Monoclonal antibodies to pcsk9, the new class of injectable cholesterol lowering drugs,

Monoclonal antibodies to PCSK9, the new class of injectable cholesterol-lowering drugs, from bench to bedside ภญ.อ.ฐิยาภา วีรยาชาญกุล (B.Pharm Clinical Pharmacy, MSc. Clinical Pharmacology) สาขาวิชาเภสัชกรรมปฏิบัติและการบริบาล มหาวิทยาลัยบูรพา วัตถุประสงค หลังจากที่อานบทความแลว ผูอานจะตองมีความรูเกี่ยวกับ Proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) ดังนี้ 1. ทราบบทบาท หนาที่ ทํางานของ PCSK9 รวมไปถึงแนวคิดในการพัฒนายา PCSK9 inhibitors 2. ทราบประสิทธิผล ขอบงใชทางคลินิก วิธีการใชยา และผลขางเคียง ที่อาจจะเกิดขึ้น จากยากลุม PCSK9 inhibitors บทนํา

ไขมันตัวราย หรือ LDL-C (Low-density lipoprotein cholesterol) เปนปจจัยเสี่ยงที่สําคัญที่ทําใหเกิดโรคหลอดเลือดและ หัวใจ ดังนั้นการลดไขมัน LDL จะชวยลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจได1 ยาลดไขมันที่มีประสิทธิภาพดีที่สุดในการลด LDL-C คือ ยากลุมสตาติน ( statins) หรือ HMG-CoA (Hydroxy-methyl-glutaryl-Coenzyme A) reductase inhibitors ที่ออกฤทธิ์ ยับยั้งเอนไซม HMG-CoA reductase ซึ่งเปน rate limiting step ในการกระบวนการสังเคราะหคอเลสเตอรอล โดยมีขอมูลงานวิจัย สนับสนุนวา statins สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดได ( Atherosclerotic cardiovascular disease; ASCVD)1 และผลขางเคียงที่สําคัญของยากลุมนี้ คือ การเกิดพิษตอกลามเนื้อ (muscle toxicity) และตับอักเสบ (hepatitis) เชน การอักเสบของกลามเนื้อ (myositis) โดยมีเอนไซม creatinine phosphokinase (CPK) เพิ่มสูงขึ้นซึ่งสามารถพบไดมากถึง 1-20% ของผูปวยที่ใช statins2, 3 และบางรายอาจรุนแรงถึงขั้น rhabdomyolysis ซึ่งเปนภาวะที่มีการอักเสบของกลามเนื้ออยางรุนแรงจน กลามเนื้อเกิดการสลายและปลดปลอย myoglobulin ออกมาทางปสสาวะ และเกิดภาวะไตวายเฉียบพลัน ( acute renal failure)4 นอกจากนี้ยังมีผูปวยอีกกลุมหนึ่งที่ใชยา statins แลวไมเกิดการตอบสนองในการลดระดับ LDL-C หรือไมสามารถทนตอผลขางเคียง ของยากลุม statins ได (statins intolerance)5, 6 การค้นพบเอนไซม์ PCSK9 (from bench) ในป 2003 (พ.ศ.2546) ไดมีการคนพบเอนไซม proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) โดยกอนหนา PCSK9 เปนที่รูจักในนาม neural apoptosis-regulated convertase 1 เนื่องจากพบวาระดับ PCSK9 จะสูงขึ้นใน cerebellar neurons ระหวางที่มีการเกิด apoptosis ของเซลล ตอมาไดมีศึกษาหนาที่การทํางานของ PCSK9 มากขึ้นหลังพบการเกิด mutation ของ PCSK9 gene ที่ใช encoded PCSK9 enzyme (gain-of-function mutation in PCSK9) ซึ่งสงผลใหระดับคลอ เลสเตอรอลสูงขึ้น (hypercholesterolemia) และมีความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดมากขึ้น 7 ซึ่งกอนหนานี้มีขอมูล พบวาการ mutation ของ Low-density lipoprotein cholesterol receptor (LDLR) และ apolipoprotein (ApoB) จะสงใหระดับ ไขมันในเลือดสูงขึ้นได8 และมีขอมูลพบวาคนที่มี loss-of-function mutation ของ PCSK9 gene มีผลทําให LDL-C ลดลง และ ความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดลดลงเชนเดียวกัน9 อาจกลาวไดวาการคนพบนี้เปนจุดเริ่มตนเริ่มที่นักวิทยาศาสตร สนใจศึกษา PCSK9 มากขึ้น โดยมุงหวังวา PCSK9 จะเปนเปาหมายใหมในการลดระดับไขมัน LDL และ Atherosclerotic cardiovascular disease ในอนาคต

บทบาทหน้ าที่ของ PCSK9 เอนไซม PCSK9 พบไดมากที่ตับ และยังพบไดที่ลําไสเล็กและไต 9 โดยถูกสราง ( encoded) มาจาก PCSK-9 gene ที่ endoplasmic reticulum และตัดแตงใหพรอมใชงานโดย Golgi apparatus ในเซลลตับ (hepatocytes) กอนจะถูกหลั่งออกมาพรอม ใชงาน บทบาทหนาที่ของเอนไซม PCSK9 ใน Cholesterol homeostasis คือ การจับกับ LDL receptor (LDLR) ที่อยูบนผิวเซลล ตับ แลวเหนี่ยวนําใหเกิดการทําลาย LDLR ภายในเซลล ซึ่งโดยปกติ LDLR จะจับกับ LDL-C แลวนํากลับเขาเซลลผาน กระบวนการ endocytosis จากนั้น LDL-C จะถูกทําลายโดย lysosome สวน LDLR ก็มีกระบวนการ recycling นํากลับมาอยูใช ใหมที่ผิวเซลลรอจับกับ LDL-C เพื่อนําเขามาทําลายในเซลลเปน cycle ตอไป (ภาพ 1A) แตหากมีเอนไซม PCSK9 มาจับ LDLR และ LDL-C เกิดเปน LDLR/LDL-C complex จะทําให LDLR ถูกทําลายภายในเซลลพรอมกับ LDL-C ไปดวย ทําใหไมมี LDLR กลับขึ้นมาที่ผิวเซลลเพื่อรอจับ LDL-C แลวนํากลับไปทําลายในเซลลตับ (ภาพ 1B) สงผลใหระดับ LDL-C ในเลือดเพิ่มสูงขึ้น 10, 11 ดังนัน้ การยับยัง้ เอนไซม์ PCSK9 จะช่วยให้เซลล์มี LDLR ที่ยงั คงทําหน้ าที่ในการจับ LDL-C มาทําลายในเซลล์ต่อไป ระดับ LDL-C ในร่างกายจึงลดลง12

ภาพที่ 1 Regulation of cholesterol homeostasis (A), role of PCSK9 in cholesterol homeostasis (B), impact of statin therapy on PCSK9 (C), PCSK9 inhibition using monoclonal antibodies (D). LDLR, LDL receptor; mAb, monoclonal antibodies.10 นอกจากนี้ยังพบวา statin สามารถเหนี่ยวนําใหเกิด up-regulation ของ PCSK9 ได โดยการเหนี่ยวนํา sterol regulatorybinding protein 2 (SREBP-2) ใหเกิดการแสดงออกมากขึ้น ( expression) ซึ่งการเพิ่มขึ้นของ SREBP-2 protein สงผลใหทั้ง LDLR และ PCSK9 มีการแสดงออกมากขึ้น (ภาพ 1C) จึงมีการคาดหวังและตั้งสมมติฐานวาการยับยั้ง PCSK9 จะชวยเพิ่ม ประสิทธิภาพของ statins ในการลดระดับไขมันในเลือด ซึ่งนําไปสูการออกแบบการศึกษาเชิงคลินิกในการให PCSK9 inhibitors รวมกับยากลุม statins ในการลดระดับ LDL-C และลดอัตราการเกิด ASCVD จากการคนพบ PCSK9 มาตั้งแตป 2003 และพบบทบาทหนาที่ใน Lipid metabolism มากยิ่งขึ้น จึงมีการพยายามคิดคน พัฒนา polyclonal antibodies หรือ monoclonal antibodies (mAbs) เพื่อยับยั้งการทํางานของเอนไซม PCSK9 เพื่อรักษา LDLR ที่ผิวเซลล เพื่อทํางานลดระดับ LDL-C และลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดตอไป ซึ่งการพัฒนายาโมเลกุลเล็ก (small molecule pharmacotherapy) ที่มีฤทธิ์ยับยั้ง PCSK9 อยางเฉพาะเจาะจงนั้นคอนขางยาก เนื่องจาก PCSK9 มีโครงสราง

เปนโปรตีน ซึ่งยากที่จะมี clefts ที่สามารถจับไดพอเหมาะและพอดี การพัฒนา large molecule biologic therapy อยาง monoclonal antibodies (mAbs) ซึ่งสามารถจับกับ flat portion ของ PCSK9 molecule ได จึงใหผลที่ดีกวาในการลดระดับไขมันใน เลือด10 กลไกการออกฤทธิ์ ของ PCSK9 inhibitors PCSK9 inhibitors หรือ PCSK9 monoclonal antibody (mAbs) จะไปจับและยับยั้ง PCSK9 ไมใหไปจับกับ LDLR ดังนั้น LDLR จึงสามารถทําหนาที่ในการเก็บกลับ LDL-C เขามาทําลายในเซลล และกลับมาอยูที่ผิวเซลลและทําหนาที่ในการทําลาย LDLC ไดดังเดิมเปน cycle ดังนั้นระดับคลอเรสเตอรอลจึงลดลง (ภาพ 1D) PCSK9 inhibitors; to bedside ในชวงระยะเวลา 10 กวาปที่ผานมาหลังจาการคนพบบทบาทหนาที่ของ PCSK9 ใน lipid metabolism การศึกษาผลของ PCSK9 inhibitors ใหผลเปนที่นาพอใจในการลดระดับไขมัน จนกระทั่งผานจาก Preclinical phase มาสูขั้นของ Clinical phase ซึ่งขณะนี้มี PCSK9 mAbs (PCSK 9 Inhibitors) หลายตัวกําลังอยูในการศึกษาในระดับคลินิก (Clinical trial Phase I, II, III) และ ในชวงกลางป 2015 ที่ผานมา มียา PCSK 9 Inhibitors 2 ตัว ไดรับการ approved จาก US.FDA แลว ไดแก alirocumab และ evolocumab สวนยาที่คาดวาจะไดรับการ approved เร็วๆนี้ คือ bococizumab ซึ่งกําลังศึกษาอยูใน Phase III long term trial Alirocumab alirocumab (Praluent®; Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals, Inc) เปนยากลุม PCSK 9 Inhibitors ตัวแรกที่ไดรับ การ Approved ใหใชรักษาภาวะคลอเลสเตอรอลสูงชนิด heterozygous familial hypercholesterolemia ( HeFH) หรือผูปวยดวย โรคหัวใจและหลอดเลือดที่มีความจําเปนตองลดระดับ LDL-C มากยิ่งขึ้นไปแตไมสามารถใชยากลุม statins ตอไปได (First approved July 24th, 2015 for Treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia; HeFH and patients with atherosclerotic heart disease who require additional lowering of LDL-cholesterol)13 โดยขนาดยาเริ่มตน คือ 75 มก. ฉีดเขาใต ผิวหนัง ทุก 2 สัปดาห และสามารถเพิ่มขนาดยาไดถึง 150 มก. โดยสามารถตรวจติดตามระดับ LDL-C ไดหลังจากใชยาไป 4-8 สัปดาห14 โดยรูปแบบยาเปนแบบ prefilled syringed และมีวิธีการฉีดเหมือนกับการฉีด insulin ซึ่งจากการวิจัย Clinical trial Phase I ของ alirocumab (REGN727/SAR236553) พบวา PCSK9 monoclonal antibody สามารถลดระดับ LDL-C ไดทั้งใน healthy volunteer และผูปวยทั้ง familial และ nonfamilial hypercholesterolemia ที่ใช atorvastatin รวมดวย15 การศึกษาวิจัยเชิงคลินิกใน Phase II ซึ่งทําในกลุมผูปวยที่มี LDL-C ≥ 100 mg/dL การใหยา alirocumab (SAR236553) รวมกับ atorvastatin 10 และ 80 mg ซึ่งพบวามีประสิทธิภาพในการลด LDL-C ไดดีจาก baseline สูงถึง 70% ในขณะที่ atorvastatin 80 mg + placebo สามารถลด LDL-C จาก baseline ไดเพียง 30% (ภาพที่ 2)16 หรือการศึกษาที่ให alirocumab (REGN727/SAR236553) ในผูปวย heterozygous familial hypercholesterolaemia ที่ใช statins หรือ statins รวมกับ ezetimibe ก็พบวา alirocumab มีประสิทธิภาพดี ในการลดระดับ LDL-C ที่ 12 สัปดาห17

ภาพที่ 2 Mean Percent Change from Baseline in Low-Density Lipoprotein (LDL) Cholesterol Levels, According to Treatment Group. Results are also shown for the entire double-blind treatment phase (week 0 to week 8) and the followup period (week 8 to week 16); Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia, NEJM, 201216

ภาพที่ 3

Calculated LDL Cholesterol Levels over Time (Intention-to-Treat Analysis). Values above the data points indicate

least-squares mean absolute LDL cholesterol levels, and values below the data points indicate least-squares mean percentage changes from baseline. Values below the chart indicate the number of patients with LDL cholesterol values available for the intention-to-treat analysis

18

at each time point

การศึกษาใน Phase III ของ alirocumab (ODYSSEY LONG TERM trial)18 ที่ติดตามทั้งประสิทธิผล ความปลอดภัย รวมไปถึงการอัตราการเกิด cardiovascular events นานถึง 78 สัปดาห ในกลุมผูปวยขนาดใหญ จํานวน 2,341 คน ที่ใช statins high dose แลวไมตอบสนอง และมีความเสี่ยงสูงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ( High risk of Cardiovascular events) ซึ่ง ตีพิมพในวารวาร New England of Journal Medicine เมื่อเดือน เมษายน ปนี้ รายงานวา alirocumab สามารถลด LDL-C จาก baseline ไดถึง 61% ที่ 24 สัปดาห และ 52% ที่ 78 สัปดาห โดยสามารถลด LDL-C ไดตั้งแต 4 สัปดาหแรกหลังจากใชยา (ภาพที่ 3) และสามารถลดการเกิด cardiovascular events (death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, fatal or nonfatal ischemic stroke, or unstable angina requiring hospitalization) จากขอมูลลาสุดของยา alirocumab จึงนําไปสูการ approved โดย US.FDA เมื่อเดือนกรกฎาคมที่ผานมา Evolocumab evolocumab (REPATHA® by Amgen, Inc.) subcutaneous injection 140 mg/ml เปน PCSK9 inhibitors ตัวที่สอง ที่ พึ่งไดรับการ approved จาก US.FDA เมื่อวันที่ 24 สิงหาคม 2558 ที่ผานมาในขอบงใชที่ไมตางกับ alirocumab คือ ใชสําหรับ ผูปวยที่มีโรคไขมันในเลือดสูงชนิด heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) หรือ homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) หรือผูปวยโรคหลอดเลือดหัวใจ (clinical atherosclerotic cardiovascular disease) ที่ตองการลด ระดับไขมันในเลือดลงอีก แตไมสามารถใช statins ไดอีกตอไป19 จากการศึกษาใน Phase III long term trial (OSLER) พบวาการใหยา evolocumab 140 mg ทุก 2 สัปดาห หรือ 420 mg/เดือน รวมกับการใชยา Standard therapy เปรียบเทียบกับการใช Standard therapy เดี่ยวๆ ในกลุมผูปวย statin intolerance หรือ familial hypercholesterolemia ที่ไมสามารถลดระดับ LDL-C ไดตามเปาหมายจากการใช statins พบวา evolocumab group สามารถลดระดับ LDL-C ไดมากถึง 61% จาก baseline และมีความเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดนอยกวา Standard therapy 0.47 เทาอยางมีนัยสําคัญทางสถิติในระยะเวลาที่ติดตาม 1 ป (HR 0.47; 95% CI, 0.28 to 0.78; P = 0.003; ภาพที่ 4)20 สําหรับการศึกษาใน Phase III FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 inhibition in Subjects with Elevated Risk) ซึ่งกําลังดําเนินการวิจัยอยูในขณะนี้ เปนการศึกษาประสิทธิผลของ evolocumab ในการลดความ เสี่ยงการเกิดการตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือด การเกิดโรคหัวใจขาดเลือด และการเขารับการรักษาในโรงพยาบาล (risk of cardiovascular death, myocardial infarction, hospitalization for unstable angina, stroke, or coronary revascularization) ใน ผูปวยมีหลักฐานทางคลินิกวาเปนโรคหัวใจและหลอดเลือด (clinically evident cardiovascular disease)21 ซึ่งคาดวานาจะตีพิมพใน ป 2017 Bococizumab Bococizumab (RN316; sponsored by Pfizer) เปน PCSK9 inhibitor ที่กําลังศึกษาใน Phase III การศึกษาใน Phase II พบวาการใหยา bococizumab ฉีดเขาใตผิวหนัง ในขนาด 50 mg, 100 mg, และ 150 mg ทุก 2 สัปดาห กับ การใหยา 200 mg และ 300 mg ทุก 4 สัปดาห เปรียบเทียบกับ placebo ติดตามผลเปนระยะเวลา 24 สัปดาห พบวา bococizumab ขนาด 150 mg ทุก 2 สัปดาห และ ขนาด 300 mg ทุก 4 สัปดาห มีประสิทธิภาพสูงสุดในการลดไขมัน LDL-C ไดถึง 53.4 mg/dl (32.5%) และ 44.9 mg/dl (34.2%) จาก baseline22 สวนกําลังศึกษาใน Phase III SPIRE-1 study ( The evaluation of bococizumab (PF04950615;RN316) in reducing the occurrence of major cardiovascular events in high risk subjects) ที่กําลังศึกษา

ประสิทธิผลของยา bococizumab เปรียบเทียบกับ placebo ในการลดอัตราการเกิด major cardiovascular events (cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, and unstable angina requiring urgent revascularization) ในกลุมผูปวย ที่มีความเสี่ยงในการเปนโรคหัวใจและหลอดเลือดสูง (high risk of CV) ที่ใชยาอื่นแลวไมไดผล และมี ระดับ LDL-C ≥ 70 mg/dL แตไมเกิน 100 mg/dL23 และ SPIRE-2 study (The evaluation of bococizumab (PF-04950615; RN316) in reducing the occurrence of major cardiovascular events in high risk subjects) ที่กําลังศึกษาประสิทธิผลของ bococizumab ในการลดอัตรา การเกิด major cardiovascular events ในกลุมผูปวยที่มี LDL-C ≥ 100 mg/dL24 โดยคาดวาผลการวิจัยนาจะออกมาตีพิมพในป 2016-2018

ภาพที่ 4 Cumulative Incidence of Cardiovascular Events of Evolocumab versus standard therapy Included among the cardiovascular events were death, myocardial infarction, unstable angina requiring hospitalization,coronary revascularization, stroke, transient ischemic attack, and hospitalization for heart failure. Cardiovascular events were reported in 29 of 2976 patients in the evolocumab group (Kaplan–Meier 1-year event rate, 0.95%) and in 31 of 1489 patients in the standard-therapy group (Kaplan –Meier 1-year event rate, 2.18%). The inset shows the same data on an expanded y axis. The P value was calculated with the use of a logrank test.

ความปลอดภัยและผลข้างเคียง จากการที่ยากลุม PCSK9 inhibitors เปน monoclonal antibodies จึงตองฉีดเขาใตผิวหนัง ผลขางเคียงสวนใหญที่พบ คือ skin discomfort และ local reaction อยางไรก็ตามในการศึกษาที่มีการติดตามการใชยานาน 6-18 เดือน ยังไมพบอันตรายที่รุนแรง (major side effects) ในการศึกษา Phase III ที่เปรียบเทียบการใชยา alirocumab กับ placebo มีรายงานการเกิด adverse drug reactions (ADRs) ไดแก injection-site reactions (5.9% vs. 4.2%), myalgia (5.4% vs. 2.9%), neurocognitive events (1.2% vs. 0.5%), และ ophthalmologic events (2.9% vs. 1.9%)18 และรายงานของ US.FDA ก็ระบุไววาการใช mAb กลุมนี้ อาจจะเกิด flu-like syndrome และ nasopharyngitis ได สวน evolocumab ก็พบรายงานการเกิด nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, neurocognitive events ซึ่งคงตองรอการศึกษาที่ติดตามความปลอดภัยของ PCSK9 inhibitors ในระยะยาวตอไป

บทสรุป สําหรับ PCSK9 inhibitors คือ ความสามารถในการลดระดับ LDL-C ไดมากถึง 50% เมื่อใชเดี่ยวๆ และ 65% เมื่อใช รวมกับ statin ซึ่งชวยลดอัตราการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดไดทั้งในกลุมผูปวยที่มีไขมันในเลือดสูงจากความผิดปกติของ พันธุกรรม ( HeFH, HoFH) กลุมผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด รวมไปถึงกลุมที่ไมตอบสนองตอการใช statins หรือใช statins ไมไดจากผลขางเคียง (statins intolerance) ซึ่งก็ยังตองติดตามประสิทธิผล ความปลอดภัย และ ความคุมคา ดานราคาและประสิทธิผล ( cost-effectiveness) ในระยะยาวตอไป และถึงแมยากลุมนี้จะมีประสิทธิภาพที่ดีในการลด LDL-C ก็ ตามแตราคาคอนขางสูล คือ ประมาณหาแสนบาทตอป (Praluent® costs $14,600 a year, Repatha® costs $14,100 a year) และ สิ่งสําคัญอันเปนบทบาทหนาที่ของเภสัชกร คือ การใหความรูเกี่ยวกับการฉีดยาที่ถูกตอง การเก็บรักษายาในตูเย็น ซึ่งไมตางจาก การฉีดยาอินซูลินในผูปวยเบาหวาน แตอาจจะตางตรงที่ไมไดฉีดทุกวันเหมือนอินซูลิน แตฉีดทุก 2 สัปดาหแทน รวมไปถึงการ ติดตามความรวมมือในการใชยาและผลขางเคียงที่อาจจะเกิดขึ้นยาหรือการใชยาไมถูกตอง ซึ่งคาดการณกันวายากลุมนี้นาจะเขามา ในประเทศในอีก 1-2 ปขางหนา

References 1.

Cholesterol Treatment Trialists C, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-81.

Farcas A, Bucsa C, Leucuta D, Mogosan C, Bojita M, Dumitrascu D. An insight into statin use and its 2. association with muscular side effects in clinical practice. Rom J Intern Med. 2015;53(2):153-60.

Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, Hathaway S, Gray NL, Kimura BJ, et al. Statin-associated myopathy with 3. normal creatine kinase levels. Ann Intern Med. 2002;137(7):581-5.

De Schryver N, Wittebole X, Van den Bergh P, Haufroid V, Goffin E, Hantson P. Severe rhabdomyolysis 4. associated with simvastatin and role of ciprofloxacin and amlodipine coadministration. Case Rep Nephrol. 2015;2015:761393.

Quek RG, Fox KM, Wang L, Li L, Gandra SR, Wong ND. Lipid-lowering treatment patterns among patients with 5. type 2 diabetes mellitus with high cardiovascular disease risk. BMJ Open Diabetes Res Care. 2015;3(1):e000132.

6.

Stulc T, Ceska R, Gotto AM, Jr. Statin Intolerance: the Clinician's Perspective. Curr Atheroscler Rep. 2015;17(12):69.

7.

Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34(2):154-6.

8.

Innerarity TL, Weisgraber KH, Arnold KS, Mahley RW, Krauss RM, Vega GL, et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(19):6919-23.

9.

Bergeron N, Phan BA, Ding Y, Fong A, Krauss RM. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibition: A New Therapeutic Mechanism for Reducing Cardiovascular Disease Risk. Circulation. 2015;132(17):1648-66.

10.

Joseph L, Robinson JG. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Inhibition and the Future of Lipid Lowering Therapy. Prog Cardiovasc Dis. 2015;58(1):19-31.

Zaid A, Roubtsova A, Essalmani R, Marcinkiewicz J, Chamberland A, Hamelin J, et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ( PCSK9): hepatocyte-specific low-density lipoprotein receptor degradation and critical role in mouse liver regeneration. Hepatology. 2008;48(2):646-54.

12.

Seidah NG. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 ( PCSK9) inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies. Current pharmaceutical design. 2013;19(17):3161-72.

13.

U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Praluent to treat certain patients with high cholesterol 2015 [cited November 17, 2015]. Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm455883.htm.

14.

U.S. Food and Drug Administration. Prescription information of PRALUENT (alirocumab) injection, for subcutaneous use; Initial U.S. Approval: 2015 [ cited November 17, 2015]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125559Orig1s000lbl.pdf.

15.

Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, Stahl N, Logan D, Smith WB, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. The New England journal of medicine. 2012;366(12):1108-18.

16.

Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, Asset G, Stein EA. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. The New England journal of medicine. 2012;367(20):1891-900.

17.

Stein EA, Gipe D, Bergeron J, Gaudet D, Weiss R, Dufour R, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial.

Lancet. 2012;380(9836):29-36.

18.

Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. The New England journal of medicine. 2015;372(16):1489-99.

19.

The U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Repatha to treat certain patients with high cholesterol 2015 [ cited November 19, 2015].

Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm460082.htm.

20.

Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. The New England journal of medicine. 2015;372(16):1500-9.

21.

Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) [cited November 21, 2015]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01764633.

22.

Ballantyne CM, Neutel J, Cropp A, Duggan W, Wang EQ, Plowchalk D, et al. Results of bococizumab, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, from a randomized, placebo-controlled, doseranging study in statin-treated subjects with hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2015;115(9):1212-21.

23.

The evaluation of bococizumab (PF-04950615;RN316) in reducing the occurrence of major cardiovascular events in high risk subjects (SPIRE-1) [cited November 20, 2015]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01975376.

24.

The evaluation of bococizumab (PF-04950615; RN316) in reducing the occurrence of major cardiovascular events in high risk subjects (SPIRE-2) [cited November 20, 2015]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01975389.

11.