Dlouhodobá účinnost v léčbě hyperaktivního močového
mirabegronum
měchýře1,2
Výchozí hodnota
Průměrný počet epizod inkontinence/24 h
měsíc
Průměrný počet močení/24 h
Popis studie:
hodnota
trvá…
MVV*/močení
měsíc měsíc
Studie TAURUS: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie fáze III hodnotící bezpečnost a účinnost mirabegronu po dobu 12 měsíců u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem
Primární cíl:
Primárním cílem byla bezpečnost – incidence a závažnost TEAEs (Treatment Emergent Adverse Event – nežádoucí reakce na léčbu)
Sekundární cíl:
Účinnost byla sekundárním cílem.
Závěr:
Bezpečnost a snášenlivost mirabegronu byla hodnocena po dobu 1 roku. Mirabegron prokázal přijatelnou bezpečnost a snášenlivost, přičemž během období léčby byla pozorována trvalá účinnost.
01 02 03 40 50 6070 80 90 10 11 12
Betmiga
účinek, který
Výchozí
Výchozí hodnota
0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 1 3 6 9 12 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 1 3 6 9 12 30 20 10 0 1 3 6 9 12 Průměrná změna od výchozích hodnot Průměrná změna od výchozích hodnot Průměrná změna od výchozích hodnot *MVV (maximal voided volume) = maximální vymočený objem● mirabegron 50 mg ● tolterodin ER 4 mg Dlouhodobá účinnost v léčbě hyperaktivního močového měchýře1,2 Adapted from Chapple et al. Int J Urol 2014; 21:960-967 Rozdíl účinnosti mirabegronu 50 mg a tolterodinu ER 4 mg v 1. měsíci nebyl signifikantní v žádném ze sledovaných parametrů. 1 měsíc
Dlouhodobá účinnost v léčbě hyperaktivního močového měchýře1,2
Průměrný počet epizod inkontinence/24 h
Výchozí hodnota
Výchozí hodnota
Výchozí hodnota
– účinek, který trvá…
měsíc
Průměrný počet močení/24
měsíc
3 měsíce
Popis studie:
Studie TAURUS: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie fáze III hodnotící bezpečnost a účinnost mirabegronu po dobu 12 měsíců u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem
Primární cíl:
Primárním cílem byla bezpečnost – incidence a závažnost TEAEs (Treatment Emergent Adverse Event – nežádoucí reakce na léčbu)
Sekundární cíl:
Účinnost byla sekundárním cílem.
Závěr:
Bezpečnost a snášenlivost mirabegronu byla hodnocena po dobu 1 roku. Mirabegron prokázal přijatelnou bezpečnost a snášenlivost, přičemž během období léčby byla pozorována trvalá účinnost.
01 02 03 40 50 6070 80 90 10 11 12
Betmiga
h MVV*/močení
měsíc 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 1 3 6 9 12 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 1 3 6 9 12 30 20 10 0 1 3 6 9 12 Průměrná změna od výchozích hodnot Průměrná změna od výchozích hodnot Průměrná změna od výchozích hodnot *MVV (maximal voided volume) = maximální vymočený objem● mirabegron 50 mg ● tolterodin ER 4 mg Adapted from Chapple et al. Int J Urol 2014; 21:960-967 Rozdíl účinnosti mirabegronu 50 mg a tolterodinu ER 4 mg v 1. ani v 3. měsíci nebyl signifikantní v žádném ze sledovaných parametrů.
Popis studie:
Studie TAURUS: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie fáze III hodnotící bezpečnost a účinnost mirabegronu po dobu 12 měsíců u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem
Primární cíl:
Primárním cílem byla bezpečnost – incidence a závažnost TEAEs (Treatment Emergent Adverse Event – nežádoucí reakce na léčbu)
Sekundární cíl:
Účinnost byla sekundárním cílem.
Závěr:
Bezpečnost a snášenlivost mirabegronu byla hodnocena po dobu 1 roku. Mirabegron prokázal přijatelnou bezpečnost a snášenlivost, přičemž během období léčby byla pozorována trvalá účinnost.
6 měsíců 01 02 03 40 50 6070 80 90 10 11 12Dlouhodobá účinnost v léčbě hyperaktivního močového měchýře1,2 Betmiga – účinek, který trvá… Výchozí hodnota Výchozí hodnota Výchozí hodnota měsíc Průměrný počet epizod inkontinence/24 h Průměrný počet močení/24 h MVV*/močení měsíc měsíc 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 1 3 6 9 12 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 1 3 6 9 12 30 20 10 0 1 3 6 9 12 Průměrná změna od výchozích hodnot Průměrná změna od výchozích hodnot Průměrná změna od výchozích hodnot *MVV (maximal voided volume) = maximální vymočený objem● mirabegron 50 mg ● tolterodin ER 4 mg Adapted from Chapple et al. Int J Urol 2014; 21:960-967 Rozdíl účinnosti mirabegronu 50 mg a tolterodinu ER 4 mg v 1., 3. ani v 6. měsíci nebyl signifikantní v žádném ze sledovaných parametrů.
hyperaktivního močového
Popis studie:
Studie TAURUS: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie fáze III hodnotící bezpečnost a účinnost mirabegronu po dobu 12 měsíců u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem
Primární cíl:
Primárním cílem byla bezpečnost – incidence a závažnost TEAEs (Treatment Emergent Adverse Event – nežádoucí reakce na léčbu)
Sekundární cíl:
Účinnost byla sekundárním cílem.
Závěr:
Bezpečnost a snášenlivost mirabegronu byla hodnocena po dobu 1 roku. Mirabegron prokázal přijatelnou bezpečnost a snášenlivost, přičemž během období léčby byla pozorována trvalá účinnost.
1 rok 01 02 03 40 50 6070 80 90 10 11 12Dlouhodobá účinnost v léčbě
měchýře1,2 Betmiga – účinek, který trvá… Výchozí hodnota Výchozí hodnota Výchozí hodnota měsíc Průměrný počet epizod inkontinence/24 h Průměrný počet močení/24 h MVV*/močení měsíc měsíc 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 1 3 6 9 12 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 1 3 6 9 12 30 20 10 0 1 3 6 9 12 Průměrná změna od výchozích hodnot Průměrná změna od výchozích hodnot Průměrná změna od výchozích hodnot *MVV (maximal voided volume) = maximální vymočený objem● mirabegron 50 mg ● tolterodin ER 4 mg Adapted from Chapple et al. Int J Urol 2014; 21:960-967 Rozdíl účinnosti mirabegronu 50 mg a tolterodinu ER 4 mg v 1., 3., 6. ani v 12. měsíci nebyl signifikantní v žádném ze sledovaných parametrů.
setrvání
50100150200250300350400 Trvání léčby (dny) 100 75 50 25 0 Pravděpodobnost setrvání na léčbě (%) mirabegronum (n=1169) antimuskarinika (n=629) 20,2 %* 10,2 %* * počet pacientů přetrvávajících po 12 měsíců TTD (time to treatment discontinuation) = čas do ukončení léčby medián TTD 56 dní medián TTD 90 dní Betmiga – lék, na kterém setrvalo 20 % pacientů po dobu 12 měsíců Adapted from Nazir et al. BMC Urology 2018; 18: 76 Pravděpodobnost
na léčbě 3 1 rok 01 02 03 40 50 6070 80 90 10 11 12 Na mirabegronu setrvá 2x více pacientů po dobu 1 roku než na léčbě antimuskariniky (20,2 % vs 10,2 %).
Analýza kombinační terapie
Kombinovaná léčba solifenacinem 5 mg + mirabegron 50 mg poskytuje vyšší účinnost ve srovnání s mirabegronem 50 mg
Popis studie:
Účinnost a snášenlivost mirabegronu v porovnání s anitimuskariniky v monoterapii nebo v kombinované léčbě hyperaktivního močového měchýře: systematický přehled a metaanalýza
Sumarizace:
Metaanalýza 64 studií s 46 666 pacienty
Cíl:
Zhodnotit účinnost a snášenlivost 50 mg mirabegronu versus antimuskarinika v monoterapii a kombinované terapii.
Závěr:
Úleva od klíčových symptomů OAB mirabegronem 50 mg je signifikantně lepší než placebo a úleva je podobná řadě obvyklých AMs, ale s přínosem významně méně nežádoucích anticholinergních NÚ účinků, jako je sucho v ústech.
Kombinovaná léčba solifenacinem 5 mg + mirabegron 25 nebo 50 mg poskytuje vyšší účinnost ve srovnání s mirabegronem 50 mg, s očekávanými nežádoucími účinky jednotlivých AMs.
Adapted from Kelleher et al. Eur Urol 2018; 74:324-333
4
Více účinná léčba než mirabegronem 50 mg Méně účinná léčba než mirabegronem 50 mg Průměrná změna od výchozí hodnoty v počtu močení za 24 vs. mirabegron 50 mg -2,0-1,5-1,0-0,500,51,01,52,0 0,71 0,12 –0,06 –0,14 –0,16 –0,04 –0,25 –0,14 –0,37 –0,06 –0,59 0,08 n = 42 studií n = 34 992 pacientů Placebo Darifenacin 7,5 mg Fesoterodin 4 mg Fesoterodin 8 mg Oxybutynin 10 mg Propiverin 20 mg Solifenacin 5 mg + mirabegron 25 mg Solifenacin 5 mg + mirabegron 50 mg Solifenacin 5 mg Solifenacin 10 mg Tolerodin ER 4 mg Trospium 60 mg
Kombinační terapie solifenacin
Multicentrická studie fáze IIIB (BESIDE)
mirabegron
Návštěva Průměrný počet močení za 24 h kombinace solifenacin + mirabegron solifenacin 5 mg solifenacin 10 mg
léčby (EOT)
Popis studie:
Účinnost a bezpečnost mirabergonu jako doplňkové terapie (add on) k solifenacinu u pacientů s přetrvávající inkontinencí po 4týdenní léčbě solifenacinem 5 mg: randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze IIIB (BESIDE)
Primární cíl:
Zhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost kombinace solifenacin 5 mg + mirabegron 50 mg versus solifenacin 5 mg nebo 10 mg u pacientů s OAB zůstávajících inkontinentních po 4 týdnech na solifenancinu 5 mg.
Sekundární cíl:
léčby (EOT)
Průměrný počet močení/24 h bylo sekundárním cílem.
Závěr:
Přidání mirabegronu 50 mg k solifenacinu 5 mg dále zlepšovalo symptomy OAB vs. solifenacin 5 mg nebo10 mg. Kombinační léčba u pacientů s OAB, kteří zůstali inkontinentní po počáteční léčbě 5 mg solifenacinu v monoterapii, byla dobře snášena.
+
5
Baseline Baseline týden 12 týden 12 ukončení
ukončení
týden 8 týden 8 týden 4 týden 4 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 Průměrná adjustovaná změna od výchozí hodnoty
* p < 0,05 vs solifenacin 5 mg † p < 0,05 vs solifenacin 10 mg * *† *† *†
Betmiga – přidáním ke stávající léčbě solifenacinem 5 mg, snižuje průměrný počet močení za 24 hodin… Adapted from Drake et al. Eur Urol 2016; 70:136-145
ZKRÁCENÉ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Betmiga (mirabegronum)
Složení: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje mirabegronum 25 mg.nebo 50 mg. Indikace: Symptomatická léčba urgence, zvýšené frekvence močení a/nebo urgentní inkontinence, které se mohou vyskytnout u dospělých pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře (OAB). Dávkování a způsob podání: Dospělí (včetně starších pacientů): 50 mg jednou denně. Tableta se zapíjí tekutinami, polyká celá, nesmí se kousat, dělit, drtit. Může být užívána s jídlem nebo nezávisle na jídle. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost miragebronu do 18 let věku nebyla dosud stanovena. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku. Závažná neléčená hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak ≥180 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak ≥110 mm Hg. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Insuficience ledvin: Přípravek Betmiga nebyl studován u pacientů v terminálním stádiu selhání ledvin (GFR <15 ml/min/1,73 m2 nebo pacienti vyžadující hemodialýzu), a proto se jeho používání u této populace pacientů nedoporučuje. U pacientů se závažným poškozením ledvin (GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m 2) je k dispozici omezené množství údajů; na z ákladě farmakokinetické studie se u této populace doporučuje snížení dávky na 25 mg. Používání tohoto přípravku se nedoporučuje u pacientů se závažným poškozením ledvin (GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m2), kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A. Insuficience jater: Přípravek Betmiga nebyl studován u pacientů se závažným poškozením jater (Child-Pugh třída C), a proto se jeho používání u této populace pacientů nedoporučuje. Používání tohoto přípravku se nedoporučuje u pacientů se středně závažným poškozením jater (Child-Pugh B), kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A. Hypertenze: Mirabegron může zvýšit krevní tlak. Krevní tlak by měl být měřen při zahájení léčby a poté při léčbě mirabegronem pravidelně sledován, zejména u pacientů s hypertenzí. U pacientů s hypertenzí 2. stupně (systolický krevní tlak ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hg) je k dispozici omezené množství údajů. Pacienti s vrozeným nebo získaným prodloužením QT intervalu: Při používání přípravku Betmiga v terapeutických dávkách nebylo v klinických studiích prokázano klinicky relevantní prodloužení QT intervalu. Nicméně, vzhledem k tomu, že pacienti se známou anamnézou prodloužení QT intervalu, nebo pacienti, kteří užívají léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, nebyli do těchto studií zařazeni, není účinek mirabegronu u těchto pacientů znám. Při podávání mirabegronu těmto pacientům je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pacienti s o bstrukcí výtoku z m očového měchýře a p acienti užívající antimus karinika k léčbě OAB: Během postmarketingového sledování pacientů, užívajících mirabegron, byla hlášena retence moči u p acientů s o bstrukcí výtoku z m očového měchýře (BOO) a u p acientů, kteří užívají antimuskarinika, léčivé přípravky k léčbě OAB. V kontrolované klinické studii bezpečnosti u p acientů s BOO léčených přípravkem Betmiga nebylo prokázáno zvýšení retence moči, nicméně, přípravek Betmiga by měl být podáván u pacientů s klinicky závažným BOO s opatrností. Přípravek Betmiga by měl být podáván s opatrností i u pacientů užívajících antimuskarinika, léčivé přípravky k léčbě OAB. Interakce: Klinicky relevantní lékové interakce mezi mirabegronem a léčivými přípravky, které inhibují, ovlivňují nebo jsou substrátem pro jeden z izoenzymů nebo přenašečů CYP se neočekávají, kromě inhibičního účinku mirabegronu na metabolismus substrátů CYP2D6. Betmiga je mírný a časově závislý inhibitor CY P2D6 a slabý inhibitor CYP3A. Při podávání mirabegronu s inhibitory CYP2D6 nebo u pacientů, kteří mají pomalý metabolismus CYP2D6 není nutná žádná úprava dávky mirabegronu. Je zapotřebí opatrnosti, pokud je mirabegron podáván současně s léčivými přípravky, které mají úzký terapeutický index a jsou významně metabolizovány CYP2D6. U pacientů, kteří začínají užívat kombinaci přípravku Betmiga a digoxinu, by měla být zpočátku předepsána nejnižší dávka digoxinu. K získání požadovaného klinického účinku je třeba monitorovat sérové koncentrace digoxinu a použít je pro titraci dávky digoxinu. Látky, které působí jako induktory CYP3A nebo P-gp snižují plazmatickou koncentraci mirabegronu, není nutná žádná úprava dávky mirabegronu při podávání s terapeutickými dávkami rifampicinu nebo jiných CYP3A nebo P-gp induktorů. Při kombinaci přípravku se substráty citlivými k P-gp by měl být zvažován potenciál pro inhibici substrátu P-gp mirabegronem. Zvýšení expozice mirabegronu v důsledku lékových interakcí může být spojeno se zvýšením tepové frekvence. Fertilita, těhotenství a kojení: Nedoporučuje se podávat těhotným ženám a ženám, které mohou otěhotnět a nepoužívají antikoncepci. Během kojení by přípravek neměl být podáván. Vliv na fertilitu není stanoven. Nežádoucí účinky: Souhrn bezpečnostního profilu: Bezpečnost přípravku Betmiga byla hodnocena u 8433 pacientů s OAB, z nichž 5648 dostalo nejméně jednu dávku mirabegronu ve fázích 2/3 klinického programu, a 622 pacientů do stávalo přípravek Betmiga nejméně 1 rok (365 dní). Ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 dokončilo léčbu tímto léčivým přípravkem 88 % pacientů a 4 % pacientů přerušila léčbu v důsledku nežádoucích příhod. Většina nežádoucích účinků byla mírné až střední závažnosti. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Betmiga 50 mg během tří 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze 3, jsou tachykardie a infekce močových cest. Četnost tachykardie byla 1,2 % u pacientů, kteří dostávali přípravek Betmiga 50 mg. Tachykardie vedla k přerušení léčby u 0,1 % pacientů, kteří dostávali přípravek Betmiga 50 mg. Četnost infekcí močových cest byla 2,9 % u pacientů, kteří dostávali přípravek Betmiga 50 mg. Infekce močových cest nevedly k přerušení léčby u žádného z pacientů, kteří dostávali přípravek Betmiga 50 mg. Závaž né nežádoucí účinky zahrnovaly fibrilaci síní (0,2 %). Nežádoucí účinky pozorované v průběhu jednoroční (dlouhodobé) studie s aktivním komparátorem (muskarinovým antagonistou) byly podobného druhu a závažnosti jako ty, které byly pozorovány ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3. Tabulkový přehled nežádoucích účinků: Níže uvedená tabulka odráží nežádoucí účinky pozorované u mirabegronu ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3. Četnost nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000)a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Infekce a infestace: časté: infekce močových cest; méně časté: vaginální infekce, cystitida. Psychiatrické poruchy: není známo: insomnie*, stav zmatenosti*. Poruchy nervového systému: časté: bolest hlavy*, závrať*. Poruchy oka: vzácné: edém očních víček. Srdeční poruchy: časté: tachykardie; méně časté: palpitace, fibrilace síní. Cévní poruchy: velmi vzácné: hyper tenzní krize. Gastrointestinální poruchy: časté: nauzea*, obstipace*, diarrhoea*; méně časté: dyspepsie, gastritida; vzácné: edém rtů. Poruchy kůže a p odkožní tkáně: méně časté: kopřivka, vyrážka, vyrážka makulární, vyrážka papulózní, svědění; vzácné: leukocytoklastická vaskulitida, purpura, angioedém*. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: méně časté: otékání kloubů. Poruchy ledvin a močových cest: vzácné: retence moči*. Poruchy reprodukčního systému a prsu: méně časté: vulvovaginální pruritus. Vyšetření: méně časté: zvýšený krevní tlak, zvýšení GGT, zvýšení AST, zvýšení ALT. (*Na zá kladě zkušeností z p ostmarketingového sledování). Hlášení podezření na nežádoucí účinky: Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a r izik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili pode zření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv; Šrobárova 48; 100 41 Praha 10; webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Zvláštní opatření pro uchovávání: Žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Držitel rozhodnutí o registraci: Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Nizozemsko. Registrační číslo: EU/1/12/809/001-018. Datum revize textu: 02/04/2019. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o léčivém přípravku.
Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Reference: 1. SmPC přípravku Betmiga; www.sukl.cz, 2. Chapple et al. Int J Urol 2014; 21:960-967, 3. Nazir et al. BMC Urology 2018; 18:76, 4. Kelleher et al. Eur Urol 2018; 74:324-333, 5. Drake et al. Eur Urol 2016; 70:136-145
mirabegronum