelmektedir. Kalsiyum fosfatın bir diğer yararı ise kolorektal kanser gibi bazı hastalıkların riskini azaltmasıdır. Kalsiyum fosfat, sinir sisteminin dengelenmesini de yardımcı olur.

2.2. Fosfor ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Fosfor İçeren Bileşikler Fosfor, kemiklerin ana minerallerinden biri olup vücutta en çok bulunan minerallerdendir. Vücut fosforunun yaklaşık % 85'i kemiklerde ve dişlerde, hidroksiapatit formundadır ve kalsiyumla birlikte fosfor ve kalsiyum kemik kompozisyonunun yaklaşık % 80-90'ını oluşturur. Hidroksiapatit formu, mineralize edilmiş kemik matrisini oluşturur, kemiğin eşsiz biyomekanik özelliklerine katkıda bulunur. Vücuttaki geri kalan % 15 fosforun, genetik bilginin enerji kullanımına aktarılması da dahil olmak üzere birçok işlevi bulunur. Fosfor, DNA ve RNA nükleik asitlerinin yapısal bir bileşenidir, dolayısıyla genetik materyalin depolanması ve iletilmesinde rol oynar. Vücuttaki birçok şeker, protein 84 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

ve enzim fosforile olur ve bu süreç genellikle şeker ve fosfoproteinlerin aktivitesini ve işlevini belirler. Fosfor, vücudun en önemli enerji kaynağı olan adenosin trifosfatın (ATP) ayrılmaz bir parçasıdır. ATP molekülünün üç fosfat grubu vardır. Birçok enzim ve B vitaminleri sadece bir fosfat grubu eklendiğinde aktif hale gelir. Diğer fosforlu moleküller (örneğin kasta kreatin fosfat) ATP üretimi ve substrat metabolizmasında enerji iletimi için hızlı bir fosfat kaynağı olarak hizmet eder. Hücre içi sinyal iletim süreci, siklik adenosin monofosfat (cAMP), siklik guanosin monofosfat (cGMP) ve inositol polifosfatlar (örn., İnositol trifosfat (IP3)) gibi fosfor içeren bileşiklere dayalıdır. 2,3bisfosfogliserat (2,3-difosfogliserat) formundaki fosfor, hemoglobinden oksijenin ayrışmasında önemli bir rol oynar. Hücresel fosfat, hücre içi ana tampondur ve bu nedenle insan vücudunda pH düzenlemesi için gereklidir (O'Brien ve diğerleri, 2014). Vücuttaki tüm zarların çift katmanlarını oluşturan fosfolipitlerin (örn., Fosfatidilkolin) temel bileşenidir. Beyin sağlığı için gereklidir ve beyin hücresi iletişim süreçlerini ve reseptör fonksiyonlarını etkiler. Tüm vücut hücrelerinde fosfor, tampon sisteminin (fosforik asit ve tuzlarının) önemli bir parçasıdır. Hücre duvarlarında bulunan lipitler de fosfor kullanırlar. Fosfor homeostazisi, kalsiyum düzenleyici hormon olan paratiroid hormonu (PTH) ve yağda çözünen vitaminlerden biri olan 1,25-dihidroksi-D vitaminin kemik, bağırsak ve böbrek üzerindeki etkilerinden dolayı karmaşık bir şekilde kalsiyuma bağlıdır. FDA, takviye edici gıdalarda fosforun günlük alım dozunu 4 yaş üzeri yetişkinler için 1250 mg, 1-3 yaş çocuklar için 460 mg/gün olarak önermektedir. (FDA). Avrupa ülkelerindeki fosfor alımlarının günde ortalama 1000-1500 mg fosfor iken, takviye alım miktarlarını günde 2600 mg fosfor göstermektedir (EFSA Journal (233), 2005,). 2.2.1. Vitaminler ve fosfor: Birçok vitaminin koenzim formu ve aktivasyonu için fosfatlanması gerekir. Tiamin ve riboflavin vitaminleri fosfat formlarıyla kullanılırlar (tiamin monofosfat klorür, tiamin pirofosfat klorür) (riboflavin 5ꞌ-fosfat, sodyum). 2.2.2. Mineraller ve fosfor: Takviye edici gıdalarda mineral maddelerle beraber ortofosforik asit tuzları, fosfat ve di fosfat, glisero fosfat, amonyum fosfat tuzları kullanılır. Mineral madde tuzları; kalsiyum (kalsiyum gliserofosfat), magnezyum (magnezyum gliserofosfat, ortofosforik asidin magnezyum tuzları ), demir (ferrik sodyum difosfat, ferrik difosfat (ferrik pirofosfat, ferroz fosfat, ferroz amonyum fosfat,manganez (manganez gliserofosfat), potasyum (potasyum gliserofosfat, ortofosforik asidin potasyum tuzları), sodyum tuzları olarak kullanılır (sodyum monoflorofosfat, ortofosforik asidin sodyum tuzları). 2.2.3. Fosfolipitler ve Fosfor: Fosfolipidler, bir ya da daha fazla fosfat grubu ihtiva eden kompleks lipitlerdir. Tüm biyolojik membranların ana yapısal bileşenleridir ve aynı zamanda sinyal iletimi gibi başka işlevlerde de yer alırlar. Gliserol omurgasına sahip olanlar ve sfingosin içerenler olmak üzere iki fosfolipit(PL) sınıfı vardır. Gliserol omurgası içeren fosfolipidler, doğada en bol bulunan gliserofosfolipid sınıfıdır. Doğal olarak oluşan gliserofosfolipidlerin en bol türleri; fosfatidil kolin, fosfatidil etanolamin(PE), fosfatidil serin(PS), fosfatidil inositol(Pİ), fosfatidil gliserol(PG) ve kardiyolipindir. Her bir fosfogliserit tipindeki yapısal çeşitlilik, baş grubunun değişkenliğine, zincir uzunluğunun değişkenliğine ve ester grubundaki yağ asitlerinin doyma derecesine bağlıdır. Hemen hemen tüm vücut hücreleri PL içerir. Merkezi sinir sistemi özellikle yüksek fosfolipit içeriğine sahiptir. Karaciğerin biyosentezinde, hücre metabolizmasının düzenleyicisi olan ve vücuttaki enerji üretiminde rol alan mitokondri lipitleri % 90'a varan PL'lerden oluşur. Fosfatidil kolin (PC), lesitinin ana bileşenidir. Kolinerjik nöronlarda asetilkolin sentezinde kolin için kaynaktır. PC, tüm hücre zarlarının ve dolaşımdaki kan lipoproteinlerinin baskın fosfolipitidir. Doğal sürfaktanların temel fonksiyonel bileşeni ve vücudun en önemli kolin kaynağıdır. Özellikle, plazma membranının dış yaprakçıklarının çok yüksek oranını oluşturur. PC aynı zamanda plazmada dolaşan başlıca PL'dir ve lipoproteinlerin, özellikle HDL'nin ayrılmaz bir parçasıdır.

85 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Fosfatidilserinin hafızayı etkilediğine dair kanıtlar vardır. Fosfatidilserin, nöron hücre zarlarının işlevinde ve homeostazisinde önemli bir rol oynar. Fosfatidilserin yaşlanma sırasında bozulan, özellikle bellek ve dil yeteneği gibi bilişsel fonksiyonlar üzerinde olumlu etkiye sahip olabileceği düşünülmüştür. Bu nedenle, fosfatidilserinin Alzheimer hastalığı, depresyon ve diğer bilişsel bozukluklar gibi yaşa bağlı bilişsel gerilemenin önlenmesi ve tedavisinde yararlı olabileceği varsayılır. Birden fazla fosfolipit aynı takviye edici gıdada kullanılabileceği gibi, tek bir fosfolipit de takviye edici gıda bileşeni olarak kullanılabilmektedir. Fosfolipit içeren takviyeler için EFSA tarafından yayımlanan bazı sağlık beyanları Tablo-4’de yer almaktadır. Tablo 4. Fosfolipitlerle ilgili EFSA’da yer alan bazı sağlık beyanları Fosfolipit koşulu

kullanım

Fosfatidilkolin/lesitin 1,2-6 g/gün Fosfatidilkolin/lesitin

Sağlık Kolesterol sağlığı

Önerilen ifadeler /

kalp

Sağlıklı bir kalbin korunmasına yardımcı olur.

Bilişsel fonksiyon

Hafıza fonksiyonuna katkıda bulunur.

600-1200 mg/gün soya bazlı lesitin, fosfatidilkolin içeren takviye edici gıdalarda Fosfatidilkolin/lesitin 300-1200 mg/gün

Fosfatidilserin Yetişkinler için 300-400 mg/gün, üst seviye 1000 mg/gün

Fosfatidilserin 300-400 mg/gün

Fosfatidilserin,Takviye edici gıdalarda 100-300 mg/gün kullanıldığında

Kolesterol seviyesinin korunmasına yardımcı olur;

Zihinsel ve bilişsel işlevlere katkıda bulunur.

Kalp sağlığına yardımcı olur ve vücutta dengeli bir kolesterol ve lipit seviyesi sağlar.

Kalbin fonksiyonlarını ve dengeli bir kan lipid düzeyini destekler.

Yaşlılarda hafıza bilişsel işlev

Yaşlılarda belleği geliştirebilir/ Yaşlılarda bilişsel performansı geliştirebilir./Yaşlılarda hafıza ve bilişsel performansı geliştirebilir/Gençlerde bilişsel işlevlerin desteklenmesi, yaşlanma ile birlikte bilişsel işlevlerin korunmasına katkıda bulunur/Yaşlanan yetişkinlerde hafıza ve beyin performansını destekler./Beyin de dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi aracılığıyla sağlıklı sinir fonksiyonlarında önemli bir rol oynar./Stres durumunda strese karşı dirence katkıda bulunur konsantrasyon ve zihinsel performansa yardımcı olur.

Ruh sağlığı / bilişsel işlev

Gençlerde bilişsel işlevlerin desteklenmesi/ yaşlanma sürecinde bilişsel işlevlerin destekler. Yaşlanan yetişkinlerde hafıza ve beyin performansını destekler/ Beyin de dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi yoluyla sağlıklı sinir fonksiyonunda önemli bir rol oynar./ Strese karşı dirençte katkıda bulunur./ Stres durumunda konsantrasyon ve zihinsel performansa yardımcı olur.

Ruh sağlığı / Bilişsel işlev

Gençlerde bilişsel işlevlerin desteklenmesi Yaşlanma ile birlikte bilişsel işlevlerin korunmasına katkıda bulunur. Yaşlanan yetişkinlerde hafıza ve beyin performansını destekler.

86 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

2.3. Magnezyum ve takviye edici gıdalarda kullanılan magnezyum tuzları: Magnezyum, kas ve sinir sistemi fonksiyonlarını ve tansiyon düzenlemek de dahil olmak üzere vücuttaki birçok sistem için önemlidir. Hücre içinde bulunur ve enerji açısından zengin ATP ve nükleik asitler için karşı iyon olarak görev yapar. Magnezyum; protein sentezi, kas ve sinir iletimi, nöromusküler iletim, sinyal iletimi, kan şekeri kontrolü ve kan basıncı düzenlenmesi de dahil olmak üzere vücutta 300'den fazla biyokimyasal reaksiyonları düzenleyen enzim sisteminde kofaktör olarak görev yapar. Ayrıca protein, nükleik asit ve mitokondrinin yapısal işlevi için de gereklidir. DNA ve RNA sentezi için gerekli, aerobik ve anaerobik enerji kaynaklarının oksidatif fosforilasyonu ve glikolizisde, ya dolaylı olarak magnezyum-ATP kompleksinin bir parçası olarak veya doğrudan bir enzim aktivatörü olarak gereklidir (Gröber ve diğerleri, 2015). Organizmanın ihtiyacı olan magnezyum miktarı, yaşa ve cinsiyete bağlı olarak değişir. Takviye edici gıdalarda günlük maksimum limit; 1-3 yaş arası çocuklar için 65 mg, 4-8 yaş arası çocuklarda 110 mg, 9-18 yaş aralığında 350 mg, yetişkinlerde ise 350 mg olarak önerilmektedir (U.S. National Institutes of Health). Magnezyum tuzları, takviye edici gıdalarda kolaylıkla çözünebilir (örneğin klorür, sülfat, aspartat, laktat formları gibi) ve genelde toz ya da suda çözünür efervesan tablet formunda bulunurlar. Diyet ile tüketilen toplam magnezyumun yaklaşık % 24-76'sı bağırsakta emilir. Magnezyum esas olarak ince bağırsakta, özellikle de ileumda emilir ve geri kalanı dışkı ile atılır (Dechent ve Ketteler, 2012). Takviyelerde kullanılan magnezyum için EFSA tarafından yayımlanan bazı sağlık beyanları Tablo-5 de yer almaktadır. Sağlık beyanlarının yapılabilmesi için, beslenme referans değerinin en az %15’ini karşılaması gerekir. Günlük alımı 400 mg ve üzeri miktarlar için “ Bu magnezyum miktarı hassas bireylerde hafif mide rahatsızlığına neden olabilir” ifadesinin etikette belirtilmesi gerekmektedir ( EFSA Journal (1807), 2010)

87 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Tablo 5. Magnezyumla ilgili bazı sağlık beyanları Sağlık İlişkisi

Önerilen ifadeler

Vücut yorgunluğu azaltmak ve yorgunlukta,

Magnezyum gliserol-fosfat olarak 300 mg/gün alımı için

Optimal dolaşımdaki oksijen ve enerji kullanımı için magnezyumun rolü

B-vitaminleri, demir, magnezyum ve C vitamini takviyesi, yetersiz mikro besin durumlarında, yorgunluğu azaltabilir.

Magnezyum BRD’nin en az %15 ini karşılaması gerekir (en az 45 mg/gün).

Vitamin ve minerallerin zihinsel performanstaki rolü (zihinsel performansın, beyin, sinir, sinir ve akıl yürütme gibi yönleri belirleyen sinir ve sinir sistemi yönleri)

Suda çözünen vitaminler, kalsiyum, magnezyum ve çinko zihinsel işlev ve performans için çok önemlidir. Yetersiz mikro besin durumlarında, suda çözünebilen vitaminler, mineraller ve çinko, zihinsel performansı destekleyebilir (ör. konsantrasyon, öğrenme, hafıza,)

Magnezyum

Beyin fonksiyonu

Magnezyum beyin fonksiyonu beyin aktivitesini koruyabilir.

Karbonhidrat metabolizması ve insülin duyarlılığı

Şeker dengesini düzenler

Kardiyovasküler sistem.

Kan basıncını düzenler.

Antioksidan özellikleri

Magnezyum antioksidan özelliklere sahiptir. Yaşlanma sürecini uzatır.

Bağışıklık sistemi

Magnezyum sağlıklı sistemini korur.

Magnezyum (Kullanım Koşulları; Günde 300 mg magnezyuma karşılık gelen magnezyum hidroksit)

Asit-baz dengesi / Gastrik

Asit baz dengesinin korunmasına yardımcı olur. Diyet asidi yükünü azaltmaya yardımcı olur. Gastrik asitliği azaltmaya katkıda bulunur.

Magnezyum

Yağ metabolizması: asit baz

(Kullanım koşulları; Gençler, yetişkinler için. Tüketim miktarı: 100-350 mg/gün

denge

Magnezyum Koşulu

Magnezyum mg/gün,

oksit

BRD’nin en az karşılaması gerekir.

Kullanım olarak

%15

ini

Magnezyum Kullanım Koşulları (Günlük dozda 100-350 mg magnezyum içeren takviye edici gıdalarda kullanılır) Magnezyum Kullanım Koşulları Günlük dozda 100-350 mg magnezyum içeren takviyeler Magnezyum Kullanım Koşulları 153-470 mg/gün Magnezyum Kullanım Koşulları

bağışıklık

154-470 mg/gün, (gliserol-fosfat olarak 300 mg magnezyum)

asidite

Üst limit: 350 mg/gün

88 MAKRO ELEMENTLER

Magnezyum lipit metabolizması için gereklidir.

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Takviye edici gıdalarda, genellikle organik magnezyum tuzları ve biyoyararlılığı daha yüksek olduğu için magnezyumun amino asit şelat formu, kullanım açısındantercih edilmektedir. Tablo-6’ da magnezyum tuzlarının özellikleri verilmektedir. Tablo 6. Takviye edici gıdalarda kullanılan bazı magnezyum tuzları, molekül yapıları, molekül ağırlıkları, % magnezyum oranları ve organik/inorganik yapısı Magnezyum tuzları

Molekül formülü

Molekül

Magnezyum

Ağırlığı

Oranı (%)

Organik/İnorganik Yapısı

(g/mol) magnezyum asetat

C4H6MgO4

142,39

17.07

Organik

magnezyum L-askorbat

Mg(C6H7O6)2

374.54

6.490

Organik

magnezyum bisglisinat

C4H8MgN2O4

172.423

14.099

Organik

magnezyum karbonat

MgCO3

84,31

28.83

Organik

magnezyum klorür

MgCl2

95,21

25.53

İnorganik

451.113

5.39

Organik

sitrik asidin tuzları

magnezyum C12H10Mg3O14

magnezyum glukonat

MgC12H22O14

414.6

5.86

Organik

magnezyum gliserofosfat

C3H7O6MgP

194,36

12.51

Organik

asidin Mg(H2PO4)2

254.31

9.45

İnorganik

magnezyum laktat

C6H10MgO6

202,45

Organik

magnezyum L-lizinat

Mg(C6H13N2O2)2

169.5

14.34

Organik

magnezyum hidroksit

Mg(OH)2

58,32

41.68

İnorganik

magnezyum malat

C4H4MgO5

156.38

14.70

Organik

magnezyum oksit

MgO

40,3

60.32

İnorganik

magnezyum L-pidolat

C10H12MgN2O6

280,52

8.64

Organik

magnezyum potasyum sitrat

C6H5KMgO7

252.5

9.63

Organik

magnezyum pirüvat

C6H6MgO6

198.41

12.25

Organik

magnezyum süksinat

C4H4MgO4

140.38

17.32

Organik

magnezyum sülfat

MgSO4

120,37

20.20

İnorganik

magnezyum taurat

C4H12MgN2O6S2

272.57

8.92

Organik

magnezyum asetil taurat

C8H20MgN2O10S2

392.68

6.20

Organik

ortofosforik magnezyum tuzları

2.3.1. Magnezyum asetat: Magnezyum asetat, asetik asitin magnezyum tuzudur. Magnezyum asetat, suda kolayca çözünebilir, havadaki nemi çekerek sıvılaşır. Isıtıldığında magnezyum oksit bileşiğine dönüşür. 2.3.2. Magnezyum L-askorbat: Magnezyum askorbat, asidik olmayan C vitamini olup, ince granüller halinde bulunur. Mineral askorbatlar iyi tolere edilirler ve iyi bir biyoyararlanımları vardır.

89 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

2.3.3. Magnezyum aspartat: Magnezyum aspartat, aspartik asidin magnezyum tuzudur. Magnezyumun organik tuzu olduğu için suda kolay çözünür. Bu form özellikle düşük enerji ve yorgunluk durumlarında takviye edici gıda olarak kullanılmaktadır. Magnezyum oksit, magnezyum sitrat ile karşılaştırıldığında daha fazla biyoyararlılığa sahiptir. 2.3.4. Magnezyum karbonat: Magnezyum karbonat, organik bir magnezyum tuzudur. Mide asidinin aşırı üretilmesinin neden olduğu mide yanması ve mide rahatsızlığı için antiasit olarak kullanılmaktadır. 2.3.5. Magnezyum glukonat: Magnezyum glukonat, glikonik asidin magnezyum tuzudur. Yüksek çözünürlük ve iyi biyoyararlanımı olan organik bir magnezyum bileşiğidir. 2.3.6. Magnezyum hidroksit: Magnezyum hidroksit, seyreltilmiş asitlerde iyi bir çözünürlük davranışına sahip kokusuz, beyaz bir toz veya granüler malzemedir. Farklı hacim ağırlıklarında ve parçacık boyutlarında bulunur. Bu form genellikle antiasit olarak kullanılır, ayrıca böbrek taşlarının oluşumunu azaltıcı etkisi de bulunmaktadır. Osteoporozlu ve postmenopozal dönemdeki kadınlarda kemik yoğunluğunu arttırmaya ve kırık oluşumunun azalmasına yardımcı olur. 2.3.7. Magnezyum malat: Magnezyum ve malik asit kombinasyonu, fibromiyaljisi olan hastalarda çalışılmıştır. Kas ve hassas noktaların ağrısını azaltabileceğine dair bazı ön kanıtlar vardır. 2.3.8. Magnezyum oksit: Magnezyum oksit beyaz renkli, toz veya granüler halde bulunur. Magnezyum oksit, sıklıkla kullanılır, % olarak yüksek oranda Mg içerse de zayıf çözünürlüğü olan bir Mg kaynağıdır ve bağırsaktan emilimi düşüktür. %5'ten daha az bir biyoyararlanım göstermektedir (Torsten, 2003). 2.3.9. Magnezyum sitrat: Magnezyum sitrat, sitrik asitin magnezyum tuzudur. Magnezyum sitrat, farklı kütle ağırlıklarında ve parçacık boyutlarında elde edilebilir. Özellikle, doğrudan tablet haline getirilebilen magnezyum sitrat granülleri, sıkıştırıla bilirliklerinden ötürü tablet üretiminde çok yaygın olarak kullanılırlar. Magnezyum sitrat, magnezyum oksitten daha yüksek emilim göstermektedir (Rylander, 2014). Magnezyum sitrat, magnezyum oksit ile karşılaştırıldığında, magnezyum sitratın yüksek biyoyararlanımı ve bağırsakta yüksek emilime sahip olduğu görülmektedir. Magnezyum sitrat ve trimagnezyum disitrat, migren ve baş ağrısı ataklarının sıklığını azaltmada yardımcı olur. 2.3.10. Magnezyum klorür: Magnezyum klorür, hidroklorik asitin magnezyum tuzudur. Suda kolayca çözünür, inorganik ve düzensiz bir bileşiktir. Alkolde ve suda çözülebilen ve ısıtıldığında tamamen olmasa da kısmen hidrolize olan magnezyum klorürün oldukça fazla kullanım alanı vardır. Magnezyum klorür depresyon, baş dönmesi ve yorgunlukla baş etmeye yardımcı olur. Ancak antibiyotik kullanımı sırasında alındığında, ilacın etkisini azaltabilir. 2.3.11. Magnezyum laktat: Magnezyum laktat, laktik asidin magnezyum tuzudur. Kokusuz beyaz toz veya granül yapıdadır. Magnezyum laktat, gebe kadınlarda bacak kramplarını önemli ölçüde azaltmaya yardımcı olur. Suda kolayca çözünür, gıda sanayinde antioksidan olarak da kullanılır. 2.3.12. Magnezyum sülfat: Magnezyum sülfat, sülfürik asidin magnezyum tuzudur. Magnezyum sülfat, suda kolayca çözünebilen renksiz granüler bir materyal veya toz halinde bulunur. Migren ataklarını azaltmaya yardımcı olmaktadır (Mausko ve diğerleri, 1995) ve laktik asit seviyelerini düşürerek spor 90 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

performansını olumlu yönde etkileyebilir. Magnezyum sülfat, ilk defa 1906 yılında, Almanya'da eklamptik nöbetlerin önlenmesi için kullanılmıştır (Horn, 1906). 2.3.13. Magnezyum bisglisinat: Magnezyum bisglisinat, nötr bir komplekstir. Teknik olarak “bisglisinat” denir, çünkü bileşik her 1 magnezyum molekülü için iki glisin molekülü içerir ve kolaylık açısından genellikle sadece "glisinat" olarak anılır. Glisin, sakinleştirici etkisi ile bilinen bir aminoasittir. Glisin ayrıca, detoksifikasyon ve hücresel işlevi desteklemektedir. Bu özelliklerden dolayı magnezyum glisinat magnezyum tuzları arasında çok bilinen bir formdur. Klinik olarak; ağrı, anksiyete, uykusuzluk ve kas kramplarının önlenmesinde yardımcı olarak başarıyla kullanılır. Bu kombinasyonun, minimal laksatif etkisi bulunmakta olup, iyi bir biyoyararlanıma sahiptir. Magnezyum glisinatın bir dezavantajı, bu bileşik magnezyum okside kıyasla çok daha büyüktür ve bu nedenle kapsül başına çok daha az miktarda elementel magnezyum içerir. 2.3.14. Magnezyum taurat: Magnezyum ditaurat olarak da bilinen magnezyum taurat, taurinin magnezyum tuzudur. Magnezyum taurat, anksiyete (kaygı) ve depresyon olasılığını azaltabilir. Beyinle ilgili problemlerde, baş ağrısında, depresif dönemlerde magnezyum tauratın alınması önerilmektedir. 2.3.15. Magnezyum gliserofosfat: Magnezyum gliserofosfat; tablet, kapsül ve sıvı formda kullanılabilen magnezyum tuzudur. Oral kullanımda solüsyon veya sıvı süspansiyon şeklinde önerilir. Oral magnezyum gliserofosfat, hipomagnezeminin oluşumunu önlemeye yardımcı olur (NICE, 2013). 2.3.16. Magnezyum pidolat (Magnezyum pirolidon karboksilat): Magnezyum pidolat, yüksek oranda çözünür bir magnezyum formudur. Orak hücre hastalığı olan hastalarda yapılan bir çalışmada, 4 hafta boyunca oral olarak magnezyum pidolat formunda verilen magnezyum takviyesinin eritrositlerdeki maunezyum ve potasyumu önemli derecede arttırdığını, K-Cl ortak taşıma aktivitesini ve orak eritrosit sayısının yoğunluğunu azalttığını göstermiştir (Franceschı ve diğerleri, 2000). İnsülin yanıtını ve etkisini arttırıcı etkisi bulunmaktadır. Bu form, çocuklarda gerilim, baş ağrısı ve migren tedavisini destekler. Diyabetik yaşlı hastalarda magnezyum pidolat takviyesinin vasküler ve endotel fonksiyonları üzerinde iyileştirici etkisi olduğu bildirilmiştir (Barbagallo ve diğerleri, 2010). 2.3.17. Magnezyum-potasyum sitrat: Magnezyum potasyum sitrat, geliştirilmekte olan yeni bir hem magnezyum hem de potasyum formudur.

2.4. Kükürt ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Kükürt İçeren Bileşikler Kükürt, kalsiyum ve fosfordan sonra vücudumuzda en bol bulunan metal olmayan elementtir. Kükürtün neredeyse yarısı kas dokusu, deri ve kemiklerde bulunur. 20 aminoasitten 2 tanesi kükürt içerir. Bu aminoasitlerden biri olan metiyonin, vücudumuz tarafından sentezlenemez ve diyetle alınması gerekir. Diğer kükürt içeren bir aminoasit olan ve yaşam için gerekli çok sayıda anahtar metabolik ara üründe yer alan sistein, hayvansal organizmada sentezlenir, ancak süreç sürekli bir sülfür kaynağı gerektirir. Proteinler % 3 ila 6 oranında kükürtlü aminoasit içerir. Kükürdün çok küçük bir yüzdesi inorganik sülfatlar şeklindedir, diğer kısmı ise soğan, brokoli, sarımsak gibi gıdalarda bulunan organik sülfür formundan oluşur. Takviye edici gıdalarda kullanılan kükürt, diğer minerallerle beraber sülfürük asitin tuzları formunda bulunur (potasyum sülfat, magnezyum sülfat, sodyum sülfat gibi). Makro ve eser minerallerin sülfat formları, sindirilebilir ve kolayca sindirim sisteminde emilebilir formlarıdır. Takviye edici gıdalarda kullanılan ve EFSA tarafından izin verilen bazı kükürt içeren bileşikler ve sağlık beyanları Tablo-7’ de yer almaktadır (EFSA Journal (1746), 2010; EFSA Journal (2691), 2012; EFSA Journal (2035), 2011).

91 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Tablo 7. Kükürt İçeren Takviye Edici Gıdaların EFSA Tarafından Değerlendirilen Bazı Sağlık Beyanları Kükürt ve kükürt içeren bileşenler Metil sülfonil metan, takviye edici gıda olarak kullanımında 500mg-6g/gün Glukozamin (1246.5mg/gün)+MSM, (1500mg/gün) Metiyonin (2-5 g/gün)

Sağlık İlişkisi

Önerilen ifadeler

Eklem destek

Eklem bakımı için eklemlerin, tendonların ve bağların düzgün çalışmasını sağlar.

Eklem desteğisinerjik etki

Eklem bakımı için sinerjik kombinasyon

Lipit metabolizması

Kükürt (MSM 1.2-1.5 g/gün)

Bağ dokularının, cilt ve saçın önemli bir parçası

L-Sistein veya L-Metiyonin tek başına kullanıldığında /137 mg (Günlük doz, FAO/WHO/UNU tarafından 1985) önerilen 13 mg/kg/gün (Ortalama 70 kg'lık bir kişi için 910 mg'a eşittir.Tavsiye edilen günlük dozun %15'i 137 mg'dır. N-Asetil Sistein 3.4 gr/gün (%6'lık sistein içeriğinde)

Epidermal doku

Sağlıklı bir kolesterol seviyesinin korunmasına yardımcı olur. Bağ dokusu oluşumuna ve yenilenmesine yardımcı olan doğal kükürt, eklemlerde ve kaslarda iltihabı azaltır. Sağlıklı ciltler, saçlar ve tırnaklar için; Bağ dokularının esnekliğini sağlar. Cilt, saç, tırnak ve eklemlerin yapısını iyileştirir. MSM eklemlerin eklem fonksiyonlarını korumaya yardımcı olur. MSM eklem hareketliliğini geliştirmeye yardımcı olur. Eklemlerde normal metabolizma için gereklidir. Kükürt içeren amino asitler saçların, tırnakların ve cildin sağlıklı yapısının korunmasına katkıda bulunabilir.

Taurin (75-150 mg/gün)

Bağışıklık sistemi koruması için

Taurin (75-150 mg/gün)

Hücre içi kalsiyum seviyesini düzenleyerek kardiyoprotektif etki. Kalp dokularındaki normal potasyum seviyelerinin yönetimi, kalbin düzgün çalışmasına yardımcı olur.

Glutatyon metabolizması

Glutatyon homeostazisine yeterli kaynak sağlar. Sistein ile glutatyon düzeylerini artırma, redoks durumunu dengede tutmaya yardımcı olur. Sistein ile glutatyon yapımında vücudun doğal savunma sistemini sağlar/Sistein ile glutatyon yapımını destekler. Karaciğer detoksifikasyon işlevini destekler. Amino asit bağışıklık sisteminde önemli rol oynar.

Taurin, uygun kalp fonksiyonu, uygun kardiyovasküler sağlık için, karaciğer hücrelerinin toksinlerden korunması için ve göz retinasını korur.

2.4.1. L-Metiyonin: L-Metiyonin, organizmada, sistein öncüsü olarak görev yapan, yapısındaki kükürt nedeniyle disülfid bağlarından sorumlu esansiyel bir amino asittir. Metiyonin kalıntıları önemli bir antioksidan savunma mekanizması oluşturur. Çeşitli oksidanlarla şelat oluşturan metiyonin, kolayca reaksiyona girer. Metiyonin sülfoksit ve yüzeyde bulunan metiyonin kalıntıları son derece yüksek bir reaktant 92 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

konsantrasyonu yaratarak verimli bir oksidan toplayıcı olarak kullanılabilir (Levine ve diğerleri, 1996). Metiyonin takviyeleri, karaciğer hastalıklarında ve viral enfeksiyonların tedavisine yardımcı olarak kullanılır (webMD, 2018). Aynı zamanda bir lipotropik ajan olarak görev yapar ve karaciğerde aşırı yağ birikmesini önlemeye yardımcı olur. Takviye edici gıdalarda kalsiyum L-metionat, magnezyum L-metionin ve çinko mono-L-metionin sülfat kullanılmaktadır (EFSA Journal (1795), 2010). 2.4.2. L-Sistein L-sistein, esansiyel olmayan bir aminoasittir ve proteinlerin sentezi için gerekli yapı bloklarından biridir. Yan zincirinin sonunda bir tiyol grubu (-SH) bulundurur. Tiyol grubu, amino asidin yüksek reaktif kapasitesinden ve insanlardaki biyolojik fonksiyonların çoğundan sorumludur. LSistein, proteinlerin tersiyer yapısının katlanmasında ve stabilizasyonunda temel bir rol oynayan ve böylece biyolojik aktiviteleri destekleyen bir tür kovalent bağ olan disülfid köprüler oluştur. L-Sistein, takviye edici gıda olarak FDA ve Norveç Gıda Otoriteleri tarafından 10 mg/gün olarak önerilir (VKM; 2015). 2.4.3. Sistin: Sistin, sisteinin disülfür dimeridir. Sistin, takviye edici gıdalarda 500 mg/gün olarak önerilmektedir. Protein zincirinde oluşan disülfid bağları, yapıyı stabilize eder ve protein yapılarının oluşmasında önemli rol oynar. (VKM; 2015) 2.4.4. Homotaurin: Homotaurin, protein sentezi için kullanılmayan bir aminoasittir. Bazı deniz yosunu türlerinde bulunur, ancak takviye olarak kullanılan ürünler sentetik olarak hazırlanır. Homotaurin, oral olarak alındığında biyolojik olarak kullanılabilir ve kan-beyin bariyeri boyunca taşınır. Alzheimer hastalarının tedavisine yardımcı olarak kullanımına ilişkin ve etanol isteğini ve alımını azaltabileceğine yönelik bilimsel çalışmalar devam etmektedir. Takviye edici gıda bileşeni olarak 50 ile 300 mg günlük alımında “Homotaurinin bilişsel işlevi sürdürmeye yardımcı olduğu gösterilmiştir.” ifadesi için EFSA’ya yapılan sağlık beyanı başvurusu yeterli literatürlerle desteklememiş olduğundan beyan uygun bulunmamıştır (EFSA Journal (2248), 2011). 2.4.5. Metil sülfonil metan (Dimetil sülfon): Metilsülfonilmetan (MSM), doğal olarak oluşan bir organosülfür bileşiğidir. MSM'nin kimyasal formülü CH3SO2CH3'tür. Tüm canlı organizmalarda kükürdün doğada bulunduğu halde ve biyolojik olarak aktif olduğu formdur. MSM, %34 elemental sülfür içeren, suda çözünen, beyaz, kokusuz, kristal bir bileşiktir. MSM'nin stresi azalttığı, ağrıyı hafiflettiği, parazit enfeksiyonlarını tedavi ettiği, enerjiyi arttırdığı, metabolizmayı hızlandırdığı, dolaşımı arttırdığı ve yara iyileşmesine yardımcı olduğu “Herschler patenti” alınarak iddia edilmiştir. MSM, doğal bir analjeziktir. Ağrı dürtülerinin transferini, sinir lifleri (C-lifleri) yoluyla engeller ve inflamasyonları ve inflamatuar süreçleri bloke eder. MSM, vücut tarafından doğal bir antiinflamatuar üretilmesini sağlar. Besin ve birçok vitaminin alımını arttırır ve metabolizma sonucu oluşan atık maddeleri giderir, hücresel sıvıların hücre zarlarından geçirgenliğini artırır, kan dolaşımını hızlandıran kan damarlarını genişletir. Kas gevşetici etkisi bulunmaktadır. Çoğu kişi tarafından MSM’nin günde 4 grama kadar olan dozlarda iyi tolere edildiği bildirilmiştir (Butawan ve diğerleri, 2017; EFSA Journal (1746), 2010). 2.4.6. Glutatyon: Glutatyon (GSH), γ-glutamin, sistein ve glisin tripeptididir. Serbest radikal ve peroksit gibi reaktif oksijen türlerinin neden olduğu önemli hücresel bileşenlerin zarar görmesini önleyen önemli bir antioksidandır. GSH havuzu, artan oksidatif stresin rol oynadığı hastalıklarda, protein-enerji malnutrisyonunun olduğu hastalıklarda ve demir metabolizmasında rol oynar. Glutatyon ayrıca tehlikeli kimyasalları parçalamak için önemlidir. Takviye edici gıda olarak alınan glutatyonun, kandaki glutatyon seviyesini arttırarak, nitrik oksitin parçalanmasını yavaşlattığı görülmüştür. Glutatyon takviyesi sitrülin veya arjinin gibi nitrik oksit güçlendiricilerini destektediği için yararlı olabilir. Genellikle iyi absorbe olmadığı için glutatyonun, öncü olarak N-asetilsistein veya alfa-lipoik 93 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

asit ile birlikte kullanımı tavsiye edilir. GSH içeren ürünler ABD'de; parkinson hastalığı, diyabet, AIDS, kaşeksi ve diğer ciddi bozuklukların tedavisini desteklemek için önerilmektedir. Probiyotik ürünlerde, ekzojen antioksidan kaynağı olarak GSH kullanılmaktadır. Sağlıklı yetişkinlerin 4 hafta 1000 mg/gün GSH kullandığı çalışmada, GSH alımı ile ilişkili az sayıda küçük yan etki bildirilmiştir. Bu yan etkiler, şişkinlik, yumuşak dışkı veya hazımsızlık dahil olmak üzere temel olarak gastrointestinal şikayetleri içermektedir (Advisory Committee on Complementary Medicines,2013). 2.4.7. Glukozamin Glukozamin, doğal olarak vücutta üretilir, glikoprotein ve proteoglikan yapısındadır. Glikozile lipitler, proteinlerin biyosentezi ve mukopolisakkaritler için önemli bir öncüdür. Glukozamin, öncelikli hedefi osteoartiritten muzdarip insanlar olmakla beraber sağlıklı eklem işlevinin korunmasında yardımcı olur. Glukozamin takviyeleri ticari olarak genellikle glukozamin hidroklorür veya glukozamin sülfat formlarında bulunur. İnsanlarda yapılan birçok çalışmada, glukozamin sülfat takviyelerinin, diz osteoartritinde ağrıyı azalttığı desteklenmektedir. Yapılan çalışmalarda, glukozamin sülfat takviyelerinin yeni diz kıkırdağının üretimini uyardığını göstermektedir. Molekülün sülfat kısmı, glukozaminden daha önemli olabilir, çünkü glukozaminin HCl formundan ziyade Glukozamin sülfatın biyoyararlılığı daha yüksek olduğu çalışmalarla desteklenmektedir. Takviye edici gıda kapsamında, bölünmüş dozlarda 1500 mg/gün olarak tüketilmesi önerilmektedir. Takviye edici gıda olarak glukozamin sülfat, glukoz aminoglukan, kondtroitin sülfat ve metil sülfonil metan gibi etken maddelerle kompleks halinde de kullanılmaktadır (Agıba, 2017). 2.4.8. Kondroitin sülfat: Kondroitin sülfat, glikozaminoglikan adı verilen polisakkaritlerin bir üyesidir. Lineer tekrarlanan D-galaktozamin ve D-glukuronik asit ünitelerinden oluşur ve insan kıkırdağında, kemikte, deride, korneada ve arter duvarında bulunur. Glukozamin sülfat, kıkırdağın oluşumunu ve onarılmasını desteklerken, kondroitin sülfatın kıkırdakta su tuttuğu, elastikiyeti arttırdığı ve kıkırdağı parçalayan enzimleri inhibe ettiği görülmüştür (Parcell ve Cand, 2002). Oral kondroitinin, büyük moleküler boyutu nedeniyle emilmediği düşünülmüştür. Düşük moleküler ağırlıkta kondroitinin ise (16.900 daltondan daha az) sağlam bir şekilde emildiği görülmektedir. Kondroitin takviye edici gıda olarak alındığında, uzun kemiklerin uçlarında, göz, eklem, lombar disk ve epifiz gibi glukozaminoglikan bakımından zengin dokular üzerinde iyileştirici özellik sergilemektedir. Kondroitin sülfat üzerindeki araştırma glukozamin kadar güçlü olmasa da osteoartritte ağrıyı azaltabilir. Artrit ve romatizma üzerine olumlu etkileri dikkat çekmektedir. Kondroitin, eklemlerdeki kıkırdak matrisinin bir parçasını oluşturur. Takviye edici gıda olarak 1200 mg/gün e kadar kullanımı önerilmektedir (Hathcock ve Shao, 2007). 2.4.9. N-Asetil Sistein (NAC): Kükürt bakımından zengin olan NAC, glutatyon seviyelerini hızla arttırır. Yaşlılar üzerinde yapılan bir çalışmaya göre, NAC takviyeleri influenza semptomlarını engelleyebilir. Son zamanlarda yapılan çalışmalar NAC takviyelerinin, uyuşturucu ve alkol isteğini ve çeşitli obsesif kompulsif davranışları azalttığını gösternektedir. NAC'ın polikistik over sendromunun semptomlarını hafiflettiği yönünde de çalışmalar yapılmaktadır. Aminoasit L-sisteinin asetile varyantı olan N-asetilsistein (NAC), mükemmel bir sülfidril (SH) grubu kaynağıdır. Glutatyon (GSH) sentezini uyarabilen, detoksifikasyonu teşvik eden ve serbest radikal toplayıcısı olarak hareket eden bir maddedir. NAC, çeşitli solunum sistemi hastalıklarında mukolitik bir ilaç olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, azalmış GSH veya oksidatif stres ile karakterizr edilen HIV enfeksiyonunda, kanserde, kalp hastalığında ve sigara kullanımında antioksidan madde olarak da yararlı etkileri görülmektedir. N-asetilsistein, hem karaciğer hem de böbreği hasara karşı koruyucu bir ajan olarak ve metallerin yok edilmesini arttırmak için ağır akut metal zehirlenmesinin tedavisinde destek olarak, kenetleme maddesi gibi kullanılmaktadır (Gregory ve Kell,1998).

94 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

2.4.10. Alfa-lipoik asit (ALA): Alfa lipoik asit, yapısında kükürt içeren kısa zincirli bir yağ asididir, hem suda hem de lipitlerde çözünür. Alfa lipoik asit, vitamin benzeri olan antioksidan bir maddedir. ALA ve indirgenmiş formu olan dihidroksi lipoik asit (DHLA), kuvvetli antioksidanlardır. ALA, toksik metallerle doğrudan doğruya şelat oluşturur ve şelasyonu güçlü bir şekilde destekler. ALA ve DHLA; manganez, çinko, kadmiyum, kurşun, kobalt, nikel, demir, bakır, kadmiyum, arsenik ve civa ile doğrudan kompleks oluşturur ve onları vücuttan uzaklaştırır. Özellikle hidroksil ve reaktif oksijen radikallerinin oluşumunu engeller. Tip-II diyabet olan kişilerde insülin fonksiyonunu düzenlemede, sinir ağrısını ve uyuşuklukları hafifletmede yardımcı olur (Rochette ve diğerleri, 2015). Takviye edici gıda olarak günde bir ile üç kez, 300-600 mg/gün dozlarında önerilmektedir. 2.4.11. Taurin: Taurin (2-aminoetansülfonik asit), protein yapısına katılmayan, kükürt içeren bir β-amino asittir. Obezite ve Tip-II diyabetes mellitus oluşumunu önlemek için önerilmektedir. Safra asitleri ile konjugasyonu, hacim regülasyonu ve antioksidan özellikleri, hücre içi ozmolit gibi bir dizi fizyolojik fonksiyona sahip olduğu bilinmektedir. Taurin, Ca2+ homeostasis ve K-ATP kanal aktivitesini düzenler. Merkezi sinir sisteminde, retinada, kas dokusunda, pankreasta ve benzeri dokularda sitoproteksiyon, oksidatif stres ve nörotransmisyon reaksiyonlarına katılmaktadır (Ripps ve Shen, 2012). Taurinin, esas olarak insülin sekresyonu ve sinyalleme üzerindeki etkileriyle, glukoz homeostazisini etkilediği birçok çalışmada gösterilmiştir. FDA tarafından takviye edici gıda olarak 400 mg/gün dozunda kullanımına izin verilmektedir. EFSA da takviye edici gıda olarak kullanımı, 500 mg/gün olarak belirtmektedir (EFSA Journal (2035), 2011). 2.4.12. Fukoidan: Fukoidan; fukan, fukosan veya sülfatlanmış fukan olarak da adlandırılır. L-fukoz ve sülfat ester grupları içeren yüksek vizkoziteye sahip, müsilajımsı bir bileşendir. Serbest radikallerin sebep olduğu hastalıkların önlenmesinde rol oynayan bir antioksidandır. Antioksidan aktivitesi, molekül ağırlığı ve içerdiği sülfat içeriği ile ilgilidir. Fukoidan'ın antikoagülan aktivitesinin; sülfat içeriği ve pozisyonu, molekül ağırlığı ve karbonhidrat bileşimi ile bağlantısıyla ilişkili olduğu yapılan çalışmalarla desteklenmektedir. Sülfat gruplarının daha yüksek olduğu doğal fukoidanlarda, daha yüksek antikoagulan aktivitesi görülür. Fukoidanın, sialik aside benzer şekilde hücre yüzeyinde negatif etkiyi arttırarak kolesterol toplanmasını engelleyici ve serum kolesterolünü azaltıcı etkisi bulunmaktadır. FDA’nın raporuna göre 200-300 mg/gün fukoidan dozu güvenlidir.

2.5. Sodyum ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Sodyum Tuzları Sodyum, hücresel aktivite ve sinir sistemi fonksiyonunun düzenlenmesi için insan diyetinde hayati öneme sahip bir elementtir. Vücutta ekstraselüler sıvıda ana katyondur. Plazma hacmi, asit-baz dengesi, transmisyon reaksiyonları için gereklidir ve besinlerle alınır. Özel olarak kan regülasyonu görevi olan sodyumun yokluğu bedensel işlevlerde ciddi bozulmalara neden olabilir. Elektrolit olarak, vücut sıvılarını düzenler ve vücuttaki elektriksel impulsları iletir, sinirleri ve kas kasılmalarını düzenlemeye yardımcı olur. Aşırı terleme, güneş çarpması veya adrenal yetmezlikte sodyum, takviye edici gıda olarak ek dozlar gerektirebilir (Aksoy, 2000) FDA sodyum için 500 mg/gün minimum ve 2400 mg/gün maksimum seviyesini önermiştir. FAO, sodyumun günlük alım dozunu 2 g/gün ve altı olarak raporlamıştır (WHO, 2012). Dengeli beslenmede sodyum, temel bir besin maddesi olmasına rağmen, mide kanserine ve hipertansiyona neden olabilir. Böbrek sorunları ya da ödemden muzdarip insanların, sağlık risklerine karşı korunmaları için, sodyum ve sodyum tuzlarınca kısıtlanmış gıdalar almaları gerekir. Sodyumu kısıtlanmış ürün içeriklerinde ve etiketlerinde “düşük sodyum, çok düşük sodyum, ve sodyum içermez” ifadeleri ile tüketici bilgilendirilmektedir. Özellikle gıdalarda etiket üzerinde sodyum için “Besin içeriği iddiaları için koşullar tablosu” unda; her 100 gram için 0.12 g sodyum içeren gıdalarda “Düşük”, her 100 gram için 0.04 g sodyum içeren gıdalarda “Çok Düşük” , her 100 gram için 0.005 g sodyum içeren gıdalarda “içermez” şeklinde uyarıcı ifadeler yer almaktadır (Nutrition and Health Claims (CAC/GL 23), 1997). 95 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Çoğu insan bilmeden aşırı miktarda sodyum tüketir. Amerika’da yaşayan insanlar, günlük ortalama yedikleri gıdalarla yaklaşık olarak 3400 mg sodyum alırlar. Amerikan Kalp Derneği tarafından özellikle yüksek tansiyonu olanlar için günde 2300 mg, yetişkinler için ise günde ideal limiti 1500 mg' dan az sodyum önerilmektedir. Amerikan Sağlık Örgütü tarafından kan basıncı ve kalp sağlığı için günde 1000 mg'a kadar sodyum önerilmekte ve daha fazla sodyum tüketimi tavsiye edilmemektedir (Amerikan Heart Association, 2017). Takviye edici gıdalarda kullanılan sodyum tuzları, kimyasal yapısı, molekül ağırlığı, sodyumun % miktarı, organik/inorganik yapısı Tablo-8’de verilmiştir. Tablo 8. Takviye edici gıdalarda kullanılan bazı sodyum tuzları Sodyum tuzu/formu

Kimyasal formülü

Molekül ağırlığı

% Sodyum Organik /İnorganik miktarı yapısı

(g/mol) Sodyum Bikarbonat

NaHCO3

184

12.5

Organik

Sodyum Karbonat

Na2CO3

106

43.40

Organik

Sodyum Klorür

NaCl

58,44

39.38

İnorganik

Sodyum Sitrat

Na3C6H5O7

258,06

26.74

Organik

Sodyum Glukonat

C6H11NaO7

218,14

10.55

Organik

Sodyum Laktat

C3H5NaO3

112,06

20.54

Organik

Sodyum Hidroksit

NaOH

57.5

İnorganik

119.98

19.16

İnorganik

(Monobazik)

141.96

32.39

Na2HPO4

163.94

42.1

142,04

32.39

Ortofosforik Sodyum Tuzları

Asidin NaH2PO4

(Dibazik) Na3PO4 (Tribazik) Sodyum Sülfat

Na2SO4

İnorganik

2.5.1. Sodyum bikarbonat: Sodyum bikarbonat veya sodyum hidrojen karbonat; kabartma tozu olarak da bilinir. Sodyum bikarbonat, kristal yapıda, sıklıkla beyaz bir katıdır ve ince bir toz olarak görünür. Bikarbonat hücre dışı ortamlar arasındaki elektrolit gradyanlarında ve pH'nın korunmasında önemli rol oynayan hücre dışı bir anyondur. Sodyum bikarbonat, sodyum ve bikarbonat oluşturmak için kan ve idrar da dahil olmak üzere vücut sıvılarında parçalanır. Bu bozulma sıvıyı alkali yaparak, asitleri nötralize eder. Asidi nötralize etme yeteneği ile midede çok fazla asidin neden olduğu hazımsızlık gibi vücut sıvılarında yüksek asitliğe bağlı (asidoz) durumların iyileştirilmesinde yardımcı olur (Webmd, 2018). Mide ekşimesi, hazımsızlık ve mide rahatsızlığını gidermek için çok hızlı ve etkili bir antiasittir. Sodyum bikarbonat takviye edici gıda olarak, performansı iyileştirmek, yüksek yoğunluklu egzersiz sırasında tampon yoğunluğunu ve kaslardaki hidrojen iyonlarının (H+) hücre dışı akışını arttırmak için ve kas pH' sını korumada yorgunlukları geciktiren bir beslenme stratejisi olarak kullanılır. Yüksek yoğunluklu egzersiz sırasında kanıtlanmış olan ergojenik etkisine ek olarak kan değerlerini yükseltmekten sorumludur (Motta ve diğerleri, 2015).

96 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

2.5.2. Sodyum karbonat: Sodyum Karbonat, karbonik asidin disodyum tuzudur. Sodyum karbonat, asitlik düzenleyici olarak da kullanılan bir gıda katkı maddesidir. Takviye edici gıdalarda da asitlik düzenleyici olarak kullanımı bulunmaktadır (EFSA Journal (1695), 2010). 2.5.3. Sodyum klorür: Sodyum klorür “sofra tuzu” olarak da bilinir. Sodyum ve klor nadiren doğada elementer formda bulunur. Hem sodyum hem de klor, tüm yaşam formları için gerekli elementlerdir. Sodyum (Na+) büyük hücre dışı katyonu iken, klor (Cl-) büyük hücre dışı anyondur. Uyarılabilen hücre zarları (örneğin sinir ve kas hücreleri), hücre içinde ve hücre dışı sıvıda sıkı bir şekilde düzenlenen Na+ ve Clkonsantrasyonlarına bağlıdır. Ozmotik basıncın dengesini korumaktan sorumludurlar. Aşırı terlemeden (özellikle sporcular için), ishal, kusma gibi durumlardan sonra ve krampların başlangıcını azaltmak için takviye edici gıda olarak sodyum klorür kullanılabilir (WHO, 2012) 2.5.4. Sodyum sitrat: Sodyum sitrat, sitrik asidin sodyum tuzudur. Beyaz, kristal toz veya beyaz, granül kristaller, nemli havada hafifçe parçalanır, suda serbestçe çözünebilir. Sitrik asit gibi, ekşi bir tadı vardır. Kandaki ve idrardaki fazla asidi nötralize eder (Timpmann ve diğerleri, 2012). 2.5.5. Sodyum glukonat: Sodyum glukonat, glukonik asidin sodyum tuzudur ve glukozun fermantasyonu ile üretilir. Beyaz, ince taneli, granüllü, kristal pudra görünümündedir. Suda çok çözünür, alkolde zor çözünür, eterde çözünmez. İnsan vücudunda asit ve alkali dengesini koruyabilir ve sinirlerin normal çalışmasına yardımcı olabilir (Chemical Book, 2018). 2.5.6. Ortofosforik Asidin Sodyum Tuzları: Monobazik sodyum fosfatın, susuz formu, beyaz kristal toz veya granül halinde oluşur. Hidratlı formlar beyaz, saydam kristaller veya granüller halinde bulunur. Bütün formlar suda serbestçe çözünür. Dibazik sodyum fosfat, granüler olarak beyaz kristal toz olarak bulunur. Susuz olabilir veya iki hidrasyon su molekülü içerebilir. Suda serbestçe çözünür ancakalkolde çözünmez. Tribazik sodyum fosfat, beyaz kristal veya granüler kristal yapıdadır. Suda serbestçe çözünür, ancak alkolde çözünmez (FAO, 1981) 2.5.7. Sodyum Sülfat: Sodyum sülfat, soda sülfat olarak da bilinir. Sülfürik asidin sodyum tuzudur. Su içinde sodyum sülfat tamamen sodyum ve sülfat iyonlarına ayrışır (PubChem, 2018)

2.6. Potasyum ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Potasyum Tuzları Potasyum vücudun temel elementlerinden biridir. Hücre işlevinin korunmasında, özellikle kas ve sinir gibi uyarılabilir hücrelerde önemli bir rol oynayan hücre içi sıvıda en bol bulunan katyondur. Potasyumun büyük bir hücre içi iyon özelliğinden dolayı, canlı dokulardan elde edilen gıdalarda yaygın olarak dağılmış durumdadır. Potasyum konsantrasyonu meyve ve sebzelerde, tahıl ve ete göre daha yüksektir. Gıdaların tuzlanması ve gıdaların suyu uzaklaştırıldığında, potasyum (K+) değişimi sodyum(Na+) tarafından indüklenir ve gıdaların potasyum içeriği azalır (Stone, 2016). Vücuttaki potasyumun işlevi sodyumun işlevi ile yakından ilişkilidir. Sodyum tüketiminin arttıkça potasyum tüketiminin artması, diğer faydalara ek olarak yüksek sodyum tüketiminin kan basıncına olumsuz etkilerini azaltması açısından da önemlidir. Bazı çalışmalar, iki besin oranının kardiyovasküler hastalık ve mortalitede önemli bir faktör olduğunu göstermiştir. Yapılan çalışmalarda, artan potasyum ve azalan sodyum alımının, kan basıncı ve kardiyovasküler mortaliteyi azaltmada etkili olabileceği desteklenmektedir. Diyetle alınan potasyumun yetersiz oluşu hipertansiyon gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Yüksek potasyum takviyesi alımı, yüksek tansiyonun gelişmesine karşı koruyabilir ve hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncı kontrolünü artırabilir.

97 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Yeterli potasyum alımı, hipertansiyon gelişimini önlemenin bir yolu olarak düşünülmelidir. Kaliüretik diüretik olan hastalarda potasyum takviyeleri, potasyum tutucu diüretikler kullanılabilir (NIH, 2018) WHO, potasyum alımının türüne (takviye edici gıda veya zenginleştirilmiş gıda), potasyum takviyesinin kimyasal özelliklerine (potasyum sitrat, potasyum klorür veya diğerleri) ve cinsiyete göre sonuçlara ilişkin farklılıklar olduğunu belirtmiştir. Takviye ya da besinlerden elde edilen potasyum alımındaki artışın kan basıncı üzerinde yararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir (WHO, 2012). Toplumda 2–4 g/gün sodyum tüketildiğinde, potasyum alımının artmasının kan basıncı üzerine olumlu etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle, dünya popülasyonun çoğunda en fazla 2-4 g/gün dozunda sodyum tükettiğinde, artan potasyum alımının fayda sağladığı görülmüştür. Amerika Tıp Enstitüsü Gıda ve Beslenme Kurulu tarafından potasyum için önerilen yeterli miktarlar, 4-8 yaş arası çocuklar için 3800 mg/gün, 9-13 yaş için 4500 mg/gün, 14 yaş üstü ve yetişkinler için 4700 mg/gün olarak belirlenmiştir (Institute of Medicine, 2005). Alman Beslenme Derneği (DGE) ergen ve yetişkinler için günde 2000 mg/gün potasyum alımını, Belçika gıda Otoritesi 3-4 g/gün potasyum alımını önermektedir. Günlük yüksek oranda potasyum tüketilmesinin önerilmesi, potasyum takviyesinin kan basıncını azaltma üzerindeki etkisinin araştırıldığı çalışmalara dayanmaktadır. Gerçek potasyum gereksinimleri bireyin genetik, kan basıncı, durumu ve sodyum alımı ile değişebilir. Kan basıncı şu anda potasyum gereksinimlerinin belirlenmesinde birincil kriterdir. Artan potasyum tüketiminin diğer faydaları arasında glikoz kontrolü, glikoz intoleransı ve insülin direncinin artması sayılabilir. Aşırı ısı koşulları altında, yüksek ter üretimi ve yoğun fiziksel aktiviteler potasyum kaybını arttırır. Takviye edici gıdalarda potasyum için önerilen alımlar, potasyum emilimine dayanmaktadır. Potasyum, normal sinir sisteminin normal işlevine, normal bir kas fonksiyonuna ve normal bir kan basıncının korunmasına katkıda bulunur. Oral potasyum takviyeleri, hipokalemiyi tedavi etmek ve hipokalemiden korunmak için sıklıkla kullanılır. Bununla birlikte, potasyum takviyesi kullanımının uzun vadeli etkilerinin, kronik hipokalemideki sonuçları bilinmemektedir. Potasyum alımı, asit yükünü nötralize edebilir ve kemik mineral yoğunluğu üzerinde yararlı etkiye yol açarak kemikten kalsiyum kaybını azaltabilir. Kore popülasyonundaki yaşlı erkeklerde ve postmenapozal kadınlarda diyet ile alınan potasyum, artmış kemik mineral yoğunluğu ile ilişkilendirilmiştir. Diyet ile alınan potasyuma eşlik eden anyon, asit yükünü nötralize eder ve kemikteki kalsiyum kaybını azaltarak alkalin kaynağı olarak hareket edebilmektedir. (Kong, 2017; Stone, 2016) Potasyumun faydalarından bazıları, böbrekteki sodyum ve potasyumun birbiriyle ilişkisinden kaynaklanır. Spesifik olarak, potasyum, böbrek tarafından sodyum geri emilimini inhibe ederken, düşük bir potasyum diyeti, yüksek sodyum diyetiyle bile olsa, renal sodyum emilimini arttırır (He ve MacGregor, 2008) Potasyum içeren takviye edici gıdalar; tabletler, efervesan tabletler, içme granülleri, doğrudan granüller, tozlar, kapsüller, kaplanmış tablet formlarında kullanılmaktadırlar. Takviye edici gıdalarda kullanılan potasyum tuzları, kimyasal yapısı, molekül ağırlığı, potasyumun % miktarı, organik/inorganik yapısı Tablo-9’da verilmiştir. Potasyumla ilgili olarak EFSA tarafından değerlendirilen ve kullanımına izin verilen bazı sağlık beyanları Tablo-10’da verilmektedir. Potasyumun günlük alım miktarı yüksek olduğunda “Potasyum takviye formlarının aşırı kullanımı akut hiperkalemiye neden olabilir. 450mmol (17.6g) üzerindeki alımlar, bazı kişilerde semptomatik hiperkalemiyi indükleyebilir ve akut toksisite için bir eşik oluşturabilir.” İfadesi etikette belirtilmesi zorunludur (EFSA Journal (1469), 2010)

98 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Tablo 9. Takviye edici gıdalarda genellikle kullanılan potasyum tuzları Takviye Edici Kullanılan Tuzları

Gıdalarda Molekül Potasyum Formülü

Molekül Ağırlığı %Potasyum Organik/İnorga g/mol Miktarı nik formu

Potasyum Bikarbonat

KHCO3

100,12

39.05

Organik

Potasyum Karbonat

K2CO3

138,21

28.29

Organik

Potasyum Klorür

KCl

74,56

52.44

İnorganik

Potasyum Sitrat

C6H5K3O7

306,40

12.76

Organik

Potasyum Glukonat

C6H11KO7

234,25

16.69

Organik

Potasyum Gliserofosfat

C3H7K2O6P

248.25

15.75

Organik

Potasyum Laktat

C3H5KO3

128,17

30.51

Organik

Potasyum Hidroksit

KOH

56,11

69.69

İnorganik

Potasyum L-Pidolat

C5H6KNO3

167.21

23.38

Organik

Potasyum Malat

C4H4K2O5

210,27

18.60

Organik

137.092

28.52

İnorganik

Ortofosforik Asidin Potasyum H3KO4P+ Tuzları

Tablo-10 Potasyumla ilgili bazı sağlık beyanları Potasyum miktarı

kullanım

Takviye edici gıdalarda günlük alım dozu 100 mg ve üzeri Potasyum için

Sağlık İlişkisi

Önerilen ifadeler

Kan basıncı

Artan Potasyum alımı, sağlıklı kan basıncını korumaya yardımcı olur;

“Potasyum takviye formlarının aşırı kullanımı akut hiperkalemiye neden olabilir. 450 mmol (17.6g) üzerindeki alımlar, bazı kişilerde semptomatik hiperkalemiyi indükleyebilir ve akut toksisite için bir eşik oluşturabilir.” İfadesi etikette belirtilir.

Potasyum, sağlıklı kan basıncını artırmaya yardımcı olur; Potasyum, sağlıklı kan basıncını korumak için önemlidir

Gıdaların sağlık yararları: Potasyum sinir fonksiyonlarına Potasyum sinir yarar sağlar. Potasyum sinir “Potasyum takviye fonksiyonunda önemli bir fonksiyonunda önemli bir rol formlarının aşırı kullanımı rol oynar oynar akut hiperkalemiye neden olabilir. 450mmol (17.6g) Hedef kitle: Çocuklar ve üzerindeki alımlar, bazı yetişkinler de dahil olmak kişilerde semptomatik üzere genel nüfusun hiperkalemiyi indükleyebilir tamamı ve akut toksisite için bir eşik oluşturabilir.” İfadesi etikette belirtilir. Potasyum için

99 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

2.6.1. Potasyum bikarbonat: Metabolik asidozu olan hastalarda (örneğin renal tübüler asidoz), hipokaleminin tedavisinde alkalileştirici potasyum tuzları (asetat, bikarbonat, sitrat, glukonat) kullanılmaktadır ve potasyum bikarbonat bunlardan biridir. Alkalileşen bir tuz olan potasyum bikarbonat, boşaltım sisteminde idrar azotunu azaltır. Bu azaltılmış azot atılımı, azot ve tüm vücut protein dengesini koruyarak, iskelet kasının bütünlüğünü iyileştirebilir ve kilo kaybı sırasında kas kütlesi kayıplarını en aza indirebilir. Potasyum bikarbonat takviyesi ile azot atılımını da azaltarak, azot dengesini iyileştirir. Enerji kısıtlaması sırasında tüm vücut protein döngüsünü korumasıyla ilgili çalışmalar yapılmaktadır (Margolis ve diğerleri, 2018). 2.6.2. Potasyum karbonat: Potasyum karbonat, karbonik asitin potasyum tuzudur. Potasyum karbonat güçlü bir higroskopiktir, suda çözünür ve güçlü alkali bir çözelti oluşturur, alkolde ise çözünmez. 2.6.3. Potasyum klorür: Potasyum klorür (KCl), potasyum tuzlarının en yaygın kullanılan formudur. Genellikle potasyum tükenmesinin tedavisinde tercih edilen tuzdur, çünkü klor iyonu, sıklıkla potasyum eksikliğine eşlik eden hipokloremiyi düzeltmek için gereklidir ve sitrat, bikarbonat, glukonat veya potasyumun başka bir alkali edici tuzu, hipokloremiye neden olabilir. Klorür kısıtlı diyetler ile birlikte kullanılır. KCl takviyelerinin, mide-bağırsak toksisiteleri nedeniyle, potasyum sitrat ve potasyum glikonat veya magnezyum potasyum sitrat takviyelerinin potasyum klorüre kıyasla daha yüksek güvenilirlikte olduğu yönünde çalışmalar bulunmaktadır. Bunun açıklaması olarak, organik anyonların (sitrat ve glukonat) büyük moleküler ağırlıkları nedeniyle bağırsak duvarından daha yavaş emilir, bağırsak duvar damarlarında herhangi bir zamanda potasyum konsantrasyonunu azaltarak bağırsak lümeninde potasyumu tuttuğu yönündedir (Gonzalez ve diğerleri, 1998). 2.6.4. Potasyum Sitrat: Potasyum sitrat, sitrik asitin potasyum tuzudur. Hafif tuzlu bir tada sahip beyaz veya renksiz, kokusuz toz veya granüler bir malzemedir. Potasyum sitrat içeren takviye edici gıdaların, yemekle beraber veya yemekten hemen sonra alınması tavsiye edilir. Potasyum Sitrat, idrarı daha az asidik yapar, böbreklerden ürik asidin yoğunluğunu azaltır. Gut, böbrek taşı oluşumu ve asidozu önleyebilir ve tedavi edebilir (NIH, 2018). 2.6.5. Potasyum Glukonat: Potasyum glukonat, glukonik asitin potasyum tuzudur. Potasyum glukonat, suda kolayca çözünebilen, hafif sarımsı pudra veya granül bir malzemedir. Potasyum glukonat antioksidanların etkisini destekler ve oksidatif stresi bu şekilde önler. Demir ve kalsiyum iyonları arasındaki kararlı komplekslerin gelişmesinden sorumludur. Potasyum glukonatın potasyum klorürden (KCI) daha lezzetli ve asitsiz olduğu düşünülmektedir. 2.6.6. Potasyum Laktat: Potasyum laktat, laktik asidin potasyum tuzudur. Bir şeker kaynağından fermente edilen laktik asitin nötralize edilmesiyle üretilir (PubChem, 2018) 2.6.7. Potasyum L-Pidolat: Potasyum L-Pidolat (Potasyum Pidolat), pidolik asidin potasyum tuzudur. Böbrek tübüler asidozu olarak adlandırılan böbrek taşı durumunun tedavisinde kullanılır (EFSA Journal (495-503), 2007). 2.6.8. Potasyum Malat: Potasyum malat, malik asidin potasyum tuzudur. Malik asit zayıf bir karboksilik asittir. Birçok biyokimyasal döngüde önemli bir ara madde olup, aynı zamanda enerji üretiminde de rol almaktadır. Malik asit takviyelerinin, kalıcı yorgunluk ve artrit benzeri ağrıların semptomlarını azaltmasının yanı sıra egzersizde oluşan kas yorgunluklarını da iyileştirmeye yardımcı olur (EFSA Journal (1088), 2009). 100 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

2.7. Klor ve Takviye Edici Gıdalarda Kullanılan Klor Tuzları Klor (Cl), sıvı ve elektrolit dengesinde yer alan ve normal hücresel fonksiyon için gerekli olan anyonik maddedir. Mineral takviyesi olarak kullanılan klor, gaz klorundan çok farklıdır. Klor tuzları, insan metabolizmasının devamlılığı için gereklidir ve izole edilmiş klor gazının etkilerinden hiçbirine sahip değildir. Klor, vücudun toplam negatif iyon içeriğinin%70' ini oluşturur. Vücut total mineral içeriğinin %3’ü hücreler arası sıvıda, temel anyon olarak bulunur. Biyolojik sistemde hücre dışı hacmin korunmasını sağlayan, hücre dışı alandaki ana anyon olarak bulunur. İyonik denge, hücre zarlarını geçerek ozmotik basınç, su dengesi ve asit-baz dengesinin düzenlenmesinde rol oynar. Klor, proteinlerin parçalanması için, güçlü bir madde olan hidroklorik asiti yapmak için midede hidrojenle birleşir. Hidroklorik asit, elektriksel nötrlüğü korumak için bikarbonat gibi başka bir negatif yüklü elektrolitlere karşı mide zarından mide lümenine özel olarak nakledilir. Hidroklorik asit kullanımından sonra, klorun bir kısmı bağırsak tarafından geri emilir, hücre dışı sıvı hacminin devamlılığı için gerekli olan kan dolaşımına geri verilir. Sürekli bir klor ve bikarbonat değişimi sayesindekırmızı kan hücreleri ve plazma arasında, pH dengesinde ve vücuttan solunumun atık bir ürünü olan karbondioksitin taşınmasına yardımcı olur. Eritrositler ve plazma arasında ve gastrointestinal kanal ile renal toplama tübülünde bikarbonat karşılığında klorun hazır transferi, kan pH'sının kontrolünde önemlidir. Klorun besin eksikliği, gıdalarda yaygın klor oluşumuna bağlı olarak çok nadirdir. Klor, gıdalarda normalde düşük seviyede bir bileşen olarak bulunur. Ayrıca, işlem sırasında, pişirilirken ve sodyum klorür (yemek tuzu) veya potasyum klorür karışımları olarak gıdalara ilave edilir. Diyetle aşırı miktarda klor alımı sadece büyük miktarlarda sodyum klorür ve potasyum klorürün yutulmasıyla gerçekleşir. Bu tür diyetlerin sıvı tutulumu ve yüksek tansiyon gibi toksik etkileri, yüksek sodyum ve potasyum seviyelerine bağladır. Avrupa'da günlük ortalama klor alımı yaklaşık 5-7 g (yaklaşık 8-11 g tuzdan) arasındadır ve diyet gereksinimlerinin çok üzerindedir (yetişkinlerde yaklaşık 2-2.5 g/gün). Amerika Birleşik Devletleri’nde, genç yetişkinler için klor için yeterli alım 2.3 g/gün, yetişkinler ve yaşlılar için 1.82.0 g/gün olarak belirtmiştir. Ortalama olarak, yetişkin bir insan vücudunun, toplam vücut ağırlığının yaklaşık %0.15'ini oluşturmak üzere yaklaşık 115 gram klor içerir. Ortalama toplam zorunlu klor kaybı günde 530 miligrama yakındır (Aksoy, 2000) Sodyum klorür gibi artan klor alımının başlıca olumsuz etkisi, kan basıncını yükseltmesidir. Daha yüksek kan basıncı, Avrupa'da morbidite ve mortalitenin başlıca nedenleri olan iskemik kalp hastalığı, inme ve böbrek hastalığı için bir risk faktörüdür. Sodyum klorür formunda, artan klorür tüketimine bağlı olarak kan basıncında doza bağlı bir artış olmaktadır. Klor kanserojen değildir, ancak yüksek miktarda sodyum klorür, nitrozaminler gibi karsinojenlerin ve helikobakter pilori ile gastrik enfeksiyonun karsinojenik etkilerine duyarlılığı arttırabilir. Takviye edici gıdalarda kullanılan klorun temel katyonlarla yaptığı bileşikler veözellikleri Tablo-11’de verilmiştir. Tablo- 11 Klorun temel katyonlarla yaptığı tuzlar,molekül formülleri, molekül ağırlıkları ve yüzde (%) oranları Klor Tuzları

Molekül formülü

Molekül Ağırlığı (g/mol)

Klor Oranı (%)

Kalsiyum Klorür

CaCl2

110,98

63.89

Magnezyum Klorür

MgCl2

95,21

74.46

Sodyum Klorür

NaCl

58,44

60.66

Çinko Klorür

ZnCl2

136,28

52.03

Manganez Klorür

MnCl2

125,84

56.34

Krom (III) Klorür

CrCl3

158,36

44.8

Potasyum Klorür

KCl

74,56

47.5

101 MAKRO ELEMENTLER

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

3. KAYNAKÇA Agıba AM (2017). Nutraceutıcal Formulatıons Contaınıng Glucosamıne And Chondroıtın Sulphate In The Treatment Of Osteoarthrıtıs: Emphasıs On Clınıcal Effıcacy And Formulatıon Challenges Int J Curr Pharm Res, 9(2), 1-7 doi: http://dx.doi.org/10.22159/ijcpr.2017v9i2.17380 Aksoy M, (2000).Beslenme Biyokimyası. Hatiboğlu yayınları ISBN:975-8322-07-9 Amerikan Heart Association (2017). Why Should I Limit Sodium? Lifestyle Risk Reduction High Blood Pressure (https://www.heart.org/-/media/data-import/downloadables/pe-abh-why-shouldi-limit-sodium-ucm_300625.pdf) Australian Government Department of Health Therapeutic Goods Administration (2013). ACCM 14th Advisory Committee on Complementary Medicines Ratified Minutes Barbagallo M, Dominguez LJ, Galioto A, Pineo A, and Belvedere M, (2010). “Oral magnesium supplementation improves vascular function in elderly diabetic patients. Magnesium Research, 23(3): 131–137 Butawan M , Benjamin RL, and Bloomer RJ(2017). Methylsulfonylmethane: Applications and Safety of a Novel Dietary Supplement. Nutrients 9: 290 Chemical Book (2018). Calcium http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB7153589.htm 01.10.2018

Erişim

Chemical Book (2018). Sodium https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB9229989_EN.htm Tarihi:05.12.2018

Citrate Tarihi: Gluconate. Erişim

Dechent WJ and Ketteler M (2012). Magnesium basics. Clin Kidney J 5(1):3–14 EFSA Journal 210, (2005). Opinion of the Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies on a request from the Commission related to the Tolerable Upper Intake Level of Chloride. The EFSA Journal,210, 1-9 EFSA Journal 495-503 (2007). Calcium, iron, magnesium, potassium and zinc L-pidolate as sources for calcium, iron, magnesium, potassium and zinc added for nutritional purposes to food supplements and to foods intended for particular nutritional uses Question numbers EFSA-Q-2006271, EFSA-Q-2006-272, EFSA-Q-2006-273, EFSA-Q-2006-274, EFSA-Q-2006-289, EFSA-Q-2006290, EFSA-Q-2006-291, EFSA-Q-2006-292, EFSA-Q-2006-115 Adopted on 20 March 2007 by written procedure EFSA Journal 866, (2008). Scientific Opinion of the Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to food (ANS) on a request from the Commission on calcium L-threonate as a source for calcium added for nutritional purposes in food supplements. EFSA Journal (2008) 866, 1-20. EFSA Journal 814, (2008). For citation purposes: Scientific Opinion of the Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food on a request from the Commission on Calcium sulphate for use as a source of calcium in food supplements. The EFSA Journal (2008) 814, 1-9. EFSA Journal 1088, (2009). Calcium acetate, calcium pyruvate, calcium succinate, magnesium pyruvate, magnesium succinate and potassium malate as sources of calcium, magnesium and potassium.1088; 1-25 EFSA Journal 1210, (2009). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to calcium and maintenance of bones and teeth (ID 224, 230, 231, 354, 3099), muscle function and neurotransmission (ID 226, 227, 230, 235), blood coagulation (ID 230, 236), energy-yielding metabolism (ID 234), function of digestive enzymes (ID 355), and maintenance of normal blood pressure (ID 225, 385,1419) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2009;7(9):1210

102 KAYNAKÇA

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

EFSA Journal 1210, (2009). EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) (2010). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to calcium and growth, development and maintenance of the normal structure and function of bones and teeth (ID 224, 230, 231, 354, 3099), muscle function and neurotransmission (ID 226, 227, 230, 235), blood coagulation (ID 230, 236), energy-yielding metabolism (ID 234), normal function of digestive enzymes (ID 355), and maintenance of a normal blood pressure (ID 225, 385, 1419) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006on request from the European Commission. EFSA Journal 2009; 7(9):1210.(27). EFSA Journal 1795 (2010). EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to L-cysteine and L-methionine alone or in combination and maintenance of normal hair (ID 597, 4224, 4297, 4685, 4686), maintenance of normal nails (ID 597, 4224, 4685), maintenance of normal skin (ID 665, 666, 1916), contribution to normal collagen formation (ID 4685) and contribution to normal glutathione formation (ID 1745) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2010;8(10):1795. [17 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2010.1795 EFSA Journal 1695,(2010) EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP); Scientific Opinion on the safety and efficacy of sodium carbonate (soda ash) for all species. EFSA Journal 2010; 8(7):1695. [8 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2010.1695. EFSA Journal 1746, (2010). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to methylsulphonylmethane (MSM) and contribution to normal collagen formation (ID 353, 388, 389, 394, 1695, 1741, 1874), maintenance of normal hair (ID 353, 1741, 1874), maintenance of normal nails (ID 1695, 1741,1874), maintenance of normal acid-base balance (ID 387), “strengthens the immune system function” (ID 390), maintenance of normal bowel function (ID 391), contribution to the normal cysteine synthesis (ID 392) and “vitamin production needed for correct function of metabolism” (ID 393) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006 EFSA Journal 1807, (2010). EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA) (2010) Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to magnesium and “hormonal health” (ID 243), reduction of tiredness and fatigue (ID 244), contribution to normal psychological functions (ID 245, 246), maintenance of normal blood glucose concentrations (ID 342), maintenance of normal blood pressure (ID 344, 366, 379), protection of DNA, proteins and lipids from oxidative damage (ID 351), maintenance of the normal function of the immune system (ID 352), maintenance of normal blood pressure during pregnancy (ID 367), resistance to mental stress (ID 375, 381), reduction of gastric acid levels (ID 376), maintenance of normal fat metabolism (ID 378) and maintenance of normal muscle contraction (ID 380, ID 3083) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2010;8(10):1807. EFSA Journal 1469, (2010). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to potassium and maintenance of normal muscular and neurological function (ID 320, 386) and maintenance of normal blood pressure (ID 321) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2010; 8(2):1469. EFSA Journal 2248, (2011). EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion Part III on the substantiation of health claims related to various food(s)/food constituent(s) not supported by pertinent human data (ID 644, 946, 1717, 1730, 1742, 1760, 1871, 1894, 1910, 1926, 1933, 2000, 2024, 2028, 2095, 2124, 2127, 2137, 2213, 2332, 2337, 2380, 2435, 2833, 2917, 3072, 3075, 3080, 3129, 3193, 3636, 4037, 4044, 4313) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2011;9(6):2248. [31 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2011.2248. EFSA Journal 2035, (2011). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to taurine and “ immune system protection”(ID 611), “metabolism processes”(ID 613), contribution to normal cognitive function (ID 1659), maintenance of normal cardiac function (ID 1661), maintenance of normal muscle function (ID 1949)and delay in the onset of physical fatigue during exercise (ID 1958) pursuant to Article13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006, EFSA Journal 2011;9(4):2035. doi:10.2903/j.efsa.2011.2035 103 KAYNAKÇA

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

EFSA Journal 2691, (2012). Suggested citation: EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to glucosamine and maintenance of normal joint cartilage pursuant to Article 13(5) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2012;10(5):2691(20) doi:10.2903/j.efsa.2012.2691 Franceschi LD, Bachır D, Galacteros F, Tchernia G, Cynober T, Neuberg D, Beuzard Y and Brugnara C (2000). Oral magnesium pidolate: effects of long-term administration inpatients with sickle cell disease.British Journal of Haematology, , 108, 284±289 FDA, U.S. Food&Drug Administration (2016). www.fda.gov/downloads/food/guidanceregulation/guidancedocumentsregulatoryinformation/labelingn utrition/ucm513817.pdf Erişim Tarihi: 01.10.2018 FDA, U.S. Food&Drug Administration (2008). Food Labeling Subpart E-Specific Requirements for Health Claims Sec. 101.72 Health claims: calcium, vitamin D, and osteoporosis. CFR - Code of Federal Regulations Title 21, Sept. 29, 2008 FDA (2013). Health Claims on Calcium and Osteoporosis; and Calcium, Vitamin D, and Osteoporosis Office of Nutrition, Labeling and Dietary Supplements, Nutrition Assessment and Evaluation Team HFS-830 Center for Food Safety and Applied Nutrition Food and Drug Administration Guidance for Industry. HHS. 21 CFR Ch. I (4–1–12 Edition) FDA (2016). Food and Drug Administration has provided related to recent changes to the Nutrition Facts label. Food and Agriculture Organization (FAO), (1981). Standard For Specıal Dıetary Foods Wıth Low-Sodıum Content (Includıng Salt Substıtutes). Codex Stan 53-1981. Formerly CAC/RS 53-1971. Adopted 1981. Amendment 1983. Gonzalez GB, Pak CYC, Adams-Huet B, Taylor R And Bılhartz LE (1998). Effect of potassium-magnesium citrate on upper gastrointestinal mucosa. Aliment Pharmacol Ther; 12: 105±110. Gregory S, Kelly ND (1998). Clinical Applications of N-acetylcysteine. Alt Med Rev 1998;3(2):114-127 Gröber U, Schmidt J and Kisters K (2015). Review: Magnesium in Prevention and Therapy. Nutrients, (7); 8199-8226 ISSN 2072-6643 Grujić R, Miletić I (2006): Human Nutrition Science. First Book, Banja Luka, Faculty of Technology, University of Banja Luka. He FJ, MacGregor GA (2008). Beneficial effects of potassium on human health. Physiol Plant. 133(4):725-35. Houtkooper L, Farrell VA, Mullins V (2017). Calcium Supplement Guidelines. The University of Arizona Cooperative Extension Institute of Medicine (US) (2012). Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium; Editors: Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, and Del Valle HB. Washington (DC): National Academies Press . Institute of Medicine (US) (2005). Dietary Reference Intakes for Water, Potassium, Sodium, Chloride, and Sulfate. Washington, DC; National Academies Press (US). Ivano B, Gray Harry B, Stiefel Edward I, Valentine Joan Selverstone (2014) Chapter VII Metal Metabolism as a Therapeutic Target. Biological Inorganic Chemistry - Structure and Reactivity. Kong S. H., Kim J. H., . Hong A. R, . Lee J. H,. Kim S. W, Shin C. S. (2017). Dietary potassium intake is beneficial to bone health in a low calcium intake population: the Korean National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) (2008–2011). Osteoporos Int 28:1577–1585. Houtkooper L, Vanessa A. Farrell, Veronica Mullins (2017). Calcium Supplement Guidelines. The University of Arizona College of Agriculture and Life Sciences Tucson, Arizona 85721 104 KAYNAKÇA

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Jensen S, Larsen CK, Leipziger J, Sørensen MV, (2016). Na+ dependence of K+ -induced natriuresis, kaliuresis and Na+ /Cl cotransporter dephosphorylation. Acta Physiol, 218, 49–61 Levıne R L., Mosonı L, Barlett BS., and Stadtman ER (1996). Methionine residues as endogenous antioxidants in proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 93, 15036–15040, Mauskop A, Altura BT, Cracco and Burron M (1995). Intravenous Magnesium Sulphate Relieves Migraine Attacks İn Patients With Low Serum İonized Magnesium Levels: A Pilot Study ,Clin Sci (Lond). 89(6):633-6. Margolis LM, Ceglia L, Rivas DA, Hughes BD, Fielding RA (2018). Pilot Study Examining the Influence of Potassium Bicarbonate Supplementation on Nitrogen Balance and Whole-Body Ammonia and Urea Turnover Following Short-Term Energy Restriction in Older Men. Nutrients, 10, 624 Motta G, Brisola P, Miyagi W E, Silva HS,and Zagatto AM (2015). Sodium bicarbonate supplementation improved MAOD but is not correlated with 200- and 400-m running performances: a double-blind, crossover, and placebo-controlled study. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 40: 931–937 Mubychem Group (2018). Calcium Glycerophosphate http://www.mubychem.com/calciumglycerophosphate.html Erişim Tarihi: 01.09.2018 NICE (National Instıtute for Health and Cade Excellence) (2013). Preventing recurrent hypomagnesaemia: oral magnesium glycerophosphate. Nutrition and Health Claims (CAC/GL 23-1997). “Guıdelınes For Use Of Nutrıtıon And Health Claıms”. Adopted in 1997. Revised in 2004. Amended in 2001, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012 and 2013. Annex adopted 2009. National Institues of Health (NIH)(2018)Potassium Fact Sheet for Health Professionals. Office of Dietary Supplement https://ods.od.nih.gov/factsheets/Potassium-HealthProfessional/ Erişim tarihi: 15.11.2018 Parcell S and Cand ND (2002). Sulfur in Human Nutrition and Applications in Medicine Alternative Medicine Review 7(1), 22-44 Prospector (2018). Calcium Pidolate https:// www.ulprospector.com/en/na/Food/ Detail/1670/380838/Calcium-Pidolate. Erişim Tarihi: 01.09.2018 PubChem, Openchemıstrydatabase(2018). Calcium Glycerophosphate. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ calcium_glycerophosphate#section=Related-Substances Erişim Tarihi:01.09.2018 PubChem, (2018). Sodium Sulfate Anhydrous. https:// pubchem. ncbi.nlm.nih.gov/compound/ sodium_sulfate Erişim Tarihi: 15.09.2018 Report from the Norwegian Scientific Committee for Food Safety (VKM) 2015: 20. Risk assessment of “other substances” – L-cysteine and L-cystine. ISBN: 978-82-8259-175-1 Reinwald S, Weaver CM, Kester JJ (2008). The health benefits of calcium citrate malate: a review of the supporting science. Adv Food Nutr Res;54:219-346. Ripps H, Shen W, (2012). Review: Taurine: A “very essential” amino acid. Molecular Vision 18:2673-2686 Rochette L, Ghibu S, Muresan A, and Vergely C(2015). Alpha-lipoic acid: molecular mechanisms and therapeutic potential in diabetes. Can. J. Physiol. Pharmacol. 93: 1021–1027 dx.doi.org/10.1139/cjpp-2014-0353 Rylander R, (2014). Bioavailability of Magnesium Salts-A Review. Journal of Pharmacy and Nutrition Sciences, 4;57-59 Stone MS, Martyn L, Weaver CM, (2016). Potassium Intake, Bioavailability, Hypertension, and Glucose Control. Nutrients 8 (444); doi:10.3390/nu8070444 105 KAYNAKÇA

MAKRO ELEMENTLER VE TAKVİYE EDİCİ GIDALAR

Timpmann S,Burk A, Medijainen L, Tamm M, Kreegipuu K,Vahi M, Unt E, Oöpik V, (2012). Dietary sodium citrate supplementation enhances rehydration and recovery from rapid body mass loss in trained wrestlers. Appl Physiol Nutr Metab. 2012 Dec;37(6):1028-37. doi: 10.1139/h2012-089. Torsten B., (2003). Doctoral Thesis. Magnesium absorption in humans. Swiss Federal Institute of Technology Zurich (Ref. Weast RC (1989) Handbook of chemistry and physics. Boca Raton: CRC.) Trailokya A, Srivastava A, Bhole M, Zalte N (2017). Journal of The Association of Physicians of India Vol. 65 Tsugawa, N., T. Yamabe, A. Takeuchi, M. Kamao, K. Nakagawa, K. Nishijima, and T. Okano (1999) Intestinal absorption of calcium from calcium ascorbate in rats. Journal of Bone and Mineral Metabolism 17(1):30-36. U.S. Department of Health and Human Services (2018) Magnesium Fact Sheet for Consumers” Updated: March 2, 2018 Víctor Falguera, Anabel Mengual, Manuel Vicente, Albert 2010Effect of calcium pidolate on the rheological characteristics of jams and gelatins. Ibarz Food Research International 43; 882–885 WHO (2012). Guideline: Sodium intake for adults and children. Geneva, World Health Organization (WHO). WHO, (2012). Guideline: Potassium intake for adults and children. Geneva, World Health Organization (WHO), 2012.ISBN 978 92 4 150482 9 Webmed. Sodium Bicarbonate(2018). Sodium https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1470/sodium-bicarbonate 15.10.2018 Webmd, (2018). Methionine. 42/methionine Erişim Tarihi:01.09.2018

bicarbonate Erişim Tarihi:

https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-

106 KAYNAKÇA

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ Murat Altan *, Funda Pınar Çakıroğlu, Keziban Ay *

Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Beslenme ve Diyetetik Anabilim Dalı, Altındağ, Ankara altanm@ankara.edu.tr * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Sarkopeni yaşın ilerlemesiyle birlikte ortaya çıkan kas kütlesi ve mukavemet kaybı olarak tanımlanan geriatrik bir sendromdur. İlk kez 1989'da Rosenberg tarafından tedaviye ihtiyaç duyulan kötü etkilere sahip kas kütlesi kaybına dikkat çekmek, yaşlanmanın geriatrik bir sendrom olarak tanımlanıp önlenmesi gerekliliğini vurgulamak amaçlı bir terimdir. Sarkopeninin görülme sıklığı yaşın ilerlemesiyle birlikte artmaktadır. Yapılan çalışmalarda sarkopeni sıklığının 60-70 yaş arasında %5-13 iken, 80 yaş ve üzerinde %11-50 arasında değişmektedir (Morley, 2008; Van kan ve abellan, 2009). Yaşlı popülasyonun artmasıyla bu oranın zamanla artış göstereceği düşünülmektedir. Günümüzde sarkopeniden etkilenen nüfusun 50 milyon olduğu tahmin edilirken, önümüzdeki 40 yıl içinde bu sayının 200 milyona ulaşacağı düşünülmektedir (Janssen, 2011; Wang ve Bai, 2012). Amerika Birleşik Devletleri’nde 2000 yılında sağlık sisteminin sarkopeni ve sarkopeni ilişkili hastalıklara harcadığı paranın yaklaşık 18 milyar dolar olduğu ve total sağlık harcamalarının % 1,5’ini oluşturduğu belirtilmiştir (Janssen ve ark., 2004; Walrand ve ark., 2011). Sarkopeninin gelişimine birçok faktör katkıda bulunmaktadır. Bunlar arasında yaşlanma süreci, diyet yetersizlikleri, immobilite/ sedanter yaşam, kronik hastalıklar ve çok sayıda ilaç kullanımı sayılabilmektedir (Cruz-Jentoft ve ark., 2010). Yaşlanmanın beklenen bileşenleri olarak ortaya çıkan azalmış kas kütlesi ve gücünün beslenme tedavisi, dayanıklılık eğitimi ve yaşam tarzı gibi değişebilen davranış faktörlerinin yaşlılık döneminde kas fonksiyonu üzerinde önemli etkileri olabileceği belirtilmiştir. Geriatrik popülasyonların daha iyi bakım ve yaşam kalitesine yol açacak standart tanı ve tedavi seçeneklerinin sürekli olarak geliştirilmesi için sarkopeninin farkındalığını ve anlayışını arttırmanın gerekliliği belirtilmiştir (Marty ve ark., 2017). Yaşlı nüfusu artış gösteren ülkemiz içinde sarkopeninin önemli bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkacağı kaçınılmaz bir gerçektir.

2. SARKOPENİ Sarkopeni terimi, "sarx" (=kas kütlesi) ve "penia" (=kayıp) Yunanca kelimelerinden oluşmaktadır. Sarkopeni için "Sarkopeni, iskelet kası kütlesi ve güç kaybının progresif ve yaygınlaşarak artan fiziksel engellilik, düşük yaşam kalitesi ve ölüm gibi istenmeyen sonuçlar doğuran bir sendromdur" tanımı yapılmıştır (Cruz-Jentoft ve ark., 2010). Sadece kas kütlesi azaldıysa erken evrededir. Kas kütle kaybı ile birlikte güç veya performans kaybı var ise kişi sarkopeniktir. Ağır sarkopenik kişilerde ise tüm ölçütlerde yani, hem kas kütlesi, hem de kas gücü ve performansta azalma vardır (Akçiçek ve Şahin 2017) Sarkopeni sıklığı yaş ile artar. Yaşlılarda sarkopeninin patofizyolojisi karışıktır. Gelişimine katkıda bulunan çok sayıda iç ve dış etken bulunmaktadır. İç etkiler arasında en önemli süreçleri anabolik hormonların (testosteron, östrojen, büyüme hormonu, insülin benzeri büyüme faktörü-1) azalması, miyofiberlerdeki apoptotik aktivitelerin artışı, proinflamatuvar sitokinlerin artışı (özellikle TNF-a, IL-6), serbest radikallerin birikimine bağlı oksidatif stres oluşması, kas hücrelerinin mitokondriyal fonksiyon değişiklikleri ve α-motonöronların sayısında azalmalar oluşturmaktadır (Joseph ve ark., 2005). Dış etkiler arasında yetersiz enerji ve protein alımı kas ve fonksiyon kaybına katkıda bulunur. D vitamini alımının azalması, yaşlılarda azalmış işlevsellik ile ilişkilendirilmiştir. Akut ve kronik komorbidite, yaşlı insanlarda sarkopeninin gelişmesine de katkıda bulunmaktadır (Muscaritoli ve ark., 2010). 107 GİRİŞ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

2.1. Sarkopeninin Etiyolojisi ve Prevelansı Sarkopeninin gelişmesi çok faktörlü olarak ortaya çıkmaktadır. Yaşlı yetişkinlerin karşılaştığı hastalık yükü, muhtemelen kas kütlesindeki düşüşe katkıda bulunan fiziksel aktiviteyi sınırlayan ağrı ve yorgunluk ile sonuçlanmaktadır (Marquez ve ark., 2011; Walston, 2012). Enerji alımının azalmasının da buna neden olduğu düşünülmektedir. Besin alımının 25-70 yaşlar arasında % 25 oranında azalma gösterdiği bulunmuştur (Nieuwenhuizen ve ark., 2010). Protein alımının ve D vitamini seviyelerinin azalması ise kas kuvveti ile ilişkili bulunmuştur (Houston ve ark., 2008; Morley ve ark., 2014). Yaşa bağlı hormonal düşüşler de kas kaybına katkıda bulunmaktadır. Erkeklerde testosteron konsantrasyonu kas kütlesi ile anlamlı derecede ilişkili bulunup, 30 yaşından sonra yılda % 1 oranında azaldığı saptanmıştır (Morley ve ark., 2014). Kadınlarda ise 55 yaşından sonra kas gücünde belirgin bir düşüş olduğu görülmüştür (Samson ve ark., 2000). Kadınlarda östrojen hormonunun azalmasının kas gücü kaybına neden bulunduğu belirtilmiştir (Lowe ve ark., 2010). Büyüme hormonu (GH) kas öncül hücrelerinin miyotüplere kaynaşmasını sağlamaktadır. GH sekresyonu gençlere kıyasla yaşlılarda 5-20 kat azalmaktadır. Karaciğerde GH'ye bağımlı olarak sentezlenen IGF-1, kemik ve kas gelişiminin kilit düzenleyicisidir (Perrini ve ark., 2010). IGF-1 sinyalinin etkinliğinin azalması ve kasın spesifik IGF-1 ekspresyonundaki azalma kas kaybına etki ettiği bulunmuştur (Dennis ve ark., 2008; Li ve ark., 2003). Yaşlanmanın oluşturduğu hücre içi oksidatif stresin düşük dereceli kronik iltihaba yol açtığı bulunmuştur (Meng ve Yu, 2010). Yapılan bir çalışmada sarkopenik hastalarda artmış inflamatuar sitokin IL-6 ve TNF-α konsantrasyonları gösterilmiştir (Karasik, 2011). Miyostatin (GDF-8), transkripsiyonu değiştiren SMAD protein kompleksinin oluşumunu indükleyerek kas atrofisini uyarmaktadır. Miyostatin bağlanması aynı zamanda mitokondriyal biyogenezi arttıran ve FoxO'nun transkripsiyonel aktivitesini inhibe eden transkripsiyonel bir koaktivatör olan PGC-1α' nın etkilerini bastırmaktadır (Han ve ark., 2013). Hem hayvan hem de insanlar üzerinde yapılan çalışmalarda artmış miyostatin seviyelerinin kas kütlesinin azalmasıyla korele olduğu gösterilmiştir (Mcpherron ve ark., 1997; Yarasheski ve ark., 2002). Kas lifi dejenarasyonu ve tip II hızlı twitch kas lifi atrofisi kas kuvveti ve güç kaybına neden olmaktadır (Nilwik ve ark., 2013; Kostka, 2005). Hızlı motor ünitelerinin hızlanmış kaybı, geriye kalan motor ünitelerinin çalışma yüklerininin artmasına neden olup tip II hızlı-twitch kasının tip I kas liflerine net olarak dönüşmesine neden olduğu belirtilmiştir (Lang ve ark., 2010). Sarkopeni prevalansı, tanı koymak için kullanılan kriterlere, değerlendirmelerin türüne ve değerlendirilen popülasyona bağlı olarak farklılık göstermektedir. EWGSOP tanı kriteri kullanılarak İngiltere'de yapılan Hertfordshire kohort araştırmasına katılan yaşlı insanlar arasında sarkopeni prevalansı, erkeklerde % 4.6 ve kadınlarda ise % 7.9 bulunmuştur (Patel ve ark., 2013). Sarkopeni prevalansı nüfusa ve sağlık bakımına bağlı olarak da değişmektedir. Hastanede yatan hastalarda yaygınlık % 10 iken, bakım evinde kalan hastalar arasında yaygınlık % 30'dan fazla bulunmuştur. Türkiye'de bir huzurevi sakinleri arasında sarkopeni prevalansını araştıran çalışmada huzurevinde kalan, ortalama yaşı 73.1 + 6.7 yıl olan yüz elli yedi erkek katılımcı arasında sarkopeni prevalansı % 85.4 olarak saptanmıştır (Bahat ve ark., 2010).

2.2. Sarkopeni Tanı Kriterleri Avrupa Yaşlılarda Sarkopeni Çalışma Grubu (EWGSOP) ve Uluslararası Sarkopeni Çalışma Grubu (IWGS) tarafından geliştirilen her iki sarkopeni tanımında kas kütlesinin ve fonksiyonun azalması kavramları yer alsa da, farklı tanı ölçütleri ile birbirinden ayrılmaktadır (Marty ve ark., 2017). EWGSOP, sarkopeni tanısını düşük kas kütlesi, düşük kas kuvveti ve düşük fiziksel performans gibi değişkenlerin değerlendirilmesine dayandırmaktadır. Düşük kas kütlesi, düşük kas gücü ve / veya düşük fiziksel performans sarkopeni tanısı konulmasına olanak tanımaktadır. Kavram basit ve açık olsa da, kas kütlesi, kas kuvveti ve fiziksel performansı değerlendiren araçlar dikkate alındığında, bu tanı ölçütlerinin eksik kaldığı belirtilmiştir (Cruz-Jentoft ve ark., 2010).

108 SARKOPENİ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

IWGS, sarkopeni tanısını yürüme hızı <1 m / sn olan ve objektif olarak ölçülen düşük kas kütlesine dayandırmaktadır. Bununla birlikte IWGS tanı kriterlerinde, hastanın ilk değerlendirmesinde fonksiyon, güç ve sağlık kaybı, kendiliğinden bildirilen mobilite ile ilgili zorluk, tekrarlayan düşme öyküsü, istemsiz kilo kaybı (vücut ağırlığının > % 5' i), yeni hastaneye yatış, diğer kronik hastalıklar (TİP 2 diabetes mellitus, kronik kalp yetmezliği, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kronik böbrek hastalığı, romatoid artrit ve kanser) gibi durumların göz önüne alınması gerektiği belirtilmiştir (Fielding ve ark., 2011). 2.2.1. Sarkopenide Kas Kütlesi Ölçümü Kas kütlesi kaybı sarkopenide kritik öneme sahip olduğundan, kas kütlesi görüntülenmesinin de son yıllarda önem kazandığı belirtilmiştir (Sergi ve ark., 2016). Vücut görüntüleme teknikleri (BT, MR, DEXA, US), biyo impedansanalizi (BIA), total ve parsiyel vücut potasyumu/yağsız yumuşak doku oranı ve antropometrik ölçümler(üst-orta kol çevresi, deri kıvrım kalınlığı veya baldır çevresi) uygulanabilirlik ve maliyet göz önüne alınarak tercih edilebilir. Vücut kompozisyonunu incelemek için en sık kullanılan teknolojinin DEXA olduğu belirtilmiştir. DEXA ile, farklı enerji seviyelerine sahip iki X-ışını kirişinin zayıflatılmasına dayanarak, tüm vücut ya da spesifik anatomik bölgelerin (Örneğin; kollar, bacaklar, gövde ve kafa) kemik mineral yoğunluğu, yağsız kütle ve yağ kütlesi ölçülmektedir (Rubbieri ve ark., 2014; Lustgarten ve ark., 2011). Bilgisayarlı Tomografi (BT)’nin MR gibi vücut bileşimindeki nicel ve nitel değişiklikleri analiz etmek, iskelet kası kütlesini ölçmek ve farklı vücut bölümlerindeki yağ dokusunu ayırt etmek için en uygun yöntemlerden biri olarak düşünülmektedir (Lustgarten ve ark., 2011; Woodrow ve ark., 2009). Manyetik Rezonans Görüntüleme (MR), iskelet kası kütlesini değerlendirebildiği ve yağ kütlesinden ayırt edebildiği için sarkopeninin teşhisinde önerilen yöntemlerin arasında yer almaktadır. MR frekans atım dizilimindeki değişimleri analiz ederek yağ kütlesini veya yağsız kütleyi hesaplar ve kesitsel görüntüler üretebilir (Selberg ve ark., 1993). Ultrason (US) kas hasarı veya sarkopeni gibi kas kaybı hastalıklarını incelemek için kullanılan, düşük maliyetli, invaziv olmayan bir görüntüleme tekniğidir (Pillen ve ark., 2011). Sarkopeniyle ilgili kılavuzların, genellikle kas kütlesi kaybını belirlemek için başka yaklaşımlar önerdiği ancak US’ un kas kütlesindeki nitel veya nicel değişiklikleri değerlendirmek için başlangıç seçimi olabileceği belirtilmiştir. Kas kalınlığının ölçülmesi, yağsız vücut kütlesi hakkında bir fikir sağlayabilir ve yankı yoğunluğunu değerlendirmek için gri tonlama analizi, kas içindeki yağ infiltrasyonu gibi nitel değişikliklerin bir ölçümünü sağlayabilmektedir (Pillen ve ark., 2011; Watanabe ve ark., 2013). Sonuç olarak sarkopeninin tanısı için iskelet kas kütlesi, kas kaybı ve azalan fiziksel fonksiyon kaybının değerlendirilmesi gerekmektedir. Kas kütlesi içindeki hem niceliksel hem de niteliksel değişiklikleri ortaya koyabildikleri için MR ve BT en güvenilir yöntem olarak ortaya çıkmaktadır. Ancak bu yöntemler maliyetli, zaman harcayan ve karmaşık teknolojiler olduğu için daha çok araştırma amaçlı kullanılmaktadırlar (Sergive ark., 2016). 2.2.2. Sarkopenide Kas Kuvvetinin Değerlendirilmesi Kas kuvvetini ölçmek için doğrulanmış ve geçerli teknikler daha azdır. Alt ekstremitelerin değerlendirilmesinde yürüyüş ve fiziksel işlev testleri uygun bulunmaktadır. Üst ekstremitelerde ise genel olarak kavrama kuvveti kullanılmakta olup diğer değerlendirme sonuçlarıyla korelasyon gösterdiği bulunmuştur (Cruz-Jentoft ve ark., 2010). İzometrik el kavrama gücü, alt ekstremitenin kas gücü ve baldır kesitsel kası alanıyla güçlü bir şekilde ilişkili olduğu bulunmuştur. Zayıf el kavrama gücünün, düşük fiziksel performans ve düşük kas kütlesi değerlendirmelerine kıyasla klinik sonuçları tahmin etmede daha iyi olduğu belirtilmiştir (Laurentani ve ark. 2003). 2.2.3. Sarkopenide Fiziksel Performans Değerlendirmesi Fiziksel aktivite değerlendirilmesinde kullanılan testler, kısa fiziksel aktivite bataryası, normal yürüme hızı, altı dakika yürüme testi ve merdiven tırmanma gücü testinden oluşmaktadır. Bu testlerde yapılan ölçümler kişinin günlük yaşamındaki aktivitelerindeki bağımsızlıklarını belirlemektedir. Bu 109 SARKOPENİ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

aktivitelerdeki bağımsızlık düzeyleri kişinin günlük yaşama katılımındaki rahatlığını ve yaşam kalitesini etkilediği belirtilmiştir (Sökmen ve Dişçigil 2017). Kısa fiziksel performans bataryası: Bu test denge durumunu, gücü ve dayanıklılığı ölçmektedir. Denge testi, yürüme hızı testi ve sandalye otur-kalk testi sırasıyla uygulanır. Denge testi, hastanın tendom, semi tendom ve tendom stand pozisyonlarında en az 10 sn durabilmesini içermektedir. Yürüme hızı testinde, 4 metrelik mesafeyi 5 saniyeden az sürede yürümesi beklenmektedir. Sandalye otur-kalk testinde ise kişinin her iki kolunu çapraz şekilde omuzlardan tutup sürekli sandalyeye oturup kalkması şeklinde uygulanmaktadır (Cruz-Jentoft ve ark., 2010; Kuyumcu., 2014). Genel yürüme hızı: Genel yürüme hızının değerlendirilmesinde yürüme hızının ≥ 0.8m/sn olması gerekmektedir. Zamanlı kalk ve yürü testi: Zamanlı kalk ve yürü testinde, hastanın üç metrelik bir mesafeyi 10 sn ve daha az sürede gidip gelmesi beklenmektedir. Bu süre 14 sn ve daha fazla ise hastaya düşme durumunu önlemek amacıyla ev düzenlemeleri önerilir. Eğer süre 20 sn ve daha fazla ise bu durum, hastada ciddi bir denge bozukluğunun var olduğunu ve yürürken baston gibi destekleyici aletlere ihtiyaç duyduğunu göstermektedir (Sökmen ve Dişçigil 2017). Merdiven tırmanma gücü testi: Merdiven tırmanma gücü testi, bacak gücü yetersizliklerini değerlendirmede kullanılan bir testtir. Sarkopeninin saptanabilmesi için EWGSOP izlenecek bir yol olarak 65 yaş üstü bireylerde sarkopeni taraması için öncelikle fiziksel performansın değerlendirilmesi gerektiğini belirtmiştir. Eğer yürüme hızı 0,8 m/sn’ den fazla ise, sonrasında el sıkma testi ile kas gücünün değerlendirilmesi gerektiği ve kas gücünde zayıflık tespit edildiğinde kas kütlesi ölçülerek sarkopeni tanısı konulması gerektiği belirtilmiştir (Cruz-Jentoft ve ark., 2010). Tablo 1’de kas kütlesi, kas gücü ve kas fonksiyonunun değerlendirilmesinde klinikte pratik olarak kullanılan testler verilmiştir. Tablo 1. Sarkopeni Taramasında Klinikte Kullanılan Testler ÖLÇÜLEN FAKTÖR

KLİNİK PRATİK TEST

Kas Kütlesi

BIA DEXA Antropometri

Kas gücü

Handgrip testi (el sıkma gücü testi)

Fiziksel performans

Short Physical Performance Battery (SPPB) Yürüme hızı Kalk ve yürü testi

3. SARKOPENİYE BAĞLI SENDROM VE HASTALIKLAR 3.1. Osteoporoz Osteoporoz, düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunda gelişen mikro yapısal bozulma ile karakterize olup kemik kırığına duyarlılığın artmasına neden olan bir iskelet hastalığıdır (Edwards ve ark., 2015). Osteoporoz ve sarkopeni çoğunlukla yaşlı bireyleri etkileyen yaygın hastalıklardır (Patel ve ark., 2013; Van Staa ve ark., 2001). Osteoporoz ile sarkopeni arasındaki ilişki, kemik-kas alt birimi bağlamında tutarlılık göstermektedir. Her iki doku da ortak bir mezenşimal progenitör hücreden kaynaklanmaktadır (Girgis ve ark., 2014). Kas hücreleri, kemiği düzenleyen sitokinleri salgılarken, kemik hücrelerinin 110 SARKOPENİYE BAĞLI SENDROM VE HASTALIKLAR

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

miyoinhibitör sklerostini ve potansiyel miyoindüktör olan IGF-1’i de salgıladığı belirtilmiştir (Tagliaferri ve ark., 2015). Genetik bulgular kas ve kemik gelişiminde pleiotropik regülasyonu (tek bir genin birçok fenotipik özellik üzerindeki genetik etkisi) desteklemektedir (Karasik ve Kiel, 2008). Kemik ve kas arasındaki yakın etkileşim, osteoporoz ve sarkopeni tanısı almış hastalar için yeni bir tanı önerisine yol açmıştır (Hirschfeld ve ark., 2017). Bu tanı osteosarkopeni veya sarkoosteoporoz olarak tanımlanmıştır (Huo ve ark., 2015). Malnutrisyon, obezite, düşük seviyedeki D vitamini, büyüme hormonu ve IGF-1 bulgularının hepsi osteosarkopeni ile ilişkilendirilmiştir (Kawao ve ark., 2015). Osteosarkopeni tanısı alan hastalar, sadece osteopeni veya sarkopeni tanısı alan hastalarla karşılaştırıldığında düşme, kemik kırığı riski ve sandalye kalkma zamanında artış, el kavrama gücünde ise azalma görülmüştür (Drey ve ark., 2016; Huo ve ark., 2015; Yu ve ark., 2014)

3.2. Dismobilite Sendromu Dismobilite sendromu tanısı için, osteoporoz, azalmış yağsız kütle, bir yıl içinde olan düşme öyküsü, yavaş yürüme hızı, azalmış kavrama gücü ve yüksek yağ kütlesi olmak üzere altı faktörden en az üçünün bulunması gerekmektedir. (Binkley ve ark., 2013). Dismobilite sendromu ile ilgili yaşlı popülasyonda yapılan üç çalışmada sendromun yaygınlık oranları % 22 ile % 34 arasında değişmekte olup, tanı alan hastalarda azalmış fonksiyon, artan düşme sayısı, kırık sayısı ve mortalite riskinde artış ile ilişkili olduğu bulunmuştur (Hill ve ark., 2017).

3.3. Kırılganlık Kırılganlık, yaşlanmanın sosyal, psikolojik ve fiziksel faktörlerini içeren geriatrik bir sendrom olarak tanımlanmaktadır (Bolanowski ve Nilsson, 2001). Fried' in kırılganlık bileşenleri olarak düşük kavrama kuvvetini ve yavaş yürüme hızını tanımlamasıyla sarkopeninin yeni operasyonel tanımlamaları çakışmaktadır (Chen ve ark., 2014). Kırılganlık, sarkopeninin olması ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir (Frisoli ve ark., 2011).

3.4. Sarkopenik Obezite Sarkopenik obezite, düşük yağsız vücut kütlesi ile yüksek yağ kitlesinin bileşimi olarak tanımlanmaktadır (Waters ve Baumgartner, 2011). Yağların fazla üretilmesinin, kasın içine yağ infiltrasyonunun olmasıyla birlikte kas performansının düşmesine neden olabileceği bulunmuştur (Visser ve ark., 2002). Sarkopenik obezitenin, sadece sarkopeni veya sadece obezite ile kıyaslandığında fiziksel işlevselliği engellendiği bulunmuştur (Rolland ve ark., 2009).

3.5. Kaşeksi Kaşeksi, kas kütlesi ve kuvvet kaybının altta yatan hastalık durumuyla ilişkili olduğu bir sendrom olarak tanımlanmıştır (Evans ve ark., 2008). Sarkopeni ve kaşeksinin mitokondriyal disfonksiyon, insülin direnci, değişmiş protein metabolizması, ve inflamasyon dahil birçok mekanik benzerliği olduğu bulunmuştur (Ali ve Garcia, 2014; Argiles ve ark., 2015). Kilo kaybı sarkopeniye kıyasla kaşekside daha belirgin gözükmektedir. Bu durumun sarkopeni ve kaşeksi arasındaki ayrım noktası olduğu belirtilmiştir (Evans ve ark., 2008).

4. BESLENME TEDAVİSİ Yaşın artmasıyla birlikte besin ve enerji alımında belirgin bir azalma olmaktadır. Yaşlı yetişkinler yemekleri daha yavaş ve daha küçük parçalar şeklinde tüketmektedirler (Nieuwenhuizen ve ark., 2010). Azalan besin ve enerji alımları, iştah değişikliğiyle birlikte ortaya çıkmakta ve 'yaşlanma anoreksisi' olarak tanımlanmaktadır (Malafarina ve ark., 2013). Mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte iştah ve besin tüketimini etkileyen bir dizi fizyolojik, psikolojik ve sosyal faktörü içermektedir. Yaşla ilgili spesifik değişiklikler, tat, koku ve görme keskinliklerinin kaybı, iştah hormonlarının salgılanması ve periferik etkilerindeki değişiklikler, gastrointestinal motilite üzerindeki 111 BESLENME TEDAVİSİ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

etkiler, çiğneme ve yutkunma güçlükleri ve ayrıca gıda alımını etkileyebilecek kronik hastalıklar diğer etkileri oluşturmaktadır (Hedman ve ark., 2016; Malafarina ve ark., 2013; Nieuwenhuizen ve ark., 2010). Bu olumsuzlukların gıda erişimi ve hazırlama yeteneğini etkileyen işlevsel bozuklukların, depresyon ve demans gibi psikolojik problemlerin sosyal etkileri nedeniyle de artabileceği bulunmuştur (Robinson ve ark., 2012). Sarkopeni sıklıkla yaşlı hastalarda malnütrisyon ile birlikte bulunmaktadır (Cerri ve ark., 2015). Bu nedenle, hem toplum hem de hastane ortamlarında beslenme durumunun düzenli olarak taranması bireylerde malnütrisyonun erken teşhisi için önemlidir. Daha ileri yaşlarda besin alımı azalmasının kas kütlesi, kas gücü ve fiziksel işlevselliğe etkileri ile kilo kaybına neden olduğu belirtilmiştir (Goodpaster ve ark., 2006).

4.1. Protein Diyetle alınan protein, kas proteininin sentezi için gerekli aminoasitlerin sağlanmasının yanı sıra protein sentezini doğrudan etkileyen anabolik uyaran görevi görmektedir. Genç yetişkinlerde diyet protein alımının kas protein sentezine etkilerini incelemek için 20 g işaretlenmiş kazeini sağlayan bir beslenme araştırmasında protein türevi aminoasitlerin yarısından fazlasının (~ % 55) yemekten sonraki 5 saatlik sürede dolaşıma girdiği ve bu aminoasitlerin yaklaşık % 11' inin (2.2 ± 0.3 g) kas proteini sentezine dahil olduğu saptanmıştır (Groen ve ark., 2015). Yaşlı yetişkinlerde diyetle alınan proteine anabolik yanıtın azalması endişe oluşturmaktadır. Bu durum, nitrojen dengesini korumak, kas kütlesi ve kas gücü kaybını önlemek için protein gereksinmelerinin daha yüksek olması gerektiğini düşündürmektedir (Wolfe ve ark., 2008). Düşük miktarda protein alımını ileri yaşlarda oluşan kas kütlesi ve güç kaybıyla ilişkilendiren bazı gözlemsel kanıtlar bulunmaktadır. Yapılan bir çalışmada çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisi kullanılarak 3 yıllık izlem süresi boyunca yağsız kütle kaybı değerlendirildiğinde, yaşlı topluluktaki erkek ve kadınlar arasında daha fazla kayıp olduğu bulunmuştur (Houston ve ark., 2008). Bu bulgu ile uyumlu olarak yapılan takip çalışmalarında, proteinin daha yüksek alımı çalışma süresi boyunca kavrama kuvvetinde artış ile ilişkili bulunmuştur (Beasley ve ark., 2013; Mclean ve ark., 2016). ). Tazmanya'daki yaşlı yetişkinlerde yapılan prospektif bir kohort çalışmasında, enerji ile düzenlenmiş protein alımının apendiküler yağsız kütlede artışa neden olduğu halde kavrama gücünde farklılık oluşturmadığı görülmüştür (Scott ve ark., 2010).Genel olarak bulgular protein takviyesinin düşük olduğu yaşlı erişkinlerde sarkopenik kas kaybını yavaşlatma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Olumlu etkiler gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte takviyenin fonksiyonel yararlarının üzerinde şüpheler olduğu belirtilmiştir (Hickson, 2015). Dallı zincirli aminoasitlerin iskelet kası protein sentezini arttırdığı gösterilmekle birlikte, lösin, izolösin ve valin takviyesi atletik performansı arttırmak ve kas kaybını hafifletmek için kullanılmıştır (Borack ve Volpi, 2016). Çalışmalar arasında bazı farklılıklar olmasına rağmen sistematik bir gözden geçirme ve meta-analizde, lösin alımının yaşlı bireylerde kas protein fraksiyonel sentetik oranını arttırdığı ve yaşla ilişkili kas kütlesi kayıplarını gidermek için yararlı olabileceği sonucuna varılmıştır (Xu ve ark., 2015). Bununla birlikte protein sentezi ve protein parçalanması üzerinde gösterilen lösin ana bir metaboliti olan b-hidroksi-b-metilbutirat (HMB) 'ye ilgili yakın tarihli bir araştırmada endojen HMB'de yaşa bağlı bir düşüş olduğunu ileri sürülmüştür. Plazma konsantrasyonlarının genç ve yaşlı erişkinlerde apendiküler yağsız kütle ve kas gücü ile pozitif korelasyon gösterdiği bulunmuştur (Kuriyan ve ark., 2016). HMB takviyesi yaşlı erişkinlerde test edilmiştir ve HMB'nin kas kaybının yavaşlamasına yardımcı olabileceğini ve kas gücü ölçümlerini geliştirdiğini gösteren artan bulgular bulunmaktadır. Yaşlı erişkinlerde HMB desteğinin yedi randomize kontrollü çalışmasının metaanalizinde kontrol gruplarına kıyasla müdahale gruplarında daha fazla kas kütlesi artışı olduğu gösterilmiştir. Yazarlar, kas atrofisinin önlenmesinde HMB eklenmesinin yararlı olabileceği sonucuna varmıştır. Fakat yaşlı erişkinlerde HMB'nin kas gücü ve fiziksel fonksiyon üzerindeki kesin etkilerini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu belirtilmiştir (Wu ve ark., 2015).

112 BESLENME TEDAVİSİ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

İleri yaş gruplarında diyet protein alımının günde kilogram başına 1.0 - 1.2 g / kg'a yükseltilmesi önermektedir (Bauer ve ark., 2013; Deutz ve ark., 2014). Bununla birlikte yapılan incelemelerde takviye diyet proteininin fiziksel fonksiyon üzerindeki olumlu etkilerini ve potansiyelini anlamak için özellikle protein kaynağı ve tüketim modeliyle ilgili olarak, daha ileri araştırma verilerine ihtiyaç olduğu vurgulanmıştır (Bauer ve ark., 2013; Paddon-Jones ve ark., 2015).

4.2. D Vitamini Kas kütlesi kaybı ve D vitamini eksikliği birlikte görülmekte olup birbiriyle ilişkilidir. Her ikisinin de yaşlılık dönemindeki güçsüzlük, düşme ve kırılganlık gibi ortak klinik sonuçlarla bağlantılı olduğu bulunmuştur (Bischoff-Ferrari, 2012; Halfon ve ark., 2015). D vitamininin kas kuvvetini ve fonksiyonunu etkileyen mekanizmaları tam olarak anlaşılamamakla birlikte, D vitamini reseptörü (VDR) aracılı olarak etki ettiği düşünülmektedir. (Bischoff-Ferrari, 2012; Srikuea ve ark., 2012). İnsanın kas dokusunda bulunan VDR' nin yaşla birlikte azaldığı gösterilmiştir (Bischoff-Ferrari ve ark., 2004; Ceglia ve ark., 2010). Bununla birlikte VDR ekspresyonunun D vitamini takviyesi ile değiştirilebileceği bulunmuştur (Pojednic ve ark., 2010). Örneğin, hareketi kısıtlanmış yaşlı kadınlara 4000 IU vitamin D3 veya plasebo verilen 4 aylık bir randomize kontrollü çalışmada, intramiyonükleer VDR konsantrasyonunda D vitamini takviyesi alan kadınlarda daha büyük bir değişiklik ve Tip II kas liflerinde daha belirgin farklılıklar gözlenmiştir. Ayrıca, deneme süresince serum 25 (OH) D değişimi ile VDR konsantrasyonundaki değişim arasında kuvvetli bir korelasyon bulunmuştur. Bu durum, D vitamini desteğinin sürekli klinik etkilerinin destekleyici kanıtını oluşturmuştur (Ceglia ve ark., 2013). Yaşlılıktaki D vitamini durumunu, kas kuvveti ve fonksiyon farklılıklarına bağlayan önemli klinik ve epidemiyolojik bulgular bulunmaktadır. Yapılan bir çalışmada 3 yıllık izlem periyodu boyunca 25 nmol / L'nin altında serum 25 (OH) D konsantrasyonuna sahip olan Amsterdam'daki yaşlı erişkinler, > 50 nmol / L konsantrasyona sahip olanlarla karşılaştırıldığında sarkopeni (kavrama gücü kaybı olarak tanımlanmış) olma ihtimali iki kat daha yüksek bulunmuştur (Visser ve ark., 2002). Proksimal zayıflık, klinik D vitamini eksikliğinin bir özelliği olmakla birlikte biyopsi çalışmalarında şiddetli eksikliğin tip II kas liflerini etkilediği gösterilmiştir (Bischoff-Ferrari, 2012). Bu gözlemle uyumlu olarak, bazı epidemiyolojik çalışmalarda düşük D vitamini düzeyine sahip yaşlı yetişkinler arasında daha uzun yürüme ve oturma süreleri gibi alt ekstremite fonksiyonunun daha kötü olduğu gösterilmiştir (Bischoff-Ferrari ve ark., 2004; Wicherts ve ark., 2007). D vitamininin düşük düzeyi birçok yaşlı popülasyonda yaygın olarak görülmektedir ve D vitamini takviyesinin potansiyel terapötik yararları üzerine yoğunlaşılmıştır (Ter Borg ve ark., 2015). Bir meta analiz çalışmasında, yaşlı erişkinlerin bazal vitamin D durumunu bildiren 12 çalışmanın 10' unda katılımcıların ortalama serum 25 (OH) D konsantrasyonlarında eksiklik (<50 nmol / L) saptanmıştır. Bu çalışmalarda D vitamini takviyesinin postür salınımını, zamanlı kalk ve yürü testinin sonucunu azalttığı ve alt ekstremite gücünde kazançların olduğu ve kas fonksiyonu üzerinde faydalı etkileri bulunduğu gösterilmiştir (Muir ve ark., 2011). D vitamini takviyesi ile ilgili daha geniş bir meta-analiz çalışmasında, takviyenin kas gücünde küçük fakat olumlu bir etkiye sahip olduğu doğrulanmıştır (Beaudart ve ark., 2014). Diğer bir çalışmada ise, Finlandiyalı yaşlı kadınlara D vitamini takviyesi (800 IU / gün) yapılmış ve takviyenin fiziksel işlevleri geliştirmediği görülmüştür (Uusi-Rasi ve ark., 2015). Yaşlı erişkinlerde düşme durumunu önlemek için D vitamini takviyesi denemeleri yapılmıştır. D vitamininin kas kütlesi ve kuvveti üzerindeki potansiyel etkileri dışında, düşük düzeyde bulunmasının ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bulunmuştur ve düşme için bir risk faktörü olarak düşünülmüştür (Gangavati ve ark., 2011; Ometto ve ark., 2016). Düşmeyi önleme çalışmalarından birkaç meta analiz yayımlanmıştır. Yapılan meta analizlerden biri dışında D vitamini takviyesinin yararı gösterilmemiştir (Bolland ve ark., 2014). Özetle ileri yaşlarda kas kütlesi, mukavemet ve fiziksel fonksiyonu korumak ve sarkopeniyi önlemek ve tedavi etmek için takviye D vitamini kullanımının potansiyel faydalarına ilişkin önemli kanıtlar bulunmuştur. On üç haftadan uzun süre D vitamini ve lösin ile zenginleştirilmiş peynir altı suyu proteini ve bir mikro besin maddesi karışımı verilen grup ile sadece izokalorik bir takviye verilen (protein veya mikro besinsiz) kontrol grubu karşılaştırıldığında deney grubunda appendiküler 113 BESLENME TEDAVİSİ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

kas hacminde daha fazla artış sağlandığı ve sarkopenik yaşlı erişkinlerde iyileşmiş sandalye kalkma zamanı ile sonuçlandığı bulunmuştur ve bu çalışma diğer besinlerle birlikte D vitamini takviyesi yapılmasının önemli olabileceğini düşündürmektedir (Bauer ve ark., 2015).

4.3. Antioksidan Besinler Oksidatif hasarın belirteçlerinin yaşlı erişkinlerde fiziksel işlev bozukluklarına neden olduğu belirtilmektedir. Reaktif oksijen türleri (ROS) hücrelerde fazla bulunmasının DNA, protein ve lipidler gibi biyomoleküllerde hasara neden olabileceği bulunmuştur. ROS' un etkilerinin süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz enzimlerini içeren antioksidan savunma mekanizmalarının yanı sıra selenyum, karotenoidler, tokoferoller, flavonoidler ve diğer bitki polifenolleri gibi diyetle alınan antioksidanlarla dengelendiği bulunmuştur (Semba ve ark., 2007). ROS’ un hücrelerde birikimi oksidatif hasara neden olabileceğinden, yaşlılık dönemindeki kas kütlesi ve kuvvet kaybına katkıda bulunma potansiyelinin olduğu belirtilmiştir ( Kim ve ark., 2010). Yapılan gözlemsel çalışmalarda yüksek antioksidan düzeyi ile fiziksel fonksiyon ölçümleri arasındaki pozitif ilişki gösterilmiştir (Kaiser ve ark., 2010). Yapılan bir çalışmada ise düşük selenyum düzeyi yaşlı nüfusta düşük kas kütlesi ile ilişkilendirilmiştir (Chen ve ark., 2014). İşlevdeki azalma ve gözlemlenen etki boyutlarının büyük olması durumu kötüleştirmektedir. INCHIANTI çalışmasında, yaşlı erkek ve kadınlar arasında yüksek plazma karotenoid konsantrasyonları ve fiziksel aktivite seviyesini de içeren değişkenler göz önüne alınarak 6 yıllık izlem süresi sonucunda ciddi yürüme yetersizliği riski ile ilişkilendirilmiştir ve diğer morbidite oranlarının 0.44 olduğu saptanmıştır (Lauretani ve ark., 2008). Aynı zamanda, bozulmuş fiziksel fonksiyon riski ile ilişkili olarak E vitamini ve selenyum düzeyi için ters ilişki tanımlanmıştır (Kaiser ve ark., 2010). Bununla birlikte genel olarak hastalığı önlemeye yönelik antioksidan takviyeli çalışmaların beklenen etkilere sahip olmadığı bulunmuştur (Myung ve ark., 2013; Myung ve Yang, 2013). Bugüne kadar kaslarla ilişkili sonuçlarda çok az kanıt bulunmakta ve bu kanıtların hiçbiri sarkopenik bireylerde antioksidan desteğinin etkilerinin olumlu olduğunu belirtmemiştir. Sarkopeniyi önlemek veya tedavi etmek için antioksidan desteğin faydalarının belirsiz olduğu vurgulanmıştır (Fusco ve ark., 2007).

4.4. Uzun Zincirli Çoklu Doymamış Yağ Asitleri C-reaktif protein (CRP), tümör nekroz faktörü-a (TNF-a) ve interlökin 6 (IL-6) gibi inflamatuar faktörlerin üretimindeki artışı içeren düşük dereceli sistemik inflamasyonun önemli kronik koşullarda ve yaşla ilişkili hastalıklarda rol oynadığı bildirilmiştir (Ferrucci ve ark., 1999; Jeffery ve Shum, 2013; Li ve ark., 2014). Yapılan bir çalışmada yaşlı katılımcıların 10 yıllık izleminde inflamasyon yükü (inflamatuar biyobelirteçler kan konsantrasyonu ile tanımlanmıştır) başlangıçta takipte düşük kavrama gücü ile ilişkili bulunmuştur (Baylis ve ark., 2014). 20 C’lu çoklu doymamış yağ asitlerinden türetilen eikosanoidler, iltihaplanmanın aracıları ve düzenleyicileri arasında yer aldığı için n-3 ve n-6 uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA'lar) beslenme alımlarındaki değişikliklerin ve bunların diyetteki dengesinin önemli olabileceği belirtilmiştir (Casas-Agustench ve ark., 2017; Raphael ve Sordillo, 2013). Özellikle, n-3 PUFA'ların anti-inflamatuar ajan olma potansiyeline sahip olduğu bildirilmiştir (Calder, 2006). Altmış sekiz çalışmayı içeren bir metaanalizde, yapılan n-3 takviyesinin CRP, IL-6 ve TNF-α seviyeleri üzerinde anlamlı bir düşüş etkisi olduğu gösterilmiş ve daha uzun süre verilen takviyenin daha fazla değişim ile ilişkilendirildiği bildirilmiştir (Li ve ark., 2014). Bununla birlikte, iltihaplanma tepkisi üzerindeki etkilerin yanı sıra, omega-3 yağ asitlerinin kas protein sentezi üzerinde doğrudan etkileri olduğuna dair artan kanıtlar da bulunmaktadır (Smith, 2016). Rastgele kontrollü bir araştırmada, n-3 LCPUFA (eikosapentaenoik ve dokosaheksaenoik asitler) verilen yaşlı erişkinlerin mısır yağı verilen yaşlı erişkinlere göre kas protein sentezinin bazal oranları üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığı görülmüştür. Ancak hiperaminoasitemikhiperinsülinemik kenetlenme sırasında kas protein sentez hızındaki artış yaklaşık 3 kat daha fazla bulunmuştur. Bu etkiye kas mTOR sinyal yolundaki değişikliklerin kısmen aracılık ettiği görülmüştür (Smith ve ark., 2011). Anabolik yanıtın güçlendirilmesini gösteren bu yeni veriler, omega-3 yağ asitlerinin beslenme sonrası kas protein sentezi üzerine uyarıcı bir etkisini destekleyen hayvan ve in 114 BESLENME TEDAVİSİ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

vitro modellerden elde edilen kanıtlarla ve genç erişkinlerden elde edilen bulgularla tutarlılık göstermektedir (Smith ve ark., 2011; Smith, 2016). Kas kuvveti ve fiziksel fonksiyon için n-3 PUFA'lardan yüksek diyetlerin pozitif yararlarını destekleyen bazı gözlemsel kanıtlar bulunmaktadır (Reinders ve ark., 2015; Robinson ve ark., 2008). Yapılan bir çalışmada 18-79 yaştaki kadınların çoklu doymamış yağların doymuş yağlara oranı daha yüksek bir diyette kasın korunduğunu düşündüren bulgularla birlikte daha fazla yağsız kütle ile ilişkili bulunmuştur (Welch ve ark., 2014). Yaşlı kadınların n-3 PUFA alımlarını artırma yönünde tamamlayıcı çalışmaların yürüme hızında iyileşme sağladığı bulunmuştur (Hutchins-Wiese ve ark., 2013). Yapılan bir güçlendirme eğitimi çalışmasında, güçlendirme eğitiminin yanında balık yağı takviyesi (2 g / gün) alan kadınlar sadece güçlendirme eğitimine katılan kadınlarla karşılaştırıldığında takviye alan kadınların kas kuvvetinde ve fonksiyonel işlevlerinde daha fazla iyileşme olduğu görülmüştür (Rodacki ve ark., 2012). 60-85 yaşındaki yaşlı erişkinlerde n-3 LCPUFA takviyesi (1.86 g eikosapentaenoik asit (EPA), 1.50 g dokosaheksaenoik asit (DHA)) verilerek yapılan bir denemede 6 aylık izlem süresince uyluk kası hacminin takviyeli grupta artarken mısır yağı verilen kontrol grubunda hiçbir değişiklik olmadığı görülmüştür. Takviye verilen grupta kas kuvvetinin daha fazla olduğu bulunmuştur (Smith ve ark., 2015). Bu yeni veriler, kas kütlesinin ve işlevinin yaşla ilişkili kayıplarının önlenmesi ve tedavisi için basit ve düşük maliyetli bir yaklaşım vaat etmektedir. Fakat yapılan tüm takviye çalışmalarının etkili olmadığı görülmüştür. Örneğin, kas kütlesi düşük olan 53 yaşlı kadında n-3 LCPUFA takviyesine ilişkin yapılan bir araştırmada, 12 haftalık izlem süresince herhangi bir grupta kas kütlesi veya el kavrama gücünde bir fark olmadığı görülmüştür (Krzymiriska-Siemaszko ve ark., 2015). Araştırmalar arasındaki tutarsızlıkların takviyelerin dozu ve süresi, araştırılan katılımcıların durumu ve sonuçların değerlendirilme yöntemleri ve diğer deneme verilerine ihtiyaç duyulması nedeniyle yöntem farklılıklarına bağlı olabileceği belirtilmiştir (Smith, 2016).

4.5. Süt Ürünleri Kas kütlesi ve fonksiyonu ile ilgili olarak en fazla çalışılan besin gruplarından biri süt ürünleridir. Dallı zincir aminoasitleri nispeten yüksek içermesiyle ve antioksidan özelliklere sahip olan peynir altı suyu protein içeriği nedeniyle önemlidir (Bos ve ark., 2000; Draganidis ve ark., 2016). Avustralya’ da yaşlı kadın popülasyonunda yapılan kesitsel bir çalışmada yüksek süt tüketimi (süt, yoğurt ve peynir) yağsız kütle, kavrama gücü ve apendiküler iskelet kası kütlesinin fazla olması ile ilişkilendirilmiştir (Radavelli-Bagatini ve ark., 2013). Bu gözlemsel verileri destekleyen bazı deneysel kanıtlar bulunmaktadır. Yapılan bir çalışmada 12 haftalık sürede yaşlı erkek ve kadınların diyetlerine ricotta peyniri (210 g / gün) ilave edilen grubun, alışılmış diyeti takip eden kontrol grubuna kıyasla apendiküler iskelet kası kütlesini ve dengesini geliştirdiği görülmüştür (Aleman-Mateo ve ark., 2014). Aminoasit denge çalışmalarında dayanıklılık egzersizini takiben süt içmenin, kas proteini sentezinin net göstergesi olan aminoasit alımını arttırdığı ortaya koyulmakla birlikte süt proteini takviyelerinin egzersiz eğitimi ile kombine etkilerini araştıran çalışmalar bulunmaktadır. 12 haftalık dayanıklılık eğitimine katılan genç yetişkinlerden egzersiz sonrası süt içeceği verilen katılımcılarda izokalorik karbonhidrat içeceği verilen katılımcılara kıyasla, yağsız kütlede daha fazla kazanç elde ettiği ve yağ kütlelerinde azalma olduğu görülmüştür (Elliot ve ark., 2006; Josse ve ark., 2010). Bununla birlikte bazı çalışmalarda egzersiz eğitimini süt ürünleri takviyeleri ile birleştirmenin etkileri bulunamamıştır. 50-79 yaşlarındaki erkeklerde dayanıklılık eğitiminin etkilerini arttırmak için süt kullanımını değerlendirmek üzere tasarlanmış olan 18 aylık bir çalışmada iskelet kası büyüklüğü, kas kuvveti veya fonksiyonu üzerinde herhangi bir etkinin olmadığı görülmüştür (Kukuljan ve ark., 2009). Yapılan başka bir meta-analiz çalışmasında protein alımı zamanlamasının, egzersiz eğitimine yönelik kas adaptasyonları için önemli olmadığı sonucuna varılmıştır (Schoenfeld ve ark., 2013).

4.6. Nitrat Bakımından Zengin Besinler Marul, ıspanak, kereviz, yeşil yapraklı sebzeler ve pancar gibi antioksidan açıdan zengin gıdalar inorganik nitrat bakımından da zengindir. Diyetle nitrat alımının genç bireylerde egzersiz 115 BESLENME TEDAVİSİ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

kapasitesini ve performansı arttırdığı görülmekle birlikte pancar suyunun bazı sporcular arasında popüler hale geldiği görülmüştür (Siervo ve ark., 2016). Nitrat, vücutta pleitotropik nitrit ve nitrik oksite dönüştürülüp kasın kasılma etkinliği ve çeşitli kas performansıyla ilişkili fonksiyonlara etki etmektedir. Bununla birlikte protein sentezi üzerine uzun süreli etkileri bildirilmemiştir (Jones, 2014). Pancar suyunun daha yaşlı katılımcılar tarafından (60-75 yaş) tüketimine yönelik bir çalışmada kısa süreli verilen takviyenin fiziksel yeterlilik ölçümlerini (yürüme hızı, zamanlı kalk ve yürü testi, sandalye kalkma testi, el kavrama gücü) değiştirmediği görülmüştür (Siervo ve ark., 2016). Diyetle alınan nitratların konjestif kalp yetmezliğinde destekleyici bir çözüm olarak tartışılmıştır fakat zayıf veya sarkopenik yaşlı erişkinler üzerinde herhangi bir çalışma bulunmamaktadır (Coggan ve Peterson, 2016).

5. SARKOPENİDE DİĞER TEDAVİLER 5.1. Egzersiz Sarkopenik hastalarda herhangi bir farmakolojik müdahale yapılmadan nonfarmakolojik müdahalelerle kötü sonuçların önlenmeye çalışılması tek seçenektir. Bu müdahaleler arasında protein takviyeli veya protein takviyesiz fiziksel aktivite bulunmakta olup, bunun kas kütlesini ve fonksiyonları iyileştirmede ve yaşlı insanlarda sakatlık ve zayıflamayı önlemede etkili olduğunu gösterilmiştir (Phu ve ark., 2015). Sarkopeni, kırılganlık sendromunda en yaygın bulgu olduğundan, egzersizin pozitif etkisinin doğrudan sarkopenik kasın yapısında ve işlevindeki olumlu değişikliklerle ilişkili olduğu belirtilmiştir. Buna ek olarak, yaşlı insanlardaki sarkopeniler, artmış sakatlanma riski ve mortalite ile ilişkili bulunup düzenli fiziksel aktivite ile önlenebileceği belirtilmiştir (Cruz-Jentoft ve Landi, 2014). Aerobik egzersizler (yüzme, koşma, yürüme vb.), vücut yağını azaltıcı etkisinin yanında, kas hipertrofisine katkısı olmasa da, kas liflerinin kesitsel alanı ve enzim aktivitesi artışı sonucunda, yaştan bağımsız olarak kas protein sentezi ve kas kalitesinin düzelmesinde etkili olurlar. Direnç egzersizleri, uygulanan bir kuvvete ya da ağırlığa karşı yapılan egzersizlerdir. Her iki tip egzersiz de kas gücü ve kas kütlesini arttırarak sarkopeni gelişimini engellemede önemli rol oynarlar (Roubenoff 2000).

5.2. Espindolol Anabolik katabolik dönüştürücü ajan olan Espindolol’ün β-1 adrenerjik reseptörün aktivasyonunu bloke ederek katabolik sinyallemeyi azalttığı ve β-2 adrenerjik reseptör bağlanması yoluyla anabolik sinyal verdiği bulunmuştur. Çalışma yaşlı ratlar üzerinde yapılmış ve espindolol’ün kas kütlesini artırdığı yağ kütlesini ise azalttığı gözlenmiştir (Pötsch ve ark., 2014). 10 mg espindolol tedavisi verilen kanserli kaşeksik hastaların plasebo grubuna kıyasla yağsız vücut kütlesinde ve kavrama gücünde anlamlı artışlar görülmüştür (Stewart-Coats ve ark., 2016).

5.3. Ghrelin İştah üzerine etkisi bilinen ghrelin peptit hormonunun büyüme hormonu salınımını uyardığı belirtilmiştir (Porporato ve ark., 2013). Yaşlı ve zayıf erişkinlerde ghrelin sekretagogu olan kapromorelin ile yapılan tedavi sonucunda yağsız vücut kütlesinde artış ve tandem yürüme ve merdiven tırmanma hızını geliştirdiği bulunmuştur (White ve ark., 2009)

5.4. Hormon Replasman Tedavisi Yaşlı kadınlarda östrojen esaslı hormon replasman tedavisinin (HRT) çalışmaları olumlu ve olumsuz sonuçlar ortaya koyarken, İkibin dokuzda yapılan meta analiz çalışmasında HRT'nin postmenopozal kadınlarda kas kuvveti üzerinde küçük fakat olumlu bir etkiye sahip olduğu bulunmuştur (Armstrong ve ark., 1996; Greising ve ark., 2009 ve Sıpıla ve ark., 2001).

116 SARKOPENİDE DİĞER TEDAVİLER

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

5.5. Androjen / Androjen Reseptör Modülatörleri Testosteron tedavilerinin yağsız kütleyi ve kas proteini sentezini artırdığı bulunmuştur (Bhasin ve ark., 2001). Bununla birlikte ubikuitin ligazlarının ekspresyonunu azaltmaya yol açan yolları etkilediği bulunmuştur (Pires-Oliveira ve ark., 2010). 61-71 yaş grubundaki testosteron tedavisi verilen erkeklerde kas lifinin ve çapının arttığı görülmüştür (Fitts ve ark., 2015).

5.6. Miyostatin İnhibisyonu Miyostatin, iskelet kas hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilmektedir (Han ve ark., 2013). Miyostatinin etkilerini hafifleten stratejiler, hatalı miyostatin reseptörleri, anti-miyostatin antikorları ve miyostatin reseptörü ActRIIB'ye karşı antikorlarla olan tedaviyi içermektedir. Hatalı myostatin reseptörü ACE-031 kullanan postmenapozal kadınlarda toplam yağsız vücut kütlesi ve uyluk kası hacminde önemli artışların olduğu bulunmuştur (Attie ve ark., 2013).

6. SONUÇ Küresel nüfus yaşlandıkça yaşa bağlı kas kaybının yaygınlığı da artmaktadır. Sarkopeniyi evrensel standartlaştırılmış bir tanı ile yeterli şekilde tanımlamanın uygulanabilir tedavi seçeneklerini keşfetmeyi kolaylaştıracağı düşünülmektedir. Son yıllarda farklı konsensüs gruplarının sarkopeninin tanısal kriterlerini standartlaştırmaya çalışmak için adımlar attığı görülmektedir. Sarkopeninin tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde henüz hiçbir tıbbi tedavinin onaylanmadığı görülmüştür. Çeşitli tedaviler klinik deneme aşamasında kas kaybı tedavisinde umut verici sonuçlarla birlikte bu tedavilerin güvenliği ve etkinliğinin netleştirilmesi gerekmektedir. Bununla birlikte dayanıklılık eğitimi ve beslenme müdahalelerinin yaşlı popülasyonlarda kas kuvvetine ve performansına faydalar sağladığı görülmüştür. Beslenme tedavisini kas kütlesi, gücü ve fonksiyonu ile ilişkilendiren önemli kanıtlar, beslenmenin hem sarkopeninin önlenmesi hem de yönetiminde önemli bir rol oynadığını göstermekte olup yaşlı yetişkinlerde yeterli ve kaliteli diyet kalıplarının önemini ortaya koymaktadır. Kanıtların çoğu gözlemsel çalışmalardan ve yüksek gelirli ülkelerden olduğu için daha ileri düzeyde çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Yapılacak bu çalışmalar özellikle yaşlı yetişkinler için besin alımının optimal profilleri ve modellerini tanımlamak için gereklidir. Rutin tarama ve malnütrisyonun erken teşhisi bu tür stratejilerin temel bileşenleri olmakla birlikte, fiziksel olarak aktif bir yaşam tarzının yanı sıra diyet kalitesini artırmak için daha büyük çabalar gereklidir. Yapılması gereken çalışmalar kas kütlesi ve güç kaybını yavaşlatmak, fiziksel fonksiyonları korumak, yaşlılıkta hareketliliği ve bağımsızlığı sağlamak için merkezi bir potansiyele sahiptir.

7. KAYNAKÇA Alemán-Mateo, H., Carreón, V. R., Macías, L., Astiazaran-García, H., Gallegos-Aguilar, A. C., & Enríquez, J. R. R. (2014). Nutrient-rich dairy proteins improve appendicular skeletal muscle mass and physical performance, and attenuate the loss of muscle strength in older men and women subjects: a single-blind randomized clinical trial. Clinical interventions in aging, 9, 1517 Ali, S., & Garcia, J. M. (2014). Sarcopenia, cachexia and aging: diagnosis, mechanisms and therapeutic options-a mini-review. Gerontology, 60(4), 294-305. Argiles, J. M., Busquets, S., Stemmler, B., & Lopez-Soriano, F. J. (2015). Cachexia and sarcopenia: mechanisms and potential targets for intervention. Current opinion in pharmacology, 22, 100-106. Armstrong, A. L., Oborne, J., Coupland, C. A., MacPherson, M. B., Bassey, E. J., & Wallace, W. A. (1996). Effects of hormone replacement therapy on muscle performance and balance in postmenopausal women. Clinical Science, 91(6), 685-690.

117 SONUÇ

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

Attie, K. M., Borgstein, N. G., Yang, Y., Condon, C. H., Wilson, D. M., Pearsall, A. E., ... & Sherman, M. L. (2013). A single ascending‐dose study of muscle regulator ACE‐031 in healthy volunteers. Muscle & nerve, 47(3), 416-423. Bahat, G., Saka, B., Tufan, F., Akin, S., Sivrikaya, S., Yucel, N., ... & Karan, M. A. (2010). Prevalence of sarcopenia and its association with functional and nutritional status among male residents in a nursing home in Turkey. The Aging Male, 13(3), 211-214. Bauer, J., Biolo, G., Cederholm, T., Cesari, M., Cruz-Jentoft, A. J., Morley, J. E., ... & Visvanathan, R. (2013). Evidence-based recommendations for optimal dietary protein intake in older people: a position paper from the PROT-AGE Study Group. Journal of the american Medical Directors association, 14(8), 542-559. Bauer, J. M., Verlaan, S., Bautmans, I., Brandt, K., Donini, L. M., Maggio, M., ... & Ceda, G. P. (2015). Effects of a vitamin D and leucine-enriched whey protein nutritional supplement on measures of sarcopenia in older adults, the PROVIDE study: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Journal of the American Medical Directors Association, 16(9), 740-747. Baylis, D., Ntani, G., Edwards, M. H., Syddall, H. E., Bartlett, D. B., Dennison, E. M., ... & Sayer, A. A. (2014). Inflammation, telomere length, and grip strength: a 10-year longitudinal study. Calcified tissue international, 95(1), 54-63. Beasley, J. M., Wertheim, B. C., LaCroix, A. Z., Prentice, R. L., Neuhouser, M. L., Tinker, L. F., ... & Thomson, C. A. (2013). Biomarker‐Calibrated Protein Intake and Physical Function in the Women's Health Initiative. Journal of the American Geriatrics Society, 61(11), 1863-1871. Beaudart, C., Buckinx, F., Rabenda, V., Gillain, S., Cavalier, E., Slomian, J., ... & Bruyère, O. (2014). The effects of vitamin D on skeletal muscle strength, muscle mass, and muscle power: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 99(11), 4336-4345. Bhasin, S., Woodhouse, L., & Storer, T. W. (2001). Proof of the effect of testosterone on skeletal muscle. Journal of endocrinology, 170(1), 27-38. Binkley, N., Krueger, D., & Buehring, B. (2013). What’s in a name revisited: should osteoporosis and sarcopenia be considered components of “dysmobility syndrome?”. Osteoporosis International, 24(12), 2955-2959. Bischoff-Ferrari, H. A. (2012). Relevance of vitamin D in muscle health. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 13(1), 71-77. Bischoff‐Ferrari, H. A., Borchers, M., Gudat, F., Dürmüller, U., Stähelin, H. B., & Dick, W. (2004). Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age. Journal of Bone and Mineral Research, 19(2), 265-269. Bischoff-Ferrari, H. A., Dietrich, T., Orav, E. J., Hu, F. B., Zhang, Y., Karlson, E. W., & Dawson-Hughes, B. (2004). Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged≥ 60 y. The American journal of clinical nutrition, 80(3), 752-758. Bolanowski, M., & Nilsson, B. E. (2001). Assessment of human body composition using dualenergy x-ray absorptiometry and bioelectrical impedance analysis. Medical Science Monitor, 7(5), 1029-1033. Bolland, M. J., Grey, A., Gamble, G. D., & Reid, I. R. (2014). The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular, or cancer outcomes: a trial sequential meta-analysis. The lancet Diabetes & endocrinology, 2(4), 307-320. Borack, M. S., & Volpi, E. (2016). Efficacy and Safety of Leucine Supplementation in the Elderly–3. The Journal of nutrition, 146(12), 2625S-2629S.

118 KAYNAKÇA

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

Bos, C., Gaudichon, C., & Tomé, D. (2000). Nutritional and physiological criteria in the assessment of milk protein quality for humans. Journal of the American College of Nutrition, 19(sup2), 191S-205S. Calder, P. C. (2006). n− 3 Polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases–. The American journal of clinical nutrition, 83(6), 1505S-1519S. Casas-Agustench, P., Cherubini, A., & Andrés-Lacueva, C. (2017). Lipids and physical function in older adults. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care, 20(1), 16-25. Ceglia, L., da Silva Morais, M., Park, L. K., Morris, E., Harris, S. S., Bischoff-Ferrari, H. A., ... & Dawson-Hughes, B. (2010). Multi-step immunofluorescent analysis of vitamin D receptor loci and myosin heavy chain isoforms in human skeletal muscle. Journal of molecular histology, 41(2-3), 137-142. Ceglia, L., Niramitmahapanya, S., da Silva Morais, M., Rivas, D. A., Harris, S. S., BischoffFerrari, H., ... & Dawson-Hughes, B. (2013). A randomized study on the effect of vitamin D3 supplementation on skeletal muscle morphology and vitamin D receptor concentration in older women. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(12), E1927-E1935. Cerri, A. P., Bellelli, G., Mazzone, A., Pittella, F., Landi, F., Zambon, A., & Annoni, G. (2015). Sarcopenia and malnutrition in acutely ill hospitalized elderly: Prevalence and outcomes. Clinical nutrition, 34(4), 745-751. Chen, L. K., Liu, L. K., Woo, J., Assantachai, P., Auyeung, T. W., Bahyah, K. S., ... & Lee, J. S. (2014). Sarcopenia in Asia: consensus report of the Asian Working Group for Sarcopenia. Journal of the American Medical Directors Association, 15(2), 95-101. Chen, Y. L., Yang, K. C., Chang, H. H., Lee, L. T., Lu, C. W., & Huang, K. C. (2014). Low serum selenium level is associated with low muscle mass in the community-dwelling elderly. Journal of the American Medical Directors Association, 15(11), 807-811. Coggan, A. R., & Peterson, L. R. (2016). Dietary nitrate and skeletal muscle contractile function in heart failure. Current heart failure reports, 13(4), 158-165. Cruz-Jentoft, A. J. (2010). European Working Group on Sarcopenia in Older People: Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis. Report of the European Workign Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing, 39, 412-423. Cruz-Jentoft, A. J., & Landi, F. (2014). Sarcopenia. Clinical Medicine, 14(2), 183-186. Dennis, R. A., Przybyla, B., Gurley, C., Kortebein, P. M., Simpson, P., Sullivan, D. H., & Peterson, C. A. (2008). Aging alters gene expression of growth and remodeling factors in human skeletal muscle both at rest and in response to acute resistance exercise. Physiological genomics, 32(3), 393-400. Deutz, N. E., Bauer, J. M., Barazzoni, R., Biolo, G., Boirie, Y., Bosy-Westphal, A., ... & Singer, P. (2014). Protein intake and exercise for optimal muscle function with aging: recommendations from the ESPEN Expert Group. Clinical nutrition, 33(6), 929-936. Draganidis, D., Karagounis, L. G., Athanailidis, I., Chatzinikolaou, A., Jamurtas, A. Z., & Fatouros, I. G. (2016). Inflammaging and Skeletal Muscle: Can Protein Intake Make a Difference?, 2. The Journal of nutrition, 146(10), 1940-1952. Drey, M., Sieber, C. C., Bertsch, T., Bauer, J. M., & Schmidmaier, R. (2016). Osteosarcopenia is more than sarcopenia and osteopenia alone. Aging clinical and experimental research, 28(5), 895899. Edwards, M. H., Dennison, E. M., Sayer, A. A., Fielding, R., & Cooper, C. (2015). Osteoporosis and sarcopenia in older age. Bone, 80, 126-130.

119 KAYNAKÇA

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

Elliot, T. A., Cree, M. G., Sanford, A. P., Wolfe, R. R., & Tipton, K. D. (2006). Milk ingestion stimulates net muscle protein synthesis following resistance exercise. Medicine & Science in Sports & Exercise, 38(4), 667-674. Evans, W. J., Morley, J. E., Argilés, J., Bales, C., Baracos, V., Guttridge, D., ... & Marks, D. (2008). Cachexia: a new definition. Clinical nutrition, 27(6), 793-799. Ferrucci, L., Harris, T. B., Guralnik, J. M., Tracy, R. P., Corti, M. C., Cohen, H. J., ... & Havlik, R. J. (1999). Serum IL‐6 level and the development of disability in older persons. Journal of the American Geriatrics Society, 47(6), 639-646. Fielding, R. A., Vellas, B., Evans, W. J., Bhasin, S., Morley, J. E., Newman, A. B., ... & Cederholm, T. (2011). Sarcopenia: an undiagnosed condition in older adults. Current consensus definition: prevalence, etiology, and consequences. International working group on sarcopenia. Journal of the American Medical Directors Association, 12(4), 249-256. Fitts, R. H., Peters, J. R., Dillon, E. L., Durham, W. J., Sheffield-Moore, M., & Urban, R. J. (2015). Weekly versus monthly testosterone administration on fast and slow skeletal muscle fibers in older adult males. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100(2), E223-E231. Frisoli Jr, A., Chaves, P. H., Ingham, S. J. M., & Fried, L. P. (2011). Severe osteopenia and osteoporosis, sarcopenia, and frailty status in community-dwelling older women: results from the Women's Health and Aging Study (WHAS) II. Bone, 48(4), 952-957. Fusco, D., Colloca, G., Monaco, M. R. L., & Cesari, M. (2007). Effects of antioxidant supplementation on the aging process. Clinical interventions in aging, 2(3), 377. Gangavati, A., Hajjar, I., Quach, L., Jones, R. N., Kiely, D. K., Gagnon, P., & Lipsitz, L. A. (2011). Hypertension, orthostatic hypotension, and the risk of falls in a community‐dwelling elderly population: the maintenance of balance, independent living, intellect, and zest in the elderly of Boston study. Journal of the American Geriatrics Society, 59(3), 383-389. Girgis, C. M., Mokbel, N., & DiGirolamo, D. J. (2014). Therapies for musculoskeletal disease: can we treat two birds with one stone?. Current osteoporosis reports, 12(2), 142-153. Goodpaster, B. H., Park, S. W., Harris, T. B., Kritchevsky, S. B., Nevitt, M., Schwartz, A. V., ... & Newman, A. B. (2006). The loss of skeletal muscle strength, mass, and quality in older adults: the health, aging and body composition study. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 61(10), 1059-1064. Greising, S. M., Baltgalvis, K. A., Lowe, D. A., & Warren, G. L. (2009). Hormone therapy and skeletal muscle strength: a meta-analysis. Journals of Gerontology Series A: Biomedical Sciences and Medical Sciences, 64(10), 1071-1081. Groen, B. B., Horstman, A. M., Hamer, H. M., De Haan, M., Van Kranenburg, J., Bierau, J., ... & van Loon, L. J. (2015). Post-prandial protein handling: you are what you just ate. PloS one, 10(11), e0141582. Halfon, M., Phan, O., & Teta, D. (2015). Vitamin D: a review on its effects on muscle strength, the risk of fall, and frailty. BioMed research international, 2015. Han, H. Q., Zhou, X., Mitch, W. E., & Goldberg, A. L. (2013). Myostatin/activin pathway antagonism: molecular basis and therapeutic potential. The international journal of biochemistry & cell biology, 45(10), 2333-2347. Hedman, S., Nydahl, M., & Faxén-Irving, G. (2016). Individually prescribed diet is fundamental to optimize nutritional treatment in geriatric patients. Clinical Nutrition, 35(3), 692-698. Hickson, M. (2015). Nutritional interventions in sarcopenia: a critical review. Proceedings of the Nutrition Society, 74(4), 378-386. Hill, K. D., Farrier, K., Russell, M., & Burton, E. (2017). Dysmobility syndrome: current perspectives. Clinical interventions in aging, 12, 145. 120 KAYNAKÇA

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

Hirschfeld, H. P., Kinsella, R., & Duque, G. (2017). Osteosarcopenia: where bone, muscle, and fat collide. Osteoporosis International, 28(10), 2781-2790. Houston, D. K., Nicklas, B. J., Ding, J., Harris, T. B., Tylavsky, F. A., Newman, A. B., ... & Health ABC Study. (2008). Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) Study–. The American journal of clinical nutrition, 87(1), 150-155. Huo, Y. R., Suriyaarachchi, P., Gomez, F., Curcio, C. L., Boersma, D., Muir, S. W., ... & Duque, G. (2015). Phenotype of osteosarcopenia in older individuals with a history of falling. Journal of the American Medical Directors Association, 16(4), 290-295. Hutchins-Wiese, H. L., Kleppinger, A., Annis, K., Liva, E., Lammi-Keefe, C. J., Durham, H. A., & Kenny, A. M. (2013). The impact of supplemental n-3 long chain polyunsaturated fatty acids and dietary antioxidants on physical performance in postmenopausal women. The journal of nutrition, health & aging, 17(1), 76-80. Janssen, I. (2011). The epidemiology of sarcopenia. Clinics in geriatric medicine, 27(3), 355363. Janssen, I., Shepard, D. S., Katzmarzyk, P. T., & Roubenoff, R. (2004). The healthcare costs of sarcopenia in the United States. Journal of the American Geriatrics Society, 52(1), 80-85. Jeffery, C. A., Shum, D. W., & Hubbard, R. E. (2013). Emerging drug therapies for frailty. Maturitas, 74(1), 21-25. Jones, A. M. (2014). Dietary nitrate supplementation and exercise performance. Sports medicine, 44(1), 35-45. Joseph, C., Kenny, A. M., Taxel, P., Lorenzo, J. A., Duque, G., & Kuchel, G. A. (2005). Role of endocrine-immune dysregulation in osteoporosis, sarcopenia, frailty and fracture risk. Molecular aspects of medicine, 26(3), 181-201. Josse, A. R., Tang, J. E., Tarnopolsky, M. A., & Phillips, S. M. (2010). Body composition and strength changes in women with milk and resistance exercise. Medicine & Science in Sports & Exercise, 42(6), 1122-1130. Kaiser, M. J., Bandinelli, S., & Lunenfeld, B. (2010). Frailty and the role of nutrition in older people A review of the current literature. Acta Bio Medica Atenei Parmensis, 81(1Suppl), 37-45. Kalyani, R. R., Corriere, M., & Ferrucci, L. (2014). Age-related and disease-related muscle loss: the effect of diabetes, obesity, and other diseases. The lancet Diabetes & endocrinology, 2(10), 819-829. Karasik, D. (2011). How pleiotropic genetics of the musculoskeletal system can inform genomics and phenomics of aging. Age, 33(1), 49-62. Karasik, D., & Kiel, D. P. (2008). Genetics of the musculoskeletal system: a pleiotropic approach. Journal of Bone and Mineral Research, 23(6), 788-802. Kawao, N., & Kaji, H. (2015). Interactions between muscle tissues and bone metabolism. Journal of cellular biochemistry, 116(5), 687-695. Kim, J. S., Wilson, J. M., & Lee, S. R. (2010). Dietary implications on mechanisms of sarcopenia: roles of protein, amino acids and antioxidants. The Journal of nutritional biochemistry, 21(1), 1-13. Kostka, T. (2005). Quadriceps maximal power and optimal shortening velocity in 335 men aged 23–88 years. European journal of applied physiology, 95(2-3), 140-145. Krzymińska-Siemaszko, R., Czepulis, N., Lewandowicz, M., Zasadzka, E., Suwalska, A., Witowski, J., & Wieczorowska-Tobis, K. (2015). The effect of a 12-week omega-3 supplementation on body composition, muscle strength and physical performance in elderly individuals with decreased muscle mass. International journal of environmental research and public health, 12(9), 10558-10574. 121 KAYNAKÇA

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

Kukuljan, S., Nowson, C. A., Sanders, K., & Daly, R. M. (2009). Effects of resistance exercise and fortified milk on skeletal muscle mass, muscle size, and functional performance in middle-aged and older men: an 18-mo randomized controlled trial. Journal of Applied Physiology, 107(6), 18641873. Kuriyan, R., Lokesh, D. P., Selvam, S., Jayakumar, J., Philip, M. G., Shreeram, S., & Kurpad, A. V. (2016). The relationship of endogenous plasma concentrations of β-Hydroxy β-Methyl Butyrate (HMB) to age and total appendicular lean mass in humans. Experimental gerontology, 81, 13-18. Kuyumcu, M. E. (2014). Sarkopenik Yaşlı Hastalarda Ultrasonografik Olarak Kas Mimarisinin Değerlendirilmesi. Landi, F., Liperoti, R., Russo, A., Giovannini, S., Tosato, M., Capoluongo, E., ... & Onder, G. (2012). Sarcopenia as a risk factor for falls in elderly individuals: results from the ilSIRENTE study. Clinical nutrition, 31(5), 652-658. Landi, F., Marzetti, E., Martone, A. M., Bernabei, R., & Onder, G. (2014). Exercise as a remedy for sarcopenia. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 17(1), 25-31. Lang, T., Cauley, J. A., Tylavsky, F., Bauer, D., Cummings, S., & Harris, T. B. (2010). Computed tomographic measurements of thigh muscle cross‐sectional area and attenuation coefficient predict hip fracture: the health, aging, and body composition study. Journal of Bone and Mineral Research, 25(3), 513-519. Lauretani, F., Semba, R. D., Bandinelli, S., Dayhoff-Brannigan, M., Lauretani, F., Corsi, A. M., ... & Ferrucci, L. (2008). Carotenoids as protection against disability in older persons. Rejuvenation research, 11(3), 557-563. Lauretani, F., Russo, C. R., Bandinelli, S., Bartali, B., Cavazzini, C., Di Iorio, A., ... & Ferrucci, L. (2003). Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility: an operational diagnosis of sarcopenia. Journal of applied physiology, 95(5), 1851-1860. Li, K., Huang, T., Zheng, J., Wu, K., & Li, D. (2014). Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor α: a metaanalysis. PloS one, 9(2), e88103. Li, M., Li, C., & Parkhouse, W. S. (2003). Age-related differences in the des IGF-I-mediated activation of Akt-1 and p70 S6K in mouse skeletal muscle. Mechanisms of ageing and development, 124(7), 771-778. Lowe, D. A., Baltgalvis, K. A., & Greising, S. M. (2010). Mechanisms behind estrogens’ beneficial effect on muscle strength in females. Exercise and sport sciences reviews, 38(2), 61. Lustgarten, M. S., & Fielding, R. A. (2011). Assessment of analytical methods used to measure changes in body composition in the elderly and recommendations for their use in phase II clinical trials. The journal of nutrition, health & aging, 15(5), 368-375. Malafarina, V., Uriz-Otano, F., Gil-Guerrero, L., & Iniesta, R. (2013). The anorexia of ageing: physiopathology, prevalence, associated comorbidity and mortality. A systematic review. Maturitas, 74(4), 293-302. Marquez, D. X., Hoyem, R., Fogg, L., Bustamante, E. E., Staffileno, B., & Wilbur, J. (2011). Physical activity of urban community-dwelling older Latino adults. Journal of Physical Activity and Health, 8(s2), S161-S170. Marty, E., Liu, Y., Samuel, A., Or, O., & Lane, J. (2017). A review of sarcopenia: Enhancing awareness of an increasingly prevalent disease. Bone. McLean, R. R., Mangano, K. M., Hannan, M. T., Kiel, D. P., & Sahni, S. (2015). Dietary protein intake is protective against loss of grip strength among older adults in the Framingham Offspring Cohort. Journals of Gerontology Series A: Biomedical Sciences and Medical Sciences, 71(3), 356-361. 122 KAYNAKÇA

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

McPherron, A. C., Lawler, A. M., & Lee, S. J. (1997). Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-p superfamily member. Nature, 387(6628), 83. Meng, S. J., & Yu, L. J. (2010). Oxidative stress, molecular inflammation and sarcopenia. International journal of molecular sciences, 11(4), 1509-1526. Morley, J. E. (2008). Sarcopenia: diagnosis and treatment. The Journal of Nutrition Health and Aging, 12(7), 452. Morley, J. E., Anker, S. D., & von Haehling, S. (2014). Prevalence, incidence, and clinical impact of sarcopenia: facts, numbers, and epidemiology—update 2014. Muir, S. W., & Montero‐Odasso, M. (2011). Effect of vitamin D supplementation on muscle strength, gait and balance in older adults: a systematic review and meta‐analysis. Journal of the American Geriatrics Society, 59(12), 2291-2300. Muscaritoli, M., Anker, S. D., Argiles, J., Aversa, Z., Bauer, J. M., Biolo, G., ... & Fearon, K. C. (2010). Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG)“cachexia-anorexia in chronic wasting diseases” and “nutrition in geriatrics”. Clinical nutrition, 29(2), 154-159. Myung, S. K., Ju, W., Cho, B., Oh, S. W., Park, S. M., Koo, B. K., & Park, B. J. (2013). Efficacy of vitamin and antioxidant supplements in prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Bmj, 346, f10. Myung, S. K., & Yang, H. J. (2013). Efficacy of vitamin and antioxidant supplements in prevention of esophageal cancer: meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of cancer prevention, 18(2), 135. Nieuwenhuizen, W. F., Weenen, H., Rigby, P., & Hetherington, M. M. (2010). Older adults and patients in need of nutritional support: review of current treatment options and factors influencing nutritional intake. Clinical nutrition, 29(2), 160-169. Nilwik, R., Snijders, T., Leenders, M., Groen, B. B., van Kranenburg, J., Verdijk, L. B., & van Loon, L. J. (2013). The decline in skeletal muscle mass with aging is mainly attributed to a reduction in type II muscle fiber size. Experimental gerontology, 48(5), 492-498. Ometto, F., Stubbs, B., Annweiler, C., Duval, G. T., Jang, W., Kim, H. T., ... & Luchini, C. (2016). Hypovitaminosis D and orthostatic hypotension: a systematic review and meta-analysis. Journal of hypertension, 34(6), 1036-1043. Paddon-Jones, D., Campbell, W. W., Jacques, P. F., Kritchevsky, S. B., Moore, L. L., Rodriguez, N. R., & van Loon, L. J. (2015). Protein and healthy aging–. The American journal of clinical nutrition, 101(6), 1339S-1345S. Patel, H. P., Syddall, H. E., Jameson, K., Robinson, S., Denison, H., Roberts, H. C., ... & Aihie Sayer, A. (2013). Prevalence of sarcopenia in community-dwelling older people in the UK using the European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) definition: findings from the Hertfordshire Cohort Study (HCS). Age and ageing, 42(3), 378-384. Perrini, S., Laviola, L., Carreira, M. C., Cignarelli, A., Natalicchio, A., & Giorgino, F. (2010). The GH/IGF1 axis and signaling pathways in the muscle and bone: mechanisms underlying agerelated skeletal muscle wasting and osteoporosis. Journal of Endocrinology, 205(3), 201-210. Phu, S., Boersma, D., & Duque, G. (2015). Exercise and sarcopenia. Journal of Clinical Densitometry, 18(4), 488-492. Pillen, S., & van Alfen, N. (2011). Skeletal muscle ultrasound. Neurological research, 33(10), 1016-1024. Pires-Oliveira, M., Maragno, A. L. G., Parreiras-e-Silva, L. T., Chiavegatti, T., Gomes, M. D., & Godinho, R. O. (2009). Testosterone represses ubiquitin ligases atrogin-1 and Murf-1 expression in an androgen-sensitive rat skeletal muscle in vivo. Journal of Applied Physiology, 108(2), 266-273. 123 KAYNAKÇA

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

Pojednic, R. M., Ceglia, L., Olsson, K., Gustafsson, T., Lichtenstein, A. H., Dawson-Hughes, B., & Fielding, R. A. (2015). Effects of 1, 25-dihydroxyvitamin D 3 and vitamin D 3 on the expression of the vitamin D receptor in human skeletal muscle cells. Calcified tissue international, 96(3), 256263. Porporato, P. E., Filigheddu, N., Reano, S., Ferrara, M., Angelino, E., Gnocchi, V. F., ... & Chianale, F. (2013). Acylated and unacylated ghrelin impair skeletal muscle atrophy in mice. The Journal of clinical investigation, 123(2). Pötsch, M. S., Tschirner, A., Palus, S., von Haehling, S., Doehner, W., Beadle, J., ... & Springer, J. (2014). The anabolic catabolic transforming agent (ACTA) espindolol increases muscle mass and decreases fat mass in old rats. Journal of cachexia, sarcopenia and muscle, 5(2), 149-158. Radavelli-Bagatini, S., Zhu, K., Lewis, J. R., Dhaliwal, S. S., & Prince, R. L. (2013). Association of dairy intake with body composition and physical function in older community-dwelling women. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics, 113(12), 1669-1674. Raphael, W., & Sordillo, L. M. (2013). Dietary polyunsaturated fatty acids and inflammation: the role of phospholipid biosynthesis. International journal of molecular sciences, 14(10), 2116721188. Reinders, I., Murphy, R. A., Song, X., Visser, M., Cotch, M. F., Lang, T. F., ... & Jonsson, P. V. (2015). Polyunsaturated fatty acids in relation to incident mobility disability and decline in gait speed; the Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study. European journal of clinical nutrition, 69(4), 489. Robinson, S., Cooper, C., & Aihie Sayer, A. (2012). Nutrition and sarcopenia: a review of the evidence and implications for preventive strategies. Journal of aging research, 2012. Robinson, S. M., Jameson, K. A., Batelaan, S. F., Martin, H. J., Syddall, H. E., Dennison, E. M., ... & Hertfordshire Cohort Study Group. (2008). Diet and its relationship with grip strength in community‐dwelling older men and women: The Hertfordshire Cohort Study. Journal of the American Geriatrics Society, 56(1), 84-90. Rodacki, C. L., Rodacki, A. L., Pereira, G., Naliwaiko, K., Coelho, I., Pequito, D., & Fernandes, L. C. (2012). Fish-oil supplementation enhances the effects of strength training in elderly women–. The American journal of clinical nutrition, 95(2), 428-436. Rolland, Y., Lauwers-Cances, V., Cristini, C., van Kan, G. A., Janssen, I., Morley, J. E., & Vellas, B. (2009). Difficulties with physical function associated with obesity, sarcopenia, and sarcopenic-obesity in community-dwelling elderly women: the EPIDOS (EPIDemiologie de l’OSteoporose) Study–. The American journal of clinical nutrition, 89(6), 1895-1900. Roubenoff, R. (2000). Sarcopenia and its implications for the elderly. European journal of clinical nutrition, 54(S3), S40. Rubbieri, G., Mossello, E., & Di Bari, M. (2014). Techniques for the diagnosis of sarcopenia. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism, 11(3), 181. Samson, M. M., Meeuwsen, I. B., Crowe, A., Dessens, J. A., Duursma, S. A., & Verhaar, H. J. (2000). Relationships between physical performance measures, age, height and body weight in healthy adults. Age and ageing, 29(3), 235-242. SAVAŞ, U. D. S., & AKÇİÇEK, F. İLERİ YAŞTA KAS ERİMESİ. Schoenfeld, B. J., Aragon, A. A., & Krieger, J. W. (2013). The effect of protein timing on muscle strength and hypertrophy: a meta-analysis. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 10(1), 53. Scott, D., Blizzard, L., Fell, J., Giles, G., & Jones, G. (2010). Associations between dietary nutrient intake and muscle mass and strength in community‐dwelling older adults: the Tasmanian Older Adult Cohort study. Journal of the American Geriatrics Society, 58(11), 2129-2134. 124 KAYNAKÇA

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

Selberg, O., Burchert, W., Graubner, G., Wenner, C., Ehrenheim, C., & Müller, M. J. (1993). Determination of anatomical skeletal muscle mass by whole body nuclear magnetic resonance. In Human Body Composition (pp. 95-97). Springer, Boston, MA. Semba, R. D., Ferrucci, L., Sun, K., Walston, J., Varadhan, R., Guralnik, J. M., & Fried, L. P. (2007). Oxidative stress and severe walking disability among older women. The American journal of medicine, 120(12), 1084-1089. Sergi, G., Trevisan, C., Veronese, N., Lucato, P., & Manzato, E. (2016). Imaging of sarcopenia. European journal of radiology, 85(8), 1519-1524. Siervo, M., Oggioni, C., Jakovljevic, D. G., Trenell, M., Mathers, J. C., Houghton, D., ... & Klonizakis, M. (2016). Dietary nitrate does not affect physical activity or outcomes in healthy older adults in a randomized, cross-over trial. Nutrition Research, 36(12), 1361-1369. SIPILÄ, S., TAAFFE, D. R., CHENG, S., PUOLAKKA, J., TOIVANEN, J., & SUOMINEN, H. (2001). Effects of hormone replacement therapy and high-impact physical exercise on skeletal muscle in post-menopausal women: a randomized placebo-controlled study. Clinical Science, 101(2), 147-157. Smith, G. I. (2016). The effects of dietary omega-3s on muscle composition and quality in older adults. Current nutrition reports, 5(2), 99-105. Smith, G. I., Atherton, P., Reeds, D. N., Mohammed, B. S., Rankin, D., Rennie, M. J., & Mittendorfer, B. (2010). Dietary omega-3 fatty acid supplementation increases the rate of muscle protein synthesis in older adults: a randomized controlled trial–. The American journal of clinical nutrition, 93(2), 402-412. Sökmen, Ü. N., & Dişçigil, G. (2007).Yaşlılıkta sarkopeni. Srikuea, R., Zhang, X., Park-Sarge, O. K., & Esser, K. A. (2012). VDR and CYP27B1 are expressed in C2C12 cells and regenerating skeletal muscle: potential role in suppression of myoblast proliferation. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 303(4), C396-C405. Stewart Coats, A. J., Ho, G. F., Prabhash, K., von Haehling, S., Tilson, J., Brown, R., ... & and on behalf of the ACT‐ONE study group. (2016). Espindolol for the treatment and prevention of cachexia in patients with stage III/IV non‐small cell lung cancer or colorectal cancer: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled, international multicentre phase II study (the ACT‐ONE trial). Journal of cachexia, sarcopenia and muscle, 7(3), 355-365. Tagliaferri, C., Wittrant, Y., Davicco, M. J., Walrand, S., & Coxam, V. (2015). Muscle and bone, two interconnected tissues. Ageing research reviews, 21, 55-70. Ter Borg, S., Verlaan, S., Mijnarends, D. M., Schols, J. M., De Groot, L. C., & Luiking, Y. C. (2015). Macronutrient intake and inadequacies of community-dwelling older adults, a systematic review. Annals of Nutrition and Metabolism, 66(4), 242-255. Uusi-Rasi, K., Patil, R., Karinkanta, S., Kannus, P., Tokola, K., Lamberg-Allardt, C., & Sievänen, H. (2015). Exercise and vitamin D in fall prevention among older women: a randomized clinical trial. JAMA internal medicine, 175(5), 703-711. Van Kan, G. A. (2009). Epidemiology and consequences of sarcopenia. JNHA-The Journal of Nutrition, Health and Aging, 13(8), 708-712. Van Staa, T. P., Dennison, E. M., Leufkens, H. G. M., & Cooper, C. (2001). Epidemiology of fractures in England and Wales. Bone, 29(6), 517-522. Visser, M., Kritchevsky, S. B., Goodpaster, B. H., Newman, A. B., Nevitt, M., Stamm, E., & Harris, T. B. (2002). Leg muscle mass and composition in relation to lower extremity performance in men and women aged 70 to 79: the health, aging and body composition study. Journal of the American Geriatrics Society, 50(5), 897-904.

125 KAYNAKÇA

YAŞLILIKTA SARKOPENİ VE BESLENME TEDAVİSİ

Walrand, S., Guillet, C., Salles, J., Cano, N., & Boirie, Y. (2011). Physiopathological mechanism of sarcopenia. Clinics in geriatric medicine, 27(3), 365-385. Walston, J. D. (2012). Sarcopenia in older adults. Current opinion in rheumatology, 24(6), 623. Wang, C., & Bai, L. (2012). Sarcopenia in the elderly: basic and clinical issues. Geriatrics & gerontology international, 12(3), 388-396. Watanabe, Y., Yamada, Y., Fukumoto, Y., Ishihara, T., Yokoyama, K., Yoshida, T., ... & Kimura, M. (2013). Echo intensity obtained from ultrasonography images reflecting muscle strength in elderly men. Clinical interventions in aging, 8, 993. Waters, D. L., & Baumgartner, R. N. (2011). Sarcopenia and obesity. Clinics in geriatric medicine, 27(3), 401-421. Welch, A. A., MacGregor, A. J., Minihane, A. M., Skinner, J., Valdes, A. A., Spector, T. D., & Cassidy, A. (2014). Dietary Fat and Fatty Acid Profile Are Associated with Indices of Skeletal Muscle Mass in Women Aged 18–79 Years, 2. The Journal of nutrition, 144(3), 327-334. White, H. K., Petrie, C. D., Landschulz, W., MacLean, D., Taylor, A., Lyles, K., ... & Morey, M. C. (2009). Effects of an oral growth hormone secretagogue in older adults. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 94(4), 1198-1206. Wicherts, I. S., van Schoor, N. M., Boeke, A. J. P., Visser, M., Deeg, D. J., Smit, J., ... & Lips, P. (2007). Vitamin D status predicts physical performance and its decline in older persons. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 92(6), 2058-2065. Wolfe, R. R., Miller, S. L., & Miller, K. B. (2008). Optimal protein intake in the elderly. Clinical nutrition, 27(5), 675-684. Woodrow, G. (2009). Body composition analysis techniques in the aged adult: indications and limitations. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 12(1), 8-14. Wu, H., Xia, Y., Jiang, J., Du, H., Guo, X., Liu, X., ... & Niu, K. (2015). Effect of betahydroxy-beta-methylbutyrate supplementation on muscle loss in older adults: a systematic review and meta-analysis. Archives of gerontology and geriatrics, 61(2), 168-175. Xu, Z. R., Tan, Z. J., Zhang, Q., Gui, Q. F., & Yang, Y. M. (2015). The effectiveness of leucine on muscle protein synthesis, lean body mass and leg lean mass accretion in older people: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Nutrition, 113(1), 25-34. Yarasheski, K. E., Bhasin, S., Sinha-Hikim, I., Pak-Loduca, J., & Gonzalez-Cadavid, N. F. (2002). Serum myostatin-immunoreactive protein is increased in 60-92 year old women and men with muscle wasting. Journal of Nutrition Health and Aging, 6(5), 343-348. Yu, R., Leung, J., & Woo, J. (2014). Incremental predictive value of sarcopenia for incident fracture in an elderly Chinese cohort: results from the Osteoporotic Fractures in Men (MrOs) Study. Journal of the American Medical Directors Association, 15(8), 551-558.

126 KAYNAKÇA

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI Ayfer Aksuoğlu*, Safiye Yanmış1, Serkan Burç Deşer2 *

Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı, SAMSUN ayfer_55_@hotmail.com * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Ambulasyon (ayağa kalkma, yürüme, dolaşma) özellikle ameliyattan sonra hastanın ayağa kalkıp dolaşmasıdır. Erken ambulasyon ise hastaların normal uygulamalara göre daha erken mobilizasyonun yapılıp hastanede kalış süresini kısaltmak olarak tanımlanabilir. Ameliyat sırasında ve iyileşme dönemindekihareketsizlik, ve analjezikler ameliyat sonrasında komplikasyonların gelişmesine neden olabilmektedir (1-2). Erken mobilizasyon, pulmoner emboli, derin ven trombozu ve kondisyon kaybı gibi immobilizasyona bağlı hemodinamik yan etkileri önleyebilmektedir (1). Ameliyattan sonra erken dönemde ayağa kalkma atelaktazi, pnömoni, gastrointestinal sistem (GİS) rahatsızlıklarını ve dolaşım sorunlarını azaltır. Fiziksel aktivite solunumu düzenler, akciğerlerde sekresyon birikimini azaltır. Ayrıca peristaltizmi hızlandırarak, abdominal duvar tonüsü ve GİS fonksiyonlarını artırarak ameliyat sonrası abdominal distansiyonu azaltır, ekstremitelerde dolaşımı hızlandırarak venöz dönüşü hızlandırdığı için bu hastalarda tromboflebit ve derin ven trombozu daha az görülür (3). Bu çalışmada, Hasta Hareketlilik Ölçeği ile cerrahi girişim sonrası yapılan 4 aktivite (yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme, yatak kenarında oturma, yatak kenarında ayağa kalkma ve hasta odasında yürüme) ile oluşan ağrıyı ve güçlük düzeyi değerlendirilmesi amaçlanmış ve Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Fonksiyonel Ambulasyon Sınıflaması ile de bu 4 aktivitenin yapılması sırasındaki bağımlılık ve bağımsızlık durumlarının nasıl olduğu sorularına cevap aranmıştır.

2. MATERYAL METOD Çalışma, 29.09.2018 ve 20.10.2018 tarihleri arasında koroner arter baypas, kalp kapak replasmanı, intrakardiyak kitle çıkarılması, atrial/ventriküler defekt kapatılması ameliyatları sonrasında Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı Yoğun Bakım Ünitesinde takip edilen 30 hastanın (21 Erkek, 9 Kadın, yaş ortalaması 59,00 12,48 32-83 yaşları arasında olan) kayıtları tanımlayıcı-kesitsel nitelikte çalışmada kullanıldı. Çalışma etik kurulu onayı alındıktan sonra (proje numarası: KAEK 2018/87) gerçekleştirilmiştir. Bu araştırmada çalışma evreninin tümüne ulaşılması hedeflendiğinden örneklem seçilmedi. En az iki gün yoğun bakım ünitesinde takip edilen, 18 yaş ve üzerinde olan, genel durumu görüşmeye uygun ve araştırmaya katılmaya gönüllü olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Bağımlı değişken olarak ameliyat sonrası hareket düzeyi, ameliyat sonrası dönemde hastaların fiziksel ve duygusal iyilik durumu, bağımsız değişken olarak hastaların cinsiyeti, yaşı, eğitim durumu, kronik hastalık durumu, ameliyat türü kabul edildi. Ölçeğin Türkçe geçerlik-güvenilirlik çalışmasını yapan araştırmacılardan ölçeklerin kullanılabilmesi için izin alındı (4). Araştırmaya katılmaya gönüllü hastalara araştırmanın amacı, elde edilen verilerin gizli kalacağı ve kimse ile paylaşılmayacağı açıklanarak bilgilendirilmiş sözel ve olurları alındı. Hastaların ameliyat sonrası dönemde hareket düzeyleri ve hareket etme sırasında yaşadıkları güçlükler Hareketlilik Ölçeği kullanılarak değerlendirildi. Daha sonra hastaların hareket düzeyi araştırmacı tarafından Gözlemci Hareketlilik Ölçeği kullanılarak, Fonksiyonel Ambulasyon 127 GİRİŞ

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

Sınıflaması ile değerlendirildi. Araştırmada veri toplama aracı olarak Hasta Bilgi Formu, Hasta Hareketlilik Ölçeği, Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Fonksiyonel Ambulasyon Sınıflaması kullanıldı. Hastaların ameliyat sonrası hareket düzeyleri ve hareket ile ilgili yaşadıkları güçlükler, Hasta Hareketlilik Ölçeği ve Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Fonksiyonel Ambulasyon Sınıflaması kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Fonksiyonel Ambulasyon Sınıflaması Halden ve Gill (5) tarafından 1984 yılında geliştirilmiştir. Bu sınıflama sistemi hastaları fonksiyonel ambulasyon için gerekli temel motor becerilere göre sınıflandırılmıştır. Heye ve ark. (6) tarafından 2002 yılında geliştirilen Hasta Hareketlilik Ölçeği (Patient Mobility Scale) ve Gözlemci Hareketlilik Ölçeği (Observer Mobility Scale); cerrahi girişim sonrası hareketliliğe ilişkin hasta algılarını ve objektif gözlemleri ölçmek amacıyla geliştirilmiştir. Ölçeğin Türkçe versiyonun geçerlilik-güvenilirlik çalışması Ayoğlu ve ark. (4) tarafından gerçekleştirilmiştir. Hasta Hareketlilik Ölçeği; cerrahi girişim sonrası yapılan 4 aktivite (yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme, yatak kenarında oturma, yatak kenarında ayağa kalkma ve hasta odasında yürüme) ile oluşan ağrıyı ve güçlük düzeyini değerlendirmektedir. Her bir aktivite için ikişer alt grup soruları hastalara yöneltilmektedir. Yöneltilen soruların yanıtlanması ağrı algılama düzey ve şiddetlerini ölçen beşli likert tipinde [(1) ağrı yoktu, (2) biraz ağrı vardı, (3) orta derecede ağrı vardı, (4) çok ağrı vardı, (5) hayal edebileceğim en kötü ağrıydı], benzer şekilde aktivitelerin zorluk dereceleri ise beşli likert tipinde [(1) çok kolaydı, (2) kolaydı, (3) biraz zordu, (4) zordu, (5) çok zordu] ifadeler şeklinde yanıtlanmaktadır. Elde edilen puanlar, hastanın her bir aktiviteye ilişkin hareketlilik puanını vermektedir. Çalışmanın sonucunda Global Hasta Hareketlilik puanını elde etmek için tüm aktivitelere ilişkin puanlar toplanarak hesaplanmaktadır. Her bir maddeden alınabilecek en düşük ve en yüksek puan 0-15 arasında, toplam ölçek puanı 0-120 arasındadır. Çalışmada yer alan soruların yanıtları için ölçek puan artışı, aktivite ile ilgili olarak ağrı ve güçlüğün arttığına işaret etmektedir. Geçerlikgüvenilirlik çalışmasında Hasta Hareketlilik Ölçeği Cronbach alfa iç tutarlılık katsayısı 0,90 belirlenmiştir (6,4). Gözlemci Hareketlilik Ölçeği; cerrahi girişim sonrası 4 aktivitenin yapılması sırasında, bağımlılık bağımsızlık durumu/derecesi 1 ile 5 arasında puanlanmaktadır. Ölçek puanı olarak 1 sözlü uyarı ya da fiziksel yardım olmadan ilgili aktiviteyi bağımsız olarak yerine getirdiğini, 5 ise sözlü uyarı ya da fiziksel yardıma rağmen, hastanın ilgili aktiviteyi yerine getiremediğini göstermektedir. Dönme, oturma, ayakta durma ve yürüme puanları toplanır ve ortalama puan değeri hesaplanmaktadır. Ölçekte bulunan dört aktiviteye ilişkin puanlarının toplanması ile Global Gözlemci Hareketlilik puanı elde edilir. Ölçekten elde edilebilecek en düşük ve en yüksek puan 1-5 arasında, toplam puan ise 4-20 arasındadır. Puanın artması hastaların hareket becerilerinin yetersiz, puanın düşmesi ise cerrahi girişim sonrası hareket edebilmelerinin iyi/yeterli olduğunu göstermektedir. Geçerlik-güvenilirlik çalışmasında Gözlemci Hareketlilik Ölçeği Cronbach alfa iç tutarlılık katsayısı 0,73 bulunmuştur (6,4). Araştırmada elde edilen verilerin analizi SPSS 22. versiyonu (StatisticalPackage for Social Sciences, Inc, Chicago, IL, ABD) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kişisel özellikler ve ölçek puan ortalamalarının çözümlenmesinde frekans, aritmetik ortalama, standart sapma ve yüzde gibi betimsel istatistiklerden faydalanılacak. Parametrik olmayan testlerden iki bağımsız değişken için MannWhitney testi, ikiden fazla bağımsız değişken için Kruskal-Wallis testi kullanılacak. Mobilizasyon öncesi ve sonrası yaşam bulgularının karşılaştırılması için Paired-Samples T Testi (Bağımlı Örneklem t-Testi), Bağımsız örneklem t- Testi, Pearson Momentler Çarpımı korelasyon analizi kullanılmıştır. Ölçeğin iç tutarlılık katsayılarını belirlemek için Cronbach alfa testi uygulanmıştır.

3. BULGULAR Hastaların %33,3’ü 50-59 yaş, %23,3’ü 70 yaş ve üzeri yaş aralığında idi. Hastaların %16,7’sinin okur yazar değil, %56,7’sinin ilkokul mezunu, %6,7’sinin ise lise mezunu idi. Hastaların %100’ün kronik hastalığı olup, bunlardan koroner arter hastalığı (KAH) olanların oranı % 76,7 olduğu görülmektedir (Tablo 1). Global Gözlemci Hareketlilik toplam puan ortalamasının 7,97±3,69. Hasta Hareketlilik Ölçeği toplam puan ortalamasının 14,70±6,04, FAS skoru puan ortalamasının 2,57±1,36 olduğu görülmektedir (Tablo 2). Tablo 3 incelendiğinde Global Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Hasta 128 BULGULAR

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

Hareketlilik Ölçeği ile FAS skoru puanları arasındaki korelasyon değerlerinin tümü ters yönde p<0.05 önem düzeyinde anlamlı bulunmuştur. Sonuç olarak Global Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Hasta Hareketlilik Ölçeği puanları arttıkça FAS skoru puanlarının azalacağı söylenebilir (Tablo 3). Modelde otokorelasyon olup olmadığını anlamak için Durbin-Watson (D-W) testine bakılmıştır. D-W değeri 1,924 olarak bulunmuş ve bulunan bu değer 2’ye yakın olduğu için otokorelasyon olmadığı söylenebilir. Çoklu bağlantı sorunu için Global Gözlemci Hareketlilik toplam puanı tolerans değeri, 246 ve Hasta Hareketlilik Ölçeği toplam puanı tolerans değeri 246 bulunmuş olup tüm tolerans değerlerinin (1- R2)’den büyük olduğu görülmüştür. Otokorelasyon ve çoklu bağlantı sorunlarının olmadığı görüldükten sonra analize devam edilmiştir. Tablo (2) incelendiğinde Global Gözlemci Hareketlilik ve Hasta Hareketlilik değişkenleri hastaların FAS skoru ile yüksek düzeyde anlamlı bir ilişki vermektedir (R=0,835, R2=0,731, p<0,05). Global Gözlemci Hareketlilik ve Hasta Hareketlilik değişkenleri hastaların FAS skoru toplam varyansının %73’ünü açıklamaktadır. Standardize edilmiş regresyon katsayısına ( ) göre yordayıcı değişkenine göre, FAS skoru üzerinde Global Gözlemci Hareketlilik ve Hasta Hareketlilik değişkenleri etkilidir. Regresyon katsayılarının anlamlılığına ilişkin T testi sonuçları incelendiğinde Hasta Hareketlilik değişkeninin FAS skoru üzerinde yüksek düzeyde anlamlı olduğu görülmektedir (Tablo 4). Hastaların davranışı gerçekleştirebilme durumuna ilişkin Global Gözlemci Hareketlilik formu sonuçları ile ilgili bulgular Tablo 5’de verilmiştir. Yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme hareketini hastaların %33’ü bağımsız olarak yapabildi, %43,3’ü sözlü uyarıyla bağımsız olarak yapabildi, %16,7’si sözlü uyarı ve fiziksel yardım ile yapabildi, %6,7’sinin hemşireye bağımlı olarak gerçekleştirebilmektedir. Yatak kenarında oturma hareketini hastaların %33’ü bağımsız olarak yapabildi, %40’ı sözlü uyarıyla bağımsız olarak yapabildi, %20’si sözlü uyarı ve fiziksel yardım ile yapabildi, %6,7’sinin hemşireye bağımlı olarak gerçekleştirebilmektedir. Yatak kenarında ayağa kalkma hareketini hastaların %36,7’si bağımsız olarak yapabildi, %36,7’si sözlü uyarıyla bağımsız olarak yapabildi, %20’si sözlü uyarı ve fiziksel yardım ile yapabildi, %6,7’sinin hemşireye bağımlı olarak gerçekleştirebilmektedir. Hasta odasında yürüme hareketini hastaların %33,3’ü bağımsız olarak yapabildi, %40’ı sözlü uyarıyla bağımsız olarak yapabildi, %20’si sözlü uyarı ve fiziksel yardım ile yapabildi, %3,3’ü hemşireye bağımlı olarak gerçekleştirebilirken ve %3,3’ü yardıma rağmen gerçekleştirememektedir. Hastaların Gözlemci Hareketlilik Ölçeği’nden en yüksek puanı hasta odasında yürüme maddesi alırken, en düşük puanı yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme aldı. Hastaların ölçek ortalama puanı 7,97±3,69 olarak bulundu (Tablo 5). Yürüme hareketine ilişkin hastaların Fonksiyonel Ambulasyon Sınıflaması (FAS) skoru sonuçlarına göre hastaların %3,3’ü “Non fonksiyonel” yani yürüyemez veya 2 kişinin yardımıyla yürür, % 20’si “2. seviye bağımlı” yani bir kişinin sürekli destek ve gözetiminde yürür, %33,3’ü “1. seviye bağımlı” yani bir kişinin hastanın ağırlığını taşımaksızın dengeye yardımıyla yürür, %10’u “Gözetime bağımlı” yani bir kişinin yanında bulunması güven verir, % 26,7’si “Düz zeminde bağımsız” yani bağımsız yürü ama merdiven ve engebeli yerlerde yardım alır, % 6,7’si “Bağımsız” yani her hızda ve zeminde bağımsız yürür olarak gerçekleştirebilmektedir. Hastaların Fonksiyonel Ambulasyon Sınıflaması (FAS) skorundan en yüksek puanı “1. seviye bağımlı” yani bir kişinin hastanın ağırlığını taşımaksızın dengeye yardımıyla yürür maddesi alırken, en düşük puanı “Bağımsız” yani her hızda ve zeminde bağımsız yürür aldı. Hastaların Fonksiyonel Ambulasyon Sınıflaması (FAS) skoru ortalama puanı 2,57±1,36 olarak bulundu (Tablo 6). 1.Yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönmede hastaların %50’sinde ağrı yok, %33,3’ünde biraz ağrı var %10’unda orta derecede ağrı var, %6,7’sinde çok ağrı var, 1.Yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme hareketi hastaların %50’si için çok kolay, %53,3’ü için kolay, %10’u için biraz zor ve %10’u için zor olarak gerçekleştirebilmektedir. “Yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönmede ne kadar ağrı hissettiniz?” sorusuna verilen yanıtların aritmetik ortalaması 1,73±0,91, “Yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme ne kadar zordu?” sorusuna verilen yanıtların aritmetik ortalaması 2,03±0,89 olarak bulunmuştur. 2. yatak kenarında oturmada hastaların %50’sinde ağrı yok, %36,7’sinde biraz ağrı var, %6,7’sinde orta derecede ağrı var, %6,7’sinde çok ağrı var, yatak kenarında oturma hastaların %30’u 129 BULGULAR

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

için çok kolay, %50’si için kolay, %16,7’si için biraz zor ve %3,3’ü için zor olarak gerçekleştirebilmektedir. “Yatak kenarına oturduğunuzda ne kadar ağrı hissettiniz?” sorusuna verilen yanıtların aritmetik ortalaması 1,70±0,88, “Yatak kenarına oturmak ne kadar zordu?” sorusuna verilen yanıtların aritmetik ortalaması 1,93±.0,79 olarak bulunmuştur. 3.Yatak kenarında ayağa kalkmada hastaların %50’sinde ağrı yok, %36,7’sinde biraz ağrı var, %13,3’ünde orta derecede ağrı var, 3.Yatak kenarında kalkma hastaların %26,7’si için çok kolay, %53,3’ü için kolay, %16,7’si için biraz zor ve %3,3’ü için zor olarak gerçekleştirebilmektedir. “Yatak kenarında ayağa kalktığınızda ne kadar ağrı hissettiniz?” sorusuna verilen yanıtların aritmetik ortalaması 1,63±0,72, “Yatak kenarında ayağa kalkmak ne kadar zordu?” sorusuna verilen yanıtların aritmetik ortalaması 1,97±0,77 olarak bulunmuştur. 4. Hasta odasında yürümede hastaların %50’sinde ağrı yok, %36,7’sinde biraz ağrı var, %10’unda orta derecede ağrı var, %3,3’ünde çok ağrı vardı. Hasta odasında yürümek hastaların %26,7’si için çok kolay, %53,3’ü için kolay, %13,3’ü için biraz zor, %3,3’ü için zor, %3,3’ü için çok zor olarak gerçekleştirebilmektedir. “Odada yürüdüğünüzde ne kadar ağrı hissettiniz?” sorusuna verilen yanıtların aritmetik ortalaması 1,67±0,80, “Odada yürümek ne kadar zordu?” sorusuna verilen yanıtların aritmetik ortalaması 2.03±0,93 olarak bulunmuştur (Tablo 7). Araştırmaya katılan hastaların mobilizasyon öncesi ve mobilizasyon sonrası dönemde sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, nabız ve solunum sayısına ilişkin aralarındaki farka ait tüm t değerleri p>0,05 önem düzeyinde anlamsız bulunmuştur. Bu bulgu hastaların mobilizasyon öncesi ve mobilizasyon sonrası dönemde sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, nabız ve solunum sayısı açısından aralarında fark olmadığını göstermektedir (Tablo 8).

4. TARTIŞMA Bu çalışmada, Hasta Hareketlilik Ölçeği ile cerrahi girişim sonrası yapılan 4 aktivite (yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme, yatak kenarında oturma, yatak kenarında ayağa kalkma ve hasta odasında yürüme) ile oluşan ağrıyı ve güçlük düzeyi değerlendirilmesi amaçlanmış ve Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Fonksiyonel Ambulasyon Sınıflaması ile de bu 4 aktivitenin yapılması sırasındaki bağımlılık ve bağımsızlık durumlarının nasıl olduğu sorularına cevap aranmıştır. Hastaların Gözlemci Hareketlilik Ölçeği’nden en yüksek puanı hasta odasında yürüme maddesi alırken, en düşük puanı yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme aldı. Hastaların Fonksiyonel Ambulasyon Sınıflaması (FAS) skorundan en yüksek puanı “1. seviye bağımlı” yani bir kişinin hastanın ağırlığını taşımaksızın dengeye yardımıyla yürür maddesi alırken, en düşük puanı “Bağımsız” yani her hızda ve zeminde bağımsız yürür aldı. Hastaların mobilizasyon öncesi ve mobilizasyon sonrası dönemde sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, nabız ve solunum sayısı açısından aralarında fark saptanmadı. Ameliyat, fizyolojik ve psikolojik stresör olarak bedenin homeostatik dengesini bozar. Bu nedenle ameliyat sonrası bakımın temel amacı; homeostatik dengeyi yeniden düzenlemektir. Cerrahi hastasında bakımın amacı, homeostatik dengenin yeniden elde edilmesinin yanı sıra en az ağrı ve sorunsuz biçimde, kısa sürede normal yaşama dönüşü sağlamada hastaya yardım etme ve desteklemedir. Ameliyat sonrası hemşirelik bakımında bozulan homeostatik dengenin yeniden düzenlenmesi, tüm sistemlerin normal fonksiyonlarını sürdürebilmesi ve ameliyata özgü komplikasyonların önlenmesi ve erken tanılanması için etkin hemşirelik bakımı gerekmektedir. Cerrahi kliniklerde yatan yetişkin hastaları diğer klinik hastalarından ayıran en önemli özellik; ameliyat sonrası dönemde hareket aktivitesinde kısa ya da uzun süreli kısmi veya tam olarak bir başkasına bağımlı olmalarıdır. Bu çalışmada hastaların bu bağımlılık sürecinde hemşirelik hizmetlerini değerlendirmelerinin incelenmesi; cerrahi kliniklerde hareket aktivitesinde kısıtlamalara bağlı hasta gereksinimlerinin hemşirelik bakımında ne düzeyde karşılandığına dikkat çekmesi açısından önemlidir (3,7). Bu çalışmada hastaların Gözlemci Hareketlilik Ölçeği’nden en yüksek puanı hasta odasında yürüme maddesi alırken, en düşük puanı yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme aldı. Yolcu ve 130 TARTIŞMA

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

ark. (3) yaptıkları çalışmada hastaların Gözlemci Hareketlilik Ölçeği’nden en yüksek puanı yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme maddesi alırken en düşük puanı hasta odasında yürüme maddesi aldı (3). Hareketsizliğe bağlı olarak gelişebilecek problemleri önlemek için hastaya derin solunum, öksürük, yatak içinde dönme ve ekstremite egzersizleri yaptırılmasını ve hastalara düzenli hareket etmeleri konusunda teşvik edilmeleri gerektiği önerilmektedir (1,8,9). Bu çalışmada hastaların %33,3’ü yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönerken biraz ağrı hissettiğini, hastaların %36,7’sinin yatak kenarında oturmada, yatak kenarında ayağa kalkmada ve hasta odasında yürümede biraz ağrı hissettiğini belirtti. Yolcu ve ark. (3) yaptıkları çalışmada hastaların %48,8’i yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme hareketini gerçekleştirirken orta derecede ağrı hissettiğini, %41,3’ü yatak kenarında ayağa kalkma hareketini gerçekleştirirken çok ağrı hissettiğini, %40 ‘ı ise hasta odasında yürüme hareketini gerçekleştirdiği bildirilmiştir (3). Ameliyattan sonra ağrı geliştiğinde ağrı kesici ilaçlar verilmeden önce hemşire kötü pozisyon gibi hastada ağrıya neden olacak bir sorun olup olmadığını kontrol etmesi gerekmekte, hastanın ağrı ifadesi ve ağrıya karşı geliştirdiği davranışsal tepkilere dikkat edilmesi önerilmektedir (10,11). Erkanlı ve ark. (12) koroner arter baypas ameliyatı yapılan seksen yaş ve üzeri 29 hastanın katıldığı çalışmada gelişen cerrahi teknikler ve yoğun bakım şartları ile kardiyak cerrahi uygulanan yaşlı popülasyonda mortalite ve morbiditenin azaldığını bildirmiştir. Yaşlı popülasyonda koroner bypass cerrahisi sonrası yaşam kalitesinin iyileştiği gözlemlenmektedir. Özellikle yaşlı hastalarda ameliyat sonrası mobilizasyonun sürdürülmesine yönelik izlem ve girişimler sürdürülmelidir. Türk ve Eşer’in (13) standart hemşirelik bakımının yaşlı bireylerde ortostatik hipotansiyon gelişimine etkisi üzerine 30 yaşlı bireyi kapsayan çalışmalarında, yaşlı bireylerin kan basıncı (sistolik ve diyastolik) ve kalp atım hızı fark ortalamalarının standart hemşirelik bakımı süresince ikinci günden itibaren onuncu güne kadar giderek azaldığı, standart hemşirelik bakımı sürecinin onuncu gününde en düşük değere ulaştığını bildirmiştir. Aynı çalışmada standart hemşirelik bakımının (su içme, egzersiz yapma, yatak başını yükseltme ve ayağa kalkmadan yatak kenarında oturma) yaşlı bireylerde ortostatik hipotansiyon oluşumunun önlenmesinde etkili olduğunu gösterilmiştir (13). Müller ve ark. (14) meme kanseri cerrahisi sonrası erken ayağa kalkmaya kardiyovasküler yanıt ve ortostatik intoleransı değerlendirdiği çalışmada, hastaların pozisyon değişimi sırasında tüm kardiyovasküler değişkenlerinin (sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, nabız hızı, volüm hacmi) etkilendiğini bildirmişlerdir. Bu çalışmada da araştırmaya katılan hastaların mobilizasyon öncesi ve mobilizasyon sonrası dönemde sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, nabız ve solunum sayısına ilişkin aralarındaki farka ait tüm t değerleri p>0,05 önem düzeyinde anlamsız bulunmuştur. Bu bulgu hastaların mobilizasyon öncesi ve mobilizasyon sonrası dönemde sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, nabız ve solunum sayısı açısından aralarında fark olmadığını göstermektedir. Baran’ın (15) açık kalp cerrahisi sonrası yaşlılarda deliryum üzerine yaptığı çalışmasında bireylerin %25’ inde deliryum geliştiği belirlenmiştir. Özdemir’in (16) yoğun bakım hastasında deliryumun yönetimi ve hemşirenin sorumlulukları üzerine yaptığı çalışmasında da hareketsizliğe yönelik olarak mobilizasyonun deliryum sıklığını ve süresini azalttığını bildirmiştir. Bu çalışmada da hastaların %20’ si 60-69 yaş, %23,3’ü 70 yaş ve üzeri olduğundan hastaların ameliyat sonrası hareket etmeleri konusunda daha fazla teşvik edilmeleri gerektiği düşünülmektedir. Ameliyat sonrası dönemde kronik hastalık varlığı iyileşmenin gecikmesine ve normal günlük yaşam aktivitelerinin bağımsız şekilde yerine getirilmemesine neden olabilmektedir. Hastaların hareketli olmaları iyileşme sürecini hızlandırır, derin ven trombozu insidansını ve solunum komplikasyonlarını azaltmaktadır (3). Bu çalışmada da hastalarda kronik hastalığın oranı %76,7 olduğundan, bu hastaların hareket ve mobilizasyon konusunda desteklenmeleri gerektiği düşünülmektedir. Erken ayağa kalkmanın bu yararlarına karşın ani hareketlere bağlı olarak ortostatik hipotansiyon ve ağrıya neden olabilmekte ve bu nedenle mobilizasyon ertelenebilmektedir. İlk ayağa 131 TARTIŞMA

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

kalkma sırasında dolaşım sisteminin değişime uyumunu kolaylaştırdığı için kademeli pozisyon değişimi yapılması gerektiği önerilmektedir. Bunun için cerrahi sonrası ilk ayağa kalkmada izlenecek adımlar bilinmelidir; • Baş dönmesi geçinceye kadar, hasta yatar pozisyondan oturur pozisyona kademeli olarak getirilir. Bu aktiviteye yatağın başını yükseltmekle başlanır. •

Yatakta oturma işleminden sonra her iki bacak yatağın ucuna getirilir.

•

Hastaya yatağın kenarında oturması için yardım edilir.

• Hasta oturur pozisyona alıştığında yürümeye başlayabilir. İlk yürüyüşte hastaya eşlik edilmeli ve desteklenmelidir. Hastanın aktivitelere toleransı cerrahi girişim tipi, yaşı ve fiziksel durumuna göre değişir (3,11). Erken mobilizasyon sağlanması sonucu; solunum fonksiyonlarının daha iyi olması, erken dönemde triflow çalıştırılabilmesi, fonksiyonel kapasitesinin artırması ile miyokardiyal oksijen tüketiminin azaltması, iştah artışı ile birlikte erken dönemde oral beslenmeye kolaylıkla geçilebilmesi, inmobilizasyon sonucu gelişen sırt ağrısının önemli ölçüde azalması, hastanın kendine güvenin artması, anestezi nedeniyle etkilenen mide ve barsakların eski çalışma düzenine geçişinin daha çabuk olması, derin ven trombozu (DVT) gibi birçok komplikasyonun en aza indirgenmesi gibi iyileşme sürecini hızlandıran ve hastanın taburculuk süresini kısaltan birçok sistemsel ve psikososyal faktör sağlanmış olur (10). Fan ve ark. (17) yapmış oldukları çalışmada yoğun bakım hastalarında uzun süreli hareketsizliğin, uzayan yatak istirahatinin özellikle alt ekstremite kaslarında protein sentezini azaltarak güç kaybına neden olduğunu belirtmektedir. Benzer çalışmalarda da aşamalı erken mobilizasyon adımlarının izlenmesi ekip işbirliği ile uygulanmasının önemi vurgulanmıştır (18). Bu çalışmaya dahil edilen hasta sayısının az olması çalışmanın önemli kısıtlılığı idi. Örneklem sayısı ve araştırma süresini artırarak tekrarlanması önerilebilir. Bu çalışmayla ameliyat sonrası mobilizasyonunun, hareket düzeyini geliştirmeye yönelik girişimlerin ameliyat sonrası hastaların genel durumunu olumlu yönde etkileyebileceğini düşündürmesi adına oldukça anlamlı olması çalışmanın önemli güçlü yanı idi.

5. SONUÇ Hemşire hastaya ameliyattan sonra erkenden ayağa kalkmasının önemini anlatmalıdır. Hastanın bir taraftan diğer tarafa nasıl dönmesi gerektiği, ağrısı olmadan ve intravenöz damar yollarını, drenleri ve cihazları çıkarmadan nasıl yan yatacağı hemşire tarafından hastaya gösterilir ve daha sonra bunları hastanın bağımsız olarak yapması istenir. Hastalar ameliyattan sonra olabildiğince yataktan çıkmaya cesaretlendirilmelidir. Ameliyat sonrası komplikasyonları önlemeye yönelik ameliyat öncesi eğitim programları, cerrahi girişim, derin solunum, öksürük, bacak egzersizleri, yatakta dönme, mobilizasyon ve ağrıyı azaltmaya ilişkin konularda eğitim verilmelidir. Bu amaçla eğitimli interdisipliner ekip ile yoğun bakımlarda ameliyat sonrası dönemde iyileşmenin desteklenmesi için erken mobilizasyon ve hareket düzeyinin arttırılması konusunda hastalar teşvik edilmeli ve desteklenmelidir. Erken ayağa kalkma ile ağrı azaltılır, hastanede kalış süresi kısaltılır, bakım maliyeti azalır. Global Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Hasta Hareketlilik Ölçeği puanları arttıkça FAS skoru puanlarının azalacağı söylenebilir.

6. KAYNAKÇA 1-Bölükbaşı N. (2000) Kardiyak rehabilitasyon. In: Beyazova M, Gökçe-Kutsal Y, editörler. Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon. Ankara: Güneş Kitabevi; s.1142-58. 2-. Fleming ve ark.EA Among Hospitalized Acute HF Patients. Circ Heart Fail 2018;11:1-10. 132 SONUÇ

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

3- Yolcu S, Akın S, Durna Z. Ameliyat Sonrası Dönemde Hastaların Hareket Düzeyleri ve Hareket Düzeyleri ile İlişkili Faktörlerin Değerlendirilmesi, Hemşirelikte Eğitim ve Araştırma Dergisi 2016;13(2):129-138. 4- Ayoğlu T. Cerrahi Girişim Öncesi Verilen Eğitimli Hastaların Öz-Etkililik Algısına ve İyileşme Sürecine Etkisi. İstanbul Üniversitesi: Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Hemşirelik Doktora Tezi, İstanbul, 2011. 5-. Halden MK, Gill KM. Phys Ther 1984;64(1):35-40. 6- Heye ML, Foster L, Bartlett MK, Adkins S.A Preoperative Intervention for Pain Reduction,Improved Mobility and Self-efficacy. Applied Nursing Research 2002;15(3):174-83. 7- Aydın Z. Ameliyat Sonrası Dönemde Hastaların Hemşirelik Bakımını Değerlendirmeleri, Cerrahi Hastalıkları Hemşireliği Anabilim Dalı, Yüksek Lisans Tezi, Atatürk Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Erzurum, 2014. 8- M Bartolo ve ark. Mobilization in Early Rehabilitation in Intensive Care Unit Patients with Severe Acquired Brain Injury: An observational study, J Rehabil Med 2017;49:715-722. 9- Conceiçao TM, Gonzales AI, Figuerideo FC, Vieira DS. Bündchen DC. Safety Criteria to Start Early Mobilization in I ntensive Care Units. Systematic Review. Rev Bras Intensive 2017; 29(4):509-519. 10- Vermişli S, Çam K. Ürolojik Radikal Cerrahi Sonrası Erken Mobilizasyonun Etkinliği,Derleme,Bulletin of Urooncology 2015;14:324-326. 11- Eti Aslan F. Ameliyat Sonrası Bakım içinde Dahili ve Cerrahi Hastalıklarda Bakım. Karadakovan A, Eti Aslan F. editörler. Akademisyen Kitabevi 2017, 281-308. 12- Erkanlı ve ark. Seksen Yaş ve Üzeri Koroner Arter Cerrahisi, The Medical Bulletin of Haseki Training and Research Hospital,2014;(52):14-18. 13-Türk G, Eşer İ. Standart Hemşirelik Bakımının Yaşlı Bireylerde Ortostatik Hipotansiyon Gelişimine Etkisi, Ege Üniversitesi, Hemşirelik Fakültesi Dergisi 2016;32(2):85-96. 14- Müller RG, Nielson MB, Kehlet H. Orthostatic Function and the Cardiovascular Response to Early Mobilization After Breast Cancer Surgery. British Jornal of Anesthesia 2010;104(3):298-304. 15- Baran S. Açık Kalp Cerrahisi Sonrası Yaşlılarda Deliryum, Yüksek Lisans Tezi, Marmara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, İstanbul 2013. 16- Özdemir L. Yoğun Bakım Hastalarında Deliryum Yönetimi ve Hemşirenin Sorumlulukları, Hacettepe Üniversitesi Hemşirelik Fakültesi Dergisi 2014;90-98. 17- Fan E, Zanni JM, Dennison CR, Lepre SJ, Needham DM. Critical İllness Neuromyopathy and Muscle Weakness in Patients in The Intensive Care Unit. AACN Advanced Critical Care 2009;20(3):243-253. 18- Büyükyılmaz F, Özsaban A. Yoğun Bakım Ünitelerinde Koruyucu Hasta Pozisyonları. Egzersiz ve Mobilizasyon: Güvenli Uygulama Rehberi. Filorance Nightangale Hem Derg 2017;25(2):139-144.

133 KAYNAKÇA

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

7. EKLER Tablo 1. Araştırmaya alınan hastaların tanıtıcı özellikleri ile ilgili bulgular (n=30) f 2 5 10 6 7 9 21 29 1 5 2 17 3 2 1 30 0 23 9 13 24 6 14 6 1 6 3 14 6 10 16 10 1 1 2

Yaş

30-39 yaş 40-49 yaş 50-59 yaş 60-69 yaş 70 yaş ve üzeri Cinsiyet Kadın Erkek Medeni Durum Evli Bekar Eğitim Durumu Okur-yazar değil Okur yazar İlkokul Ortaokul Lise Lisans Kronik hastalık Var Yok Kronik hastalığı KAH DM HT Ailede kalp hastası Var Yok Hastaneye giriş Göğüs ağrısı şikayeti Nefes darlığı Rutin kontrol-aktif şikayet yok Bayılma Bacak ağrısı Yoğun bakım 2 gün ünitesinde yatış süresi 3 gün 4 gün ve üstü Uygulanan cerrahi Damar bay-pass girişim türü Kapak ameliyatı Kitle çıkartılması Defekt kapatılması Varis ameliyatı Yaş ortalaması Yaş aralığı

% 6,7 16,7 33,3 20,0 23,3 30,0 70,0 96,7 3,3 16,7 6,7 56,7 10,0 6,7 3,3 100,0 0,0 76,7 30,0 43,3 80,0 20,0 46,7 20,0 3,3 20,0 10,0 46,7 20,0 33,3 53,3 33,3 3,3 3,3 6,7 59,00±12,48 32-83

Tablo 2. Hastaların, Global Gözlemci Hareketlilik Ölçeği, Hasta Hareketlilik Ölçeği ve FAS skoru puanlarına ilişkin aritmetik ortalama ve standart sapma değerleri N

Minimum Maximum

S.s.

Global Gözlemci Hareketlilik toplam

7,97

3,69

Hasta Hareketlilik Ölçeği toplam

14,70

6,04

FAS skoru

2,57

1,36

134 EKLER

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

Tablo 3. Global Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Hasta Hareketlilik Ölçeği ile FAS skoru puanları Arasındaki İlişki ile İlgili korelasyon değerleri FAS skoru Global Gözlemci Hareketlilik Ölçeği

-,781**

p Hasta Hareketlilik Ölçeği

,000

-,850**

,000

** p<0.05 Tablo 4. Global Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Hasta Hareketlilik Ölçeği puanlarının FAS skoru puanlarını yordanmasına ilişkin Lineer Regresyon Analizi sonuçları Değişken

Standart Hata

Sabit

5,387

,356

Global Gözlemci Hareketlilik toplam puanı

-,064

,074

Hasta Hareketlilik Ölçeği toplam puanı

-,157

,045

Beta

15,129

,000

-,175

-,870

,392

-,698

-3,472

,002

R2=,731

R=,835 F(2, 27)=36,626

p=,000

Tablo 5. Global Gözlemci Hareketlilik formu sonuçları ile ilgili bulgular Bağımsız olarak yapabilme

Yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme Yatak kenarında oturma Yatak kenarında ayağa kalkma Hasta odasında yürüme

Sözlü uyarıyla bağımsız olarak yapabilme

Sözlü uyarı ve fiziksel yardım ile yapabilme

Hemşireye bağımlıydı

Yardıma rağmen yapamama

n (%)

10 (33,3)

13 (43,3)

5 (16,7)

2 (6,7)

0 (0,0)

1,97±,89

1-4

10 (33,3)

12 (40,0)

6 (20,0)

2 (6,7)

0 (0,0)

2,00±,91

1-4

11 (36,7)

6 (20,0)

2 (6,7)

0 (0,0)

1,97±,93

1-4

10 (33,3)

12 (40,0)

6 (20,0)

1 (3,3)

2,03±,99

1-5

7,97±3,69

4-17

Toplam ölçek

135 EKLER

Min-Max

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

Tablo 6. FAS skoru sonuçları ile ilgili bulgular 0

Bağımsız

n (%)

4 Düz zeminde bağımsız n (%)

Non fonksiyonel

2. seviye bağımlı

1. seviye bağımlı

Gözetime bağımlı

n (%)

1 (3,3)

6 (20)

10 (33,3)

3 (10)

8 (26,7)

2 (6,7)

136 EKLER

5 MinMax

n (%) 2,57±1,36

0-5

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

Tablo 7. Hasta Hareketlilik Ölçeğinin Ağrı Hissetme ve Zorluk Yaşama Derecelerine İlişkin Bulgular Ağrı yoktu n (%) 15

1.Yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme Yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönmede ne kadar ağrı hissettiniz? Yatak içinde bir taraftan diğer tarafa dönme ne kadar zordu?

ağrı hissettiniz? Yatak kenarına oturmak ne kadar zordu?

kadar ağrı hissettiniz? Yatak kenarına ayağa kalkmak ne kadar zordu?

hissettiniz?

ZORLUK YAŞAMA DERECESİ Kolaydı Biraz Zordu Çok zordu zordu n (%) n (%) n (%) n (%) 16 3 3 -

(50,0)

(33,3)

(10,0)

(6,7)

(50,0)

(53,3)

(10,0)

15 (50,0)

11 (36,7)

2 (6,7)

9 (30,0)

15(50,0)

5 (16,7)

1(3,3)

15 (50,0)

11 (36,7)

4 (13,3)

8 (26,7)

16(53,3)

5 (16,7)

1(3,3)

15 (50,0)

11 (36,7)

3 (10,0)

1 (3,3)

8 (26,7)

16(53,3)

5 (13,3)

1(3,3)

±s.s=1,70±,88 ±s.s=1,93±,79

±s.s=1,63±,72 ±s.s=1,97±,77

4.Hasta odasında yürüme Odada yürüdüğünüzde ne kadar ağrı

Çok kolaydı n (%) 15

±s.s=2,03±,89

3. Yatak kenarında ayağa kalkma Yatak kenarına ayağa kalktığınızda ne

Çok ağrı vardı n (%) 2

±s.s=1,73±,91

2.Yatak kenarında oturma Yatak kenarına oturduğunuzda ne kadar

AĞRI HİSSETME Biraz ağrı Orta vardı derecede ağrı n (%) n (%) 10 3

±s.s=1,67±,80

Odada yürümek ne kadar zordu?

±s.s=2,03±,93

Ölçek toplam puanı

±s.s=14,70±6,04

137 EKLER

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

Tablo 8. Hastaların tanıtıcı özelliklerine göre Global Gözlemci Hareketlilik Ölçeği ve Hasta Hareketlilik Ölçeği ile FAS skoru puanları açısından farklar Global Gözlemci Hasta Hareketlilik Hareketlilik Ölçeği Ölçeği

Yaş

X±S.s

30-39 yaş

6,00±2,828

12,00±5,657

3,00±1,414

40-49 yaş

6,40±2,191

13,60±3,578

3,00±1,414

50-59 yaş

8,40±4,624

13,70±6,219

2,50±1,080

60-69 yaş

8,50±2,811

16,50±6,253

2,50±1,643

70 yaş ve üzeri

8,57±4,276 KW=1,722 P=,787

16,14±7,798 KW=1,879 P=,758

2,29±1,704 KW=1,163 P=,884

Kadın

8,33±3,000

14,89±5,395

2,22±,833

Erkek

7,81±4,008 U=80,000 P=,491

14,62±6,415 U=87,500 P=,747

2,71±1,521 U=78,000 P=,440

Okur-yazar değil

8,60±3,130

18,40±7,127

2,00±1,225

Okur yazar

10,00±2,828

16,00±,000

2,00±,000

İlkokul

7,29±3,687

12,53±4,888

3,18±1,286

Ortaokul

8,00±4,000

17,33±6,110

2,00±1,000

Lise

6,00±2,828 KW=2,803 P=,591

12,00±5,657 KW=5,323 P=,256

1,50±,707 KW=6,811 P=,146

TEST Cinsiyet

TEST Eğitim Durumu

FAS skoru

TEST Kronik hastalık

Evet

7,52±3,788

14,26±5,659

2,57±1,273

(KAH)

Hayır

9,43±3,155 U=54,500 P=,181

16,14±7,448 U=72,500 P=,689

2,57±1,718 U=76,500 P=,839

TEST Kronik hastalık

Evet

8,00±4,472

16,11±6,936

2,11±1,364

(DM)

Hayır

7,95±3,427 U=92,000 P=,906

14,10±5,682 U=76,000 P=,393

2,76±1,338 U=70,500 P=,262

TEST Kronik hastalık

Evet

8,15±2,968

14,00±5,244

2,85±1,345

(HT)

Hayır

7,82±4,246 U=98,500 P=,599

15,24±6,685 U=103,500 P=,765

2,35±1,367 U=88,500 P=,341

Var

8,33±3,953

15,33±6,431

2,42±1,412

Yok

6,50±1,975 U=52,000 P=,277

12,17±3,371 U=55,000 P=,368

3,17±,983 U=47,500 P=,189

TEST Ailede kalp hastası

TEST

138 EKLER

KALP VE DAMAR CERRAHİSİ YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE AMELİYAT SONRASI HASTALARIN HAREKETLİLİK DÜZEYLERİ VE SINIFLANDIRILMASI

Tablo 8. (devamı)

Hastaneye giriş şikayeti

Uygulanan cerrahi girişim türü

Hasta Hareketlilik Ölçeği

FAS skoru

X±S.s

Göğüs ağrısı

9,50±3,858

17,36±6,147

2,00±1,359

Nefes darlığı

8,50±3,082

13,50±3,886

2,67±1,033

Bayılma

5,33±2,066

11,17±2,994

3,33±1,033

Bacak ağrısı

6,33±4,041 KW=6,712 P=,082

14,00±10,392 KW=5,793 P=,122

3,33±2,082 KW=5,247 P=,155

TEST Yoğun bakım ünitesinde yatış süresi

Global Gözlemci Hareketlilik Ölçeği

2 gün

8,21±3,239

15,43±6,260

2,50±1,286

3 gün

7,33±1,633

14,67±2,066

2,50±1,225

4 gün ve üstü TEST

8,00±5,185 KW=,606 P=,739

13,70±7,514 KW=1,232 P=,540

2,70±1,636 KW=,150 P=,928

Damar bay-pass

7,75±3,715

14,88±6,582

2,63±1,586

Kapak ameliyatı

8,80±3,938

14,50±4,552

2,50±1,080

6,00±2,828

12,00±5,657

2,50±,707

7,50±4,950 KW=,998 P=,802

17,00±12,728 KW=,441 P=,932

2,50±2,121 KW=,045 P=,997

Kitle çıkartılması/ Defekt kapatılması Varis ameliyatı TEST

139 EKLER

VİRAL GASTROENTERİTLER

VİRAL GASTROENTERİTLER Sema Alaçam * *

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji ve Temel İmmunoloji Bilim Dalı, İstanbul semalacam@hotmail.com * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Akut gastroenterit, her yaştan insanı etkileyen ve özellikle dehidratasyona karşı savunmasız olan küçük çocuklarda ve yaşlılarda potansiyel olarak ciddi komplikasyonlara neden olan yaygın bir hastalıktır. Dünya çapında tüm yaş gruplarında ölümlerin en önemli beş nedeninden biridir; beş yaşından küçük çocuklarda ise ikinci ölüm sebebidir (Tate et al., 2013). Enterik viruslar, 1970'li yılların başlarında tanımlanmasından bu yana, dünya çapında gastroenteritin önde gelen bir nedeni olarak kabul edilmektedir (Bányai, Estes, Martella, & Parashar, 2018). Gastroenteritler, bakteriler, viruslar veya parazitler dahil olmak üzere çeşitli mikrobiyal patojenlerden kaynaklanabilir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verilerine göre her yıl 1,7 milyar vaka görüldüğünü tahmin etmektedir. Beş yaşından küçük çocuklarda ise 750.000 kişinin ölümüne neden olmaktadır ve küresel sağlıkla ilgili önemli bir endişe kaynağı olmaya devam etmektedir (Binnicker, 2015). Pediatrik popülasyonda gastroenterit, ölümcül olabilecek çok yaygın bir hastalıktır ve pediatrik ölümlerin yaklaşık %10'unu oluşturmaktadır (Bányai et al., 2018). Viral gastroenteritler, düşük dereceli ateş ve karında kramplar ile birlikte, kusma ve sulu ishal ile aniden ortaya çıkmaktadır. Tek başına klinik bulgulara dayanarak bakteriyel ajanların neden olduğu gastroenteritlerden viral gastroenteritlerin ayırt edilmesi çoğu zaman zordur ve spesifik tanı için laboratuvar testleri gerektirmektedir. Viral gastroenteritler genellikle 2-5 gün içinde iyileşme ile kendini sınırlamaktadır ve tedavinin amacı yeterli hidrasyonun sağlanmasına yöneliktir (Bányai et al., 2018). Gaitada bulunan viruslar her zaman gastroenterite neden olmayabilir. Bazı viruslar, gastrointestinal sistemin “sessiz” enfeksiyonlarına neden olurken; bazıları ise kan dolaşımı yoluyla yayılım göstererek, vücudun diğer organlarını hedef alabilirler. Özellikle enterit, diyet, psikolojik nedenler gibi bir çok değişik nedene bağlı olarak barsak alışkanlıklarındaki küçük değişikliklerden ortaya çıkabildiğinden, gastroenterit etkeni olan virusları tanımlamak kolay olmamaktadır. Ayrıca, birden fazla ajanın sorumlu olduğu koenfeksiyonlar olarak da ortaya çıkabilmektedir. Sorumlu patojeni tanımlamak veya koenfeksiyonlarda birden fazla ajanın gastroenterit patogenezindeki rolünü kanıtlamak zor olabilmektedir (Burrell, Howard, & Murphy, 2016). En yaygın viral gastroenterit patojenleri; rotaviruslar, caliciviruslar (özellikle norovirus), astroviruslar ve enterik adenoviruslardır. Bazı Picornaviridae ailesi üyeleri (örneğin Aichi virus) muhtemelen gastroenterite neden olurken, bazı viral patojenlerin ise gastroenterit patogenezindeki rolleri henüz kanıtlanamamıştır (Chiejina & Samant, 2017).

2. ROTAVİRUS 2.1. Tarihçe Rotavirus (RV) ilk olarak 1950'li ve 1960'lı yıllarda maymunların rektal sürüntülerinde ve farelerin intestinal biyopsilerinde, elektron mikroskobu incelemeleri sonucunda keşfedilmiştir. İnsanlarda ilk olarak 1973 yılında, Bishop ve arkadaşları tarafından, akut ishal hastası dokuz çocuğun duodenal biyopsi örneklerinde saptanmıştır ve Duo virusu adı önerilmiştir. RV daha sonra hastanede 140 GİRİŞ

VİRAL GASTROENTERİTLER

yatan çocuklardan alınan fekal örneklerde, immun elektron mikroskobisi ile tespit edilmiştir. Elektron mikroskobu ile bakıldığında tekerlek benzeri 70 nm'lik partiküle, bu görünümü nedeniyle Latince tekerlek anlamına gelen ‘rota’ kelimesi kullanılarak rotavirus olarak adlandırıldı (Crawford et al., 2017). RV dünya çapında küçük çocuklarda iyi bilinen akut gastroenterit etkenidir. Dünyada beş yaşın altındaki neredeyse her çocuk grup A rotavirus (RVA) enfeksiyonu riski altındadır. WHO tarafından yapılan tahminlere göre RV yılda iki milyondan fazla hastaneye yatış ve yaklaşık 25 milyon ayaktan tedavi vakası ile Asya ve Afrika gibi ülkeler dahil gelişmekte olan ülkelerde yılda yaklaşık 450.000 ölüme neden olmaktadır. RV hem insanlarda hem de hayvanlarda ishale neden olabilmektedir (Sadiq, Bostan, Yinda, Naseem, & Sattar, 2018).

2.2. Yapısal özellikleri ve genomik organizasyonu Rotavirus, Reoviridae familyasının Sedoreovirinae alt familyasına ait zarfsız bir virustur (ICTV, 2018). Olgun virion, spike yapıları oluşturan viral protein (VP) 4 dahil, yaklaşık 100 nm çapındadır ve ikozahedral kapside sahiptir. Kapsid üç protein katman içermektedir. İki protein, VP7 ve VP4 birlikte dış kapsid tabakasını oluşturmaktadır. Orta tabakada VP6 bulunurken, iç tabaka, VP2 tarafından çevrelenen, VP1 (RNA'ya bağımlı RNA polimeraz) ve VP3’ten oluşmaktadır (Şekil 1) (Sadiq et al., 2018)

Şekil1: Rotavirus yapısına genel bakış. Olgun rotavirus partikülünün dış kapsidi VP7 ve VP4 proteinlerinden oluşur. Kapsidin orta tabakası, VP6 proteini ve iç kapsidi VP1, VP2 ve VP3 proteinleri tarafından oluşturulur. RV genomu, yaklaşık 18.5 kb boyutundadır ve altı yapısal (VP1‐4, VP6 ve VP7) ve altı yapısal olmayan protein (NSP1 ‐ NSP6) kodlayan 11 segmentli çift iplikli RNA’dan (ds RNA) oluşur. Gen segmentleri 667 ve 3302 baz çifti uzunluğundadır ve bazı RV suşlarında iki protein kodlayan (NSP5 ve NSP6) bisistronik olan 11. gen segmenti hariç monosistroniktir (Mattion, Mitchell, Both, & Estes, 1991) RV cinsi sadece omurgalıları (kuşlar ve memeliler) enfekte eden viruslardan oluşur. RV’ların, iç kapsidinde bulunan ve VP6 olarak adlandırılan ortak bir antijeni vardır (Luchs, Cilli, Morillo, Carmona, & Timenetsky, 2014). On farklı rotavirus türü (A – J), VP6'nın sekans ve antijenik farklılıkları temelinde sınıflandırılmıştır (Crawford et al., 2017). İnsanlarda RV enfeksiyonları A, B, C ve H türleri ile meydana gelir; bununla birlikte RVA, dünya çapında tıbbi açıdan en önemli olan türdür 141 ROTAVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

(Dóró, Farkas, Martella, & Bányai, 2015). RVA türü, çocuklarda görülen en sık enfeksiyon nedenidir. RVA türü ayrıca, RNA segmentleri 7 ve 4'teki (sırasıyla VP7 ve VP4'ü şifreleyen) dizi farklılıklarına göre farklı genotiplere ayrılır. Bu da RVA suşları için kullanılan ikili isimlendirme sisteminin temelini oluşturur. Bugüne kadar RVA’nın 32 G (glikoprotein, VP7) genotipi ve 47 P (proteaz duyarlı, VP4) genotipi tanımlanmış olmasına rağmen, global olarak, altı G tipi (G1, G2, G3, G4, G9 ve G12) ve üç P tipi ( P [4], P [6] ve P [8]) baskındır. Ayrıca, RVA türlerinin altı türü genel olarak dolaşımdaki türlerin %90'ından sorumludur. Bunlar; G1P [8], G2P [4], G3P [8], G4P [8], G9P [8] ve G12P [8]’dir. İnsan türleri, hayvan suşları ile yüksek derecede genetik homolojiye sahip olan bir RV suşu tanımlanmıştır ve özellikle düşük gelirli ülkelerde doğrudan hayvandan insana bulaşma meydana gelebilir (Crawford et al., 2017). VP7 (G antijeni, glikoprotein) ve VP4 (P antijeni, proteaza duyarlı), virus yüzeyinde yer alır, hücre bağlanma proteinleri olarak işlev görür ve bağımsız olarak nötralize edici antikorları ortaya çıkarır. İnsanlarda en az 14 G tipi ve 17 P tipi olmak üzere 80'den fazla farklı kombinasyonda RVA suşu tanımlanmıştır (Dóró et al., 2014). Bu antijen kombinasyonları, Wa-like ve DS1-like olan, korunmuş iki viral omurga (majör) gen kümelenmeleri ile ifade edilmektedir. G1P [8], G3P [8], G4P [8], G9P [8] ve G12P [8] antijen kombinasyonları ile çoğu suşlar, Wa-like genetik omurga üzerinden ifade edilirken, G2P [4] antijen kombinasyonu, DS1-like genetik omurga ile ilişkili olabilir (Dóró et al., 2015). Bununla birlikte, bazı çalışmalar, yukarıda bahsedilen omurga gen kümelenmeleri ile bunların tercihen ifade edilen nötralizasyon-antijen kombinasyonları arasında ters bir ilişki olduğunu bildirmektedir. İnsanlarda, hayvan (başlıca domuz, sığır, köpek, kedi ve tavşan) RV suşlarının sporadik tespiti, konağa özgü bariyerlerin bir dereceye kadar geçirgen olduğunu göstermektedir. Aslında, küresel veya bölgesel olarak dağılmış insan suşlarının (G5, G8, G9 ve G12 dahil) bir kısmının, hayvan konaklardan kaynaklandığı düşünülmektedir (Bányai et al., 2018).

2.3. Epidemiyoloji RV gastroenteriti, tüm dünyada bebekler ve küçük çocuklarda, özellikle sağlık tesislerinin yetersiz olduğu ve hijyen koşullarının bulunmadığı uzak bölgelerde ciddi ishallere neden olmaktadır. Erişkinler nadiren RV ile enfekte olmaktadır. Tek bir enfeksiyonun bağışıklık yeterliliğini arttıracağı ve bireyde gelecekteki enfeksiyon olasılığını azaltacağı düşünülmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde, hastalık özellikle 6 - 12 aylık çocukları, gelişmiş ülkelerde ise çoğunlukla 12 - 14 aylık çocukları etkilemektedir. RV enfeksiyonları en sık 6 - 12 aylık çocuklarda görülmektedir. Erkekler, RV enfeksiyonlarına kadınlardan daha duyarlıdır. RV, endemik ishallere neden olmaktadır ve hastalığın klinik semptomları, enfektif doz, çocuğun beslenme durumu, emzirme (IgG ve IgA) ve doğal immunite ile yakından ilişkilidir. İmmun sistemi baskılanmış çocuklar immunkompetan olanlardan daha fazla enfeksiyon riski taşırlar (Sadiq et al., 2018). RV esas olarak beş yaşın altındaki küçük çocukların enfeksiyonlarından ve hastanelerde tedavi gerektiren ciddi gastroenterit vakalarının %20 ile %30'undan sorumludur (Lekana-Douki et al., 2015). Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda 1.4 milyar gastroenterit vakasına neden olmaktadır. Dünya genelinde 5 yaş altı çocuklarda yılda 124 milyon hastane başvurusundan, 9 milyon hastaneye yatıştan ve 1.3 milyon ölümden sorumludur (Esposito et al., 2011). Avrupa'da, RV enfeksiyonuna bağlı ölüm oranı her yedi çocukta bir, 231 ölüm, olarak gerçekleşmektedir. Ayrıca, 87 000’den fazla hastane yatışı ve yaklaşık 700 000 ayaktan tedavi gerektiren vakalara neden olmaktadır (Arístegui et al., 2016). Güney Asya ve Afrika'da ölüm oranları çok yüksektir (Tate et al., 2012). Tate ve meslektaşlarının (Tate et al., 2016) 2013 yılında yürüttükleri yakın tarihli bir araştırmada, dünya genelinde meydana gelen tüm ölümlerin neredeyse yarısının (%49) dört ülkede (Hindistan, Nijerya, Pakistan ve Demokratik Kongo Cumhuriyeti) gerçekleştiği raporlanmıştır. RV serotiplerinin mevsimsel ve coğrafi dağılımında büyük farklılıklar vardır. Hastalık en yoğun olarak kış aylarında meydana gelirken, diğer aylarda da endemik ve sporadik olgular ortaya çıkmaktadır (Luchs et al., 2014). Ilıman bölgelerde RV enfeksiyonları çoğunlukla yılın serin ve kuru aylarında görülürken, tropikal bölgelerde yıl boyunca ortaya çıkabilmektedir. Avrupa, Birleşik 142 ROTAVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

Devletler, Asya, Kore ve Japonya'da, yılın en serin kış aylarında yüksek oranda RV enfeksiyonu görülürken, Afrika ülkelerinde hastalık riski kuru mevsimde baskındır (J. S. Kim et al., 2005). RV genomunun segmentli yapısı nedeniyle, koenfeksiyonlar esnasında reasortmanlar yoluyla yeni suşlar ortaya çıkabilmektedir. Sıra dışı suşlar, tüm dünyadaki toplam RV enfeksiyonlarının %4.9'u ile ilişkilidir (Chakraborty, Bhattacharjee, Sharma, Pandey, & Barman, 2016). Bölgesel olarak ise bu suşlar, Asya'daki vakaların %14, Afrika'da %27, Güney Amerika'da %11, Kuzey Amerika'da %5, Avrupa'da %1.4 ve Avustralya'da %0.1'inden sorumludur (Dhital et al., 2017). Tayland, Japonya ve Vietnam'da insan ve hayvan suşları arasında reasortman sonucu oluşan ve nadir bir suş olan DS‐1 G1P [8] bildirilmiştir (Nakagomi et al., 2017).

2.4. Bulaşma RV’ler çok bulaşıcıdır ve çevre koşullarına çok dayanıklıdır. Enfektif doz, 10 enfeksiyöz partikül olarak çok düşük sayıdadır. Hastalık, 2 - 3 günlük bir inkübasyon süresine sahiptir. Dışkı ile çok sayıda, gramı başına yaklaşık 100 milyar RV partikülü atılır. Fekal ‐ oral yol temel bulaş şeklidir. Ayrıca kirli suların içilmesi, kontamine yiyeceklerin tüketilmesi ve kontamine ellerle veya kontamine yüzeylere dokunarak da bulaş oluşabilir. RV’nin solunum yolu ile de bulaştığı yönünde spekülasyonlar olmuştur. Nozokomiyal RV enfeksiyonları da, rezervuar görevi yaparak hastanede uzun süreli yatış nedeniyle, artan RV enfeksiyonları ve büyük ekonomik kayıplara neden olmaktadır. Gelişmiş ülkelerde, RV enfeksiyonlarının yaklaşık %11 ile %32'si hastane kaynaklı olup, nozokomiyal enfeksiyonların hastalığın büyük bir kısmından sorumlu olduğunu göstermektedir (Estes, 1996).

2.5. Patogenez Enfeksiyöz RV partikülü üç katmanlı partiküldür ve yaklaşık olarak 85 nm çapındadır. RV yaşam döngüsünde ilk aşama konak hücreye bağlanmadır. Bağlanma, VP4 (RV spike proteini), spesifik konak reseptörleri (siyalik asit) ve koreseptörler aracılığı ile gerçekleşen karmaşık bir süreçtir. Son çalışmalar, histo-kan grubu antijenlerinin RV bağlanma reseptörleri olarak görev yaptıklarını düşündürmektedir. İlk olarak, VP4 spike proteini, tripsin benzeri proteazlar tarafından VP5 ve VP8 alt birimlerine proteolitik olarak bölünmüştür. Bağlanma, terminal veya subterminal siyalik asit reseptörleri ile etkileşime giren VP4'ün VP8 alt birimi tarafından sağlanmaktadır. VP4 spike proteini bölünmeden önce esnektir, fakat ayrıldıktan sonra, konformasyonel değişimlere uğrar ve RV partiküllerinin enfektivitesini arttıran ve esnek olmayan bir dimerik VP5 spike oluşturulur. RV partikülü hücreye bağlandıktan sonra, reseptör aracılı endositoz veya klasik klatrin aracılı endositoz veya başka mekanizmalar yoluyla hücre sitoplazmasına girer. Hücre içine girdikten sonra, kalsiyum seviyesinin azalması, viroplazmalar olarak adlandırılan sitoplazmik inklüzyon cisimciklerinin oluşumuyla birlikte, dış kapsid proteininin çözündürülmesiyle sonuçlanır. Viroplazma, viral dsRNA'nın replikasyonu, genomun enkapsidasyonu ve kapsid oluşumu için bir bileşen olarak görev yapar (Sadiq et al., 2018). RV’ler villus uçlarındaki olgun enterositleri enfekte eder ve komşu villusun belirgin olarak kısalmasına ve bazı alanlarda kaynaşmasına neden olur. Enfeksiyon genellikle ince barsağın proksimal kısmında başlar ve jejunum, ileum ve bazen kolona kadar ilerleyerek yayılır. Bu yayılmanın kapsamı, başlangıçtaki virus dozuna, virusun virulansına ve konağın immunolojik yanıtına bağlıdır. NSP4 proteini, enterotoksin fonksiyonlarını göstererek ishal gelişiminde önemli rol oynar. İshal, belirgin doku hasarı olmadan ortaya çıkabilir veya tersine, histolojik lezyonlar asemptomatik olabilir. Barsak lümeninde sıvı birikmesine katkıda bulunan faktörler; enterosit hasarının bir sonucu olarak barsağın azaltılmış emici yüzeyi, RV toksik protein NSP4 tarafından klorür salgılanmasının indüksiyonu ve karbonhidrat ve ozmotik şok emilimine yol açan barsak disakkarridazlarının bozulmasıdır. Asidoz, N+, K+, glikoz ve su alımının kaybına ve ayrıca sindirilmemiş sütün fermantasyonu ile ilişkili artmış mikrobiyal aktiviteye bağlı olarak gelişebilir. Asidoz, normal K+ konsantrasyonunun sürdürülmesi için gerekli olan hücresel fonksiyonları etkileyerek epitel hücrelerinin plazma membranı boyunca bir K+ iyon değişimi yaratabilir. Barsak emiliminde azalmaya bağlı hipoglisemi, glikoneogenez inhibisyonu, glikoliz artışı, sıvı ve elektrolitlerin restorasyonu ile hemen düzeltilemeyen bir patofizyolojik değişiklikler sonucu ölümle sonuçlanabilir. Bununla birlikte, dehidratasyon ölümcül olacak kadar ağır 143 ROTAVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

değilse, hastalık genellikle kendi kendini sınırlar. Kript hücreleri zarar görmediğinde ve ayrıca mitotik kapasiteye sahip oldukları için iyileşme hızlı gerçekleşmektedir (Burrell et al., 2016) (Luchs et al., 2014). RV gastroenteriti şiddetli olan çocukların büyük bir kısmında kısa süreli viremi gelişebilir ve virus immunkompetan hastalarda barsak dışı dokularda da tespit edilebilir. Çocuklarda sistemik enfeksiyonun klinik sonuçları belirsizliğini korumaktadır, ancak merkezi sinir sistemi hastalığı, menenjit ve biliyer atrezi gibi durumlarla ilişkilendirilebilir (Bányai et al., 2018).

2.6. İmmunite RV enfeksiyonu veya aşılama, hem doğal immuniteye (spesifik olmayan) hem de adaptif (spesifik) immuniteye neden olur. Konak hücrede RV enfeksiyonunu takiben, doğal immun sistem hızla tetiklenmektedir ve RV replikasyonunu baskılayarak güçlü bir antiviral etki sağlanmaktadır. Doğal immun sistemde makrofajlar görev almaktadır ve virus enfeksiyonuna yanıt olarak tip I ve tip III interferonlar ve diğer sitokinler üretilmektedir. Doğal immun sistem, daha sonra ortaya çıkan etkili bir adaptif immunite için çok önemlidir. Adaptif immunite, humoral ve hücre aracılı immun yanıtı uyarmaktadır ve antijen özgünlüğü ve hafıza hücreleri düzenlenmektedir (Kasturi et al., 2011).

2.7. Klinik özellikleri Viral gastroenteritlerin klinik görünümü, asemptomatik bir enfeksiyondan, ölüme yol açabilen ciddi dehidratasyonun geliştiği ishale kadar değişebilmektedir. Bazı popülasyonlarda asemptomatik viral taşıyıcılık %50'ye kadar çıkabilir. Semptomatik enfeksiyonlarda, kuluçka süresi 24-72 saattir (Esona & Gautam, 2015). Hastalık genellikle immunkompetan bireylerde 2-5 gün içinde iyileşme ile kendini sınırlar; immun sistemi baskılanmış kişilerde viral gastroenterit, enfeksiyonun viral nedenine bakılmaksızın birkaç hafta, aylar hatta yıllar sürebilir. Transplantasyonlu ve immunsüprese olan hastalarda kronik enfeksiyon ve hastalığın rezolüsyonu, bağışıklık sisteminin yeniden yapılandırılması ve histo-kan grup antijenlerine viral bağlanmayı bloke edebilen serum antikorlarının saptanması ile ilişkilidir (Knoll, Lindesmith, Yount, Baric, & Marty, 2016). Viral gastroenteritin başlıca özellikleri kanlı olmayan ishal ve kusmayı içerir. Bu semptomlara mide bulantısı, karında kramplar ve ateş eşlik edebilir. Tipik olarak, norovirus enfeksiyonu hastalık süresi RV enfeksiyonundan daha kısadır. Bununla birlikte, viral gastroenteritlerin klinik semptomlara göre enterik bakterilerin neden olduğu gastroenteritlerden ayırt edilmesi çoğu zaman zordur. Bu nedenle, spesifik tanı için laboratuvar testleri gereklidir. Dehidratasyon, hipovolemik şok, koma ve ölüme yol açabilen ciddi bir komplikasyondur. Hastalığın şiddeti, viral patojenite, konağın genetiği, komorbidite ve bağışıklık durumu gibi çeşitli faktörlere bağlıdır (Bányai et al., 2018). Örneğin GII.4 norovirusun neden olduğu salgınlar GII olmayanların neden olduğu hastalıklardan daha ağır hastalığa neden olmaktadır. Bunun aksine, hayvansal kökenli rotavirus enfeksiyonları çocuklarda azalmış virulans nedeniyle farkedilemez ve yenidoğan bebeklerin hastanelerin neonatal ünitelerinde sıklıkla asemptomatik RV enfeksiyonlarına maruz kaldığı bilinmektedir (Gentsch et al., 2005). RV enfeksiyonunda solunum yolu semptomları, merkezi sinir sistemi bulguları veya norovirus enfeksiyonunda baş ağrısı, miyalji ve halsizlik gibi ekstraintestinal semptomlar spesifik değildir, bununla birlikte hastanın bağışıklık durumu, genetik ve komorbid hastalıkları tam olarak anlaşılmadan yorumlanması zordur (Bányai et al., 2018).

2.8. Laboratuvar tanı Akut gastroenterit tedavisi için başvuran hastaların rutin etiyolojik testleri gerekli değildir. Testler, ciddi gastroenteritli hastalarda, özellikle kanlı dışkı, seyahatle ilişkili hastalık, uzun süreli hastalık veya altta yatan kronik rahatsızlığı olan hastalarda spesifik tedaviye yardımcı olabilir. RV’ler hızlı tanı yöntemlerinden biri olan elektron mikroskobu ile keşfedilmiştir. Virionlar dışkıda bol miktarda bulunurlar ve başka hiçbir şeyle karıştırılamayacak kadar belirgin karakterdedirler. Bununla birlikte, elektron mikroskobu çok sayıda örnek için zahmetli bir yöntemdir 144 ROTAVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

(Burrell et al., 2016). RV enfeksiyonunun laboratuvar tanısı, dışkıda gram başına 1 × 10¹⁰ viral partikül içeren dışkı örneklerinden direkt viral antijenin saptanmasına dayanır. Ticari olarak temin edilebilen enzim immunoassay (ELISA) testleri, yüksek özgüllük ve duyarlılık gösterir (özgüllük ve duyarlılık > %90) ve kliniklerde ve halk sağlığı laboratuvarlarında yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir. Lateks aglutinasyon ve immunokromatografik kart testler gibi hasta başı testleri de diğer antijen tespit yöntemlerindendir (Esona & Gautam, 2015). Virus, semptomların başlangıcından 1-2 gün önce tespit edilebilir. Hastalığın başlangıcından 4-8 gün sonra ise vakaların üçte birinde saptanabilir (Burrell et al., 2016). Viral genomları dışkı örneklerinde doğrudan tanımlamak için RNA tespit yöntemleri kullanılabilir. Poliakrilamid jel elektroforezi, 11 gen segmentini belirlemek için uzun yıllardır kullanılan yöntemlerdendir; örneğin, RV gruplarından A, B ve C, tek başına RNA elektroforetik modeli ile ayırt edilebilmektedir. Dışkılardan ekstrakte edilen viral dsRNA'nın revers traskriptaz-PCR (RT-PCR) ile tespiti en hassas yöntemdir, ancak bu duyarlılık genellikle gerekli değildir. Primer çiftleri istenilen spesifıklik derecesine uygun olarak seçilmektedir (örneğin, RV gruplarını ayırmak amacı ile VP6 için primerler veya sırasıyla G ve P genotiplerini ayırmak için VP7 ve VP4). Bu yaklaşımlar genellikle sadece araştırma veya epidemiyolojik amaçlar için kullanılmaktadır (Burrell et al., 2016). İnsan RVA’ların kültürde izolasyonu, ortama VP4’ün parçalanması ve böylece virusun konağa girişini ve kapsidinden soyulmasını kolaylaştıran tripsin (serumsuz) dahil edilmesi şartıyla zor değildir. Bununla birlikte, grup B ve C RV’lerin izolasyonu daha zordur ve pratikte yaygın olarak kullanılmamaktadır (Zuckerman, 2009). Primer rhesus maymun böbrek hücrelerinden oluşturulan MA-104 ve insan kolon kanseri dokularından kültüre edilen CaCo-2 en sık kullanılan hücre kültürleridir. Hücre kültürlerinde sitopatik etki belirgin değildir; immunofloresans yöntemi, enfekte olmuş hücrelerde rotaviral antijenini tanımlamak için kullanılmaktadır. İzolatın serotipini belirlemek için uygun poliklonal antiserumlar veya monoklonal antikorlar (plak redüksiyon testleri) kullanılarak nötralizasyon testleri kullanılabilmektedir. Serum antikorları, ELISA veya nötralizasyon testleri ile ölçülebilmektedir (Burrell et al., 2016).

2.9. Tedavi RV enfeksiyonu nedeniyle mortalite ve morbidite oranı, hijyen ve sanitasyon koşullarının iyileştirilmesi ile azaltılabilir. WHO, RV'nin kusma ve şiddetli ishal ile kaybedilen sıvıları ve elektrolitleri düzenlemek için oral rehidrasyon tedavisini (oral rehidrasyon solüsyonları) önermiştir. Oral rehidrasyon solüsyonlarına ek olarak, diğer takviyeler amino asitler, laktoferrinler, lizozim ve probiyotiklerdir (Sadiq et al., 2018). Probiyotikler (örneğin Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri ve Saccharomyces boulardii ) ishal süresini kısaltmaktadır ve rehidrasyon tedavisine yardımcı olarak kabul edilebilirler (Szajewska & Mrukowicz, 2001). Bebeklerde anne sütü ile beslenmeye devam edilmesi ve rehidrasyondan sonra beslenmenin başlanması önerilmektedir. Çinko takviyesi gelişmekte olan ülkelerde altı aydan küçük çocuklar için önerilmektedir, ancak çinko eksikliklerinin nadir olduğu gelişmiş ülkelerde, bunun değeri bilinmemektedir (WHO, 2004). Barsak motilitesini azaltan ilaçlar tavsiye edilmez. Antisekretuar ve geniş antiviral etkileri olan bazı ilaçların, yapılan çalışmalarda ishal süresini azalttığı gösterilmiştir; bununla birlikte, veriler bu ilaçların çocuklarda rutin kullanımını tavsiye etmek için yeterli değildir. Ayrıca, kusmayı azaltan seçilmiş antiemetikler mevcuttur, ancak evrensel olarak önerilmemektedir, çünkü bunlar ishal sıklığını artırabilmektedir ve diğer yan etkilere sebep olabilmektedir (Brown & Morris, 2013).

2.10. Korunma RV’den korunmaya yönelik çalışmalar sonucunda, 2006 yılından günümüze, benzer etkinlik ve güvenliğe sahip iki rotavirus aşısı lisans almıştır (Tablo 1). Bunlar pentavalan insan-sığır reasortan 145 ROTAVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

RV aşısı (RotaTeq, Merck, West Point, PA, ABD) ve monovalan atenüe insan RV aşısı (Rotarix, GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belçika) (Rota Council, 2018). Dünya genelinde, 2018 Nisan itibariyle, 95 ülkede RV’ye yönelik rutin aşılama uygulanmıştır. Aşı uygulamasından sonra, şiddetli RV gastroenteriti insidansında önemli düşüşler olduğu birçok ülkede belgelenmiştir. Örneğin, ABD'de aşı uygulamasından yaklaşık on yıl sonra elde edilen sonuçlar, aşı programı uygulamasından önceki yıllar ile kıyaslandığında, daha az vaka ile birlikte RV mevsiminin daha kısa olduğunu göstermektedir (Aliabadi, Tate, Haynes, & Parashar, 2015). Birçok ülkede, şiddetli gastroenteritlerde azalma, aşılanmamış çocuklarda ve hatta yaşlı erişkinlerde belgelenmiştir, bu da genç bebeklerin aşılanmasının toplumdaki RV bulaşını azaltarak dolaylı olarak bu grupları koruyabileceğini göstermektedir (Gastañaduy, Curns, Parashar, & Lopman, 2013). En önemlisi, RV aşısı girişinden sonra birçok ülkede ishal kaynaklı çocuk ölümlerinin azalması, bu aşıların hayat kurtaran potansiyelini teyit etmektedir (do Carmo et al., 2011). Yüksek gelirli ve orta gelirli bazı ülkelerde, RV aşısı ile aşılanmış bebeklerde 100.000’de 1-5 oranında intususepsiyon riski (bir tür barsak tıkanıklığı) tespit edilmiştir. Bu risk, aşılamanın sağladığı yararlar ile karşılaştırıldığında nispeten düşük olduğu için, küresel olarak ve ülke düzeyinde RV aşı politikalarında herhangi bir değişiklik önerilmemektedir (Carlin et al., 2013). Lisanslı iki RV aşısı mevcuttur ve bu aşılara ek olarak, üretici firmalar tarafından birkaç aşı geliştirilmektedir. Hindistan'da, 2014 yılında yerli olarak üretilmiş bir RV aşısının, yapılan çalışmalarda %56 etkinlik gösterdiği tespit edilmiştir ve lisans almıştır (ROTAVAC, Bharat Biotech, Hyderabad, Hindistan). Eylül 2017 itibariyle, Rotavac Hindistan'da dokuz eyalette uygulanmaktadır. Hindistan'da lisanslı bir başka yerli RV aşısının (Rotasiil, Hindistan Serum Enstitüsü, Pune, Hindistan), Nijer'de yapılan bir klinik çalışmada %66 etkinlik gösterdiği belirlenmiştir. Rotavac aşısı, 2018'in başlarında, WHO tarafından ön yeterlilik almıştır. UNICEF tarafından küresel olarak kullanımı için tedarik edilmesine izin verilmiştir. Rotasiil de WHO tarafından ön yeterlilik için değerlendirilmektedir. Bu aşılara ek olarak hem atenüe hem de alt ünite aşı adayları test edilmektedir ve plazmid bazlı ters-genetik sistemi, yeni nesil RV’leri tasarlamak için geniş fırsatlar sunmaktadır (Burnett, Parashar, & Tate, 2018). Tablo 1: Lisanslı Rotavirus aşıları Pentavalan insan-sığır reasortan Atenüe insan Rotavirus aşısı aşı (RV5, PRV) (RV1, HRV) RotaTeq Rotarix G1, G2, G3, G4, P1 [8] G1P [8] 2 mL 1 mL Kullanıma hazır Kullanıma hazır hale getirilir 3 2 2, 4, 6 ay 2, 4 ay 6 hafta 6 hafta

Ticari marka Serotipler içeriği Doz Uygulama Doz sayısı Önerilen program Minimum yaş ilk doz Maksimum yaş ilk doz Amerika Birleşik 14 hafta, 6 gün 14 hafta, 6 gün Devletleri Avrupa 12 hafta 12 hafta Dozlar arasındaki 4 hafta 4 hafta minimum aralık Maksimum yaş son doz ABD 8 ay, 0 gün 8 ay, 0 gün Avrupa 24 hafta 24 hafta Ağız aplikatörü Lateks içermeyen Lateks içerir * Thiomerosal içerme Yok Yok * Lateks için ciddi (anafilaktik) alerjisi bulunan çocuklarda kontrendikedir. 146 ROTAVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

3. NOROVİRUS 3.1. Tarihçe Daha önce Norwalk virusu olarak bilinen insan norovirus (NV), ilk kez 1968’de Norwalk, Ohio’da bir gastroenterit salgınına neden olmuştur ve 1972 yılında immun elektron mikroskobisi ile insanlarda gastroenterite neden olan ilk viral patojen olarak tanımlanmıştır. Virusun tanımlanmasına yol açan bu salgın, bir ilkokuldaki öğrencilerin %50'sini etkilemiştir. Bu viruse bağlı hastalık, 1929'da, mevsimsel özelliği ve primer semptom olarak kusma görülmesi nedeniyle “kış kusma hastalığı” olarak tanımlanmıştır (Robilotti, Deresinski, & Pinsky, 2015).

3.2. Yapısal özellikleri ve genomik organizasyonu NV Caliciviradae ailesine ait, 27-38 nm çapında, küçük, yuvarlak görünümlü, ikozahedral, zarfsız virustur. Genomu yaklaşık 7.5-7.7 kb olan, üç açık okuma çerçevesi (ORF) içeren, (murin NV dört ORF’a sahiptir) lineer, pozitif polariteli, tek iplikli RNA'dan oluşur. NV ilk olarak elektron mikroskobu ile keşfedilmiştir (Şekil 2) (Robilotti et al., 2015)

Şekil 2: İmmun elektron mikroskobisi ile gösterilen akut enfeksiyöz bakteriyel olmayan gastroenterit ile ilişkili 27 nm'lik viral partiküllerdir. Bu partiküllerin etrafı yoğun bir şekilde antikor ile kaplanmıştır. NV cinsi, ailede şu anda tanınan beş türden biridir, ancak birkaç ek tür önerilmiştir. İnsan NV genomu (Şekil 3) sekiz VP’yi kodlayan ORF-1, ORF-2 ve ORF-3 olarak adlandırılan üç ORF içerir (Robilotti et al., 2015). ORF-1, proteolitik olarak işlenerek, proteaz ve RNA bağımlı RNA polimerazı da içeren, altı adet yapısal olmayan proteini oluşturacak bir poliproteini kodlar. ORF-2, VP1’i ve ORF-3, VP2'yi kodlar. Olgun viriyon, ikozahedral simetri ile düzenlenmiş 90 VP1 dimeri içerir ve virus yüzeyinde boşluklar veya kupa benzeri yapılar oluşturacak şekilde birleşirler. Bu nedenle, “calici”, Latince kelime “calyx” veya “cup” dan türetilmiştir (Thorne & Goodfellow, 2014).

Şekil 3: İnsan Norovirus genomu. 147 NOROVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

NV cinsi, genomik sekans filogenisine dayanan genogruplara ve genotiplere bölünmüştür. Buna göre en az 40 genotip içeren, GI genogrupunda 9, GII'de 22, GIII'te 3, GIV'te 2, GV'te 2, GVI'de 2 ve GVII'de 1 olmak üzere yedi genogruba (GI-GVII) ayrılmıştır. İnsanlarda enfeksiyon yapan suşlar, domuzlarda enfeksiyon yapan GII.11, GII.18 ve GII.19 hariç, GI, GII ve GIV genogruplarındadır. GII.4 NV’ler, çoğu salgın ve sporadik hastalıklardan sorumludur (NV enfeksiyonlarının %95'i) (Xu, Fu, & Zhu, 2016).

3.3. Epidemiyoloji NV’lerin neden olduğu salgın raporlarındaki artış oranına rağmen, tanılarıyla ilişkili teknik sınırlamalar, hastalığın hafif ve kendi kendini sınırlayan yapısı ve ayrıca vakaların çoğu zaman tıbbi bakım veya hastaneye yatış gerektirmemesi nedeni ile insidansı tahmin etmeyi zorlaştırmaktadır. Küresel olarak, her yıl insan NV gıda kaynaklı hastalıklara atfedilen 35.000'den fazla ölüm (Organization, 2015) ve yıllık maliyeti tahmini 64.5 milyar dolar olan yaklaşık 120 milyon hastalık bildirilmektedir. Mevcut en yeni epidemiyolojik verilere göre, Avrupa ülkelerinde bildirilen gıda kaynaklı salgınların %9-20'sinin nedeni NV’lardır ve 2015 yılında 12.591 vaka, 349 hastaneye yatış ve 1 ölümle sonuçlanmıştır (Randazzo, D’Souza, & Sanchez, 2018). NV’un Amerika Birleşik Devletleri'nde akut gastroenterit vakalarının yaklaşık %60'ına neden olduğuna inanılmaktadır ve CDC her yıl 400.000 acil servise başvuru ve her yıl 71.000 hastaneye yatışı NV enfeksiyonlarına bağlamaktadır. Bildirilen NV salgınları gözden geçirildiğinde, hastalıkların en yaygın kaynağı gıdalar olarak görülmektedir (Bányai et al., 2018). NV gastroenteriti insidansı, küçük çocuklar arasında en yüksektir. Örneğin, İngiltere'de yapılan bir çalışmada, NV gastroenterit insidansı 5 yaşından büyüklerde yılda her 100 kişide 3.3 olgu iken, 5 yaşından küçük çocuklarda yılda her 100 kişide 21.4 olgu olarak belirlenmiştir (Phillips et al., 2010). Özellikle, RV aşı uygulamaları ile RV hastalığının azalmasından sonra, ABD ve Finlandiya gibi bazı ülkelerde, şiddetli pediatrik gastroenteritin önde gelen nedeni olarak NV’ler saptanmaktadır (Payne et al., 2013). NV ile ilişkili ölümlerin büyük bir kısmından sorumlu olan ciddi NV gastroenteritleri, 65 yaş üzerindeki kişilerde de yaygındır (Bányai et al., 2018). NV oldukça bulaşıcıdır ve enfektif doz çok düşük olabilmektedir (18-2800 viral partikül). En yaygın fekal-oral yol ile bulaşmaktadır. Ayrıca kusma sırasında viral partikül içeren aerosollerin yutulması veya kontamine yüzeylerle temas sonucu bulaş gerçekleşebilmektedir. Gıda kaynaklı bulaşma da yaygındır. Bulaşma sıklıkla kreşlerde, tatil kamplarında, hastanelerde, okullarda, gemilerde, askeri birliklerde ve aile içi bireylerde görülmekte ve salgınlar yapabilmektedir. NV salgınları genellikle, kişiden kişiye temas, kontamine su, özellikle klorlu olmayan içme suları, havuz suları, göl suları ve gıdalar (midye, istiridye gibi kabuklu deniz hayvanları, salatalar, dondurma, soğuk yiyecekler, sandviç, taze sebze ve meyveler) ile oluşmaktadır. Virusun klorlamaya nispeten dirençli olması su ve gıdalar ile bulaşmasını kolaylaştırmaktadır (Cardemil, Parashar, & Hall, 2017). 3.3.1. Su kaynaklı salgınlar NV ilk olarak Kaplan ve arkadaşları tarafından 1982 yılında su kaynaklı bir gastrointestinal hastalık salgınının etkeni olarak bildirilmiştir. Salgında, Gürcistan'daki bir toplulukta yaklaşık 1.500 kişi etkilenmiştir. Vakalar en yüksek oranda, kontamine sanayi sularının belediye su sistemleri ile bağlantı noktalarının bulunduğu bölgelerde tespit edilmiştir. NV tanısı, hasta serumunda virusa karşı artan antikor titreleri ile konmuştur. NV salgınları çeşitli su kaynaklarına bağlı olarak meydana gelebilmektedir, bu da virusun her yerde yaygın dağılımını göstermektedir. Salgınlar kamplardaki içme suyu kaynakları, belediye su sistemleri, ticari buz tüketimi, rafting veya yüzme sırasında suya maruz kalma ve bazı salgınlar da yetersiz klorlama ile ilişkilendirilmiştir (Robilotti et al., 2015). 3.3.2. Gıda kaynaklı salgınlar Gıdalar ile NV bulaşması için iki ayrı model önerilmiştir. Birincisi, gıda maddelerine üretim noktasında doğrudan virus bulaşması, ikincisi ise yiyeceklerin hazırlanması sırasında kontamine olmasıdır. Rapor edilen NV salgınları gözden geçirildiğinde, en sık bulaşma, gıda kaynaklı (362/666; %54) ve yiyecek servislerinin yapıldığı yerler (294/830; %35) olarak belirlenmiştir. Meyveler, sebzeler ve kabuklu deniz hayvanları, çiğ olarak tüketildikleri için önemli risk oluşturmaktadırlar. NV, 148 NOROVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

istiridye, marul, ahududu ve diğer ürünlere kadar çeşitli gıda ürünlerinden de izole edilmiştir (Robilotti et al., 2015).

3.4. Klinik özellikleri İnsan NV’leri, ishal, mide bulantısı, kusma ve karında kramp ve ağrılar olmak üzere akut gastroenterit semptomlarına neden olmaktadır. Ayrıca, ateş, titreme, baş ağrısı, halsizlik ve yorgunluk gibi diğer semptomları da içerebilmektedir. Semptomatik hastalık, enfekte bireylerin sadece bir kısmında görülür ve başlangıç, maruziyetten 10-51 saat sonra başlamaktadır, daha düşük inokulum seviyelerine maruz kalan bireylerde ise daha uzun inkübasyon süreleri gözlenmektedir (Atmar et al., 2018). Kusma ve ishal genellikle birlikte bulunur, ancak tek başına da görülebilmektedir. Hastalar genellikle 2-3 gün içinde düzelen semptomlarla birlikte kısa ve kendi kendini sınırlayan bir enfeksiyon geçirmektedir. Hastalığın klinik spektrumu çeşitlidir ve enfekte olanların üçte biri asemptomatiktir. İmmunsüpresif hastalar, komorbid hastalıkları olanlar, gençler ve yaşlılarda inkübasyon süresi daha uzun olabilir ve ciddi semptom ve komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altındadırlar. Komplikasyonlar arasında, sıvı ve elektrolit dengesizlikleri, hemodiyalize yol açan akut böbrek yetmezliği, malnütrisyon, küçük çocuklarda benign konvülsiyonlar, aritmiler de dahil olmak üzere kardiyak komplikasyonlar, transplant alıcılarında akut greft organ reddi ve ölüm sayılabilir (Cardemil et al., 2017). Bu hastalık belirtilerine yol açan patogenez, çalışmalarda ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, tam olarak anlaşılamamıştır (Atmar, Ramani, & Estes, 2018).

3.5. Patogenez İnce barsak enterositlerinin insan NV’leri için birincil enfeksiyon yeri olduğu bildirilmiştir. NV kaynaklı kronik gastroenteritli immun sistemi baskılanmış hastaların ince barsak (duodenum, jejunum ve ileum) biyopsilerinde, enterositlerde viral-kapsid antijenin varlığı gösterilmiştir, mide veya kolonik dokularda ise antijen saptanmamıştır. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda, lamina propriada makrofajlar, dendritik hücreler ve T hücrelerinde de viral antijenler tespit edilmiştir, ancak virusun bu hücrelerde replike olup olmadığı veya antijenin enfekte epitelyal hücrelerin fagositozu nedeniyle mevcut olup olmadığı kesin olarak anlaşılamamıştır (Karandikar et al., 2016). NV’lerin B hücrelerinde replikasyonunu bildiren çalışmalara rağmen, lamina propriada B hücrelerinde viral antijen gösterilememiştir. Bununla birlikte, virus B hücre eksikliği olan kişilerde replike olabilmektedir. Son yayınlarda B hücreli kişilerdeki virus titresinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Özet olarak, B hücrelerinin insanlarda enfekte olup olmadığı veya bu tür enfeksiyonların meydana gelmesi durumunda hangi patojenik rolün olduğu açık değildir. Histopatolojik değişiklikler, ince barsakta, villöz küntleşme, kript hücre hiperplazisi, sitoplazmik vakuolizasyon ve inflamatuar (polimorfonükleer ve mononükleer) hücrelerin lamina propriaya infiltrasyonudur (Karandikar et al., 2016). Doğal immun yanıt derecesinin, bazı viral enfeksiyonlarda hastalık şiddeti ile paralel olduğu bildirilmiştir. Doğal immun yanıtın kanıtı, NV enfeksiyonlarından sonra, IL-2, TNF-alfa, IL-6, IL-8 ve IFN-gama dahil bir dizi proinflamatuar serum sitokin düzeyinde saptanan artışlarla saptanmıştır. Semptomatik olarak enfekte kişilerde, asemptomatik olarak enfekte kişilerle karşılaştırıldığında sitokinler daha yüksek seviyelerde saptanmıştır. Enterik sinir sistemi aktivasyonunun da, hastalık patogenezinde rol oynayabilmesi mümkündür; bu, NV gastroenteriti olan birçok immun sistemi baskılanmış transplantlı çocuk hastaların biyopsilerinde alfa-sinüklein saptanmasına dayanan bir fikirdir ve alfa-sinükleinlerin bu hastalarda yaygın barsak inflamasyonunun sebebi olarak önerilmiştir. Mikrobiyomun, hastalığın gelişiminde ve iyileşmesinde rolü ile ilgili çalışmalar sınırlı sayıdadır (Atmar et al., 2018).

3.6. Laboratuvar tanı NV’lerin oldukça bulaşıcı ve çevresel koşullara karşı dirençli olması, sporadik gastroenteritlerin yanı sıra gıda ve su kaynaklı salgınlar ile büyük popülasyonları etkileyebilmesi nedeniyle laboratuvar tanısı önemlidir. NV enfeksiyonunun tanısı için en uygun örnek dışkıdır. Örnekler, semptomların başlangıcından 48-72 saat içinde kapalı bir kap içinde toplanmalıdır, bununla 149 NOROVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

birlikte dışkı örneklerinde 7-10 gün veya daha uzun süre boyunca da NV saptanabilir. Örnekler testten önce +4 °C'de bekletilmeli, uzun süre saklamak için ise -20°C veya -70°C'de dondurulmalıdır. Kusmuk, salgın araştırması sırasında dışkı örnek testini desteklemek için kullanılabilecek alternatif bir örnek tipidir (Robilotti et al., 2015). NV tanısında, viral antijen veya viral RNA'nın saptanmasına yönelik yöntemler tercih edilmektedir ve çoğunlukla gerçek zamanlı ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) analizleri kullanılmaktadır. Tanı testleri tüm halk sağlığı laboratuvarlarında ve birçok klinik laboratuvarlarda mevcuttur (CDC. 2018). 3.6.1. RT-PCR Testleri TaqMan tabanlı RT-PCR testleri virusun RNA'sını tespit etmektedir. Bu testlerin duyarlılık ve özgüllükleri çok yüksek olduğundan NV’nin saptanmasında tercih edilen yöntemlerden biridir. Dışkı, kusmuk, yiyecek, su ve çevresel numuneleri test etmek için kullanılabilmektedir. Her bir gram numunedeki 10 - 100 NV kopyasını saptayabilmektedir. Genogrup GI ve GII NV’leri ayırt etmek için farklı oligonükleotid primer setleri kullanılmaktadır. RT-PCR testleri ayrıca kantitatif olarak viral yükü belirleyebilmektedir (https://www.cdc.gov/norovirus/lab/diagnosis.html Page last updated: July 16, 2018). 3.6.1.1

Multipleks gastrointestinal paneller

Son zamanlarda, çoklu gastrointestinal patojenlerin saptanması için çeşitli ticari paneller kullanıma sunulmuştur. Bunlar GI ve GII NV’leri içerir. Bu testlerin NV duyarlılığı RT-PCR ile aynı aralıktadır. Bu paneller; FilmArray Gastrointestinal Panel, xTAG Gastrointestinal Patojen Paneli ve Verigene Enteric Patojen Testini içermektedir (Cardemil et al., 2017). 3.6.2. Enzim ımmunassay Dışkı örneklerinde GI ve GII NV antijenlerini saptayan hızlı ticari ELISA kitleri de mevcuttur. Ancak, bu kitler düşük duyarlılığa (%50 - %76) sahiptir ve genel olarak sporadik gastroenterit vakalarından tek örneklerin test edilmesi için tavsiye edilmemektedir. Bu testler, salgınlar sırasında birden fazla örneği test ederken NV’nin ön tanısında kullanılabilir. Bununla birlikte, negatif test numuneleri RT-PCR gibi ikinci bir teknikle doğrulanmalıdır. Bu nedenle, ELISA kitleri, salgın araştırmaları sırasında RT-PCR'nin yerine geçmemelidir. Standart ELISA kitlerine alternatif olarak NV antijenlerini saptayan ticari immunokromatografik testler de dışkı taraması için hastabaşı hızlı tanı amaçlı kullanılabilmektedir (Cardemil et al., 2017). 3.6.3. Genotipleme Dışkı ve çevre örneklerinde NV’lerin genetik karakterizasyonu ve filogenetik ilişkilerinin belirlenmesi veya ortaya çıkan yeni suşların tanımlanması, epidemiyolojik araştırmalarda çok yararlı olabilmektedir ( https://www.cdc.gov/norovirus/lab/diagnosis.html Page last updated: July 16, 2018).

3.7. Tedavi NV gastroenteriti için spesifik bir antiviral tedavi mevcut değildir. Viral gastroenteritlerin neden olduğu dehidratasyon tedavisi için en önemli basamak rehidrasyon çözeltilerinin (50-60 mmol/L sodyum) uygulanmasıdır. Aşırı kusma, bilinç bulanıklığı ile birlikte, ağır asidoz, hipovolemik şok, abdominal distansiyon ve ileus, intravenöz rehidrasyon için endikasyonlardır. Probiyotikler (örn., Lactobacillus rhamnosus suşu GG, Lactobacillus reuteri ve Saccharomyces boulardii) ishal süresini azaltır ve rehidrasyon tedavisine yardımcı olarak düşünülebilir. Bebeklerde emzirmeye devam edilmelidir. Çinko takviyesi gelişmekte olan ülkelerde altı aydan küçük çocuklar için önerilmektedir. Motilite azaltıcı ilaçlar önerilmez. Antisekretuvar ilaçlar ve geniş antiviral etkileri olan bazı ilaçların ishal süresini azalttığı gösterilmiştir; ancak, veriler yetersizdir. Ayrıca, kusmayı azaltan antiemetikler mevcuttur ancak ishal sıklığını arttırabileceği için tavsiye edilmemektedir (Bányai et al., 2018).

150 NOROVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

3.8. Korunma NV gastroenteritlerinden korunma, gıda ve suların kontaminasyonunu önlemeye ve kişiden kişiye temas ile bulaşmayı azaltmaya dayanmaktadır. El hijyeninin geliştirilmesi, NV enfeksiyonlarının önlenmesinde en önemli yöntemdir. Kontamine çevrenin en az 1000 ppm sodyum hipoklorit ile dezenfekte edilmesi de virusların çevresel yayılımını azaltmaktadır (Robilotti et al., 2015).

4. ASTROVİRUS 4.1. Virusun özellikleri ve yapısı Appleton ve Higgins 1975 yılında kusma ve hafif ishal görülen çocukların dışkılarında, elektron mikroskobu kullanarak, 28-30 nm boyutlarında partiküllerin varlığını bildirmişlerdir. Aynı yıl, Madeley ve Cosgrove, Astrovirus (AstV) terimini, hastanede yatan gastroenteritli bebeklerin dışkısında bulunan karakteristik yıldız görünümlü (“astron” Latince yıldız anlamına gelir) küçük yuvarlak virusları tanımlamak için kullanmışlardır. HAstV’ler (Human Astroviruslar), Astroviridae ailesine ait, küçük, zarfsız, lineer, tek iplikli pozitif polariteli RNA viruslarıdır (Şekil 4). Bugüne kadar, aile, sırasıyla memelileri ve kuşları enfekte eden viruslar olmak üzere MamHAstV ve AvHAstV olmak üzere iki cinse ayrılmıştır (Bosch et al. 2014). Astroviridae ailesi ayrıca memelilerde ve kuşlarda enfeksiyonlara neden olan, gastroenterit, ölümcül hepatit ve nörolojik hastalık dahil olmak üzere çeşitli semptomlara neden olan pek çok insan dışı AstV’leri içermektedir (York et al., 2015). Yeni nesil dizileme kullanılarak 2008'den bu yana ishalli bireylerin dışkılarında MLB (Melbourne) ve VA / HMO (Virginia / Human-Mink-Ovine-like) adlı iki farklı HAstV grubu tanımlanmıştır (Finkbeiner et al., 2009). Bu yeni viruslar başlangıçta gastroenteritli çocuklarda izole edilmesine rağmen, gerçek prevalansını belirlemek için sistematik epidemiyolojik çalışmaların sayısı hala azdır ve yeni HAstV’ler ile gastroenterit arasında kesin bir ilişki henüz kurulmamıştır. Ek olarak, hem klasik hem de özellikle yeni olan HAstV'ler, son zamanlarda immun sistemi zayıf bireylerde beklenmedik merkezi sinir sistemi enfeksiyonlarının nedeni olarak tanımlanmıştır. Bu da HAstV’lerin gastrointestinal yolu geçerek diğer doku ve organları enfekte edebildiğini göstermektedir (Vu, Cordey, Brito, & Kaiser, 2016). HAstV’lerin 6.4 - 7.7 kb uzunluğundaki genomu, ORF1a, ORF1b ve ORF2 olmak üzere ORF içermektedir. Yapısal olmayan proteinleri kodlayan ORF1a ve ORF1b sırasıyla proteazı ve RNA bağımlı RNA polimerazı kodlar. ORF2, bir subgenomik RNA'dan eksprese edilen yapısal proteinleri kodlamaktadır. Calicivirusların aksine, HAstV’ler bir RNA helikazı kodlamazlar ve ORF1a ile ORF1b arasında ribozomal çerçeve kayması proteaz ve RNA polimeraz alanlarının ayrı ayrı translasyonuna izin vermektedir. HAstV’ler sekiz serotip (HastV1-HastV8) içermektedir. En sık görülen serotip Hast1’dir. ORF2 proteininin korunmuş N-terminal alanı, monoklonal antikorlar tarafından tanınan bir veya daha fazla yaygın epitop içermektedir. HAstV’lerin en az sekiz serotipi diğer monoklonal antikorlarla veya nötralizasyonla ayırt edilebilirken, çoğunlukla ORF2'nin hiper-değişken C-terminal bölgesi ile eşleştirilmektedir (Burrell et al., 2016).

151 ASTROVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

Şekil 4: Dışkıda fosfotungustik asit ile negatif olarak boyanmış insan astrovirus partiküllerinin transmission immuno elektron mikroskobunda görüntüsü

4.2. Epidemiyoloji HAstV’ler fekal-oral yol ile bulaşmaktadır. Kirlenmiş yiyecek ve su başlıca kaynaklardır ve kişiden-kişiye yayılımının da yaygın olması muhtemeldir. HAstV’ler çevrede uzun süre yaşayabilirler. Enfeksiyonlar tüm dünyada endemiktir ve özellikle beş yaşın altındaki küçük çocuklarda nispeten hafif gastroenterite neden olmaktadır. Rotaviruslar ile benzer olarak, enfeksiyonlar yıl boyunca meydana gelmektedir, ancak ılıman bölgelerde kış mevsiminde ve tropik bölgelerde yağmurlu mevsimlerde zirve yapmaktadır. Çocukların çoğu okula başlamadan önce koruyucu antikorlar geliştirmektedir. Birçok enfeksiyon subklinik olabilmektedir, ancak birçok çalışmada infantil akut bakteriyel olmayan ishalin %2-9'unda HAstV’ler tespit edilmiştir. Salgın hastalıklar toplumda, gündüz bakım evlerinde ve anaokullarında, hastanelerde pediatri servislerinde nozokomiyal olarak meydana gelmektedir. Çocukların ve yetişkinlerin çoğu bağışık olmasına rağmen, hastanelerde ve bakımevlerinde immunsuprese ve geriatrik hastalar arasında salgınlar kaydedilmiştir. Serotip 1, birçok ülkede izolatların yaklaşık %50'sini temsil eden en yaygın suştur, ancak bazı çalışmalarda diğer serotipler de baskın olarak tespit edilmiştir (Burrell et al., 2016).

4.3. Patogenez ve klinik bulgular HAstV patogenezi hakkındaki bilgiler sınırlıdır. HAstV ile enfekte barsaklarda nispeten küçük histolojik değişiklikler ve inflamasyon görüldüğünden, virusle ilgili ishalin diğer mekanizmaları üzerinde çalışılmaktadır. Bu çalışmalarda HAstV gastroenteritlerinde sıvı ve elektrolitlerin hızlı kaybının, barsağın genel emici işlevinin inhibisyonundan, sekretuar süreçlerin aktivasyonundan veya intestinal epitelyal bariyer geçirgenliğinin azalmasından kaynaklanabileceği bildirilmiştir (Bosch, Pintó, & Guix, 2014). Klasik HAstV’ler, 2-5 yaş altındaki çocuklarda, genellikle 2-5 günlük sulu ishal ile kendini sınırlayan hafif gastroenterit nedenidir. Erişkin HAstV gastroenterit vakaları bildirilmiş olsa da, pediatrik popülasyonda çoğunlukla rotavirus ve norovirustan sonra üçüncü en sık viral gastroenterit patojeni olarak kabul edilmektedir. Kusma HAstV enfeksiyonunda rotavirus veya norovirus enfeksiyonundan daha az görülmektedir ve kuluçka süresi biraz daha uzundur. Yenidoğanda, HAstV enfeksiyonu ve nekrotizan enterokolit arasındaki ilişki iki bağımsız çalışma ile gözlemlenmiştir. Ayrıca, yaşlılarda ve immun sistemi baskılanmış bireylerden de izole edilmektedir. Son zamanlarda immun sistemi baskılanmış hastalarda ensefalit ve menenjitle ilişkilendirilmiş çalışmalar mevcuttur (Vu et al., 2016).

152 ASTROVİRUS

VİRAL GASTROENTERİTLER

4.4. Laboratuvar tanı HAstV’ler dışkıda caliciviruslardan (gram başına <107) daha yüksek sayılarda (gram başına yaklaşık 108) bulunsa da, tanı için immun elektron mikroskobu uygun değildir. Virus izolasyonu için tripsin varlığında insan kolon karsinomu hücre dizisi Caco-2 kullanılmıştır, ancak artık rutin tanı için pratik olmamaktadır. Bununla birlikte, RT-PCR ile kombine edilen kültür, çevresel numunelerin test edilmesi veya yeni HAstV’lerin araştırılması için önerilmiştir. Piyasada bulunan ELISA testleri ile antijen tespiti, klasik HAstV’leri saptamak için yaygın olarak kullanılmıştır. Pozitif reaksiyon için yaklaşık 105-106 partikül/mL gerektirmektedir ancak, hem daha az zaman almaktadır hem de çok sayıda test için uygundur. Bununla birlikte, RT-PCR deneyleri artık eski yaklaşımların birçoğunun yerini almaktadır. Moleküler metotların yüksek duyarlılığı, multipleks PCR testlerinin birçok gastroenterit ajanını eş zamanlı olarak tespit edebilmesi, bu testleri daha cazip hale getirmektedir (Burrell et al., 2016).

4.5. Tedavi ve korunma Ciddi HAstV gastroenterit tedavisi, dehidratasyonu önlemek için oral veya intravenöz sıvı replasmanından oluşmaktadır. HAstV'ler için ticari aşı mevcut değildir ve enfeksiyonların önlenmesi çoğunlukla virus bulaşının kontrolüne dayanmaktadır. Kişiden kişiye bulaşmayı önlemek için en iyi önlem, özellikle tuvaleti kullandıktan ve bebek bezlerini değiştirdikten sonra ve yemek yemeden önce, ellerin sabunlu suyla sık sık yıkanmasıdır. Potansiyel olarak kontamine olmuş fomitlerin dezenfeksiyonu da tavsiye edilmektedir. Alkolün (%90) gözenekli olmayan fomit ve el dezenfeksiyonu için yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Ancak, bugüne kadar yeni HAstV'lerin inaktivasyon yöntemleri hakkında yeterli veri olmamasına rağmen sodyum hipoklorit kullanımı tavsiye edilmektedir (Bosch et al., 2014).

5. ENTERİK ADENOVİRUSLAR 5.1. Virusun özellikleri ve yapısı İnsan Adenovirusu (HAdV) Adenoviridae ailesinin Mastadenovirus cinsine ait viruslardır. HAdV’ler, yaklaşık 40 gen içeren, 26-48 kb uzunluğunda, lineer, çift iplikli DNA genomuna ve ikozahedral simetrili kapside sahip olan 90-100 nm çapında viruslardır (Şekil 5). Kapsid 252 kapsomerden oluşur. Major adenovirus antijenleri, kapsid yapısındaki hekzon ve pentonlar ile yüzeydeki uzantıları oluşturan fiber antijenleridir. On iki köşede penton tabanlarından uzanan 12 adet fiber denilen yapılar bulunmaktadır. HAdV’ler ikozahedral simetrili viruslar içerisinde “fiber” yapısı taşıyan tek virus grubudur. Fiber antijenleri viral tutunma proteinleri olarak görev yapmaktadır. Bu yapılar hemaglütinin aktivitesi taşımaktadır. Hemaglütinin tip spesifik olduğu için izolatların serotiplendirilmesinde hemaglütinasyon-inhibisyon testi kullanılmaktadır (Burrell et al., 2016). HAdV, eritrositleri aglütine etme özelliklerine göre A'dan G'ye kadar yedi grup olarak sınıflandırılmıştır. İnsanları enfekte ettiği bilinen 70'den fazla HAdV türü saptanmıştır. Bunlar arasında HAdV-F (tip 40 ve 41) ve HAdV-A (tip 12, 18, 31), gastrointestinal sistemdeki tropizmi ve hastanede yatan çocuklarda gastroenterit ile ilişkilerinden dolayı enterik Adenoviruslar olarak adlandırılmaktadır (Shimizu et al., 2007).

153 ENTERİK ADENOVİRUSLAR

VİRAL GASTROENTERİTLER

Şekil 5: Adenovirusun şematik yapısı

5.2. Patogenez ve klinik bulgular HAdV’ler fekal-oral yol ile bulaşmaktadır. Bu viruslar epitel hücrelerde litik enfeksiyonlara, lenfoid dokularda ise latent enfeksiyonlara neden olmaktadır. Virusun kapsidinde bulunan fiber proteinleri organ özgüllüğünü belirlemektedir. Penton proteininin toksik aktivitesi hücresel mRNA hareketini ve protein sentezini engellemektedir ve hücre yuvarlaklaşarak doku hasarı gerçekleşmektedir. Enfeksiyon alanında mononükleer hücre infiltrasyonu ve epitel hücre nekrozu görülebilmektedir. HAdV’lerin enfekte alanlarda hücresel makro molekül sentezinin inhibisyonu, hücre ölümüne sebep olmaktadır (Ginsberg & Prince, 1994). HAdV’ler daha çok solunum yolu enfeksiyonlarına neden olsa da, bazı serotipler gastroenterit enfeksiyonları ile ilişkilendirilmiştir. Küçük çocuklarda en sık görülen gastroenterit ile ilişkili HAdV’ler F grubunda serotip 40 ve 41 ve A grubunda 12, 18 ve 31 serotiplerini içermektedir. Bununla birlikte, HAdV 40 ve 41 esas olarak barsakları etkileyerek, çocukluk çağında ishal yatışlarının %5 - %20'sine katkıda bulunmaktadır. Enfeksiyonlar en çok iki yaşından küçük çocuklarda görülmektedir, ancak her yaş grubunu etkileyebilmektedir. HAdV’ler 8 - 10 günlük bir inkübasyon süresine sahiptir. Ana semptomlar ishal, kusma ve vakaların %40 - %90'ında ateştir. Enterik HAdV’lerden kaynaklanan ishal, genellikle 7 - 8 gün ile RV’lerin neden olduğu ishalden daha uzun sürmektedir (Zaghloul M. 2012).

5.3. Laboratuvar tanı HAdV’lerin tanısında hücre kültürü, elektron mikroskobisi ve PCR yöntemlerinin yanı sıra, dışkıda antijen tespiti için, tip spesifik (tip 40 ve 41) antikorların ya da grup spesifik monoklonal antikorların kullanıldığı ELISA ve lateks aglütinasyon testleri tercih edilen yöntemlerdir. Lateks aglütinasyon testleri ile ilgili yapılan bir araştırmada ELISA ve elektron mikroskobu ile karşılaştırıldığında duyarlılığı %95 - %100 ve özgüllüğü %100 bulunmuştur. Viral gastroenterit ile ilişkili virusları saptamak için elektron mikroskobu kullanılmaktadır. Ancak ekonomik sınırlamalar ve örnekte yüksek partikül konsantrasyonuna olan gereksinim duyulması ve ayrıca duyarlılığı yüksek olan moleküler yöntemlerin mevcudiyeti nedeni ile, elektron mikroskobu bir tanı aracı olarak tercih edilmemektedir. Enterik HAdV’lerin, diğer adenovirusların aksine Hep-2, HeLa hücresi, HEK hücresi gibi standart besi yerlerinde izolasyonu zordur. Bu tip HAdV’lerin en iyi izole edilebildiği yerler Graham 293 hücresi ve Chang konjonktival hücreleridir. Hızlı ve uygulanmalarının pratik olması nedeniyle antijen testleri gastroenteritin tanısında birçok merkez tarafından kullanılmaktadır (Akhter et al., 2014) (M. Kim, Lim, & Ko, 2010). Adenovirus ve diğer gastroenterit etkenlerinin tanı yöntemleri ve duyarlılık düzeyleri Tablo 2’de özetlenmiştir (Matson & Duryea, 2013; Zuckerman, 2004). 154 ENTERİK ADENOVİRUSLAR

VİRAL GASTROENTERİTLER

Tablo 2: Akut gastroenterite neden olan virusların tespiti için tanı yöntemleri Virus

EM*

ELISA

PAT**

PCR

Rotavirus

+++ (RT)

Adenovirus

–

Norovirus (calicivirus)

+/-

–

+++ (RT)

Astrovirus

–

+++ (RT)

Duyarlılık

105–106 viral partikül/mL

ELISA

105 molekül antijen veya antikor/mL

PAT

105 molekül antijen veya antikor/mL

PCR/RT-PCR

101–102 viral partikül/mL

+++

(-) (+++) Metodun göreceli duyarlılık düzeylerini ve göreceli tanı değerlerini gösterir. * Elektron mikroskobu * *Partikül aglütinasyon test

5.4. Tedavi ve korunma HAdV enfeksiyonlarının tedavisi için özgül bir antiviral ilaç mevcut değildir. Tüm HAdV enfeksiyonlarında tedavi genellikle semptomatiktir (Wirbelauer. 2006). Dikkatli şekilde el yıkanması ve yüzme havuzlarının klorlanması HAdV bulaşını azaltabilmektedir. HAdV, isopropil alkol ve klorhekzidin gibi dezenfektanlara karşı dirençlidir, bu yüzden sağlık personellerinin tek kullanımlık eldiven ile çalışmaları virus bulaşmasının azaltılmasında oldukça etkili olacağı düşünülmektedir (Gurwith et al., 1989).

6. KAYNAKÇA Akhter, S., Türegün, B., Kıyan, M., Gerçeker, D., Güriz, H., & Şahin, F. (2014). Beş yaş altı çocuklarda gastroenterite neden olan yedi farklı RNA virusunun araştırılması. Mikrobiyol Bul, 48(2), 233-241. Aliabadi, N., Tate, J. E., Haynes, A. K., & Parashar, U. D. (2015). Sustained decrease in laboratory detection of rotavirus after implementation of routine vaccination—United States, 20002014. MMWR. Morbidity and mortality weekly report, 64(13), 337-342. Arístegui, J., Ferrer, J., Salamanca, I., Garrote, E., Partidas, A., San-Martin, M., & San-Jose, B. (2016). Multicenter prospective study on the burden of rotavirus gastroenteritis in children less than 3 years of age in Spain. BMC infectious diseases, 16(1), 549. Atmar, R. L., Ramani, S., & Estes, M. K. (2018). Human noroviruses: recent advances in a 50year history. Current opinion in infectious diseases, 31(5), 422-432. Bányai, K., Estes, M. K., Martella, V., & Parashar, U. D. (2018). Viral gastroenteritis. The Lancet. 155 KAYNAKÇA

VİRAL GASTROENTERİTLER

Binnicker, M. J. (2015). Multiplex molecular panels for the diagnosis of gastrointestinal infection: performance, result interpretation and cost-effectiveness. Journal of clinical microbiology, JCM. 02103-02115. Bosch, A., Pintó, R. M., & Guix, S. (2014). Human astroviruses. Clinical microbiology reviews, 27(4), 1048-1074. Brown, W., & Morris, C. L. (2013). Nitazoxanide is effective therapy for norovirus gastroenteritis after chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT): Am Soc Hematology. Burnett, E., Parashar, U., & Tate, J. (2018). Rotavirus vaccines: effectiveness, safety, and future directions. Pediatric Drugs, 1-11. Burrell, C. J., Howard, C. R., & Murphy, F. A. (2016). Fenner and White's Medical Virology, 5: Academic Press. Cardemil, C. V., Parashar, U. D., & Hall, A. J. (2017). Norovirus infection in older adults: epidemiology, risk factors, and opportunities for prevention and control. Infectious Disease Clinics, 31(4), 839-870. Carlin, J. B., Macartney, K. K., Lee, K. J., Quinn, H. E., Buttery, J., Lopert, R., McIntyre, P. B. (2013). Intussusception risk and disease prevention associated with rotavirus vaccines in Australia's National Immunization Program. Clinical Infectious Diseases, 57(10), 1427-1434. Chakraborty, P., Bhattacharjee, M., Sharma, I., Pandey, P., & Barman, N. (2016). Unusual rotavirus genotypes in humans and animals with acute diarrhoea in Northeast India. Epidemiology & Infection, 144(13), 2780-2789. Chiejina, M., & Samant, H. (2017). Diarrhea, Viral StatPearls [Internet]: StatPearls Publishing. Crawford, S. E., Ramani, S., Tate, J. E., Parashar, U. D., Svensson, L., Hagbom, M., Kang, G. (2017). Rotavirus infection. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17083. Dhital, S., Sherchand, J. B., Pokhrel, B. M., Parajuli, K., Shah, N., Mishra, S. K., Khatiwada, S. (2017). Molecular epidemiology of Rotavirus causing diarrhea among children less than five years of age visiting national level children hospitals, Nepal. BMC pediatrics, 17(1), 101. do Carmo, G. M. I., Yen, C., Cortes, J., Siqueira, A. A., de Oliveira, W. K., Cortez-Escalante, J. J., Carmo, E. H. (2011). Decline in diarrhea mortality and admissions after routine childhood rotavirus immunization in Brazil: a time-series analysis. PLoS medicine, 8(4), e1001024. Dóró, R., Farkas, S. L., Martella, V., & Bányai, K. (2015). Zoonotic transmission of rotavirus: surveillance and control. Expert review of anti-infective therapy, 13(11), 1337-1350. Dóró, R., László, B., Martella, V., Leshem, E., Gentsch, J., Parashar, U., & Bányai, K. (2014). Review of global rotavirus strain prevalence data from six years post vaccine licensure surveillance: is there evidence of strain selection from vaccine pressure? Infection, genetics and evolution, 28, 446461. Esona, M. D., & Gautam, R. (2015). Rotavirus. Clinics in laboratory medicine, 35(2), 363391. Esposito, D. H., Holman, R. C., Haberling, D. L., Tate, J. E., Podewils, L. J., Glass, R. I., & Parashar, U. (2011). Baseline estimates of diarrhea-associated mortality among United States children before rotavirus vaccine introduction. The Pediatric infectious disease journal, 30(11), 942-947. Estes, M. (1996). Rotaviruses and their replication. Fields virology, 1625-1655. Finkbeiner, S. R., Li, Y., Ruone, S., Conrardy, C., Gregoricus, N., Toney, D., Wang, D. (2009). Identification of a novel astrovirus (astrovirus VA1) associated with an outbreak of acute gastroenteritis. Journal of virology, 83(20), 10836-10839. 156 KAYNAKÇA

VİRAL GASTROENTERİTLER

Gastañaduy, P. A., Curns, A. T., Parashar, U. D., & Lopman, B. A. (2013). Gastroenteritis hospitalizations in older children and adults in the United States before and after implementation of infant rotavirus vaccination. Jama, 310(8), 851-853. Gentsch, J. R., Laird, A. R., Bielfelt, B., Griffin, D. D., Bányai, K., Ramachandran, M., Kirkwood, C. D. (2005). Serotype diversity and reassortment between human and animal rotavirus strains: implications for rotavirus vaccine programs. Journal of Infectious Diseases, 192(Supplement_1), S146-S159. Ginsberg, H., & Prince, G. (1994). The molecular basis of adenovirus pathogenesis. Infectious agents and disease, 3(1), 1-8. Gurwith, M., Horwith, G., Impellizzeri, C., Davis, A., Lubeck, M., & Hung, P. (1989). Current use and future directions of adenovirus vaccine. Paper presented at the Seminars in respiratory infections. https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_9th_report/dsrna-viruses2011/w/dsrna_viruses/188/reoviridae Virus Taxonomy: 2018 Release, Karandikar, U. C., Crawford, S. E., Ajami, N. J., Murakami, K., Kou, B., Ettayebi, K., Shia, J. (2016). Detection of human norovirus in intestinal biopsies from immunocompromised transplant patients. Journal of General Virology, 97(9), 2291-2300. Kasturi, S. P., Skountzou, I., Albrecht, R. A., Koutsonanos, D., Hua, T., Nakaya, H. I., Kwissa, M. (2011). Programming the magnitude and persistence of antibody responses with innate immunity. Nature, 470(7335), 543. Kim, J. S., Kang, J. O., Cho, S. C., Jang, Y. T., Min, S. A., Park, T. H., Bresee, J. S. (2005). Epidemiological profile of rotavirus infection in the Republic of Korea: results from prospective surveillance in the Jeongeub District, 1 July 2002 through 30 June 2004. Journal of Infectious Diseases, 192(Supplement_1), S49-S56. Kim, M., Lim, M. Y., & Ko, G. (2010). Enhancement of enteric adenovirus cultivation by viral transactivator proteins. Applied and environmental microbiology, 76(8), 2509-2516. Knoll, B. M., Lindesmith, L. C., Yount, B. L., Baric, R. S., & Marty, F. M. (2016). Resolution of diarrhea in an immunocompromised patient with chronic norovirus gastroenteritis correlates with constitution of specific antibody blockade titer. Infection, 44(4), 551-554. Lekana-Douki, S. E., Kombila-Koumavor, C., Nkoghe, D., Drosten, C., Drexler, J. F., & Leroy, E. M. (2015). Molecular epidemiology of enteric viruses and genotyping of rotavirus A, adenovirus and astrovirus among children under 5 years old in Gabon. International Journal of Infectious Diseases, 34, 90-95. Luchs, A., Cilli, A., Morillo, S. G., Carmona, R. d. C. C., & Timenetsky, M. d. C. S. T. (2014). Rotavirus in adults, Brazil, 2004–2011: G2P [4] dominance and potential impact on vaccination. Brazilian Journal of Infectious Diseases, 18(1), 53-59. Matson, D. O., & Duryea, T. K. (2013). Rotavirus vaccines for infants. Mattion, N., Mitchell, D., Both, G. W., & Estes, M. (1991). Expression of rotavirus proteins encoded by alternative open reading frames of genome segment 11. Virology, 181(1), 295-304. Nakagomi, T., Nguyen, M. Q., Gauchan, P., Agbemabiese, C. A., Kaneko, M., Do, L. P., Nakagomi, O. (2017). Evolution of DS-1-like G1P [8] double-gene reassortant rotavirus A strains causing gastroenteritis in children in Vietnam in 2012/2013. Archives of virology, 162(3), 739-748. Organization, W. H. (2015). WHO estimates of the global burden of foodborne diseases: foodborne disease burden epidemiology reference group 2007-2015. Payne, D. C., Vinjé, J., Szilagyi, P. G., Edwards, K. M., Staat, M. A., Weinberg, G. A., Curns, A. T. (2013). Norovirus and medically attended gastroenteritis in US children. New England journal of medicine, 368(12), 1121-1130. 157 KAYNAKÇA

VİRAL GASTROENTERİTLER

Phillips, G., Tam, C. C., Conti, S., Rodrigues, L. C., Brown, D., Iturriza-Gomara, M., Lopman, B. (2010). Community incidence of norovirus-associated infectious intestinal disease in England: improved estimates using viral load for norovirus diagnosis. American journal of epidemiology, 171(9), 1014-1022. Randazzo, W., D’Souza, D. H., & Sanchez, G. (2018). Norovirus: The Burden of the Unknown. Robilotti, E., Deresinski, S., & Pinsky, B. A. (2015). Norovirus. Clinical microbiology reviews, 28(1), 134-164. Rota Council. Global introduction status. http://rotacouncil.org/vaccine-introduction/globalintroduction-status/ (accessed April 10, 2018). Sadiq, A., Bostan, N., Yinda, K. C., Naseem, S., & Sattar, S. (2018). Rotavirus: Genetics, pathogenesis and vaccine advances. Reviews in medical virology, e2003. Shimizu, H., Phan, T. G., Nishimura, S., Okitsu, S., Maneekarn, N., & Ushijima, H. (2007). An outbreak of adenovirus serotype 41 infection in infants and children with acute gastroenteritis in Maizuru City, Japan. Infection, genetics and evolution, 7(2), 279-284. Szajewska, H., & Mrukowicz, J. Z. (2001). Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 33, S17-S25. Tate, J. E., Burton, A. H., Boschi-Pinto, C., Parashar, U. D., Network, W. H. O. C. G. R. S., Agocs, M., Mihigo, R. (2016). Global, regional, and national estimates of rotavirus mortality in children< 5 years of age, 2000–2013. Clinical Infectious Diseases, 62(suppl_2), S96-S105. Tate, J. E., Haynes, A., Payne, D. C., Cortese, M. M., Lopman, B. A., Patel, M. M., & Parashar, U. D. (2013). Trends in national rotavirus activity before and after introduction of rotavirus vaccine into the national immunization program in the United States, 2000 to 2012. The Pediatric infectious disease journal, 32(7), 741-744. Thorne, L. G., & Goodfellow, I. G. (2014). Norovirus gene expression and replication. Journal of General Virology, 95(2), 278-291. Vu, D.-L., Cordey, S., Brito, F., & Kaiser, L. (2016). Novel human astroviruses: Novel human diseases? Journal of Clinical Virology, 82, 56-63. WHO, U. (2004). WHO-UNICEF Joint statement on the clinical management of acute diarrhea. World Health Assembly. Geneva. Xu, C., Fu, J., & Zhu, Y. (2016). A narrative review of norovirus gastroenteritis: more global attention is needed. International Journal of Travel Medicine and Global Health, 4(4), 101-106. York, R. L., Yousefi, P. A., Bogdanoff, W., Haile, S., Tripathi, S., & DuBois, R. M. (2015). Structural, mechanistic, and antigenic characterization of the human astrovirus capsid. Journal of virology, JVI. 02666-02615. Zaghloul, M. (2012). Adenovirus serotypes (40, 41) as a cause of gastroenteritis. Air Water Borne Dis, 1(2). Zuckerman, A. J. (2004). Principles and practice of clinical virology: John Wiley & Sons.

158 KAYNAKÇA

KIZAMIK

KIZAMIK Murat Yaman *, Sema Alaçam * İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Temel İmmunoloji Bilim Dalı, Fatih, İstanbul drmrtyaman@gmail.com * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Kızamık genellikle çocukluk çağında görülen oldukça bulaşıcı bir viral enfeksiyondur. Kızamık etkeni Paramyxoviridae ailesinin Morbillivirus cinsinde bulunan RNA virusudur. Hastalık, ateş, halsizlik, baş ve yüzden başlayan sonra tüm vücuda yayılan, kaşıntısız morbiliform bir döküntü ile kendini gösterir. Döküntü ortaya çıkmadan önce, kızamık semptomları influenzaya benzeyebilir. Genellikle eşlik eden konjunktivit, öksürük ve nezle bulguları vardır. Komplikasyonlar solunum yolu enfeksiyonlarını ve merkezi sinir sistemi tutulumunu içerir. Kızamık enfeksiyonu semptomları ortaya çıkmadan önce bulaştırıcılık başlar, bu durum hastalık tanımlanmadan önce yayılma şansını arttırır. Döküntü başlangıcından birkaç gün sonra da bulaşıcılık devam eder. Virus damlacık ve aynı zamanda hava yolu ile yayılır (Moss & Griffin, 2014). İmmunsuprese olan hastalar, döküntü geliştirmeden şiddetli kızamık enfeksiyonu geçirme açısından yüksek risk altındadır. Klinik olarak, kızamık Kawasaki hastalığı ile karıştırılabilir. Hiçbir spesifik tedavinin yararlı olmadığı kanıtlanmıştır. Canlı zayıflatılmış kızamık aşısı, sağlıklı çocuklara 12 ile 15 aylık iken ve yine 4 ile 6 yaşlarında uygulanır. İmmunglobulin G ile pasif bağışıklama, kızamığa maruz kalan ancak kızamık öyküsü olmayan yüksek riskli çocuklara ve yetişkinlere verilmektedir. Kızamık hastaları için günde iki kez A vitamininin ağız yoluyla uygulanması düşünülmelidir. A vitamininin etki mekanizmasının immunomodülasyonla ilgili olduğu düşünülmektedir. Kızamık virusunun kültürü zordur. Tanı genellikle klinik olarak konulmaktadır (Gans, Maldonado, & Kaplan, 2018a).

2. ETİYOLOJİ Kızamık virusu, Mononegavirales takımında, Paramyxoviridae familyasında Morbillivirus cinsinde nonsegmente, negatif-polariteli RNA virusudur. Kızamık virusu, 100 ile 200 nm arasında değişen bir çapa sahip, küresel ve pleomorfizm gösterir. Virus, bir lipit zarfın içinde tek iplikli RNA ihtiva etmektedir. Segmentsiz genom uzunluğu yaklaşık 16 000 nükleotittir ve sekiz viral protein (altı yapısal ve iki yapısal olmayan proteinleri) kodlayan altı gen içermektedir. Altı gen yapısal protein, nükleoprotein, fosfoprotein, matriks, füzyon, hemaglutinin, large protein ve fosfoprotein ile iki yapısal olmayan protein olan protein V ve C'yi kodlar (Şekil1). Hemaglutinin proteini, virionun yüzeyi üzerindeki iki transmembran glikoproteinlerden biridir ve lenfositler, monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler üzerindeki sinyal lenfosit aktivasyon molekülü (SLAM veya CD150) nectin-4, epithelial cell adherens junctions da dahil olmak üzere hücresel reseptörlere bağlanır (Mühlebach et al., 2011; Tatsuo, Ono, Tanaka, & Yanagi, 2000). Bu reseptörlerin dağılımı, kızamık virusu ile enfekte olmuş doku ve hücre tip dağılımını belirler. Kızamık enfeksiyonunu takiben ömür boyu bağışıklık, konak hücre reseptörlerine bağlanmayı bloke eden hemaglutinin proteinine karşı gelişen IgG antikorlarından kaynaklanır. İkinci viral glikoprotein olan füzyon proteini, viral zarfın konak hücre membranı ile kaynaşmasından sorumludur ve hücre sitoplazmasına viral ribonükleoproteinlerin girmesine olanak sağlamaktadır. Fosfoprotein, uygun viral transkripsiyon ve replikasyonun sağlanması için nükleokapsid proteini ve büyük protein ile bağlantıyı sürdürür. Matriks proteini, hemaglutinin proteini ve füzyon proteininin sitoplazmik uzantıları ve ribonükleoprotein kompleksi ile etkileşir ve böylece hücre füzyonunda rol oynar. Yapısal olmayan iki protein, V proteini ve C proteini, fosfoprotein geninde kodlanmıştır. Bu iki yapısal olmayan proteinleri, viral yapının korunmasında bir role sahip olmasına rağmen, interferon üretiminin baskılanması ve virus replikasyonunu 159 GİRİŞ

KIZAMIK

kolaylaştırarak konağın doğal immun yanıtının bastırılmasını kolaylaştırarak, hastalık oluşturma faktörleri olarak hareket ederler. (Leung, Hon, Leong, & Sergi, 2018; Plattet, Alves, Herren, & Aguiler, 2016; Tahara et al., 2013).

Şekil 1: Kızamık virusu ve genomu (Sato, Yoneda, Honda, & Kai, 2012) Kızamık virus replikasyon döngüsü, H proteininin hücresel reseptörüne bağlanmasıyla başlar. F ve H proteinleri, hücre zarıyla virus zarfının füzyonunu kolaylaştırır, bu da nükleokapsidin sitoplazmaya salınmasına neden olur. Transkripsiyon ve replikasyon süreci genomik RNA ve viral proteinlerin sentezi ile devam eder, bunlardan N ilk kopyalanandır, ardından P, M, F, H ve L proteinleri sentezlenir. Viral proteinler sitoplazma (N ve M) veya endoplazmik retikulumda sentezlenir. Son olarak, yeni virus partikülleri, hücre zarından tomurcuklanarak serbest bırakılır, bu da M proteininin varlığıyla düzenlenir (Rima B.K. ,2009). Kızamık virusu genetik olarak, nükleoprotein geninin değişken bir bölgesini kodlayan 450 baz çiftinin dizilimi ile karakterize edilebilir. Dolaşımdaki wild tip kızamık virusunun genetik karakterizasyonu, bulaşma yollarının belirlenmesi, endemik suşlardan ayırt etme olanağını sağlar ve endemik viral suşların yokluğu gösterilerek kızamık eliminasyonunun doğrulanması açısından önemlidir (Wallinga, Heijne, & Kretzschmar, 2005). Genotipleme ayrıca, aşı ile ilişkili yan etkilerin değerlendirilmesinde önemli olan, wild tip kızamık virusundan aşı suşunu ayırt edebilmektedir. 2005 ile 2014 yılları arasında 24 bilinen genotipin sadece 13'ü ve 2009'dan günümüze kadar sadece sekiz tanesi tespit edilmiştir, bu da birçok genotipin artık dolaşımda olmadığını göstermektedir (Patel, 2016). Son zamanlardaki kanıtlar, ayrıntılı kızamık virus bulaş yollarının, hemaglutinin ve fosfoprotein genleri gibi kızamık virusu genomunun daha büyük bölümlerinin Sanger ya da yeni nesil dizileme teknikleriyle bütün viral genomun dizilenmesiyle tanımlanabileceğini düşündürmektedir (Gardy et al., 2015; Penedos, Myers, Hadef, Aladin, & Brown, 2015; Patel, 2016). Kızamık virusunun önemli bir özelliği, genotipik çeşitliliğine ve RNA viruslarının yüksek mutasyon oranlarına sahip olmasına rağmen antijenik olarak monotipik bir virus olmasıdır. Sonuç olarak, 1950'lerde izole edilen tek bir kızamık virus genotipinden elde edilen kızamık aşıları, Schwarz ve Moraten kızamık aşı suşları dahil olmak üzere, dünya çapında korunmuştur. Bu nedenle, kızamık virus suşlarının evrimleşmesine karşı koymak için yeni kızamık aşılarının geliştirilmesine gerek 160 ETİYOLOJİ

KIZAMIK

yoktur, çünkü koruma sağlayan hemaglutinin proteinindeki nötralizan epitoplar, muhtemelen, amino asit dizisi üzerindeki fonksiyonel sınırlılık ve yüzey proteinlerinin tersiyer yapısı nedeniyle yüksek ölçüde korunmuştur (Beaty & Lee, 2016; Enders & Peebles, 1954; Fulton et al., 2015).

3. PATOFİZYOLOJİ Respiratuar damlacıklar veya aerosol haline gelmiş partiküllerdeki kızamık virusu, başlangıçta solunum yolundaki lenfositleri, dendritik hücreleri ve alveolar makrofajları enfekte eder (De Swart et al., 2007; Ludlow et al., 2013). Virus, inkübasyon periyodu sırasında ilk önce lokal lenfoid dokuda replike olur, daha sonra, hücreler arasında doğrudan iletim ile epitelyal ve endotelyal hücreleri enfekte eder. Enfekte lenfositler tarafından kan yoluyla hemen hemen tüm organlara yayılır (Ludlow, McQuaid, Milner, de Swart, & Duprex, 2015; Singh et al., 2016). Enfekte olmuş dendritik hücreler ve lenfositler kızamık virusunu, nektin-4 reseptörünü kullanarak solunum yolu epitel hücrelerine transfer eder ve kızamık viruslarının, solunum epitel hücrelerinin apikal yüzeyinden veya hasarlı epitelden geçerek, duyarlı konakta solunum yoluna bulaşmasına imkan sağlar (de Vries, Mesman, Geijtenbeek, Duprex, & de Swart, 2012; Leonard et al., 2008). Kızamık enfeksiyonunda, kızamık virus RNA’sı kızarıklık başladıktan birkaç gün öncesinden, döküntü başlangıcından en az 3 ay sonrasına kadar klinik örneklerde saptanabilir (Riddell, Moss, Hauer, Monze, & Griffin, 2007). Kızamık patogenezindeki son çalışmalar, kızamığın 2-3 hafta süren akut bir enfeksiyon olduğu geleneksel görüşüne itiraz etmektedir. Örneğin, kızamık virusu RNA nükleoproteini, deneysel makak modelinde 67 güne kadar periferik kan mononükleer hücrelerinde tespit edilmiştir. Kızamık virusu RNA’sı enfeksiyöz virus temizlendikten sonra hızlı bir şekilde azalmış, ardından kızamık virusu RNA'sında on kat kadar bir rebound izlenmiştir. Kızamık virusu RNA’sı, kanda tespit edilemediği dönemden sonra bile lenfoid dokuda saptanabilir (Lin, Kouyos, Adams, Grenfell, & Griffin, 2012).

4. İMMUN YANIT Havadaki damlacıklar veya küçük partikül aerosollerle inhalasyon yolu ile alınan virus, duyarlı konağın solunum yolundaki dendritik hücreleri, lenfositleri ve alveolar makrofajları başlangıçta enfekte eder. Viral yüzey üzerinde bulunan hemaglutinin proteini, insan membran kofaktör proteini (CD46), lenfositik aktivasyon molekülü (CD150) sinyal ve nektin 4 (PVRL4) gibi konak hücre reseptörlerine bağlanır. Füzyon proteini, viral zarfın hücre içine girişini indükler. Viral zarfın konak hücre plazma membranları ile füzyonu, konak hücrenin sitoplazmasına viral ribonükleoproteinlerin salınmasını kolaylaştırırken, enfekte konak hücreler ve komşu hücreler arasındaki füzyon, çok çekirdekli dev hücrelerin oluşumuyla sonuçlanır. Virus, başlangıçta üst solunum yolu epitel hücrelerinde lokal olarak replike olurken daha sonra bölgesel lenf nodlarına yayılır. Doğrudan hücre-hücre geçişi, virusun konakta yayılmasından sorumludur. Virus daha sonra kan (birincil viremi) yoluyla diğer retiküloendotelyal bölgelere yayılır. İkincil viremi, primer viremiden birkaç gün sonra ortaya çıkar ve virusun deri, lenf düğümleri, trakea, burun, gastrointestinal sistem, karaciğer, böbrek ve mesane gibi birçok organda dolaşımını kolaylaştırır. Epitelyal hücrelerde, endotel hücrelerinde, lenfositlerde, monositlerde ve makrofajlarda virus replikasyonu, kızamık virusu enfeksiyonunun klinik özelliklerini ve komplikasyonlarını açıklayabilir. Enfekte lenfositler ve dendritik hücreler, virusu solunum yolunun epitelyal hücrelerine aktarırlar, hasarlı epitelyumdan döküldükten sonra öksürme ve hapşırma sırasında solunum damlacıkları olarak dışarı atılır ve böylece duyarlı bireylere solunum yoluyla iletilir. Kızamık virusu enfeksiyonu hem humoral hem de hücresel immun yanıtı tetikler. Virusa karşı hücresel immun yanıtları viral klirens açısından öneme sahiptir ve T hücresi eksiklikleri olan kişilerde ciddi komplikasyonlar veya ölümcül hastalıklar oluşmasına neden olurlar. Akut enfeksiyon sırasında, yeni antijenlere karşı humoral ve hücresel immun yanıt bozulur. Bu durum haftalar ile aylar arasında devam edebilir ve bireyi diğer patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlara daha duyarlı hale getirebilir. İmmün amnezi, hafıza hücre repertuarının, kızamık virusuna özgü lenfositlerle değiştirilmesiyle sonuçlanır. Gecikmiş tip hipersensitivite de azalmıştır (Gans, Maldonado, & Kaplan, 2018b; Leung et al., 2018).

161 PATOFİZYOLOJİ

KIZAMIK

Kızamık virusuna karşı immun yanıt, viral klirens ve koruyucu bağışıklığın sağlanması için çok önemlidir, aynı zamanda kızamık morbidite ve mortalitesinin patolojik temel nedenidir. Örneğin kızamık döküntüleri, histolojik olarak perivasküler, lenfositik infiltratlarla karakterizedir. En erken, doğal immun yanıt, döküntü başlangıcından önce prodromal fazda ortaya çıkar. İki yapısal olmayan viral protein (V ve C), virus replikasyonunu kolaylaştırarak konak interferon üretimini baskılamaktadır (Kimura, Tosaka, & Nakao, 1975; Nakatsu et al., 2008). Adaptif immun yanıt, sırasıyla, uzun süreli ve koruyucu bağışıklığın oluşması için gerekli olan hücresel ve humoral tepkilerden oluşur. İlk humoral yanıt, döküntü sırasında ortaya çıkan ve 6-8 hafta boyunca devam eden IgM antikorların oluşmasıdır. Enzim immunoassay ile IgM antikorlarının saptanması, kızamık virusu enfeksiyonunu doğrulamak için en yaygın kullanılann laboratuvar yöntemidir, ancak IgM antikorları, döküntü başlangıcından kısa bir süre sonra hastalık seyrinin erken dönemlerinde saptanamayabilir. Daha sonra, en fazla nükleoproteaza karşı olan IgG antikorları üretilir. Antikorların, kızamığın önlenmesindeki etkinliği, pasif olarak edinilmiş maternal antikorlar ve anti kızamık virus immunglobülinin, maruziyet sonrası uygulaması ile sağlanan koruma ile gösterilmektedir (Bellini & Helfand, 2003; Young, Nimmo, Cripps, & Jones, 2014). Kızamık virusuna karşı hücresel immun yanıtlar, agammaglobulinemisi olan çocukların kızamıktan kurtulduğu, ancak T hücre eksikliği olan çocukların ciddi veya ölümcül bir hastalık geliştirdiği gerçeği ile gösterilmiştir, ayrıca hücresel immun yanıt viral klirens ve iyileşme için de önemlidir. Viral klirens için hücresel immun yanıtın önemi makak modellerinde daha fazla gösterilmiştir (Permar et al., 2004; Permar et al., 2003). Baskın Th1 immun yanıtı ile uyumlu plazma interferon-γ seviyeleri, enfeksiyonun akut fazı sırasında artar. İyileşme sırasında, Th2 yanıtı, koruyucu kızamık virus spesifik antikorların gelişimini destekler ve yüksek konsantrasyonlarda interlökin4, interlökin10 ve interlökin13 sentezi ile karakterizedir (Griffin, Ward, Jauregui, Johnson, & Vaisberg, 1990; Moss, Ryon, Monze, & Griffin, 2002). Kızamık, tanımlanmış ilk immun sistemi baskılayan enfeksiyondur. Hem doğal hem de adaptif immun yanıt eksiklikleri, kızamık olan bireyleri sekonder bakteriyel ve viral enfeksiyonlara karşı daha duyarlı hale getirebilir (Pirquet, 1908). Kızamık sırasında geçici lenfopeni ancak lenfositlerin periferal kandan lenfatik dokulara göçünden kaynaklanmaktadır (Griffin, 2010; Ryon, Moss, Monze, & Griffin, 2002). Azalmış lenfosit proliferatif yanıtları ve bozulmuş dendritik hücre fonksiyonu dahil olmak üzere immun hücrelerin fonksiyonel anormallikleri tarif edilmiştir. Ancak bu mekanizmaların in vivo olarak immunsupresyondan sorumlu olduğu net değildir (Abt, Gassert, & Schneider-Schaulies, 2009; de Vries & de Swart, 2014; De Vries, McQuaid, et al., 2012; Moss et al., 2002). İyileşme sırasındaki Th2 cevabı, hücre içi patojenlere duyarlılığı arttırarak Th1 yanıtlarını inhibe edebilir. Plazma interlökin10 konsantrasyonu kızamıklı çocuklarda artmaktadır ve ayrıca bağışıklık baskılanmasına katkıda bulunabilmektedir. Daha yeni bir hipotez, kızamık virusu enfeksiyonunun, kalıcı hafıza hücresi repertuarının yerini alan kızamık virusuna özgü lenfositlerin proliferasyonuna yol açmasıdır, bu da immun amnezi ve aşı antijenleri dahil, daha önce karşılaşılan antijenlere karşı duyarlılık ile sonuçlanır. İmmunsupresyon ve ilişkili ikincil enfeksiyon riski, kızamıktan sonraki birkaç hafta ile aylar süresince sürdüğü düşünülmektedir (de Vries & de Swart, 2014; Moss et al., 2002). Kızamık enfekte lenf nodlarının yapısı tipik olarak diffüz foliküler, parakortikal immunoblastik hiperplazi gösterir. Bu model, hematoksilen-eozin boyaması ile benekli (güve yeniği) bir görünüm verebilir. Warthin-Finkeldey çok çekirdekli dev hücreler hiperplastik lenfatik dokularda kızamık prodromal fazında ortaya çıkar. Antikor titreleri arttığında veya cilt döküntüleri sırasında Warthin-Finkeldey dev hücreleri kaybolur. Lenf nodu biyopsilerinde patologlar tarafından sadece sporadik olarak gözlemlenirler. Warthin-Finkeldey dev hücreleri, 25 ile 150 µm çapında, bol eozinofilik sitoplazmaya sahip ve merkezinde bulunan 4 ile 50 hiperkromatik çekirdeğe sahip sinsityal hücrelerdir. Bu hücreler ayrıca bukkal, konjunktival veya nazofaringeal hücrelerde de gözlenebilir (Gans et al., 2018a).

5. EPİDEMİYOLOJİ Kızamık virusunun hayvan rezervuarı yoktur ve sadece insanlarda görülür. Kızamık epidemiyolojisi dünya genelinde değişkendir; kontrol programları küresel dağılımı önemli ölçüde değiştirmiştir. Kızamık insidansı, aşılamanın yapıldığı bölgelerde önemli ölçüde azalmıştır; gelişmekte olan ülkelerde kızamık, düşük aşılama oranlarına bağlanmıştır. Günümüzde, gelişmiş ülkelerdeki 162 EPİDEMİYOLOJİ

KIZAMIK

kızamık vakaları esasen kızamıkların endemik olduğu ve neredeyse hiç aşılanmamış veya eksik aşılanmış bireylerde ortaya çıktığı ülkelerden “ithal” edilmektedir. Kızamık salgınları yüksek genel aşı uygulamalarına rağmen, bağışıklık boşlukları oluşabilir. Gelişmiş ülkelerde aşı ihmali veya reddi sorunludur ve bu tür salgınları açıklar (Patel, 2016). Kızamık aşısı, 2000 ile 2017 yılları arasında dünya çapında kızamık ölümlerinde %80'lik bir düşüşe neden olmuştur. Bununla birlikte, Dünya Sağlık Örgütü (WHO), her yıl kızamık aşısı tahminlerinin yanı sıra bildirilen kızamık vakalarını ve tahmini ölüm sayısını yayınlamaktadır. Güvenli ve uygun maliyetli bir aşı mevcut olmasına rağmen, 2017 yılında, dünya çapında çoğunlukla beş yaşın altındaki çocuklar arasında, 110.000 kızamık ölümü bildirilmiştir (WHO, 2017). Kızamık virusunun genetik karakterizasyonu, 24 genotipe ayrılmış sekiz sınıf (A-H) tanımlamıştır. A grubu viruslar çoğunlukla Çin, ABD, İngiltere, Rusya ve Arjantin'de dolaşmaktadır. Grup B ve C virusları çoğunlukla Japonya, Güney Afrika ve Filipinler'de, grup D ve E Batı Avrupa'da, grup F Afrika'da, grup G Kanada, Malezya ve Endonezya'da dolaşmaktadır. Grup H ise çoğunlukla Çin, Japonya ve Kore'de dolaşmaktadır (Leung et al.,2018). Virus, havada asılı kalan virus yüklü damlacıkların veya küçük partikül aerosollerinin solunması, enfekte olmuş salgılarla doğrudan temas ve daha az sıklıkla kontamine fomitlerle temas yoluyla bulaşabilir. Genel olarak, virus havada veya fomitte 2 saate kadar canlı kalabilir. Kızamık için kuluçka dönemi, ateş başlangıcına kadar 10 gün ve döküntü başlangıcından ise 14 gün öncesine kadardır. Kızamık için en uzun rapor edilen kuluçka dönemi 23 gündür. Bir vakanın enfeksiyözitesi, öksürük, konjunktivit ve nezle bulgularına denk gelen dönem ve döküntüden 4 gün önce ve 4 gün sonra maksimaldir. Öksürük ve nezle en yoğun olduğu dönemde bulaşmayı kolaylaştırır. Bununla birlikte, bulaşıcılık süresinin kesin ölçümleri zordur ve ayrıntılı temas geçmişlerini gerektirir. Kızamık virusunun RNA’sı, döküntü başlangıcından sonra kan, idrar ve nazofaringeal örneklerde birkaç ay tespit edilebilir (Fitzgerald, Durrheim, Merritt, Birch, & Tran, 2012; Lessler et al., 2009; Riddell et al., 2007). Yıllık kızamık salgınları genellikle ılıman iklimler geç kış mevsiminde ve ilkbaharda görülür. Kısmen bulaşmayı kolaylaştıran, sosyal temas paternleri (örn. Okulda çocukların toplanması) ve kızamık virusunun canlılığını ve bulaşmasını destekleyen çevresel faktörler tarafından belirlenir. Tropikal bölgelerde görülen kızamık salgınları daha değişken mevsimselliğe sahiptir ve yüksek doğum oranlarına sahip bölgelerde, oldukça düzensiz, büyük kızamık salgınları ortaya çıkabilir (Ferrari et al., 2008; Gans et al., 2018). Pasif olarak edinilmiş, anne anti kızamık virus IgG antikorları, küçük bebekleri yaşamın ilk aylarında kızamığa karşı korur, ancak aşı virusunu nötralize ederek aşı yanıtını da engelleyebilir. Antikor seviyeleri doğal kazanılmış bağışıklığı olan kadınlarda genellikle daha yüksek olduğu için, aşıya bağlı bağışıklığı olan kadınlardan doğan bebekler, daha erken yaşta kızamığa, wild tip kızamık virusu enfeksiyonu öyküsü olan kadınlardan doğanlara göre daha duyarlıdır. Aşı kaynaklı bağışıklık annelerden doğan bebekler doğal olarak kazanılmış bağışıklığı olan annelerden doğan daha erken yaşta kızamık duyarlı hale gelir. Neredeyse tüm bebeklerde anneden pasif aktarılan bağışıklık 6 aylıktan itibaren azalmaktadır. Bununla birlikte, emzirmenin koruyucu bir etkisi vardır: anne sütü, bebeklerden alınan kan örneklerinden daha fazla kızamık hemaglütinasyon antikorları içerir. Kızamığın düşük olduğu, nüfus yoğunluğu düşük şehir ortamlarında, ortalama enfeksiyon yaşı düşüktür. Bu bölgelerde kızamık, bebekler ve küçük çocukluk döneminde görülen bir hastalıktır. Kızamık aşısı uygulaması arttıkça veya duyarlı ve bulaşıcı bireyler arasındaki temas oranı azaldıkça, yaş dağılımı daha büyük çocuklara doğru kaymaktadır. Aşılama kapsamının ve nüfus bağışıklığı düzeylerinin artmasıyla kızamık yaş dağılımı ergenliğe ve yetişkin döneme kaymıştır (Durrheim, Crowcroft, & Strebel, 2014; Leung et al., 2018; Waaijenborg et al., 2013). Kızamık vaka ölüm oranları enfeksiyon yaşı, popülasyonun beslenme ve immunolojik durumu, kızamık aşısı kapsamı ve sağlık hizmetlerine erişim ile değişmektedir (Wolfson, Grais, Luquero, Birmingham, & Strebel, 2009). Beslenme, sosyoekonomik durum ve sağlık bakımındaki iyileşmeler ve kızamık aşısının bir sonucu olarak kızamıktan kaynaklanan ölümler geçtiğimiz yüzyılda önemli ölçüde azalmıştır. Bu gelişme, kızamığın halk sağlığı açısından öneminin azalmasına neden olmuştur. Kızamığa bağlı 163 EPİDEMİYOLOJİ

KIZAMIK

körlük, kronik nörolojik komplikasyonlar ve ölüm de dahil olmak üzere kızamık yükünün kızamık aşısı nedeniyle önemli ölçüde azalmıştır. Hemen hemen tüm ülkeler vaka tabanlı sürveyans sistemlerini kullanmakta ve tanı onayı ve moleküler epidemiyoloji için WHO “Global Kızamık ve Rubella Laboratuvar Ağı” aracılığıyla standart laboratuvar testlerine erişebilmektedir. Bu ağa 191 ülkede sürveyansı destekleyen 703 laboratuvar katılmaktadır (Mulders, 2016; Shanks, Waller, Briem, & Gottfredsson, 2015). Kızamık, güvenli, ucuz ve etkili bir aşının mevcudiyeti nedeniyle önlenebilir bir hastalıktır. WHO Küresel Aşı Eylem Planı, 2020 yılında beş WHO bölgesinde eliminasyon için kızamık ve kızamıkçık hedeflemiştir. Kızamıktan kurtulmak için, nüfusun aşılama oranları %93 ile %95 aralığında olmalıdır (Furuse & Oshitani, 2017).

6. KLİNİK VE KOMPLİKASYONLAR Kızamık, karakteristik eritematöz, makülopapüler döküntü ile ilişkili akut ateşli bir hastalıktır. Hastalık ateş ve tipik olarak üç “C” den en az biri ile başlar: cough (öksürük), coryza (nezle), ve conjunctivitis (konjunktivit). Koplik lekeleri bukkal mukozada küçük beyaz papüller olarak ortaya çıkar ve döküntüden bir ile dört gün önce kızamık teşhisi için bir fırsat sağlar. Koplik lekeleri enantemi temsil eder ve kızamığın patognomonik belirtisidir. İlk olarak ayrı kırmızı lezyonlar olarak görünürler. Yanak iç yüzünde premolar diş seviyesinde mavimsi beyaz lekeler olarak görülürler. Dudaklara, sert damak ve diş etlerine dahi yayılabilirler. Aynı zamanda konjunktival kıvrımlarda ve vajinal mukozada da oluşabilirler. Koplik lekeleri kızamık vakalarının %50-70'inde bildirilmiştir. Döküntü, ateşin başlangıcından 3-4 gün sonra, önce yüz ve kulakların arkasından başlarken daha sonra adaptif immun yanıtın gelişmesiyle gövde ve ekstremitelere yayılır. Ateş ve kataral semptomlar tipik olarak 3–4 gün boyunca devam eden döküntü ile doruğa çıkar. Döküntü başlangıcı ile semptomlar azalmaya başlar. Döküntü, geliştikçe aynı progresyonda yaklaşık 7 gün içinde kaybolur. Kızamığın başlıca belirtilerinden öksürük en uzun süren semptomdur, genellikle 10 güne kadar sürer. Daha ciddi vakalarda, özellikle belirgin olan servikal ve oksipital lenf nodları ile yaygın lenfadenopati mevcut olabilir. Aşılamadan sonra kızamık olan çocuklarda döküntü asgari düzeyde olabilir ve bu çocuklarda öksürük, nezle veya konjunktivit olmayabilir (Choe et al., 2012). Yetersiz beslenen çocuklarda da iyileşme sırasında deskuamasyonla karakterize pigmentli bir döküntü gelişebilir. Döküntü perivasküler lenfositik infiltrasyona bağlı olduğu için, HIV ile enfekte olanlar gibi hücresel immun yanıtın bozulmuş olduğu çocuklarda, karakteristik döküntüler gelişmeyebilir veya döküntüler gecikebilir. İyileşme genellikle komplikasyonsuz kızamık olan insanlarda döküntü başlangıcından sonraki bir hafta içinde ortaya çıkar. Genel bir makülopapüler döküntü, ateş (≥38.3°C) ve öksürük, nezle veya konjunktivitten oluşan kızamık olgu tanımı, kızamık insidansı düşük olduğunda yüksek duyarlılığa (%75–%90), ancak düşük pozitif prediktif değere sahiptir. Serolojik testlerle onaylama ihtiyacını gerektirir. Belirtisiz kızamık enfeksiyonu, bebekler ve kan ürünleri alıcıları gibi pasif olarak edinilmiş antikoru olan bireylerde oluşabilir. Döküntü belirsiz, kısa süreli veya nadiren ya da tamamen yok olabilir. Benzer şekilde, aşı olmuş kişilerde kızamıklı bir olgu ile maruziyet durumunda, bazı kişilerde kızarıklık ve birkaç semptom bulunabilir. Belirtisiz ya da subklinik kızamık olguları, kızamık virusunu bulaştırmazlar (Katz et al., 2004; Moss, Cutts, & Griffin, 1999). Komplikasyonlar hastaların yaklaşık %10 ile %40'ında görülür ve çok genç, çok yaşlı, hamile, bağışıklığı zayıf ve yetersiz beslenen hastalarda daha sık ve şiddetlidir. Kızamık komplikasyonları çoğu sistemi etkileyebilir ve küçük bebeklerde, 20 yaşından büyük erişkinlerde, gebe kadınlarda ve immun sistemi baskılanmış veya yetersiz beslenenlerde, özellikle A vitamini eksikliği olan çocuklarda daha sık görülür. Solunum yolu enfeksiyonlarından pnömoni sık görülen bir komplikasyondur, kızamık ile ilişkili morbidite ve mortalitenin çoğunu oluşturur (Stevens et al., 2015). Pnömoni sıklıkla sekonder viral veya bakteriyel patojenlerden kaynaklanır, ancak Hecht'in dev hücreli pnömonisi kızamık virusuna bağlı olabilir. Kızamıklı çocuklarda pnömoni ile ilişkili bakteriyel ve viral patojenler özellikle pnömokok ve Haemophilus influenzae tip b'ye karşı aşılanmış çocuklarda görülmeyebilir. Pnömoni, kızamık ile ilişkili ölümlerin %60'ını oluşturur. Pnömoni, kızamık virusunun kendisinden kaynaklanabilir (Hecht dev hücreli pnömoni) veya sekonder bir viral (örneğin adenovirus, herpes simpleks virusu) veya bakteriyel (örn., Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus aureus ) patojeni olabilir. Solunum yolunun diğer komplikasyonları arasında laringotrakeobronşit (krup), otitis media, 164 KLİNİK VE KOMPLİKASYONLAR

KIZAMIK

sensorinöral işitme kaybı, otoskleroz, tonsillit, sinüzit, bronşit ve tüberkülozun alevlenmesi yer alır. İshal, ciddi morbidite ve mortalite ile sonuçlanabilir ve genellikle bakteriler veya protozoa ile sekonder enfeksiyonlara bağlıdır. Gastrointestinal komplikasyonlar, gastroenterit, gingivostomatit, perikoronit, mezenterik lenfadenit, hepatit, pankreatit ve apandisiti içerir. Göz komplikasyonları arasında keratokonjunktivit, korneal ülserasyon ve körlük bulunur. Hematolojik komplikasyonlar olarak trombositopeni ve dissemine intravasküler koagülopati sayılabilir. Kardiyak komplikasyonlar arasında perikardit ve kardit bulunur. Kızamığın ciddi bir komplikasyonu olan keratokonjunktivit, kızamık aşısı ve A vitamini takviyesinin yaygın kullanılmasından önce sık görülen körlük nedeni olmuştur. Böbrek komplikasyonlarından glomerülonefrit ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Gebelikte kızamık, spontan abortus, prematüre doğum, düşük doğum ağırlığı, intrauterin fetal ölüm, ölü doğum, yenidoğanda ciddi kızamık enfeksiyonu ve maternal ölüm riski ile ilişkilidir. Şiddetli olarak görülen ciddi bir kızamık şekli, hemorajik kızamık veya “siyah kızamık” dır. Hemorajik cilt erüpsiyonu olarak kendini gösterir ve genellikle ölümcül seyreder (Enders, McCarthy, Mitus, & Cheatham, 1959; Foster & Sommer, 1986; Ogbuanu et al., 2014). Kızamığın nadir fakat ciddi santral sinir sistemi komplikasyonları, vaka ölüm oranının düşük olduğu ülkelerde aşılama yoluyla enfeksiyonu önlemek için önemli bir faktör olmuştur. Birincisi, akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM), kızamık virusu tarafından tetiklenen ve yaklaşık 1000 vakada bir görülen günler ve haftalar içinde ortaya çıkan demiyelinizan bir otoimmun hastalıktır. ADEM ateş, nöbetler ve diğer nörolojik defisitlerle karakterizedir. İkincisi, kızamık inklüzyon cismi ensefaliti, akut hastalıktan aylar sonra hücresel immun yanıtı bozulmuş bireylerde nörolojik bozukluk ve ölümle sonuçlanan beyindeki ilerleyici kızamık virusu enfeksiyonudır. Kızamık inklüzyon cismi ensefaliti, organ nakli sonrası ve HIV ile enfekte kişilerde, immunsuprese olan çocuklarda tanımlanmıştır. Üçüncüsü, subakut sklerozan panensefalit (SSPE), akut hastalıktan 5–10 yıl sonra yaklaşık 1:10000 ile 1:100000 vakada meydana gelen kızamığın gecikmiş bir komplikasyonu olup, mutasyona uğramış viryonların kusurlu toplanma ve tomurcuklanmasına karşı konağın verdiği yanıttan kaynaklanır. SSPE en sık 2 yaşından önce kızamık virusu ile enfekte kişilerde görülür ve nöbetler, bilişsel ve motor fonksiyonların ilerleyici bozulması ve ölüm ile karakterizedir. Kızamık aşısı uygulaması SSPE insidansını azaltmaktadır (Griffin, 2014; Wendorf et al., 2017). Olgu ölüm oranı, kızamık edinme yaşı, beslenme durumu, aşı kapsamı, altta yatan koşullar (örn., immün yetmezlik, kronik hastalık) ve sağlık hizmetlerine erişim durumuna bağlı olarak %0,1'den %5'e kadar değişmektedir. Ölüm genellikle gelişmekte olan ülkelerde pnömoni ve ishal nedeni ile olur (Gans et al., 2018a).

6.1. Kızamık kaynaklı nörolojik sendromlar 6.1.1. Primer kızamık ensefaliti Kızamık enfeksiyonu ile eş zamanlı ensefalit, kızamık enfeksiyonu olan 1–3/1000 hastayı etkiler ve primer kızamık ensefaliti olarak adlandırılır. Tipik olarak, beyin enfeksiyonun döküntü fazı sırasında enfekte olur. Enfeksiyonun ana mekanizması belirsizdir, ancak erken evrede başlangıç, nörolojik hücrelerin primer viral invazyonunu ve bunu takiben kemokin indüksiyonunu ve lenfositik infiltrasyonu gösterir. Beyin omurilik sıvısında kızamık virus RNA'sının saptanması bu teoriye destek verir. Kızamık ve kızamık kaynaklı ensefaliti belirti ve bulguları Tablo 1’de gösterilmiştir. Tedavi büyük ölçüde destekleyicidir (Buchanan & Bonthius, 2012; Hosoya, 2006; Patterson, Daley, Echols, Lane, & Rall, 2003). 6.1.2. Akut post-kızamık ensefaliti Ensefalit, kızamık enfeksiyonu sonrası immun aracılı beyin iltihabından da kaynaklanabilir. Durum akut post-kızamık ensefalit olarak adlandırılır. Canlı kızamık aşısı sonrasında 1-2/1000 000, kızamık enfeksiyonu sonrası her 1000 çocuktan yaklaşık biri etkilenmektedir. Kızamık virusu enfeksiyonunun en sık görülen merkezi sinir sistemi komplikasyonu olup enfeksiyondan 2–30 gün sonra ortaya çıkar. Semptomlar enfeksiyondan hemen sonra semptomlar gelişebileceğinden, bir hastanın primer kızamık ensefaliti veya akut post-kızamık ensefaliti olup olmadığına karar vermek bazen zor olabilir. Gerçekten hem akut viral enfeksiyonun hem de hastalarda ortaya çıkan inflamatuar 165 KLİNİK VE KOMPLİKASYONLAR

KIZAMIK

yanıtın elemanları olabilir. Pratik açıdan, eğer klinisyenler görüntüleme yönteminde yaygın geniş beyin ödemi olduğunu düşünürse, bunu steroidlerle tedavi etmeyi başarabilirler. Akut post-kızamık ensefalitinin moleküler taklitlerle geliştiği öne sürülmüştür. Dolaşımdaki antikor, miyelin proteini ile reaksiyona girer ve santral sinir sistemi disfonksiyonuna neden olur. Ensefalitin tipik semptomlarının yanı sıra, bu hastalar ayrıca, görme bozukluğu, idrara çıkma zorluğu ve hiporefleksi de olabilir. Akut post-kızamık ensefaliti hastaların üçte birinde nüks etmektedir ve kesin artış belirsiz olmasına rağmen, hastaların multipl skleroz gelişme riski daha yüksektir (Fujinami & Oldstone, 1985; Menge et al., 2007; Sonneville, Klein, & Wolff, 2010; Tenembaum, Chitnis, Ness, & Hahn, 2007). Akut post-kızamık ensefaliti öncelikle kortikosteroidler kullanılarak tedavi edilir; intravenöz IgG olası ikinci basamak tedavidir. Tam olarak iyileşmiş görünen bazı çocuklar, akut post-kızamık ensefaliti takiben 3 yıldan uzun bir süre sonra değerlendirildiğinde dikkat ya da karar verme kabiliyetlerinde ya da davranışlarında uzun süre bozukluk gösterirler (Menge et al., 2007; Tenembaum et al., 2007). Tablo 1: Kızamık ve kızamık kaynaklı ensefalit semptomları (Fisher, Defres, & Solomon, 2014) Kızamık belirtileri

Ensefalit belirtileri

Ateş

Morbilliform döküntü

Baş ağrısı

Öksürük

Değişmiş bilinç seviyesi

Nezle

Davranışsal rahatsızlıklar

Konjunktivit

Dezoryantasyon

Koplik lekeleri

Konuşma bozuklukları Nöbetler

6.1.3. Kızamık inklüzyon cismi ensefaliti Kızamık inklüzyon cismi ensefaliti genellikle immun yetmezlikli çocuklarda görülür. Etkilenenlerin yaş ortalaması altıdır ve başlangıç, kızamık enfeksiyonu veya aşılamadan en erken bir ay sonradır. Tipik olarak klinik, zihinsel durum değişiklikleri, motor defisitleri ve nöbetleri içerir. Kızamık virusu sürekli saptanır ve morbilliform döküntüler bozulmuş T hücre fonksiyonu nedeniyle gelişmez veya minimaldir. İmmun sistemi baskılanmış hastalarda, özellikle de AIDS vakalarında lenforetiküler malignitelerde ve immunsupresyonu olanlarda kızamık enfeksiyonu geçirildikten 1-10 ay sonra ortaya çıkar. Belirtiler ve semptomlar nöbetler, miyoklonus, stupor ve komadır. Progresif hastalık ve ölüm neredeyse her zaman meydana gelir. Başlangıçta, beyin omurilik sıvısı analizi normal görünür, ancak hafif pleositoz ve yüksek protein gözlemlenebilir. Hastalık ilerledikçe beyin omurilik sıvısında kızamık spesifik antikorların seviyeleri yükselir. Kızamık RNA’sı, biyopsi sonrası beyin hücrelerinde kesin olarak tespit edilebilir. Hücre içi inklüzyonlara ek olarak, viral nükleokapsid ve viral antijen görülür. Ribavirin yardımcı olabilse de tedavi destekleyicidir. Mortalite %75'tir (Buchanan & Bonthius, 2012; Mustafa et al., 1993). 6.1.4. Subakut sklerozan panensefalit SSPE, 1/25000 kızamık enfeksiyonunu etkilemekle birlikte, daha genç yaşta enfekte olan çocuklarda insidansı daha yüksektir. Bir yaşın altında kızamık hastalığına yakalanan çocuklarda yaklaşık 1/5500 risk vardır. Yaşamın ilk 2 yılında akut enfeksiyonu takiben virusun mutasyonunun, kalıcı ve kötüleşen enfeksiyona yol açtığı düşünülmektedir. SSPE öncelikle çocukları etkiler ve semptomlar kızamık enfeksiyonu sonrası 6-15 yıl içinde gelişir. İlk belirtiler davranış değişiklikleri ve bilişsel gerilemeyi içerir. Haftalar veya aylar içerisinde bu belirtiler daha belirgin hale gelir ve motor işlev bozukluğu belirtileri gelişir. Nöbetler genellikle doğada miyoklonik olabilir ve hastaların %50'si nekrotizan retinit gibi oküler rahatsızlıklar yaşayabilir. Sonuçta hastalar komaya girerler. Ölüm genellikle semptomların başlangıcından 3 yıl içinde görülür. SSPE klinik aşamaları Tablo 2’de 166 KLİNİK VE KOMPLİKASYONLAR

KIZAMIK

gösterilmiştir (Buchanan & Bonthius, 2012; Garg, 2008; Gutierrez, Issacson, & Koppel, 2010; Miller et al., 2004). Tanı, BOS’ta çok yüksek miktarda kızamık antikoru bulunmasıyla doğrulanır. EEG kompleksleri, uyku sırasında görselleştirilebilir ve 2–3 saniye süren keskin dalgalarla bilateral olarak senkronize olur, her 2–20 saniyede bir görülür. MRI taramaları ile hastalığın ilerlemesi izlenir. Lezyonlar ilk olarak beynin gri maddesinde görülür. SSPE ilerledikçe, periventriküler beyaz cevherdeki lezyonlar ile yer değiştirirler. Lezyonlar daha derin yapıları ve beyin sapını etkilemeye devam eder. Bu yapılar progresif atrofiye ilerler. Tedavi, bir dizi antiviral rejim denenmesine rağmen semptomatik ve destekleyici olmaktadır (Solomon et al., 2002). Tablo 2. SSPE klinik aşamaları (Fisher, Defres, & Solomon, 2014) Evre

SSPE nedeniyle değişiklik

Aşama I

Davranışsal düşüş (uyuşukluk, dikkatsizlik veya öfke nöbetleri) ve bilişsel gerileme

Aşama II

Miyoklonik kasılmalar, nöbetler ve bunama

Aşama III

Rijidite, ekstrapiramidal semptomlar, ilerleyici yanıtsızlık

Aşama IV

Koma, otonom dengesizlik ve akinetik mutizm

7. AYIRICI TANI Kızamık enfeksiyonunun en çok karıştığı hastalıklar influenza, rubella, kızıl, 5.hastalık (eritema infeksiyozum), altıncı hastalık (roseola infantum) ve Kawasaki hastalığıdır. İnfluenza: Kızamık prodromu gibi, nezle, öksürük ve ateş (genellikle yüksek) ile karakterize ve ılıman iklimlerde ağırlıklı olarak kış aylarında oluşan bir viral enfeksiyondur. Kızamığın aksine, döküntü gelişmez. Döküntü yokluğu ve laboratuvar testi ile ayırt edilir (örn. Hızlı antijen saptama testi, polimeraz zincir reaksiyonu testi) (Buonsenso et al., 2018; Ely & Stone, 2010; Mamaeva et al., 2015). Rubella: Ateş, konjunktival irritasyon ve göz ağrısı ile kızamığa benzer bir şekilde ortaya çıkan viral enfeksiyon, ardından yüzünde başlayan ve aşağı doğru yayılan bir döküntü görülür. Kızamıktan farklı olarak, lenfadenopati en sık postauriküler ve suboksipital lenf nodlarında belirgindir. Rubella spesifik IgM antikorlarının saptanması ile tanı doğrulanır ve kızamıktan ayırt edilir (Buonsenso et al., 2018; Ely & Stone, 2010; Mamaeva et al., 2015). Kızıl: Toksin üreten bir suşa bağlı A grubu streptokok enfeksiyonuna (çoğunlukla farenjit) bağlı gelişir. Göğüsten başlayan ve boyun ve ekstremitelere yayılan diffüz eritematöz döküntü ile karakterizedir. Kızamıktan farklı olarak, döküntü hastalığın seyrinde erken başlar, sıklıkla yüzün kısımlarını (çevresel solukluk), derinin daha derin kıvrımlarını içerir ve zımpara kağıdı olarak tanımlanan bir dokuya dönüşür; farenjit ve çilek dili görüntüsü kanıtı olabilir. Hızlı antijen testi veya kültürü ile grup A streptokoklarının tanısını destekler (Buonsenso et al., 2018; Ely & Stone, 2010; Mamaeva et al., 2015). Eritema infeksiyozum (beşinci hastalık): Parvovirus B19'un neden olduğu hastalıktır. Bazen hafif gastrointestinal semptomlar ile birlikte ateş ve nezle görülür. Prodromu olan kızamık gibi başlar; birkaç gün sonra yüzünde başlayan ve aşağı doğru ilerleyen eritematöz bir erüpsiyon izlenir. Tokatlanmış yanak döküntüsü tipiktir. Yetişkinlerde ise genellikle artropatiye yakalanırlar. Kızamıktan ayırt etmek klinik olarak zordur; Çocuklar genel durum kızamıklı çocuklara göre daha iyidir. Tokatlanmış yanak döküntüleri karakteristiktir. Tanı genellikle, hafif, kendi kendini sınırlayan klinik seyir ile birlikte klinik değerlendirmelere dayanarak konulur. Hastalığın ilk birkaç günü sırasında viral partikülleri tespit ederek ya da daha sonra serolojik olarak (yani virusa özgü IgM ve virus spesifik IgG’de dört kat artışın gösterilmesi) tanı doğrulanabilir (Buonsenso et al., 2018; Ely & Stone, 2010; Mamaeva et al., 2015). 167 AYIRICI TANI

KIZAMIK

Ekzantema subitum (roseola infantum, 6. hastalık): İnsan herpesvirus 6 veya insan herpesvirus 7 etkendir.Yüksek ateşle başlar (çok küçük çocuklarda ateşli nöbetlerle sonuçlanabilir), birkaç gün sonra eritemli bir döküntü izlenir. Kızamık gibi, konjunktivit, öksürük ve ishal olabilir. Kızamığın aksine, döküntü başlangıcı ateşin düşmesi ile çakışır. Tanı genellikle tek başına klinik değerlendirmeye dayalı olarak konulur; ekzantema subitum kendi kendini sınırlayan bir klinik tabloya sahiptir. Tanı doğrulanması genellikle immun yetmezliği olan konaklarda sadece zaman zaman gerekli olur. Hastalığın başında viral DNA'yı göstererek, serolojik olarak yani, virusa özgü IgG'de virus spesifik IgM veya dört kat değişiklik olması ile tanı konulur. İnsan herpes virus 6 ve 7 arasında çapraz reaksiyon görülebilir (Buonsenso et al., 2018; Ely & Stone, 2010; Mamaeva et al., 2015). Kawasaki hastalığı: Nedeni bilinmeyen çocukluk çağı hastalığıdır. Ateş (yüksek olabilir), konjunktival enfeksiyon ve eritematöz döküntü kızamıktaki gibi karakterizedir. Kurumuş, çatlak dudaklar, çilek dili, el ve ayaklarda ödem ve periungual deskuamasyon dahil, ayırt edici klinik özellikler mevcut olabilir. Tanı, belirlenen kriterlere göre klinik ile konur (Buonsenso et al., 2018; Ely & Stone, 2010; Mamaeva et al., 2015).

8. LABORATUVAR TANI Kızamığın laboratuvar tanısı aşağıdaki laboratuvar yöntemlerinden birine dayanmaktadır. Bu yöntemler serolojik yöntemler ile antikor tayini (pozitif IgM antikoru veya IgG serokonversiyonu veya IgG dört kat titre artşı), moleküler araştırmalar (kızamık RNA’sının saptanması) ve virus izolasyonunu (kızamık virusunun klinik örneklerden izole edilmesi) kapsamaktadır. Serolojik yöntemler kızamık enfeksiyonunu doğrulamak için en sık kullanılan testtir. Kızamık virusuna özgü IgM'nin serum veya oral sıvı örneğinde saptanması akut enfeksiyon tanısı olarak kabul edilir ve en sık kullanılan serolojik testtir (Bellini & Helfand, 2003; Rota, Featherstone, & Bellini, 2009). Alternatif olarak, akut enfeksiyon, akut ve konvelesan dönemi serumları arasındaki kızamık-virus-spesifik IgG antikor konsantrasyonlarında dört kat veya daha fazla bir artışla doğrulanabilir. Tek bir serum örneğinde kızamık virusuna karşı IgG antikorlarının varlığı, serolojik olarak ayırt edilemeyen geçirilmiş enfeksiyon veya bağışıklığın kanıtıdır. Kızamık virus spesifik IgM antikorları, döküntü başlangıcından 4 gün ya da daha uzun zamana kadar tespit edilemeyebilir ve genellikle döküntü başlangıcından 4-8 hafta içinde saptanamayan konsantrasyonlara düşer (Bellini & Helfand, 2003). Kızamık virusuna karşı oluşan hem IgM hem de IgG antikorlarını tespit etmek için oral sıvı analizleri kullanılmıştır. Bununla birlikte, hiçbir test %100 spesifik değildir. Serolojik test, bazen yanlış pozitif IgM sonuçlarına neden olmaktadır. Serum örnekleri, döküntü başlangıcına göre çok erken alındığında, serolojik testler yanlış negatif sonuçlara neden olabilir. Kızamık virusunun endemik dolaşımdan kaldırıldığı Birleşik Devletler gibi ülkelerde, şüpheli vakaların çoğu kızamık değildir ve kızarıklık ve ateş hastalıkları, parvovirus B19, enteroviruslar veya insanlarda döküntüye neden olan diğer hastalıklar nedeniyledir. Herpesvirus 6 (roseola infantum) test numunesinde romatoid faktörün (RF) varlığı da yanlış pozitif IgM ile sonuçlanabilir. İndirekt ELISA’nın, RF varlığından, IgM capture testlerinden daha fazla etkilendiği görülmektedir. Ek olarak, boğaz veya otit olan hastalar, antibiyotik verilmesini takiben döküntü oluşturabilirler ve kızamık IgM testi için gönderilen serolojik örnekler yanlış pozitif olarak sonuçlanabilir (Helfand et al., 1997; Ratnam et al., 2000). IgG avidite testi ve plak redüksiyon nötralizasyon (PRN) testi, genellikle IgM için elde edilen sonuç yanlış bir negatif veya yanlış bir pozitif olduğundan şüphelenildiğinde, kızamık enfeksiyonunu doğrulamak için ek yöntemler gerektiğinde kullanılabilir. Bu testler, RT-PCR ile doğrulama başarılı olmadığında veya moleküler bir yöntem olmadığında kullanılabilir. IgG aviditesinin test edilebilmesi için numunelerde saptanabilir IgG olmalıdır. PRN testi için hem akut hem de konvelesan döneme ait serum önerilir (Cremer et al., 1985; Sowers et al., 2016). Moleküler yöntemler: Kızamık RNA, hastalık belirtileri sonrası (oral sıvı/boğaz swabları) beş güne kadar tespit edilebilir. Kızamık virus RNA'sının, klinik örneklerden ekstrakte edilen RNA'nın ters transkriptaz PCR amplifikasyonu ile saptanması, yüksek düzeyde korunmuş kızamık virus gen bölgelerine hedeflenen primerler ile yapılabilir. Nükleotid sekanslama ile birleştirilen değişken bir bölgeyi kapsayan primerler, moleküler epidemiyolojik çalışmalar için kızamık virus genotiplerinin tanımlanmasını sağlar. Wild tip ve aşı kızamık virus suşlarını ayırt edebilir (Rota et al., 2009). 168 LABORATUVAR TANI

KIZAMIK

SPSS tanısı: SSPS tanısında ise en pratik yöntem intratekal olarak sentezlenen kızamık antikorlarının gösterilmesidir. Bu amaçla eş zamanlı alınan BOS ve serum örneklerinde kızamık antikorlarının saptanması ve total antikorlara oranlanması ile elde edilen BOS/Serum antikor indeksi (Reiber formülü) kullanılır. Bu formüle göre değerin ≥1.5 olması intratekal kızamık antikor üretiminin göstergesi olarak kabul edilir (Reiber, H.& lange P. 1991).

9. TEDAVİ Kızamığın özgün bir tedavisi yoktur. Kızamık tedavisi, semptomlara ve komplikasyonlara yönelik olmalıdır. Antiviral tedavi, komplikasyonsuz kızamık hastalarının tedavisinde etkili değildir. İmmun yetmezliği olan hastalarda kızamık enfeksiyonu çok mortal seyirlidir. Bağışıklık sistemi baskı altında olan olgulara ribavirin tek olarak ya da intravenöz immunoglobulin ile verilir. Ribavirin, kızamık virusuna karşı in vitro aktiftir. İntravenöz gamma globülinli veya intravenöz olmayan ribavirin tedavisi bireysel hastalarda bir miktar yarar sağlar. Bununla birlikte, kontrollü çalışmalar yapılmamıştır ve ABD'de kızamık tedavisi için ribavirin lisansı verilmemiştir (Datta et al., 2018) . Hidrasyon ve istirahat ve ateş kontrolü için antipiretikler yararlıdır. Solunum yolu tutulumu olan hastalar için hava yolu nemlendirmesi ve ek oksijen yararlı olabilir. Krup veya pnömoni sonucu gelişen solunum yetmezliği için ventilasyon desteği gerektirebilir. İnatçı ve rahatsız edici öksürüğün olması durumunda antitussifler kullanılabilir. Oral rehidrasyon çoğu durumda etkilidir, ancak ciddi dehidratasyon intravenöz tedavi gerektirebilir. Kızamığın akut fazında solunum yolu siliyer hücrelerinin hassasiyeti nedeniyle aşırı aktiviteden ve sekonder bakteriyel enfeksiyonlardan korunulmalıdır. Bakteriyel enfeksiyonu önlemek için profilaktik antimikrobiyal tedavi endike değildir ancak bakteriyel süperenfeksiyon gelişen olgularda antibiyotik tedavisi gerekli olmaktadır (Gans et al., 2018a). WHO, vitamin A eksikliği olan durumlarda veya kızamık ölümlülük oranı %1 üzerinde olan ülkelerde A vitamini kullanımını önermektedir. Vitamin A immunomodülatör etkisiyle kızamığa karşı oluşan antikor cevabını güçlendirmektedir (Rumore, 1993). A Vitamini 6 ay-1 yaş arası çocuklara 100.000 IU, 1 yaşından büyük çocuklara 200.000 IU oral olarak tek doz verilmelidir. Çocukta A vitamini eksikliğine bağlı göz semptomları varsa 4 hafta sonra A vitamin dozu yenilenmelidir (L. Pickering, Baker, Long, McMillan, 2006, Committee on Infectious Diseases. 2000). Amerika Pediatri Akademisi Enfeksiyon Hastalıkları Komitesi A vitaminini komplikasyon riski yüksek gruptaki çocuklara önermektedir. Bu riski taşıyanlar; 6 ay 2 yaş arası kızamıktan dolayı hastaneye yatırılanlar, 6 aydan büyük olup immun yetmezliği olan bebekler, vitamin A eksikliğinin klinik bulgularının olması, intestinal emilim azalması, orta veya ciddi derecede malnütrisyon, kızamık mortalitesinin yüksek olduğu bölgeden göç edenlerdir (Seward, Marin, & Vázquez, 2008).

10. KORUNMA VE KONTROL Şüpheli kızamık vakalarının bildirimleri yapılmalıdır ve kızamık şüphesi olan hastalar diğer hastalardan izole edilen iyi havalandırılmış veya negatif basınçlı odalarda izole edilmelidir. Sağlık çalışanları ve hastalar uygun maskeler (örn. N95) kullanmalıdır. Sadece bu tür hastaların bakımında kızamığa karşı bağışıklığı olan sağlık çalışanları bulunmalıdır. Komplike olmayan kızamık enfeksiyonu doğrulanmış vakaları genellikle evde takip edilir. Uygun el yıkama tekniği vurgulanmalıdır. Kızamık hastaları okula gönderilmemeli veya döküntü başlangıcından en az 4 ile 7 gün sonra gönderilmelidir. Solunum sıkıntısı, dehidratasyon ve immun yetmezliği olan ya da immunsupresif hastalar, hastalık süresi boyunca en az 4 gün hava yoluyla bulaşma önlemleri olan hastanelerde yatırılarak takip edilmelidir. Sağlık personeli, hasta odasına girerken kişisel koruyucu ekipman kullanmalı ve tekniğine uygun el yıkama talimatına uymalıdır. Saatteki hava değişim sayısına bağlı olarak, hasta odası, hastanın taburcusundan sonra yaklaşık 3.5 saat kadar kullanılmamalıdır. Bu süre, saatte iki kez hava değişikliği ile %99,9 etkili hava kaynaklı kirli havanın arındırılması için gereken zamandır (Gans et al., 2018a). Kızamık nedeniyle hastaneye yatış yapılan bağışıklığı sağlam hastalara döküntülerden sonraki 4 gün, immunokompromize hastalarda ise hastalığı süresince solunum izolasyonu gerekir (Gohil et al., 169 TEDAVİ

KIZAMIK

2015). Korunmada önemli üç aşama vardır. Bulaş yollarına göre: Hastalar bulaştırıcı oldukları dönem boyunca izinli sayılmalı ve izole edilmelidir. Çocukların eğitim gördüğü yerler gerekirse tatil edilmelidir. Kaynağa göre: Kızamık bulaşıcılığı yüksektir, klinik veya laboratuvar tanısı konmuşsa ihbarı zorunlu hastalık grubundadır. Bildirim yapılan bölgede kaynak belirlenmelidir. Sağlam kişilere göre: Sağlam bireyleri kızamığa karşı korumanın en iyi yolu aşılamadır. Bağışıklama aktif ve pasif olarak iki tiptir. Aktif bağışıklama hastalığı geçirme ve aşılanma ile sağlanır ve tercih edilen yöntemdir. Hastalığın geçirilmesi ile immunizasyon tamdır. Pasif bağışıklamada ise anneden bebeğe geçen geçen antikorlar ve immunglobülin aracılı gerçekleşir (Control & Prevention, 2005; Organization W.H, 1999).

10.1. Pasif bağışıklık İmmunglobulin verilmesi kızamığı önleyebilir veya hafif geçirilmesini sağlayabilir. Güncel öneriler hastalık ile karşılaşmadan sonraki tercihen ilk 72 saat içerisinde en geç 6 gün içinde intramüsküler yolla 0.25 ml/kg dozda immuglobulin verilmesi yönündedir. Doza göre de 5-6 ay sonra aşı uygulanmalıdır. Karşılaşmadan sonra ilk 72 saatte yapılan aşının da koruyucu olduğu gösterilmiştir. İmmunglobulin verilmesi kızamığı önleyebilir veya daha hafif geçirilmesini sağlayabilir. Ayrıca, immun yetmezlikli olguların etkenle karşılaşması durumunda, hastalık riskini azaltmak veya hastalığın şiddetini hafifletmek için bu doz iki katına kadar yükseltilebilir, ancak her iki durumda da 15 ml üzerine çıkılmamalıdır (Seward et al., 2008).

10.2. Aktif bağışıklık 10.2.1. Kızamık aşıları 10.2.1.1 Tarihçe Kızamık aşısı lisansı 1963 yılında alınmıştır. İlk üretilen aşılarda Edmonston isimli gençten izole edilen virus kullanılmıştır. Bu tarihten günümüze kullanımda olan, uygulama kapsamı genişledikçe kızamık hastalığının epidemiyolojisinde pozitif anlamda olumlu değişimlere yol açmış, canlı virus aşısıdır. Dünya genelinde heryıl yaklaşık 80 milyonu aşkın çocuk kızamık aşısı ile aşılanıp kızamıktan korunmaktadır ve 4 milyonun üzernde çocuk ölümü önlenebilmiştir (Ceyhan, M. 2005). John F. Enders ve Dr. Thomas C. Peebles, 1954 yılında, Boston, Massachusetts'teki kızamık salgını sırasında birkaç hasta öğrenciden kan örnekleri topladılar. Kızamık virusunu öğrencinin kanından izole ederek kızamık aşısı üretmek istediler ve 13 yaşındaki David Edmonston'un kanındaki kızamık virusunu izole etmeyi başardılar. John Enders ve arkadaşları, 1963'te Edmonston-B kızamık virusunu aşıya dönüştürdüler ve ABD'de lisans aldılar. Maurice Hilleman ve meslektaşları tarafından 1968'de geliştirilen, bir kızamık aşısı dağıtılmaya başlandı. Edmonston-Enders (eski adıyla “Moraten”) suşu olarak adlandırılan bu aşı, 1968'den beri ABD'de kullanılan tek kızamık aşısı olmuştur (https://www.cdc.gov/measles/about/history.html). 10.2.1.2 Aşı uygulama yolu İntranazal ve aerosol yolla uygulanan aşılar, aşı virusunun üst solunum yollarında çoğalarak sekretuvar IgA salgılanımını ve maternal antikorla etkileşmeksizin lokal bağışıklık gelişmesini sağlamaktadır. Aerosol yolla uygulamalar subkutan uygulama kadar yüksek serokonversiyon sağlasa da bebeklerde bu yolla aşı uygulamanın zorluğu nedeniyle günümüzde subkutan yol kullanılmaktadır (Khanum, Garelick, Uddin, Mann, & Tomkins, 1987). Steril distile su ile sulandırılan aşı, 0,5 ml s.c veya i.m şekilde uygulanır. Sulandırıldıktan sonra 2-8ºC’de korunarak sekiz saat içinde kullanılmalıdır. Aşıdaki canlı virus ışık ile inaktive edebileceği için ışıktan korumak gerekir bu nedenle aşılar koyu renkli şişelerde saklanır. Kızamık aşısı, dondurulmuş ve kurutulmuş formdadır. Vitamin A eksikliğinin yaygın olduğu ülkelerde, sıklıkla kızamık aşısı ile birlikte vitamin A verilir. İlaveten, bazı ülkeler kızamık aşısı ile birlikte kızamıkçık içeren aşıları (KK) veya kızamık, kızamıkçık, kabakulak (KKK) kombinasyonunu kullanmaktadır. 170 KORUNMA VE KONTROL

KIZAMIK

1970’li yılların başından itibaren yapılan çalışmalar KKK aşılarının tek tek uygulanmasından elde edilen etkinlikleri ile üç aşının kombine uygulanmasından elde edilen etkinliklerinin benzer olduğunu göstermiş ve sonuçta kombine formların kullanımı başlamıştır (Preblud & Katz, 1988). KK ve KKK aşıları, sulandırıcıları ile birlikte toz formundadır ve kullanmadan önce sulandırılmaları gerekmektedir. Aşı sonrası bağışıklığın süresi, aşının sağladığı bağışıklık kantitatif olarak doğal enfeksiyonlardan az olmakla beraber, kalitatif olarak farklı değildir. Aşıdan sonra oluşan antikor titreleri zamanla azalır, ancak aşılanan birçok kişide antikor titreleri ölçülebilecek düzeyde kalmaktadır. Aşılanmış kişilerde kızamık hastalığı hafif seyreder. Yapılan çalışmalarda altı ve dokuzuncu ayda yapılan aşı sonrası antikor düşüklüğünün nedeni tam bilinmemekte olup, maternal antikor varlığı suçlanmaktadır. Aşıdan 8-10 yıl sonra da aşılı bireylerin %85’inden çoğunda antikor saptanmıştır 10 Eylül 2014 tarihinden itibaren “Kızamık Eliminasyon Programı” kapsamında yürütülen çalışmaların değerlendirilmesi sonucunda beş yaş anaokulu döneminde ek (ikinci) doz aşı önerilmeye başlanmıştır (THSK Rehberi, 2014). Güncel bilgilerimize göre, kızamık bağışıklamasının ilk dozu 12-15 ay arasında, sonraki doz ise 4-6 yaş arasında önerilmektedir. Ancak endemik bölge seyahati veya salgınlar söz konusu olduğunda hızlı aşılama gereksinimi doğarsa, 2 doz arası süre en az 28 gün olacak şekilde çift doz aşılama uygulanmalıdır. Bu tip özel durumlarda bağışık olmayan, aşılanma durumu bilinmeyen, 2 doz aşı aldığı belgelenemeyen, 6 aydan büyük olmak kaydıyla herkes aşılanabilir. Tek aşı almış tüm yaş çocuklarında 2. doz aşı önerilir. İlk doz aşının 6-11 ay arası uygulandığı salgın gibi özel durumlarda, bu doz gözardı edilir ve 12. ayda aşı, ilk doz kabul edilerek uygulanır ve 2. doz yine uygun zamanda yapılır (Diseases, 2012). Türkiye’de 2013-2016 yılları arasındaki 4 yıllık süreçte bu şekilde bir follow-up kampanyası yürütülmüştür. Bağışık olmayan bir kişi, kızamıklı bir olgu ile karşılaştıktan sonra (yaşı ve aşı yapılmasına uygun sağlık durumu sözkonusu olmak kaydı ile) ilk 72 saatte aşılandığında korunma sağlanmaktadır. Bu durumda hastalık oluşmaz ise virusla sonraki karşılaşmalarda koruyuculuk devam etmektedir. Kızamık, bildirimi zorunlu bir hastalık olup, aşılama, okul ve çocuk bakım evlerinde salgınların önlenmesinde de tercih edilen bir yoldur (Kimberlin, Brady, Jackson, & Long, 2015). KKKS (Kızamık. Kızamıkçık, Kabakulak, Suçiçeği) şeklinde pazarlanmakta olan dört bileşenli aşı, ülkemizde bulunmamakla (suçiçeği ülkemizde ayrı yapılmaktadır) birlikte, 12 ay ile 12 yaş arası çocuklara önerilmektedir (Klein et al., 2010) 10.2.1.3 Aşılama Yaşı Aşılama yaşı tayininde hedef; maksimum serokonversiyon oranının elde edilebileceği en küçük yaş ve şiddetli enfeksiyon açısından en büyük risk altında bulunan yaşı saptamaktır. Böylece aşının koruyuculuğu arttırılıp, mortalite ve morbidite azaltılabilir. Yapılan çalışmalar gelişmiş ülkelerde maternal antikor titresinin 11-12. aya kadar mevcut olduğunu ve bu nedenle aşılamanın 12. ay ve sonrasında yapılması gerektiğini göstermiştir. Böylece aşı başarısızlığı önlenir ve optimal serokonversiyon sağlanır. Gelişmiş ülkelerde kızamık aşısı 12. aydan sonra kızamıkçık ve kabakulak aşıları ile kombine olarak KKK şeklinde uygulanmaktadır (Albrecht, Ennis, Saltzman, & Krugman, 1977). Gelişmekte olan ülkelerde ise maternal antikorlar daha çabuk kaybolmakta ve böylece daha erken yaşta kızamık hastalığı görülebilmektedir. Bu nedenle düşük serokonversiyon sağlasa da, kızamık aşısı 6.ayda da yapılabilir. WHO tarafından kızamığın halen önemli ölüm nedeni olduğu ülkelerde aşının 6.ayda uygulanması önerilmiş olup, kızamık için yüksek riskli gruplar hariç bu öneri uygulanmamış, 9. ayda aşılama kabul görmüştür (THSK Rehberi, 2014). Türkiye’de kızamık aşılamalarının uygulaması 1985 yılındaki aşı kampanyası ile başlamış ve 1980 doğumlular ve sonrası hedeflenmiştir. Kızamık aşısı 6 ayını doldurmuşlara yapıldığında %50, 9. ayını doldurmuşlara yapıldığında %85, 12. ayını bitirenlerde ise yakaşık %90-95 immunite sağlar. 171 KORUNMA VE KONTROL

KIZAMIK

Kızamık aşısı 6 ayını doldurmuşlarda salgın kontrolünü önlemek amacıyla uygulanmıştır. Tek dozun yetersizliği nedeniyle farklı zamanlama uygulamalar ile ikinci doz takvime eklenmiştir. İkinci dozun koruyuculuğu, birinci dozda yanıtsızlar da dahil olmak üzere yaklaşık %95’tir. Kızamık aşısının ikinci dozu 1998 yılından beri ülkemizde anaokul/ilköğretim 1. sınıfta uygulanmaktadır (THSK Rehberi, 2014). Türkiye’de kızamık eliminasyon programı çerçevesinde 2003-2005 yılları arasında 9 ay-14 yaş ve asker kışlalarında ek doz kızamık aşılaması yapılmıştır, ardından 2006 yılında aşılama takviminde değişiklik yapılarak ilk doz kızamık aşılaması 9. aydan 12. aya ötelenmiştir. 2006 yılı başlangıcından itibaren aşılama yaşı 12. ay olarak belirlenmiştir. Fakat artan kızamık vakaları nedeniyle 10 Eylül 2014 tarihinden itibaren “Kızamık Eliminasyon Programı” kapsamında yürütülen çalışmaların değerlendirilmesiyle, 9-11 ay ve ana sınıfı aşılamasının 2014 yılı sonbahar ve kış aylarında uygulanması ve 9 aydan büyük ve 12 aydan küçük yaş grubuna kızamık aşısının uygulanması önerilmiştir. Aşılamada öncelikle kızamık aşısının yapılması gerektiği, eğer yoksa KKK aşısının uygulanmasının gerektiği bildirilmiştir (THSK Rehberi, 2014). 10.2.1.4 Endikasyonlar Rutin bağışıklamada 12 aydan büyük çocuklar, salgın durumunda 6 ay altındaki çocuklar, risk altındaki sağlık personeli ve seronegatif erişkinler aşılanmalıdır. 10.2.1.5 Aşı için kontrendikasyonlar ve dikkat edilmesi gereken durumlar Gebelik: Teorik olarak fetusta enfeksiyonun meydana gelme ihtimaline karşı canlı kızamık aşısı gebelere ve üç ay içinde gebe kalma ihtimali olanlara uygulanmamalıdır (Manikkavasagan & Ramsay, 2009). Ateşli hastalıklar: Hafif ateş, üst solunum yolu enfeksiyonu ve gastroenterit aşı yapılmasına engel değilken yüksek ateşli hastalıklarda (38,5ºC’nin üzerinde) aşının ertelenmesi önerilir. Ateşli bir hastalık varlığında aşının uygulanması veya ertelenmesi kararı ateşe neden olan hastalığa bağlıdır. Orta ve ağır ateşli hastalığı olanlar, hastalık iyileştikten sonrasında aşılanmalıdır. Aşı erteleme nedeni, aşı yan etki belirtileri ile hastalık belirtilerinin karışması, hastalık seyrinin izlenememesidir. Konvülziyon öyküsü olan çocuklarda aşıdan sonraki 7-12. günlerde olabilecek ateşe karşı dikkatli olunması, antipiretik kullanılması önerilir. Allerji: Kontakt dermatit şeklindeki geç tip hipersensitivite reaksiyonları aşı için kontrendikasyon değildir. Sadece yumurta ve neomisine karşı anafilaktik reaksiyon durumunda aşı kontrendike kabul edilir (Manikkavasagan & Ramsay, 2009). Kan ürünlerinin kullanımı: Tam kan, gamaglobülin ve diğer antikor içeren kan ürünleri kullanımı durumunda aşının üç ay ertelenmesi gereklidir. Çünkü bu ürünlerin kullanımı aşıya immun cevabı engellemektedir. Trombositopenik purpura veya trombositopeni hikayesi olan çocuklarda kızamık aşısı sonrası daha yüksek oranlarda trombositopeni geliştiği rapor edilmiştir. Kızamık hastalığını geçirme de trombositopeni riskini artırdığından hastanın kliniği ve laboratuvar tetkiklerine göre karar verilir. Genel olarak son trombositopeni atağı yakın bir tarihte (son altı hafta içinde) olduysa aşılamadan kaçınmak gerekir (Committee on Infectious Diseases. 2000). İmmunsupresif tedavi: İmmunsupresif tedavi alan, lösemi, lenfoma, jeneralize malignitesi olan hastalar, yüksek doz kortikosteroid kullanan veya radyoterapi alan kişilerde aşı uygulaması sonrası virus replikasyonu artmaktadır. Bu kişilerde aşılama sonrasında fatal olabilecek kızamık enfeksiyonu gelişebilmektedir. Remisyondaki lösemi hastalarında, üç ay kemoterapi uygulanmadığı dönemde kızamık aşısı yapılabilir. Sistemik steroid uygulanan hastalarda iki haftadan kısa süre, düşük doz veya topikal uygulamalarda aşı uygulanabilir. Fakat yüksek doz veya uzun süre steroid uygulamaları sonrası aşı için en az üç ay beklenmelidir. AIDS hastalığı olan kişilerde kızamık hastalığının ağır geçmesi ve kızamık aşısının yan etkilerinin fazla olmaması nedeniyle HIV ile enfekte (asemptomatik) çocuklarda kızamık aşısı rutin olarak önerilmektedir. En son dönemde semptomatik çocuklara da uygulanabileceği yönünde görüşler vardır. HIV ile enfekte çocuklarda aşı sonucu oluşacak antikor cevabı tahmin edilemeyeceğinden semptomatik HIV’li çocuklarda kızamık ile 172 KORUNMA VE KONTROL

KIZAMIK

karşılaşma durumunda 0,5 mg/kg gammaglobülin yapılması önerilmektedir (Committee on Infectious Diseases. 2000). 10.2.1.6 Konakta korunmayı etkileyen faktörler Kızamık aşısıyla indüklenen bağışıklığın kalitesi ve kalıcılığı, hem aşı hem de konak ile ilgili birçok faktöre bağlıdır. Maternal antikorlar ve aşılanma yaşı: Konak ile ilgili birçok faktör, primer aşı başarısızlığından sorumlu olabilir. En önemli ve iyi tanımlanmış faktör maternal antikorlardır. Pasif yolla anneden edinilen kızamık antikorları tam bir bağışık yanıt gelişmeden önce aşı virusünü etkisiz hale getirebilir. Maternal antikorların ülkelere göre kaybolma yaşının farklılığı, farklı ülkelerde annelerin sahip olduğu antikor seviyesinin ve aşılanma yüzdesinin farklılığından kaynaklanır. Ek olarak annenin beslenme durumu, genetik ve çevresel faktörler de antikor kaybolma süresini etkiler. Bebeklerin pasif yöntem ile aldığı antikoru tüketme hızları da değişiklikler gösterebilmektedir. Dokuz aylıktan küçük bebeklerin ancak %60-70’inde serokonversiyon oluşurken, daha büyük çocukların %95’inde antikor oluşmuştur (Chui, Marusyk, & Pabst, 1991) . ABD’de aşılanmayla bağışıklık kazanmış annelerin 12 aylık çocuklarında daha yüksek oranda serokonversiyon saptanmıştır (Control & Prevention, 1991). Türkiye’de Kanra ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 26-27 haftalık çocukların %15,6’sında maternal antikorlar saptanmıştır. Bu sonuca göre yazarlar dokuz aydan önceki aşılamalarda kullanımı uygun olan, yani maternal antikorların varlığında bile çocuklarda yüksek hızlarda serokonversiyon oluşturan Edmonston Zagreb tipi kızamık aşısının ülkemizde kullanılmasını önermişlerdir (Kanra & Ceyhan, 1991). Sosyoekonomik durum: Maternal antikor profili coğrafi bölgelere göre değişiklik göstermektedir. Maternal antikor kaybolma hızı sosyoekonomik durum ile ters orantılı bulunmuştur. Ayrıca annenin beslenme durumu, genetik ve çevresel faktörler de antikor kaybolma yaşını etkiler. Bebeklerin pasif olarak aldığı antikoru tüketme hızları da farklı bulunmuştur. Gelişmekte olan ülkelerde aşıya cevap verme düzeyi; özellikle Güney ve Doğu Asya’da plasental IgG geçişindeki azalma oranı, çocukta sık geçirilen enfeksiyonlar nedeniyle antikorların kullanılmış olması, ishalli hastalıklar sonucu antikorların intestinal yolla kaybı ile ilişkili bulunmuştur (Albrecht et al., 1977). Akut hastalık varlığı: Akut hastalık sırasında yapılan aşılamada alınan cevap etkili ve güvenilir olup, WHO akut hastalığı olan çocuklarda da aşılama önermektedir. Malnütrisyonda kızamık aşısına karşı oluşan immun cevap düşüktür. Kızamık sonrasında ağır hastalığın riskleri ve malnütrisyonun artması nedeniyle Genişletilmiş Bağışıklama Programı kapsamında malnütrisyonlu çocukların aşılanmasına öncelik verilmiştir. 10.2.1.7 Aşı sonrası istenmeyen reaksiyonlar Kızamık aşısının yüksek oranda güvenilir olduğu gösterilmiş olup, aşı yan etkileri genelde hafiftir. Aşılananların %5-15’inde aşı uygulamasından 5-12 gün sonra 39,4ºC’nin üzerine çıkan ve birkaç gün süren ateş, %5’inde döküntü izlenmiştir. Binde 3-4 çocukta, aşıdan 5-12 gün sonra görülen ateşli nöbet olabilmektedir. Aşı sonrası ensefalopati gibi SSS belirtileri bir milyonda bir vakadan daha az görülmektedir. Bu oran nüfus genelinde görülen etiyolojisi bilinmeyen ensefalit ve ensefalopati insidansından daha düşüktür. Çok nadiren ensefalit, Reye sendromu, kraniyal sinir felçleri (optik nevrit), serebellar ataksi, Guillain-Barre sendromu gibi nörolojik komplikasyonlar olabilir ve bu durumlar aşıdan sonraki 30 gün içinde görülür. Aşı uygulamasından yaklaşık iki ay sonrasında hafif seyirli binde 22-40 oranında trombositopeni olabilir. Kızamık hastalığını geçirme, aşılanmaya göre daha yüksek oranda trombositopeni riski taşır. Genellikle 2-3 hafta içinde gelişir, ilk doz aşı sonrası daha sıktır, kanama bildirilmemiştir. İlk doz kızamık aşısı sonrası trombositopeni gelişen hastalarda seroloji bakılıp ikinci doz gerekliliğine göre karar verilebilir. Hemoglobin değerinde düşme, serum demir düzeyi ve transferrin satürasyonunda geçici azalma olabilir. Kızamık aşı uygulaması sonrası hipersensitivite reaksiyonları çok nadir görülür. Bu reaksiyonların çoğu aşı yerinde kızarıklık, şişlik ve ürtiker gibi hafif reaksiyonlardır. Aşı, yumurta alerjisi olan çocuklara uygulanmaz Aşı 173 KORUNMA VE KONTROL

KIZAMIK

uygulamasından sonra nadir de olsa anafilaksi gelişebilir. (McLean, Fiebelkorn, Temte, & Wallace, 2013). Anaflaksi durumunda acil yardım ortamında, alerji / immunoloji uzmanı yönetiminde hazırlık yapılmalıdır. Anaflaksi yaşamış ise çocuklara ikinci doz uygulanmamalıdır. Kızamık aşılaması ile bugüne kadar aşıya bağlı subakut sklerozan panensefalit olgusuna rastlanmamıştır (Kurugöl, 2006 ). 10.2.1.8 Aşı yanıtları Aşı ile hem hücresel hem de hümoral immun yanıt gelişir. Kızamık aşısına karşı immun yanıtın gelişmesini etkileyen faktörler, aşıya ve kişiye ait faktörler olarak ikiye ayrılır. Aşıya ait faktörler; aşı antijeni ve suşuna, aşı dozuna, aşı uygulama yoluna bağlı olabilir. Aşılamada soğuk zincir kurallarına uyulmaması aşının etkinliğini kaybetmesine ve etkisiz olmasına neden olur. Soğuk zincir; istenen miktarda aşının ihtiyacı olan kişiye ulaşmasını sağlayan, insan ve malzemelerden oluşan bir sistemdir. Soğuk zincir sisteminin temel iki elemanı aşı dağıtımını yönetecek insan ve aşı depolamasında ve ulaştırılmasında kullanılan malzemedir. Kişiye ait faktörler; yaş, kronik hastalık, malnütrisyon ve immun yetmezlik olarak sayılabilir. Kızamık, Kızamıkçık, Kabakulak (KKK) enfeksiyonlarının kontrolünde, hem sağlık personelini korumak hem de diğer hastalara bulaşı önlemek için sağlık personelinin bağışıklığını değerlendirmek ve aşılanmasını sağlamak önemli rol oynamaktadır. Sağlık personelinin bağışıklanmasında üçlü KKK aşısı önerilmektedir. Ancak kişinin bağışıklık durumu biliniyor ise bivalan veya monovalan aşılar kullanılmalıdır (L. K. Pickering et al., 2009). Anne emziriyorsa emzirmenin devamı teşvik edilmeli, bol sıvı alımı sağlanmalıdır. Aile komplikasyonlar konusunda bilgilendirilmeli, olası solunum sıkıntısı, dehidratasyon, ishal, kilo kaybı, korneada beyaz lekeler ve ülserler, kulak ağrısı, ağızda yara ve konvülziyon anlatılarak bu durumlarda çocuğun hemen bir sağlık kuruluşuna getirilmesi önerilmelidir (Saygun, M. 2012). Ülkemizde 1980 yılından sonra doğanlardan minumum bir ay fark ile 2 doz kızamık, kızamıkçık, kabakulak aşısı yaptırdıklarına veya bu hastalıkları geçirdiklerine dair kaydı bulunanlar ile antikor varlığı gösterilen kişiler bağışık kabul edilmektedirler. Bu kişilere aşılama önerilmemektedir. Ancak bunların dışında tüm sağlık çalışanlarına 1 ay ara ile iki doz KKK aşısı önerilmektedir (Dokuzoğuz, B. 2014). 10.2.1.9 Kızamık eliminasyonu Kızamık eliminasyonu, coğrafi olarak belirlenmiş bir alanda kızamığın bulaşmasının durdurulmasıdır. Eradikasyon ise kişiden kişiye bulaşın durdurulması, virus kaynaklarının ortadan kaldırılması ve sonuçta korunma yöntemlerinin sona erdirilmesidir. Kontrolün sağlanması zor ve maliyeti fazla olup, eradikasyon önerilmektedir (Olivé, Aylward, & Melgaard, 1997; Initiative, 1996) Kızamık hastalığının çok bulaşıcı olması, tek doz aşının etkinliğinin düşük olması eliminasyonunu güçleştirmektedir. Eliminasyon hedefleyen ülkelere iki doz ile aşılama ve kaçırılmış fırsatları yakalaması için genişletilmiş bağışıklama kampanyaları önerilir. WHO Avrupa Bölgesi’nin 2002-2010 yılları için temel hedefi; yerli kızamık virusunun yayılımını sonlandırmak, rutin aşılama hizmetleri ile yüksek aşılama oranlarına ulaşmak, kızamığa duyarlı nüfuslara ikinci kızamık dozu fırsatını vermek, hastalık ve aşı izlem sistemlerini güçlendirmek, kızamık bağışıklaması hakkında bilgi sunmak olmuştur. WHO bölgelerinde bu uygulamalarla kızamık eliminasyonunda önemli başarılar elde edilmiştir. Bunlar: Catch-up: Önceden aşılı, aşısız veya hastalığı geçirmiş, geniş hedef yaş grubunda bulunan herkesin aşılanmasıdır. Keep-up: Rutin aşı kapsamını %90 üzerinde sürdürebilmek için aşıya ulaşımın artırılması ve kaçırılmış fırsatların yakalanması adına gösterilen tüm çabalardır.

174 KORUNMA VE KONTROL

KIZAMIK

Follow up: Tekrarlayıcı şekilde, yaş aralığı nispeten dar olan çocuk grubunu hedefleyen programlardır. Örneğin 1-4 yaş arası gibi. Burada duyarlı yaş grubundaki yığılmalar önlenmeye çalışılır. Mop up: Salgınların bulunduğu alanlarda yaşayanları ya da aşılama kapsamının düşük olduğu bölgeleri hedefler (Moss & Griffin, 2006). Kızamık hastalığının kontrolünün sağlanması ve bölgesel eliminasyon çalışmaları ışığında 2000-2013 yılları arasında, tüm dünyada kızamık insidansında %72, hastalığa bağlı ölüm oranlarında %75 azalma sağlanmıştır (Castillo-Solorzano et al., 2011). WHO, 2011-2015 yılları eliminasyon stratejik planında hedefini, “Avrupa bölgesi için kızamık eliminasyonunun 2015 yılında gerçekleşmesi” olarak belirlemiştir. Afrika bölgesi ön eliminasyon sınırına yaklaşmışken güney Afrika bölgesinde görülen salgınlar nedeniyle öngörülen hedef 2020 yılına ötelenmiştir (Shibeshi et al., 2014). Kızamık hastalığı ile mücadelede çok mesafe kaydedilmiş olmakla birlikte geniş kırsal alan yerleşimlerinde yüksek aşı kapsama oranlarını yakalama güçlüğü, savaşlar, uluslararası yolculuk yoğunlukları ile göçler ve HIV yayılımı gibi zorluklar, küresel eradikasyon yolunda engeller olarak devam etmektedir. Türkiye’de kızamık eliminasyon programı 2002 yılından beri yürütülmektedir. 2006 yılında, eliminasyon programı çerçevesinde tek kızamık aşısı yerine, KKK aşısı olarak. 12. ay ve ilköğretim birinci sınıfta olmak üzere toplam iki doz yapılması kararlaştırılmıştır (Çalışkan, D. et al., 2016). Ayrıca tüm sağlık çalışanlarının KKK aşısı olmaları gerekli görülmüştür. Aşı bir ay ara ile iki doz olarak uygulanmalıdır (Hatipoğlu et al., 2013). WHO, Bölgesel Kızamık Doğrulama Komitesi tarafından Türkiye’de 2016 yılı sonu itibarıyla, endemik kızamık virusuna dolaşımda 12 ay süresince rastlanmadığı onaylanmıştır (WHO 15–17 June 2017).

10.3. Kızamık bağışıklaması ile ilgili özel durumlar Kızamık aşısı PPD cevabını olumsuz yönde etkiler, PPD ya aşı ile aynı gün ya da aşıdan 4 - 6 hafta sonra uygulanmalıdır. Tüberküloz hastalarında ise tedaviye başlandıktan sonra aşı uygulanabilir (Kliegman, RM & Behrman RE. 2011). Kortikosteroidlerin cilt üzerine, solunum yolu ile ya da eklem içi kullanımında teorik olarak bağışıklık sistemi baskısı olmadığı kabul edilir ve aşı uygulanabilir. Kortikosteroid kullanımında, diğer canlı virus aşılarında olduğu gibi 14 günden uzun süre, 2 mg/kg veya 60 mg/m2/gün ya da günde 20 mg üzerinde prednizon ya da eşdeğeri kullanımı varsa, kullanıma bir ay ara verilip aşılama yapılabilir (Arvas, A. 2014). İmmunglobulin ve kan ürünleri, antikor içermeleri nedeniyle kızamık aşısına karşı gelişecek bağışıklık yanıtını olumsuz etkileyebilirler. Aşılama öncesi bu ürünlerin kullanımı ve üzerinden geçen zaman sorgulanmalıdır. Canlı virus aşıları IVIG (standart veya hiperimmunglobülin) almadan iki haftadan erken veya aldıktan 1-2 ay içerisinde verilirse etkinliği azalabilir. İntravenöz immunglobülin özellikle kızamık aşısına yanıtı doza bağlı olarak çok uzun süre baskıladığından intravenöz immunglobülin alanlara kızamık (KKK dahil) aşısı 8 ay sonra yapılmalıdır (Arvas, A. 2014). Uygun zamanlama ile ilgili şüphe varsa serolojik inceleme yapılarak tekrar dozun kararı verilebilir.

10.4. Kızamık aşısı ile ilgili beklentiler İdeal kızamık aşısı, yenidoğanlarda veya çok küçük bebeklerde iğne veya şırınga olmaksızın tek doz olarak uygulanabilecek ucuz, güvenli, ısıya dayanıklı, immünojenik, ve bireyleri atipik kızamıklara yöneltmeyecek veya uzun süreli immünsüpresyon ile ilişkili olmayacak niteliklerde olmalıdır (Moss, 2006 ). 175 KORUNMA VE KONTROL

KIZAMIK

11. KAYNAKÇA Abt, M., Gassert, E., & Schneider-Schaulies, S. (2009). Measles virus modulates chemokine release and chemotactic responses of dendritic cells. Journal of General Virology, 90(4), 909-914. Albrecht, P., Ennis, F. A., Saltzman, E. J., & Krugman, S. (1977). Persistence of maternal antibody in infants beyond 12 months: mechanism of measles vaccine failure. The Journal of pediatrics, 91(5), 715-718. Arvas, A. (2014). "İmmün baskılanması olan hastaların aşılanması." Beaty, S., & Lee, B. (2016). Constraints on the genetic and antigenic variability of measles virus. Viruses, 8(4), 109. Bellini, W. J., & Helfand, R. F. (2003). The challenges and strategies for laboratory diagnosis of measles in an international setting. Journal of Infectious Diseases, 187(Supplement_1), S283-S290. Buchanan, R., & Bonthius, D. J. (2012). Measles virus and associated central nervous system sequelae. Paper presented at the Seminars in pediatric neurology. Buonsenso, D., Macchiarulo, G., Supino, M. C., La Penna, F., Scateni, S., Marchesi, A., Boccuzzi, E. (2018). Laboratory biomarkers to facilitate differential diagnosis between measles and kawasaki disease in a pediatric emergency room: a retrospective study. Mediterranean journal of hematology and infectious diseases, 10(1). Castillo-Solorzano, C., Marsigli, C., Danovaro-Holliday, M. C., Ruiz-Matus, C., Tambini, G., & Andrus, J. K. (2011). Measles and rubella elimination initiatives in the Americas: lessons learned and best practices. The Journal of infectious diseases, 204(suppl_1), S279-S283. Ceyhan, M.(2005). Kızamık aşısı ve ülkemizdeki durum. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi, 48: 206-208 Chui, L. W. L., Marusyk, R. G., & Pabst, H. F. (1991). Measles virus specific antibody in infants in a highly vaccinated society. Journal of medical virology, 33(3), 199-204. Choe, Y. J., Hu, J. K., Song, K. M., Cho, H., Yoon, H. S., Kim, S. T., Lee, J.-K. (2012). Evaluation of an expanded case definition for vaccine-modified measles in a school outbreak in South Korea in 2010. Japanese journal of infectious diseases, 65(5), 371-375. Committee on Infectious Diseases. (2012). HPV vaccine recommendations. Pediatrics, peds2011. Control, C. f. D., & Prevention. (1991). Morbidity and mortality weekly report: MMWR (Vol. 38): US Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, Center for Disease Control. Control, C. f. D., & Prevention. (2005). Progress toward elimination of measles and prevention of congenital rubella infection--European region, 1990-2004. MMWR. Morbidity and mortality weekly report, 54(7), 175. Cremer, N. E., Cossen, C. K., Shell, G., Diggs, J., Gallo, D., & Schmidt, N. J. (1985). Enzyme immunoassay versus plaque neutralization and other methods for determination of immune status to measles and varicella-zoster viruses and versus complement fixation for serodiagnosis of infections with those viruses. Journal of clinical microbiology, 21(6), 869-874. Çalışkan, D., et al. (2016). "An analysis of the incidence of measles in Turkey since 1960." Turkish journal of medical sciences 46(4): 1101-1106. Datta, S. S., O'Connor, P. M., Jankovic, D., Muscat, M., Mamou, M. C. B., Singh, S., Butler, R. (2018). Progress and challenges in measles and rubella elimination in the WHO European Region. Vaccine, 36(36), 5408-5415.

176 KAYNAKÇA

KIZAMIK

De Swart, R. L., Ludlow, M., De Witte, L., Yanagi, Y., Van Amerongen, G., McQuaid, S., Osterhaus, A. D. E. (2007). Predominant infection of CD150+ lymphocytes and dendritic cells during measles virus infection of macaques. PLoS pathogens, 3(11), e178. De Vries, R. D., & de Swart, R. L. (2014). Measles immune suppression: Functional impairment or numbers game? PLoS pathogens, 10(12), e1004482. De Vries, R. D., McQuaid, S., Van Amerongen, G., Yüksel, S., Verburgh, R. J., Osterhaus, A. D.,De Swart, R. L. (2012). Measles immune suppression: lessons from the macaque model. PLoS pathogens, 8(8), e1002885. De Vries, R. D., Mesman, A. W., Geijtenbeek, T. B., Duprex, W. P., & de Swart, R. L. (2012). The pathogenesis of measles. Current opinion in virology, 2(3), 248-255. Dokuzoğuz, B. (2014). Sağlik çalışanlarinda güncel aşı önerileri. Ankem Derg;28(Ek 2):199206 Durrheim, D. N., Crowcroft, N. S., & Strebel, P. M. (2014). Measles–The epidemiology of elimination. Vaccine, 32(51), 6880-6883. Ely, J. W., & Stone, M. S. (2010). The generalized rash: part I. Differential diagnosis. Am Fam Physician, 81(6), 726-734. Enders, J. F., McCarthy, K., Mitus, A., & Cheatham, W. J. (1959). Isolation of measles virus at autopsy in cases of giant-cell pneumonia without rash. New England Journal of Medicine, 261(18), 875-881. Enders, J. F., & Peebles, T. C. (1954). Propagation in tissue cultures of cytopathogenic agents from patients with measles. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 86(2), 277-286. Ferrari, M. J., Grais, R. F., Bharti, N., Conlan, A. J., Bjørnstad, O. N., Wolfson, L. J., Grenfell, B. T. (2008). The dynamics of measles in sub-Saharan Africa. Nature, 451(7179), 679. Fisher, D. L., Defres, S., & Solomon, T. (2014). Measles-induced encephalitis. QJM: An international Journal of Medicine, 108(3), 177-182. Fitzgerald, T. L., Durrheim, D. N., Merritt, T. D., Birch, C., & Tran, T. (2012). Measles with a possible 23 day incubation period. Communicable diseases intelligence quarterly report, 36(3), E277. Foster, A., & Sommer, A. (1986). Childhood blindness from corneal ulceration in Africa: causes, prevention, and treatment. Bulletin of the World Health Organization, 64(5), 619. Fujinami, R. S., & Oldstone, M. (1985). Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: mechanism for autoimmunity. Science, 230(4729), 1043-1045. Fulton, B. O., Sachs, D., Beaty, S. M., Won, S. T., Lee, B., Palese, P., & Heaton, N. S. (2015). Mutational analysis of measles virus suggests constraints on antigenic variation of the glycoproteins. Cell reports, 11(9), 1331-1338. Furuse, Y., & Oshitani, H. (2017). Global transmission dynamics of measles in the measles elimination era. Viruses, 9(4), 82. Gans, H., Maldonado, Y. A., & Kaplan, S. L. (2018a). Measles: Clinical manifestations, diagnosis, treatment, and prevention. Uptodate. Consultation: April, 12. Gans, H., Maldonado, Y. A., & Kaplan, S. L. (2018). Measles: Clinical manifestations, diagnosis, treatment, and prevention. Uptodate. Consultation: April, 12. Gardy, J. L., Naus, M., Amlani, A., Chung, W., Kim, H., Tan, M., Sahni, V. (2015). Wholegenome sequencing of measles virus genotypes H1 and D8 during outbreaks of infection following the 2010 Olympic Winter Games reveals viral transmission routes. The Journal of infectious diseases, 212(10), 1574-1578. Garg, R. K. (2008). Subacute sclerosing panencephalitis. Journal of neurology, 255(12), 18611871. 177 KAYNAKÇA

KIZAMIK

Gohil, S. K., Okubo, S., Klish, S., Dickey, L., Huang, S. S., & Zahn, M. (2015). Healthcare workers and post-elimination era measles: lessons on acquisition and exposure prevention. Clinical Infectious Diseases, 62(2), 166-172. Griffin, D. E. (2010). Measles virus‐induced suppression of immune responses. Immunological reviews, 236(1), 176-189. Griffin, D. E. (2014). Measles virus and the nervous system. In Handbook of clinical neurology (Vol. 123, pp. 577-590): Elsevier. Griffin, D. E., Ward, B. J., Jauregui, E., Johnson, R. T., & Vaisberg, A. (1990). Immune activation during measles: interferon-γ and neopterin in plasma and cerebrospinal fluid in complicated and uncomplicated disease. Journal of Infectious Diseases, 161(3), 449-453. Gutierrez, J., Issacson, R. S., & Koppel, B. S. (2010). Subacute sclerosing panencephalitis: an update. Developmental Medicine & Child Neurology, 52(10), 901-907. Hatipoğlu, N., Hatipoğlu, H., Kuzdan, C., Şanlı K., Engerek, N., Şiraneci, R. et al. (2013). Kızamık İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Tıp Dergisi (IKSST) 5(3): 105-113. Helfand, R. F., Heath, J. L., Anderson, L. J., Maes, E. F., Guris, D., & Bellini, W. J. (1997). Diagnosis of measles with an IgM capture EIA: the optimal timing of specimen collection after rash onset. Journal of Infectious Diseases, 175(1), 195-199. Hosoya, M. (2006). Measles encephalitis: direct viral invasion or autoimmune-mediated inflammation? Internal Medicine, 45(14), 841-842. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/measles https://www.cdc.gov/measles/about/history.html Initiative, C. s. V. (1996). Report of the Meeting of the Scientific Advisory Group of Experts (SAGE) of the Children's Vaccine Initiative and the Global Programme for Vaccines and Immunization, Geneva, 12-14 June 1996. Retrieved from Johnson, C. E., Kumar, M. L., Whitwell, J. K., Staehle, B. O., Rome, L. P., Dinakar, C., Nalin, D. R. (1996). Antibody persistence after primary measles-mumps-rubella vaccine and response to a second dose given at four to six vs. eleven to thirteen years. The Pediatric infectious disease journal, 15(8), 687-692. Kanra, G., & Ceyhan, M. (1991). Elimination of maternal antibodies against measles (is the policy of vaccinating children younger than nine months of age suitable for Turkey?). The Turkish journal of pediatrics, 33(4), 217-220. Katz, S. L., Hutchins, S. S., Papania, M. J., Amler, R., Maes, E. F., Grabowsky, M., Bellini, W. (2004). Evaluation of the measles clinical case definition. The Journal of infectious diseases, 189(Supplement_1), S153-S159. Khanum, S., Garelick, H., Uddin, N., Mann, G., & Tomkins, A. (1987). Comparison of Edmonston-Zagreb and Schwarz strains of measles vaccine given by aerosol or subcutaneous injection. The Lancet, 329(8525), 150-153. Kimberlin, D. W., Brady, M. T., Jackson, M. A., & Long, S. S. (2015). Red Book, (2015): 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases: Am Acad Pediatrics. Kimura, A., Tosaka, K., & Nakao, T. (1975). Measles rash. Archives of virology, 47(4), 295307. Klein, N. P., Fireman, B., Yih, W. K., Lewis, E., Kulldorff, M., Ray, P., Naleway, A. (2010). Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics, peds. 2010-0665. Kliegman RM, S. B., St Geme III JW, Schor NF, and e. t. e. P. Behrman RE ( 2011). Measles. Nelson Textbook of Pediatrics. R. S. Mason. Elsevier Saunders 1073-1075. 178 KAYNAKÇA

KIZAMIK

Kurugöl, Z. (2006). Türkiye'de Kızamık: Devam Eden Sorun. Turkiye Klinikleri Journal of Pediatrics, 15(2), 52-58. Leonard, V. H., Sinn, P. L., Hodge, G., Miest, T., Devaux, P., Oezguen, N., Cattaneo, R. (2008). Measles virus blind to its epithelial cell receptor remains virulent in rhesus monkeys but cannot cross the airway epithelium and is not shed. The Journal of clinical investigation, 118(7), 24482458. Lessler, J., Reich, N. G., Brookmeyer, R., Perl, T. M., Nelson, K. E., & Cummings, D. A. (2009). Incubation periods of acute respiratory viral infections: a systematic review. The Lancet infectious diseases, 9(5), 291-300. Leung, A. K., Hon, K., Leong, K., & Sergi, C. (2018). Measles: a disease often forgotten but not gone. Hong Kong Med J, 24(5), 512-520. Lin, W.-H. W., Kouyos, R. D., Adams, R. J., Grenfell, B. T., & Griffin, D. E. (2012). Prolonged persistence of measles virus RNA is characteristic of primary infection dynamics. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(37), 14989-14994. Ludlow, M., de Vries, R. D., Lemon, K., McQuaid, S., Millar, E., van Amerongen, G., de Swart, R. L. (2013). Infection of lymphoid tissues in the macaque upper respiratory tract contributes to the emergence of transmissible measles virus. Journal of General Virology, 94(9), 1933-1944. Ludlow, M., McQuaid, S., Milner, D., de Swart, R. L., & Duprex, W. P. (2015). Pathological consequences of systemic measles virus infection. The Journal of pathology, 235(2), 253-265. Manikkavasagan, G., & Ramsay, M. (2009). The rationale for the use of measles postexposure prophylaxis in pregnant women: a review. Journal of Obstetrics and Gynaecology, 29(7), 572-575. Mamaeva, Т., Zheleznova, N., Nаumova, М., Govoruhina, M., Kalashnikova, N., Bichurina, M., & Mukomolov, S. (2015). Algorithm of laboratory confirmation and differential diagnosis of measles infection at the stage of the measles elimination program in Russia. Infekciâ i Immunitet, 5(1), 55-62. Mason, R.S. (2011). Measles. In: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme III JW, Schor NF, Behrman RE, eds. Nelson Textbook of Pediatri McLean, H. Q., Fiebelkorn, A. P., Temte, J. L., & Wallace, G. S. (2013). Prevention of measles, rubella, congenital rubella syndrome, and mumps, 2013: summary recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report: Recommendations and Reports, 62(4), 1-34. Menge, T., Kieseier, B. C., Nessler, S., Hemmer, B., Hartung, H.-P., & Stüve, O. (2007). Acute disseminated encephalomyelitis: an acute hit against the brain. Current opinion in neurology, 20(3), 247-254. Miller, C., Andrews, N., Rush, M., Munro, H., Jin, L., & Miller, E. (2004). The epidemiology of subacute sclerosing panencephalitis in England and Wales 1990–2002. Archives of disease in childhood, 89(12), 1145-1148. Moss, W. J., Cutts, F., & Griffin, D. E. (1999). Implications of the human immunodeficiency virus epidemic for control and eradication of measles. Clinical infectious diseases, 29(1), 106-112. Moss, W. J., & Griffin, D. E. (2006). Global measles elimination. Nature Reviews Microbiology, 4(12), 900. Moss, W. J., & Griffin, D. E. (2014). Paramyxoviruses: Measles. In Viral Infections of Humans (pp. 537-552): Springer. Moss, W. J., Ryon, J. J., Monze, M., & Griffin, D. E. (2002). Differential regulation of interleukin (IL)–4, IL-5, and IL-10 during measles in Zambian children. The Journal of infectious diseases, 186(7), 879-887. 179 KAYNAKÇA

KIZAMIK

Moss, W. J., Scott, S., Ndhlovu, Z., Monze, M., Cutts, F. T., Quinn, T. C., & Griffin, D. E. (2009). Suppression of human immunodeficiency virus type 1 viral load during acute measles. The Pediatric infectious disease journal, 28(1), 63. Mulders, M. N. (2016). Global measles and rubella laboratory network support for elimination goals, 2010–2015. MMWR. Morbidity and mortality weekly report, 65. Mustafa, M. M., Weitman, S. D., Winick, N. J., Bellini, W. J., Timmons, C. F., & Siegel, J. D. (1993). Subacute measles encephalitis in the young immunocompromised host: report of two cases diagnosed by polymerase chain reaction and treated with ribavirin and review of the literature. Clinical infectious diseases, 16(5), 654-660. Mühlebach, M. D., Mateo, M., Sinn, P. L., Prüfer, S., Uhlig, K. M., Leonard, V. H., Sawatsky, B. (2011). Adherens junction protein nectin-4 is the epithelial receptor for measles virus. Nature, 480(7378), 530. Nakatsu, Y., Takeda, M., Ohno, S., Shirogane, Y., Iwasaki, M., & Yanagi, Y. (2008). Measles virus circumvents the host interferon response by different actions of the C and V proteins. Journal of virology, 82(17), 8296-8306. Olivé, J.-M., Aylward, R. B., & Melgaard, B. (1997). Disease eradication as a public health strategy: is measles next? World health statistics quarterly. Rapport trimestriel de statistiques sanitaires mondiales, 50(3-4), 185-187. Orenstein, W., Markowitz, L., & Preblud, S. (1986). Appropriate age for measles vaccination in theUnited States. Dev Biol Stand, 65, 13-21. Organization, W. H. (1999). WHO guidelines for epidemic preparedness and response to measles outbreaks. Ogbuanu, I. U., Zeko, S., Chu, S. Y., Muroua, C., Gerber, S., De Wee, R., Allies, M. (2014). Maternal, fetal, and neonatal outcomes associated with measles during pregnancy: Namibia, 2009– 2010. Clinical infectious diseases, 58(8), 1086-1092. Patel, M. K. (2016). Progress toward regional measles elimination—worldwide, 2000–2015. MMWR. Morbidity and mortality weekly report, 65. Patterson, C. E., Daley, J. K., Echols, L. A., Lane, T. E., & Rall, G. F. (2003). Measles virus infection induces chemokine synthesis by neurons. The Journal of Immunology, 171(6), 3102-3109. Penedos, A. R., Myers, R., Hadef, B., Aladin, F., & Brown, K. E. (2015). Assessment of the utility of whole genome sequencing of measles virus in the characterisation of outbreaks. PLoS One, 10(11), e0143081. Permar, S. R., Klumpp, S. A., Mansfield, K. G., Carville, A. A., Gorgone, D. A., Lifton, M. A., Griffin, D. E. (2004). Limited contribution of humoral immunity to the clearance of measles viremia in rhesus monkeys. Journal of Infectious Diseases, 190(5), 998-1005. Permar, S. R., Klumpp, S. A., Mansfield, K. G., Kim, W.-K., Gorgone, D. A., Lifton, M. A., Axthelm, M. K. (2003). Role of CD8+ lymphocytes in control and clearance of measles virus infection of rhesus monkeys. Journal of virology, 77(7), 4396-4400. Perry, R. T., Murray, J. S., Gacic-Dobo, M., Dabbagh, A., Mulders, M. N., Strebel, P. M., Goodson, J. L. (2015). Progress toward regional measles elimination-worldwide, 2000-2014. MMWR. Morbidity and mortality weekly report, 64(44), 1246-1251. Plattet, P., Alves, L., Herren, M., & Aguiler, H. C. (2016). Measles virus fusion protein: structure, function and inhibition. Viruses, 8(4), 112. Preblud, S., & Katz, S. (1988). Measles vaccine. Vaccines. Philedelphia: WB Saunders, 182222. Pickering, L., Baker, C., Long, S., McMillan, J., & Pediatrics, A. A. o. (2006). Red book: 2006 report of the Committee on Infectious Diseases. 27. Elk Grove Village, IL. 180 KAYNAKÇA

KIZAMIK

Pickering, L. K., Baker, C. J., Freed, G. L., Gall, S. A., Grogg, S. E., Poland, G. A., Tan, L. (2009). Immunization programs for infants, children, adolescents, and adults: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 49(6), 817840. Pirquet, C. v. (1908). Das Verhalten der kutanen Tuberkulinreaktion während der Masern. DMW-Deutsche Medizinische Wochenschrift, 34(30), 1297-1300. Preblud, S., & Katz, S. (1988). Measles vaccine. Vaccines. Philedelphia: WB Saunders, 182222. Ratnam, S., Tipples, G., Head, C., Fauvel, M., Fearon, M., & Ward, B. J. (2000). Performance of indirect immunoglobulin M (IgM) serology tests and IgM capture assays for laboratory diagnosis of measles. Journal of clinical microbiology, 38(1), 99-104. Rehberi, D. Ö. B. Y. (2014). TC Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu. In: Ankara. Reiber, H. (1995). External quality assessment in clinical neurochemistry: survey of analysis for cerebrospinal fluid (CSF) proteins based on CSF/serum quotients. Clinical Chemistry, 41(2), 256263. Riddell, M. A., Moss, W. J., Hauer, D., Monze, M., & Griffin, D. E. (2007). Slow clearance of measles virus RNA after acute infection. Journal of Clinical Virology, 39(4), 312-317. Rima, B. K., & Duprex, W. P. (2009). The measles virus replication cycle. In Measles (pp. 77102). Springer, Berlin, Heidelberg. Rota, P., Featherstone, D., & Bellini, W. (2009). Molecular epidemiology of measles virus. In Measles (pp. 129-150): Springer. Rumore, M. (1993). Vitamin A as an immunomodulating agent. Clinical pharmacy, 12(7), 506-514. Ryon, J. J., Moss, W. J., Monze, M., & Griffin, D. E. (2002). Functional and phenotypic changes in circulating lymphocytes from hospitalized Zambian children with measles. Clinical and diagnostic laboratory immunology, 9(5), 994-1003. Sato, H., Yoneda, M., Honda, T., & Kai, C. (2012). Morbillivirus receptors and tropism: multiple pathways for infection. Frontiers in microbiology, 3, 75. Saygun, M. (2012). Sağlık Çalışanlarında İş Sağlığı Ve Güvenliği Sorunları. TAF Preventive Medicine Bulletin, 11(4). Seward, J. F., Marin, M., & Vázquez, M. (2008). Varicella vaccine effectiveness in the US vaccination program: a review. The Journal of infectious diseases, 197(Supplement_2), S82-S89. Shanks, G., Waller, M., Briem, H., & Gottfredsson, M. (2015). Age-specific measles mortality during the late 19th–early 20th centuries. Epidemiology & Infection, 143(16), 3434-3441. Shibeshi, M. E., Masresha, B. G., Smit, S. B., Biellik, R. J., Nicholson, J. L., Muitherero, C., Goodson, J. L. (2014). Measles resurgence in southern Africa: challenges to measles elimination. Vaccine, 32(16), 1798-1807. Singh, B. K., Li, N., Mark, A. C., Mateo, M., Cattaneo, R., & Sinn, P. L. (2016). Cell-to-cell contact and nectin-4 govern spread of measles virus from primary human myeloid cells to primary human airway epithelial cells. Journal of virology, JVI. 00266-00216. Solomon, T., Hart, C. A., Vinjamuri, S., Beeching, N. J., Malucci, C., & Humphrey, P. (2002). Treatment of subacute sclerosing panencephalitis with interferon-α, ribavirin, and inosiplex. Journal of child neurology, 17(9), 703-705. Sonneville, R., Klein, I. F., & Wolff, M. (2010). Update on investigation and management of postinfectious encephalitis. Current opinion in neurology, 23(3), 300-304.

181 KAYNAKÇA

KIZAMIK

Sowers, S. B., Rota, J. S., Hickman, C. J., Mercader, S., Redd, S., McNall, R. J., Rota, P. A. (2016). High concentrations of measles neutralizing antibodies and high avidity measles IgG accurately identify measles reinfection cases. Clinical and Vaccine Immunology, CVI. 00268-00216. Stevens, G. A., Bennett, J. E., Hennocq, Q., Lu, Y., De-Regil, L. M., Rogers, L., Flaxman, S. R. (2015). Trends and mortality effects of vitamin A deficiency in children in 138 low-income and middle-income countries between 1991 and 2013: a pooled analysis of population-based surveys. The Lancet Global Health, 3(9), e528-e536. Tahara, M., Ohno, S., Sakai, K., Ito, Y., Fukuhara, H., Komase, K., Maenaka, K. (2013). The receptor-binding site of the measles virus hemagglutinin protein itself constitutes a conserved neutralizing epitope. Journal of virology, JVI. 03029-03012. Tatsuo, H., Ono, N., Tanaka, K., & Yanagi, Y. (2000). SLAM (CDw150) is a cellular receptor for measles virus. Nature, 406(6798), 893. Tenembaum, S., Chitnis, T., Ness, J., & Hahn, J. S. (2007). Acute disseminated encephalomyelitis. Neurology, 68(16 suppl 2), S23-S36. Waaijenborg, S., Hahné, S. J., Mollema, L., Smits, G. P., Berbers, G. A., van der Klis, F. R., Wallinga, J. (2013). Waning of maternal antibodies against measles, mumps, rubella, and varicella in communities with contrasting vaccination coverage. The Journal of infectious diseases, 208(1), 10-16. Wallinga, J., Heijne, J. C., & Kretzschmar, M. (2005). A measles epidemic threshold in a highly vaccinated population. PLoS Medicine, 2(11), e316. Wendorf, K. A., Winter, K., Zipprich, J., Schechter, R., Hacker, J. K., Preas, C., Harriman, K. (2017). Subacute sclerosing panencephalitis: The devastating measles complication that might be more common than previously estimated. Clinical infectious diseases, 65(2), 226-232. WHO (15–17 June 2017). Status of measles and rubella elimination: global and regional update Sixth meeting of the european regional verifıcation commission for measles and rubella elimination Bucharest, Romania, WHO Regional Office for Europe: 1-59. Wolfson, L. J., Grais, R. F., Luquero, F. J., Birmingham, M. E., & Strebel, P. M. (2009). Estimates of measles case fatality ratios: a comprehensive review of community-based studies. International journal of epidemiology, 38(1), 192-205. Young, M. K., Nimmo, G. R., Cripps, A., & Jones, M. A. (2014). Post-exposure passive immunisation for preventing measles. Cochrane Database of Systematic Reviews, 4(4), CD010056. 010051-CD010056. 010050.

182 KAYNAKÇA

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ Soner Mete*, Zeynep Ünal *

Nevşehir Hacı Bektaş Veli Üniversitesi, Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Merkez, Nevşehir sonermete@nevsehir.edu.tr * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün 1985 yılında Nairobi’de gerçekleştirdiği toplantı, Akılcı İlaç Kullanımı (AİK) çalışmalarının başlangıç noktasıdır. DSÖ, bu toplantıda AİK’i; “bireylerin ilaçları klinik gereksinimlerine uygun şekilde, kişisel ihtiyaçlarını karşılayacak dozlarda, uygun zaman dilimlerinde, kendilerine ve topluma en düşük maliyet ile almalarını gerektiren kurallar bütünüdür” olarak tanımlamıştır. AİK, ilaç tedavisinin güvenli, etkili ve ekonomik olarak uygulanmasına olanak sağlayan planlama, yürütme ve izleme sürecinden oluşmaktadır. Bu süreç ülkenin, ilaç sanayisinin, başta hekimler ve eczacılar olmak üzere sağlık çalışanlarının ve toplumun duyarlı davranmasını gerektirmektedir. Tüm dünyada etkisiz, maliyetli ve akılcı olmayan ilaç kullanımı ciddi bir problemdir ve ülkelerin sağlık harcamalarının önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. Türkiye, Hindistan vb. gelişmekte olan ülkelerde yüksek maliyetli ve akılcı olmayan ilaç kullanımı ülke ekonomilerine fazladan yükler getirmektedir. Türkiye’deki ilaç harcamalarının, gayrı safi milli hasılaya oranı açısından Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) ülkeleri arasında % 6,6 ile listenin sonlarında yer alırken, genel sağlık harcamalarına oranı bakımından % 24,8 ile listenin başlarında yer almaktadır. DSÖ’nün toplantı sonuçlarından da anlaşıldığı gibi AİK tüm tarafları bağlayan, üzerinde araştırılması ve geliştirilmesi gereken bir meseledir. Bu anlamda, toplumda akılcı ilaç kullanım düzeylerinin belirlenmesi ve eğitimlerine destek olması amacıyla bireylerin ilaç kullanım alışkanlıklarının ortaya çıkarılması önemlidir. Ülkemizde ise Sağlık Bakanlığının yayımlamış olduğu 2013-2017 Stratejik Eylem Planında “Akılcı İlaç Kullanımını” birey ve toplumda incelemeyi ve sağlamayı hedefleyen stratejik planların yer alması, bu konunun ilerleyen yıllarda ulaşılması planlanan hedef haline geldiğini göstermektedir. AİK, ilaçların üretim aşamasından başlayıp kullanım süresini tamamlayan veya kullanılmaksızın oluşan atığının imhasına kadar varan uzun bir süreci kapsamaktadır. Tüm tedavi kısımları ele alındığında hekim, eczacı, yardımcı sağlık personeli, ilaç endüstrisi, hasta, hasta yakını ve meslek örgütleri/sivil toplum kuruluşları/görsel-yazılı medya AİK’de paydaşları oluşturmaktadır. Bu açıdan bakıldığında akılcı olmayan ilaç kullanımı çok sayıda etkene bağlı olabilecek bir sorundur. Böyle bir sorunun da ancak multidisipliner bir yaklaşımla çözümlenebileceği düşünülmektedir. Bu kapsamda ilgili tüm taraflar üzerine düşen görevi yerine getirmek için çaba sarf etmelidir. Akademik boyuttan bakacak olursak, sorunları saptamaya yönelik çalışma niceliğinde ve niteliğinde artış sağlamak sorunun kronikleşmesini önleyecektir. Ayrıca AİK yaklaşımını tüm eğitim dönemleri müfredatlarında kazanımlar sağlayacak şekilde hazırlanmasına destek verilmesi gerekmektedir. Bugün alacağımız tedbirler ve akılcı çözümler yarının neslini muhafaza edecektir.

2. AKILCI İLAÇ KULLANIMI KAVRAMSAL ÇERÇEVE Tedavi hizmetlerinde belirlenmiş bir endikasyonda kullanılması üzere tamamlanmış çok miktarda ilaç tıp alanında kullanımına sunulmuştur. Fakat aynı tedavi alanında kullanılmalarına rağmen bu ilaçlar etkileri, biyolojik faydaları, toksik etkileri, kullanım şekilleri ve fiyatları açısından 183 GİRİŞ

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

farklılıklar göstermektedir. Hekimlerin sayıca fazla bu kadar ilaç arasından hastalarına en uygun olanını seçmesi, hastaya ilaç vermeden önce seçilen ilacın hastaya sağlayacağı faydanın, yan etkilerine kıyasla gözden geçirilmesini gerektirir (Çelik, 2004; Kalyoncu & Yarış, 2004). İlaçların öngörülen tedavi edici etkilerinin yanı sıra istenmeyen etkilerinin de bulunduğu çok eskilerden beri bilinmektedir. Modern farmakolojinin kurucusu olan hekim Paraselsus’un dozaj ile ilgili toksik etkiyi ifade eden “Her madde zehirdir. Zehirle ilacı ayıran doz’dur” sözleri tıp tarihine geçmiştir (Çelik, 2004). İlaç; insanlarda hastalıkların tedavisi, korunma (profilaksi), tanısı veya fizyolojinin alan kişinin yararına değiştirilmesi ya da düzeltilmesi için kullanılan bir veya daha çok yardımcı molekül ile hazırlanmış etken maddelerden oluşan dozajlı bir üründür (Özata, Mete & Aslan, 2007). İlaçlar, akılcı olarak kullanıldığında insan yaşamını ve sağlığını tehdit eden olumsuzlukları ortadan kaldırırken, akılcı olmayan bir şekilde kullanıldığında yaşama son verebilecek bir bileşim olmasından dolayı, halk sağlığında önemli bir konuma sahiptir (Canbolat, 2007). Sağlık hizmetlerinde yeri olan ilaçların akılcı olmayan şekilde kullanımı, DSÖ tarafından “kabul edilebilir bir tıbbi gerekçeyle bağlantılı olmaksızın, devamlı veya arada sırada aşırı miktarda ilaç kullanımı“ olarak tanımlanmıştır (İptes & Khorshid, 2004). DSÖ, ilaçların akılcı olmayan şekilde kullanımının çarpıcı boyutlara vardığını bildirmektedir. Bazı tür ilaçların tedavi edici dozlarda kullanılmasıyla bile rezistans, yan etkiler, tolerans ve ilaç bağımlılığı yaratan olumsuz vakaların ortaya çıktığı bilinmektedir. Bu durum sağlık çalışanlarını ve ilacı kullanan hastayı ilgilendirdiği kadar sağlıklı insanları da yakından ilgilendiren bir halk sağlığı problemidir (Fadıloğlu, Yılmaz & Yürekli, 1989). Reçetesiz ve akılcı olmayan ilaç kullanımı, dünyanın birçok ülkesinde olduğu gibi ülkemizin de önemli sorunudur. Yakın geçmişte nedeni tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte, mali durumu güçlü, teknolojisi diğer ülkelerden gelişmiş olan ve halk sağlığı açısından daha duyarlı yaklaşan gelişmiş ülkelerde dahi bu tür sorunların var olduğu, reçeteye tabi ilaçların reçetesiz bir şekilde yasal olmayan kanallardan satılabildiği, bu ilaçların kolaylıkla alınabildiği ve uygunsuz şekilde kullanıldığı bir gerçektir (Güngörmüş, 2001). İnsanlar, hasta hissettiklerinde veya olduklarında, geçmiş tecrübelerinden hareket ederek, elinde bulunan ilaçlarından kullanıp, tanıdıklarının tavsiyesi üzerine ilaç almakta ya da eczaneden reçetesiz bir şekilde aldıkları bazı ilaçları kullanmaktadırlar. Akılcı olmayan bu davranışlar hekime muayene olup ilaç aldıkları sonraki süreçlerde de devam etmektedir. İlaçların, doktorun öngördüğü ve/veya kullanım talimatında yer alan doz ve uygulamasından farklı olarak kullanılması, hastalık belirtilerinin düzelmesine veya azalmasına bağlı olarak öngörülen zamandan önce ilacın bırakılması, istenmeyen sonuçlar yaratabileceği gibi, evde kullanılmayan ilaçların sayısında da artışa yol açmaktadır(Özkan, Özbay, Aksakal, İlhan & Aycan, 2005). Akılcı olmayan ilaç kullanımının neden olduğu bir diğer problem de, ülkelerin maruz kaldığı ekonomik kayıplardır. İlaç kullanımındaki savurganlık 20. yüzyılın ortalarından itibaren diğer ülkelerde olduğu kadar Türkiye’de de artış göstermiştir. Toplumsal hareket davranışının tam olarak benimsenemediği ülkemizde 1928’de yürürlüğe giren 1268 sayılı yasa ile ilacın, reçete ile karşılanması bir sorumluluk olmasına rağmen günümüzde reçetesiz ilaç alımı ve kullanımı yaygınlaşmaya başlamıştır (Fadıloğlu, Yılmaz & Yürekli, 1989). Türkiye’de başta ağrı kesici olmak üzere, vitamin/multivitamin ve antibiyotik gibi ilaçlar toplum tarafından bilinçsizce ve akılcı olmayan yaklaşımla, tanıdık tavsiyesi ya da kişinin kendi iradesiyle doktora danışmaksızın kullanılmaktadır (Fadıloğlu, Yılmaz & Yürekli, 1989), (Güngörmüş, 2001). Bu sebeplerden ötürü, ülkede birçok zehirlenme vakaları ya da ilaçlara karşı tolerans gelişmektedir. Hekime muayene olmadan reçetesiz ilaç kullanımının, var olan hastalığın ortaya çıkmasını geciktirme, hastalığa tanı koymada gecikmeler gibi birçok sakıncaları da bulunmaktadır. İlaçların tedavi dozlarından fazla ve sıklıkta tüketilmesi ilaca bağlı advers etkileri de beraberinde getirir (İptes & Khorshid, 2004). Dünya’da yüksek fiyatlı, gereksiz, etkisiz ve hatalı ilaç kullanımı ciddi bir problemdir ve sağlık harcamalarına önemli yansımaları olmaktadır. Maliyeti yüksek ve akılcı olmayan ilaç kullanımı ülke ekonomisine ciddi zararlar vermektedir (Canbolat, 2007). Ülkemizde de 184 AKILCI İLAÇ KULLANIMI KAVRAMSAL ÇERÇEVE

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

eczaneden reçetesiz ilaç alımının yaygın olması ve kullanımı endişelerin artmasına neden olmaktadır (İptes & Khorshid, 2004). Günümüzde, ilaç sektöründeki ürün sayısının hızla artıyor olması, ilaç kullanımından kaynaklanan yan etkilerin artması, gitgide artış gösteren ilaç harcamaları, bireylerin kendi kendine karar verme davranışlarıyla ilaçların akılcı olmayan kullanımları, çözülmesi gereken konular arasında yer almaktadır (Eğlence vd., 2007). Uygun olmayan ilaç kullanımına sosyokültürel, ekonomik özellikler, yönetsel ve düzenleyici mekanizmalar ile eğitim ile ilgili birçok faktör etki edebilir (Canbolat, 2007). Akılcı ilaç kullanım ilkeleriyle örtüşmeyen yaklaşımların önüne geçilebilmesi için toplumu oluşturan bireylere yönelik eğitimlerin yapılması gerekmektedir. Gelecekte planlanması düşünülen eğitim müfredatlarına ışık tutması ve AİK’in yaygınlaştırılması açısından, genel olarak toplumda ve bazı özel gruplarda (gebeler, yaşlılar, vb.) ilaç kullanım alışkanlıklarının tespitine yönelik detaylı çalışmaların yapılması, sorunların aşılmasına yüksek oranda katkı sağlayacaktır (Mete & Ünal, 2007). Günden güne artan ilaç tüketimi nedeni ile tüm profesyonel sağlık çalışanlarının bu konuda gerekli hassasiyeti göstermesi büyük önem arz etmektedir. Kullanıcıların ilaçla ilgili ihtiyaçlarının karşılanmasında ve kullanım sırasındaki farkındalıklarını arttırmak için halk diline hitap eden sağlık eğitimlerinin verilmesi gerekmektedir (Kırcan, Baybek, Eksen & Erdem, 2004). Tüm dünyada yanlış, gereksiz, etkisiz ve yüksek maliyetli ilaç kullanımı çeşitli boyutlarda sorunlara neden olabilmektedir. Bu etkiler arasında hastalık ve ölüm oranlarında artış olması, ilaçların yan etki riskinin artması, kaynakların yanlış tüketilmesiyle sonuçta temel ilaçlara bile ulaşılabilirliğin azalması, acil ve temel ilaçlara karşı gelişebilecek dirence dayalı olarak, tedavinin ekonomik ve sosyal maliyetinin artması sayılabilir. Bu nedenlerden dolayı dünyada çeşitli çözüm yolları üretilmeye, geliştirilmeye çalışılmıştır. Bu bağlamda dünyada “Akılcı İlaç Kullanımı” çalışmaları başlatılmıştır (Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu [TİTCK], 2018).

2.1. Akılcı İlaç Kullanımının Tanımı ve İlkeleri Klinik tedavide ilaç kullanımına akılcı yaklaşım; hastanın sağlık problemlerinin çözümlenmesi için, hastalığın özelliklerini ve nedenlerini doğru değerlendirip, tedavi sırasındaki ve sonrasındaki olası tüm değişiklikleri göz önünde bulundurarak, ilacı kullanan hastanın yararına en doğru tedavi protokolünü belirleme, uygulama ve izleme anlamına gelmektedir (Kalyoncu & Yarış, 2004), (Eşkazan, 1999). Türk Tabipler Birliği’ne göre AİK; uygun zamanda, dozda, formda ve maliyet/etkililik değerlendirmesi yapılmış uygun ilacın verilmesi olarak tanımlamıştır (Kalyoncu & Yarış, 2004). Dünya Sağlık Örgütü AİK’i; “hastaların ilaçları klinik gereksinimlerine uygun biçimde, kişisel gereksinimlerini karşılayacak dozlarda, yeterli zaman diliminde, kendilerine ve topluma en düşük maliyette almaları için uyulması gereken kurallar bütünü” olarak tanımlamıştır (Akkurt, 2016). DSÖ, AİK ile ilgili, insanların tedavi hakkı olarak sağlık ve sağlık hizmetlerine erişmekte eşitlik ilkesinden yola çıkarak, ilaca erişimde uzun vadeli sağlık politikalarının önemli bir parçası olduğu sonucuna ulaşmıştır (TİTCK, 2018). Yukarıdaki tanımlar göz önüne alındığında AİK ilkeleri aşağıdaki şekilde sıralanabilir: •

Kanıta dayalı çalışmalarla belirlenmiş doğru tanı

•

Uygun ilacın seçilip, gereken dozda, uygun yoldan ve yeterli süre ile verilmesi

•

Tedavi sürecinin, istenmeyen etkilerin ve hasta uyuncunun takip edilmesi

•

Tedavinin tüm taraflara maliyetinin ve kişiye uygulanabilirliğinin dikkate alınması

2.1.1. Doğru Tanı Doğru tanı yöntemleri ile erken teşhis başarılı bir tedavinin önemli bir aşamasıdır. Hekim, hastasındaki semptomları ve hastalık geçmişini bilgi ve tecrübelerini kullanarak elde ettiği sonuçlara, ihtiyaç duyduğunda klinik laboratuvar verilerini de göz önünde bulundurarak hem klinik, hem de etiyolojik bir teşhise varmalıdır (Eşkazan, 1999; Erden, 1997; Erdem & Göçmez, 2004,). Hekimlik mesleki gereği, hekimin bilgi birikimi ve deneyimi de doğru tanıyı saptamasında son derece etkilidir. Günümüzde gelişmekte olan ve az gelişmiş ülkelerde, hastalığın kanıta dayalı tanı ve teşhise uygun tedavisi yerine semptomların giderilmesine yönelik tedavinin uygulanması, akılcı olmayan gereksiz 185 AKILCI İLAÇ KULLANIMI KAVRAMSAL ÇERÇEVE

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

ilaç kullanımını ön plana çıkarmaktadır (Mollahaliloğlu, 2000; Şemin, 1993; Erdem & Göçmez, 2004). Diğer bir taraftan, hekime başvurularda hastaların kendilerine ilaç reçete edilme beklentisinin artması da hekimler için artı bir sorun oluşturmaktadır. Hekimler bu tür beklentiler karşısında hastaları ya daha ileri tanı ve tedavi yapılacak kurumlara sevk etmek veya ilaç reçete etmek zorunda kalmaktadırlar. Bu gibi durumlarda hekimin hastaya davranış ve yaklaşımlarıyla, gerektiği durumlarda ise bilimsel yönden bilgilendirmeyle hastasını ikna edebilmesi büyük öneme sahiptir (Şemin, 1993; Çelik, 2001). Türkiye’de sağlık ocağında hizmet veren bir hekim günde ortalama 40 hasta bakmakta ve bunların çoğuna ilaç reçete etmektedir. Bu ilaçların çoğunluğu, tecrübe ağırlıklı bilgilere dayalı hastayla karşılaşmadan önce karar verilmiş ilaçlardır. Ayrıca kanıta dayalı tanı yöntemleri yerine semptomatik tedavi ön plana çıkmaktadır. Bu şekilde yaklaşım, gereksiz ilaç kullanımını ve tedavi maliyetini arttırmaktadır(Mollahaliloğlu, 2000; Erdem & Göçmez, 2004). Bu amaçla Sağlık Bakanlığı klinik olarak görev yapan hekimlerin ihtiyaç duyduğu, bilimsel, kanıta dayalı, uygulanabilir ve güncel kaynak oluşturması amacıyla birinci basamak sağlık kurumlarına yönelik tanı ve tedavi rehberleri oluşturarak 2003 yılında sağlık kurumlarının hizmetine sunmuştur. Tanı ve tedavi rehberinde 128 başlık bulunmakla beraber, bu başlıklarda hastalık, bozukluk ve bazı tanı ve sevk yaklaşımları yer almaktadır. Hastalığın çeşitlerine göre genel özellikleri, risk faktörleri, tanı, ayırıcı tanı ve tedavi yöntemleri sıralanmıştır. 2.1.2. Uygun İlaç Seçimi Hastadaki problem, kanıta dayalı olarak teşhis edildikten sonra hastaya ve hastalığa uygun ilaç veya ilaçların seçimi pek çok faktör göz önüne alınarak yapılmalıdır. İlacın farmasötik formu, uygulama yolu, ilacın olası yan etkileri, hastada var olan başka patolojik ve fizyolojik durumlar (cinsiyet, yaş, kilo, gebelik, emzirme vs.), eğitim seviyesi, ne iş yaptığı gibi dikkat edilmesi gereken faktörlerdir (Eşkazan, 1999). İlaç seçimi yapılırken ilacın alan kişiye sağlayacağı fayda ve oluşturacağı olası riskler tam olarak değerlendirilip yazılmalıdır. Gereksiz ilacın reçete edilmesi, pek çok ülkede görülen ortak bir sorundur. Kanıta dayalı yöntemlerden faydalanılmadan kesin tanı konulmaması, yetersiz tıp eğitimi, mezuniyet sonrası sürekli tıp eğitimlerinin alınmaması gereksiz ilaç reçete edilmesinin en önemli nedenleri olarak gösterilmiştir (Çelik, 2001). İlaç seçiminde, hastada var olan diğer hastalıklarının varlığı ve kullandığı ilaçların bilinmesi de bu seçimin şekillenmesinde önemli rol oynayacaktır. Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerin çoğunda, halkın çoğunluğunun hastalıklarının tanı ve tedavisi için geçerli olacak ilaçları içeren, tarafsız, bilme dayalı, etkililik/güvenirlilik oranı kanıtlanmış, yarar/zarar ve yarar/fiyat oranı yüksek olan ilaçlardan oluşan “Temel ilaç listesi” hazırlanmıştır. DSÖ’de benzer şekilde ilaç listeleri oluşturmuş ve akılcı ilaç tedavi eğitiminin tıp fakültelerine verilmesini önermiş ve destek vermiştir (Kalyoncu & Yarış, 2004). 2.1.3. Hastanın İzlenmesi AİK’in diğer bir ilkesi ise uygun ilacın verilmesinden sonra, hastanın tedaviye uyumunun, ortaya çıkması muhtemel istenmeyen etkilerin ve hastanın tedaviye verdiği yanıtın hekim tarafından takip edilmesidir. Hastanın ilacı kullanıp kullanmadığı, hekimin önerdiği gibi kullanıp kullanmadığı, tedaviyi erken bırakmış ise nedenleri sorgulanmalıdır (Eşkazan, 1999). Bu gibi durumlar sorgulanmadığında, tedavinin yarım bırakılmasına, düzelmeyen rahatsızlığı nedeni ile yeniden başka hekimlere müracaat etmesine, tedavinin giderek zorlaşmasına, tedavi maliyetinin artmasına, evlerde fazla miktarda kullanılmayan ilaç birikmesine ve sonuç olarak akılcı olmayan ilaç kullanımı ve kronikleşen hastalıklara neden olabilmektedir (Güngörmüş, 2001). 2.1.4. İlacın Maliyeti AİK için üzerinde en fazla durulan ve tüm çalışmalarda hekimlerin mutlaka dikkat etmesi gereken konuların başında, maliyet hesabının yapılması gerekliliği gelmektedir. İlaç, diğer endüstri ve sanayi ürünlerinden bazı özel farklılıklar göstermektedir. Bunlardan birisi de ilaca olan talebin esnek ve tüketiminin de isteğe bağlı olmayışıdır. İlaca olan ihtiyaç, fiyatından hiç etkilenmez. İlaca kullanılmasına karar veren, bedelini ödeyen ve kullanan bireyler, farklı kişi ve kurumlar olabilmektedir. Hastanın reçete ile yazılan ilaç seçiminde rolü yoktur, etkisi ise dönüşümsüzdür ve ihtiyaç olduğu anda kullanılması gereken bir üründür. Ayrıca bazı durumlar dışında iade edilebilen bir ürün olmaması da diğer bütün ürünlerden farklı hale getirmektedir. İlaç fiyatları konusunda bir diğer 186 AKILCI İLAÇ KULLANIMI KAVRAMSAL ÇERÇEVE

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

tartışma alanı da patentli orijinal ilaç ve onun jenerik adı ile piyasaya çıkan ve daha ucuz olan eşdeğeri olan muadili arasındadır. Ucuz eşdeğer ilaçların çıkması zengin ve gelişmiş ülkelerde bile ilgi odağı halindedir. AİK, ilaç tedavisinin etkili, güvenli ve ekonomik biçimde uygulanmasına olanak tanıyan planlama, yürütme ve izleme sürecinde oluşmaktadır. İlacın akılcı kullanımında temel prensip; ilacın gerektiği zaman, gereken nitelikte, gerektiği kadar ve gerektiği biçimde kullanılmasıdır. Bu durum sağlık hizmetlerinin örgütlenmesi ve niteliği, hekimlerin ve toplumun eğitimi gibi birçok konuyla yakından bağlantılı olduğu ortadadır (Acar & Yeğenoğlu, 2005).

2.2. Akılcı İlaç Kullanımının Akılcılık Ölçütleri İlaç kullanımında akılcılık, tıbbi olarak tanı ve tedavi edici hekimlik süreçlerinin etkili ve verimli kullanımını, deney ve gözleme dayalı oluşmuş deneyimlilik durumunu içerir (Ersin Uskun, Süha Başar Uskun, Öztürk & Kişioğlu, 2004). AİK, hekim tarafından karar verilen ilaç tedavisinin güvenli, etkili ve en ekonomik uygulanmasına imkan tanıyan bir süreçtir. Bu süreç içinde, başta devlet olmak üzere, ilaç endüstrilerine, hekimlere, eczacılara ve topluma ciddi görevler düşmektedir. Bahsi geçen tarafların AİK davranışı gösterebilmeleri için iyi niyetli bakış sergilemeleri, yeterli bilgi ve beceri düzeylerine sahip olmaları gerekmektedir. AİK’in “akılcılık” ölçütleri tanı, tedavi ve/veya profilaksiyle ilişkili çeşitli etkinliklere bağlıdır (TİTCK, 2018). AİK’nın “akılcılık” ölçütleri tanı, tedavi ya da profilaksiye (koruma) ilişkin tıbbi süreçlerdeki çeşitli etkinliklerle ilgilidir. Bu ölçütlerden başlıcaları aşağıdaki gibi sıralanabilir (Şahingöz, 2012); •

İlaçların seçimi

•

İlaç lojistiğini belirleme

•

Reçete yazma süreci

•

Reçete yanıtlama süreci

•

İlaçların tüketimi

•

İlaç bilgisi desteği

•

İlaç yönetiminde akılcılık

2.3. Akılcı İlaç Kullanımının Tarafları AİK’nın tarafları teşhisi koyan ve kullanılacak ilacın belirleyicisi olan (hekim), ilacı temin eden (eczacı), ilacı uygulayan (hemşire, hasta, hasta yakını, diğer sağlık personeli), sağlık sektöründe yer alan öğrenciler, üreticiler, düzenleyici otorite (devlet), medya ve eğitim kurumlarıdır (Şahingöz, 2012). AİK’nda hekim, eczacı ve hasta üçgeninin ilk basamağı hekimdir. Hekimin güvenli ilaç seçimi çok önemlidir. Hekimin güvenli ilaç seçiminde göz önüne alması gereken koşullar aşağıdaki gibidir; •

Teşhisin doğru konulması,

•

Tedavide ilaç gerekip gerekmediğine karar verilmesi,

•

İlaçların etki mekanizmalarının, yan etkilerinin, kontrendikasyonların ve etkileşmelerinin bilinmesi,

•

Hastaya uygun dozun ayarlanması,

•

Hasta uyuncunun dikkate alınması,

•

Tedavi maliyetinin hastanın satın alma gücü açısından değerlendirilmesi,

•

İlacın kolay bulunabilirliği (Özçelikay, 2001).

187 AKILCI İLAÇ KULLANIMI KAVRAMSAL ÇERÇEVE

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

2.4. Akılcı Olmayan İlaç Kullanımı İlaçların kullanımını doğrudan ya da dolaylı olarak ilgilendiren her türlü yanlış kullanım akılcı olmayan ilaç kullanımı (AOİK) olarak tanımlanabilmektedir. AOİK sorununun olduğu yerde, hekimlerden eczacılara, hemşirelerden sağlık merkezinde çalışan diğer kişilere kadar tüm sağlık çalışanlarının sorumluluğu vardır (Akıcı & Kalaça, 2013). Akılcı olmayan ilaç kullanımını araştıran az sayıdaki çalışmalar; gereğinden fazla ilaç reçetelendirilmesi, ilaçların yanlış biçimde kullanılması, gereksiz yere pahalı ilaçların kullanımı ya da gereksiz yere antibiyotik tüketimi gibi AİK yaklaşımının yeterince uygulanamamasına bağlı sorunlar gözlenmiştir. Kişiler hastalandıklarında, önceki deneyimlerine bağlı olarak; mevcut ilaçlarından kullanmakta, tanıdıklarının tavsiyesi üzerine ilaç almakta ya da doğrudan eczaneden reçetesiz aldıkları ilaçları kullanmaktadırlar. İlaçların hekimin belirttiği veya kullanma talimatında belirtilen doz ve biçimden farklı kullanılması, semptomların ortadan kalkmasına bağlı olarak öngörülen süreden önce kesilmesi; olumsuz tıbbi sonuçların nedeni olabilecektir. Evde kullanılmayan ilaçların sayısının zamanla artması AOİK sorunudur(İlhan, Aydemir, Çakır & Aycan, 2014). Türkiye ve eşdeğer ülkelerde ilaçlarla ilgili aşağıdaki sorunların ön plana çıktığı görülmektedir; •

Gereğinden fazla ilaç yazdırılması,

•

Hekime ilaç yazması konusunda baskı yapılması,

•

Halkın kendi kendine bilinçsiz şekilde ilaç kullanması,

•

İlaçların hatalı şekilde kullanılması,

•

İlaç israfında bulunulması,

•

Gereksiz yere ve aşırı şekilde antibiyotik kullanılması ve buna bağlı direnç gelişimi sorunları yaşanması,

•

Bazı ilaç gruplarının kullanımında sebepsiz yığılmaların olması,

•

Gereksiz yere fiyatı yüksek ilaçların kullanılması,

•

Gereksiz yere enjeksiyon önerilmesi,

•

İlaçların reçetesiz kullanılması,

•

Standart tedavi şemalarının ve güncel tanı-tedavi rehberlerinin önerilerine uymayan şekilde ilaç kullanılması,

•

Özel hasta gruplarının gereksinimleriyle uyumsuz şekilde ilaç kullanılması,

•

Aşırıya kaçan tanıtım ve promosyonel faaliyetler ile ilaç seçiminde haksız rekabet yaşanması,

•

Gıda takviyesi ve bitkisel/geleneksel tıbbi ürünlerin yanlış amaçlarla ve yanlış şekilde tüketilmesi,

•

Çoklu ve birbirleriyle potansiyel etkileşim riski bulunan ilaçların birlikte kullanılması,

•

Önlenebilir ilaç güvenliliği sorunuyla sık karşılaşılması,

•

İlaca harcanan paranın sağlığa ayrılan bütçenin içerisindeki oranın yükselmesi.

Sonuç olarak AİK, ilaç sayısının ve çeşitliliğinin arttığı, ilaca ulaşmanın kolaylaştığı günümüzde ilaç kullanımına bağlı sorunlarla başa çıkmanın çözüm yolu olarak kabul edilmektedir. Dünya genelinde olduğu gibi ülkemiz için de oldukça önemli sağlık sorunu ve ekonomik sorun olarak kabul edilen AOİK’in azaltılması için ülke genelinde ilaç kullanan ve kullanma potansiyeli olan halkın, halka bu hizmeti sunan sağlık personelinin ve geri ödeme kuruluşu mensuplarının kilit rolleri bulunmaktadır (Akıcı & Yıldırım Kaptanoğlu, 2013). İlaçla ilgili olarak halkı yanlış yönlendirenlere inanmamak, başkalarına ilaç tavsiye etmemek, kendisini AİK ilkelerine göre tedavi eden hekiminin 188 AKILCI İLAÇ KULLANIMI KAVRAMSAL ÇERÇEVE

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

önerilerine uymak, gerektiğinde bunu talep etmek, hekimlerin ve diğer sağlık çalışanlarının olası AOİK yaklaşımlarından korunmak, gerektiğinde yanlışlığı dile getirmek kişinin AOİK sorununun çözümüne katkı sunabileceği örneklerden bazılarıdır (Akıcı & Kalaça, 2013).

2.5. AİK Eylem Planı 2014-2017 Tüm dünyada ilaç kullanımının hatalı, gereksiz, etkisiz ve yüksek maliyetli oluşu değişen boyutlarda sorunlara yol açmaktadır (Akıcı & Kalaça, 2013). Bu etkiler arasında hastalık ve ölüm oranlarında artış olması, ilaçların yan etki riskinin artması, kaynakların yanlış tüketilmesiyle sonuçta temel ilaçlara bile ulaşılabilirliğin azalması, acil ve temel ilaçlara karşı gelişebilecek dirence dayalı olarak, tedavinin ekonomik ve sosyal maliyetinin artması sayılabilir. Bu nedenlerden dolayı dünyada çeşitli çözüm yolları üretilmeye, geliştirilmeye çalışılmıştır. Bu bağlamda dünyada AİK çalışmaları başlatılmıştır. Bundan hareketle Sağlık Bakanlığı’na bağlı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından, AİK’i artıracak etkinliklerin yapılabilmesi için koordinasyon ve işbirliğinin sağlanması amaçlanmıştır. Ayrıca doktor, eczacı, yardımcı sağlık personeli, toplum ve ilaç endüstrisine yönelik AİK yönünde davranış değişikliği oluşturma ve tüm taraflarda AİK ile ilgili farkındalık, bilgi ve bilinç düzeylerini artırmak hedefiyle “Akılcı İlaç Kullanımı Ulusal Eylem Planı 2014-2017” hazırlanmıştır. Bu eylem planında, AİK’e yönelik mevcut sistemde yürütülmekte olan ve gelecekte hayata geçirilmesi planlanan faaliyetler bir çatı altında toplanarak, her bir faaliyetle ilgili sorumlu paydaşlar ve işbirliği yapılacaklar saptanmıştır (TİTCK, 2014). Eylem Planında 6 ana başlık, 20 stratejik hedef ve 99 faaliyet bulunmaktadır.

3. SONUÇLAR Nevşehir Hacı Bektaş Veli Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu’nda eğitim gören ve gönüllü olarak katılan 238 öğrenciye ulaşılmış, 232’si değerlendirmeye alınmıştır. Çalışmada veriler, AİK dersini alan ve almayan öğrencilerin, ilaç kullanım alışkanlıklarını ve ilaç kullanım davranışlarını ortaya koyan sorulardan oluşan anket formu ile toplanmıştır. Anketin ilk bölümünde bulunan sorular demografik cevaplara yönelik, ikinci bölümde yer alan sorular ise ilaç kullanım alışkanlığını ölçmeye yönelik sorulardır. İstatistiksel bulguları derlemede SPSS 22.0 paket programı kullanılmış olup, bulgulara ulaşmak için toplanan veriler, tanımlayıcı istatistiksel analizler, frekans ve yüzde değerleri ile değerlendirilmiştir. Bu yöntemi seçmemizdeki amacımız, ankete katılanların ilaç kullanım alışkanlıklarına dair bir profil analizini ortaya koymaktır.

3.1. Demografik Dağılım Çalışmamızda ilaç kullanım alışkanlıklarını ve farkındalığı ölçmek için kullandığımız anketimiz iki bölümden oluşmaktadır. İlk bölümde katılımcıların demografik yanıtların alındığı sorular bulunmaktadır. Bu veriler, katılımcıların ilaç kullanım alışkanlığını ve farkındalığını ne yönde etkilediğini inceleme imkanı sunacaktır. Elde edilen sonuçlar tablo 1’de sunulmuştur.

189 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

Tablo 1: Demografik dağılım Toplam 232

Kadın

162

69.8

Erkek

30.2

18-24

229

98.7

25-44

0.4

Evli

0.4

Bekar

231

99.6

Eğitim durumu

Üniversite ve üstü

232

100.0

Sosyal güvence

SGK

195

84.1

Özel sağlık sigorta kurumları

3.9

Güvence yok

12.1

1000 TL’nin altı

172

74.1

1000-1335 TL arası

16.8

1336-2000 TL arası

6.0

2000 TL üzeri

3.0

116

50.0

116

50.0

Cinsiyet Yaş

Medeni durum

Aylık gelir

AİK dersini alma AİK dersini alan AİK dersini almayan

3.2. İlaçlarınızı genellikle nereden/nasıl temin edersiniz? Anketimizin bu bölümündeki soruda, 232 kişiye en çok iki cevap verme hakkı tanınmıştır. Toplamda 339 cevap verilmiş olup, cevapların yüzde dağılımları tablo 2’de verilmiştir. AİK dersinin almış ve almamış grubun her ikisi de genellikle muayene sonrası reçeteli olarak sağlık güvencesiyle ilaç temin yoluna gittiğini sonuçlarımızdan söyleyebiliriz. Diğer taraftan, AİK dersini almış olan katılımcıların (% 4.2), almayan katılımcılara (% 19.7) göre tanıdık/komşu/arkadaştan ilaçlarını temin etme yoluna daha az başvurduklarını görmekteyiz. Bu yoldan ilaç temininde ki düşüş, AİK eğitimi almış katılımcıların akılcı olmayan ilaç kullanımından uzaklaştıklarını göstermektedir.

190 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

Tablo 2: İlaçlarınızı genellikle nereden/nasıl temin edersiniz? En çok iki cevap AİK dersini AİK dersini alanlar almayanlar Tümü* (N:166) (N:173) Hekime verilen numune ürünlerden temin N 47 ederim % 28.3 Eczaneden reçetesiz olarak paramla alırım

4.6

16.2

N 19

% 11.4

11.0

11.2

158

50.3

46.6

N 7

% 4.2

19.7

12.1

N 22

% 13.3

14.5

13.9

Muayene sonrası reçeteli olarak sağlık N 71 güvencemle alırım % 42.8 Tanıdık/komşu/arkadaştan alırım Evdeki ilaçlardan kullanırım

3.3. İlaçlarınızı genellikle nerede saklarsınız? İlaçların temin edildikten sonra saklama koşullarına uygun hareket edilmesi AİK alışkanlığının diğer önemli bir boyutudur. Uygun koşullarda muhafaza edilmeyen ilaçlar, tedavinin etkinliğini azaltabilirken istenmeyen etkilerin de ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. İklim şartlarına göre bazı mevsimlerde oda sıcaklığının çok düşmesi veya yükselmesi saklama koşullarının uyulmamasına neden olmaktadır. Buna benzer bir durum buzdolabında saklanması gereken ilaçların oda sıcaklığında, oda sıcaklığındaki ilaçların buzdolabında, gün ışığına maruz kalmaması gerekenlerin de güneş gören yerlerde saklanması ilaçlarda kimyasal değişimlerin başlamasına ve raf ömürlerinin kısalmasına neden olabilmektedir. Verilen cevaplardan çıkan sonuçlara göre, AİK eğitimi almış katılımcıların % 50.9’u ısı koşullarına göre ilaçlarını saklarken, AİK eğitimi almamış katılımcıların % 1.7’si saklamaktadır (Tablo 3). AİK yaklaşımında, ilaç türüne göre saklanma koşulları değişebilmekle birlikte genel olarak ilaçların üzerinde yazan dereceye göre veya ısı koşullarına göre saklanması daha uygundur. Buna göre AİK eğitimi almış öğrencilerin bu hususta daha akılcı bir yaklaşım sergilediklerini görmekteyiz.

191 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

Tablo 3: İlaçlarınızı genellikle nerede saklarsınız? Tek cevap AİK dersini alanlar AİK dersini almayanlar Tümü (N:116) (N:116) * N

22.4

21.6

22.0

24.1

31.9

28.0

0.9

42.2

21.6

1.7

0.9

1.3

0.0

1.7

0.9

Isı koşullarına göre (yazın N buzdolabı/ kışın ecza dolabı) %

50.9

1.7

26.3

Ecza dolabında Buzdolabında Çekmecede / Dolapta

Balkonda Pencere kenarlarında

3.4. Saklama koşullarını okumaya göre, ilaçlarınızı genellikle nerede saklarsınız? AİK eğitimi almış ve almamış katılımcıların, prospektüs veya kullanma talimat bilgilerinin “saklama koşullarını” okuma durumlarına göre ilaçları sakladıkları yerlere bakıldığında, AİK eğitimi almış saklama koşullarını okuyan öğrencilerin % 16.4’ü ısı koşullarına göre saklayarak, akılcı olmayan ilaç kullanımı yaklaşımından uzaklaştıklarını görmekteyiz (Tablo 4). AİK eğitimi almamış öğrencilerde ise saklama koşullarını okumayanların (% 34.5) genellikle çekmece/dolapta ilaçlarını sakladıklarını belirtmişlerdir. Prospektüs veya kullanma talimatının saklama koşulları bölümünün okunmasının AİK eğitimi ile arttırıldığı, bunun da ilaçları uygun ortamda saklanmasına büyük oranda katkıda bulunduğunu söyleyebiliriz.

192 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

Tablo 4: Saklama koşullarını okumaya göre, İlaçlarınızı genellikle nerede saklarsınız? Tek cevap AİK dersini AİK dersini alanlar almayanlar Tümü* (N:116) (N:116)

Ecza dolabında

Buzdolabında

Çekmecede / Dolapta

Balkonda

Pencere kenarlarında

Saklama koşullarını okuma

Isı koşullarına göre (yazın Saklama buzdolabı/ kışın ecza koşullarını dolabı) okuma

Evet Hayır

N 4

% 3.4

7.8

5.6

N 22

% 19.0

13.8

16.4

N 7

% 6.0

7.8

6.9

N 21

% 18.1

24.1

21.1

N 0

% 0.0

7.8

3.9

N 1

% 0.9

34.5

17.7

N 0

% 0.0

0.0

N 2

% 1.7

0.9

1.3

N 0

% 0.0

0.9

0.4

N 0

% 0.0

0.9

0.5

N 19

% 16.4

0.9

8.6

N 40

% 34.5

0.9

17.7

3.5. İlaç hakkında bilgi almak için ilk olarak kime veya neye başvurursunuz? İlaçlar tedavi gereği bireysel olarak doz ayarlaması yapılan ve kişinin fizyolojik olarak değerlendirilip reçete edilen ürünler olduğundan, bilgi alınması gereken en doğru yaklaşımın hekim ve eczacıya danışmak olduğu bilinen bir gerçektir. Bazı durumlarda alınacak olan bilgi, niteliğine bağlı olarak prospektüs veya kullanma talimatından karşılanabilmektedir. Evde tek başına veya yakını eşliğinde uygulama yapılacak bazı tıbbi ürünlerde ise ilgili hemşireden bilgi alınabilmektedir. Bunların dışında ilacı daha önceden kullanan tanıdıklara veya internet üzerinden resmi olmayan kaynaklara başvurma yöntemi ilacı kullanacaklar için risk barındırmaktadır.

193 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

AİK eğitimi almış öğrencilerin % 64’ü ilk olarak hekime başvurarak akılcı bir yaklaşım sergilerken, AİK eğitimi almamış öğrencilerin % 34.5’i ilk olarak internetten yararlandıklarını söyleyerek akılcı yaklaşımdan uzaklaşmışlardır (Tablo 5). Yine benzer bir tablo AİK eğitimi almayan öğrencilerin (% 19), alan öğrencilere (% 1.8) kıyasla ilaç hakkında bilgi almak için ilacı daha önce kullanan tanıdıklara başvurma oranındaki artış, AİK eğitiminin farkındalık oluşturma açısından ne kadar önemli olduğunu göstermektedir. Tablo 5: İlaç hakkında bilgi almak için ilk olarak kime veya neye başvurursunuz? Tek cevap AİK dersini AİK dersini Tümü* alanlar (N:111) almayanlar (N:116) N 111

116

227

% 95.7

100

97.8

N 71

% 64.0

19.8

40.5

N 16

% 14.4

12.9

13.4

N 6

% 5.4

0.0

2.6

İlacı daha önce kullanan N 2 tanıdıklara % 1.8

19.0

10.3

N 4

% 3.6

34.5

19.0

13.8

12.1

N 5

% 2.2

0.0

2.2

Başvururum

Hekime Eczacıya Hemşireye Başvururum

İnternetten yararlanırım

Prospektüsü / Kullanım N 12 Talimatını okurum % 10.8 Başvurmam

3.6. İlacı kullanırken istenmeyen bir etki görüldüğünde ilk olarak kime veya neye başvurursunuz? İlaçlar tedavi edici dozlarında bile kişilerde istenmeyen etkilerin ortaya çıkmasına neden olup tedavi sürecini olumsuz etkilemektedir. Bu olayın altında birçok farklı nedenin yatması mümkündür. Örneğin kişiye göre doz seviyesinin tedavi dozundan daha yüksek belirlenmesi, hastada var olan veya bilinmeyen karaciğer ve böbrek rahatsızlıkları, ilacın alınma zamanında yapılan akılcı olmayan ilaç kullanımları gibi durumlar istenmeyen etkilerin oluşmasına zemin hazırlayabilir. Bu gibi durumlarla karşılaşıldığında kullanılan ilacın kullanma talimatında olası yan etkiler bölümünün incelenmesi ve talimatların yönlendirmesine başvurulması gerekmektedir. Çoğu ilacın olası yan etkileri prospektüs veya kullanma talimatlarında yer almaktadır. Görülme sıklığına göre bu olası yan etkiler sınıflandırılmış olup kişilere daha sağlık yönlendirme imkanı tanımaktadır. Bu yüzden ilacı kullanmadan önce kullanma talimatının yan etkiler kısmının okunması olası istenmeyen etkilerin ortaya çıktığında yapacağımız davranışları kontrol etmemizi sağlayacaktır. Sonuçlarımıza göre, ilacı kullanırken istenmeyen bir etki görüldüğünde ilk olarak, AİK eğitimi almış öğrencilerin % 72.8’i akılcı bir yaklaşım ile hekime başvurmayı seçerken, AİK eğitimi almamış öğrencilerin % 20.7’si hekime başvurmayı tercih ettiğini tablo 6’da görmekteyiz. Eğitim almamış öğrencilerin ilk olarak kime veya neye başvurduğuna baktığımızda ise, % 29.3’nün internete 194 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

başvurduğunu söyleyebiliriz. AİK eğitiminin, ilaç kullanımında istenmeyen etkinin görülmesi durumlarında nereye veya kime başvurunun yapılacağı konusunda daha akılcı bir yaklaşım sergilemeye neden olduğunu görmekteyiz. Tablo 6: İlacı kullanırken istenmeyen bir etki görüldüğünde ilk olarak kime veya neye başvurursunuz? Tek cevap AİK dersini AİK dersini Tümü* alanlar (N:114) almayanlar (N:111) N 114

111

225

% 98.3

95.7

97.0

N 83

107

% 72.8

20.7

46.1

N 5

% 4.4

7.8

6.0

N 5

% 4.4

0.9

2.6

İlacı daha önce kullanan N 3 tanıdıklara % 2.6

21.6

12.1

N 4

% 3.5

29.3

16.4

15.5

13.8

N 2

% 1.7

4.3

3.0

Başvururum

Hekime Eczacıya Hemşireye Başvururum

İnternetten yararlanırım

Prospektüsü / Kullanım N 14 Talimatını okurum % 12.3 Başvurmam

3.7. Yan etkiler bölümünü okuma durumuna göre, ilacı kullanırken istenmeyen bir etki görüldüğünde ilk olarak kime veya neye başvurursunuz? Kullanma talimatı veya prospektüs bilgilerinin okunması, ilacın yanlış kullanılması, saklanması veya tercih edilmesinden doğabilecek zararların farkına varılabilmesi oldukça önemlidir. Bu bilgilerden birisi olan yan etki bölümünün ilacı kullanmadan önce okunması, ilacı kullanma aşamasında karşılaşılacak istenmeyen etkiyle nasıl başa çıkılabileceğini, neler yapılması gerektiğini akılcı olarak bizlere sunan önemli bir davranış şeklidir. Çalışmamızda, AİK eğitimi almış yan etkiler bölümünü okuyan öğrencilerin % 50.9’u ilacı kullanırken istenmeyen bir etki görüldüğünde ilk olarak hekime başvurduğunu, eğitimi almamış yan etkiler bölümünü okuyan öğrencilerin % 17.1’inin ilk olarak internete başvurduğunu görmekteyiz (Tablo 7).

195 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

Tablo 7: Yan etkiler bölümünü okuma durumuna göre, ilacı kullanırken istenmeyen bir etki görüldüğünde ilk olarak kime veya neye başvurursunuz? Tek cevap AİK dersini AİK dersini alanlar almayanlar Tümü* (N:116) (N:116) Yan etkileri okuma

Başvururum

Hekime

Eczacıya

Hemşireye

Yan etkileri okuma

Evet Hayır

Başvururum İlacı daha Yan önce kullanan etkileri tanıdıklara okuma

İnternetten yararlanırım

Yan etkileri okuma

Prospektüsü / Yan Kullanma etkileri talimatını okuma okurum

Başvurmam

Yan etkileri okuma

Evet Hayır

131

64.7

48.3

56.5

33.6

47.4

40.5

50.9

11.7

31.6

21.9

9.9

16.0

1.8

2.6

6.3

4.4

1.8

0.0

0.9

2.6

0.9

1.8

0.0

11.7

5.8

2.6

10.8

6.7

1.8

17.1

9.3

1.8

13.5

7.6

9.6

8.1

8.9

2.6

8.1

5.3

0.9

1.7

1.3

0.9

2.6

1.7

196 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

3.8. Tedaviden sonra elinizde fazladan ilaç kaldığında çoğunlukla ne yaparsınız? İlaçlarla yapılan tedavilerde hastalığın akut veya kronik olma durumuna göre kullanılan ilacın tamamen bitmesi gerçekleşmeyebilir. Radikal tedavi olarak adlandırılan hastalık etkeninin tamamen ortadan kaldırılması durumunda hekim tarafından reçete edilen ilacın bitirilmesi tedavide esastır. Bazı durumlarda palyatif tedavi olarak adlandırılan hastalığın ortaya çıkardığı olumsuz etkilerin baskılanması için kullanılan ilaçların tedavi sonrasında artması gerçekleşebilmektedir. Her iki durumda da hekimin önerdiği şekilde ilacın kullanılıp, tedavi bitiminde artan ilaç olması durumunda izlenecek yol için hekim veya eczacıdan bilgi alınması gerekir. Bazı ilaçların evde uygun koşullarda muhafaza edilip ihtiyaç duyulduğunda hekim veya eczacı tavsiyesine göre tekrardan kullanılması önerilebilir. Diğer bir taraftan tedavi süresi bitiminden sonra elde kalan ilaçların tekrardan kullanılmaya müsait olup olmayacağı veya imha edilmesi gerekiyorsa hangi yönteme başvurulacağı ile ilgili bilgiye yine hekim veya eczacıya danışarak cevap bulmak mümkündür. Kişilerin bireysel karar vererek tedaviden artan ilaçları kendi yöntemlerine göre imha yoluna gitmesi veya evde saklaması akılcı olmayan ilaç kullanımına neden olmaktadır. Bu durumdan yola çıkarak, katılımcılarımıza tedaviden sonra elinizde fazladan ilaç kaldığında çoğunlukla ne yaptıklarını sorduğumuzda, AİK eğitimi alan öğrencilerin % 63.8’i, almayan öğrencilerin % 56’sı çoğunlukla evde sakladıklarını belirtmişlerdir (Tablo 8). Dikkat çeken diğer bir nokta, elde kalan bu ilaçların eğitim almayan öğrencilerin % 32.8’i, eğitim alan öğrencilerin ise % 2.6’sının çöpe attıklarını belirterek akılcı olmayan davranışın AİK eğitimi almayanlarda daha yüksek çıktığını görmekteyiz. Tablo 8: Tedaviden sonra elinizde fazladan ilaç kaldığında çoğunlukla ne yaparsınız? Tek cevap AİK dersini alanlar AİK dersini almayanlar Tümü* (N:116) (N:116) Evde saklarım Tanıdıklara veririm Çöpe atarım Lavaboya/Tuvalete dökerim Hastaneye götürürüm Sağlık götürürüm

139

63.8

56.0

59.9

15.5

2.6

9.1

2.6

32.8

17.7

0.0

1.7

0.9

1.7

6.0

4.3

5.2

10.3

0.9

5.6

ocağına N %

Eczaneye götürürüm

3.9. Evinizde son kullanma tarihi geçmiş veya bozulmuş ilaç olduğunu fark ettiğinizde genellikle ne yaparsınız? İlaçlar belirli saklama koşullarına ve raf ömürlerine sahip olarak hazırlanmış özel ürünlerdir. İçlerinde muhafaza ettikleri tedaviyi gerçekleştirecek olan etken maddeler, yardımcı bir takım kimyasallar ile karıştırılarak vücuda alınmaya özgü hale getirilip farklı farmasötik formlara 197 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

dönüştürülürler. O yüzden evde bulunan ilaçların belirli zaman aralıklarında son kullanma tarihlerinin kontrol edilerek kullanım dışı bırakılması AİK açısından önem arz etmektedir. Son kullanma tarihi geçmiş ilaçların kullanılması bazen kişi için zarar verici olabilecek durumlar yaratırken bazen de tedavinin etkinliğini düşürmektedir. Evde son kullanım tarihi geçmiş veya bozulmuş ilaç olduğu fark edildiğinde yapılacak doğru yaklaşımlardan biri öncelikle o ilacı kullanılmaması için ayırma işleminin gerçekleştirilmesidir. Son kullanma tarihi geçmiş veya bozulmuş ilaçları ayırdıktan sonra en yakın sağlık kurumu veya kuruluşlarıyla iletişime geçerek imha yöntemi hakkında bilgi almak gereklidir. İlacın imha edilmesini sağlayacak olan sağlık ocağına, eczaneye ve hastaneye götürmek en doğru yaklaşımlardandır. Ülkemizde bununla ilgili hareket zemini tam oluşturulmadığından dolayı ilaç kullanıcıları muhatap bulmakta zorluk çekmektedirler. Sağlık bakanlığı tarafından ilaç imhasına yönelik hem yasal zeminlerin hem de talimatların oluşturulması AİK’in önemli bir kısmını oluşturan ilaç imhasını toplumun daha doğru bir şekilde yapmasına imkan sunacaktır. Çalışmamızda, evlerinde son kullanma tarihi geçmiş veya bozulmuş ilaçları fark ettiklerinde genellikle ne yaptıklarını sorduğumuzda, AİK dersi alan öğrencilerin % 65’inin evde sakladığı, AİK dersi almayan öğrencilerin % 81’inin çöpe attığını görmekteyiz (Tablo 9). Diğer cevaplar da incelendiğinde genel anlamda, AİK eğitiminin ilaç kullanımı davranışlarında olumlu etkiler yarattığını söyleyebiliriz. Tablo 9: Evinizde son kullanma tarihi geçmiş veya bozulmuş ilaç olduğunu fark ettiğinizde genellikle ne yaparsınız? Tek cevap AİK dersini alanlar AİK dersini almayanlar Tümü* (N:116) (N:116) Evde saklarım Çöpe atarım Lavaboya/Tuvalete dökerim Hastaneye götürürüm Sağlık götürürüm

65.5

35.8

100

5.2

81.0

43.1

4.3

7.8

6.0

3.4

1.7

2.6

6.9

0.9

3.9

10.3

2.6

6.5

4.3

0.0

2.2

ocağına N %

Eczaneye götürürüm Kullanmaya ederim

devam N %

3.10. Eczaneden reçetesiz ilaç alıyorsanız bu ilaçları daha çok neye göre tercih edersiniz? Ülkemizde bulunan şu an ki mevzuat gereği sağlık kurum veya kuruluşlarında hekime muayene olmadan reçetesiz olarak eczanelerden bedeli karşılığında belirli ilaçlar alınabilmektedir. Bazı durumlarda ilacın acil bir şekilde karşılanmasını mümkün kılan bu uygulama akılcı olmayan ilaç kullanımlarına yol açmaktadır. Eczacı tarafından bilgilendirme yapılıyor olsa da hekim kontrolü dışında ilaç kullanımı tedavinin başarısını düşürebilmektedir. Bu anlamda çalışmamızda katılımcıların eczaneden reçetesiz ilaç alma durumlarını ve alıyorsa neye göre tercihlerini belirlediğini bu 198 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

sorumuzda incelemeyi amaçladık. Cevaplar incelendiğinde, AİK dersini alan öğrencilerin % 64.7’si, dersi almayan öğrencilerin ise % 50’si eczaneden reçetesiz ilaç almadıklarını söylemişlerdir (Tablo 10). Eczaneden reçetesiz ilaç alma oranının düşük çıkması, olası ilaç kullanım hatalarının daha az seyretmesine ve bu oranın düşürülmesinde AİK eğitiminin katkısı olacağını düşünmektedir. Tablo 10: Eczaneden reçetesiz ilaç alıyorsanız bu ilaçları daha çok neye göre tercih edersiniz? En çok iki cevap AİK dersini AİK dersini Tümü* alanlar (N:116) almayanlar (N:116) N 41

% 35.3

50.0

42.7

37.0

N 22

% 19.0

15.1

16.8

26.0

22.9

N 12

% 10.3

5.5

7.6

Danıştığım hekimin tavsiyesine N 15 göre % 12.9

14.4

13.7

N 2

% 1.7

2.1

1.9

N 75

133

% 64.7

50.0

57.3

Alıyorum

Daha önce kullanıp faydasını N 43 gördüğüm ilaca gör % 37.1 Eczacının tavsiyesine göre

Alıyorum

Muayenelerde hekimin yazdığı N 22 ilaçlara göre % 19.0 Tanıdık tavsiyesine göre

Fiyatına göre Almıyorum

3.11. İlaç kullanım alışkanlıklarını incelemeye yönelik katılımcılara yöneltilen ifadelere verilen cevaplar. Anket çalışmamızın bu bölümünde katılımcılara yöneltilen ifadelere verdikleri cevaplar değerlendirilmiştir. İlaç kullanım alışkanlığını incelemeye yönelik olan ifadelerin tümüne cevap vermeleri istenmiş olup, AİK dersinin alan ve almayan öğrencilerin cevaplarından oluşan veriler yüzde (%) cevap olarak tablo 11’de gösterilmiştir. AİK konusunda göze çarpan ifadeler incelendiğinde, AİK dersini alan öğrencilerin % 92.2’si, almayan öğrencilerin % 66.4’ü ilaçların son kullanma tarihlerini takip ettiklerini, yine dersi alan öğrencilerin % 43.1’i, almayanların % 62.1’i hastalanacağını hissettiği anlarda evde olan ilaçlardan kullandıklarını söylemişlerdir. Farkındalığı saptamaya yönelik sorulardan biri olan, evde bulunan ilaç atıklarını imha etmek için muhatap bulma durumlarına bakıldığında, AİK dersi alan ve almayan öğrencilerin sırasıyla % 98.3’ü ve % 93.1’i muhatap bulamadıklarını söylemişlerdir.

199 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

Tablo 11: İlaç kullanım alışkanlıklarını incelemeye yönelik katılımcılara yöneltilen ifadelere verilen cevaplar AİK Dersini Alanlar AİK Dersini Almayanlar (N:116) (N: 116) Evet

Hayır

Evet

Hayır

İlaçların son kullanma tarihlerini takip ederim

10 92,2 9 7

7,8

77 66,4 39 79,5

Hekime ilaçlarımın nasıl kullanılacağını sorarım

93 80,2 23 19,8 94 81,0 22 69,1

Muadil ilaç kullanmaktan rahatsızlık duyarım

59 50,9 57 49,1 62 53,4 54 43,8

Sağlık çalışanı olmayan birinin tavsiyesiyle ilaç 28 24,1 88 75,9 22 19,0 94 20,8 kullanırım Hasta olduğum zamanlarda hekime başvurmadan 65 56,0 51 44,0 71 61,2 45 48,3 önce ilaç kullandığım olur Tanıdık/arkadaş ve aileme ilaç tavsiye ettiğim olur

41 35,3 75 64,7 41 35,3 75 30,5

İlacı hekimin veya eczacının anlattığı şekillerde 43 37,1 73 62,9 42 36,2 74 32,0 kullanmadığım olur İlaç almayı unuttuğum zamanlar olur Muayene olmadan yazdırırım

sağlık

75 64,7 41 35,3 76 65,5 40 55,7

kuruluşlarında

ilaç

42 36,2 74 63,8 31 26,7 85 31,2

Lüzum olur diye sağlık ocağına ilaç yazdırmaya 31 26,7 85 73,3 29 25,0 87 23,0 giderim Eczacım bana reçetesiz ilaç veya takviyeler önerir.

27 23,3 89 76,7 26 22,4 90 20,1

Herhangi bir şikayet ya da hastalığım için kendi 52 44,8 64 55,2 45 38,8 71 38,6 kendime ilaç kullanırım Birde fazla ilaç kullanmam gerektiğinde hangisinin ne 26 22,4 90 77,6 33 28,4 83 19,3 için olduğunu karıştırdığım olur Hastalanacağımı hissettiğim ilaçlardan kullanırım

anlarda

evde

olan

50 43,1 66 56,9 72 62,1 44 37,2

Kronik bir hastalığınız (sürekli ilaç kullanımınızı 4 gerektiren) var mı?

3,4

11 96,6 2 2

1,7

11 3,0 4

Evde bulunan ilaç atıklarınızı imha etmek için 2 muhatap bulabiliyor musunuz?

1,7

11 98,3 8 4

6,9

10 1,5 8

3.12. Doktora ve/veya eczacıya danışmadan reçetesiz alıp kullandığınız ilaç(lar) var mı? Var ise en çok reçetesiz alıp kullandığınız ilacı yazınız. Çalışmamızın bu bölümünde katılımcıların doktora veya eczacıya danışmadan reçetesiz ilaç alımının olup olmadığı sorulmuş, ilaç alımı yapan katılımcılara da aldıkları ilaçları sıklığına göre sıralamaları istenmiş olup, elde edilen cevaplar tablo 12’de verilmiştir. AİK dersini alan öğrencilerin % 74.1’i, almayan öğrencilerin ise % 70.7’si doktora veya eczacıya danışmadan reçetesiz ilaç aldığını, dersi alanların % 67.4’ünün ve dersi almayanların ise % 57.3’ünün en çok ağrı kesici ilaç aldığı cevabına ulaşılmıştır. Tercih sırasında ikinci ilaçlara bakıldığında ise, AİK dersini alan ve almayan öğrencilerin sırasıyla % 23.3’ü ve % 26.8’inin antibiyotik grubunu tercih ettiğini görmekteyiz. Ulusal 200 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

antibiyotik kullanım verileri incelendiğinde, çıkan bu sonucun antibiyotik kullanım oranıyla örtüştüğünü söyleyebiliriz. Enfeksiyon nedeni olan mikroorganizmalara karşı direnç mekanizmalarının gelişmesini önlemek amacıyla bu oranın düşürülmesine karşı ulusal çapta önlemler alınmaya başlanmış olup, kullanıcıların AİK’i destekleyen faaliyetlerin her yaş grubuna aktarılması ve farkındalık yaratılması, antibiyotik kullanım oranının düşürülmesi açısından büyük önem arz etmektedir. Tablo 12: Doktora ve/veya eczacıya danışmadan reçetesiz alıp kullandığınız ilaç(lar) var mı? Tek cevap AİK dersini alanlar AİK dersini almayanlar Tümü* (N:116) (N:116) N

168

74.1

70.7

72.4

23.3

26.8

25.0

105

67.4

57.3

62.5

0.0

1.2

0.6

0.0

2.4

1.2

0.0

0.6

2.3

0.0

1.2

3.7

2.4

0.0

Algınlığı N %

4.7

8.5

6.5

0.0

25.9

29.3

27.6

Evet

Antibiyotik Ağrı Kesici Tansiyon Düşürücü Kas Gevşetici Depresyon İlacı Ev et Ateş Düşürücü Öksürük Şurubu

Burun Spreyi Soğuk İlacı Vitamin Hayır

Araştırma sonuçlarımızdan, Nevşehir Hacı Bektaş Veli Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu öğrencilerinden AİK eğitimi almış olanların, ilaçları saklama koşullarına daha rasyonel yaklaştığı, ilaç hakkında bilgi almayı öncelikle sağlık profesyonellerinden karşıladığı sonucuna ulaşılmıştır. AİK eğitiminin, ilaç kullanımında istenmeyen etkinin görülmesi durumlarında nereye veya kime başvurunun yapılacağı konusunda daha akılcı bir yaklaşım sergilemeye neden olduğunu 201 SONUÇLAR

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

görmekteyiz. Ayrıca, kullanma talimatının yan etkiler bölümünün okunması sonrasında, istenmeyen bir etki ile karşılaşıldığında AİK eğitimi almış öğrencilerin çoğunlukla hekime başvurarak daha akılcı bir yola başvurması eğitimin önemini ortaya koymuştur. Bir değer konu, tedaviden sonra artan veya son kullanma tarihi geçmiş/bozulmuş ilaçları ne yaptıkları konusuna bakıldığında ise, AİK eğitimi almış öğrencilerin uygun olmayan bertaraf yöntemlerine daha az başvurduklarını, ilaçların imhası konusunda daha bilinçli yaklaştıklarını görmekteyiz. AOİK’nı tetikleyen bir konu ise reçetesiz ilaç alımının yüksek oranda seyretmesidir. Çalışmamızda, AİK eğitimi alanların, almayanlara göre reçetesiz ilaç alma oranlarının düştüğünü, bu anlamda ilaç kullanımı davranışlarında iyileşmenin sağlandığını sonuçlarımızdan söyleyebiliriz. Araştırmanın dikkat çeken sonuçlarından biri de, AİK eğitimi almış ve almamış katılımcıların çoğunluğunun, ilaçları imha etmek için muhatap bulmada zorluk çektiklerini söylemiş olmalarıdır. Araştırmadan elde edilen bulgular doğrultusunda; •

Ülkemizde mevzuat gereği çoğu ilaç reçetesiz olarak alınamamasına rağmen uygulamada bu konuda sorunlar yaşanmaktadır, denetim mekanizmalarının sıkılaştırılıp reçetesiz ilaç satışı belirli ilaçlarla sınırlandırılmalıdır.

•

Kullanılmayan ilaçların değerlendirilmesi ve ömrünü tamamlamış ilaçların imhasına yönelik muhatap ve çözüm bulmada sorunlar Bakanlık düzeyinde çözüme kavuşturulmalıdır.

•

Dünya’da kullanım oranı artış gösteren alternatif tedavi yöntemlerinden bitkisel tedavi hakkında toplumun, Sağlık Bakanlığı imkanlarıyla bilgilendirilmesi sağlanmalıdır.

•

Okul öncesi dönemden başlayarak düzenli ve öğrenim dönemiyle uyumlu bir şekilde AİK eğitimi verilmeli ve farkındalık kazandırılmalıdır.

4. KAYNAKÇA Acar A., Yeğenoğlu S. (2005). Akılcı İlaç Kullanımı Penceresinden Farmakoekonomi ve Hastane Formülerleri. Ankara Eczacılık Fakültesi Dergisi, 34(3), 207-218. Akıcı A. & Kalaça S. (2013). Topluma Yönelik Akılcı İlaç Kullanımı. Ankara: T.C. Sosyal Güvenlik Kurumu Başkanlığı. Akıcı A. & Yıldırım Kaptanoğlu A. (2013). Sosyal Güvenli Kurumu Çalışanlarının Akılcı İlaç Kullanımındaki Etkin Rolü ve Farmakoekonomi. Ankara: T.C. Sosyal Güvenlik Kurumu Başkanlığı. Akkurt, B. (2016). Araştırma Görevlilerinin (Branş) Akılcı İlaç Kullanımı Konusunda Bilgi Tutum ve Davranışları (Uzmanlık Tezi). Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara. Canbolat, F. (2007). Birinci Basamak Sağlık Kuruluşlarına Başvuran Hastalarda İlaç Kullanım Alışkanlıklarının ve Reçete Maliyetlerinin Değerlendirilmesi (Yüksek Lisans Tezi). Konya Selçuk Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Konya. Çelik S. (2001). Reçete ve Uygun İlaç Tedavisi. TA. Bökesay, İ. Çakıcı, M. Melli (Ed.), Farmakoloji Ders Kitabı (ss. 648-654). İstanbul: Gazi Kitapevi. Çelik S. (2004). Jenerik ve Özgün İlaç: Biyoyararlanım Çalışmaları ve Biyoeşdeğerlilik. Toplum ve Hekim, 19(6), 431-436. Eğlence, R., Şimşek, N., Güven, SD., Taşdemir, G., Kaplan, F. & Çifçibaşı, Z. (2007). Erciyes Üniversitesi Nevşehir Sağlık Yüksekokulu Öğrencilerinde İlaç Kullanım Durumlarının Belirlenmesi. 10/09/2007, http://www.halksagligi2007.org/?sayfa=bildiriDetay&id=100 Erdem F. (2004). Göçmez S. Kanıta Dayalı Tıp ve İlaç Seçimi. Sürekli Tıp Eğitim Dergisi, 13(49), 134-136. Erden F. (1997). Akılcı İlaç Kullanımı. Sürekli Tıp Eğitimi Dergisi, 6(1), 10-12. Eşkazan E. (1999). Akılcı http://www.ctf.edu.tr/stek/pdfs/11/1101ee.pdf

202 KAYNAKÇA

İlaç

Kullanımı.

29/09/2018.

AKILCI İLAÇ KULLANIMI EĞİTİMİNİN ÜNİVERSİTE ÖĞRENCİLERİNDE FARKINDALIK ETKİSİ

Fadıloğlu, Ç., Yılmaz, D. & Yürekli, A. (1989). Toplumda Analjezik, Antibiyotik ve Trankilizan Grubu İlaçların Kullanımlarının ve Bu Konudaki Bilgilerinin Saptanması. Ege Üniversitesi Hemşirelik Fakültesi Dergisi, 5(1), 10-11. Güngörmüş Z. (2001). Bilinçsiz ve Reçetesiz İlaç Kullanımı İle Sağlık Sorumluluğu Arasındaki İlişki (Yüksek Lisans Tezi). Atatürk Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu, Erzurum. İlhan MN., Aydemir Ö., Çakır M. & Aycan S. (2014). Akılcı Olmayan İlaç Kullanım Davranışları: Ankara’da Üç İlçe Örneği. Turk J Public Health, 12(3), 188-200. İptes, S. & Khorshid L. (2004). Üniversite Öğrencilerinin İlaç Kullanım Durumlarının İncelenmesi. Ege Üniversitesi Hemşirelik Fakültesi Dergisi, 20(1), 97-106. Kalyoncu Nİ., Yarış E. (2004). Akılcı İlaç Kullanımında Hekim Sorumluluğu. Toplum ve Hekim, 19(5), 359-363. Kırcan, N., Baybek, H., Eksen, M. & Erdem, D. (2004). 0-6 Yaş Çocuğu Olan Annelerin Antibiyotik Kullanım İlkelerini Uyma Durumlarının Değerlendirilmesi. Journal of Human Sciences, 1(1), 1-10 Mete, S., & Ünal, Z. (2017). Kapadokya Bölgesi İl Merkezlerinde Yaşayanların İlaç Kullanım Alışkanlıklarının Belirlenmesi. Nevşehir Bilim ve Teknoloji Dergisi, 6(2), 661-680. doi: 10.17100/nevbiltek.344344 Mollahaliloğlu S. (2000). Ankara İl Merkezinde Bulunan Sağlık Ocaklarında Yazılan Reçetelerin Değerlendirilmesi (Bilim Uzmanlığı Tezi). Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara. Özata, M., Mete, M. & Aslan, S. (2008). Rasyonel İlaç Kullanımının Hasta Güvenliğine Etkileri: Hekimlerin Rasyonel İlaç Kullanımına Etki Eden Faktörlerin Belirlenmesi. Selçuk Üniversitesi Sosyal Bilimler Enstitüsü Dergisi, 20, 517-527. Özçelikay, G. (2001). Akılcı İlaç Kullanımı Üzerinde Bir Pilot Çalışma. Ankara Eczacılık Fakültesi Dergisi, 30(2), 9-18. Özkan, S., Özbay, OD., Aksakal, FN., İlhan, MN. & Aycan, S. (2005). Bir Üniversite Hastanesine Başvuran Hastaların Hasta Olduklarındaki Tutumları ve İlaç Kullanım Alışkanlıkları. TSK Koruyucu Hekimlik Bülteni, 4(5), 223-237. Şahingöz, M. (2012). Hemşirelerin Akılcı İlaç Kullanımı ve Uygulaması Konusunda Bilgi, Tutum ve Davranışlarının Değerlendirilmesi (Yüksek Lisans Tezi). Erciyes Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Kayseri. Şemin S. (1993). Toplum Sağlığı Açısından İlacın Öteki Yüzü. Toplum ve Hekim, 56; 42-62. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (2014), Akılcı İlaç Kullanımı Web Sitesi, http://www.akilciilac.gov.tr/wp-content/uploads/2014/11/aik-ulusal-eylem-plani.pdf Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (2018), Akılcı İlaç Kullanımı Web Sitesi, http://www.akilciilac.gov.tr/?page_id=81 Uskun E., Uskun SB., Öztürk M. & Kişioğlu AN. (2004). Sağlık Ocağına Başvuru Öncesi İlaç Kullanımı. Sürekli Tıp Eğitimi Dergisi, 13(12), 451-454.

203 KAYNAKÇA

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ Soner Mete*, Emre Üstün, E. Erdem Kaya, A. Alizadeh Yegani, Fazilet Aksu *

Nevşehir Hacı Bektaş Veli Üniversitesi, Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Merkez, Nevşehir sonermete@nevsehir.edu.tr * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Duygulanımı yoğunlaştırma özelliğine sahip olan müzik, birçok kültürde dini duyguların güçlenmesi ve rahatsızlıkların giderilmesinde tedavi yöntemi olarak yaygın bir şekilde kullanılmıştır. Müzik, etkileyici özelliğinden dolayı psikolojik ve fizyolojik bozuklukların tedavisi için araştırılmıştır. Müzik terapisi, tansiyon düşürme, vücudun yatıştırılması, ağrının azalması gibi birçok hastalığın tedavisinde sağlık hizmetleri kapsamında gelişen bir alan haline gelmiştir. Müzik, sıkıntılı tedavi süreçlerinde hastaları rahatlatmakta, kronik ağrıları kontrol altına almayı sağlamakta, felçli, Parkinson ve Alzheimer hastalarının tedavisine yardımcı olmakta, bebeklerin ve embriyoların beyin ve zekâ gelişimini arttırmaktadır. Müziğin tedavi edici özelliklerinden ötürü müzik, bazı psikolojik ve fizyolojik rahatsızlıklarda iyileştirici araç olarak kullanıldığı gibi müziğin öğrenme ve hafıza üzerinde de etkili olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte bu etkilerin fizyolojik ve moleküler mekanizmaları ise henüz bilinmemektedir. Müziğin, üzerinde kısmen de olsa durulmuş olan hususlardan biri de hayvanlar üzerindeki etkileridir. Genellikle hayvanların tepkilerine ve üretkenliklerine odaklandığı düşünülen bazı örnekler, müziğin hayvanları da etkileyen bir güce sahip olduğunu göstermektedir. Müziğin etkisinin denendiği pek çok çalışmadan da anlaşılmaktadır ki tüm canlıların vücut işleyişleri, ritimleri, hareketleri, duyduğu uyaranlar gibi etkilerin müzik ile etkili hale getirilebileceği görülmektedir. Hayvanlar arasında, fareler müzikten en çok etkilenen türlerden biridir. Fareler üzerinde müzikle tedavi amaçlı çalışmalar yapıldığı ve anlamlı sonuçlara ulaşıldığı görülmektedir. Bu çalışmalardan yola çıkarak gebe fareler ve yavrularına müzikle tedavi yöntemi uygulanarak belirli sonuçlar elde edilmeye çalışılmıştır.

2. MÜZİKLE TEDAVİYE BAKIŞ Dünya Müzik Terapi Federasyonu, müzikle tedaviyi ‘bir kişi veya grubun fiziksel, duygusal, sosyal ve kognitif ihtiyaçlarını karşılamak üzere gereksindiği iletişim, ilişki, öğrenme, ifade, mobilizasyon, organizasyon ve diğer ilgili terapötik öğeleri geliştirmek ve artırmak için müziğin ve/ veya müzikal elemanların (ses, ritim, melodi ve harmoni) eğitimli bir müzik terapisti tarafından tasarlanarak kullanılması’ olarak tanımlar (Birkan, 2014). Müzik insanlar üzerinde psikolojik ve fiziksel olarak iki farklı etkiye sahiptir. Müziğin gerçekleştirmiş olduğu psikolojik ve fizyolojik etkilerin yorumlanması ve analiz edilmesi kolay değildir. İki teori ile bu durum açıklığa kavuşturulabilir. İlki, müziğin doğrudan duygulara yansıyan etkisi, ikincisi ise duygusal kaynaklı fizyolojik değişimlerin oluşturduğu psikolojik yansımadır (Gençel, 2006). Diğer bir yandan, müzikle oluşan duygusal etkiyi cihaz yardımıyla yorumlayabilecek bir teknolojiye henüz sahip değiliz. İnsanlar müziğe maruz kaldıklarında gözlemlenebilen ve ölçülebilen bazı fiziksel tepkilerin, otonomik ve kontrolsüz oluştuğu bilinmektedir. İstemli veya istemsiz verilen bu tepkiler, vücudumuzdaki homeostazın kendini dengelemeye yönelik ortaya çıkardığı karşıtlar bütünüdür. Eski çağlardan beri müzik, insanlar için duyguların tercümanı olarak önemli bir aracı olmuştur. Bu anlamda insanlar sevinçlerini, üzüntülerini, heyecanlarını, kahramanlıklarını ve sevgilerini genellikle müziği kullanarak aktarmaya çalışmışlardır (Ak, 1997). Geçmişten günümüze kadar insanların müziğin hipnotik halinden etkilendiği ve kitlelere yön vermede yine müziği 204 GİRİŞ

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

kullandığı bilinmektedir. Müziğin duyguları yoğunlaştırma özelliğine sahip oluşu, medeniyetlerde dini duyguları güçlendirmede ve hastaların iyileştirilmesinde yaygın bir yöntem olarak kullanılmıştır (Somakcı, 2003). Quillet ansiklopedik sözlükte müzik terapisi yöntemi, müzikal dinletiler yoluyla bazı sinir hastalıklarının tedavi yöntemi olarak tanımlanmaktadır (Docourneau, 2016). Müzik sadece bir takım hastalarda terapi aracı olarak kullanılmakla kalmayıp, koruyucu olarak da insanlara büyük faydalar sağlayabilir. Örneğin kent yaşantısındaki stresli insan tipi için, fabrikada işçilerin iş üretim miktarını artırabilmek için ve hatta hayvanların süt ve yumurta gibi üretimlerini artırabilmek için seçilecek uygun müzik türleri olumlu etkiler yaratabilir (Somakcı, 2003). Müzikle tedavinin, medikal tedavi ile bir bütün olarak ele alınması, tek başına bir tedavi şekli olabileceği gibi, diğer tedavi yöntemlerinin de başarısını artırmada önemli rol oynayacağı unutulmamalıdır. Özellikle ilaç kullanım oranlarının düşürülmesinde tamamlayıcı alternatif tedavi olarak reçetelerde müzikoterapinin yer alması, akılcı ilaç kullanımına katkı sağlayacak önemli bir tedavi bileşenini oluşturacaktır (Mete, 2017) Müziğin, üzerinde kısmen de olsa durulmuş olan hususlardan biri de hayvanlar üzerindeki etkileridir. Genellikle hayvanların tepkileri ile verimlilikleri üzerine odaklandığı görülen bazı örnekler müziğin hayvanlara da etki eden bir gücünün olduğunu göstermektedir. Patel, vd. (2009) tarafından yapılan bir çalışmada erkek bir papağan türüne dinletilen müziğin papağanın hareketlerine etkisi ve ritme uyum sağlaması incelenmiş ve papağanın müzikle beraber aktif hareketler yaptığı ve değişen ritim seviyesine uyum gösterdiği görülmüştür. Wells, vd. (2002) tarafından yapılan bir çalışmada 50 köpek üzerinde denemeler yapılmıştır. Farklı zamanlarda farklı müzik türlerinin dinletilmesiyle klasik müziğin köpek davranışları üzerinde diğer müzik türlerine daha olumlu etkilerinin olduğu görülmüştür. Wells, vd. (2006) tarafından yapılan bir başka çalışmada ise 6 goril denek olarak kullanılmış, klasik müzik dinletilen periyotta gorillerin saldırgan davranışları %50, anormal davranışları ise %30 oranında azaltılmıştır. Sutoo ve Akiyama (2004) tarafından yapılan bir diğer çalışmada farelerin beyin aktiviteleri, kan basınçları, dopamin düzeyleri ve serum kalsiyum seviyeleri üzerinde klasik müziğin etkisi incelenmiştir. Uygulamada deney grubu farelerinde serum kalsiyum düzeyleri ve dopamin salgısı düzeylerinde anlamlı bir artış gözlenmiştir. Böylece kan basıncında azalma ve beyin faliyetlerinin daha etkin çalışmasının sağlandığı ifade edilen çalışmada, müziğin beyin aktivitelerini etkileyecek güçte olduğu vurgulanmıştır. Amagdei vd. (2010) benzer biçimde farelerle ilgili bir çalışma yaparak farelerin gebelik süreci ve doğum sonrası sağlıkları, potansiyel korunma refleksleri üzerinde ki etkisini ölçme amacıyla Mozart’ın 42 piyano eseri dinletilmiştir. Farelerin beyin içi iletişim aktiviteleri ile beyin gelişimi ve rahat hissetme düzeylerinin müzik yardımıyla dengelenebildiği sonucuna varılmıştır. Metin (2009) tarafından yapılan bir çalışmada ise klasik batı müziği dinletilen esmer sığırların süt verimi, süt bileşenleri, günlük davranışlar ve sağım öncesi davranışları incelenmiştir. Çalışma sonucunda Süt sağım süresi, ineklerin sağım öncesi davranışları ve uyuma süreleri üzerinde farklılıklar görülmüştür. Hayvanlar arasında müzikten çok etkilenen türlerden biriside farelerdir. Fareler üzerinde müzikle tedavi amaçlı çalışmalar yapıldığı ve anlamlı sonuçlara ulaşıldığı görülmektedir. Bu çalışmalardan yola çıkarak araştırmamızda, gebe fareler ve yavrularında Türk müziği eserleri kullanılarak müzikle tedavi yöntemi yoluyla belirli sonuçlar elde edilmeye çalışılmış, gebe kalan farelere belirlenen Türk müziği eserlerinin belirli zaman dilimlerinde dinletilmesiyle doğum sonrası bu farelerde ve yavrularında ağrı eşiği, depresyon, öğrenme ve hafızanın müzikle tedavi ile bu süreçteki olumlu ya da olumsuz sonuçları ortaya çıkarılmaya çalışılmıştır.

2.1. Eski Toplumlarda Müzikle Tedavi Çok eski dönemlerden itibaren, yani ilkel kabilelerden tutun da antik toplumlara, eski Yunan ve Romalılardan, Çin ve Mısır’a, hatta İbrani ve Hristiyan kutsal kitaplarında bile müzik ile tedaviden bahsedilmektedir (Ak, 2013). Hipokrat ile modern tıbbın kurucusu olarak sayılan Claude Galen ya da Calinus, müziği iyileştirici amaçlara yönelik kullanmıştır. İsmenius müziği siyatik tedavisinde kullanırken, Theophrastus ve Asclepiades bu yöntemle demans hastalarını sakinleştirmiştir. Zenon müzik ile kuduzluları iyileştirirken, İbn-i Sina ise uyku için yumuşak bir müzik önerirmiş. Doktor Bonnet gut hastalığını, Montpellier kökenli Doktor Louis Roger ise bazı sinir hastalıklarını müzik ile 205 MÜZİKLE TEDAVİYE BAKIŞ

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

tedavi etmiştir. Ayrıca Platon korku ve fobik anksiyeteye karşı müziği ve dansı önermiştir (Docourneau, 2016). Müziğin etkileyici özelliğinden dolayı psikolojik ve fizyolojik rahatsızlıklarda iyileştirici araç olarak da müzik kullanılmaktadır. Müziğin iyileştirici özelliğinden yararlanılırken seçilen müziğin ve çalgıların çeşidi rahatsızlıkların özelliklerine uygun olmasına özen gösterilmektedir (Akkuş, 2007). Yaşamımızın bir parçası olan ve tedavi süreçlerinde büyük önem taşıyan müziğin bu süreci kullanımı Afrika, Amerika, Asya, Avrupa ve Türk medeniyetlerine kadar uzanmaktadır. İnsanlar ruhsal ve bedensel rahatsızlıkları iyileştirmek adına yıllar boyu çeşitli tedavi yöntemleri kullanmışlardır. Gençel (2006) müzikle tedavi ile ilgili çalışmasında bu tedavi yönteminin geçmişten günümüze önemini hala koruyabilen bir yöntem olduğunu belirtmiştir. Müzik, içeriğinde bulunan ögeler ile hastalıkların tedavisinde vazgeçilmez bir unsurudur. Günümüzde halen geçmişten gelen gelenekler ve bu anlamda yaşanan hayat biçimlerini devam ettirerek müziğin tedavi yöntemleri arasında kullanıldığı görülmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde müzikle tedaviyi ilk gerçekleştiren hekim Willer Van de Wall’ dur. 1920 yılında New York eyaletinin hastane ve hapishanelerinde, müziğin insan ruhu üzerindeki etkilerini incelemiştir (Çoban, 2005). Müzikle tedavinin bilimsel yönden araştırılması 2. Dünya savaşından sonra Amerika’da bulunan Müzik Araştırma Merkezi’nde ve Walter Reed Hastanesi’nde başlamıştır. Savaşta yaralanan askerlerin tedavilerinde müzikle tedavi yöntemlerinden yararlanılmıştır. Ayrıca ABD’nin Michigan Devlet Hastanesi’nde 1947 yılında müziğin tedavi programları içinde yer aldığı görülmektedir. Amerikan Müzik Terapi Birliği 1997 yılında Müzik Terapinin bireylerin fiziksel, psikolojik, sosyal ve zihinsel ihtiyaçlarını karşılamada kullanan uzmanlık dalı olduğunu açıklayarak bu yöntemin tıp bilimi açısından önemini belirtmiştir (Akdağ, 2005). Karamızrak (2014) çalışmasında müzikle tedavinin tıp tarihi kadar eskiye dayandığını belirterek müzikle tedavi yönteminin geçmiş örneklerinden bahsetmiştir. Homera, ameliyatlarda müziği kullanarak yatıştırıcı etkisini ortaya çıkarmıştır. Aesculape, sağırlığı tedavi sürecinde trampet kullanımına yer vermiştir. Platon, müziğin ahenk ve ritmiyle insan ruhunun derinliklerine inerek hoşgörü ve ruhsal rahatlama elde edildiğini belirtmiştir (Birkan, 2014). Eski Roma’da ise Celsus ve Areteu’a göre müzik ruh hastalıklarına iyi gelmektedir. Mısırlılar doğum sırasında acı eşiğini düşürmek ve sakinleştirmek amacıyla müziği kullanmışlardır. Konfüçyus; müzik ile kişilerarası ilişkilerin düzelerek kan dolaşımının düzenlenmesiyle sakinleşmenin oluşacağını belirterek müziğin insanlar üzerindeki etkilerini tarif etmiştir (Ak, 1997; Kömürcü,1999). Karamızrak, müzik tedavisinin fizyolojik etkilerine ise şu şekilde değinmiştir; psikofizyolojik stres, ağrı, kaygı ve izolasyonun azaltılması sonucunda bir davranış değişikliği yaratma, duyguları değiştirme durumudur. Yapılan birçok çalışma ile müziğin ağrı ve anksiyete üzerinde olumlu etkiler yarattığı, bireylerin yaşam kalitesini yükselttiği bilinmektedir. Müzik ile tedavi süreci kalp hızı ve kan basıncını, vücut ısısı ve solunum hızını düşüren, gevşemeyi sağlayarak ağrı algısını değiştiren, dikkatini toplayan, bulantıyı azaltan, terminal dönemdeki hastaların yaşam kalitesini yükselten önemli bir araçtır. Uykusuzluğu hafifletici etkileri olduğu bilinen müziğin ve bu tedavi sürecinin derin düzeyde relaksasyon oluşturma yeteneği bulunmaktadır (Covington,1997; Covington, 2001; White, 2000). Müzikle tedavinin tarihi gelişimine göz atıldığında; Pisagor, umutsuzluk yaşayan ve çabucak öfkelenen hastalarda bazı melodileri dinleterek tedavi sağlamayı araştırmıştır. Pisagor’a göre uyumlu seslerin bir araya gelmesiyle ortaya çıkan müzik, uyumun bozulmasıyla vücutta meydana gelen rahatsızlıklarda en etkili çözümdür. Tıbbın önde gelen ismi Hipokrat’a göre tıbbın diğer vasıtalarının faydasız kaldığı hastalıklarda müziğin denenmesinin önemini belirtmiştir. Antik Yunan’da müziğin sinir sistemini etkileyen hastalıklarda ve mikroorganizma kökenli bulaşıcı hastalıkların tedavilerinde kullanıldığına dair veriler vardır. Platon, Aristidis, Teofrates, Xenokrates, Asclepiades, Celsus ve Cicero müzik vasıtasıyla akıl hastalıklarını tedavi etmişlerdir (Birkan, 2014). Antik dönemlerde müzik ile tedavi, Anadolu, Mısır, Roma ve Yunanistan’daki bilim ve felsefe alanındaki gelişmeler sayesinde yerini Ortaçağ Avrupası’nda skolastik düşünceye bırakmıştır. Bu dönemde müzikle tedaviye ilişkin örnekler sınırlı kalmıştır. 1742’de Serras yayınladığı çalışmasında, İtalya’da müzikle tedavi, tarantula örümceğinin ısırmasına ile gelişen tarantizmle başlamıştır. İlerleyen süreçte müzik, ruhsal açıdan tedavi aracı olarak kullanılmaya başlanmıştır. İngiltere de Müzikle Tedavi Dr. R. Brocklesby’nin 1749 yılında yaptığı çalışması ile eski ve modern müziğin hastalıklar üzerindeki etkilerini incelemiştir. Dr. R. Clay ise 1882 yılındaki ‘The Alternative. 206 MÜZİKLE TEDAVİYE BAKIŞ

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

A Study in Psychology’ adlı eserinde, müzik kullanımının terapi faktörü olduğunu, hastaya kuvvet, enerji ve gözle görülür bir iyileşme getirdiğini, hastaya uygulanacak terapinin, hastanın durum ve hastalık yapısı açısından incelenerek seçilmesi gerektiğini, başarı oranının çocuk hastalarda daha iyi seviyede bulunduğunu belirtmiştir. İngiltere’de bulunan İnsanlığa Hizmet Cemiyeti hastalıkların müziğin bedensel ve ruhsal sakinlik veren etkisini inceleyerek doktorların söylemlerini yerine getiren müzisyen hastabakıcılar yetiştirmiştir. Bu yapılan çalışma ile müziğin hastaların ağrılarını dindirmiş ve yüksek ateşi düşürmüş olduğu gözlenmiştir. Fransa’da ise Quarin, müzik ile iyileşmiş bir epilepsi hastasına uygulanan deneyin her seferinde tekrarlanarak kasılmaları önlemesini ortaya çıkarmıştır. Bruckmann krampları olan bir hastanın piyano seslerinin kullanımıyla ile tedavi edildiğini belirtmiştir. Arles’in hekimi Pomme, müzik sayesinde histeri nöbetlerini tedavi ettiğini anlatmaktadır. Laurent, 1840’da müzik ile tedaviyi hipokondriakların ve monomanilerin tedavisinde kullanmıştır. 14. Yüzyıl sonrasında müzik, Fransa’da akıl hastalıkları tedavisinde hastanelerde orkestralar kurularak kullanılmıştır. Müzikoterapiler esnasında hastalar tarafından bestelenen eserler de çalınmıştır. 1700’lü yıllarda ise birçok sebepten oluşan ateşli hastalıklarda müzik ile tedaviye ait çalışmalar ve yayınlar bulunmaktadır (Birkan, 2014). Antik çağlardan beri müzik ile tedavinin gut, afazi ve felç hastalarında kullanıldığı ve bu anlamda birçok çalışma ve yayınların bulunduğu bilinmektedir. Gut hastaları üzerinde uygulanan müzik ile tedavi, ağrıyı düşürmek amacıyla kullanılırken, felç ve afazi hastalıkları bu tedavi sayesinde kelimeleri hecelemeyi başarmışlardır. Müzik, 18. Ve 19. yüzyıllarda Rus doktor Dogiel ile ses titreşimlerinin kan dolaşımını yöneten sinir merkezleri üzerindeki etkisini venografi kullanarak ortaya çıkarmış, bu etkinin sesin yüksekliğine, şiddetine, perdesine ve enstrümanın cinsine göre değişebildiğini göstermiştir. Grebene (1978) müzikle tedavi isimli kitabında bu yöntemin yakın tarihteki gelişimini ele almış ve şunlara değinmiştir; nörolog Philippe Pinel 1872’de Bicetre hastanesinde çalışırken moral tedavisi içine müziğin kullanılmasını teklif etmiştir. Licht, müzikle tedaviyi müzik hastalarda dikkati arttıran, ilgiyi devam ettiren ve davranışa da etki eden bir rahatlık sağladığını belirtmiştir. Zanker ve Glatt’a göre müzik, şuur dışına etki ederek, refulmanları dışarı çıkartmakta ve böylece bir çeşit katarsis yapmaktadır. Polonyalı Damianowski, ruhî hastalıklarda müzik tedavisini Pavlov’un şartlı refleks teorisine uyarak, bir şartlı tedavi olarak görür (Grebene, 1978). Müzikle tedavi son elli-atmış yılda psikiyatri kliniklerine girebilmiştir. Altshuler 1947’den beri Michigan Devlet Hastanesi’nde müziği tedavi programı içine sokmuştur. Altshuler’i 1948’de Ainlay, 1950’de Mann, 1955’de Blair, 1956’da Gilliland, 1957’de Shervin izlemiştir. Gaerdner ve Paul nevrozlarda, Jaedicke, Klimakteriunipsikozlarında, Gillis ve Lesceiles şizofrenide, Altshuler ve Lucas depresyonda, Kratter oligofrenide, Zanker ve Glett de alkoliklerde ve nevrozlarda müzikle tedavi ile olumlu sonuçlar almışlardır. Son yıllarda Oswald (1967), Koh ve Hedlund (1969) şizofrenler üzerinde, Diephouse (1964) ve Scott (1970) çocuk psikiyatrisinde, Zonneveldt (1969) nevrozlarda, Weber (1967) çeşitli psikodisleptiklerde meydana gelen deneysel psikozlarda, Neli (1965), Schultz (1969), Ruiz ve Pilon (1969), Üirich (1969), Koffer (1969), Dickens ve Sharpe (1970) grup psikoterapilerinde müzikle tedaviyi uygulamışlardır. Müzikle tedavi metotlarının araştırılmasına Amerika’da müzikle tedavi cemiyeti faaliyette olup, bu cemiyete sadece müzik ve müziğin psikiyatride kullanılışı konusunda çalışmalar yapmış olanlar kabul edilmektedirler. Cemiyete alınanlar, kişilikleri, uyum yetenekleri, görüş yeterlilikleriyle olduğu kadar, müzik yetenekleriyle de değerlendirilmektedirler. Otistik çocuklarda müzikle tedavi ilk olarak 1947 yılında Despert tarafından yapılmıştır. Onu, Bergman, Escalone (1949), Mahler (1952), Shervin (1953), Settiage (1959), Rimland (1964), Robinson (1966)’un çalışmaları izlemiştir. “Müziğin tüm canlıların duyu sistemine etki etmesi, algı ve dikkati uyarması sebebiyle pek çok insanın farkında olmadığı önemli bir güç ve etkileyici bir unsur olduğu anlaşılmaktadır. Gerektiğinde bir tedavi unsuru olarak canlılara şifa dağıtan, gerektiğinde psikolojik anlamda yarattığı etkiler ile iyi ya da kötü yönde gelişmelere ön ayak olabilecek niteliktedir (Grebene, 1978). Müziğin etkisinin ve gücünün denendiği pek çok çalışmadan da anlaşılmaktadır ki tüm canlıların vücut işleyişleri, ritimleri, hareketleri, duyduğu uyaranlar gibi etkilerin müzik ile etkili hale getirilebileceği görülmektedir. Yardımcı tıbbi uygulamalarda müzikle bedeni rahatlatmak, stresi azaltmak, acıyı kontrol altına almak, fiziksel ve terapötik egzersizleri desteklemek, otomatik beden 207 MÜZİKLE TEDAVİYE BAKIŞ

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

fonksiyonlarını izlemek, fiziksel performansı arttırmak gibi kullanımları görebilmekteyiz. Takviye tıbbi uygulamalarda müzikle terapi ağrı kesicinin etkisini arttırma, uykuyu kolaylaştırma, doğum sırasında rahatlamayı sağlama, yeni doğan ve yoğun bakım ünitelerinde besin alımını ve kilo kazanımını kolaylaştırma için kullanılmaktadır. Ayrıca müzikle terapiyi yoğun ve birincil tıbbi uygulamalarda da duruma göre öncelikli tedavi yöntemi olarak görebilmekteyiz” (Boruscia,2016). Müzikle tedavi müzikten faydalanarak kan basıncının düşürülmesi, vücudun sakinleştirilmesi, ağrının azaltılması gibi pek çok hastalığın tedavisinin gerçekleştirilmeye çalışıldığı sağlık hizmetleri kapsamında gelişen bir alan halini almıştır. Müziği dinlemek ya da müzik yapmak, işitsel algılama mekanizmaları, duyuşsal ve devinişsel bütünleşme, devinişsel programlama, zihinsel depolama ve geri getirme gibi pek çok zihinsel aktiviteyi içermektedir. Bu haliyle müzik hareket becerilerinden duygulara kadar tüm nöroloji bilimine sayısız yeni ufuk ve çalışma alanı olarak katkı sağlamıştır (Adalarasu, 2011). Müzik, sıkıntılı tedavi süreçlerinde hastaları rahatlatmakta, kronik ağrıları kontrol altına almayı sağlamakta, felçli hastaların tedavisinde ilerlemeye ve Parkinson hastalarının yürüme becerilerini geliştirmesine yardımcı olmaktadır. Alzheimer hastalarının unuttukları bazı şeyleri hatırlamalarına, bebeklerin ve embriyoların beyin ve zekâ gelişimini arttırmaktadır. (Weil, 2004; Ostrander, 1979; Cruise, 2005). Bugün bu alanda müzik ve hareket terapisinin kabul görmesi açısından araştırmalar devam etmekte ve pek çok araştırma bulgularından bu yöntemin doğruluğu kabul edildiği için eğitim ve uygulamaya geçilmiştir.

2.2. Türk Toplumlarında Müzikle Tedavi Türk toplumlarında müzikle önemli tedavi çalışmalarına ilk olarak Osmanlı döneminde rastlanmaktadır. Bununla birlikte Orta Asya’da Baksı olarak da isimlendirilen Şamanların çeşitli ruhsal ve fiziksel hastalıkların tedavisi için bazı uygulamaları vardır. Günümüzde de Orta Asya Türkleri arasında yaşamakta olan Baksıların hala bu uygulamaları sürdürdüğü bilinmektedir (Güvenç, 1985;24). Şamanlar ayin, fal, sihir ve tedavide davulu sıklıkla kullanmakla beraber, kopuz isimli telli çalgıyı da tedavi edici ve ruhları dinlendirici bir araç olarak kullanmışlardır. “Prof. A. İnan’ın bildirdiklerine göre Kırgız Türklerinin yarı Müslüman Bahşı adlı kopuzcuları ruhani törenlerinde yalnızca kopuzu kullanmışlardır”(Ak, 2013). Ayrıca bu Kırgız Bahşıları tedavilerde kopuzun yay ile çalınan bir türü olan kıyak isimli çalgıyı da kullanmışlardır. Şamanlar insan ruhunun mütehassısı olarak halk kitlesinin maneviyatına nezaret ederler. Şaman inancına göre Şaman veya Kam, gerçekleştirdiği ayin sırasında bir tür trans durumuna geçerek ruhunu bedeninden uzaklaştırır. Bu esnada ölülerle, hastalarla, cin ve perilerle irtibata geçer. Bu yol ile hastalara şifa verir, kötü ruhları insanlardan uzaklaştırır ve insanların sıkıntı ve dertlerini çözmede yardımcı olur. Günümüzde Baksı olarak da adlandırdığımız bu kişiler halen Altaylar, Kaçgar ve Urumçi gibi eski Türk bölgelerinde bu geleneği sürdürerek şifa dağıtmaya devam etmektedirler. Ancak Baksılar ağır durumdaki hastalarla ilgilenmeyi tercih etmez, sadece hafif rahatsızlıkları olan hastaları tedavi edebileceklerini söylerler (Kafeslioğlu, 2005). Türklerin İslamiyet’i benimsemeleri ile beraber baksıların tören ritüellerinde İslam dininin tesirleri de görülmeye başlanmıştır. Özellikle Kazak ve Kırgız baksıların dualarında Hz. Muhammed (S.A.V.), bazı İslam büyükleri ve velilere dua edilerek onlardan medet umulur. Bu yönü ile Baksı’ya Şamanizm ile İslamiyet arasında bir köprü kuran kişi olarak bakılabilir. Ya da şamanın Müslümanlaşmış hali veya temsilcisi de diyebiliriz (Ak, 1997). Kamların tedavi sırasında söyledikleri ilahi ve duaların ezgilerini tespit etmek zordur. Trans halinde bu ilahi ve duaları söyledikleri için sonrasında aynılarını tekrarlayamazlar. Bu ilahi ve duaların bu yönüyle doğaçlama olarak seslendirildiğini söyleyebiliriz. Ancak bu ezgilerin pentatonik, yani beş sesli dizilerden oluştuğu kabul gören bir gerçektir. Türk müziğinin en eski uygulamalarından olan bu beş sesli melodiler günümüzde halen otizmli çocukların uyumunda tedavi edici bir araç olarak kullanılmaktadır. Macaristan’da çocuk müzik eğitiminde kullanılmakla beraber, birçok ülkede parapsikolojik çalışmalarda konsantrasyon arttırıcı bir eleman olarak, beynin teta dalgasının oluşmasında tesirli olması sebebiyle parapsikolojik fenomenleri açığa çıkarıcı materyal olarak kullanılmaktadır. Halen tedavi merkezlerinde, gerilimden uzak beş sesli, yani pentatonik ses dizilerinden elde edilen melodiler kullanılmaktadır (Ak,2013). 208 MÜZİKLE TEDAVİYE BAKIŞ

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

İslam Medeniyeti tarihinde sufiler müziği özellikle tasavvufta kullanmış ve müzikle tedaviyi kullanmakta ısrarcı olmuşlardır. Sufiler, özellikle bazı ruh ve akıl hastalıklarının tedavisinde musiki makamlarından faydalanmışlardır. Türk-İslam Medeniyetlerinde yaşamış büyük Türk-İslam bilginleri ve tabipleri Zekeriya Er-Razi (854-932), Farabi (870-950), Gevrekzade Hafız Hasan Efendi (17271801) ve İbn-i Sina (980-1037) müzikle tedavinin özellikle müziğin psikolojik rahatsızlıkların tedavisinde bilimsel temellerini oluşturmuşlardır. Farabi Türk Müziği Makamlarının ruha etkilerinden şu şekilde bahsetmiştir; Rast Makamı kişiye neşe ve huzur, Rehavi makamı sonsuzluk fikri, Kuçek makamı hüzün ve elem, Büzürk makamı korku, Isfahan makamı güven hissi, Neva makamı, ferahlık, Uşşak makamı gülme hissi, Zirgüle makamı uyku, Saba makamı cesaret ve kuvvet, Buselik makamı güç, Hüseyni makamı rahatlık ve Hicaz makamı alçakgönüllülük verir (Yiğitbaş,1972). Büyük İslam âlimlerinden İbn-i Sina (980-1037) Farabi’nin eserlerinden çok yararlandığını ve hatta musikiyi de ondan öğrenerek tıp mesleğinde uyguladığını ifade etmiş ve şöyle demiştir: “Tedavinin en iyi yollarından, en etkililerinden biri hastanın aklî ve ruhî güçlerini artırmak, ona hastalıkla daha iyi mücadele etmek için cesaret vermek, hastanın çevresi sevimli, hoşa gider hale getirmek ona en iyi musikiyi dinletmek ve onu sevdiği insanlarla bir araya getirmektir.” (Somakçı,2003). İbn-i Sina’nın “El kanun fi’t-tıbbi” adlı ünlü eserini tercüme eden Tokatlı Mustafa Efendinin öğrencisi Hekimbaşı Gevrekzade Hasan Efendi (18.yy) kendi eserinde İbn-i Sina’nın eserinden çok faydalandığını belirtmiştir. Hekimbaşı Gevrekzade Hasan Efendi “Emraz-ı Ruhaniyeyi Negama-ı Musikiye” isimli eserinde, bazı çocuk hastalıklarına hangi makamların fayda sağladığından şöyle bahsetmiştir; Çocuktaki menenjit hastalığına Irak Makamı, zeka ve soğuk algınlığı ile ateşli hastalıklara Isfahan Makamı, felç ve sırt ağrılarına Zirefkend Makamı, tüm baş ağrılarına Rehavi Makamı, kulunç ağrılarına Büzürk Makamı, kalp ve beyin hastalıklarına Zirgüle Makamı, idrar yolu hastalıklarına Hicaz Makamı, kalça ve göz hastalıklarına Buselik Makamı, ayak ağrıları ve uykusuzluğa Uşşak Makamı, karaciğer ve gizli hummalara Hüseyni Makamı ve ergenlik dönemine ulaşmış çocuğun rahatsızlıklarına Neva Makamı fayda sağlar (Somakçı,2003). Selçuklu ve Osmanlı dönemlerinde müzikle tedavi uygulamalarının yapıldığı bilinen darüşşifalar Kayseri Gevher Nesibe Tıp Medresesi (1206), Divriği Ulu Camii ve Darüşşifası (1228), Amasya Darüşşifası (1309), Fatih Darüşşifası (1470), Edirne Sultan II.Bayezid Darüşşifası (1488), Süleymaniye Tıp Medresesi ve Şifahanesi (1556) ve Enderun Hastanesidir. Selçuklu devri bazı hastanelerinde müzikle tedavi uygulandığına dair paragraflara kaynaklarda yer verilmiştir. Bunlardan birini Serrac adlı yazarın eserinde bulabiliyoruz. “Sevda (Histeri) hastalığını hoş nağmeler ile tedavi ederlerdi” denilmektedir. Ayrıca Kayseri’de 1206 yılında Gevher Nesibe isimli hastanenin kurulduğunu, burada hastaların müzikle tedavi uygulamalarının uzun süre yapıldığını bilmekteyiz (Uslu,2010). Büyük musiki üstadı Safüyiddin göre makamlar gün içinde gelişigüzel dinlenmemelidir. Örneğin, Rehavi makamı fecirden önce, Hüseyni makamı tan yerinin ağardığı zaman, Rast makamı kuşluk vaktinde, Zirgüle makamı öğle vaktinde, Hicaz makamı namaz arasında, Irak makamı ikindi vaktinde, Isfahan makamı gün batarken, Neva makamı akşam vaktinde, Büzürk makamı yatsı vaktinde ve Zirefkend makamı uyku vaktinde dinlenmelidir. Böylelikle günün belli vakitlerinde belli makamların icra edilmesinin insan ruhunu dinlendireceğini ve insanı huzura kavuşturacağını ifade etmiştir. Amasya Darüşşifa’sı 1308 yılında İlhanlılar döneminde, Yıldız Hatun tarafından yaptırılmış ve tarihte akıl ve ruh hastalarının su ve müzik sesi ile tedavi edildiği birkaç merkezden biri olan diğer adıyla “Bimarhane” olarak da bilinen yerdir. Kuruluş amacı doğrudan bir tıp merkezi olan Bimarhane’nin, Fatih Sultan Mehmet Han (1432-1481) döneminde başhekimlik yapan Sabuncuoğlu Şerefeddin sayesinde cerrahi müdahalelerin yapıldığı ve Türk müziği makamlarıyla ruhsal ve fiziksel rahatsızlıkların tedavi edildiği bir şifahane olduğunu görmekteyiz (Turabi, 2015). Şerefeddin Sabuncuoğlu 1385 yılında Amasya’da doğan, eserlerini Türkçe yazan ve devrinin geleneklerine uymayarak tıptan başka eser vermeyen, Mücerreb-name ve Cerrahiyyer’ül-haniyye isimli eserlerin yazarıdır (Uzel, 2016). Geleneksel Osmanlı hekimliğinin son temsilcilerinden biri olan Hekimbaşı

209 MÜZİKLE TEDAVİYE BAKIŞ

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

Gevrekzade Hafız Hasan Efendi’nin er-Risâletü’l-musikiyye mine’d-devai’r-rühaniyye adlı eseri, müzikle tedavi konusunda müstakil olarak yazılmış tek eserdir (Turabi, 2015). Bir Selçuklu Türk’ünün yaptırdığı Şam’daki Nurettin Hastanesinde İbn-i Sina, müzikle akıl hastalığının tedavisini uygulamıştır. İbn Sina’nın tesirleri Osmanlı devrinde de devam etmiştir. Osmanlı saray hekimi Musa bin Hamun, diş hastalığı ve çocuk psikoloji hastalıklarını iyileştirmede müzikle tedavi yöntemini kullanmıştır. Ayrıca Osmanlı döneminde 15. yüzyılda Edirne’de kurulan Sultan Beyazıt Darüşşifası birçok psikolojik rahatsızlığın tedavisinde belli bir makamın dinletildiği, döneminin çok ötesinde bir ruh ve sinir hastalıkları hastanesiydi. “Evliya Çelebi’ye göre; müziğin insan ruhu üzerindeki olumlu etkisi konusunda yeterli bilgi ve deneyime sahip darüşşifanın hekimbaşısı, hastalarına önce çeşitli makamlar dinletiyor, kalp atışlarının hızlanıp ya da yavaşladığına bakıyor, yararlandıkları uygun melodiyi belirliyor, şikâyetleri ve benzer hastalıkları bir araya getiriyor, darüşşifanın müzik ekibine haftanın belirli günlerinde konserler düzenlettiriyordu” (Gençel, 2006). Topkapı Sarayının tarif edildiği 1675 tarihli bir eserde de, Saray Enderun hastanesinde çocuk yaştaki talebelerin müzikle tedavi edildiği görülmektedir. Günümüz Türkiye’sinde müzikle tedavi konusunda akademik eğitim veren herhangi bir kurum bulunmamaktadır. Ancak Türk Tedavi Musikisi Uygulama ve Araştırma Grubu TÜTEM ve Türk Musikisini Araştırma ve Tanıtma Grubu TÜMATA isimli iki özel merkezde Türk Müziği ile tedavi çalışmaları yapılmaktadır. Dünyada olduğu gibi Türkiye’de de müzikle tedavinin önemi tekrar hatırlanmış ve bu alanda bilimsel çalışmalar yapılmaya devam etmektedir.

3. BULGULAR 3.1. Malzeme ve yöntem Deneylerde Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Deneysel Tıp Araştırma ve Uygulama Merkezi’nden (ÇÜTF-DETAUM) sağlanan 4–6 aylık 20–40 g ağırlığında erkek ve dişi swiss albino türü fareler kullanıldı. Fareler oda sıcaklığında 12 saat karanlık, 12 saat aydınlık döngüsünde ve istedikleri kadar yiyecek ve içecek alabilecekleri bir ortamda bulunduruldu. Fareler grup deneylerinde kafes başına 10 tane olacak şekilde yerleştirildi (Şekil 1). Deneyler sıcaklığı ve aydınlatılması standart laboratuar koşullarında ve DETAUM yönergesinde belirlenen etik kurallara uygun olarak yapıldı. Bu çalışma, Nevşehir Hacı Bektaş Veli Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü (NEHÜBAP) tarafından NEÜBAP15/2S6 proje numarası ile desteklenmiştir.

Şekil 1. Gebelik dönemi ve sonrası deney ortamı

3.2. Veri Toplama Yöntemleri Araştırmada veriler aşağıda yer alan test cihazları yardımıyla elde edilen ölçümlerin ortalaması alınarak hesaplanmıştır. Sonuçlar ortalama ± standart hata olarak grafiklerde gösterilmiştir. Testlere ilişkin uygulama protokolü ve ölçüm için kullanılan süre birimleri ayrıntılı olarak aşağıda verilmiştir.

210 BULGULAR

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

3.2.1. Uzaysal Öğrenme ve Bellek Değerlendirme Testi (Barnes Labirenti) Barnes labirenti (BL), deney hayvanlarında uzaysal öğrenme ve bellek değerlendirilmesinde kullanılan bir yöntemdir. Bu çalışmada kullanılan, fareler için tanımlanan boyutlara uygun olarak yapılan BL kullanıldı. BL, 122 cm çapındaki bir tahta plaka üzerine çapları 5 cm olan ve aralarında 9° açı bulunan 40 deliğin ve deliklerden birinin altında bir çekmecenin bulunduğu bir labirent düzeneğidir. Farelerin yer ve yön oryantasyonunu sağlamak için bir duvar boş olmak üzere diğer 3 duvara renk, şekil bakımından birbirinden farklı nesneler konuldu (Şekil 2). Fareler 5 ardışık gün boyunca, rastgele olmak üzere, etrafı kapalı bir silindir içinde düzeneğin tam ortasına bırakıldı. Her bir deney hayvanı için 120 saniye değerlendirme süresi tanındı. Deney hayvanının çekmeceyi bulması durumunda, her bir deney hayvanı çekmece içinde 10 saniye bekletildi. Retansiyon bellek gelişimi 21. günde yine BL ile değerlendirildi.

Şekil 2. Barnes labirenti 3.2.2. Zorunlu Yüzme Testi Depresyona ilişkin değerlendirmelerde kullanılan bir testtir. Şeffaf camdan yapılmış silindir şeklinde, 50 cm yüksekliğinde ve 30 cm çapında silindirin içi 30 cm’ye kadar su ile dolduruldu (Şekil 3).

Şekil 3. Zorunlu yüzdürme testi Suyun sıcaklığı 24-26°C arasında tutuldu. Denekler ilk gün 15 dk yüzmeye bırakıldı ve sonrasında kurutularak tekrar kafeslerine yerleştirildi. 24 saat sonra denekler 5 dk süresince zorunlu yüzmeye bırakıldı. Total süre boyunca hayvanların hareketsizlik (yalnız baş kısmının su üstünde olduğu ancak hareketsiz kaldığı yüzme dönemleri) ve yüzme paremetrelerini hesaplayabilmek için video kaydı yapıldı (Şekil 4). Kayıtlar tarafsız bir gözlemci tarafından 5 saniyelik aralıklarla skorlama (yüzme ve hareketsizlik) yapılarak hesaplandı.

211 BULGULAR

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

Şekil 4. Zorunlu yüzdürme testi hareketsizlik dönemi 3.2.3. Tail Flick Analjezi Ölçüm Testi Tail Flick (TF) testi, belirli bir akım ve voltaj uygulanması ile ampulün yaydığı ışığın, farenin kuyruğuna odaklanması ve bunun sonucunda oluşan sıcaklığın ağrı hissi oluşturarak farenin kuyruğunu çekmesi suretiyle arada geçen sürenin bir sensör vasıtasıyla otomatik olarak (Tail-Flick Latensi, TFL) ölçülmesi esasına dayanır (Şekil 5). Bütün deney gruplarında bu uygulanan akım ve voltaj sabit tutulup, her fare bir uygulamada kullanıldı. 10 sn içinde cevap vermemeleri durumunda farelerin dokularının zarar görmesini önlemek amacıyla hayvanlar bu süre sonunda cihaz üzerinden alındı. Buna “cut-off” zamanı denildi.

Şekil 5. Tail flick test cihazı 3.2.4. Hot Plate Analjezi Ölçüm Testi Hot plate (HP) cihazı etrafı şeffaf silindir plastik camla deney hayvanının ortamdan uzaklaşmasına izin vermeyecek şekilde düzenlenmiş ve +54 oC sıcaklıkta sabitlenebilen dairesel metal plakadan oluşmaktadır (Şekil 6). Cihaza bağlı pedal ile kontrol edilen otomatik zaman sayacı, plaka üzerine bırakılan deney hayvanının belirli davranışlarından birini sergileyene kadar geçen süreyi belirlemektedir. Gözlemsel olarak bu süreyi belirlemede kullanılan davranışlarından birisi pençenin sallanması veya arka pençeleri üzerinde ayağa kalkmasıdır. Diğer bir hareket ise yine arka pençeleri üzerinde kalkıp silindir cama ön pençelerini dayayarak durmasıdır. Çalışmamızda, bahsedilen bu davranışlardan herhangi birini sergileyene kadar geçen süre saniye (sn) cinsinden belirtilmiş ve hot plate latensi olarak (HPL) tanımlanmıştır. Her fare bir uygulamada kullanılmıştır.

212 BULGULAR

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

Şekil 6. Hot Plate test cihazı 3.2.5. Deney Grupları ve Uygulama Süreçleri Fareler deney protokolüne göre iki (2) gruba ayrılmıştır. Bu gruplardan birincisi sağlam farelerden oluşan, grafiklerde kontrol grup olarak kullanılan, müzik dinlemeden doğum yaptıktan sonra 6 hafta geçirmiş anne fareleri ve gebelik döneminde müzik dinlemeden doğmuş ve 11 haftalık yetişkin olana kadar müzik dinletilmemiş erkek ve dişi farelerden oluşan gruptur (Şekil 7). Doğumdan sonraki 6 hafta sonunda emzirme döneminden çıkan anne farelere ve gebelik dönemi ve sonrasında müzik dinlememiş 11 haftalık yetişkin erkek ve dişi farelere zorunlu yüzdürme testi ile depresyon davranış testi uygulanmıştır.

Şekil 7. Kontrol grubu deney protokolü İkinci grup ise deney olarak adlandırılan, gebelik dönemi müzik dinletilmeye başlayan anne adaylarını ve gebelik dönemde ve yetişkin olana kadar müzik dinletilmeye devam edilen yavru fareleri kapsayan gruptur (Şekil 8). Deney grubu anne farelere gebelik öncesi, gebelik dönemi ve gebelik sonrası 6 hafta sonraya kadar müzik dinletilmiş olup bu dönemin sonunda yavrularından ayrılarak zorunlu yüzdürme testine tabi tutulmuştur. Gebelik dönemi ve sonrası yaklaşık 14 hafta müzik dinleyen yavru fareler, 14 haftalık yetişkin döneminde ZYT testi ile depresyon davranışlarına bakılmıştır. Farelere gün boyunca 6 saat makam müziği ve 6 saat sessizlik döngüsünde günde 12 saat müzik, Şekil 5'de detayları bulunan süre ve dönemlerde dinletilmiştir. Deney protokol süresi sonunda kontrol ve deney gruplarında depresyon, ağrı ve uzaysal öğrenme-bellek üzerindeki etkileri davranış testleriyle saptanmaya çalışılmıştır.

213 BULGULAR

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

Şekil 8. Deney grubu uygulama protokolü 3.2.6. İstatistiksel analiz Tüm veriler ortalama ± ortalamanın standart hatası (S.E.M.) olarak ifade edildi. İlk 5 günkü Barnes verileri tekrarlı ölçümler için iki yönlü varyans analizi (ANOVA), 21. günkü Barnes labirenti verileri tek yönlü varyans analizi (ANOVA), post hoc Tukey’in çoklu karşılaştırmalar testi ile değerlendirildi. Güven aralığı %5 olarak belirlendi. P değeri < 0.05 olan karşılaştırmalar istatistiksel olarak önemli kabul edildi.

3.3. Bulgular ve Tartışma Gebelik öncesi, dönemi ve sonrası dinletilen müziğin, anne ve yavru farelerinde zorunlu yüzdürme testi ile oluşturulan depresyon üzerine etkisine ait sonuçlar grafik 1’de verilmiştir. İstatistiksel olarak veriler incelendiğinde anlamlı bir fark bulunamamıştır (P>0.05). Buna rağmen gebelik öncesi, gebelik dönemi ve sonrası müzik dinletilen anne farelerin ZYT latensleri incelendiğinde, ortalama yüzme sürelerinin kontrol grubuna göre arttığı, hareketsizlik sürelerinin azaldığı gözlemlenmektedir. Diğer yandan gebelik dönemi ve sonrası müzik dinletilen yavru farelerin ZYT latensileri incelendiğinde, ortalama yüzme sürelerinin kontrol grubuna göre kayda değer bir şekilde arttığı, hareketsizlik sürelerinin aynı değerde azaldığı gözlemlenmektedir. Elde edilen bu sonuçlara göre müzik dinletilen deney grubu, kontrol grubuna kıyasla depresyona daha dirençli olduğu söylenebilir.

214 BULGULAR

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

Grafik 1. Gebelik öncesi, dönemi ve sonrası dinletilen müziğin, anne ve yavru farelerinde zorunlu yüzdürme testi ile oluşturulan depresyon üzerine etkisine ait sonuçlar Gebelik öncesi ve sonrası yavru farelere dinletilen müziğin uzaysal öğrenme ve bellek üzerine etkisine ait sonuçlar grafik 2’de verilmiştir. İstatistiksel olarak veriler incelendiğinde anlamlı bir fark bulunamamıştır (P>0.05). Kontrol grubunda ilk 5 gün tekrarlayan ölçümlerde BML süreleri 118.1 ± 1.9 sn’den 120.0 sn'ye çıkarken, deney grubunda 119.4 ± 0.6 sn’den 106.6 ± 9 sn’ye düştüğü görülmüştür. Deney grubunda ilk 5 gün BML verilerinde ortaya çıkan bu düşüş ile öğrenmenin gerçekleştiği söylenebilir. Deney grubunda 21. gün yapılan teste ilişkin veriler (115.6 ± 4.4 sn), kontrol grubu ile kıyaslandığında (120.0 sn) müziğin, öğrenmenin belleğe aktarılmasında az da olsa etkisi olduğu söylenebilir

Grafik 2. Gebelik öncesi ve sonrası yavru farelere dinletilen müziğin uzaysal öğrenme ve bellek üzerine etkisine ait sonuçlar Gebelik öncesi ve sonrası yavru farelere dinletilen müziğin, TF ve HP testi ile ağrı eşiklerinin incelenmesine ait sonuçlar grafik 3’te verilmiştir. İstatistiksel olarak veriler incelendiğinde anlamlı bir 215 BULGULAR

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

fark bulunamamıştır (P>0.05). HP testi ile yapılan ölçümlerde, kontrol grubuna kıyasla deney grubu ortalama HPL süreleri 1,1 sn, TF süreleri ise ortalama 0.8 sn artış olduğu görülmektedir. Ortalama ağrı eşiklerindeki bu artış ile deney grubunun, kontrol grubuna kıyasla ağrılı uyarana karşı daha dirençli olduğu söylenebilir.

Grafik 3. Gebelik öncesi ve sonrası yavru farelere dinletilen müziğin, Tail Flick ve Hot Plate testi ile ağrı eşiklerinin incelenmesine ait sonuçlar Araştırmada kullanılan Balb/c türü fareler deney protokolüne göre iki gruba ayrılmıştır. Bu gruplardan kontrol grubu müzik dinlemeden doğum yaptıktan sonra 6 hafta geçirmiş anne fareleri ve gebelik döneminde müzik dinlemeden doğmuş ve 11 haftalık yetişkin olana kadar müzik dinletilmemiştir. İkinci grup ise deney grubu olarak adlandırılan, gebelik dönemi müzik dinletilmeye başlayan anne adaylarını ve gebelik dönemde ve yetişkin olana kadar müzik dinletilmeye devam edilen yavru fareleri kapsayan gruptur. Deney grubu anne farelere gebelik öncesi, gebelik dönemi ve gebelik sonrası müzik dinletilmiş olup bu dönemin sonunda yavrularından ayrılmıştır. Doğumdan sonraki 6 hafta sonunda emzirme döneminden çıkan anne farelere ve gebelik dönemi ve sonrasında müzik dinlememiş 11 haftalık yetişkin erkek ve dişi farelere zorunlu yüzdürme testi ile depresyon davranış testi uygulanmıştır. Gebelik dönemi ve sonrası müzik dinleyen yavru fareler ZYT testi ile depresyon davranışlarına bakılmıştır. Deney protokol süresi sonunda kontrol ve deney gruplarında depresyon, ağrı ve uzaysal öğrenme-bellek üzerindeki etkileri davranış testleriyle saptanmıştır. Gebelik öncesi, dönemi ve sonrası dinletilen müziğin, anne ve yavru farelerinde zorunlu yüzdürme testi ile oluşturulan depresyon üzerine, uzaysal öğrenme ve bellek üzerine ve TF ve HP testi ile ağrı eşikleri üzerine etkisinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır (P>0.05). Buna rağmen gebelik öncesi, gebelik dönemi ve sonrası müzik dinletilen anne farelerin, ortalama yüzme sürelerinin kontrol grubuna göre arttığı, hareketsizlik sürelerinin ise azaldığı görülmektedir. Gebelik dönemi ve sonrası müzik dinletilen yavru farelerin, ortalama yüzme sürelerinin kontrol grubuna göre artış gösterdiği, hareketsizlik sürelerinin ise aynı değerde azaldığı görülmektedir. Kontrol grubunda ilk 5 gün tekrarlayan ölçümlerde ve 21. gün yapılan testte BML sürelerinde artış görülürken, deney grubunda bu sürenin düştüğü görülmektedir. HP testi ile yapılan ölçümlerde, kontrol grubuna kıyasla deney grubu ortalama HPL süreleri ve TF sürelerinde artış olduğu görülmektedir. Elde edilen bu sonuçlara göre müzik dinletilen deney grubunun, kontrol grubuna kıyasla depresyona daha dirençli olduğu, öğrenmenin daha etkin gerçekleştiği ve ağrılı uyarana karşı daha dirençli olduğu görülmektedir. Çalışmamızda, makamsal Türk müziğin, dişi fareler ve yavruları üzerindeki ağrı eşiği, depresyon ve öğrenme-bellek üzerine olumlu/olumsuz etkilerini ortaya çıkarmak amaçlanmıştır. Deneylerde, Balb/c türü dişi ve erkek fareler kullanılmış olup, gebe kalan dişi farelere gebeliği boyunca ve yavrularına yetişkinlik süresine ulaşıncaya kadar belirlenen müzik türünün dinletilmesinin 216 BULGULAR

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

ardından, bu farelerde ve yavrularında ağrı eşiği, depresyon ve öğrenme-bellek farklılıklarını ortaya çıkarmak için sırasıyla kuyruk çekme refleksi ve sıcak-soğuk plaka testi, yüzdürme testi, barnes labirent testi uygulanmıştır. Müzik dinlemenin fizyolojik ve psikolojik etkileri insanlarda belgelenmiştir. Müzikle uyarılan fizyoloji, biliş ve beyin kimyası ve morfolojisindeki değişiklikler, müziklerin insanlara benzer şekilde hayvanları etkileyebileceğinin kanıtı olan hayvan modellerinde incelenmiştir (Alworth ve Buerkle, 2013). Müziğin hayvanlar üzerinde nasıl etkilendiğinin anlaşılmasının, insan araştırmalarına değerli bir bağ oluşturduğunu ve bilişsel performansı artırmak için müziğin nasıl kullanılacağını ortaya çıkarmayı hedefleyen çalışmalar büyük önem arz etmektedir (Rickard, Toukhsati ve Field, 2005). Müziğin, ağrı ve ağrıya eşlik eden anksiyete üzerindeki etkisinin incelendiği çalışmalara bakıldığında, Chan ve arkadaşlarının müziğin kolposkopi yapılan hastaların ağrı ve anksiyete düzeyine olan etkisini incelediği çalışmada, müzik dinletilen grubunun ağrı ve anksiyete düzeyi, müzik dinletilmeyen gruba göre düşük bulunmuş ve farkın istatistiksel olarak da anlamlı olduğu ifade edilmiştir (Chan ve ark., 2003). Karakoç ve ark.’nın yeni doğan üzerinde yaptığı klinik çalışmada, farmakolojik olmayan beyaz sesin dinletilmesinin, ağrıyı kontrol etme, ağlamayı azaltma ve pozitif etki yaratmak için uygun bir yöntem olarak uygulanabileceğini önermişlerdir (Karakoç ve ark.¸2014). Kemik kanseri oluşturulmuş sıçanlardaki ağrı davranışlarında, müzik tedavisinin etkisine bakıldığı bir çalışmada, Gao ve ark., deney grubundaki sıçanların sıcak ağrı eşik değerlerinin ve serbest yürüme skorlarının müzik dinletilmeyen kontrol grubuna göre arttığını, sinyal iletim yolaklarındaki protein sentezinin azalmasının bu artışla ilişkili olabileceğini ileri sürmüşlerdir (Gao ve ark., 2016). Anksiyete durumu genellikle ağrıya eşlik eden bir tablodur (Bernatzky ve ark., 2011). Ağrıyı değerlendirme süreçlerinde anksiyete durumunu göz ardı etmemek gerekir. Chikahisa ve ark’nın yaptığı bir çalışmada, dişi farelerde dinletilen müziğin anksiyeteyi azaltmasında başlıca hormon olarak progesteronun eşlik edebileceğini öne sürmüşlerdir (Sachiko ve ark. , 2007). Çalışmamızda gebelik öncesi ve sonrası yavru farelere dinletilen müziğin, TF ve HP ile ağrı eşiklerinin incelenmesine ait veriler incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır. Fakat HP testi ile yapılan ölçümlerde, kontrol grubuna kıyasla deney grubu ortalama HP süreleri 1.1 sn ve TF sürelerinde ise ortalama 0.8 sn artış olduğu görülmektedir. Ortalama ağrı eşiklerindeki bu artış ile deney grubunun, kontrol grubuna kıyasla ağrılı uyarana karşı daha dirençli olduğunu söyleyebiliriz. Anksiyete bozukluklarıyla depresyonun belirtileri arasında belirgin bir benzer durum söz konusudur (Türkçapar, 2004). Lima ve ark.’nın farelerde depresyon davranışları ve metabolik değişimlerin müzik stiline bağlı olarak nasıl değiştiğini inceledikleri çalışmalarında, Rock müziği dinleyen farelerin zorunlu yüzdürme testinde kontrol gruba göre anlamlı olarak daha çok hareketsiz kaldıkları, Mozart müziği dinleyen farelerin hareketsizlik sürelerinde ise kontrol grubuna göre anlamlı bir fark çıkmadığı sonucuna varmışlardır (Lima ve ark., 2015). Cruz ve ark.’nın yaptığı diğer bir çalışmada ise simvastatin yarattığı anksiyete azalmasında müziğin etkili bir adjuvan görevi görebileceğini göstermektedir (Cruz ve ark., 2011). Engel ve Pritchard’nın gerçekleştirdiği bir çalışmada, dişi ve erkek sıçanların farklı sesli uyaranlara maruziyeti sonucu zorunlu yüzdürme testindeki sonuçlarına bakılmış olup, erkek sıçanlarda normal, hızlı ve gürültülü müzik türlerinin daha çok hareketsiz kalma ve daha az yüzmeye neden olduğunu, dişi sıçanlarda ise herhangi bir değişiklik yaratmadığını göstermişlerdir (Engel ve ark., 2017). Antidepresan ilaç tedavisine yanıt olarak beyinde türetilen nörotrofik faktör’ün (BDNF) artışı nöronları stresin zararlı etkilerinden koruyarak antidepresan etki yaratmaktadır (Smith ve ark. 1995). Angelucci ve ark’nın müzik dinletilen farelerin hipotalamusundaki BDNF düzeylerini önemli ölçüde arttırdığını ve beyindeki bu fizyolojik değişikliklerin olası tedavilere katkı sağlayabileceğini ileri sürmüşlerdir (Angelucci ve ark., 2007). Çalışmamızda; gebelik öncesi, gebelik dönemi ve doğum sonrası dinletilen müziğin, anne ve yavru farelerinde zorunlu yüzdürme testi ile oluşturulan depresyon üzerine etkisine ait ZYT latensleri incelendiğinde, anne farelerin ortalama yüzme sürelerinin kontrol grubuna göre arttığı, hareketsizlik sürelerinin azaldığı gözlemlenmektedir. Diğer yandan gebelik dönemi ve doğum sonrası müzik dinletilen yavru farelerin ZYT latenslerine bakıldığında, ortalama yüzme sürelerinin kontrol grubuna göre kayda değer bir şekilde arttığı, hareketsizlik sürelerinin aynı değerde azaldığı gözlemlenmektedir. Elde edilen bu sonuçlara göre müzik dinletilen deney grubunun kontrol grubuna kıyasla depresyona karşı daha dirençli olduğu söylenebilir. 217 BULGULAR

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

Müzik, daha önceki araştırma çalışmalarında insan da dâhil olmak üzere birçok türün öğrenme ve hafızasını geliştirmek için yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Mekanizmalara katkıda bulunacak bazı genler tanımlanmış olmasına rağmen, müziğin etkisinin çok yönlü olduğuna, bunun da arkasında karmaşık bir düzenleme ağına ilham kaynağı olduğuna inanılmaktadır. Chikahisa ve ark.’nın farelerde öğrenme performansı üzerine yaptığı bir çalışmada, perinatal dönemde müziğe maruz kalan yetişkin farelerde öğrenme performansının arttığı ve kortekslerinde tirozin kinaz reseptörü B (TrkB) ve 3-fosfoinositid bağımlı protein kinaz-1 (PDK1) düzeylerinin artmasına yol açtığını sonuçlarından elde etmişlerdir. Bu sonuçlar, erken müzik maruziyetinin, farelerde moleküler değişikliklere eşlik eden nöral plastisite üzerinde bir etkiye sahip olduğunu düşündürmektedir (Chikahisa ve ark., 2006). Kima ve ark’nın yaptığı bir çalışmada, doğum öncesi gürültüye maruz bırakılan sıçanların yavrularında büyüme geriliğine ve mekansal öğrenme yeteneğine zarar verdiğini, doğum öncesi dinletilen müziğin ise, hipokampusta nörogenezisin artmasına ve mekansal öğrenme yeteneğinin gelişmesine neden olmuştur. Bu çalışma, doğum öncesi dönemde çevresel koşulların biliş ve beyin gelişimine olan önemini göstermiştir (Kima ve ark.,2006) Rauscher ve çalışma ekibi ise Mozart sonatına, doğum öncesi ve sonrasında maruz bırakılan sıçanların yavrularının, Philip Glass' ın müzikleri dinletilen veya gürültüye maruz bırakılan sıçanlara kıyasla daha iyi performans gösterdiğini, Mozart grubunun, labirenti daha hızlı tamamlayarak ve genel anlamda daha az hata yaptığını sonuçlarında bildirmişlerdir (Rauscher ve ark., 1998). Amagdei ve ark’nın doğum öncesi ve sonrası dönemde müziğe maruz bırakılmış sıçanların yavrularında korpus kallozumlarının çıkarılmasıyla oluşan hafıza kayıplarının perinatal dönemde dinletilen müzik ile giderildiği sonucuna varmışlardır. Sonuçlar, müzik kaynaklı nöroplastisite ve nörohabilitasyon için önemli etkileri olan, müzik ve insanların potansiyel nöroprotektif etkilerine yönelik araştırmaların geliştirilmesine katkıda bulunmaktadır (Amagdei, ve ark.,2010). Meng ve ark. mekanizmaları daha iyi anlamak için, fareleri bir ay boyunca klasik müziğe maruz bıraktıktan sonra davranış deneylerini ve gen ekspresyonlarını incelemişlerdir. Kontrol gruba göre müzik dinletilen farelerde mekânsal öğrenme kabiliyetinin ve korku motiveli hafızanın yükseltildiğini, korteksteki yaklaşık 454 gen ve hipokampusta 437 gen ağırlıklı olarak müziğe maruz bırakılan farelerde etkilendiğini göstermişlerdir. Bu sonuçların müziğin öğrenme ve bellek üzerindeki etkilerini daha iyi anlamak için bazı ipuçları sağlayabileceğini ve diğer araştırmalara ışık tutabileceğini söyleyebiliriz (Meng ve ark.,2009). Xinga ve ark. (2016)’ı erken dönemde müziğe maruz kalmanın su labirenti testindeki sıçanların öğrenme performansını önemli ölçüde artırabileceğini, müzik maruziyetine bağlı uzaysal bellek iyileşmesinin BDNF / TrkB seviyesiyle ilişkili olabileceğini ortaya koymuşlardır. Gebelik öncesi ve sonrası yavru farelere dinletilen müziğin uzaysal öğrenme ve bellek üzerine etkisini incelediğimiz araştırmamızın diğer kısmında, istatistiksel olarak veriler arasında anlamlı bir fark olmamasına rağmen, kontrol grubunda ilk 5 gün tekrarlayan ölçümlerde BML süreleri 118.1 ± 1,9 sn’den 120.0 sn'ye çıkarken, deney grubunda 119.4 ± 0.6 sn’den 106.6 ± 9 sn’ye düştüğü görülmüştür. Deney grubunda ilk 5 günün BML verilerinde ortaya çıkan bu düşüş ile öğrenmenin gerçekleştiği söylenebilir. Müzik dinletilen deney grubunun 21. günde belleğe ilişkin yapılan teste ait veri (115.6 ± 4.4 sn), kontrol grubu ile kıyaslandığında (120.0 sn) müziğin, öğrenmenin belleğe aktarılmasında az da olsa etkisi olduğu söylenebilir. Bulgularımız genel anlamda incelendiğinde; gebelik öncesi, dönemi ve doğum sonrasında dinletilen Makamsal Türk Müziği’nin, anne ve yavru fareler üzerinde anlamlı olarak tedavi edici etki olmasından ziyade alternatif olarak yavru farelerin ağrı eşiklerinin düşmesiyle ağrı algısında değişikliğe yol açtığını, anne ve yavru farelerin depresyona karşı dirençlerinin artmasında önemli bir alternatif adjuvan etki yaratabileceğini ve öğrenme-bellek üzerinde iyileştirici performans gösterdiğini sonuçlarımızdan söyleyebiliriz. Daha önce belirttiğimiz üzere bu etkilerin insanlarda da benzer etkinin oluştuğuna yönelik sonuçlar birçok araştırmacı tarafından ortaya konmuş ve medikal tedaviye tamamlayıcı olarak hem geçmişte hem de günümüzde çeşitli uygulamalara sıkça rastlamaktayız. Tedavi anlamında daha akılcı yaklaşımların uygulanabilmesi açısından sinir ve endokrin sistemde bu iyileştirmelere yol açan hücresel düzeydeki mekanizmaların davranış çalışmaları ile desteklenip karşılaştırılması oluşan etkilerin aydınlatılmasını sağlayacaktır. Ayrıca müzikle terapinin uygulanabilirliğinin canlıya fiziksel zarar oluşturmadan geleneksel tedavi içeriğine adapte edilmesi, zarar verici kimyasal ve fiziksel uygulamaların da azaltılmasını sağlayarak önemli katkılar 218 BULGULAR

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

sunabileceğini düşünmekteyiz. Bu doğrultuda farklı araştırmalar ile onkoloji, yoğun bakım, pediatri gibi birçok farklı alanda tamamlayıcı bir unsur olarak müzikle tedavi ve müzikle terapi çalışmalarının daha fazla desteklenmesi sağlanarak, insanların bu hastalıklar ile mücadele gücünün de arttırılabileceği düşüncesindeyiz. Ayrıca yapılan psikolojik ve gözleme dayalı deneysel çalışmaları destekleyecek doku ve hormon testleri ile çok farklı veriler elde edilebileceği gibi, tıp dünyasına kazandırılacak yeni bakış açılarıyla yeni müzik ile tedavi yöntemleri de geliştirilebilir.

4. KAYNAKÇA Ak, A.Ş. (1997). Avrupa ve Türk İslam medeniyetinde müzikle tedavi, tarihi, gelişimi ve uygulamaları. Öz Eğitim Basım Yayım Dağıtım Ltd. Şti, Konya Ak, A.Ş. (2013) Avrupa ve Türk-İslam medeniyetinde müzikle tedavi-tarihi, gelişimi ve uygulamaları. Ötüken Neşriyat A.Ş., İstanbul. Akdağ, E. (2005). Beyne nota neşteri. Aksiyon Haftalık Haber Dergisi. 551. Alworth L.C., Buerkle S.C. (2013). The effects of music on animal physiology, behavior and welfare. Lab Anim (NY), 42(2):54-61. doi: 10.1038/laban.162. Amagdei A., Balteş F. R.¸ Avram J., Miu A. C. (2010). Perinatal exposure to music protects spatial memory against callosal lesions. Int. J. Devl Neuroscience, 28(1):105-109. https://doi.org/10.1016/j.ijdevneu.2009.08.017 Angelucci F., Ricci E., Padua L., Sabino A., Tonali P.A. (2007). Music exposure differentially alters the levels of brain-derived neurotrophic factor and nevre growth factor in the mouse hypothalamus. Neuroscience Letters, 429 (2-3) 152–155. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2007.10.005 Bernatzky G., Presch M., Anderson M., Panksepp J. (2011). Emotional foundations ofmusic as a non- pharmacological pain management tool in modern medicine. Neurosci Biobehav Rev., 35(9):1989–1999. Birkan, I. (2014). Müzikle tedavi, tarihi gelişimi ve uygulamaları. Ankara Akupunktur ve Tamamlayıcı Tıp Dergisi, 37-49. http://www.aktuelpsikoloji.com/d/file/d10.pdf Bruscia, K.E. (2016). Müzik terapiyi tanımlamak. Nobel Yaşam, İstanbul. Canbay A., Ece, A., Karabulut, B., Temiz, E., Dalkıran, E., Kurtuldu, M., Sağer, T., Nacakcı, Z., (2013). Müzik kültürü (I. Baskı). Pegem Akademi Yayıncılık, Ankara. Chan Y.M., Lee P.W., Ng T.Y., Ngan H.Y., Wong L.C. (2003). The use of music to reduce anxiety for patients undergoing colposcopy: a randomized trial. Gynecol Oncology, 9(1): 213-217. Chikahisa S., Sano A., Kitaoka K., Miyamoto K., Sei H. (2007). Anxiolytic effect of music depends on ovarian steroid in female mice. Behavioural Brain Research, 179(1) 50–59. Chikahisa S., Sei H., Morishima M., Sano A., Kitaoka K., Nakaya Y., Morita Y. (2006). Exposure to music in the perinatal period enhances learning performance and alters BDNF/TrkB signaling in mice as adults. Behavioural Brain Research, 169(2) 312–319. Colombre, C. (2006). Müziğin insan ve hayvanlara etkisi. Ötüken Neşriyat A.Ş., İstanbul. Covington, H., Crosby C. (1997). Music therapy as a nursing ıntervention. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv, 35(3):34-37. Covington, H. (2001). Therapeutic music for patients with psychiatric disorders. Holist Nurs Pract, 15(2):59-69. Cruz J.N., Lima D.D., Magro D.D., Cruz J.G.P. (2011). The power of classic music to reduce anxiety in rats treated with simvastatin. basic and clinical neuroscience, 2(4):5-11. Çoban, A., (2005). Müzik terapi. Timaş Yayınları, İstanbul. Docourneau, G. (2016). Müzik terapisi ilkeleri, Nobel Yaşam, İstanbul. 219 KAYNAKÇA

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

Engel S E.H., Pritchard L.. (2017). Music and noise exposure ıncreases ımmobile timein the forced swim task in male, but not female, rats. J Neurol Neurosurg, 4(1):555629. doi: 10.19080/OAJNN.2017.04.555629 Evans, D. (2002). The effectiveness of music as an intervention for hospital patients: a systematic review. J Adv Nurs, 37:8-18. Gao J., Chen S., Lin S., Han H. (2016). Effect of music therapy on pain behaviors in rats with bone cancer pain. J BUON, 21(2):466-472. Gençel, Ö. (2006). Müzikle tedavi. Kastamonu Eğitim Dergisi,14(2) 697-706. Grebene, B. (1978). Müzikle tedavi. Güven Kitapevi Yayınları, Ankara. Güvenç, R.O. (1985). Türklerde ve dünyada müzikle ruhi tedavinin tarihçesi ve günümüzdeki durumu, İstanbul Üniversitesi basılmamış doktora tezi, İstanbul. Kafeslioğlu İ. (2005). Türk milli kültürü (26. Baskı). Ötüken Neşriyat, İstanbul. Karakoç A.¸ Türker F., (2014). Pain management nursing. In Joyce S. Willens (Ed.), Effects of white noise and holding on pain perception in newborns, 15(4): 864-870. Karamızrak, N. (2014). Ses ve müziğin organları iyileştirici etkisi. Koşuyolu Heart Journal, 17(1):54-57. doi: 10.4274/khj.4775 Kim H., Lee M.H., Chang H.K., Lee T.H., Lee H.H., Shin M.C., Shin M.S., Won R., Shin H.S., Kim C.J. (2006). Influence of prenatal noise and music on the spatial memory and neurogenesis in the hippocampus of developing rats. Brain & Development, 28(2) 109–114. doi: 10.1016/j.braindev.2005.05.008 Kömürcü, N. (1999). Travayda dinletilen tedavi müziğinin gebenin anksiyetesine etkisi. Hemşirelik forumu dergisi, 2(3):89-96. Smith M.A., Makino S., Kvetnansky R., Post R.M. (1995). Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus, J. Neurosci, 15(3 Pt 1):1768-1777. Meng B., Zhu S., Li S., Zeng Q., Mei B. (2009). Global view of the mechanisms of improved learning and memory capability in mice with music-exposure by microarray. Brain Research Bulletin, 80(1-2) 36-44. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.020 Mete, S., Ünal, Z. (2017). Kapadokya Bölgesi İl Merkezlerinde Yaşayanların İlaç Kullanım Alışkanlıklarının Belirlenmesi. Nevşehir Bilim ve Teknoloji Dergisi, 6(2):661-680. doi: 10.17100/nevbiltek.344344 Metin, J. (2009). Klasik Batı Müziğinin Esmer Sığırlarda Süt Verimi, Süt Bileşenleri, Günlük Davranış ve Sağım öncesi Davranış Özellikleri Üzerine Etkisi. Yayımlanmamış Doktora Tezi, Atatürk Ünüversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü. Patel, A.D., Inversen J.R., Bregman, M.R., Schulzc, I. (2009). Studying synchroniztion to a musical beat in nonhuman animals. Ann N Y Acad Sci, 1169:459-469. doi: 10.1111/j.17496632.2009.04581.x Rauscher F.H., Robinson K.D., Jens J.J. (1998). Improved maze learning through early music exposure in rats. Neurological Research, 20(5):427-432. Rickard N.S., Toukhsati S.R., Field S.E. (2005). The effect of music on cognitive performance: insight from neurobiological and animal studies. Behav Cogn Neurosci Rev., 4(4):235261. Somakcı, P. (2003). Türklerde müzikle tedavi. Haliç Üniversitesi Sosyal Bilimler Enstitüsü Dergisi, 15(2):131-140.

220 KAYNAKÇA

GEBE FARE VE YAVRULARINDA, AĞRI, DEPRESYON VE BELLEK ÜZERİNE MÜZİĞİN ETKİSİ

Sutoo D., Akiyama K. (2004). Music improves dopaminergic neurotransmission: demonstration based on the effect of music on blood pressure regulation. Brain Research, 1016(2): 255-62. doi: 10.1016/j.brainres.2004.05.018 Turabi, A.H. (2015). Gevrekzade-müzikle tedavi ve Amasya Darüşşifa örneği, Amasya Belediyesi Yayınları, Amasya. Türkçapar, H. (2004). Anksiyete bozukluğu ve depresyonun tanısal ilişkileri. Klinik Psikiyatri, Ek 4:12-16. Uskun E., Uskun SB., Öztürk M. & Kişioğlu AN. (2004). Sağlık Ocağına Başvuru Öncesi İlaç Kullanımı. Sürekli Tıp Eğitimi Dergisi, 13(12): 451-454. Uslu, R. (2010). Selçuklu topraklarında müzik. Konya Valiliği İl Kültür ve Turizm Müdürlüğü, Konya. Uzel, İ. (2016). Hayatı, kişiliği ve cerrahi aletleri ile Sabuncuoğlu. Amasya Belediyesi Sabuncuoğlu Tıp ve Cerrahi Tarihi Müzesi, Amasya Lima V.S., Teixeira J.M.S., Sinhorin V.D.G., Conceição E.D.V., Ferreira V.M., Cavalcanti P.P. (2015). Depressive behavior and metabolic alterations in mice are musical style-dependent. Sci. Elec. Arch. 8:3(40-44). Wells D.L., Graham L., Hepper P.G. (2002). The influence of auditory stimulation on the behaviour of dogs housed in rescue shelter. Animal Welfare, 11(4):385-393. Wells D.L., Coleman D., Challis M.G. (2006). A note on the effect of auditory stimulation on the behaviour and welfare of zoo-housed gorillas. Applied Animal Behaviour Science, 100(3-4):327332. https://doi.org/10.1016/j.applanim.2005.12.003 White, J.M. (2000). State of the science of music interventions. Critical care and perioperative practice. Crit Care Nurs Clin North Am, 12(2): 219-225. Xing Y., Chen W., Wang Y., Jing W., Gao S., Guo D., Xia Y., Yao D. (2016). Music exposure improves spatial cognition by enhancing the BDNF level of dorsal hippocampal subregions in the developing rats. Brain Research Bulletin, 121:131–137. doi: 10.1016/j.brainresbull.2016.01.009 Yiğitbaş S. (1972). Musiki ile tedavi. Yelken Matbaa, İstanbul.

221 KAYNAKÇA

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR Şemsi Gül Yılmaz*, Aslı Uçar, Serkan Yılmaz *

Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Beslenme ve Diyetetik Bölümü, Altındağ, Ankara sgyilmaz@ankara.edu.tr * Sorumlu Yazar

1. GİRİŞ Beslenmenin sağlık açısından önemi tartışılmazdır. Yıllar içerisinde insanların besinlere olan ihtiyacı değişmese de beslenme şeklinde kalıcı değişiklikler meydana gelmiştir. Özellikle basit karbonhidrat içeren çay şekeri ve bunu içeren besinlerin tüketimi artmış, bu durumda kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, obezite ve diğer kronik hastalıkların insidansında ciddi artışlar meydana getirmiştir (Carocho vd., 2015; Tappy ve Lê, 2010). Şeker içeren yiyecek ve içecekler, tüketilen öğünün toplam enerji değerini ve glisemik indeksini önemli ölçüde etkilemektedir (Mathias vd., 2013; Van Wymelbeke vd., 2004). Bunun yanı sıra, yüksek enerjili ve glisemik indeksli besinlerin yüksek miktarda tüketimi, metabolik ve hormonal değişiklikleri tetikleyen ve vücut yağ oranını artıran yüksek postprandial glukoz düzeyine neden olmaktadır (De la Hunty vd., 2006). Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), besinlere sonradan eklenen şeker miktarının günlük enerji alımının %10'unu aşmaması gerektiği ve hatta %5'e kadar düşürülmesini önermektedir. Amerikan Kalp Derneği de erişkin kadınların günlük 20 g’dan (100 kalori) ve erkeklerin ise 37.5 g’dan (150 kalori) fazla şeker tüketmemesi gerektiğini belirtmektedir (Chéron vd., 2017). Şeker tüketimindeki artışla ilişkili kronik hastalıkların sıklığındaki artış, alternatif arayışlara yol açmıştır. Enerji alımını azaltmak, kan glukozunu kontrol altında tutabilmek amacıyla enerjisi ve şeker içeriği azaltılmış olan besinler üretilmeye başlanmış ve bu besinlere olan ilgi de her geçen gün artmaktadır (Dabelea vd., 2007; Ogden vd., 2006). Şeker yerine kullanılmak amacıyla üretilen tatlandırıcılar, enerji alımının azaltılmasında, kan glukoz düzeyinin regüle olmasında, diyabet ve obezite sıklığındaki artışın önlenmesinde en önemli alternatiflerden biri haline gelmiştir (Johnson vd., 2009). Bunun yanı sıra, çeşitli besinlerin enerji değerlerinin azaltılması ile tüketiciye besin tüketiminde seçim şansı tanınması, diyabet hastalarına alternatif besinler sunması, diş çürümelerine engel olması bu ilgiyi daha da artırmıştır (Brusick, 2008; Nabors ve Gelardi, 2001). Tatlandırıcılar, eşit miktardaki şekere kıyasla daha fazla tatlılığa sahip olan ve genellikle daha az enerji içereni bulunan doğal veya yapay kökenli kimyasal maddeler olarak tanımlanmaktadır (Özdemir vd., 2014). Türk Gıda Kodeksi (TGK)’nde ise; “Diğer gıda katkı maddeleri ve/veya gıda bileşenlerini içerebilen ve son tüketiciye şeker ikamesi olarak satışı amaçlanan izin verilmiş tatlandırıcı preparatlarını ifade eder” şeklinde tanımlanmaktadır (TGK, 2013). Tatlandırıcıların ilk defa kıtlık zamanlarında şekere alternatif olarak, izleyen yıllarda ise besin endüstrisinde maliyeti düşürmek için kullanıldığı bildirilmektedir. Tarihi kayıtlara göre ilk tatlandırıcının bal olduğu düşünülmektedir. Zamanla bala alternatif olarak şeker kamışından elde edilen sükroz kullanılmaya başlanmıştır (Nabors ve Gelardi, 2001). Bilim ve teknolojideki gelişmeler sonucunda tatlı tadının alınabileceği doğal ve yapay pek çok madde keşfedilmiş ve kullanılmıştır. Yapay tatlandırıcılar sınıfında ilk kullanılan tatlandırıcı sakkarin olup bunu aspartam ve siklamat izlemiştir (Weihrauch ve Diehl, 2004). İdeal bir tatlandırıcıda bulunması gereken özellikler; şekere eş değer tat sağlaması, renk ve koku içermemesi, suda çözünebilir olması, asidik ve bazik koşullara ve ısıl işleme karşı dayanıklı olması, raf ömrü boyunca stabilitesini koruması şeklinde sayılabilmektedir (İnanç ve Çınar, 2009). Ayrıca ideal bir tatlandırıcı, toksik madde içermemeli, ürün içerisindeki bileşenlerle tepkimeye 222 GİRİŞ

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

girmemeli ve vücutta birikime uğramadan kolayca metabolize olabilmeli ve atılabilmelidir. Bir tatlandırıcının besinlerde kullanılabilmesi için insan sağlığı açısından herhangi bir tehlikesinin olmadığının bilimsel olarak kanıtlanmış olması gerekmektedir (Brusick, 2008). Tatlandırıcıların maliyetinin düşük olması ve ürüne ekstra maliyet getirisi oluşturmaması, depolama ve nakliye işlemlerinin kolaylığı istenen diğer özellikler arasında bulunmaktadır (Nabors, 2002). Tatlandırıcılar yaygın olarak çeşitli besin ve ürünlerde kullanılmakta ve tüketimi giderek artmaktadır (Sylvetsky ve Rother, 2016). Tatlandırıcıların tüketimi ile ilgili yapılan en geniş çaptaki çalışmada 1970 ile 2009 yıllarını kapsayan United States Department of Agriculture Economic Research Service-ABD Tarım Bakanlığı Ekonomik Araştırma Servisi (USDA-ERS) ve National Health and Nutrition Examination Survey-Amerika Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Taraması (NHANES) veri tabanları kullanılmıştır. Çalışmaya göre; 1970 yılında tatlandırıcıların günlük enerji alımına katkısı 410 kkal iken 2009 yılında bu oran %1.3 artarak 622 kkal değerine ulaşmıştır (Carden ve Carr, 2013). Amerikan populasyonunda tatlandırıcı içeren içecek tüketimlerini inceleyen bir başka çalışmada da NHAMES verileri kullanılmış ve bu oranlar 2003-2004 yıllarında yetişkinlerde %21.1, çocuklarda %7.8 olarak bulunmuştur. Bu oranların 2009-2010 yılları arasında yetişkinlerde %24.9’a, çocuklarda ise %18.9’a yükseldiği belirtilmiştir (Piernas vd., 2013). Tatlandırıcılar çok tartışılan gıda katkı maddelerindendir. Genel olarak güvenli kabul edilseler de, son 20 yılda tüketimlerinde görülen ciddi artış; kan glukozu ve lipit değerleri, insülin direnci, karaciğer yağlanması, sinir sistemi ve üreme sistemi üzerine olan etkileri, kanser başta olmak üzere çeşitli sağlık endişelerini de beraberinde getirmiştir (Bergamo vd., 2011).

2. TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI Tatlandırıcılar birçok şekilde sınıflandırılabilmektedir. İçeriğinde enerji bulundurması durumuna göre “nutritive” (besleyici) veya “enerjisi azaltılmış” tatlandırıcılar ve “non-nutritive” (besleyici olmayan) veya diğer bir adıyla “enerji içermeyen” tatlandırıcılar olmak üzere 2 gruba ayrılmaktadır (Kroger vd., 2006; Özdemir vd., 2014). Nutritive tatlandırıcılar (sükroz ve fruktoz) besinlerde doğal olarak bulunmaktadır (Fitch ve Keim, 2012). Diğer yandan, non-nutritive tatlandırıcılar (aspartam, stevia ve sukraloz) ticari olarak üretilmektedir (Gardner vd., 2012). Ancak şeker alkolleri, yapay tatlandırıcılar ve doğal tatlandırıcılar olmak üzere 3 grup altında yapılan sınıflama en çok tercih edilen sınıflama şekli olmuştur (ADA, 2004). Aşağıda bu sınıflamaya göre tatlandırıcıların özellikleri açıklanmıştır.

2.1. Şeker Alkolleri Şeker alkolleri veya diğer bir adıyla polioller, kimyasal olarak bir keton veya aldehit grubunun bir hidroksil grubuyla yer değiştirmesi sonucu oluşan sakkarit türevleri olarak tanımlanmaktadır (Zumbé vd., 2001). Molekülün içinde bulunan mevcut sakkarit birimlerinin sayısına göre sınıflandırılmaktadır. Bu grupta sorbitol, mannitol, ksilitol, maltitol ve laktitol yer almaktadır. Sorbitol, mannitol ve ksilitol sırasıyla glukoz, mannoz ve ksilozdan türetilen monosakaritlerdir (Dills, 1989; Wheeler vd., 1990). Doğal olarak bazı meyve ve sebzelerde az miktarlarda bulunmaktadır. Ticari olarak glukoz, mannoz ve ksilozun hidrojenasyonu yöntemi ile üretilmektedirler (Langkilde vd., 1994). Maltitol ve laktitol sırasıyla maltoz ve laktozun hidrojenasyonundan üretilen disakkaritlerdir (Würsch vd., 1989). Polioller vücutta tamamen metabolize edilemediğinden şeker ve diğer karbonhidratların ortalama yarısı kadar (~2 kkal/g) enerji sağlamaktadırlar (CFIA, 2017). Sorbitol gibi bazı poliollerin midede gaz başta olmak üzere çeşitli rahatsızlıklara neden olduğu bilinmektedir. Hatta yüksek miktarlarda (20-50 g/gün) tüketilmesi durumlarında bazı insanlarda diare (ishal)e neden olabilmektedir. Bu nedenle poliol içeriği yüksek besinlerin paketleri üzerinde "Fazla tüketimi laksatif etki gösterebilir" ifadesi bulunabilmektedir (Asif, 2013). 2.1.1. Sorbitol Sorbitol, doğal olarak birçok meyvede (özellikle dut, çilek, böğürtlen vb. gibi) bulunan 6 karbonlu bir şeker alkolüdür. Üreticiler için maliyeti çok yüksek olmasına rağmen sorbitol; sakız, 223 TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

çikolata, kek, kurabiye gibi çeşitli besin maddelerinde, diş macunu, bazı ağız temizleme sıvıları ile ilaçlarda kullanılmaktadır (Asif, 2013). Avrupa Birliği (AB) tarafından gıda katkı maddelerini belirlemek için kullanılan E kodu sorbitol için E 420 ile gösterilmektedir (Leclercq, 1999). Sorbitolün tatlılık derecesi sükrozun yarısı kadardır (Asif, 2013). İnce barsaktan absorbsiyonu (emilimi) ortamda glukoz varlığına göre artmakla birlikte, yaklaşık %50-70 oranındadır. Sorbitol insan barsağından en fazla emilen şeker alkolü olma özelliği taşımaktadır (Langkilde vd., 1994). Sorbitolün 1 g’ı 2,6 kkal enerji değerine sahiptir (CFIA, 2017). Diyabet hastaları tarafından sorbitolün tüketilip tüketilmemesi konusu tartışmalıdır (Duffy ve Anderson, 1998; Wolever vd., 2002). Ancak sorbitolün sağladığı enerji ve emilim oranı göz önünde bulundurularak, özellikle Tip 2 diyabet hastalarında 10 g/gün altında tüketilmesinin kontraendike olmadığı belirtilmektedir (Franz vd., 20002). Sorbitol non-karsinojenik olarak kabul edilmektedir. Staphylococcus mutans (S. mutans) tarafından asidik ortamda fermente edilmektedir (Asif, 2013). Yapılan bir araştırmada, 17 sağlıklı yetişkin bireyin 25 gün boyunca 35 g/gün sorbitol kullanmış, çalışma sonunda; hafif karsinojenik potansiyel etki görüldüğü, tükürük bezi işlevini azalttığı, normal olarak diş plaklarının oluşumunu desteklediği ve mutans streptokokların büyümesine neden olduğu gösterilmiştir (Wennerholm vd., 1994). Sorbitolün özellikle dişlerde remineralizasyonu arttırıcı etkisinin olmadığı bildirilmektedir (Creanor vd., 1992). Sorbitol, gastrointestinal sistemden (GİS) kolayca sindirilememekte ve absorbe edilememektedir. Bu nedenle yüksek miktarlarda (20-50 g/gün) tüketildiğinde potansiyel bir yan etki olarak diareye neden olduğu bildirilmektedir (Hyams, 1983). Yapılan bir çalışmada 20 g/gün sorbitol tüketiminde diare gözlendiği, malabsorbsiyon görülme durumunun doz artışıyla paralel olduğu ve en yüksek dozda (20 g/gün) GİS şikâyetlerinin arttığı belirtilmektedir. Sorbitol tüketiminin 10 g/gün ile sınırlandırılması durumunda bu GİS şikâyetlerinde üçte bir oranında azalma olduğu bulunmuştur (Vernia vd., 1995). Sorbitol tüketiminin GİS’de yalnızca diare değil abdominal distansiyon, karın ağrısı ve barsaklarda gaz üretiminin artmasına da neden olduğu belirtilmektedir (Kajs vd., 1997). 2.1.2. Ksilitol Ksilitol, doğal olarak oluşan beş karbonlu fermente edilemeyen bir şeker alkolüdür. İlk defa 1890 yılında huş cinsi ve diğer sert ağaçlarda, buğday ve yulaf samanında bulunmuş olup, 1891 yılında çeşitli meyve ve sebzelerde de doğal olarak bulunduğu keşfedilmiştir (Hildebrandt ve Sparks, 2000). Ksilitolün sınırlı miktarda kullanımı 1986 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA- U.S. Food and Drug Administration) tarafından onaylanmıştır (Wolever vd., 2002). Ksilitol bulunduğu besinlerin etiketinde E 967 kodu ile gösterilmektedir (Leclercq, 1999). Ksilitol sükroz gibi tatlı ve hoş bir tada sahiptir fakat üretim maliyeti nispeten daha yüksektir. Ksilitol tüketildiğinde 2,4 kkal/g enerji vermektedir (Wolever vd., 2002). Ksilitol başlıca sakızlarda, nane veya mentollü şekerlerde ve diş macunlarında kullanıldığı gibi tablet şeklinde de bulunmaktadır (Hayes, 2001). Çalışmalar, ksilitol içeren sakızların düzenli kullanılmasının diş plağı miktarında ve S. mutans düzeylerinde belirgin bir azalma sağladığını, tükürük üretiminde ise artışa neden olduğunu belirtmektedir (Autio, 2002; Hayes, 2001; Isokangas vd., 1991). Diş hassasiyeti olan bireylerde ksilitol içeren sakızların düzenli çiğnenmesinin diş çürüklerini azalttığı ve çürük lezyonlarında remineralizasyonu sağladığı bildirilmektedir (Mäkinen vd., 1995; Mäkinen vd., 1996). Bir çalışmada, ksilitolün, periodontal patojen bakteriler grubunda yer aldığı kabul edilen ve diş eti hastalıklarına neden olan Porphyromonas gingivalis'i inhibe ettiği gösterilmiştir (Han vd., 2005). Bu nedenlerden dolayı, ksilitolün düzenli kullanımının, periodontal hastalıklar ve diş eti iltihaplanmasını önlenmede güçlü bir yardımcı olabildiği kabul edilmektedir (Mäkinen, 2000). Yapılan çalışmalarda ksilitolün kloreksadin ve florür tedavileri ile kıyaslandığında anneden bebeğe karsinojenik bakteri bulaşma riskini düşürdüğü ve gündüz bakım merkezlerindeki çocuklarda enfeksiyon görülme sıklığını azalttığı belirtilmiştir (Mäkinen vd., 2001; Söderling vd., 2001). Ancak, aşırı ksilitol kullanımı, diare ile sonuçlanan Crohn hastalığı ve irritabl barsak sendromunun semptomlarını ağırlaştırabilmektedir (Asif, 2013; Ludwig vd., 1984; Newberne vd., 1988). Ksilitolün 50 g/gün üzerinde tüketilmesi durumunda tolerasyonun zorlaştığı, bununla birlikte özellikle GİS şikâyetlerinde artışa neden olduğu belirtilmektedir (Bonnema vd., 2016). 224 TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

2.1.3. Eritritol Dört karbonlu bir şeker alkolü olan eritritol; sorbitol, mannitol ve ksilitol gibi diğer şeker alkolleri ile benzer özelliklere sahiptir. Glukozun fermantasyonu ile başlayan bir dizi işlem sonucu oluşmakta; kavun, armut ve mantar başta olmak üzere çeşitli sebze ve meyvelerde doğal olarak bulunmaktadır (Park vd., 2016). Eritritol eklenen besinlerin etiketinde E 968 kodu bulunmaktadır (Leclercq, 1999). Suda çözünmeyen eritritol, sükrozla kıyaslandığında %60-80 oranında tatlılığa sahiptir. Eritritolün enerji değeri diğer şeker alkolleri ile kıyaslandığında oldukça düşüktür. Gramı başına 0.2 kkal enerji vermektedir ve bu değer sükrozun enerji değerinin 0.05’ine denktir (CFIA, 2017). Eritritol, Japonya'da 1990 yılından bu yana şekerlemeler, alkolsüz içecekler, sakızlar, reçeller ve yoğurtlarda kullanılmaktadır. FDA tarafından 1997'de Generally Recognized As Safe-Genellikle Güvenli Olarak Kabul Edilen (GRAS) listesine alınmıştır (Asif, 2013). Eritritol, ısıya dayanıklıdır. Bu nedenle düşük karbonhidratlı ve/veya enerjili diyetlerde ısıl işlem gerektiren besinlerde sıklıkla tercih edilmektedir. İnce barsaklardan neredeyse tamamen emilmekte ve 24 saat içinde idrarda metabolik olarak değişime uğramadan atılmaktadır. Eritritolün tamamen metabolize olması ve emilmesi diğer poliollerden farklı olarak diareye neden olmamasını sağlamaktadır (Munro vd., 1998). Mäkinen ve arkadaşları (2005) eritritolün toksik olmadığını, kanserojen etkiler göstermediğini ayrıca diyabet hastaları tarafından da tüketilmesinin güvenli olduğunu bildirmektedirler. Aynı zamanda, eritritolün düzenli kullanımının, diş plaklarında ve tükürükte S. mutans düzeylerini azalttığı gösterilmiştir (Mäkinen vd., 2005). Ancak yapılan bir çalışmada, eritritolün 35 g/gün üzerinde alınması durumunda şişkinlik, gaz ve diare gibi istenmeyen yan etkilere neden olduğu bildirilmiştir (Bonnema vd., 2016). Diğer çalışmalarda ise; eritritolün 50 g/gün kadar alındığında tolerasyonunun iyi olduğu fakat hafif mide bulantısına ve GİS’te gurultuya yol açtığı, 20-35 g/gün alındığında ise herhangi bir yan etki görülmediği belirtilmektedir (Flint vd., 2014; Lee vd., 2002). Genel öneri ise; eritritolün 35 g/gün’dan daha az alınması şeklindedir. Bu miktarın üzerinde alımı hem çocuklarda hem de erişkinlerde diareye yol açabilmektedir (Munro vd., 1998). 2.1.4. Laktitol Laktitol; laktozun hidrojenasyonu sonucunda üretilen, kimyasal yapısı laktozla benzerlik gösteren, disakkarit bir şeker alkolüdür (Würsch vd., 1989). Laktitol, sükroza göre %30-40 tatlılık derecesine sahip olup, 2 kkal/g enerji değerine sahiptir (Özdemir vd., 2014). Laktitol içeren besinlerin etiketinde E966 kodu bulunmaktadır (Leclercq, 1999). İnce barsaklarda tamamen sindirilememeleri nedeniyle ozmotik etki oluşturmakta, suyun barsaklar tarafından çekilmesine ve gaitanın yumuşak olmasına hatta diare görülmesine neden olmaktadırlar. Sindirilmeyen materyalin kolondaki bakteriler tarafından fermentasyonu sonucunda karında şişkinlik ve gaz gibi yan etkiler de görülebilmektedir (Wiebe vd., 2011). Laktitolün GİS şikâyetleri üzerine etkilerini belirlemek amacıyla yapılan çift kör randomize kontrollü bir çalışmada, 18-24 yaş arası 50 bireye 20 g sükroz ve 20 g laktitol verilmiştir. Çalışma sonunda, laktitol tüketen grubun gaz, gurultu ve diare şikayetlerinin sükroz grubuna göre anlamlı derecede yüksek olduğu belirtilmiştir (Lee ve Storey, 1999). Obez olmayan sekiz sağlıklı erkek bireyde laktitol ve ksilitolün plazma insülin, glukoz ve C-peptid düzeylerindeki değişimleri ve aynı zamanda karbonhidrat ve lipid peroksidasyonuna etkisini belirlemek amacıyla yapılan bir çalışmada, 3 farklı gruba 25 g/gün olacak şekilde sırasıyla laktitol, ksilitol ve glukoz verilmiştir. Laktitol ve ksilitol verilen gruplarda glukoza göre plazma insülin, glukoz ve C-peptid düzeylerinde daha az yükselme olduğu ve bunun istatistiksel olarak anlamlı (p=0.02) olduğu belirtilmiştir. Laktitol ve ksilitol grupları arasında ise anlamlı fark bulunmamıştır. Ayrıca çalışmada, gruplar arasında karbonhidrat ve lipid peroksidasyonu açısından anlamlı bir fark bulunmadığı ve diyabet hastalarında laktitolün güvenle kullanılabileceği belirtilmiştir (Natah vd., 1997). Amerika Diyabet Derneği’de (ADA) laktitolün diyabet hastalarında kullanımının güvenli olduğunu belirtmektedir (ADA, 2004).

225 TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

2.1.5. Maltitol Maltitol; maltozun hidrojenasyonundan üretilen ve kimyasal yapısı maltoza benzeyen, disakkarit yapıda bir şeker alkolüdür (Würsch vd., 1989). Maltitol bulunduğu besinlerin etiketinde E965 kodu ile gösterilmektedir (Leclercq, 1999).Maltitol doğal bir şekilde besinlerde bulunmamaktadır. İnce barsaklardan çok az miktarda emilmekte olup, idrarla atılmaktadır (Langkilde vd., 1994). İlk olarak Japonya’da kullanılmış olan maltitol düşük karsinojeniteye sahip bir tatlandırıcı olarak kabul edilmektedir (Birkhed vd., 1979). Sükroza göre %90 tatlılık derecesine sahip olup, 2.1 kkal/g enerji vermektedir (Özdemir vd., 2014). Maltitolün kan şekerini ve insülin sekresyonunu önemli ölçüde artırmadığı ve bu nedenle Tip 2 diyabet hastalarında güvenle kullanılabileceği belirtilmiştir (Azami, 2000). Sükroz içeren besinlerin diş yüzeyinde asit üretimini artırması nedeniyle sükroz yerine tercih edilebilir bir tatlandırıcı olarak kullanılmaya başlanmıştır. Daha sonra Streptococcus mutans tarafından fermente edilemediği ve bu özelliği ile ksilitole alternatif bir tatlandırıcı olacağı düşünülse de, Lactobacillus bakterileri tarafından fermente edildiği bulunmuş ve popülaritesini kaybetmiştir (Edwardsson vd., 1977; Haresaku vd., 2007). Laktitol ve maltitolün GİS intolerasyonlarını değerlendirmek amacıyla yapılan çift kör randomize kontrollü bir çalışmada, 18-24 yaş arası 59 gönüllü bireye her birinden 30’ar ve 40’ar g olacak şekilde laktitol, maltitol ve sükroz eklenmiş 100 g sütlü çikolata verilmiştir. Çalışma sonucunda, 30 g ve 40 g laktitollü çikolata tüketen bireylerde midede gaz oluşumu, gurultu, diare ve kolik semptomlarının sükroza göre anlamlı olarak daha fazla görüldüğü ve ağır seyrettiği belirtilmiştir (p=0.01). Maltitol içeren çikolataların laktitole göre daha az intolerasyona neden olduğu ve daha hafif seyrettiği bildirilmiştir. Ayrıca maltitolün her iki dozunun da diareye neden olmadığı ve semptomlarının sükroza benzer olduğu belirtilmiştir (Koutsou vd., 1996). 2.1.6. Mannitol Mannitol; bakteri, maya, mantar ve bitkilerde yaygın olarak bulunan, fruktoz türevi, 6 karbonlu bir şeker alkolüdür (Song ve Vieille, 2009). Mannitol, sükroza göre %50-70 tatlılık derecesine sahip olmakla birlikte, 1.6 kkal/g enerji değerine sahiptir (Özdemir vd., 2014). Diğer şeker alkollerinde de olduğu gibi şekerleme, sakız, çikolata, dondurma, dondurulmuş besin, aromalı reçel, jöle, fırınlanmış besin ve sütlü tatlı başta olmak üzere birçok besinde, diyabetik ürünlerin çoğunda ve bazı ilaçlarda kullanılmaktadır (Kuitunen vd., 2002). Mannitol içeren besinler etikette E421 kodu ile gösterilmektedir (Leclercq, 1999). Metabolize edilemeyen mannitol, ince barsaklardan çok az emilmektedir. Kan glukozunu oldukça yavaş yükselttiği, yani çok düşük glisemik indekse sahip olduğu ve bu nedenle diyabet hastalarının rahatlıkla kullanabileceği belirtilmiştir (Pasha vd., 2002). Tip 1 diyabetli 26 çocuk ve sağlıklı 24 çocuk üzerinde yapılan bir çalışmada, çocuklara 5 hafta boyunca 4 g/gün mannitol oral olarak verilmiştir. Diyabetli gruptaki çocuklarla kontrol grubu arasında barsak permeabilitesi açısından herhangi bir farklılık saptanmamıştır. Ayrıca diyabet grubundaki çocuklarda çalışma öncesine göre insülin sekresyonu ve kan glukoz düzeyleri açısından istatistiksel bir fark bulunmadığı bildirilmiştir (Kuitunen vd., 2002). Mannitol, ağızda bulunan bakteriler tarafından metabolize edilemediği için diş plaklarında herhangi bir negatif etkiye neden olmamaktadır (Kearsley ve Deis, 2006; Wisselink vd., 2002). Mannitolün ayrıca non-karsinojenik olduğu ve bununla birlikte oksidatif hasara karşı korumada antioksidan rol oynadığı belirtilmektedir (Song ve Vieille, 2009). Ancak günlük tüketiminin 20 g/gün üzeri olması durumunda diareye neden olabileceği belirtilmiştir (ADA, 2004).

2.2. Yapay Tatlandırıcılar Tanımı gereği, çok düşük enerjili tatlandırıcılar, non-nutritive tatlandırıcılar, kalorisiz tatlandırıcılar veya yoğun tatlandırıcılar olarak da adlandırılan yapay tatlandırıcılar, sükroza göre gram başına daha yüksek tatlılık derecesine sahiptirler (Gardner vd., 2012). Bu nedenle besinlere daha düşük miktarlarda eklenmektedirler. Dolayısıyla bulundukları besinlerin enerji değerini az ya da hiç denebilecek kadar düşük düzeyde etkilemektedirler (Duffy ve Anderson, 1998). Bundan dolayı yapay tatlandırıcılar, şeker içermeyen, şekeri azaltılmış olan veya düşük enerjili diyet ürünlerinde, yoğurtlarda, tatlılarda ve sakızlarda yaygın olarak kullanılmaktadır (Özdemir vd., 2014). Besin sanayiinde sıklıkla karışım şeklinde veya şekerle birlikte kullanıldığı görülmektedir. Bunun nedeni ise; 226 TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

bazı yapay tatlandırıcıların ağızda bıraktıkları arzu edilmeyen aromayı gidermek veya lezzeti daha kabul edilebilir hale getirmektir (Mattes ve Popkin, 2009). Tatlandırıcıların tüketim önerileri verilirken sıklıkla kullanılan terimlerin başında ADI (Acceptable Daily Intake-İnsanda Kabul Edilebilir Günlük Alım Miktarı) gelmektedir. ADI, bir kişinin bir madde için yaşamı boyunca risk almadan güvenle tüketebileceği gün bazındaki ortalama miktarı tanımlamaktadır ve genellikle mg/kg/gün cinsinden ifade edilmektedir (ADA, 2004). ADI, hayvan deneylerinde herhangi negatif etki gözlenmeyen maksimum dozun 1/100'i kadardır. Gıda katkı maddelerinin besinlerde kullanım miktarları, ADI değerini aşmayacak biçimde ayarlanmaktadır (Kroger vd., 2006). FDA mevcut verileri değerlendirerek, yapay tatlandırıcılar grubunda yer alan yalnızca beş tatlandırıcıyı "gıda katkı maddeleri" sınıfı altında GRAS listesine alınmasını onaylamıştır. Bunlar: aspartam, asesülfam potasyum (asesülfam-K), sakkarin, sukraloz ve neotame’dır (Asif, 2013). 2.2.1. Sakkarin Sakkarin 1878 yılında keşfedilmiş, 1958’de FDA tarafından ilk onay alan yapay tatlandırıcı olmuştur. Bu nedenle üzerinde en çok araştırma yapılan ve en yaygın kullanımına sahip yapay tatlandırıcı olma özelliğini taşımaktadır (Özdemir vd., 2014). Sükrozdan 300 kat daha fazla tatlılığa sahip olup enerji içermemektedir. Non-karsinojenik olduğu yıllar içinde kabul edilmiş olan sakkarinin, hafif acı ve metalik tadı bulunmaktadır. Bunun nedeni ise yapısında karbonilik oksijen (O2), sülfonik O2 ve bir azot (N) metalik atomların bulunmasıdır (Baran ve Yılmaz, 2006). Sakkarin için ADI değeri 5 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir (Bergamo vd., 2011). Tablet, toz veya sıvı formda bulunabilmekte ve diyet içecekleri, ilaçlar ve kozmetik ürünlerinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Sakkarinin kullanımı dünya çapında 100'den fazla ülkede onaylanmıştır. Isıya dayanıklı olması nedeniyle ısıl işlem uygulanacak besinler için uygundur. Sakkarinin vücutta yıkımı olmaması nedeniyle enerjisi yoktur. Sakkarin, besinlerin etiketinde E 954 kodu ile gösterilmektedir (Duffy ve Anderson, 1998; Kroger vd., 2006; Leclercq, 1999; Mattes ve Popkin, 2009; Weihrauch ve Diehl, 2004). Sakkarin tüketimi ile kanser insidansı arasında bir ilişki olmadığı gerekçesiyle potansiyel kansere neden olan ajanlar listesinden çıkarıldığı belirtilmiştir (Bell vd., 2002; Gallus vd., 2006; Trichopoulos, 1999; Uçar ve Yilmaz, 2015; Weihrauch ve Diehl, 2004). 2.2.2. Aspartam Kokusuz, yoğun tatlı, beyaz kristal toz şeklinde bulunan aspartam, düşük enerjili ve/veya şeker içermeyen besinlerde en sık kullanılan yapay tatlandırıcıdır (Abdel-Salam vd., 2012; Magnuson vd., 2007). Doğal olarak bulunmayan aspartam, kimyasal adı ile L-aspartil-L-fenilalanin metil ester, 1965 yılında James Schlatter tarafından keşfedilmiş olup, 1981'de FDA tarafından gıdalarda kullanımı onaylanmıştır (Magnuson vd., 2007). Bir metanol molekülünün (%10) fenilalanin (%50) ve aspartik asit (%40) amino asitleri ile bağlanması sonucu oluşan bir tatlandırıcıdır (Humphries vd., 2008). Aspartam, yoğurt, düşük alkollü içecekler, bazı ilaçlar gibi 6000'den fazla üründe kullanılan ve dünya çapında 200 milyondan fazla insan tarafından tüketilen bir bileşiktir (Abdel-Salam vd., 2012). Amerika’da aspartamın günlük alımının yetişkin popülasyonda 2-3 mg/kg, çocuklarda ise; 2.5-5 mg/kg kadar olduğu bildirilmektedir (Butchko vd., 2002). Bu değerlerin Avrupa'da 40 mg/kg ve Amerika'da 50 mg/kg olarak kabul edilen Önerilen Maksimum Günlük Alım Düzeyi (RDI)’nden oldukça düşük olduğu görülmektedir (Humphries vd., 2008). Aspartam için ADI değeri 40 mg/kg/gün, No Observed Advers Effect Level-Deney Hayvanlarında Toksik Etki Göstermeyen En Yüksek Doz (NOAEL) değeri 4000 mg/kg olarak kabul edilmektedir (Bandyopadhyay vd., 2008). Aspartam hidroliz edildiğinde; beyin katekolaminlerinin bir prekürsörü olan fenilalanin, bir nörotransmitter uyarıcısı olan aspartik asit ile kanserojen ve nörotoksin olduğu bilinen formaldehit öncüsü metanol açığa çıktığı için alım miktarı ayrıca önem arz etmektedir (Hooper vd., 1994; Lee vd., 1994). Düşük kalorili tatlandırıcılar sınıfında yer almasına rağmen sükroza denk bir kalori değeri (4 kkal/g) bulunan aspartam, sükrozdan 200 kat daha fazla tatlılık derecesine sahiptir (Grembecka ve Szefer, 2012). Ancak sükroza kıyasla çok daha az miktarda eklendiği için, besinlerin daha düşük enerjili olmasını sağlamaktadır (Abhilash vd., 2013).

227 TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

Aspartam kimyasal yapısında fenilalanin aminoasidini bulundurmasından dolayı fenilketonürili (PKU) hastalar için önerilmemektedir. Bu nedenle aspartam içeren besinlerde fenilalanin aminoasidi içerdiği bilgisinin bulundurulması zorunludur (Kroger vd., 2006). Aspartam içeren besinlerin etiketinde E 951 kodu kullanılmaktadır (Leclercq, 1999). Aspartam, insan vücudunda esteraz ve peptidazlar tarafından hızla metabolize edilebilmektedir. Metabolitlerinin emilimi gastrointestinal sistem lümeninde meydana gelmekte ve sonrasında sistemik dolaşıma girmektedir (Magnuson vd., 2007; Mourad ve Noor, 2011). ADA’ya göre, diyabet ve obezite gibi kronik hastalıkların kontrolünde ve enerji alımının azaltılmasında aspartam gibi yapay tatlandırıcıların kullanılması uygundur (Whitehouse vd., 2008). Obezite en temel haliyle, yüksek enerji alımı ve düşük enerji harcaması ile karakterize, yüksek glisemik indeksli besinlerin alımıyla doğrudan ilişkili olabilen, vücutta anormal veya aşırı yağ birikiminin meydana geldiği bir hastalıktır (Roberts, 2015). Yüksek enerjili ve glisemik indeksli besinlerin tüketimi, glukoz düzeyi ve postprandiyal (tokluk) insülin salınımında artışa neden olmaktadır (Anton vd., 2010). Basit karbonhidratların intestinal lümende emiliminin yüksek ve hızlı olması gerekçesiyle, şeker ve tatlandırıcılı besinlerin tüketimi ile yetişkinlerde obezite gelişme riski arasındaki ilişkiyi araştırmak için yapılan birçok çalışma bulunmaktadır (Basu vd., 2014; Saris ve Tarnopolsky, 2003; Schulze vd., 2004). Bu çalışmalardan elde edilen bulgular artan şeker ve tatlandırıcı tüketiminin yanı sıra azalan fiziksel aktivitenin; insülin direnci, abdominal adipozite (yağlanma) ve hepatik steatozu (karaciğer yağlanması), tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve obezite ile sonuçlandığı belirtilmiştir. De la Hunty ve arkadaşları (2006), aspartam tüketiminin enerji alımını düşürdüğünü, vücut ağırlığını kontrol etmede veya azaltmada etkili olduğunu göstermişlerdir. Diğer yandan, bazı epidemiyolojik çalışmalar, diyete düşük enerjili veya enerji içermeyen tatlandırıcıların eklenmesiyle birlikte yeme alışkanlıklarını değiştirme girişiminin, dünya genelinde prevalansı her geçen gün artan obezitenin oranını düşürmede etkili bir rol oynamadığını göstermektedir (Gulati ve Misra, 2014; Yang, 2010). Rogers ve arkadaşlarının (2016) yaptığı, düşük enerjili tatlandırıcıların tüketiminin enerji alımı ve vücut ağırlığı üzerindeki etkilerini araştıran sistematik derleme çalışmada; şeker yerine düşük enerjili tatlandırıcı tüketiminin vücut ağırlığındaki azalma ile pozitif ilişkili olduğu bulunmuştur. Yapay tatlandırıcıların genotoksite ve DNA (Deoksiribo Nükleik Asit) hasarı ile ilişkili olabileceği hipotezini araştırmak amacıyla yapılan birçok çalışma bulunmaktadır (Baeder vd., 1977; Mukherjee ve Chakrabarti, 1997; Rencüzoğulları vd., 2004; Shephard vd., 1993; Wolff ve Rodin, 1978). Bu çalışmaların genelinden elde edilen sonuçlar aspartamın genotoksik olmadığı ve DNA hasarına neden olmadığı yönündedir. Konu ile ilgili olarak swiss albino erkek farelerde yapılan bir çalışmada; aspartamın 7, 14, 28 ve 35 mg/kg/gün dozlarının uygulandığı gruplar ve kontrol grubu 7 gün boyunca takip edilmiştir. Farelerin femur kemiğinden alınan kemik iliği örnekleri ile DNA hasarı incelenmiş ve sadece 35 mg/kg/gün verilen grupta anlamlı farklılık bulunurken, diğer dozlarda istatistiksel olarak anlamlılık bulunmadığı belirtmiştir (Bandyopadhyay vd., 2008). Fakat 1978-2013 yılları arasında aspartamın genotoksik etkilerini inceleyen 24 çalışmanın ele alındığı bir derlemede, çalışmaların %55’nin pozitif sonuçlar bulduğu ve aspartamın orta düzey genotoksik ajan olduğu belirtilmiştir (Yılmaz ve Uçar, 2014). 2.2.3. Asesülfam-K Almanya'da 1967'de keşfedilen asesülfam-K diğer bir deyişle asesülfam potasyum, isminden de anlaşılacağı üzere yapısında potasyum (K) içermektedir (Kroger vd., 2006). İlk olarak 1988 yılında FDA tarafından kuru gıdalarda kullanılması amacıyla onaylanmıştır. Ancak 1984’te yoğurt, bazı tatlılar ve fırınlanmış ürünler gibi kısıtlı sayıda besinde kullanılırken, 2002 yılından itibaren çok sayıda besinde, kozmetik ürünlerde ve birçok ilaçta kullanılmaya başlanmıştır (Mukherjee ve Chakrabarti, 1997). Asesülfam-K için AB gıda katkı maddesi kodu E 950 olarak belirtilmektedir (Leclercq, 1999). Sükrozdan yaklaşık 200 kat daha fazla tatlılık derecesine sahip olan bu yapay tatlandırıcı, özellikle ısıya dayanıklı olması nedeniyle pişirme ve fırınlama gibi ısıl işleme maruz kalan besinlerde sıklıkla tercih edilmektedir (Nabors, 2002). Bunun yanı sıra orta dereceli asidik ortamlara dayanıklı olması, asesülfam-K’nın asitli içeceklerde başarılı bir şekilde kullanılmasını sağlamaktadır (Kroger vd., 2006).

228 TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

Sakkarin ile benzer olarak, hafif acı bir tada sahiptir. Bu nedenle; genellikle diğer tatlandırıcılarla birlikte kullanılmaktadır (Horne vd., 2002). Asesülfam-K, insan vücudunda metabolize edilememekte dolayısıyla günlük enerji ve K (yapısında K içermesine rağmen) alım miktarına etki etmemektedir (ADA, 2004). Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives-Gıda Katkı Maddeleri FAO/DSÖ Ortak Uzman Komitesi (JECFA), asesülfam-K için ADI değerini 15 mg/kg/gün olarak belirlemiştir (JECFA, 2001). Asesülfam-K’nın diş çürüklerine neden olmadığı ve non-karsinojenik olduğu kanısı bulunmaktadır (Asif, 2013). FDA tarafından besinlerle tüketiminin güvenli olduğu bildirilse de, doza bağlı sitogenetik toksisite açısından bazı endişeler bulunmaktadır (Mukherjee ve Chakrabarti, 1997). Mus musculus cinsi 16 erkek fare üzerinde yapılan bir çalışmada; asesülfam-K’nın 150, 300 ve 600 mg/kg verildiği üç grup ve negatif kontrol grubu (distile su) 7 gün boyunca takip edilmiştir. Farelerden alınan kemik iliği örneklerinde comet assay yöntemi ile DNA hasarı değerlendirilmiştir. Negatif kontrol grubu dışındaki diğer tüm gruplarda DNA hasarı tespit edilmiş ve bu sonucun istatistiksel olarak anlamlı olduğu belirlenmiştir (Bandyopadhyay vd., 2008). 2.2.4. Sukraloz Sukraloz, 1976 yılında sükrozdan çok aşamalı bir şekilde üretilerek keşfedilen, özel ve tek yapay tatlandırıcıdır. Sukraloz, sükrozdan yaklaşık 600 kat daha tatlıdır ve vücuta metabolize edilemediği için enerji katkısı bulunmamaktadır. “Gerçek” şekerden meydana geldiği için oldukça hoş bir tada sahiptir (Goldsmith, 2000; Sims vd., 2000). Sukraloz, FDA tarafından 1998 yılında “masa üstü tatlandırıcısı” olarak kabul edilmiş, 1999 yılında ise genel amaçlı bir tatlandırıcı olarak onaylanmıştır. Isıya oldukça dayanıklı olması nedeniyle ısıl işlem uygulanacak besinlerde çok rahat kullanılabilmektedir. Sukraloz tablet şeklinde kullanılabildiği gibi, sakızlarda, dondurulmuş tatlılarda ve daha birçok yiyecek ve içecekte de kullanılmaktadır (Grice ve Goldsmith, 2000). Sukraloz içeren besinlerin etiketlerinde E 955 kodu bulunmaktadır (Leclercq, 1999). FDA sukraloz için ADI değerini 5 mg/kg/gün olarak belirlemiştir (Kroger vd., 2006). Şimdiye kadar, sukralozun kullanımının herhangi bir sağlık sorununa yol açtığı belirtilmemiştir (Gardner vd., 2012). Sukralozun diyabet hastalarında da güvenle kullanılabileceği gösterilmiştir (Grotz vd., 2003; Ma vd., 2010). Tip 2 diyabetli 128 hastanın alındığı çift kör randomize bir çalışmada, 67 hastaya on üç hafta boyunca yüksek miktarda (7.5 mg/kg/gün) sukraloz, 69 hastaya ise plasebo verilmiş olup, her iki grupta HbA1c (Hemoglobin A1c), açlık kan glukozu, C-peptid seviyeleri açısından çalışma öncesi ve sonrasında fark olmadığı gösterilmiştir (Grotz vd., 2003). 2.2.5. Neotam Neotam, kokusuz, beyaz renkte, kristal şeklinde bulunan ve bir dizi hidrasyon sonucu elde edilen bir bileşiktir. Neotame; fermente edilemeyen, ağızda belirgin bir tat bırakmayan, hoş bir tada sahip en yoğun yapay tatlandırıcıdır. Sükroza göre 7000-13000 kat daha fazla tatlılık derecesine sahiptir. Neotame, aspartik asit ve fenilalanin amino asitlerinden oluşan bir dipeptit türevi olup kimyasal yapısı aspartam ile benzerlik göstermektedir. Fakat fermente edilememesi nedeniyle PKU hastalarında güvenle kullanılabilmektedir. FDA tarafından 2002 yılında et ve kümes hayvanları dışındaki besinlerde lezzet artırmak amacıyla kullanımı onaylanmıştır. Amerika’da ise, 1998 yılından beri birçok besinde kullanılmaktadır (Asif, 2013; Nofre ve Tinti, 2000; Özdemir vd., 2014; Witt, 1999). Besinlerde neotam yoğun tatlılık derecesi nedeniyle az miktarda kullanılabilmesi, maliyetinin düşük olması, tadının sükroza yakın olması, ağızda herhangi acı tat, metalik tat gibi arzu edilmeyen tatlar bırakmaması, nötral pH ortamında stabil olması, ısıya dayanıklı olması ve metabolize edilememesi dolayısıyla da günlük enerji, metanol ve fenilalanin alım düzeyini etkilememesi gibi nedenlerle tercih edilmektedir. Isıya dayanıklı olması neotamın, pişirme ve fırınlama işlemlerinde sıklıkla tercih edilmesini sağlamaktadır. Neotam ayrıca; meşrubatlar, toz şeklinde satılan alkolsüz içecekler, pastalar, yoğurt ve sıcak paketlenen içeceklerde de kullanılmaktadır (Kroger vd., 2006; Nofre ve Tinti, 2000; Witt, 1999). Neotam kullanılan besinlerin etiketlerinde E 961 kodu ile yer almaktadır (Leclercq, 1999). Neotam için ADI değeri Avrupa’nın birçok ülkesinde 2 mg/kg/gün kabul edilirken, FDA bu değeri 18 mg/kg/gün olarak belirlemiştir (Özdemir vd., 2014). İnsan üzerinde yapılan çalışmalar kısıtlı olmakla birlikte, bu dozu aşmadığı takdirde gebelerde dahi kullanımının güvenli olduğu 229 TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

belirtilmektedir (Pope vd., 2014). Ağızda bulunan mikroorganizmalar tarafından metabolize edilemediği için diş çürümelerine neden olmadığı ve aynı zamanda da non-karsinojenik olduğu bildirilmektedir (Prakash vd., 2001).

2.3. Doğal Tatlandırıcılar Doğal tatlandırıcılar, adından da anlaşıldığı gibi besinlerde doğal olarak bulunan ve tatlılık dereceleri yapay tatlandırıcılara göre daha düşük olan tatlandırıcı grubudur. Birçok besinde sükrozun yerine geçmeyi başaran doğal tatlandırıcılar, artan obezite ve diyabet insidansı nedeniyle özellikle son yıllarda büyük ilgi görmektedir. Bazı doğal tatlandırıcılar; agave şurubu, akçaağaç şurubu, melas, brazzein, curculin, pentadin, glisirizin, mabinlin, monellin, tamatin, tagatoz, hidrojene nişasta hidrolizatları ve izomalttır. Fakat doğal tatlandırıcı sınıfında en çok bilinen ve üzerinde en fazla çalışılan tatlandırıcı stevia’dır. Çeşitli ndenelerden dolayı stevia son yılların en dikkat çekici tatlandırıcısı haline gelmiştir (Chatsudthipong ve Muanprasat, 2009; Takasaki vd., 2003). 2.3.1. Stevia Stevia, Asteraceae ailesindeki “Stevia rebaudiana Bertoni” adlı bitkiden elde edilen, doğal bir tatlandırıcıdır. İlk olarak Paraguay’ın kuzeyindeki Amambay bölgesinde yetiştirilen stevia, sonrasında Brezilya ve Arjantin’de de yetiştirilmeye başlanmış olup, şimdilerde ise Asya, Avrupa ve Kanada başta olmak üzere dünyanın birçok bölgesine yayılmış haldedir (Hossain vd., 2010; Lemus-Mondaca vd., 2012). Her ne kadar stevia bitkisinin tatlandırıcı olarak kullanıldığı ilk yer Güney Amerika olarak bilinse de, tarihçesi incelendiğinde kullanımının antik çağa kadar dayandığı görülmektedir (Goyal vd., 2010; İnanç ve Çınar, 2009). Bu bitki, ilk defa 1899 yılında Moisés Santiago Bertoni ismindeki bir bilim insanı tarafından botanik sınıflamaya dâhil edilmiştir. Bu bitkinin tatlı tadında olduğu ilk kez 1909 yılında izole edilmesi sonucu keşfedilmiştir (Barriocanal vd., 2008; Lemus-Mondaca vd., 2012). Stevia’nın yaklaşık 230 türü bulunmaktadır fakat bunların arasından yalnızca rebaudiana ve phlebophylla türleri, steviol glikosidleri (SG) sentezleyebilmektedir (Brandle ve Telmer, 2007). S. rebaudiana Bertoni’nin kimyasal yapısının, labdan diterpenler, triterpenler, stigmasterol, taninler, uçucu yağlar, aminoasit, iz elementler (demir (Fe), çinko (Zn), alüminyum (Al) gibi) ve steviosid, steviobiosid, dulkozid ve rebaudiosit A, B, C, D ve E olmak üzere sekiz diterpenik glikozitden oluştuğu belirlenmiştir. En yüksek oranda bulunan maddeler ise; steviosid ve rebaudiosit A'dır (Hossain vd., 2010). SG emilimi, insanlarda ve sıçanlarda, mide ve barsağın üst kısmında çok az miktarda gerçekleşmektedir. SG, kalın barsak florasıyla temas edinceye kadar metabolize edilmemektedir. Barsak florası, SG’leri katabolik basamağının son ürünü olan aglikon steviol'e hidroliz etmekte ve böylece barsaklar tarafından kolaylıkla emilmektedir (Renwick ve Tarka, 2008). Stevia alımını takiben gelişen biyokimyasal basamaklardan sonra kuru madde miktarına göre verdiği enerji değeri ortalama 2.7 kkal/g olarak belirlenmiştir (Chatsudthipong ve Muanprasat, 2009). Stevia ekstraktı ve steviosid, Japonya, Güney Kore, Brezilya, Arjantin ve Paraguay'da gıda katkı maddesi sınıfında onaylanmış olup, 2009 yılından bu yana Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde supleman olarak kullanılmaktadır (Choi vd., 2002; Riobó Serván vd., 2014). JECFA tarafından 2005 yılında; bazı gıda katkı maddeleri, içerikleri, aroma maddeleri ve doğal gıda bileşenlerinin değerlendirilmesi sonucunda geçici olarak steviosid için ADI değeri 5 mg/kg ilan edilmiştir (JECFA, 2005). Yine JECFA tarafından 2008 yılında ADI değeri vücut ağırlığı başına steviol için 2 mg’dan 4 mg’a steviosit için ise 10 mg’a çıkarılmıştır (Khattab vd., 2015; WoelwerRieck vd., 2010). Stevia endüstride en sık; turşu, kurutulmuş deniz ürünleri, soya sosu, içecek, şeker, sakız, yoğurt ve dondurma gibi çeşitli besinlerde ve diş macunu, ağız yıkama suyu gibi ürünlerde kullanılmaktadır (Choi vd., 2002). TGK’da ise; 30 Haziran 2013'te E960 koduyla steviol glikosidlerin, fırın ürünleri, içecekler, yoğurt, dondurma, reçel, sos, çikolata, ağız yıkama suyu ve düşük enerjili şekerlemeler gibi birçok üründe kullanımına izin verilmiştir (TGK, 2013).

230 TATLANDIRICILARIN SINIFLANDIILMASI

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

3. SONUÇ Günümüzde obezite, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet gibi kronik birçok hastalığın insidansındaki artış enerji alımındaki yükselme ile doğrudan ilişkilidir. Bu nedenle, enerji alımını azaltmaya yönelik alternatif yollar aranmaktadır. Bunlar arasında, besinlere eklenen basit şekerlerin yerine düşük enerjili tatlandırcıların tercih edilmesi önemli bir yer tutmaktadır. Günümüzde enerjisi azaltılmış ürünlere artan talep sonucunda pek çok yiyecek ve içecekte tatlandırıcılar kullanılmaktadır. Tüketimi her geçen gün artan bu tatlandırıcıların tüketimlerinin güvenirliliği konusunda pek çok çalışma yapılmıştır. FDA ve diğer otoriterler tarafından onaylanmış tatlandırıcılar besinlerde çok geniş yelpazede kullanılmaktadır. Her ne kadar güvenli olarak kabul edilseler de, tatlandırıcıların tüketim miktarı ve süresinin dikkate alınması gerektiği yadsınamaz bir gerçektir. Tatlandırıcıların günlük önerilen güvenilir alım miktarlarının üzerinde uzun süre tüketimlerinin, sağlık üzerinde risklere neden olabileceği bilinmektedir. Ayrıca tatlandırıcılar üzerinde yapılan çalışmalarda çok farklı dozların kullanılması ve aynı miktarların kullanıldığı bazı çalışmalarda da sonuçların tutarsız bulunması, talandırıcıları geçmişten günümüze en çok tartışılan konulardan biri haline getirmiştir. Bu nedenle, tatlandırıcı tüketimi hususunda dikkatli olmak ve daima şüphe ile yaklaşmak gerekmektedir. Son olarak, tatlandırıcılar konusuna salt enerji kısıtlaması perspektifinden çok daha geniş bir açıdan bakmanın faydalı olacağı düşünülmektedir.

4. KAYNAKÇA Abdel-Salam, O. M. E., Salem, N.A., El-Shamarka, M. E., Hussein, J. S., Ahmed, N. A., & ElNagar, M.E. (2012). Studies on the effects of aspartame on memory and oxidative stress in brain of mice. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 16(15), 2092-2101. Abhilash, M., Sauganth-Paul, M. V., Varghese, M. V., & Nair, R. H. (2013). Long-term consumption of aspartame and brain antioxidant defense status. Drug and Chemical Toxicology, 36(2), 135-140. American Diabetes Association. (2004). Position of the American Dietetic Association: use of nutritive and nonnutritive sweeteners. Journal of the American Dietetic Association, 2(104), 255-275. Anton, S. D, Martin, C. K., Han, H., Coulon, S., Cefalu, W. T., Geiselman, P., & Williamson, D. A. (2010). Effects of stevia, aspartame, and sucrose on food intake, satiety, and postprandial glucose and insulin levels. Appetite, 55(1), 37-43. Asif, M. (2013). Low caloric sweeteners for diabetes and obesity care and their. Journal of Pharmaceutical Care, 1(3), 104-113. Autio, J. T. (2002). Effect of xylitol chewing gum on salivary Streptococcus mutans in preschool children. Journal of Dentistry for Children, 69, 81-86. Azami, Y. (2000). Paralytic ileus accompanied by pneumatosis cystoides intestinalis after acarbose treatment in an elderly diabetic patient with a history of heavy intake of maltitol. Internal Medicine, 39(10), 826-829. Baeder, C., Horstmann, G., & Weigand, W. (1977). Oral mutagenicity study (micronucleus test) of Acesulfam in NMRI mice (No. 77.0591). Report. Bandyopadhyay, A., Ghoshal, S., & Mukherjee, A. (2008). Genotoxicity testing of low-calorie sweeteners: aspartame, acesulfame-K, and saccharin. Drug and Chemical Toxicology, 31(4), 447-457. Baran, E. J., & Yılmaz, V. T. (2006). Metal complexes of saccharin. Coordination Chemistry Reviews, 250(15), 1980-1999. Barriocanal, L. A., Palacios, M., Benitez, G., Benitez, S., Jimenez, J. T., Jimenez, N., & Rojas, V. (2008). Apparent lack of pharmacological effect of steviol glycosides used as sweeteners in humans. A pilot study of repeated exposures in some normotensive and hypotensive individuals and in Type 1 and Type 2 diabetics. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 51(1), 37-41. 231 SONUÇ

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

Basu, S., Vellakkal, S., Agrawal, S., Stuckler, D., Popkin, B., & Ebrahim, S. (2014). Averting obesity and type 2 diabetes in India through sugar-sweetened beverage taxation: an economicepidemiologic modeling study. PLoS Medicine, 11(1), 100-115. Bergamo, A. B., Da-Silva, J. A. F., & De-Jesus, D. P. (2011). Simultaneous determination of aspartame, cyclamate, saccharin and acesulfame-K in soft drinks and tabletop sweetener formulations by capillary electrophoresis with capacitively coupled contactless conductivity detection. Food Chemistry, 124(4), 1714-1717. Birkhed, D., Edwardsson, S., Ahldén, M. L., & Frostell, G. (1979). Effects of 3 months frequent consumption of hydrogenated starch hydrolysate (Lycasin®), maltitol, sorbitol and xylitol on human dental plaque. Acta Odontologica Scandinavica, 37(2), 103-115. Bonnema, A., Decock, P., Eapen, A., & Bosscher, D. (2016). The tolerance of erythritol and xylitol based on effective dose methodologies. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 311, 761-761. Brandle, J. E., & Telmer, P. G. (2007). Steviol glycoside biosynthesis. Phytochemistry, 68(14), 1855-1863. Brusick, D. J. (2008). A critical review of the genetic toxicity of steviol and steviol glycosides. Food and Chemical Toxicology, 46(7), 83-91. Butchko, H. H., Stargel, W. W., Comer, C. P., Mayhew, D. A., Benninger, C., & Blackburn, G. L. (2002). Intake of aspartame vs. the acceptable daily intake. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 35, 13–16. Canadian Food Inspection Agency. Guide to Food Labelling and Advertising. Adresi: http://www.inspection.gc.ca/english/bureau/labeti/guide/guidee.shtml.

Erişim

Carden, T. J., & Carr, T. P. (2013). Food availability of glucose and fat, but not fructose, increased in the US between 1970 and 2009: analysis of the USDA food availability data system. Nutrition Journal, 12(1), 130-136. Carocho, M., Morales, P., & Ferreia, I. C. F. R. (2015). Natural food additives: Quo vadis? Trends in Food Science & Technology, 45, 284-295. Chatsudthipong, V., & Muanprasat, C. (2009). Stevioside and related compounds: therapeutic benefits beyond sweetness. Pharmacology & Therapeutics, 121(1), 41-54. Chéron, J. B., Casciuc, I., Golebiowski, J., Antonczak, S., & Fiorucci, S. (2017). Sweetness prediction of natural compounds Food Chemistry, 221, 1421-1425. Choi, Y. H., Kim, I., Yoon, K. D., Lee, S. J., Kim, C. Y., Yoo, K. P., & Kim, J. (2002). Supercritical fluid extraction and liquid chromatographic-electrospray mass spectrometric analysis of stevioside from Stevia rebaudiana leaves. Chromatographia, 55(9), 617-620. Creanor, S. L., Strang, R., Gilmour, W. H., Foye, R. H., Brown, J., Geddes, D. A. M., & Hall, A. F. (1992). The effect of chewing gum use on in situ enamel lesion remineralization. Journal of Dental Research, 71, 1895-1900. Dabelea, D., Bell, R. A., D'agostino, J. R. R. B., Imperatore, G., Johansen, J. M., Linder, B., & Pettitt, D. J. (2007). Incidence of diabetes in youth in the United States. Journal of the American Medical Association, 297(24), 2716-2724. De La-Hunty, A., Gibson, S., & Ashwell, M. (2006). A review of the effectiveness of aspartame in helping with weight control. Nutrition Bulletin, 31(2), 115-128. Dills, J. R. W. L. (1989). Sugar alcohols as bulk sweeteners. Annual Review of Nutrition, 9, 161-186. Duffy, V. B., & Anderson, G. H. (1998). Position of the American Dietetic Association: use of nutritive and nonnutritive sweeteners. Journal of the American Dietetic Association, 98(5), 580-587. 232 KAYNAKÇA

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

Edwardsson, S., Birkhed, D., & Mejàre, B. (1977). Acid production from Lycasin®, maltitol, sorbitol and xylitol by oral streptococci and lactobacilli. Acta Odontologica Scandinavica, 35(5), 257263. Fitch, C., & Keim, K. S. (2012). Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: use of nutritive and nonnutritive sweeteners. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics: 112, 739758. Flint, N., Hamburg, N. M., Holbrook, M., Dorsey, P. G., Leleiko, R. M., Berger, A., & Vita, J. A. (2014). Effects of erythritol on endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus: a pilot study. ACTA Diabetologica, 51, 513-516. Franz, M. J., Bantle, J. P., Beebe, C. A., Brunzell, J. D., Chiasson, J. L., Garg, A., & Purnell, J. Q. (2002). Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. Diabetes Care, 25(1), 148-198. Gardner, C., Wylie-Rosett, J., Gidding, S. S., Steffen, L. M., Johnson, R. K., Reader, D., & Lichtenstein, A. H. (2012). Nonnutritive sweeteners: current use and health perspectives. Circulation, 126(4), 509-519. Goldsmith, L. A. (2000). Acute and subchronic toxicity of sucralose. Food and Chemical Toxicology, 38, 53-69. Goyal, S. K., & Goyal, R. K. (2010). Stevia (Stevia rebaudiana) a bio-sweetener: a review. International Journal of Food Sciences and Nutrition, 61(1), 1-10. Grembecka, M., & Szefer, P. (2012). Simultaneous determination of caffeine and aspartame in diet supplements and non-alcoholic beverages using liquid-chromatography coupled to Corona CAD and UV-DAD detectors. Food Analytical Methods, 5(5), 1010-1017. Grice, H. C., & Goldsmith, L. A. (2000). Sucralose—an overview of the toxicity data. Food and Chemical Toxicology, 38, 1-6. Grotz, V. L., Henry, R. R., Mcgill, J. B., Prince, M. J., Shamoon, H., Trout, J. R., & PiSunyer, F. X. (2003). Lack of effect of sucralose on glucose homeostasis in subjects with type 2 diabetes. Journal of the American Dietetic Association, 103(12), 1607-1612. Gulati, S., & Misra, A. (2014). Sugar intake, obesity, and diabetes in India. Nutrients, 6(12), 5955-5974. Han, S. J., Jeong, S. Y., Nam, Y. J., Yang, K. H., Lim, H. S., & Chung, J. (2005). Xylitol inhibits inflammatory cytokine expression induced by lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis. Clinical and Diagnostic Laboratory İmmunology, 12(11), 1285-1291. Haresaku, S., Hanioka, T., Tsutsui, A., Yamamoto, M., Chou, T., & Gunjishima, Y. (2007). Long-term effect of xylitol gum use on mutans streptococci in adults. Caries Research, 41(3), 198-203. Hayes, C. (2001). The effect of non-cariogenic sweeteners on the prevention of dental caries: a review of the evidence. Journal of Dental Education, 65, 1106-1109. Hildebrandt, G. H., & Sparks, B. S. (2000). Maintaining mutans streptococci suppression: with xylitol chewing gum. The Journal of the American Dental Association, 131, 909-916. Hooper, N. M., Hesp, R. J., & Tieku, S. (1994). Metabolism of aspartame by human and pig intestinal microvillar peptidases. Biochemical Journal, 298(3), 635-639. Horne, J., Lawless, H. T., Speirs, W., & Sposato, D. (2002). Bitter taste of saccharin and acesulfame-K. Chemical Senses, 27(1), 31-38. Hossain, M. A., Siddique, A. B., Rahman, S. M., & Hossain, M. A. (2010). Chemical composition of the essential oils of Stevia rebaudiana Bertoni leaves. Asian Journal of Traditional Medicines, 5(2), 56-61.

233 KAYNAKÇA

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

Humphries, P., Pretorius, E., & Naude, H. (2008). Direct and indirect cellular effects of aspartame on the brain. European Journal of Clinical Nutrition, 62(4), 451-457. Hyams, J. S. (1983). Sorbitol intolerance: an unappreciated cause of functional gastrointestinal complaints. Gastroenterology, 84, 30-33. Isokangas, P., Tenovuo, J., Soderling, E., Mannisto, H., & Mäkinen, K. K. (1991). Dental caries and mutans streptococci in the proximal areas of molars affected by the habitual use of xylitol chewing gum. Caries Research, 25, 444-448. İnanç, A. L., & Çınar, İ. (2009). Alternatif doğal tatlandırıcı: Stevya. Gıda/The Journal Of Food, 34(6), 78-83. Johnson, R. K., Appel, L. J., Brands, M., Howard, B. V., Lefevre, M., Lustig, R. H., & WylieRosett, J. (2009). American Heart Association Nutrition Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism and the Council on Epidemiology and Prevention. Dietary sugars intake and cardiovascular health: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 120(11), 1011-1020. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Meeting, & World Health Organization (2001). Compendium of Food Additive Specifications: Addendum 9 (No. 52). Food & Agriculture Org.. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (2005). Steviol glycosides [Addendum to stevioside]. In Safety evaluation of certain food additives: Sixtythird Meeting of the Joint FAO/WHO Expert on Food Additives (pp. 117-144). Kajs, T. M., Fitzgerald, J. A., Buckner, R. Y., Coyle, G. A., Stinson, B. S., Morel, J. G., & Levitt, M. D. (1997). ınfluence of a methanogenic flora on the breath h 2 and symptom response to ıngestion of sorbitol or oat fiber. American Journal of Gastroenterology, 92, 27-36. Kearsley, M. W., & Deis, R. C. (2006). Sorbitol and mannitol. Sweeteners and Sugar Alternatives in Food Technology, 17, 249-261. Khattab, S. N., Massoud, M. I., Jad Y. E. S., Bekhit, A. A., & El-Faham, A. (2015). Production and physicochemical assessment of new stevia amino acid sweeteners from the natural stevioside. Food Chemistry, 173, 979-985. Koutsou, G. A., Storey, D. M., Lee, A., Zumbe, A., Flourie, B., Lebot, Y., & Olivier, P. H. (1996). Dose-related gastrointestinal response to the ingestion of either isomalt, lactitol or maltitol in milk chocolate. European Journal of Clinical Nutrition, 50(1), 17-21. Kroger, M., Meister, K., & Kava, R. (2006). Low‐calorie sweeteners and other sugar substitutes: a review of the safety issues. Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, 5(2), 35-47. Kuitunen, M., Saukkonen, T., Ilonen, J., Åkerblom, H. K., & Savilahti, E. (2002). Intestinal permeability to mannitol and lactulose in children with type 1 diabetes with the HLA-DQB1* 02 allele. Autoimmunity, 35(5), 365-368. Langkilde, A. M., Andersson, H., Schweizer, T. F., & Wursch, P. (1994). Digestion and absorption of sorbitol, maltitol and isomalt from the small bowel: a study in ileostomy subjects. European Journal of Clinical Nutrition, 48, 768-775. Leclercq, C. (1999). Intake of saccharin, aspartame, acesulfame K and cyclamate in Italian teenagers: present levels and projections. Food Additives & Contaminants, 16(3), 99-109. Lee, E. W., Garner, C. D., & Terzo, T. S. (1994). Animal model for the study of methanol toxicity: Comparison of folate‐reduced rat responses with published monkey data. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A Current Issues, 41(1), 71-82. Lee, A., & Storey, D. M. (1999). Comparative gastrointestinal tolerance of sucrose, lactitol, ord tagatose in chocolate. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 29(2), 78-82. 234 KAYNAKÇA

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

Lee, A., Wils, D., Zumbe, A., & Storey, D. M. (2002). The comparative gastrointestinal responses of children and adults following consumption of sweets formulated with sucrose, isomalt and lycasin HBC. European Journal of Clinical Nutrition, 56, 755-762. Lemus-Mondaca, R., Vega-Gálvez, A., Zura-Bravo, L., & Ah-Hen, K. (2012). Stevia rebaudiana Bertoni, source of a high-potency natural sweetener: A comprehensive review on the biochemical, nutritional and functional aspects. Food Chemistry, 132(3), 1121-1132. Ludwig, B., Schindler, E., Bohl, J., Pfeiffer, J., & Kremer, G. (1984). Reno-cerebral oxalosis induced by xylitol. Neuroradiology, 26, 517-521. Ma, J., Chang, J., Checklin, H. L., Young, R. L., Jones, K. L., Horowitz, M., & Rayner, C. K. (2010). Effect of the artificial sweetener, sucralose, on small intestinal glucose absorption in healthy human subjects. British Journal of Nutrition, 104(6), 803-806. Magnuson, B. A., Burdock, G. A., Doull, J., Kroes, R. M., Marsh, G. M., Pariza, M. W., & Williams, G. M. (2007). Aspartame: a safety evaluation based on current use levels, regulations, and toxicological and epidemiological studies. Critical Reviews in Toxicology, 37(8), 629-727. Mäkinen, K. K., Bennett, C. A., Hujoel, P. P., Isokangas, P. J., Isotupa, K. P., Pape, J. R. H. R., & Mäkinen, P. L. (1995). Xylitol chewing gums and caries rates: a 40-month cohort study. Journal of Dental Research, 74, 1904-1913. Mäkinen, K. K., Mäkinen, P. L., Pape, J. R. H. R., Peldyak, J., Hujoel, P., Isotupa, K. P., & Bennett, C. (1996). Conclusion and review of the Michigan Xylitol Programme (1986-1995) for the prevention of dental caries. International Dental Journal, 46, 22-34. Mäkinen, K. K. (2000). The rocky road of xylitol to its clinical application. Journal of Dental Research, 79, 1352-1355. Mäkinen, K. K., Isotupa, K. P., Kivilompolo, T., Mäkinen, P. L., Toivanen, J., & Soderling, E. (2001). Comparison of erythritol and xylitol saliva stimulants in the control of dental plaque and mutans streptococci. Caries Research, 35, 129-135. Mäkinen, K. K., Saag, M., Isotupa, K. P., Olak, J., Nõmmela, R., Soderling, E., & Mäkinen, P. L. (2005). Similarity of the Effects of Erythritol and Xylitol on Some Risk Factors of Dental Caries. Caries Research, 39(3), 207-215. Mathias, K. C., Slining, M. M., & Popkin, B. M. (2013). Foods and beverages associated with higher intake of sugar-sweetened beverages. American Journal of Preventive Medicine, 44(4), 351357. Mattes, R. D., & Popkin, B. M. (2009). Nonnutritive sweetener consumption in humans: effects on appetite and food intake and their putative mechanisms. The American Journal of Clinical Nutrition, 89(1), 1-14. Mourad, I. M., & Noor, N. A. (2011). Aspartame (a widely used artificial sweetener) and oxidative stress in the rat cerebral cortex. International Journal of Pharmacy and Biomedical Sciences, 2(1), 4-10. Mukherjee, A., & Chakrabarti, J. (1997). In vivo cytogenetic studies on mice exposed to acesulfame-K a non-nutritive sweetener. Food and Chemical Toxicology, 35(12), 1177-1179. Munro, I. C., Bernt, W. O., Borzelleca, J. F., Flamm, G., Lynch, B. S., Kennepohl, E., & Modderman, J. (1998). Erythritol: an interpretive summary of biochemical, metabolic, toxicological and clinical data. Food and Chemical Toxicology, 36, 1139-1174. Nabors, L. O., & Gelardi, R. (2001). Alternative sweeteners: an overview. Alternative Sweeteners, 2, 1-10. Nabors, L. O. B. (2002). Sweet choices: sugar replacements for foods and beverages. Food Technology, 56(7), 28-34.

235 KAYNAKÇA

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

Natah, S. S., Hussien, K. R., Tuominen, J. A., & Koivisto, V. A. (1997). Metabolic response to lactitol and xylitol in healthy men. The American Journal of Clinical Nutrition, 65(4), 947-950. Newberne, P. M., Conner, M. W., & Estes, P. (1988). The influence of food additives and related materials on lower bowel structure and function. Toxicologic Pathology, 16, 184-197. Nofre, C., & Tinti, J. M. (2000). Neotame: discovery, properties, utility. Food Chemistry, 69(3), 245-257. Ogden, C. L., Carroll, M. D., Curtin, L.R., Mcdowell, M. A., Tabak, C. J., & Flegal, K. M. (2006). Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999 2004. Journal of the American Medical Association, 295(13),1549-1555. Özdemir, D., Başer, H., & Çakır, B. (2014). Tatlandırıcılar. Turkiye Klinikleri Journal of Endocrinology, 9(2), 60-70. Park, Y. C., Oh, E. J., Jo, J. H., Jin, Y. S., & Seo, J. H. (2016). Recent advances in biological production of sugar alcohols. Current Opinion in Biotechnology, 37, 105-113. Pasha, I., Butt, S., Anjum, F. M., & Shehzadi, N. (2002). Effect of dietetic sweeteners on the quality of cookies. Analysis, 8(60), 20-27. Piernas, C. N. G. S. W., & Popkin, B. (2013). Trends in purchases and intake of foods and beverages containing caloric and low‐calorie sweeteners over the last decade in the United States. Pediatric Obesity, 8(4), 294-306. Pope, E., Koren, G., & Bozzo, P. (2014). Sugar substitutes during pregnancy. Canadian Family Physician, 60(11), 1003-1005. Prakash, I., Bishay, I. E., Desai, N., & Walters, D. E. (2001). Modifying the temporal profile of the high-potency sweetener neotame. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 49(2), 786-789. Rencüzoğulları, E., Tüylü, B.A., Topaktaş, M., Ila, H. B., Kayraldız, A., Arslan, M., & Diler, S. B. (2004). Genotoxicity of aspartame. Drug and Chemical Toxicology, 27(3), 257-268. Renwick, A. G., & Tarka, S. M (2008). Microbial hydrolysis of steviol glycosides. Food and Chemical Toxicology, 46(7), 70-74. Riobó, Z. P., Sierra-Poyatos, R., & Soldo-Rodriguez, J. (2014). Low and no calorie sweeteners (LNCS); myths and realities. Nutricion Hospitalaria, 30, 5-9. Roberts, J. R. (2015). The paradox of artificial sweeteners in managing obesity. Current Gastroenterology Reports, 17(1), 1-7. Rogers, P. J., Hogenkamp, P. S., De-Graaf, C., Higgs, S., Lluch, A., Ness, A. R., & Mela, D. J. (2016). Does low-energy sweetener consumption affect energy intake and body weight? A systematic review, including meta-analyses, of the evidence from human and animal studies. International Journal of Obesity (2005), 40(3), 381-388. Saris, W. H., & Tarnopolsky, M. A. (2003). Controlling food intake and energy balance: which macronutrient should we select?. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 6(6), 609-613. Schulze, M. B., Manson, J. E., Ludwig, D. S., Colditz, G. A., Stampfer, M. J., Willett, W. C., & Hu, F. B. (2004). Sugar-sweetened beverages, weight gain, and incidence of type 2 diabetes in young and middle-aged women. Journal of the American Medical Association, 292(8), 927-934. Shankar, P., Ahuja, S., & Sriram, K. (2013). Non-nutritive sweeteners: review and update. Nutrition, 29(11), 1293-1299. Shephard, S. E., Wakabayashi, K., & Nagao, M. (1993). Mutagenic activity of peptides and the artificial sweetener aspartame after nitrosation. Food and Chemical Toxicology, 31(5), 323-329. Sims, J., Roberts, A., Daniel, J. W., & Renwick, A. G. (2000). The metabolic fate of sucralose in rats. Food and Chemical Toxicology, 38, 115-121. 236 KAYNAKÇA

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

Soderling, E., Isokangas, P., Pienihäkkinen, K., Tenovuo, J., & Alanen, P. (2001). Influence of maternal xylitol consumption on mother–child transmission of Mutans Streptococci: 6–year follow– up. Caries Research, 35, 173-177. Song, S. H., & Vieille, C. (2009). Recent advances in the biological production of mannitol. Applied Microbiology and Biotechnology, 84(1), 55-62. Sylvetsky, A. C., & Rother, K. I. (2016). Trends in the consumption of low-calorie sweeteners. Physiology & Behavior, 164, 446-450. Takasaki, M., Konoshima, T., Murata, Y., Sugiura, M., Nishino, H., Tokuda, H., & Yamasaki, K. (2003). Anticarcinogenic activity of natural sweeteners, cucurbitane glycosides, from Momordica grosvenori. Cancer Letters, 198(1), 37-42. Tappy, L., & Lê, K. A. (2010). Metabolic effects of fructose and the worldwide increase in obesity. Physiological Reviews, 90(1), 23-46. Türk Gıda Kodeksi (2013). Türk gıda kodeksi gıda katkı maddeleri yönetmeliği. Erişim Adresi: http://www.mevzuat.gov.tr/Metin.Aspx?MevzuatKod=7.5.18532&MevzuatIliski= sourceXmlSearch=katk%C4%B1 Van-Wymelbeke, V., Beridot-Therond, M. E., De-La-Gueronniere, V., & Fantino, M. (2004). Influence of repeated consumption of beverages containing sucrose or intense sweeteners on food intake. European Journal of Clinical Nutrition, 58(1), 154-161. Vernia, P., Frandina, C., Bilotta, T., Ricciardi, M. R., Villotti, G., & Fallucca, F. (1995). Sorbitol malabsorption and nonspecific abdominal symptoms in type II diabetes. Metabolism, 44, 796-799. Weihrauch, M. R., & Diehl, V. (2004). Artificial sweeteners—do they bear a carcinogenic risk?. Annals of Oncology, 15(10), 1460-1465. Wennerholm, K., Arends, J., Birkhed, D., Ruben, J., Emilson, C. G., & Dijkman, A. G. (1994). Effect of xylitol and sorbitol in chewing-gums on mutans streptococci, plaque pH and mineral loss of enamel. Caries Research, 28, 48-54. Wheeler, M. L., Fineberg, S. E., Gibson, R., & Fineberg, N. (1990). Metabolic response to oral challenge of hydrogenated starch hydrolysate versus glucose in diabetes. Diabetes Care, 13, 733740. Whitehouse, C. R., Boullata, J., & Mccauley, L. A. (2008). The potential toxicity of artificial sweeteners. Aaohn Journal, 56(6), 251-261. Wiebe, N., Padwal, R., Field, C., Marks, S., Jacobs, R., & Tonelli, M. (2011). A systematic review on the effect of sweeteners on glycemic response and clinically relevant outcomes. BMC Medicine, 9(1), 123-128. Wisselink, H. W., Weusthuis, R. A., Eggink, G., Hugenholtz, J., & Grobben, G. J. (2002). Mannitol production by lactic acid bacteria: a review. International Dairy Journal, 12(2), 151-161. Witt, J. (1999). Discovery and development of neotame. In Low-Calories Sweeteners: Present and Future, Karger Publishers, 85, 52-57. Woelwer-Rieck, U., Lankes, C., Wawrzun, A., & Wust, M. (2010). Improved HPLC method for the evaluation of the major steviol glycosides in leaves of Stevia rebaudiana. European Food Research and Technology, 231(4), 581-588. Wolff, S., & Rodin, B. (1978). Saccharin-induced sister chromatid exchanges in Chinese hamster and human cells. Science, 200(4341), 543-545. Wolever, T. M., Piekarz, A., Hollands, M., & Younker, K. (2002). Sugar alcohols and diabetes: a review. Canadian Journal of Diabetes, 26, 356-362.

237 KAYNAKÇA

SÜREGELEN TARTIŞMA: ALTERNATİF TATLANDIRICILAR

Wursch, P., Koellreutter, B., & Schweizer, T. F. (1989). Hydrogen excretion after ingestion of five different sugar alcohols and lactulose. European Journal of Clinical Nutrition, 43, 819-825. Yang, Q. (2010). Gain weight by “going diet?” Artificial sweeteners and the neurobiology of sugar cravings: Neuroscience 2010. The Yale Journal of Biology and Medicine, 83(2), 101-108. Yılmaz, S., & Uçar, A. (2014). A review of the genotoxic and carcinogenic effects of aspartame: does it safe or not?. Cytotechnology, 66(6), 875-881. Zumbe, A., Lee, A., & Storey, D. (2001). Polyols in confectionery: the route to sugar-free, reduced sugar and reduced calorie confectionery. British Journal of Nutrition, 85, 31-45.

238 KAYNAKÇA