Volumen 37 Número 2 (2020)
SEMESTRAL
INDEX
ÍNDICE
EDITORIAL ..........................................................................................................69
EDITORIAL.......................................................................................................... 69
Paredes, A., Oropesa, A.L. Endocrine disruptors as inductor of oxidative
Paredes, A., Oropesa, A.L. Compuestos disruptores endocrinos como inductores
processes
de
in
aquatic
organisms.
A
procesos
de
estrés
oxidativo
en
organismos
acuáticos.
Una
review......................................................................................................................70
revisión....................................................................................................................70
Zuluaga-Gómez M., Cohen-Cajiao JI., Berrouet-Mejia MC., Estrada-Atehortúa AF.
Zuluaga-Gómez M., Cohen-Cajiao JI., Berrouet-Mejia MC., Estrada-Atehortúa AF.
Association of Anabolics as Sports Supplement and Acute Myocardial
Asociación de Anabólicos como suplemento deportivo e Infarto Agudo del
Infarction: a case report………………………………………………………....80
Miocardio: reporte de caso ………………………………………….…………..80
Collado-Medaña, C., Casanova, AG., Vicente-Vicente, L., Morales AI. Systematic
Collado-Medaña, C., Casanova, AG., Vicente-Vicente, L., Morales AI. Revisión
review
Contrast-Induced
sistemática sobre nuevas estrategias en la prevención de la Nefropatía Inducida
Nephropathy……………………………………………………………………...84
por Contrastes …………………………………………………………………....84
Ávila Reyes D., Galvis Mejía JC., Gómez González JF. Aguirre Flórez M. Sodium
Ávila Reyes D., Galvis Mejía JC., Gómez González JF.
fluoracetate’s poisoning, a case report…………………………………………..94
Intoxicación por fluoracetato de sodio, un reporte de caso…………………....94
Elena-González A., Goicoechea-Mateo A., Gimeno-Villa A.C., Fernández-Calleja
Elena-González A., Goicoechea-Mateo A., Gimeno-Villa A.C., Fernández-Calleja
G., Vieira-Lista E. Drug-facilitated crime with Scopolamine, a presentation of
G., Vieira-Lista E. Sumisión química con escopolamina, a propósito de un brote
three cases...............................................................................................................98
de tres casos.............................................................................................................98
Cuéllar-Cardozo JA., Fonseca-Santanilla EB. Lethal concentration (CL50 and
Cuéllar-Cardozo JA., Fonseca-Santanilla EB. Concentración letal (CL50 y CL95)
CL95) of reactive nitrogen in larvae Hetaerina caja..........................................101
de nitrógeno reactivo en larvas de Hetaerina caja.............................................101
Tolosa, J., Ruiz, MJ., Ferrer, E., Vila-Donat, P., Ochratoxin A: Occurrence and
Tolosa, J., Ruiz, MJ., Ferrer, E., Vila-Donat, P., Ocratoxina A: presencia y
carry-over in meat and meat by-products. A Review...................................... 106
transmisión en la carne y subproductos cárnicos. Revisión............................. 106
Márquez Isidro E, López Blázquez M, Lorente Romero J, Barredo López E.,
Márquez Isidro E, López Blázquez M, Lorente Romero J, Barredo López E.,
Phenytoin intoxication. Cross-reaction with barbiturates................................111
Intoxicación por fenitoína. Reacción cruzada con barbitúricos.......................111
of
new
strategies
in
the
prevention
of
Indexed in Latindex, REDALYC, ÍnDICEs-CSIC, Latindex, IBECS
Aguirre Flórez M.
Incluida en Latindex, REDALYC, ÍnDICEs-CSIC, Latindex, IBECS
ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE TOXICOLOGÍA Rev. Toxicol. 37 (2), 69-112 (2020) ISSN 0212-7113
Revista de --------
Toxicología ÓRGANO OFICIAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE TOXICOLOGIA
La Revista de Toxicología de la Asociación Española de Toxicología tiene el objetivo de publicar información actualizada sobre investigaciones originales en Toxicología en castellano o en inglés y revisada por pares. Se publican artículos experimentales y de revisión de cualquier especialidad de la Toxicología, como Toxicología Alimentaria, Ambiental, Clínica, Forense, Veterinaria, Experimental y Métodos Alternativos así como en Educación en Toxicología. La revista aborda los aspectos de desarrollo y validación de nuevos métodos incluyendo estudios in vivo y estudios in vitro. Se publican así mismo las actas de congresos de la Asociación Española de Toxicología y Jornadas de Toxicología. El alcance de la revista abarca desde mecanismos moleculares y celulares hasta las consideraciones de las evidencias experimentales para la evaluación de riesgos. Es una revista electrónica diseñada para facilitar la divulgación de la investigación actual en el campo de la Toxicología.
ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE TOXICOLOGÍA Resumen actual de características y normativas El objetivo fundamental de la Asociación Española de Toxicología es el de propiciar la relación y cooperación entre sus miembros, y coordinar sus esfuerzos a fin de contribuir al desarrollo y difusión de los conocimientos en las diferentes áreas de la toxicología. Su Estatuto fundacional fue aprobado oficialmente el 15 de enero de 1980. Toda persona interesada en pertenecer a esta Asociación deberá cumplimentar una ficha de inscripción, refrendada por la Junta Directiva. La cuota anual (60 €) se abona por domiciliación bancaria, Esta cuota da derecho a la recepción de la Revista de Toxicología cuando se publique una versión impresa, y a la reducción de la cuota de inscripción en los congresos y jornadas organizados por la asociación. Una vez admitidos los nuevos asociados recibirán un titulo y, periódicamente, las actas de las reuniones y comunicación de actividades con carácter nacional e internacional que pueden ser de interés. La asociación promueve la celebración, cada dos años, del Congreso Español de Toxicología, cuya organización puede delegar. Además se ha establecido la celebración periódica de seminarios o mesas redondas organizadas por grupos de trabajo. Cada reunión de este tipo será monotemática y abierta a personas no pertenecientes a la Asociación, y se desarrollará en diferentes ciudades españolas.
Asociación Española de Toxicología Secretaría de la AETOX Emma Martín López Área de Toxicología Facultad de Veterinaria. Universidad de Murcia. Tel: 86888 7022/9311 e-mail: emmaml@um.es
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Copyright El envío de un manuscrito implica: que no ha sido publicado anteriormente (excepto como abstract, o como parte de una conferencia o tesis); que no está considerándose su publicación en otra revista, libro, etc.; que su publicación ha sido aprobada por todos los coautores, si los hay; que, cuando y si el manuscrito es aceptado para su publicación, los autores están de acuerdo en la cesión automática del Copyright a la editorial y que el manuscrito no será publicado en ninguna otra parte ni en ningún otro idioma sin permiso de la editorial. Todos los artículos publicados en esta revista están protegidos por Copyright, que cubre los derechos exclusivos de reproducción y distribución del artículo (p. ej. como separatas) y también los derechos de traducción, Ningún contenido de la revista puede ser reproducido, fotocopiado, microfilmado o almacenado en bases de datos electrónicas, videodiscos, etc., sin el permiso escrito de los titulares del Copyright. El uso de nombres descriptivos, de marcas, marcas registradas, etc., incluso si no se identifican especialmente, no implica que estos nombres no estén protegidos por las leyes y regulaciones correspondientes. Los trabajos se enviarán a través de la plataforma de la revista: http://revista.aetox.es El Equipo Editorial: revista@aetox.es Directora: Dra. Guillermina Font Pérez. Universitat de València. Dpto. de Medicina Preventiva y Salud Pública, Ciencias de la Alimentación, Toxicología y Medicina Legal. Avda. Vicente Andrés Estellés s/n 46100 Burjassot. Valencia Subdirectora: Dra. Emilia Ferrer García. Universitat de València Editores asociados: Dra. María P. Míguez Santiyán. Universidad de Extremadura Dr. Juan Carlos Rios Bustamante. Pontificia Universidad Católica de Chile
D.L.:C0-723-83. S.V.: 91051 R. IiSSN: 0212-7113
Revista de
Toxicología ÓRGANO OFICIAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE TOXICOLOGÍA
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ÍNDICE
EDITORIAL ..........................................................................................................69
EDITORIAL.......................................................................................................... 69
Paredes, A., Oropesa, A.L. Endocrine disruptors as inductor of oxidative
Paredes, A., Oropesa, A.L. Compuestos disruptores endocrinos como inductores
processes
de
in
aquatic
organisms.
A
procesos
de
estrés
oxidativo
en
organismos
acuáticos.
Una
review......................................................................................................................70
revisión....................................................................................................................70
Zuluaga-Gómez M., Cohen-Cajiao JI., Berrouet-Mejia MC., Estrada-Atehortúa AF.
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Asociación de Anabólicos como suplemento deportivo e Infarto Agudo del
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Contrast-Induced
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Nephropathy……………………………………………………………………...84
of
new
strategies
in
the
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of
por Contrastes …………………………………………………………………....84
Ávila Reyes D., Galvis Mejía JC., Gómez González JF. Aguirre Flórez M. Sodium
Ávila Reyes D., Galvis Mejía JC., Gómez González JF.
fluoracetate’s poisoning, a case report…………………………………………..94
Intoxicación por fluoracetato de sodio, un reporte de caso…………………....94
Elena-González A., Goicoechea-Mateo A., Gimeno-Villa A.C., Fernández-Calleja
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G., Vieira-Lista E. Drug-facilitated crime with Scopolamine, a presentation of
G., Vieira-Lista E. Sumisión química con escopolamina, a propósito de un brote
three cases...............................................................................................................98
de tres casos.............................................................................................................98
Cuéllar-Cardozo JA., Fonseca-Santanilla EB. Lethal concentration (CL50 and
Cuéllar-Cardozo JA., Fonseca-Santanilla EB. Concentración letal (CL50 y CL95)
CL95) of reactive nitrogen in larvae Hetaerina caja..........................................101
de nitrógeno reactivo en larvas de Hetaerina caja.............................................101
Tolosa, J., Ruiz, MJ., Ferrer, E., Vila-Donat, P., Ochratoxin A: Occurrence and
Tolosa, J., Ruiz, MJ., Ferrer, E., Vila-Donat, P., Ocratoxina A: presencia y
carry-over in meat and meat by-products. A Review...................................... 106
transmisión en la carne y subproductos cárnicos. Revisión............................. 106
Márquez Isidro E, López Blázquez M, Lorente Romero J, Barredo López E.,
Márquez Isidro E, López Blázquez M, Lorente Romero J, Barredo López E.,
Phenytoin intoxication. Cross-reaction with barbiturates................................111
Intoxicación por fenitoína. Reacción cruzada con barbitúricos.......................111
Indexed in Latindex, REDALYC, ÍnDICEs-CSIC, Latindex, IBECS
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Revista de
Toxicología ÓRGANO OFICIAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE TOXICOLOGÍA COMITÉ EDITORIAL/EDITORIAL BOARD Directora/Editor In Chief Guillermina Font Pérez. Universitat de Valencia. Spain.
David Hernández Moreno. Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria. Madrid. Spain.
Subdirectora/Deputy Editor-in-Chief
Arantxa Martínez Caballero. Universidad Complutense de Madrid. Spain.
Emilia Ferrer García. Universitat de Valencia. Spain.
Emma Martínez López. Universidad de Murcia. Spain.
Editores Asociados/Associate Editor
Ana María Molina López. Universidad de Cordoba. Spain.
Mª del Prado Míguez Santiyán. Universidad de Extremadura. Spain.
Miguel A. Mora. Texas A&M University. Estados Unidos.
Juan Carlos Ríos Bustamante. Pontificia Universidad Católica de Chile.
Ana Isabel Morales Martín. Universidad de Salamanca. Spain.
Consejo Editorial/Editorial Committee
Rosario Moyano Salvago. Universidad de Cordoba. Spain.
Rafael Balaña Fouce. Universidad de León. Spain. Ana Bermejo Barrera. Universidad de Santiago de Compostela. Spain.
Marcos Pérez López. Universidad de Extremadura. Spain. Silvia Pichardo Sánchez. Universidad de Sevilla. Spain.
Houda Berrada Ramdani. Universitat de Valencia. Spain.
Ana Isabel Prieto Ortega. Universidad de Sevilla. Spain.
Ana María Cameán Fernández. Universidad de Sevilla. Spain.
Gianni Sagratini. Università degli Studi di Camerino.
Mónica Fernández Valencia. Spain.
Franzón.
Universitat
de
Fernando Gil Hernández. Universidad de Granada. Spain. Ángeles Jos Gallego. Universidad de Sevilla. Spain.
María José Ruiz Leal. Universitat de Valencia. Spain. Francisco Soler Rodríguez. Universidad de Extremadura. Spain. Sabina Stranno-Rossi. Universita Cattolica Sacro Cuore. Roma. María Jesús Tabernero Duque. Universidad de Santiago de Compostela. Spain.
Editorial
EDITORIAL
Estimadas y estimados colegas El equipo editorial quiere saludaros en este año tan complicado, pero afrontando el que empieza con esperanza. La investigación es siempre una tarea ardua, pero en tiempos de pandemia es si cabe más difícil ya que numerosos profesionales están con mucho trabajo en el ámbito sanitario y otros, con actividades en empresas, en instituciones públicas o privadas, o docentes con mucho trabajo también y desarrollando tecnologías y herramientas a distancia. La vida no es igual para nadie. En cualquier caso, no podemos desanimarnos ni decaer en el entusiasmo por seguir avanzando en el desarrollo de la Toxicología que tiene incluso sus ámbitos de aplicación en tiempos de pandemia. Animo
EL EQUIPO EDITORIAL
Rev. Toxicol (2020) 37 (2)
69
Rev. Toxicol (2020) 37: 70 - 79
Compuestos disruptores endocrinos como inductores de procesos de estrés oxidativo en organismos acuáticos. Una revisión Paredes, A.a; Oropesa, A.L.a,b a
Área de Toxicología, Facultad de Veterinaria, Universidad de Extremadura, Cáceres 10003, España, INBIO G+C – Instituto Universitario de Biotecnología Ganadera y Cinegética, Universidad de Extremadura, Cáceres 10003, España
b
Resumen: Las estaciones depuradoras de aguas residuales reciben una gran cantidad de compuestos disruptores endocrinos procedentes de domicilios, hospitales e industrias. Estas sustancias terminan por ser eliminadas, tratadas o no, al medio ambiente acuático próximo, detectándose a concentraciones muy bajas (ng/L o µg/L) en los efluentes de las plantas de tratamiento, en las aguas superficiales y en los sedimentos. A pesar de las bajas concentraciones, estas sustancias son biológicamente activas y pueden originar efectos adversos, entre otros procesos de estrés oxidativo y daño celular en las proteínas, ADN, carbohidratos y especialmente en los lípidos (peroxidación lipídica), en los organismos acuáticos. Tales procesos son consecuencia de la formación de especies reactivas generadas a partir de dichos compuestos. En este trabajo, se recopilan las concentraciones de los compuestos disruptores endocrinos que potencialmente originan situaciones de estrés oxidativo en organismos acuáticos, detectadas, así como los efectos de estos compuestos en biomarcadores de estrés oxidativo (niveles de glutatión reducido, actividades superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa) y daño celular (niveles de malondialdehído y de sustancias que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico) de tales organismos.
Compuestos como fármacos, surfactantes, productos para el cuidado personal y compuestos hormonales, son algunos de los tipos de CE que están presentes en las aguas residuales y en el medio acuático (Li et al., 2015). Enmarcado en el grupo de CE encontramos los compuestos disruptores endocrinos (CDE) que interactúan con el sistema endocrino alterando los procesos metabólicos, del crecimiento, de la reproducción y del desarrollo de los organismos acuáticos (Pait y Nelson, 2002). En la literatura se pueden encontrar diferentes definiciones de CDE, entre ellas la proporcionada por la Agencia de Protección Ambiental de EEUU (EPA): “agente exógeno que interfiere con la producción, liberación, transporte, metabolismo, unión, acción o eliminación de hormonas naturales en el cuerpo responsables del mantenimiento de la homeostasis y de la regulación del desarrollo” (Kavlock et al., 1996). Otra definición de CDE, que complementa la anterior, es la proporcionada por la Organización Mundial de la Salud (WHO): “sustancia o mezcla exógena que altera las funciones del sistema endocrino y, en consecuencia, causa efectos adversos para la salud en un organismo intacto, o su progenie, o (sub)poblaciones” (Damstra et al., 2008).
Palabras clave: Contaminantes emergentes, especies reactivas, peroxidación lipídica, sistema de defensa antioxidante
Foster y Agzarian (2008) propusieron una forma de clasificación de los CDE en función de los daños que producen en el sistema endocrino:
Abstract: Endocrine disruptors as inductor of oxidative processes in aquatic organisms. A review. A large amount of endocrine disrupting compounds from homes, hospitals and industries are transported to wastewater treatment plants. These substances end up being discharged, treated or not, into the nearby aquatic environment, being found at very low concentrations ranging between nanograms and micrograms per liter in the effluents of the treatment plants, in the surface waters and in the sediments. These concentrations are sufficient to cause oxidative stress processes and cellular damage in proteins, ADN, carbohydrates, and especially in lipids (lipid peroxidation) in aquatic organisms. Such processes are a consequence of the formation of reactive species generated from these compounds. In this work, concentrations of endocrine disrupting compounds capable of causing oxidative stress in organisms from aquatic compartment are collected, as well as the effects of these in oxidative stress biomarkers (levels of reduced glutathione, activities superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase) and cellular damage biomarkers (levels of malondialdehyde and substances that react with thiobarbituric acid) in such as organisms. Keywords: Emergent pollutants, reactive species, lipid peroxidation, antioxidant defense system..
Compuestos disruptores endocrinos. Clasificación y usos En el medio ambiente acuático es frecuente detectar ciertos compuestos denominados contaminantes emergentes (CE), cuya eliminación es continua, son ubicuos, se encuentran a bajas concentraciones (en el orden de los ng/L hasta los µg/L) y posiblemente pueden alterar el metabolismo de un ser vivo. Tales sustancias actualmente no están reguladas por ninguna normativa (Li et al., 2015).
*e-mail: aoropesa@unex.es 70
Clase I. Tóxicos endocrinos de los cuales existe evidencia científica de que producen efectos adversos en humanos (p.ej. bifenilos policlorados).
Clase II. Tóxicos endocrinos de los cuales existe evidencia científica de que producen efectos adversos en la fauna silvestre y en peces, pero poca evidencia o evidencia inconsistente del daño que produce la exposición en humanos (p. ej. perclorato).
Clase III. Tóxicos endocrinos de los cuales existe evidencia científica de que producen efectos adversos in vitro, pero no existe una gran evidencia en animales (p. ej. cadmio). Otra forma de clasificar los CDE es atendiendo a su mecanismo de acción, es decir, si mimetizan o antagonizan la función de las hormonas esteroideas o si interrumpen la síntesis y el metabolismo de las mismas (de Alkimin y Fracácio, 2020):
Mimetizando el efecto de las hormonas esteroideas. Cuando un CDE mimetiza la acción de las hormonas esteroideas, puede dar lugar tanto a efectos estrogénicos como a efectos androgénicos. Un ejemplo del efecto estrogénico producido por un CDE es el del 17 α-etinilestradiol (EE2) en los machos adultos de la especie de pez Oryzias latipes. El EE2, cuando se encuentra a concentraciones de 100ng/L, es capaz de unirse a los receptores estrogénicos (mimetizando la acción de los estrógenos) y producir la inducción del gen de la vitelogenina (VTG) y el aumento de ésta en sangre (Scholz et al., 2004). Produciendo el efecto androgénico podemos encontrar a la 17 βtrembolona (βTRB). La βTRB tiene una gran afinidad por el receptor de andrógenos en vertebrados, activándolo especialmente en peces, dando lugar a una señalización inapropiada. Algunos de los efectos
Compuestos disruptores endocrinos como inductores de procesos de estrés oxidativo en organismos acuáticos. Una revisión
producidos por este CDE son cambios en el metabolismo de los esteroides sexuales, impactos en la etapa gonadal y masculinización en hembras (Salgado 2008; Ankley et al., 2018).
detergentes, emulsionantes en plaguicidas, agentes humectantes, dispersantes y solubilizantes.
Compuestos plastificantes: Uno de los máximos representantes es el bisfenol A (BPA), el cual se utiliza en la producción de plásticos policarbonatos.
Parabenos (etilparabeno y propilparabeno): Utilizados ampliamente en productos cosméticos y de higiene personal.
Antimicrobianos de amplio espectro: Triclosán, el cual se utilizan en productos para el cuidado personal.
Metales: Cadmio, mercurio, uranio, arsénico y plomo.
Antagonizando el efecto de las hormonas esteroideas. Cuando un CDE antagoniza la acción de las hormonas esteroideas puede dar lugar tanto a efectos antiestrogénicos como a efectos antiandrogénicos. Los CDE antiestrogénicos son capaces de unirse al receptor de estrógenos, pero no lo activan. Además, son capaces de alterar la actividad de la enzima aromatasa cuya función es catalizar la transformación de andrógenos en estrógenos. Todo esto provoca daños en el sistema reproductivo, causando problemas como el cambio de sexo en especies que no son hermafroditas (Balthazart y Ball, 1998; Navarro-Flores et al., 2019).
Concentraciones de compuestos disruptores endocrinos de relevancia ambiental en el medio acuático Las estaciones depuradoras de aguas residuales (EDARs) recolectan las aguas de los desagües domiciliarios, hospitalarios y de la industria. Éstas contienen desechos fisiológicos de las poblaciones, metabolitos de los fármacos que se consumen, productos relacionados con el cuidado personal, productos de limpieza, plaguicidas, etc. Estos contaminantes son vertidos, tratados o no, al ecosistema acuático próximo a los núcleos urbanos (Carriquiriborde y Somoza, 2015). Su et al. (2020) observaron que el aumento de CDE en el medio acuático estaba estrechamente relacionado con las zonas más pobladas y con mayor actividad industrial.
Como CDE que produce un efecto antiandrogénico podemos destacar el fungicida vinclozolina. En la especie Oryzias latipes tiene la capacidad de alterar el desarrollo testicular y la gametogénesis y en mamíferos se cree que son los metabolitos de la vinclozolina los que causan el efecto antiandrogénico (Kiparissis et al., 2003).
Interrumpiendo la síntesis y el metabolismo de las hormonas tiroideas. Otros mecanismos de acción de los CDE pueden ser el bloqueo de los receptores de las hormonas tiroideas, la inhibición competitiva de la transtiretina que es la proteína necesaria para su transporte (Oropesa, 2008) o interrumpiendo la síntesis de las hormonas tiroideas alterando la homeostasis del sistema endocrino a múltiples niveles (de Alkimin y Fracácio, 2020).
En los últimos años se ha detectado la presencia de hormonas sintéticas como el EE2 o el levonorgestrel (LNG) en el medio acuático a concentraciones del orden de ng/L, además de hormonas endógenas excretadas en su forma natural como el E2 y sus conjugados (Colli-Dula et al., 2014; Fent, 2015).
El perclorato es capaz de inhibir la síntesis de las hormonas tiroideas como TH, T3 y T4 que intervienen en la regulación del metabolismo (Furin et al., 2015).
También se han encontrado de forma ubicua el compuesto anticorrosivo benzotriazol, siendo el más frecuentemente detectado el 2-(benzotrazol-2-il)-4,6-bis(2-fenilpropan-2-il) fenol (UV-234) (Fent et al., 2014; Liang et al., 2019).
Los CDE detectados en el medio acuático proceden de su utilización en la actividad industrial, doméstica y agrícola (Scaglia et al., 2009; Esteban et al. 2014):
Estrógenos naturales, sintéticos y sus conjugados: 17 β-estradiol (E2), estrona, estriol, EE2, dietilestilbestrol (DES), estrona 3sulfato, estradiol 17glucurónido, estrona 3-glucurónido y estradiol 16-glucurónido.
Productos naturales: El genistein y el daidzein, que se encuentran en la soja.
Compuestos organoclorados: Clordecona, diclorodifeniltricloroetano (DDT) que se han utilizado como insecticidas.
Compuestos organosfosforados: Tris(2-butoxietil) fosfato (TBEP), tris(cloroisopropil) fosfato (TCCP) y fosfato de tris(2cloroetilo) (TCEP). Se utilizan como retardantes de llama en el cloruro de polivinilo (PVC), esponjas, plásticos, textiles, pinturas industriales y adhesivos.
Según las evaluaciones de riesgo de la UE, se ha podido comprobar que las emisiones anuales del plastificante BPA a las aguas receptoras son muy altas, lo que genera una gran preocupación sobre el impacto que pueda tener en las aguas superficiales (Jemec et al., 2012).
Compuestos anticorrosivos: Benzotriazol y tolitriazol. Se utilizan en productos de limpieza y como intermediarios en la síntesis de colorantes, productos farmacéuticos y fungicidas. Un grupo de derivados del benzotriazol, los estabilizadores ultravioleta de benzotriazol (BUVSs) tienen una gran capacidad de absorción en el espectro de la luz ultravioleta lo que los hace idóneos para ser utilizados tanto en los productos de cuidado personal como en productos industriales, protegiéndonos de la radiación ultravioleta de la luz solar. Compuestos alquilfenólicos: Destacan el nonilfenol (NP) y el octilfenol (OP), los cuales son tensioactivos no iónicos que se usan en la producción de pinturas, textiles y papel, así como
El estudio de la presencia en el medio ambiente acuático del compuesto antimicrobiano triclosán ha aumentado debido a la preocupación que supone su gran producción y uso en los productos de cuidado personal (Riva et al., 2012). En la tabla 1 se recopilan las concentraciones mínimas y máximas detectadas en el medio acuático de diferentes tipos de CDE con capacidad de producir estrés oxidativo en los organismos acuáticos. A modo de síntesis, podemos indicar que el compuesto que presenta una mayor concentración en los diferentes compartimentos ambientales para cada clase de CDE que posee más de un representante es:
Hormonas: tanto en las EDARs, sedimentos y aguas superficiales el CDE detectado a concentraciones más elevadas ha sido el EE2.
Compuestos organofosforados: tanto en EDARs, sedimentos y aguas superficiales el CDE detectado a concentraciones más elevadas ha sido el TBEP.
Compuestos alquilfenólicos: el NP es el CDE que presenta mayores concentraciones en efluentes de EDARs, en las aguas superficiales y en los sedimentos. Considerando todas las clases de CDE, las mayores concentraciones detectadas en efluentes de EDARs, sedimentos y aguas superficiales corresponden al triclosán, nonilfenol y a los parabenos, respectivamente.
Rev. Toxicol (2020) 37: 70 - 79
71
Paredes, A., Oropesa, A.L. Tabla 1. Concentraciones de compuestos disruptores endocrinos de relevancia ambiental en el medio acuático. Clase de CDE
Tipo de CDE
Compartimento acuático
Concentración mínima (g/L)
Concentración máxima (g/L)
0.00024
0.19
(Sun y col., 2014)
(Carriquiriborde y Somoza, 2015)
<0.05 *
22.8 *
(Braga y col., 2005)
(Aris y col., 2014)
Efluentes de EDARs 17 α-etinilestradiol
Sedimentos 0.00011
0.128
(revisado por Valdés y col., 2014)
(revisado por Valdés y col., 2014)
0.00011
0.064
(revisado por Valdés y col., 2014) 0.59 *
(revisado por Ying y col., 2002) 3.8 *
(Isobe y col., 2006) <0.00011
(Gong y col., 2011) 0.027
(revisado por Ying y col., 2002) 1.53 *
(revisado por Ying y col., 2002) 2.61 *
(Lei y col., 2009) 0.0000081
(Lei y col., 2009) 0.08
(revisado por Oropesa y Guimarães, 2020) 0.1 *
(revisado por Oropesa y Guimarães, 2020) 19 *
(revisado por Oropesa y Guimarães, 2020) 0.0000075
(revisado por Oropesa y Guimarães, 2020) 0.02
(revisado por Oropesa y Guimarães, 2020) 0.29
(revisado por Oropesa y Guimarães, 2020) 10.20
(Hao y col., 2018) 0.11 *
(Hao y col., 2018) 2755 *
(Lee y col., 2018) 0.0064
(Lee y col., 2018) 10.30
(Andresen y col., 2004) 0.16 *
(Hao y col., 2018) 33.30 *
(Lee y col., 2018) 0.0010
(Lee y col., 2018) 1.23
(Lee y col., 2018) 39 *
(Hao y col., 2018) 1266 *
(Kameda y col., 2011) 0.0016
(Kameda y col., 2011) 0.04
(revisado por Liang y col., 2019)
(revisado por Liang y col., 2019)
2.04
21.20
(Isobe y col., 2001) 30 *
(Isobe y col., 2001) 16198 *
(Isobe y col., 2001) 0.008
(Gong y col., 2011) 5.60
(Nagy y col., 2005) 0.40
(Azevedo y col., 2001) 1.82
(Isobe y col., 2001) 2.30 *
(Isobe y col., 2001) 67 *
(Gong y col., 2011)
(Isobe y col., 2001)
0.0011
0.91 (Nagy y col., 2005)
Aguas superficiales
Efluentes de EDARs 17 β-estradiol Hormonas
Sedimentos Aguas superficiales
Dietilestilbestrol
Sedimentos Efluentes de EDARs
Levonorgestrel
Sedimentos
Aguas superficiales
Efluentes de EDARs TBEP
Sedimentos
Organofosforados Aguas superficiales Sedimentos TBP Aguas superficiales Sedimentos Anticorrosivos
UV-234 Aguas superficiales
Efluentes de EDARs Compuestos alquilfenólicos
Nonilfenol
Sedimentos Aguas superficiales Efluentes de EDARs
Octilfenol
Sedimentos
Aguas superficiales
(Nagy y col., 2005)
Nota: * al ser sedimentos las unidades de su concentración se expresan en ng/g.
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Compuestos disruptores endocrinos como inductores de procesos de estrés oxidativo en organismos acuáticos. Una revisión Tabla 1 (continuación). Concentraciones de compuestos disruptores endocrinos de relevancia ambiental en el medio acuático. Clase de CDE
Tipo de CDE
Plastificantes
Bisfenol A
Antimicrobianos de amplio espectro
Conservantes
Metales
Triclosán
Parabenos
Cadmio
Compartimento acuático Efluentes de EDARs
Concentración mínima (g/L)
Concentración máxima (g/L)
0.99
12.73
Sedimentos
(Al-Saleh y col., 2017) 2.10 *
(Al-Saleh y col., 2017) 429.50 *
Aguas superficiales
(Gong y col., 2011) 0.008
(Gong y col., 2011) 4
Efluentes de EDARs
(Ballesteros-Gómez y col., 2007) <18
(Azevedo y col., 2001) 520
Aguas superficiales
(Torres y Echeverría, 2017) 0.000001
(Torres y Echeverría, 2017) 5.16
Efluente de EDARs
(revisado por Marques dos Santos y col., 2016) 0.001
(revisado por Marques dos Santos y col., 2016) 3.82
Aguas superficiales
(Ma y col., 2018) <0.0002
(Karthikraj y col., 2017) 52.10
Aguas superficiales
(revisado por CzarczyńskaGoślińska y col., 2017) 8
(revisado por CzarczyńskaGoślińska y col., 2017) 9
(Zhang y Reynolds, 2019)
(Zhang y Reynolds, 2019)
Nota: * al ser sedimentos las unidades de su concentración se expresan en ng/g.
Efectos de los compuestos disruptores endocrinos sobre los sistemas de defensa antioxidante en organismos acuáticos
cual realiza la misma función que la CAT, pero en este caso utiliza el GSH como dador de electrones. Existen dos tipos, la dependiente de selenio y la independiente (Montero, 1996; Rodríguez et al., 2003). En estos procesos enzimáticos, adquieren gran importancia los oligoelementos como el cobre, zinc, selenio, magnesio y hierro, ya que forman parte del núcleo activo de estos enzimas (Rodríguez et al., 2003).
Desde los años sesenta del siglo pasado los niveles de CE se han incrementado en el medio acuático en respuesta a actividades domésticas, agrícolas e industriales, las cuales han generado una gran descarga de éstos. Como consecuencia los organismos que habitan estos ambientes son los más susceptibles a las acciones tóxicas de los CE al estar expuestos a través de los sedimentos, material particulado en suspensión, columnas de agua o el propio alimento contaminado (Ochoa y González, 2008; Buzzi et al., 2013).
El malondialdehído (MDA) es un producto secundario de la peroxidación lipídica. El MDA se puede encontrar de forma libre, unido de forma covalente o conjugado con las biomoléculas (Valavanidis et al., 2006). También es posible medir la cantidad de sustancias que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico (TBARS) como un producto de la peroxidación lipídica (Shaliutina et al., 2017).
Los CDE pueden inducir estrés oxidativo, situación que se deriva de una falta de compensación de la sobrecarga en la formación de radicales libres (1O2, O2• -, H2O2, OH•, ONOO-, RS•) y agentes prooxidantes (NO2, N2O3, RSH, RSSR, RSOH) y un agotamiento de las defensas antioxidantes, alterándose así el balance entre los agentes oxidantes y las defensas antioxidantes.
La cuantificación de los mecanismos antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos, así como de los daños oxidativos (niveles de MDA o TBARS en tejidos) provocados por los contaminantes ambientales sirve para evaluar los efectos tóxicos que éstos producen. Dichas cuantificaciones se usan como biomarcadores o herramientas de diagnóstico con capacidad predictiva para evidenciar el impacto de los contaminantes sobre los organismos (Ochoa y González, 2008; Ruas et al., 2008).
El sistema de defensa antioxidante es un mecanismo que poseen las células para neutralizar a los radicales libres cuando éstos se encuentran en grandes cantidades. En este sistema de defensa antioxidante, toman gran importancia las especies antioxidantes, que se caracterizan por tener más afinidad por los radicales libres que cualquier otra molécula y, por lo tanto, reaccionar con la sustancia oxidante, cediéndole un electrón, oxidándose y transformándose en un radical libre no tóxico (Rodríguez et al., 2003; Mayor, 2010).
Existen diversos estudios sobre la respuesta de las enzimas antioxidantes en presencia de CDE en diferentes tejidos de los organismos acuáticos, tales estudios se basan en que la inducción de las enzimas que forman parte del sistema de defensa antioxidante es debida al desencadenamiento de un proceso de estrés oxidativo y que dicha inducción es una respuesta protectora adaptativa (Winston y Di Giulio, 1991). Aunque también se ha observado que cuando existen altas concentraciones de contaminantes la actividad de estas enzimas puede estar reducida (Ochoa y González, 2008).
Los antioxidantes pueden ser enzimáticos, es decir, que catalizan reacciones enzimáticas en las que el sustrato puede reaccionar con los radicales libres. Aunque también pueden ser no enzimáticos. Dentro de los antioxidantes no enzimáticos podemos destacar el glutatión reducido (GSH), el cual no es eficaz en los procesos de peroxidación lipídica por ser hidrofílico (Montero, 1996; Rodríguez et al., 2003). Atendiendo a los antioxidantes enzimáticos, la enzima superóxido dismutasa (SOD) es capaz de eliminar el anión superóxido y originar peróxido de hidrógeno. Esta enzima tiene tres isoformas que se diferencian en el metal que forma parte de su centro activo, así la SOD citosólica contiene un átomo de zinc o de cobre y la mitocondrial un átomo de manganeso. La catalasa (CAT), es capaz de transformar el peróxido de hidrógeno en agua y se encuentra en los peroxisomas. Otra enzima es la glutatión peroxidasa (GPx), la
A continuación se muestran los efectos de ciertos CDE, clasificados por grupo de CE, sobre los sistemas de defensa antioxidante, así como la inducción de peroxidación lipídica en diferentes organismos acuáticos.
Hormonas:
17 α-etinilestradiol: se trata de un estrógeno sintético utilizado como principio activo en los anticonceptivos orales y en las
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Paredes, A., Oropesa, A.L.
terapias de reemplazamiento estrogénico. Además, es uno de los compuestos disruptores endocrinos más ampliamente estudiados. Con relación a los efectos sobre los sistemas de defensa antioxidante, Colli-Dula et al. (2014) evaluaron la expresión de genes relacionados con el estrés oxidativo en hembras de perca (Micropterus salmoides) sometidas oralmente a dosis de 0.2 y 70 ng/g de EE2 durante 60 días. Estos autores observaron que la actividad hepática de la enzima Glutation-S Transferasa (GTS), cuya función es conjugar el glutatión endógeno con compuestos electrofílicos para proteger a la célula de posibles daños, había aumentado y la actividad GPx había disminuido. Otro estudio realizado por Chen et al. (2017) en siluros (Pelteobagrus fulvidraco) expuestos a EE2 (0.01 – 1 ng/L) durante 56 días no reveló diferencias significativas entre la actividad SOD y CAT de los diferentes grupos en estudio, pero sí existía un aumento de los niveles de MDA en los grupos expuestos, siendo un reflejo de que se habían producido daños celulares.
Dietilestilbestrol: es un estrógeno sintético no esteroideo que se utilizaba como antiabortivo, hoy en día está contraindicado durante el embarazo por su capacidad teratogénica (Briggs y Freeman, 2011). Shaliutina et al. (2017), realizaron un estudio in vitro en el esperma del esturión (Acipenser ruthenus), éste fue incubado durante 1 hora a diferentes concentraciones de DES (10200 µM) conduciendo a la producción de EROs y un aumento de la actividad SOD. Además, observaron peroxidación lipídica al aumentar la cantidad de TBARS y daño oxidativo en las proteínas al observarse un aumento en los carbonilos proteicos. Esto afecta a la calidad del esperma, disminuyendo el porcentaje de espermatozoides intactos y, por lo tanto, al éxito en la reproducción.
Levonorgestrel: progestina sintética con actividad androgénica, es uno de los principios activos de los anticonceptivos orales (Fent, 2015). Uno de los efectos de la exposición a LNG es la inducción de estrés oxidativo en el mejillón (Dreissena polymorpha) como establecieron Contardo-Jara et al. (2011). Estos investigadores observaron que los niveles de ARNm de la actividad SOD habían aumentado en la glándula digestiva cuando la exposición a LNG fue de 3.12 y 6.24 µg/L durante 1 día. Después de 4 días, el aumento del ARNm de esta enzima aún seguía siendo relevante en los mejillones expuestos a una concentración de 6.24 µg/L. En el caso de la actividad CAT, el aumento de los niveles de ARNm se observó a la semana, cuando la exposición fue de 0.312 y 6.24 µg/L de LNG. También en este estudio se pudo observar que en los mejillones expuestos a concentraciones de 0.312 y 3.12 µg/L durante 1 día, aumentaba el ARNm de la proteína metalotioneína, la cual parece desempeñar cierto papel en los procesos de estrés oxidativo protegiendo a las células de la exposición a oxidantes y electrófilos que reaccionan con los grupos sulfhidrilo (RuttkayNedecky et al., 2013). La exposición de hembras de pez cebra (Danio rerio) a concentraciones de LNG de 10 y 1000 ng/L durante 21 días originó un incremento de la actividad CAT hepática a la concentración de exposición más baja (Cardoso et al., 2019).
17 β-estradiol: estrógeno natural cuya presencia en el medio acuático es debida a los productos de desecho de aves, humanos y mamíferos (Wicks et al., 2004). En el estudio realizado por Thilagam et al. (2010) se demostró que el E2 producía estrés oxidativo lubinas japonesas (Lateolabrax japonicus) expuestas a 200-2000 ng/L de E2 durante 30 días. Tales concentraciones condujeron a la formación de EROs e indujeron peroxidación lipídica, reflejada en el aumento de los niveles de MDA en el tejido hepático. Estos autores comprobaron que disminuía la integridad del ADN cuando aumentaba la concentración de este estrógeno natural y al estudiar las defensas antioxidantes observaron que aumentaban las actividades enzimáticas SOD y GST y disminuían la GPx y la CAT. En cuanto a las defensas no enzimáticas, los niveles de GSH disminuían. Por el contrario, la 74
exposición a 10 mg/kg de E2 en bagres (Rhamdia quelen) durante 17 días produjo una disminución de la actividad GST y un aumento de las actividades SOD y CAT (Costa et al., 2010).
Compuestos organoclorados
Clordecona (Kepone): Poothaadammal y Chidambaran (2017) demostraron que concentraciones de 3.5 y 7 µg/L de este insecticida producían estrés oxidativo en diferentes tejidos (branquias, cerebro e hígado) del orange (Pseudetroplus maculatus) tras una exposición de 96h. Ellos observaron la formación de H2O2 y la inducción de peroxidación lipídica debido al aumento de TBARS en estos órganos.
DDT: Bussolaro et al. (2010) observaron que la exposición a 50 nM de DDT en la vieja negra (Hypostomus commersoni) durante 4 días producía una disminución en la concentración de GSH, un aumento en la actividad CAT y una disminución en la actividad GST en el tejido hepático. Por su parte, Song et al. (2016) expusieron al mejillón verde asiático (Perna viridis) a este plaguicida durante 7 días determinando que la concentración de 10 µg/L aumentaba la expresión de la SOD.
Compuestos organofosforados
TBP y TBEP: Yan et al. (2017) expusieron a la almeja asiática (Corbicula fluminea) a concentraciones de 20, 200 y 2000 µg/L de TBP y TBEP durante 28 días. Estos investigadores observaron que la actividad SOD y CAT disminuyeron cuando las concentraciones de TBP y TBEP fueron 20 y 200 µg/L.
TDCPP: peces cebra expuestos a 45.81 y 229.05 µg/L durante 7 días produjeron un aumento de los niveles hepáticos de EROs y GSH. A la concentración más baja de exposición las actividades SOD, CAT y GPx aumentaron, mientras que a la concentración más alta disminuyeron (Chen et al., 2018).
Compuestos anticorrosivos
Derivados del benzotriazol: Liang et al. (2019) estudiaron el efecto de la exposición de concentraciones de 0.01, 0.1 y 1 µM de UV-234 y UV-320 en la expresión génica de la SOD en peces cebra durante 6 días. Los niveles de ARNm del gen sod1 disminuyeron en los peces expuestos a concentraciones de 0.01 µM de UV-234 y 0.1 µM de UV-320, mientras que los niveles de ARNm aumentaron cuando la exposición fue a 1 µM de UV-234 y 0.1µM de UV-320.
Compuestos alquilfenólicos
Nonilfenol: la exposición de embriones de peces cebra a 0.1, 1, 10 y 100 µg/L de NP durante 7 días originó un incremento de EROs a las dos concentraciones más altas de exposición (Xu et al., 2013). Por otra parte, Wang et al. (2018a) sometieron a la microalga Chlorella sorokiniana a concentraciones de 0.1, 0.15, 0.2, 0.25 y 0.3 mg/L de NP durante 96h. Éstos observaron un aumento de la actividad SOD y de los niveles de GSH, así como la inducción de peroxidación lipídica (aumento en los niveles de TBARS).
Compuestos plastificantes
Bisfenol A: En el estudio in vitro en el esperma del esturión realizado por Hulak et al. (2013) se constató que la concentración de 2.5 µg/L de BPA aumentó los niveles de peroxidación lipídica (aumento en los niveles de TBARS), así como la actividad SOD. Todo esto conlleva deterioros en la calidad del esperma, fragmentación del ADN y disminución en el contenido de ATP que redundará en su capacidad fertilizante. La exposición de carpas comunes (Cyprinus carpio) a BPA (0.1, 1, 10, 100 y 1000 µg/L) durante 30 días produjo una inhibición de las actividades SOD, CAT y GPx y la inducción de peroxidación lipídica (aumento en los niveles de MDA) a 1000 µg/L (Qiu et al., 2016).
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Compuestos disruptores endocrinos como inductores de procesos de estrés oxidativo en organismos acuáticos. Una revisión
Compuestos conservantes
Metales
Parabenos: Silva et al. (2018) estudiaron los efectos de la exposición a concentraciones de 4 mg/L de metil-, etil-, propil-, butil- y bencilparabeno, así como la exposición a una concentración de 6 mg/L de una mezcla de metil- y propilparabeno en el sistema antioxidante y en el daño oxidativo en branquias e hígado de la tilapia del Nilo (Oreochromis niloticus) durante 12 días. Los resultados mostraron un aumento en las actividades SOD y GPx y en los niveles de GSH, asegurando la protección del organismo contra el estrés oxidativo. No se llegó a observar peroxidación lipídica en estos tejidos, lo que supone que la respuesta adaptativa inducida por la exposición a parabenos fue importante para proteger al organismo del daño oxidativo.
Antimicrobianos de amplio espectro
niveles de MDA). Con respecto a lA enzima CAT, su actividad aumentaba en las concentraciones de 1/4 y 1/2 de la CL50. Los niveles de GSH también aumentaban en los grupos expuestos a 1/8 y 1/4 de la CL50.
En otro estudio realizado por Kim et al. (2019) se comprobó que la exposición de la pulga de agua (Daphnia magna) a concentraciones de 0.2, 1 y 5 mg/L de BPA durante 48 horas producía estrés oxidativo, manifestado como un incremento en las actividades enzimáticas GST y GPx.
Triclosán: Wang et al. (2018b) evaluaron el potencial de este producto para inducir estrés oxidativo en la carpa dorada (Carassius auratus). Para ello expusieron a los peces a diferentes concentraciones de triclosán (1/4, 1/2 y 1/8 de la CL50, siendo la CL50 de 1.11 mg/L) durante 14 días. Estos autores observaron que las carpas expuestas a las concentraciones de 1/4 y 1/2 de la CL50 habían sufrido peroxidación lipídica (incremento en los
Cadmio: Xia et al. (2016) estudiaron el efecto de la exposición a Cd en almejas Venus (Meretrix meretrix) a diferentes concentraciones (1.5, 3, 6 y 12 mg/L) durante 5 días. Con respecto a las enzimas del sistema de defensa antioxidante, observaron que las actividades SOD y CAT aumentaban a bajas concentraciones de Cd, pero disminuían a altas concentraciones, mientras que la actividad GPx y la proporción GSH/GSSG disminuyeron. Estos investigadores concluyeron que bajas concentraciones de Cd activaban El sistema de defensa antioxidante y concentraciones altas lo inhibían, dando lugar a daño celular por el aumento en la producción de MDA consecuencia de la peroxidación lipídica. En la tabla 2 se resumen los efectos originados por diferentes grupos de CDE sobre biomarcadores de estrés oxidativo y daño celular en organismos del medio acuático. A modo de síntesis se puede indicar que, de forma general, aunque existen excepciones como se ha citado en este apartado, los sistemas de defensa antioxidante enzimáticos (SOD, CAT, GPx y GST) experimentan inducción y los sistemas de defensa antioxidante no enzimáticos (GSH) experimentan inhibición tras la exposición de los organismos acuáticos a concentraciones ambientalmente relevantes de CDE capaces de producir especies reactivas. Este comportamiento de las defensas antioxidantes persigue contrarrestar o combatir dichas especies. Cuando éstas se generan en concentraciones elevadas se
Tabla 2. Efectos sobre biomarcadores de estrés oxidativo y daño celular originados por compuestos disruptores endocrinos en organismos acuáticos.
Tipo de compuesto
Compuesto
Especie
Concentraciones
Duración
Exposición
Exposición
(g/L)
(días)
Pez
0.0002 y 0.07**
60
Pez
0.00001 – 0.001
56
Pez
10 – 200 ***
1 ****
Bivalvo
0.312 – 6.24
7
Pez
0.01 y 1
21
Nivel trófico
Perca (Micropterus EE2
salmoides) Siluro (Pelteobagrus fulvidraco) Esperma esturión
DES
(Acipenser ruthenus) Mejillón
Hormonas
(Dreissena LNG
polymorpha) Pez cebra (Danio rerio) Lubina japonesa (Lateolabrax
E2
Organoclorados
Clordecona
Efecto en Biomarcador de estrés ox. y daño celular (aumento – disminución
Referencia
respecto al control) * GTS (A)
(Colli-Dula y col.,
GPx (D)
2014)
SOD y CAT (I) MDA y TAOC (A)
(Chen y col., 2017)
SOD, TBARS y carbonilos
(Shaliutina y col.,
proteicos (A)
2017)
SOD, CAT y
(Contardo-Jara y
metalotioneína (A)
col., 2011)
CAT (A) MDA, SOD y GST (A)
(Cardoso y col., 2019) (Thilagam y col.,
Pez
0.2 - 2
30
GPx, CAT y GSH (D)
Bagres (Rhamdia quelen)
Pez
10 **
17
CAT y SOD (A) GST (D)
(Costa y col., 2010)
Orange (Pseudetroplus maculatus)
Pez
3.5 y 7
4
H2O2 y TBARS (A)
(Poothaadammal y Chidambaran, 2017)
japonicus)
Rev. Toxicol (2020) 37: 70 - 79
2010)
75
Paredes, A., Oropesa, A.L. Tabla 2 (continuación). Efectos sobre biomarcadores de estrés oxidativo y daño celular originados por compuestos disruptores endocrinos en organismos acuáticos.
Tipo de compuesto
Organoclorados
Compuesto
DDT
TBP y TBEP
Especie
Mejillón verde asiático (Perna viridis) Vieja negra (Hypostomus commersoni) Mejillón verde asiático (Perna viridis) Almeja asiática (Corbicula fluminea)
Duración
s Exposición
Exposició
(g/L)
n (días)
Bivalvo
10
7
MDA (A) GSH (D)
(Slaninova y col., 2009)
Pez
0.05 *****
4
CAT (A) GSH y GST (D)
(Bussolaro y col., 2010)
Bivalvo
10
7
SOD (A)
(Song y col., 2016)
Bivalvo
20, 200 y 2000
28
SOD y CAT (D)
(Yan y col., 2017)
(Chen y col., 2018)
trófico
Anticorrosivos
Compuestos fenólicos
Plastificantes
Derivados del Benzotriazo l (UV-234 y UV-320) Nonilfenol
BPA
Conservantes
Parabenos
Antimicrobianos
Triclosán
Metales
Cadmio
Pez cebra (Danio rerio)
Pez cebra (Danio rerio) Pez cebra (Danio rerio) Chlorella sorokiniana Esperma de esturión (Acipenser ruthenus) Carpa común (Cyprinus carpio) Pulga de agua (Daphnia magna) Tilapia del Nilo (Oreochromis niloticus) Carpa dorada (Carassius auratus) Almeja Venus (Meretrix meretrix)
(aumento – disminución
Referencia
respecto al control) *
Pez
45.81 y 229.05
7
Pez
0.01, 0.1 y 1 *****
6
Expresión sod2 (A) Expresión sod1 (D)
(Liang y col., 2019)
Pez
0.1, 1, 10 y 100
7
Niveles de NO y NOS (A)
(Xu y col., 2013)
Microal ga
100,150, 200, 250, 300
4
SOD, GSH y TBARS (A)
(Wang y col., 2018)
Pez
0.5, 1.75, 2.5, 5 y 10
2 **
SOD y TBARS (A)
(Hulak y col., 2013)
Pez
0.1, 1, 10, 100 y 1000
30
MDA (A) SOD, CAT y GPx (D)
(Qiu y col., 2016)
Microcr ustáceo
200,1000 y 5000
2
GST y GPx (A)
(Kim y col., 2019)
Pez
4000 y 6000
12
SOD, GPx y GSH (A)
(Silva y col., 2018)
Pez
1/4, 1/2 y 1/8 de la CL50, siendo la CL50 de 1.11
14
MDA, CAT y GSH (A) TAOC (D)
(Wang y col., 2017)
Bivalvo
1500, 3000, 6000 y 12000
5
SOD y CAT en concentraciones bajas (A) y en altas (D) GPx y GSH/GSSG (D) MDA (A)
(Xia y col., 2016)
produce un agotamiento de las defensas antioxidantes que conduce a la aparición de daño celular debido fundamentalmente a la peroxidación lipídica. En estas circunstancias se originan productos derivados de la peroxidación como el MDA o TBARS que incrementan sus concentraciones. Además se produce daño en el ADN y en las proteínas. Conocer cómo varían los biomarcadores citados permite identificar cuándo un compuesto está originando situaciones de estrés oxidativo y daño celular en los organismos expuestos. Resaltar que la evaluación de CDE como agentes causantes de estrés oxidativo es una línea de trabajo relativamente reciente que se encuentra más desarrollada en peces que en organismos acuáticos pertenecientes a otros niveles tróficos. Por ello, resultaría interesante el continuar profundizando en esta temática abarcando un abanico más amplio de organismos acuáticos. 76
estrés ox. y daño celular
A la concentración de 45,81 g/L SOD, CAT Y GPx (A) A la concentración de 229,05 g/L SOD, CAT Y GPx (D) A todas las concentraciones GSH (A)
Organofosforados TDCPP
Efecto en Biomarcador de
Concentracione Nivel
Referencias 1.
Al-Saleh, I., Elkhatib, R., Al-Rajoudi, T., y Al-Qudaihi, G. (2017). Assessing the concentration of phthalate esters (PAEs) and bisphenol A (BPA) and the genotoxic potential of treated wastewater (final effluent) in Saudi Arabia. Sci. Total Environ. 578, 440–451. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2016.10.207
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Asociación de Anabólicos como Agudo del Miocardio: reporte de caso
suplemento
deportivo
e
Infarto
Zuluaga-Gómez M.1, Cohen-Cajiao JI., Berrouet-Mejia MC.3, Estrada-Atehortúa AF.4 1
Médico Universidad Pontificia Bolivariana. Residente Medicina de Urgencias. Especialista en Gerencia de IPS. Universidad CES. Medellín, Colombia. Especialista en Medicina de Urgencias. Coordinador Postgrado de Medicina de Urgencias Coordinador Centro de Entrenamiento Médico y Paramédico con Simuladores (CEMPAS). Especialista en Gerencia de la Salud Publica. Universidad CES. Medellín, Colombia. 3 Médica Especialista en Toxicología clínica Universidad de Antioquia, Toxicóloga Hospital General de Medellín - Clínica SOMA. Docente de farmacología y toxicología Universidad CES. Medellín, Colombia. 4 Especialista Medicina de Urgencias y gerencia de IPS, Universidad CES. Urgentologo Hospital Pablo Tobón Uribe. Docente adscrito Universidad CES. Docente de Catedra Universidad Pontificia Bolivariana. Medellín, Colombia. 2
Resumen: Se describe un reporte de caso de un paciente de 32 años, sin antecedentes patológicos, deportista de gimnasio, usuario de suplementos deportivos a base de andrógenos exógenos que consulta por dolor torácico anginoso, documentándose infarto agudo del miocardio de cara anterior, es llevado a coronariografía encontrando compromiso de la Arteria Coronaria Derecha. Algunos reportes de caso existen en la literatura mostrando la relación cardiovascular frente al consumo de anabólicos exógenos. En la actualidad puede llegar a convertirse un problema de salud pública debido al alto consumo de estas mismas sustancias y la predisposición a ateroesclerosis, vasoespamo y eventos trombóticos. Palabras clave: Esteroides anabólicos, Infarto Agudo del miocardio, Fisicoculturistas, Atletas, Ateroesclerosis Abstract: Association of Anabolics as Sports Supplement and Acute Myocardial Infarction: a case report. We describe a case report of a 32-year-old patient with no medical history,a gymnast, user of sports supplements based on exo genous androgens who consulted for angina chest pain, documented acute myocardial infarction of the anterior face, coronary angiograp hy finding commitment of the Coronary Artery Right. Some case re ports exist in the literature showing the cardiovascular relationship with the consumption of exogenous anabolics.At present, it can bec ome a public health problem due to the high consumption of these s ame substances and the predisposition to atherosclerosis, vasospasm and thrombotic events.
Reporte de Caso Se trata de un paciente de 32 años de edad, sin antecedentes patológicos de importancia, deportista en gimnasios de alto rendimiento, usuario desde hace varios meses de suplementos deportivos que contenían: Estanozolol, Oxandrolona, Enantato de Metenolona. Consulta a un servicio de urgencias de alta complejidad de la ciudad de Medellín, por dolor torácico, opresivo, irradiado a miembros superiores y disnea de moderados esfuerzos, con episodio precedido por pérdida del tono postural minutos antes del ingreso a dicho servicio de urgencias. Ingresa con Presión Arterial 124/74mmHg, Frecuencia Cardiaca 82 latidos por minuto, Saturación de Oxígeno 99% ambiente, Frecuencia Respiratoria 18 por minuto. Se traslada directamente desde el triage al servicio de atención en urgencias. Se realiza Electrocardiograma de 12 derivaciones encontrando: ritmo sinusal, Frecuencia Cardiaca 80 latidos por minuto, con retardo en la conducción auriculo ventricular de primer grado, ondas Q en pared inferior y con elevación del Segmento ST en DII, DIII, AVF (Ver imagen 1). Se inicia carga de antiagregantes (Clopidogrel 600mg. En su sitio de trabajo habían administrado Ácido Acetil Salicílico 300mg), Anticoagulación según esquema de la institución por indicación de grupo de cardiología (Bolo de 4000UI de Heparina sódica) y carga de Estatina (80mg oral), se inicia goteo de Nitroglicerina a 0,5mcg/kg/min y se traslada a sala de hemodinámica para coronariografia y angioplastia primaria por acceso femoral derecho.
Keywords:Anabolic androgenic steroids, myocardial infarction, bodybuildind, athletes, atherosclerosis.
Introducción Los esteroides anabólicos son usados con frecuencia por atletas de alto rendimiento con el fin de aumentar la masa muscular. Su uso indiscriminado y cada vez mas frecuente por otras personas los somete a distintos riesgos, entre ellos a problemas cardiovasculares descritos por la literatura. El exceso de glucocorticoides sistémicos se asocia a hipertrofia ventricular significativa, lo que se ha visto correlacionado con aumento en la mortalidad cardiovascular. Presentamos un reporte de caso de un paciente sin antecedentes patológicos ni familiares de enfermedad cardiovascular, con consumo de suplementos deportivos que presenta un Síndrome Coronario Agudo, con el fin de revisar su asociación fisiopatológica y concientizar al personal sanitario sobre sus precauciones.
Materiales y métodos Se describe un reporte de un caso de un paciente atendido en una institución de alta complejidad de la ciudad de Medellín, Colombia. Se contó con autorización por el comité de ética institucional. Se realiza una revisión de la literatura sobre la asociación de anabólicos deportivos y riesgo cardiovascular, extrayendo lo más relevante para la sustentación del caso clínico y discusión. *e-mail: mateozg92@hotmail.com 80
Figura 1: Electrocardiograma tomado al ingreso del Servicio de Urgencias al paciente.
Resultados de ayudas diagnósticas En la coronariografia describen: ectasia leve sin lesiones significativas en la Arteria Descendente Anterior, ectasia en el tercio distal de la Arteria Circunfleja, Ectasia en el tercio medio con
Asociación de Anabólicos como suplemento deportivo e Infarto Agudo del Miocardio: reporte de caso
oclusión aguda y abundantes trombos en tercio distal de la Arteria Coronaria Derecha, se realización tromboaspiración de trombos abundantes a través de la Posterolateral, realizando angioplastia con balón en 2 ramas de la posterolateral obteniendo 0% de estenosis residual y Flujo TIMI III en el vaso, se recanaliza hacia la Descendente Posterior con resultado subóptimo por lo que se implanta stent medicado de 2.5 x 1.5mm obteniendo 0% de estenosis residual y flujo TIMI III, finaliza sin complicaciones.
C. Así mismo, se ha encontrando que es dependiente del tiempo del consumo exógeno de los suplementos hormonales (Perry et al., 2020; Riezzo et al., 2011).
Mecanismo trombótico: Los datos sugeridos de esta teoría surgen a partir de experimentos en animales, donde tenían mayor tamaño de coágulo y menor tiempo de oclusión de los vasos en respuesta a estímulos trombóticos, por ejemplo, se ha encontrado potencia en la agregación plaquetaria a través de aumento en la producción de Tromboxano A2 que funciona como potente agregador de plaquetas, disminuye las prostaciclinas (que funcionan como inhibidor de agregación de plaquetas) (Christou et al., 2003; Pilo et al., 1981; Mogharnasi et al., 2017). Existe un reporte de caso en la literatura de asociación entre hiperhomocisteinemia asociada a Síndrome Coronaria Agudo en consumo exógeno de esteroides. Así mismo, pueden inducir aumento en el hematocrito, generando aumento en viscosidad y favorece la trombosis (Rosemblum et al., 1987).
Mecanismo vasoespástico: Se ha encontrado que el abuso de Hormonas sintéticas induce disfunción vascular, promoviendo vasoespasmo coronario, aunque no ha sido totalmente estudiado (Stergiopoulos et al., 2008; Frati et al., 2015; Van Amsterdam J et al., 2010).
Se traslada a la Unidad de Cuidados Especiales, durante las siguientes 24 horas. Paraclínicos: Hemoglobina 16,7 gr/dL, Hematocrito 18 %, Leucocitos 8 610 mm3, Neutrófilos 37 % Plaquetas 418 000, Creatinina 1 mg/dL, Hemoglobina Glicosilada 4.9 %, Colesterol total 243 mg/dL, Colesterol de alta densidad (HDL) 21 mg/dL , Triglicéridos 129 mg/dL, Tóxicos en orina negativos. A los dos de su ingreso el paciente es dado de alta sin otras complicaciones.
Discusión Los esteroides anabólicos son usados con frecuencia por atletas de alto rendimiento, fisico culturistas y personas que inician hábitos deportivos con el fin de aumentar la masa muscular (Laudo et al., 1999). La forma de Testosterona oral no es eficaz por la vida media corta, por su y por metabolismo de primer paso hepatico, por lo que se han sintetizado distintos compuestos químicos sintéticos entre ellos andrógenos activos por vía oral como el Estanazolol, Oxandrolona, Oximetolona, y por via parenteral esteres de testosterona, propionato, Cipionato, Enantato (con menor toxicidad) (Laudo et al., 1999: Laudo et al.,2006). Dichas sustancias generan una mayor reducción en niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y un aumento en los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Con ello está descrito que se puede aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular (Webb et al., 1984; Baldo-Enzi et al.,1990; Liu et al., 2019). En algunos reportes de caso y estudios se ha encontrado que después del uso a largo plazo (mayor de 2 meses) de anabólicos pueden presentar efectos deletéreo sobre las lipoproteínas, al igual que en mujeres postmenopáusicas que reciben esteroide androgénico suplementario (Mewis et al., 1996; Kierzkowska et al., 2005).
Se ha demostrado así mismo que al investigar por la reversibilidad de efectos cardiovasculares adversos después del abuso crónico de esteroides androgénicos en atletas, a pesar de los años de interrupción del abuso de los mismos, los atletas de fuerza todavía muestran una hipertrofia ventricular izquierda concéntrica leve en comparación con atletas de fuerza libre (Lyngberg et al., 1991; Urhausen et al., 2004; Frati et al., 2015) El fácil acceso a estas sustancias debe ser manejado como una estrategia a intervenir desde la Salud Publica. El Instituto Nacional de Abuso de Drogas de Estados Unidos informó en 1999, que entre el 2,7 – 2,9 % de los estudiantes de 8 a 12 grado de secundaria habían ingerido alguna vez alguna sustancia hormonal exógena, representando un aumento del 38-50 % desde 1991 (NIDA, 2019).
El exceso de glucocorticoides sistémicos se asocia a hipertrofia ventricular significativa, lo que se ha visto correlacionado con aumento en la mortalidad cardiovascular y morbilidad4. Dicho efecto se puede presentar por aumento en niveles de la Aldosterona y por aumento en la expresión de receptor de Andrógenos como regulador transcripcional, así mismo, por la activación del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) (Payne et al., 2004; Delles et al., 2003; Kersey ET AL., 2012).
Cabe resaltar que el pacientes del caso clínico reportado presentaba además factor de riesgo de infarto agudo del miocardio en el padre a temprana edad. No se encontró en la literatura casos reportados de síndrome coronario asociado al consume de estas tres sustancias. Así mismo no encontramos en el medio local casos reportados, la mayoría de ellos son de otros países donde el comportamiento del síndrome coronario es similiar y se asocia a falla cardíaca (Stergiopoulos et al., 2008; Goldstein et al., 1998; Achar et al., 2010).
Dicho receptor se encuentra en células de músculo esquelético y en células de músculo cardíaco. Se ha encontrado otras vías como: reducción de la 5a reductasa, disminución en la actividad de la Aromatasa y en la expresión de la Artritis Reumatoidea. Además, el uso de los andrógenos exógenos se asociado a hipertensión y dislipidemia, sumando factores de riesgo cardiovascular, así mismo, influye sobre la coagulación y agregación plaquetaria, favoreciendo el riesgo cardiovascular (Fallo et al., 1994).
En conclusion, el uso de esteroides anabólicos se asocial de acuerdo a distintos estudios como factor de riesgo para complicaciones cardiovasculares, entre ellas síndrome coronario agudo. Valdría la pena realizar distintos esfuerzos en programas de salud publicar sobre educación y prevención a personal en riesgo (Page et al., 2014; Deligiannis et al., 2006).
Un estudio realizado por encontró que el 38% de las muertes en la cohorte de levantadores de pesa que consumían andrógenos exógenos se asociaban a Infarto Agudo del Miocardio (Liu et al., 2003).
Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés. Se contó con el Aval del comité de ética de la Institución y de la Universidad.
Dentro de los posibles mecanismos subyacentes que pueden explicar un Síndrome Coronario están los factores aterogénicos, mecanismos trombóticos, mecanismos vasoespásticos (Pärssinen et al., 2000; García-Esperón., 2013; Kierzkowska et al., 2005: Rasmussen et al., 2018):
Bibliografía
Mecanismo aterogénico: Se produce una reducción de lipoproteínas HDL-C y se aumenta niveles de LDL-
Declaración de conflictos de interés
Fuente de apoyo financiero: Recursos propios de los autores.
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Revisión sistemática sobre nuevas estrategias en la prevención de la Nefropatía Inducida por Contrastes Collado-Medaña, C1; Casanova, AG1,2,3; Vicente-Vicente, L1,2,3 *; Morales AI1,2,3 1
Unidad de Toxicología. Departamento de Fisiología y Farmacología, Universidad de Salamanca, 37007, Salamanca Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), Salamanca 3 Grupo de Investigación Traslacional en Enfermedades Renales y Cardiovasculares (TRECARD), Salamanca 2
Resumen: La Nefropatía Inducida por Contrastes (NIC) es una patología de elevada incidencia, asociada a la administración de medios de contraste. A pesar de los esfuerzos enfocados en prevenir su desarrollo mediante actuaciones como la reducción del volumen del medio de contraste administrado, el uso de contrastes menos tóxicos y la valoración previa de los factores de riesgo, esta patología sigue siendo la tercera causa mundial de fallo renal agudo. Esto hace que sea imprescindible establecer un abordaje preventivo. En este trabajo se han valorado las estrategias de prevención frente a la NIC que se han evaluado en los últimos 10 años. La mayor parte de los estudios proponen la hidratación en combinación con antioxidantes, sin embargo, los resultados obtenidos no han sido concluyentes. Estrategias mas actuales como la administración de trimetazidina, un fármaco anti-isquémico; el tratamiento con el hongo Cordyceps sinensis, con demostradas propiedades renoprotectoras; el oxígeno por vía inhalatoria; o las terapias basadas en el pre-acondicionamiento isquémico han resultado ser más eficaces en la prevención de la NIC, pero necesitan ser consolidadas con una evidencia sólida y posiblemente adaptarse y orientarse de manera individual, en función de los factores de riesgo asociados a cada paciente. Palabras clave: medios de contraste, nefrotoxicidad, renoprotector, antioxidantes, nefroprotección. Abstract: Systematic review of new strategies in the prevention of Contrast-Induced Nephropathy. Contrast-Induced Nephropathy (CIN) is a high-incidence pathology associated with the administration of contrast media. Despite efforts focused on preventing its development through actions such as reducing the volume of the contrast medium administered, the use of less toxic contrasts and the prior assessment of risk factors, this pathology continues to be the third world cause of acute kidney failure. This makes it essential to establish a preventive approach. In this work, prevention strategies for CIN studied in the last 10 years have been evaluated. Most of the studies propose hydration in combination with antioxidants, however, the results obtained have not been conclusive. More current strategies such as the administration of trimetazidine, an anti-ischemic drug; treatment with the Cordyceps sinensis fungus, with proven renoprotective properties; inhalational oxygen; or therapies based on ischemic pre-conditioning have proven to be more effective in the prevention of CIN, but they need to be consolidated with solid evidence and possibly adapted and oriented individually, depending on the risk factors associated with each patient. Key words: contrast media, nephrotoxicity, renoprotector, antioxidant, nephroprotection.
Introducción El cateterismo cardíaco es uno de los procedimientos más empleados en el ámbito de la cardiología, ya que permite evaluar la gravedad de las lesiones coronarias sin necesidad de realizar una cirugía (Jiang et al. 2018). Por esto, en las últimas décadas se ha incrementado el número de cateterismos (Mettler et al. 2009). La realización de esta técnica conlleva la administración de medios de contraste yodados (MC) para poder visualizar las estructuras vasculares (Pérez and Barceló 2007). La principal complicación asociada al cateterismo es la aparición de daño renal debido a los MC y que se denomina Nefropatía *e-mail: lauravicente@usal.es
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Inducida por Contrastes (NIC). La NIC se define como un aumento en la creatinina plasmática ≥ 0,5 mg/dL o bien un incremento ≥ 25 % respecto al valor basal, en las 48-72 horas siguientes a la administración del MC (Chalikias et al. 2016; Morcos et al. 2019). Sin embargo, recientemente el Kidney Disease improving Global Outcomes (KDIGO) ha proporcionado información actualizada, definiendo a la NIC como un aumento del nivel de creatinina mayor o igual a 0,3 mg/dL sobre los valores basales, durante las 48 horas, o un aumento igual o mayor a 1,5 veces durante los 7 primeros días tras la exposición al MC (Chandiramani et al. 2020). Su incidencia se asocia comúnmente a los factores de riesgo previos que presente el paciente, así como al tipo y cantidad de MC administrado (Morcos et al. 2019). Los factores de riesgo asociados a la NIC son: edad avanzada (mayores de 70 años), patologías previas (hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia) o consumo crónico de fármacos nefrotóxicos (Morcos et al. 2019). En general, la NIC es la tercera causa de insuficiencia renal aguda hospitalaria y produce un mayor riesgo de infarto de miocardio, necesidad de diálisis, accidente cerebrovascular y muerte (Morcos et al. 2019; Tsai et al. 2014). Debido a esto, se trata como una prioridad de atención médica, ya que las opciones terapéuticas son limitadas una vez que se ha desarrollado (Tsai et al. 2014). Se ha estimado que el 14,5 % de los pacientes sometidos a un cateterismo cardíaco sufren daño renal y esta cifra se incrementa hasta el 40 % en pacientes de alto riesgo. Aunque a lo largo de los años se ha visto que la NIC incide en un gran número de pacientes, actualmente no hay un tratamiento específico para revertirla. Por ello, las estrategias de prevención aplicadas antes, durante y/o después de la administración del MC, son fundamentales para evitar el daño renal (Morcos et al. 2019). En clínica, la principal medida preventiva frente a la NIC es la hidratación del paciente, a fin de facilitar la eliminación del MC (Azzalini et al. 2016). La Sociedad Europea de Radiología Urogenital recomienda utilizar suero salino isotónico (NaCl al 0,9 %) por vía intravenosa, con dosis de 1-1,5 mL/kg/h durante 6 horas antes y después de la administración del MC. Esta estrategia se utiliza como estándar en la prevención de NIC, debido a su bajo coste y riesgo (Mamoulakis et al. 2017). A pesar de sus resultados positivos, su eficacia no es absoluta y el porcentaje de pacientes que sufren NIC sigue siendo elevado. Otro punto a tener en cuenta es que se debe utilizar el mínimo volumen de MC que permita realizar la intervención con éxito, ya que se ha demostrado que existe una relación directa entre el volumen utilizado y el desarrollo de NIC (Morcos et al. 2019). Teniendo en cuenta los aspectos mencionados anteriormente, en este trabajo nos proponemos como objetivo evaluar las diferentes estrategias que se han utilizado en clínica para prevenir el desarrollo de la NIC, para así poder determinar cuáles son más eficaces.
Material y Métodos Estrategias de búsqueda Se realizó una búsqueda exhaustiva de ensayos clínicos que evaluaran la eficacia de diferentes nefroprotectores frente al daño renal producido por los MC, publicados hasta abril de 2020. Se utilizó la base de datos de Medline y las combinaciones de palabras clave utilizadas fueron: “Contrast induced nephropathy + protection” y “Contrast induced nephropathy + prevention”. Se seleccionaron los artículos publicados en los últimos 10 años que cumplieran los criterios de inclusión detallados en el siguiente punto.
Revisión sistemática sobre nuevas estrategias en la prevención de la Nefropatía Inducida por Contrastes
Criterios de inclusión Se seleccionaron ensayos clínicos que cumplieran las siguientes características: (1) disponer del artículo completo, (2) publicado en inglés o español, (3) que se trate de un artículo original, (4) que incluya grupo control, (5) que evalúe la función renal durante al menos tres días tras la administración del MC.
asiáticos, entre los que destaca China; y que la franja de edad de los pacientes mayoritariamente incluidos se sitúa entre los 50 y 70 años.
Extracción de datos A partir de los artículos seleccionados se extrajo información sobre el diseño, el procedimiento, el lugar de realización y los factores de riesgo de los pacientes incluidos. También se recogieron los datos sobre el tratamiento (MC administrado y dosis), la estrategia nefroprotectora (tipo, dosis y tiempo de administración), el número de pacientes incluidos y los marcadores utilizados para evaluar su función renal.
Resultados Tras realizar la búsqueda bibliográfica se identificaron un total de 95 artículos científicos, de los cuales 52 cumplían los criterios de inclusión y por lo tanto fueron seleccionados para este trabajo (Figura 1).
Características generales de los estudios Las características generales de los estudios se encuentran detalladas en la Tabla 1, donde se incluye la referencia del artículo, el lugar de realización, enfermedad o tipo de intervención llevada a cabo, factores de riesgo asociados y edad de la población. En esta tabla se puede observar que la mayoría de los ensayos se han realizado en países
Figura 1: Diagrama de flujo de los ensayos clínicos incluidos en el estudio.
Tabla 1. Características generales de los estudios incluidos. ICP = intervención coronaria percutánea, TC = tomografía computarizada, HTA = hipertensión arterial, AC = angiografía coronaria, AP = angiografía pulmonar. Estudio Valappil et al. 2018 Wojciechowska et al. 2018b Habib et al. 2016 Solomon et al. 2015 Healy et al. 2015 Toso et al. 2014 Choi et al. 2014 Igarashi et al. 2013 Boucek et al. 2013 Er et al. 2012 Bilasy et al. 2012 Patti et al. 2011 Koc et al. 2012 Sadat et al. 2011 Kim et al. 2010 Ki et al. 2019 Zeng et al. 2019 Ghorbani et al. 2019 Zhang et al. 2020 Aslanabadi et al. 2019 Ghaemian et al. 2018 Qian et al. 2019 Chen et al. 2018 Moretti et al. 2018 Zhou et al. 2017b Fu et al. 2018a Nijssen et al. 2017 Palli et al. 2017 Yang et al. 2018 Fu et al. 2018b Liang et al. 2018 Alonso et al. 2017 Huang et al. 2017 Wang et al. 2017 Ghelich Khan et al. 2017 Iranirad et al. 2017 Komiyama et al. 2017 Wang et al. 2016 Fan et al. 2016
País India Polonia Palestina EEUU Irlanda Italia Corea Japón Rep. Checa Alemania Egipto Italia Turquía Inglaterra Corea Corea China Irán China Irán India China China Italia China China Países Bajos Grecia China China China España China China Suiza Irán Japón China Japón
Huber et al. 2016 Liu et al. 2016a Liu et al. 2016c
Alemania China China
Intervención ICP ICP ICP AC o vascular periférica TC abdomino-pélvica AC AC AC Radiologico AC AC AC Angiografía o ICP Angiografía AC Angiografía o ICP AC o ICP Angiografía ICP Angioplastia ICP AC Angiografía, ICP ICP ICP ICP Angiografía TC ICP ICP ICP CRT, marcapasos ICP TC ICP ICP AC ICP AC
Factor de riesgo Insuficiencia renal Angina coronaria Insuf. renal, fallo cardiaco previo o diabetes Insuf. renal crónica Insuf. renal crónica o diabetes Diabetes, HTA, fumadores Insuf. renal crónica Insuf. renal crónica Diabéticos con insuf. renal Insuf. renal Síndrome coronario agudo y diabetes y/o HTA, etc. Insuf. renal leve-moderada (diabetes, HTA…) Enf. arterial periférica Insuf. renal crónica Insuf. renal crónica Insuf. renal moderada Diabéticos Enf. crónica riñón y/o diabetes Insuf. renal, insuf. cardiaca Enf. cardiaca e insuf. renal Enf. Cardiaca y/o diabetes, HTA, fumadores Síndrome coronario agudo Síndrome coronario agudo Insuf. renal y/o diabéticos, mayores de 75, anemia Pacientes UCI (buena función renal) Insuf. renal, enf. cardiaca arterial Enf. cardiaca Enf. cardiaca Enf. cardiaca Enf. cardiaca Diabetes mellitus tipo 2 tratados con metformina Enf. cardiaca Enf. cardíaca, diabetes, insuf. renal Enf. renal crónica Infarto agudo de miocardio Insuf. renal
Rev. Toxicol (2020) 37:Alto 84 - 93 TC/angiografía riesgo: diabetes, fallo renal previo AC o ICP Enf. renal crónica ICP Infarto agudo de miocardio
Edad (años) 50-70 50-70 50-70 60-80 50-70 50-70 67-79 70-80 50-70 60-80 50-70 55-75 50-75 60-80 50-70 60-80 57-70 50-70 60-75 50-75 50-75 55-75 50-70 60-80 60-80 50-70 60-80 50-60 50-75 50-70 50-70 50-75 55-75 50-70 50-70 50-70 60-80 50-70 60-75
50-75 60-70 >18
85
Collado-Medaña, C., Casanova, AG., Vicente-Vicente, L., Morales AI. Tabla 1 (continuación). Características generales de los estudios incluidos. ICP = intervención coronaria percutánea, TC = tomografía computarizada, HTA = hipertensión arterial, AC = angiografía coronaria, AP = angiografía pulmonar. Estudio Minoo et al. 2016 Turedi et al. 2016 Huber et al. 2016 Liu et al. 2016a Liu et al. 2016c Qian et al. 2016 Liu et al. 2015 Kai et al. 2015 Shema-Didi et al. 2016 Jin et al. 2015 Nawa et al. 2015
País Irán Turquía Alemania China China China China China Israel China Japón
Menting et al. 2015
Países Bajos
Jurado-Román et al. 2015b
España
Intervención AC AP TC/angiografía AC o ICP ICP ICP ICP AC ICP AC ICP Procedimiento radiológico ICP
Estrategias nefroprotectoras Las diferentes estrategias nefroprotectoras se han recogido en la Tabla 2, junto con los resultados obtenidos en la evaluación de la eficacia a través de la medición de diferentes marcadores de daño renal. En este punto también se ha tenido en cuenta la incidencia de NIC en el grupo de pacientes tratados con el nefroprotector evaluada frente a los pacientes del grupo control (pacientes que recibían MC, pero no la terapia protectora). Tras evaluar los resultados obtenidos se puede destacar que el MC que más se ha utilizado en los diferentes estudios es el iodixanol, seguido de la ipromida, el iopamidol y el iohexol (Figura 2A). Casi un 90 % de los estudios incluidos en este trabajo optan por utilizar MC no iónicos iso-osmolares o de baja osmolaridad, siendo estos últimos los más predominantes (Figura 2B).
Factor de riesgo Sospecha de embolismo pulmonar Alto riesgo: diabetes, fallo renal previo Enf. renal crónica Infarto agudo de miocardio Enf. renal crónica, fallo cardiaco Diabetes tipo 2, insuf. renal Enf. renal diabética Enf. arteria coronaria
Edad (años) 40-70 70-80 50-75 60-70 >18 50-70 50-70 60-70 60-80 70-85 60-80 65-80 50-70
En lo relativo a las estrategias nefroprotectoras, la más evaluada ha sido la administración de antioxidantes (Figura 3), y dentro de estos, los que además tienen propiedades vasodilatadoras. En segundo lugar, se encontrarían los nuevos enfoques como son la aplicación de preacondicionamiento isquémico remoto o post-acondicionamiento isquémico. Por último, las estrategias englobadas en el grupo de “Otras” valoran la eficacia de la hemofiltración, de la administración del hongo Cordyceps, del péptido natriurético cerebral y de oxígeno inhalado. Estas estrategias son más recientes y por lo tanto el número de estudios publicados son menores. Por último, para poder tener en cuenta cuál es la eficacia de estas estrategias, se relacionó el número de estudios que ha mostrado resultados positivos en función del número de estudios publicados sobre esa estrategia (Figura 4). Los antioxidantes alcanzan una eficacia
Figura 2: Medios de contraste usados en los ensayos clínicos. A) Según principio activo; B) según osmolaridad.
Figura 3. Estrategias de prevención frente a la Nefropatía Inducida por Contrastes aplicadas en los artículos seleccionados, expresada en %. NAC: N-acetilcisteína. 86
Figura 4. Eficacia de las estrategias de prevención aplicadas, clasificadas en 4 grupos: antioxidantes, hidratación intensiva, acondicionamiento isquémico y otras estrategias. Datos calculados en porcentajes.
Rev. Toxicol (2020) 37: 84 - 93
Revisión sistemática sobre nuevas estrategias en la prevención de la Nefropatía Inducida por Contrastes
cercana al 65 %, mientras que las estrategias comprendidas en el grupo “Otras” presentan el mayor porcentaje de eficacia, llegando al 80 %.
Discusión La prevención de la NIC se ha intentado abordar desde diferentes perspectivas, sin llegar a un consenso sobre qué actuación es la más indicada. A lo largo de este trabajo se ha realizado una revisión bibliográfica y valoración sobre las estrategias de prevención adoptadas para prevenir el desarrollo de esta. La primera observación realizada es que los MC más utilizados en clínica son los de baja osmolaridad seguidos de los isoosmolares que a su vez coinciden con los que menos daño renal producen ya que son menos viscosos (Singh and Daftary 2008). Pero, aunque sean más seguros, siguen asociándose al desarrollo de NIC, por lo que se hace necesario buscar estrategias que prevengan el desarrollo de esta patología. La medida profiláctica más empleada ha sido la hidratación con suero salino (Lameire 2006), ya que reduce la cantidad de MC en los riñones, al facilitar su eliminación. Además, actúa sobre el sistema reninaangiotensina previniendo la vasoconstricción renal y la hipoxia derivada de esta (Lameire 2006; Mamoulakis et al. 2017; Morcos et al. 2019). En pacientes de alto riesgo se recomienda una hidratación intensiva tras observar una elevada eficacia de hasta el 50% de reducción de la NIC (Jurado-Román et al. 2015a; Liu et al. 2016c). Sin embargo, no todos los estudios confirman esta protección (Koc et al. 2012; Nijssen et al. 2017). En los últimos años, la hidratación guiada por presión venosa central ha logrado mejores resultados (Qian et al. 2016). Esto podría ser debido a que este método adapta el flujo de hidratación a la presión venosa del paciente, lo que evita fluctuaciones en el volumen sanguíneo reduciendo el riesgo de isquemia renal. Por otra parte, con el objetivo de evitar la hipooxigenación derivada de la vasoconstricción renal se ha aplicado oxigenación por vía inhalatoria, como suplemento a la hidratación. Los resultados obtenidos han sido satisfactorios, con una disminución en la incidencia de NIC en un 23 % (Minoo et al. 2016). Para mejorar la eficacia de la hidratación se ha propuesto la administración conjunta con antioxidantes, siendo la N-acetilcisteína la sustancia más evaluada en cínica (Habib et al. 2016; Kim et al. 2010; Koc et al. 2012; Sadat et al. 2011), bien sola, o en combinación con ácido ascórbico (Palli et al. 2017; Wojciechowska et al. 2018a) o eritropoyetina (Shema-Didi et al. 2016). Los resultados no han sido concluyentes, por lo que no se ha instaurado en la práctica asistencial (Habib et al. 2016; Palli et al. 2017). Similares resultados se han obtenido con el bicarbonato sódico, seleccionado por ser un potente alcalinizador (Komiyama et al. 2017; Merten et al. 2004). En concreto, no se ha observado protección en pacientes con riesgo moderado-alto (Boucek et al. 2013; Merten et al. 2004; Solomon et al. 2015; Turedi et al. 2016). Sin embargo, resulta eficaz cuando se combina con teofilina (Bilasy et al. 2012; Qian et al. 2016), antagonista selectivo de la adenosina que puede ejercer un papel renoprotector al aumentar el flujo sanguíneo renal (Huber et al. 2016). También ha resultado eficaz la combinación bicarbonato – ácido ascórbico (Komiyama et al. 2017). En los últimos años se ha propuesto una estrategia basada en el preacondicionamiento isquémico remoto (PIR), éste fue descrito por primera vez en los años 80 para referirse al efecto cardioprotector que generaban periodos de isquemia cortos producidos antes de un infarto de miocardio (Birnbaum et al. 1997). Se ha valorado si la aplicación de PIR puede proteger frente a la isquemia medular que se produce en la NIC (Valappil et al. 2018). Varios trabajos han demostrado que esta técnica es efectiva tanto en pacientes de alto riesgo (Er et al. 2012; Zhou et al. 2017a), como en pacientes con riesgo moderado (Igarashi et al. 2013). Sin embargo, en otros estudios no se observó eficacia (Ghaemian et al. 2018; Menting et al. 2015; Moretti et al. 2018; Valappil et al. 2018). En el año 2015 surgió un nuevo enfoque, con mayor eficacia, el post-acondicionamiento isquémico, basado en aplicar ciclos de oclusión y reperfusión durante la intervención, y no
antes. Además, el efecto se asoció con un mejor pronóstico a largo plazo (Wang et al. 2016). Hasta la fecha no hay más estudios sobre esta modalidad de PIR, aunque se ha demostrado que es efectiva en protección cerebrovascular (Li et al. 2018). Al margen del uso de antioxidantes o del PIR se han propuesto otras estrategias. De manera general se ha probado la eficacia de fármacos utilizados en terapia cardíaca por sus propiedades antiinflamatorias, antiisquémicas, vasodilatadoras y/o antihipercolesterolémicas. Las estatinas, y en concreto la rosuvastatina, han mostrado eficacia en estudios pre-clínicos, tanto in vivo como in vitro (Gandhi et al. 2014; Leoncini et al. 2014; Quintavalle et al. 2012) y posteriormente se ha confirmado su utilidad en pacientes con síndrome coronario agudo (Fu et al. 2018a; Patti et al. 2011). Por su parte, la trimetazidina ha mostrado capacidad renoprotectora (Liu et al. 2015), posiblemente por sus propiedades anti-isquémicas, ya que puede afectar a los niveles de reperfusión celular y mitocondrial (Rahman et al. 2012). Los fármacos vasodilatadores nicorandil (Fan et al. 2016; Fan et al. 2016; Iranirad et al. 2017; Nawa et al. 2015; Shema-Didi et al. 2016; Zeng et al. 2019), alprostadil (Liang et al. 2018; Wang et al. 2017), pentoxifilina (Aslanabadi et al. 2019) y sarpogrelato (Ki et al. 2019) podrían ejercer su protección al evitar la hipoxia. A pesar de su aparente eficacia, estos fármacos no han logrado reducir la incidencia de NIC de forma significativa frente a la hidratación. Otra terapia alternativa ha sido la hemofiltración periprocedural, con el fin de reducir la cantidad de MC del organismo (Marenzi et al. 2003), siendo más efectiva cuando se aplica de forma simultánea a la intervención (Choi et al. 2014), ya que evita el daño renal desde el momento en que el MC se introduce en el organismo. Una línea de investigación con un enfoque diferente a las anteriores, estudió el posible papel del péptido natriurético cerebral, o tipo B (BNP) (Liu et al. 2016a). El BNP es una hormona cardiaca secretada por el corazón en respuesta a un aumento considerable de presión y volumen sanguíneo. Entre sus funciones, destaca un claro efecto nefroprotector al aumentar la filtración glomerular mediante vasodilatación de las arteriolas aferente y eferente, relajación de las células mesangiales, incremento del coeficiente de filtración e inhibición de la secreción de renina. Además, reduce la absorción de sodio en el túbulo contorneado proximal y en el túbulo colector, incrementando así el flujo urinario (Boerrigter and Burnett 2004). La administración de pequeñas dosis de BNP parece ser beneficiosa para tratar la insuficiencia renal aguda tras la exposición al MC (Liu et al. 2016b). Otro tratamiento profiláctico frente a la NIC, y quizás el menos conocido en Occidente, es el uso del hongo Cordyceps sinensis (Kai et al. 2015). Este hongo se ha utilizado en la medicina tradicional China desde hace 2.000 años para tratar enfermedades respiratorias, renales, hepáticas y cardiovasculares (Zhang et al. 2014; Zhong et al. 2013). Estudios in vitro han demostrado que el extracto de C. sinensis y los polisacáridos derivados del mismo tienen una gran actividad antioxidante e inhiben la proliferación de células mesangiales (Kai et al. 2015; Zhong et al. 2013), lo que se ha asociado al efecto renoprotector observado en ratas sometidas a isquemia/reperfusión (Wang et al. 2013). La administración de este hongo a pacientes con angina de pecho estable sometidos a angiografía coronaria previno el desarrollo de NIC en pacientes de alto riesgo (Kai et al. 2015). Pero se ha de tener en cuenta que la muestra poblacional fue pequeña y el desarrollo de NIC solo se valoró durante 3 días tras la administración del MC (Wang et al. 2013; Zhang et al. 2014). Por tanto, sería necesario repetir este estudio y evaluar su efecto a largo plazo.
Conclusiones Tras realizar este trabajo se puede concluir que el procedimiento más evaluado frente a la NIC ha sido la administración de antioxidantes, pero los resultados no son consistentes, por lo que se han probado otras terapias más novedosas, con resultados positivos, como la administración de oxígeno por vía inhalatoria, el preacondicionamiento isquémico o bien la administración del hongo
Rev. Toxicol (2020) 37: 84 - 93
87
Collado-Medaña, C., Casanova, AG., Vicente-Vicente, L., Morales AI. Tabla 2. Datos del tratamiento y estrategia de prevención de NIC aplicados en cada estudio. n = número de individuos; T = grupo de tratamiento; C = grupo control; Sct = creatinina sérica; TFG = tasa de filtración glomerular; E = estrategia de prevención efectiva; PIR = pre-acondicionamiento isquémico remoto; CL = aclaramiento de creatinina; NAC = N-acetilcisteína; NaHCO3 = bicarbonato de sodio; CoQ10 = coenzima Q10; BNP = péptido natriurético cerebral; PVC = presión venosa central; EPO = eritropoyetina; GSH = glutatión. Medio de contraste
Nefroprotector
T
C
Resultados
Tiempo
n
n
NIC (T/C)
SCr
TFG
36 h
54
54
11/18
x
x
2h
62
61
3/7
x
x
2 días
30
45
2/8
x
x
x
2 días
30
45
5/8
x
x
x
5h
180
188
26/23
x
x
40'
43
44
-
x
x
x
3 días
252
252
17/38
x
x
x
Estudio
Tipo
Dosis (ml)
Tipo
Valappil et al. 2018
Iodixanol
208
PIR
Wojciechows ka et al. 2018b
Iopromida
78233
PIR
Habib et al. 2016
Iopromida
-
NAC
Habib et al. 2016
Iopromida
-
NAC + ác. ascórbico
Solomon et al. 2015
Yodado, no especifica
26176
NaHCO3
Healy et al. 2015
Iohexol, iopamidol, iodixanol
90120
PIR
Toso et al. 2014
Yodado de baja o iso osmolaridad
53233
Rosuvastat ina
Choi et al. 2014
Iodixanol
107447
Hemofiltra ción (durante vs periprocedural)
2L/h, inicio antes de admon. contraste y hasta 30’ después
1 día
45
23
3/7
x
x
x
Igarashi et al. 2013
Iopamidol
52132
PIR
4 ciclos de 5' isquemia y 5' reperfusión
2h
30
30
2/8
x
x
x
Boucek et al. 2013
Yodado no iónico de baja osmolaridad
68162
NaHCO3
3 ml/Kg /h (8,4 % NaHCO3)
7h
61
59
7/5
x
x
Er et al. 2012
Iohexol
45'
50
50
6/20
x
x
x
Bilasy et al. 2012
Iopamidol
30'
30
30
0/6
x
x
x
Patti et al. 2011
Iobitridol
137281
Atorvastati na
12 h
120
121
6/16
x
x
x
Koc et al. 2012
Iohexol
91185
NAC
48 h
80
60
2/6
x
x
x
Koc et al. 2012
Iohexol
91185
Hidratació n intensiva
48 h
80
60
13/6
x
x
Sadat et al. 2011
Iopamidol
70
NAC
48 h
21
19
1/3
x
x
Kim et al. 2010
Iodixanol, iobitridol e iopamidol
50382
NAC
48 h
80
86
3/7
x
x
Ki et al. 2019
Iodixanol
43328
Sarpogrelat o
1 mes
35
31
4/5
x
x
123238
Nicorandil
10 mg, 3 veces al día
4 días
111
112
6/16
x
x
123238
Nicorandil
5 mg, 3 veces al día
4 días
107
112
11/16
x
x
Zeng et al. 2019 Zeng et al. 2019*
88
Yodado no iónico de baja osmolaridad Yodado no iónico de baja osmolaridad
62168 54181
PIR Teofilina
Dosis 4 ciclos: 5' isquemia/5' reperfusión (>50 mmHg P. arterial sistólica) 3 ciclos: 5' isquemia/5' reperfusión (200 mmHg) A: 1,2 g/12 h de NAC (1 dosis antes y el resto después) B: 600 mg/12 h de NAC (1 dosis antes y el resto después) + 3 g ác. ascórbico antes y 4 g 2 noche/2 mañana después 5 ml/kg antes y 1,5 ml/kg después 4 ciclos de 5' de isquemia y 3' de reperfusión (200 mmHg) 40 mg antes y 20 mg/día durante y después
4 ciclos: 5' isquemia/5' reperfusión 200 mg + 100 ml 0,9% NaCl 80 mg 12 h antes de la interv. + 40 mg justo antes 600 mg de NAC dos veces al día, durante 2 días antes + NaCl 0,9 % 1ml/Kg/h 1 ml/Kg/h 0.9% NaCl antes, durante y después 600 mg de NAC dos veces al día, el día del procedimiento y el anterior 600 mg de NAC dos veces al día, el día del procedimiento y el anterior 100 mg, 3 veces al día 24 h antes y durante 4 semanas
Rev. Toxicol (2020) 37: 84 - 93
E
x
x
Revisión sistemática sobre nuevas estrategias en la prevención de la Nefropatía Inducida por Contrastes Tabla 2 (continuación). Datos del tratamiento y estrategia de prevención de NIC aplicados en cada estudio. n = número de individuos; T = grupo de tratamiento; C = grupo control; Sct = creatinina sérica; TFG = tasa de filtración glomerular; E = estrategia de prevención efectiva; PIR = pre-acondicionamiento isquémico remoto; CL = aclaramiento de creatinina; NAC = N-acetilcisteína; NaHCO3 = bicarbonato de sodio; CoQ10 = coenzima Q10; BNP = péptido natriurético cerebral; PVC = presión venosa central; EPO = eritropoyetina; GSH = glutatión. Medio de contraste Estudio
Tipo
Ghorbani et al. 2019
Iodixanol
Zhang et al. 2020 Aslanabadi et al. 2019 Ghaemian et al. 2018
Ioversol Iodixanol Iopromida
Dosis (ml) 45315 116216 130170 80116
Nefroprotector
T
C
Tiempo
n
n
Resultados
Citrato de sodio y potasio Nicorandil
7,5 g diluidos en 200 ml H2O, antes y después 10 mg, 3 veces al día
1 día
104
97
NIC (T/C) 10/12
4 días
125
125
2/12
x
x
Pentoxifili na PIR
1200 mg 2-4 h antes
2-4 h
40
36
4/3
x
x
Tipo
SCr
TFG
x
x
E
x
4 ciclos: 5' isquemia/ 5' reperfusión (50 mmHg) 2 mg/h
40'
66
66
2/4
x
x
18 h
196
198
25/42
x
x
x
20 mg, 3 veces al día
5 días
75
75
5/16
x
x
x
4 ciclos: 5' isquemia/ 5' reperfusión (200 mmHg) 4 ciclos: 5' isquemia/ 5' reperfusión (200 mmHg) 40 mg/día
40'-45'
107
116
13/28
x
x
40'
50
57
5/15
x
x
x
4 días
249
247
16/31
x
x
x
8h
328
332
8/8
x
x
12-20 h
60
64
11/10
x
x
20 µg/día (20 ng/Kg/min) 500 mg, 2 veces al día
4 días
150
150
4/13
x
CL
x
4 días
321
320
13/35
x
x
x
20 µg/día ng/Kg/min) 6M, 1 ml/Kg/h
4 días
240
240
15/28
x
x
x
13 h
48
45
0/5
x
CL
x
400 mg + 500 ml NaCl a 100 ml/h durante + 400 mg +250 ml a 100 ml/h después 10 µg/día
7 días
232
252
21/41
x
x
x
3 días
227
224
30/80
x
x
x
Qian et al. 2019 Chen et al. 2018
Iopromida e iodixanol Iopromida
84261 66205
Moretti et al. 2018
Contraste de baja osmolaridad No especifica
90259 65159
PIR
Iodixanol
Atorvastati na Hidratació n intensiva NAC+ ác. ascórbico Alprostadil
Iopromida e iodixanol
116202 48133 115132 135160 135160 117207 90114 77135
Iohexol
77-92
Alprostadil
Diatrizoato de sodio
128297
Alopurinol
600 mg 24 h antes y 600 mg después
1 día
101
108
0/8
x
CL
Iohexol
157259 43164
Nicorandil
10 mg/día, 30' antes y durante 3 días después 20 ml + 3 g ác. ascórbico antes y 2 g durante 12 h después 3 ciclos: 1’ isquemia/ 1’ reperfusión (última parte: infusión continua) 10 mg (3 veces al día)
4 días
64
64
3/14
x
x
x
12 h
211
218
6/19
x
x
x
4-5’
123
128
7/18
x
x
x
5 días
120
120
8/21
x
x
x x
Zhou et al. 2017b Fu et al. 2018a Nijssen et al. 2017 Palli et al. 2017 Yang et al. 2018 Fu et al. 2018b Liang et al. 2018 Alonso et al. 2017 Huang et al. 2017
Wang et al. 2017 Ghelich Khan et al. 2017 Iranirad et al. 2017 Komiyama et al. 2017
Iopromida Iopamidol Ioversol Ioversol Iodixanol Iodixanol
Iopamidol
Wang et al. 2016
Yodado baja o iso-osmolaridad
113262
Fan et al. 2016 Minoo et al. 2016 Turedi et al. 2016
Iopromida
92207 100260 70100
Turedi et al. 2016*
Iopromida Yodado no iónico de baja osmolaridad Yodado no iónico de baja osmolaridad
70100
Isosorbida dinitrato Trimetazid ina + CoQ10 PIR
Dosis
Probucol Alprostadil NaHCO3 Salvianolat o
NaHCO3 + ác. ascórbico Postacondicion amiento isquémico Nicorandil
3-4 ml/Kg/h 100 ml
(20
Oxígeno nasal NAC
2-3 L/min
10’
176
176
32/73
x
x
3 ml/Kg/h de NAC (3g en 1000 ml)
7h
85
87
20/23
x
x
NaHCO3
NaHCO3 (132 mEq+1000 ml NaCl)
7h
85
87
18/23
x
x
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89
Collado-Medaña, C., Casanova, AG., Vicente-Vicente, L., Morales AI. Tabla 2 (continuación). Datos del tratamiento y estrategia de prevención de NIC aplicados en cada estudio. n = número de individuos; T = grupo de tratamiento; C = grupo control; Sct = creatinina sérica; TFG = tasa de filtración glomerular; E = estrategia de prevención efectiva; PIR = pre-acondicionamiento isquémico remoto; CL = aclaramiento de creatinina; NAC = N-acetilcisteína; NaHCO3 = bicarbonato de sodio; CoQ10 = coenzima Q10; BNP = péptido natriurético cerebral; PVC = presión venosa central; EPO = eritropoyetina; GSH = glutatión. Medio de contraste Estudio
Tipo
Huber et al. 2016
No especifica
Liu et al. 2016a Liu et al. 2016c
Iodixanol Yodado no iónico isoosmolar
Dosis (ml) 43183
81120 -
Qian et al. 2016
Iodixanol
94238
Liu et al. 2015 Kai et al. 2015 Kai et al. 2015* Shema-Didi et al. 2016
Iodixanol
85157 197302 197302 30141
Iopamidol Iopamidol Iopromida
Nefroprotector Tipo NaHCO3
BNP H. intensiva
H. intensiva guiada por PVC Trimetazid ina Cordyceps Cordyceps EPO + NAC
Jin et al. 2015
Yodado no iónico isoosmolar
84193
GSH reducido
Nawa et al. 2015
Iomeprol o iohexol
78210
Nicorandil
Menting et al. 2015
Iobitridol
69128
PIR
JuradoRomán et al. 2015b
Iodixanol
102246
Hidratació n
T
C
Tiempo
n
n
7h
74
78
NIC (T/C) 1/7
24 h
106
103
2 días
280
18 h
20 mg, 3 veces al día
Dosis
SCr
TFG
E
x
CL
x
6/17
x
x
x
280
32/64
x
x
x
132
132
21/39
x
x
x
3 días
75
75
5/14
x
x
x
3 g, 3 veces al día
6 días
40
41
2/6
x
x
x
2 g, 3 veces al día
6 días
39
41
3/6
x
x
x
2’
72
66
7/5
x
x
12 h
262
243
17/18
x
x
28 h
106
107
2/11
x
x
40'
36
36
2/2
x
x
24 h
204
204
22/43
x
x
procedures.
J.
3 ml/Kg/h (máx. 330 ml) 1 h antes, + 1 ml/Kg/h (máx. 110 ml/h) después 0,005 µg/Kg/min + hidratación 250 ml de NaCl durante 30' antes, 1 ml/Kg/ h durante, 5 ml/kg/h después durante 4 h y durante 24 h 1 ml/Kg/h 1-3 ml/Kg/h en función del nivel CVP inicial
50000 U EPO IV durante 2' + NaCl y NAC 2400 mg día del procedimiento + 1ml/Kg/h NaCl 6 h antes y 6 h después 0,096 mg/ml nicorandil a 0,1 ml/Kg/h + NaCl 4 ciclos: 5' isquemia/ 5' reperfusión (>50 mmHg P. arterial sistólica) 1 ml/Kg/h desde inicio interv. durante 24 h
C. sinensis. A pesar de su eficacia, se requiere un mayor número de estudios para confirmar su utilidad. En cualquier caso, se deberían identificar los factores de riesgo asociados a cada paciente y adaptar el 5. tratamiento profiláctico de forma individual para cada paciente.
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Sodium fluoracetate’s poisoning, a case report Ávila Reyes D.1, Galvis Mejía JC.,2,3 Gómez González JF. 2,3,4 Aguirre Flórez M.5 1
Grupo de Investigación Medicina Crítica y Cuidados Intensivos GIMCCI Universidad Tecnológica de Pereira, Colombia. Programa Espcialización Medicina Crítica y Cuidados Intensivos Universidad Tecnológica de Pereira, Colombia. Médico Intensivista. Docente del programa de especialización de Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Universidad Tecnológica de Pereira, Colombia 4. Director programa de Especialización Medicina Crítica y Cuidados Intensivos Universidad Tecnológica de Pereira, Colombia. Director Grupo de Investigación Medicina Crítica y Cuidados Intensivos GIMCCI Universidad Tecnológica de Pereira 5 Estudiante de Medicina, Universidad Tecnológica de Pereira, Colombia. 2 3
Abstract: Sodium fluoroacetate, known as compound 1080, was discovered in Germany during the Second World War. Used as a rodenticide, however, as it is an odorless and tasteless substance, with a lethal dose in humans of 2 mg / kg, it was withdrawn from the market in some countries, including Colombia, however, it is obtained illegally. This substance has biochemical and physiological effects at the cellular level that alter the transport of citrate at the mitochondrial level, generating accumulation of lactic acid and alteration in the use of glucose. The clinical manifestations are nonspecific, there is no cardinal symptom. Therefore, its diagnosis is made due to high clinical suspicion, associated with establishment of exposure to the compound, since paraclinical confirmation is difficult to perform in a timely manner. We present a case report of intentional ingestion in an adolescent, associated added infection to the bloodstream by methicillin- sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), who developed multiple complications and the need for support in the Intensive Care Unit (ICU) with satisfactory outcome. Not having a specific antidote, she was treated with ethanol to increase the level of acetate, thus offering an alternative substrate to the Krebs cycle and may offer benefits in the acute treatment of these patients. Patient with sodium fluoroacetate poisoning and kidney failure, receiving renal replacement therapy with a favorable evolution and survival at discharge from the intensive care unit of a third-level hospital in the city of Pereira, Risaralda, Colombia. Sodium fluoroacetate poisoning is relatively rare and can cause acute kidney injury and multi-organ failure with a high rate of complications and death. A case of self-inflicted poisoning that received early continuous renal replacement therapy with a favorable outcome in terms of survival and discharge from the intensive care unit of a thirdlevel hospital in the city of Pereira, Risaralda, Colombia was presented. Key words: Poisons, Poisoning, Toxicological Symptoms, Toxic Substances, Toxicity, Colombia (DeCS). MeSH Keywords: Poisons, Blood Poisoning, Toxicology, Sodium Fluoroacetate, acute renal failure.
Introducción Sodium Fluoroacetate (FAS) poisoning poses a diagnostic challenge for healthcare personnel caring for patients with signs and symptoms secondary to toxicity from this compound. Despite being a prohibited substance in Colombia, it is widely used for rodenticidal purposes in the country. There are few reviews on the subject, so it is important to know basic aspects of the substance, mechanism of action, determination methods in the clinical laboratory and management of these patients1. The lethal dose for humans is between 2 and 10 mg / kg. Due to its illegality, the concentrations in commercial products are irregular and therefore it is very difficult to determine the exact dose that the intoxicated people ingested2. It is a fat-soluble substance with good oral absorption and with rapid distribution to the tissues after ingestion. The highest concentrations are found in plasma followed by kidney and muscle and the lowest in liver3. After the intake of the sodium fluoroacetate, it requires the metabolic conversion of fluoracetate to fluorocitrate, obtaining increased levels thirty minutes after the intake of fluoroacetate, and with a maximum peak at 4-6 hours, and returning *e-mail: diana.avila@utp.edu.co 94
to basal concentrations at 40 hours. Its excretion is renal and takes between one and four days. The main effect of the sodium fluoroacetate was described by Sir John Peters in 1963 consisting of ATP depletion, by inhibition of the tricarboxylic acid cycle or Krebs (KC) cycle4. Sodium fluoracetate reacts with the enzyme citrate synthase to form monofluorocitrate instead of citrate, a substance that is not a useful substrate for the enzyme aconitase in the Krebs cycle and therefore blocks it. The reduction in oxidative metabolism contributes to lactic acidosis, which, added to the accumulation of ketone bodies, due to the non-oxidation of fatty acids, brings with it an increase in acidosis1. Frequently affecting the brain, heart, kidney, spleen, and liver, despite its high metabolism, it accumulates less citrate. The accumulation of citrate generates an electrolyte and acid-base imbalance, which leads to metabolic acidosis. The accumulation of lactate and cerebral citrate has been considered a cause of coma and seizure in the patient poisoned by fluoroacetate. Hypocalcemia is related to the chelating effect of fluorine, citrate, and fluoracetate ions on calcium1. Initially, most patients are asymptomatic, but in a few hours they will present nausea, vomiting, sialorrhea, mydriasis, and electrolyte imbalances (especially hypocalcemia due to the chelating properties of calcium in sodium fluoracetate), as occurred in the clinical case described. Central nervous system compromise occurs frequently as a diverse manifestation from drowsiness, vertigo, fasciculations, tremor, seizures and respiratory failure of central origin as occurred in this case. However, the cause of respiratory failure due to community-acquired pneumonia or initial shock is not ruled out. At the cardiovascular level, it manifests with arrhythmias, prolongation of the QTc segment and less frequently myocarditis,5,6 hypotension that could be due to the blockage of the tricarboxylic acid cycle and acidosis in the vascular epithelium. Death is generally due to cardiopulmonary abnormalities. The diagnosis is made based on a clinical history that confirms the ingestion of substances containing sodium fluoracetate and the presence of symptoms and signs described by various authors for this toxicosis2,7,8.(Table 1)
Case report: A 14-year-old patient, with no significant personal or family history, who was admitted to the emergency department referred from the local unit, due to a clinical condition of 7 hours of evolution consisting of voluntary intake of a sodium fluoroacetate for suicidal purposes, in the first level of attention, gastric lavage and oral doses of activated carbon are administered. It evolves inadequately with increased dyspnea and desaturation, which is why it is transferred to the 3rd level of care. Patient entered the 3rd level of attention in very poor general conditions, desaturated, sialorrheic and with a Glasgow coma scale of 8, fasciculations and hypotension. It was decided to secure the airway due to the risk of bronchoaspiration and the alteration of the state of consciousness. Treatment with ethanol, calcium gluconate is started and transferred to the ICU. Upon admission to the intensive care unit, patient in poor general conditions, Blood Pressure: 69/40 mmHg, Average Blood Pressure: 50 mmHg, Heart Rate: 116 per minute, Temperature: 36 °C, diaphoretic,
Sodium fluoracetateâ&#x20AC;&#x2122;s poisoning, a case report Table 1. Laboratory report. LABORATORY TESTS
March 22/ 2017.
March 23/ 2017.
March 24/ 2017.
March 25/ 2017
March 26/ 2017
BLOOD COUNT
White blood cell count 23130 N 87 % HB 15 HCTO 44 Platelets 329.000
White blood cell count 11650 N 86 % HB 13 HCTO 38 Platelets 388.000
White blood cell count 14500 N 75 % HB 11 HCTO 33 Platelets 268.000
White blood cell count 11350 N 81 % HB 9,2 HCTO 26 Platelets 156.000
White blood cell count 9700 N 79 % HB 8,1 HCTO 23 Platelets 138.000
UREIC NITROGEN IN BLOOD
15 mg/dl
5 mg/dl
5 mg/dl
5 mg/dl
CREATININ
0.5 mg/dl
1.0 mg/dl
0.4 mg/dl
0.4 mg/dl
0.4 mg/dl
137mol/L 3.50 mmol/L
131mol/L 3.20 mmol/L
131mol/L 3.20 mmol/L
135mol/L 3.1mmol/L
14.9 mg/dl
27mg/dl
24.0 mg/dl
SODIUM POTASSIUM CHLORINE PHOSPHORUS MAGNESIUM CALCIUM PREGNANCY TEST PCR
144 mmol/L 3,1 mmol/L 104 mmol/L 6,1 mg/dl 1,9 mg/dl 1.22 Ionic 7.2 mmol/L
1.6 mg/dl
18mg/dl PT 11 Seg. PTT 28 Seg. INR 0.91
LIVER PROFILE
AST 56 ALAT 67 U/L Total Bilirrubin 0.4 mg/dl
ARTERIAL GASES
105.0 mmol/L
NEGATIVE 2.39 mUI/ml
COAGULATION TIMES
ALBUMIN
11 mg/dl
5,1 gr/dl
pH 6.98 pCO2 50 p02 277 HCO3 11be 19.85 Lactate 7.4 PAFI 277
PT 19 PTT >240 INR 1,3
PT 25.3 PTT >240 INR 1,68
TOTAL BILIRRUBIN 1.0 ALKALINE PHOSPHATASE 115 TGP 62 TGO 99 U/L
TOTAL BILIRRUBIN 0.9 AMYLASE 391 U/L ALKALINE PHOSPHATASE 146U/L TGP 71 U/L TGO 107 U/L
PT 17 PTT 31 INR 1,18 TOTAL BILIRRUBIN 1,4 TGP 54 U/L TGO 58 U/L
2,2 ARTERIAL GASES L:PH: 7.14, PO2: 98 MMHG, PCO2: 25 MMHG, HCO3: 8.5 MMOL/L, BE: -18.9 MMOL/L, PAFI: 280. SAO2: 95% LACTATE: 8.1 ( --------- ******** VENOUS GASES:PH: 7.30, PCO2: 35 MMHG, PO2: 47 MMHG, HCO3: 17.2 MMMOL, BE: -9.2 MMOL/L, SVO2: 78%
ARTERIAL GASES: PH:7,30 PCO2: 29 PO2:109 LAC:6,8 BICARBONATE: 14,3 PAFIO2: 272.
vasopressor support with Norepinephrine was started without achieving blood pressure goals requiring vasopressin to reach the goal during the first 24 hours of evolution. Mechanical ventilation assisted mode volume control, PEEP (Positive end-expiratory pressure) 6 FIO2 100%, glucometry: 137 mg/dL. Physical examination shows hypochromic conjunctiva, normoreactive isocoric pupils, dry oral mucosa, mobile neck, thorax: rhythmic heart sounds without murmurs, tachycardia, decreased vesicular murmur in both fields with bibal crepitus, depressible soft pain without peritoneal irritation, extremities without edema, capillary refill 4 seconds neurological RASS -5 (Richmond Agitation Sedation Scale). Patient who behaves anuricly during the first 12 hours of their stay in the ICU, with levels of nitrogen containing compounds within normal limits, with persistent hyperlactatemic metabolic acidosis,
ARTERIAL GASES: PH: 7,46, CO2: 34, HCO3: 24,2, LACTATE: 2, PAFI: 206
ARTERIAL GASES PH 7.50 PCO2 35 PO2 96 HCO3 27 LACTATE 0.7 PAFI 336 VENOUS SATURATION 67%
multifactorial, secondary to intoxication per se, use of ethanol as established medical management and kidney injury rapidly progressing to KDIGO III (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) acute kidney injury, which is why it was decided to start renal replacement therapy with continuous venovenous hemodiafiltration. And a management protocol was established with ethanol at a dose of 0.1 gr / kg, / hour, calcium infusion at 3 mg / k / h, hydric resuscitation, and vasoactive support for a target of mean arterial pressure greater than 65 mph in relation with distributional shock, with clinical evolution towards improvement, who after 72 hours of renal replacement therapy showed clinical improvement through diuresis parameters and resolved metabolic acidosis with lactate clearance to normal levels, so renal replacement therapy was discontinued. Clinically, vasoactive supports were withdrawn at the same time of evolution and towards day 7 of their hospital stay, attempts were made to release mechanical ventilation,
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Ávila Reyes D., Galvis Mejía JC., Gómez González JF. Aguirre Flórez M.
which was not successful, concomitantly finding febrile episodes and microbiological reports of growth of staphylococcus aureus, therefore which was attributed to a pneumonic process that is covered with an antibiotic scheme. After 10 days of management, the patient is discharged from the intensive care unit with a satisfactory evolution.
Discussion The sodium fluoroacetate known in our environment as liquid “Guayaquil” (Figure 1) and compound 1080 in the United States, was developed in 1940 by Marais when observing the effects produced in the goats, the paralysis of the animal's posterior train, for which it was Called the "rear bankruptcy", it was later used as a rodenticide, considered one of the most toxic substances in the world1. It is also a substance that despite its distribution and use is prohibited in Colombia2, it is widely used for rodenticidal purposes in the country and in some cases also as a way of committing suicide2. In its 100% pure form it is a white powder that, when dissolved in water, forms an odorless, colorless and tasteless solution, it is generally found on the market mixed with a blue dye to differentiate it from other substances. In self-inflicted poisonings and for which patients arrive consciously at the emergency department, the approach is a little easier than those who arrive unconscious, since there is a basic approximation of the substance that was ingested and thus there is a prudent time to calculate when and how the substance will have an effect on the body, in addition to the actions that must be necessary for the management of the patient. This does not mean that patients do not need intensive therapy measures, but in these cases, the minutes become the probability of survival2.
Figure 1: Sodium fluoroacetate “Guayaquil” .
Treatment In the case of sodium fluoracetate poisoning, the initial approach should be carried out as in all intoxicated patients; It is essential to take into account the initial ABCD, determining the need to obtain a definitive airway, correcting hemodynamic instability, and determining the oxygen and glucose supply of these patients9. Management of support and correction of hypokalemia is essential. Different antidotes have been studied, however progress in humans is limited10-14. The management of seizures should be done with benzodiazepines, of which diazepam is the most recommended, in the event that the crisis does not stop, barbiturates such as thiopental should be used, which would additionally act as a brain protector, reducing the risk of cerebral edema and local ischemia3. In the initial decontamination, the removal of contaminated clothing and external washing with soap and water is essential, as well as gastric lavage should be considered if the patient is admitted with less than 1 hour of oral exposure. Activated carbon has been shown to adsorb fluoroacetate4, however, there is no data on the impact on the clinical outcome of these patients. Hemodynamic management should be 96
performed with intravenous fluids, followed by vasopressors (norepinephrine) in cases where hypotension is not corrected. The presence of hypotension, acidemia and creatinine elevation is correlated with high mortality, so these disorders must be managed promptly15,16. The most important electrolyte disorder is hypocalcaemia, which must be properly determined and corrected in these patients: improvement in survival has been found in animals when calcium chloride supplements are administered, although the results are not conclusive. Calcium has been reported to be useful in improving muscular activity (tetanic convulsive movements) and in cardiac arrhythmias11.
Antidotes The use of antidotes in sodium flouroacetate poisoning is based on the need to prevent the production of fluorocitrate and inhibition of aconitase, in addition to achieving mitochondrial citrate output. In this order of ideas, acetate donors such as ethanol and glycerol monoacetate are the most widely used antidotes in the management of this poisoning. Ethanol has shown the best results and is the most used, its oxidation produces elevation of acetate levels, which competes in the formation of fluorocitrate1,16. Several protocols have been proposed for the management with ethanol, it has been described that after the acute administration of fluoroacetate, 40 - 60 cc of 96% ethanol should be administered, followed by 1.0 - 1.5 g / kg of ethanol 5-10% intravenous in the first hour and subsequently 0.1 g / kg every hour for 6 - 8 hours3. The exact dose of ethanol has not been determined, the most logical possibility is to achieve a serum ethanol concentration of 100 mg / dl, administering the same doses used in ethylene glycol and methanol poisoning8 Ethanol, outside of blocking the production of fluorocitrate, produces a decrease in hyperglycemia and increases GABA levels in the central nervous system3. In animal studies, the best results in methanol management are obtained after 10 min of fluoroacetate poisoning7. Glycerol monoacetate and acetamide have been proposed as antidotes, animal studies have been developed that demonstrate the effectiveness in decreasing ketone body levels, decreasing citrate in the brain, kidney and heart, improving neurological and cardiac effects. However, in humans an increase in hyperglycemia, worsening of metabolic acidosis, damage to capillaries and erythrocyte hemolysis are noted. Therefore, some reviews do not recommend the use of glycerol monoacetate or acetamide in the management of fluoroacetate poisoning in humans3. Other antidotes have been tried to develop, to produce energy by supplying intermediates of the tricarboxylic acid cycle, in addition to blocking the production of fluorocitrate. The use of calcium salts (calcium gluconate), sodium succinate and α-ketoglutarate have been evaluated, which have shown benefit as long as calcium is administered concomitantly, which shows the importance of correction of hypocalcemia in these patients3,11. The most effective regimen appears to be administering 240 mg / kg sodium succinate and 130 mg / kg calcium gluconate fifteen minutes after administration of fluoroacetate7,16.
Renal replacement therapy There are 3 techniques for eliminating toxins: hemodialysis, hemofiltration, and hemoperfusion.17-18 However, hemodialysis is the most adequate to eliminate low molecular weight and water-soluble toxins, being the elimination in this patient. Given the persistence of symptoms, anuria for 12 hours, severe metabolic acidosis, associated with the ingestion of the poison, early initiation of renal replacement therapy was decided. The decision to start this therapy in the case was made due to acute kidney injury and the presence of intoxication with severe clinical manifestations of the toxin, due to the unavailability of a specific antidote and its specification of the renal route, plus the patient was anuric, and it would be perpetuated the symptoms of poisoning.
Conclusions Sodium fluoroacetate poisoning is relatively rare and can cause acute kidney injury and multi-organ failure with a high rate of complications and death. A case of self-inflicted poisoning that received early continuous renal replacement therapy with a favorable outcome in terms
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Sodium fluoracetate’s poisoning, a case report
of ICU survival was presented. The favorable outcome of the patient is due to a possible low dose of the toxin, to the implementation of initial decontamination measures, and to early management in the intensive care unit with renal replacement therapy. Long-term clinical outcomes are unknown due to non-follow-up to this case.
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Sumisión química con escopolamina, a propósito de un brote de tres casos. Elena-González A.1, Goicoechea-Mateo A.1, Gimeno-Villa A.C.1, Fernández-Calleja G.1, Vieira-Lista E.1 1
Servicio de Urgencias Hospital San Pedro, Logroño (La Rioja).
Resumen: En los últimos años, la Sumisión Química con escopolamina, conocida popularmente como Burundanga, ha recibido una importante atención de los medios de comunicación de masas en nuestro país sin una clara correlación con el número de casos notificados en la literatura científica. Esta ausencia de casos notificados puede ser debida en parte a la dificultad de obtener un diagnóstico analítico que permita confirmar la presencia de la misma en los sujetos que la padecen. Presentamos tres casos de varones con Sumisión Química confirmada con escopolamina atendidos en nuestro centro. Palabras clave: escopolamina; burundanga; sumisión química. Abstract: Drug-facilitated crime with Scopolamine, a presentation of three cases. In recent years, Drug-facilitated crime with Scopolamine, popularly known as Burundanga, has received significant attention from the mass media in our country without a clear correlation with the number of cases reported in the scientific literature. The absence of reported cases may be due in part to the difficulty of obtaining an analytical diagnosis that allows confirming its presence. We present three cases of confirmed Drug-facilitated crime with Scopolamine in our center.
benzodiacepinas. En países sudamericanos han llegado a reportarse identificaciones de tóxicos hasta en el 80% de las intoxicaciones atendidas con sospecha de intencionalidad delictiva, siendo los principales agentes tóxicos aislados las benzodiacepinas y la escopolamina (Uribe-Granja et al., 2005). La escopolamina se emplea en la SQ por su efecto sobre las vías de neurotransmisión involucradas en la memoria, produciendo un efecto de amnesia anterógrada, además del efecto de bloqueo colinérgico sobre estructuras del lóbulo frontal que producen en las victimas un efecto de conducta de sumisión con apatía, disminución de la agresividad y de la ansiedad que propician la comisión del robo y la agresión sexual (Ardila-Ardila et al., 2006). Es de destacar la dificultad diagnóstica de los agentes empleados para la SQ debido la necesidad de pruebas específicas para algunos de ellos como la escopolamina, lo que unido a la a la corta vida media de los mismos supone un reto en la práctica habitual de los Servicios de Urgencias. Presentamos tres casos de varones con SQ confirmada con escopolamina atendidos en nuestro centro cuyas características se resumen en la Tabla 1.
Keywords: scopolamine; burundanga; drug-facilitated crime.
Casos Clínicos:
Introducción
Se recibió en nuestro centro de madrugada a un paciente (caso 1) traído por sospecha de intoxicación etílica tras caer al suelo en un bar, según testigos, con síntomas de embriaguez. A su llegada presentaba fetor enólico con disminución del nivel de conciencia y midriasis arreactiva. Se encontraba hemodinámicamente estable con tensión arterial 129/87 y frecuencia cardiaca 70 lpm, mal manejo de vía aérea con pausas de apnea por lo que se procedió a intubación orotraqueal (IOT) y conexión a ventilación mecánica. Se realizó TC cerebral urgente sin hallazgos significativos y analítica completa sanguínea sin datos de interés ni alteraciones hidroelectrolíticas, el test cualitativo de tóxicos en orina fue negativo y los niveles de etalonemia de 92 mg/dL. Se procedió a ingreso en Unidad de Medicina Intensiva conectado a ventilación mecánica.
La Sumisión Química (SQ) se define como la administración de sustancias psicoactivas a una persona sin su conocimiento, con fines delictivos o criminales y, aunque no constituye un fenómeno nuevo, genera una alarma social cuando se denuncian en los medios de comunicación casos de este tipo (Cruz-Landeira et al., 2008). La escopolamina es un alcaloide tropánico que se encuentra en varias plantas del orden Solanaceae con efecto anticolinérgico empleado con fines terapéuticos, esotéricos o delictivos desde la antigüedad (Gonzales Gil, 2010). El uso de la escopolamina como mecanismo para lograr la SQ es frecuente en Sudamérica, donde se extrae de las plantas del género Datura o Brugmansia. En esta región el extracto empleado es conocido popularmente como Burundanga, o Nueva Burundanga cuando se combina con otros depresores del sistema nervioso central como las
La misma noche, encuentran a 50 metros del lugar, a otra persona (caso 2) en situación similar, traído a nuestro centro de forma simultánea al primer caso y a las 2 horas se encuentra en la misma zona un tercer caso (caso 3) atendido en similares circunstancias también derivado a nuestro centro.
Tabla 1. Características y resultados analíticos de los casos presentados. Sexo Edad
Caso 1 Varón
Caso 2 Varón
Caso 3 Varón
67
Estado pupilar
Estado mental
TA
FC
EG (OVM)
Toxicos en Etalonemia orina
Midriasis Agitado; 7 129/87 70 lpm Negativos arreactiva Estuporoso (O3V1M4)
Inicial: 9,3 ng/mL Posterior: 0,5 ng/mL.
Inicial: 13,5 ng/mL. Negativos 154 mg/dL Posterior: 0,7 ng/mL.
54
Midriasis arreactiva
170/100
100
4 (O1M2V1)
58
Midriasis muy Agitación 165/78 ligerament psicomotriz e reactivas
101
11 Negativos (O4V2M5)
Coma
92 mg/dL
Escopolamina en sangre
82 mg/dL
Inicial: 11,0 ng/mL. Posterior: No disponible
Otras muestras analizadas Orina: no detectada Contenido gástrico: No detectada
IOT(Th) Amnesia
Si (5h) Completa
Orina: no detectada Contenido Si (5.5h) Completa gástrico: No detectada Orina: no detectada
No
Parcial
TA: Tensión Arterial; FC: Frecuencia Cardiaca; EG(OVM): Escala de Glasgow (Ocular, Verbal, Motora); Toxicos en orina: Test cualitativo en orina para Opiaceos, Cocaina, Benzodiacepinas,Anfetaminas,Metadona y Cannabis; IOT(Th): Intubación Orotraqueal (Tiempo en horas de conexión a ventilación mecánica) *e-mail: aelena83@hotmail.com; 98
Sumisión química con escopolamina, a propósito de un brote de tres casos
Con sospecha de SQ se puso en conocimiento a fuerzas policiales y se tomaron muestras para análisis de escopolamina de los tres casos. Se remitieron muestras de sangre y orina en los tres casos, obtenidas en el Servicio de Urgencias. Además de muestras de contenido gástrico de los casos 1 y 2 recogidas por sonda nasogástrica, si bien en dichos casos de había administrado previamente a la toma de muestras carbón activado con la posibilidad de que hubiese contaminación de las muestras remitidas por ese motivo. Los dos primeros casos precisaron IOT y conexión a ventilación mecánica e ingresaron en intensivos. El tercer caso presentó una mejoría progresiva pudiendo mantenerse en monitorización estrecha en el propio Servicio de Urgencias e ingresando en planta convencional por la mañana. Los tres pudieron ser dados de alta en los siguientes días. Las muestras para detección de escopolamina se enviaron a un centro externo para su análisis por no disponer en el nuestro de técnicas para el mismo. El estudio de las mismas mediante cromatografía de gases/espectometría de masas reveló en los tres casos la presencia de escopolamina en sangre en las muestras iniciales tomadas en Urgencias. Las muestras remitidas de orina en los tres casos y de contenido gástrico de los dos primeros casos no revelaron la presencia de otros agentes exógenos en niveles tóxicos. En los dos primeros casos, ingresados en Unidad de Medicina Intensiva, se cursó una nueva muestra de sangre con aproximadamente 6 horas de diferencia con la primera muestra, con descenso claro de los niveles de escopolamina en la segunda muestra en sangre. No se remitieron nuevas muestras de orina ni de contenido gástrico en ninguno de los tres casos. Con posterioridad al episodio se revisaron las atenciones en el Servicio de Urgencias en esa misma fecha con el fin de localizar otros posibles casos que consultasen esa noche en otra zona de la Urgencia con clínica similar, sin encontrar otros posibles casos.
Discusión: En España las intoxicaciones con escopolamina son conocidas desde hace tiempo por intoxicación accidental con plantas de nuestro entorno en las que se encuentra de forma natural (Calvo Mayo, 2004) y por uso voluntario con fines médicos (Perez Jara et al., 1998) o recreativos o por adulteración de otras drogas (Nogué et al., 1991). En los últimos años sin embargo ha habido un incremento del interés mediático y social sobre el empleo de la misma con fines de SQ. En ese sentido hubo una discordancia entre las noticias de los medios de comunicación de masas (Duran, 2012) y la ausencia de casos confirmados como medio de SQ hasta el año 2016 en el que se comunicó el primer caso con confirmación analítica de la misma, en ese caso en orina (Gomilla Muñiz et al., 2016). Puede que parte de esta ausencia de casos confirmados se deba a la dificultad de realizar la confirmación por la ausencia de métodos diagnósticos en la mayoría de los Servicios de Urgencias de nuestro país, a lo que se suma la corta vida media de la misma en plasma (vida media de eliminación de 2,5 horas), donde rara vez es detectada por el retraso hasta la toma de muestras. La vida media en orina es más larga, aumentado la posibilidad de evidenciar su presencia en ella. Posteriormente se han confirmado algunos casos más en España, incluido uno con resultado de fallecimiento (Frias et al., 2017). El pequeño número de casos de este estudio no permite obtener conclusiones definitivas, aunque es de destacar la presencia simultánea de etanol en los tres casos, siendo la sospecha que la administración fue mezclada con vasos de vino que los afectados estaban consumiendo en un bar. Durante el ingreso en planta uno de los pacientes con amnesia parcial del episodio lo puso en relación con un episodio similar ocurrido a él mismo y un amigo suyo tras tomar vino en el que habían notado un sabor extraño en establecimiento público unos meses antes de este episodio, presentando ambos tras la toma del mismo clínica similar que precisó ingreso en Neurología por síndrome confusional sin causa evidente, resolviéndose en ambos casos y dados de alta asintomáticos en los días siguientes, denunciando el robo de sus
pertenencias en esa ocasión. Las características que rodearon al brote de casos hacen altamente probable que la intencionalidad de estas intoxicaciones fuese nuevamente el robo de pertenencias de los afectados. Sobre los resultados de las pruebas remitidas para la detección de escopolamina es de destacar el rápido descenso de los niveles de escopolamina en sangre de los dos primeros casos, en los que se remitió una segunda muestra espaciada de la primera, confirmando la rápida desaparición de la misma y la necesidad de la prontitud a la hora de recoger las muestras en el menor tiempo posible desde la atención al paciente. Las muestras remitidas de contenido gástrico y de orina fueron sin embargo negativas. En nuestros casos conviene destacar en el caso de las muestras de contenido gástrico la posible interferencia con la administración previa de carbón activado. En cuando a las muestras de orina es posible que factores como el momento de recogida de la muestra combinado con un bajo volumen de muestra remitida no hiciese posible la detección en las mismas. Esta pequeña serie de pacientes nos sirve para mostrar que la SQ con escopolamina es una realidad presente en nuestro país, con la dificultad para su diagnóstico de la poca experiencia en este tipo de drogas y la ausencia de métodos de análisis rápidos en nuestros centros (en los casos presentados la llegada de la información con la confirmación del laboratorio de referencia externo a nuestro centro se produjo 17 días tras la atención de los pacientes), lo que deja la posibilidad de su diagnóstico precoz en la compatibilidad del cuadro clínico y el descarte de otras causas posibles del mismo. Su empleo en la SQ es una novedad reciente en nuestro país, pese a que es común su empleo en otras partes del mundo para la misma. La idea popular de que su empleo es frecuente en los intentos de SQ con fines de delitos sexuales no está comprobada en nuestro país, pero sí que se ha confirmado el uso de la misma tanto con finalidad de producir daño como con finalidad de SQ para delitos de robo, como parece ser la finalidad de los casos que presentamos en este artículo. La intoxicación por la misma provoca un síndrome anticolinérgico, caracterizado por midriasis y parálisis en la acomodación visual, sequedad de mucosas, trastornos mentales (agitación, confusión, delirio, alucinaciones), hiperventilación, hipertermia y taquicardia. El tratamiento de la misma consiste como primera medida en el manejo de las medidas de ABC, asegurando una vía aérea permeable y una correcta oxigenación, así como el control de la hipertermia y complicaciones hemodinámicas. En adultos, la fisostigmina es el antídoto específico, recomendado en caso de mala evolución inicial, taquiarritmias, inestabilidad hemodinámica, convulsiones y alucinaciones (Groncin, 2018). Se trata de un inhibidor de la acetilcolinesterasa que revierte el cuadro anticolinérgico asociado. La dosis aconsejada es 0.5-2 mg en 100 ml de suero fisiológico administrado por vía intravenosa bajo monitorización especialmente electrocardiográfica por la posibilidad de aparición bradiarritmias o hipotensión arterial. En nuestros casos no fue administrado por el retraso en reconocer la situación en la que se encontraban. La falta de experiencia de los centros españoles en el reconocimiento del cuadro clínico de la misma y la creencia de que su uso se asocia a los delitos de índole sexual y no al robo u otras finalidades delictivas puede contribuir a retrasar el diagnóstico y la administración del antídoto específico, por lo que es importante considerar la posibilidad de encontrarnos ante un caso de intoxicación por la misma en pacientes con un cuadro clínico compatible.
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Concentración letal (CL50 y CL95) de nitrógeno reactivo en larvas de Hetaerina caja Cuéllar-Cardozo JA.* y Fonseca-Santanilla EB. Bioprospección y Biodiversidad Colombiana. Maestría en Recurso Hídrico Continental. Departamento de Ciencias Básicas. Universidad La Salle. Cra 2 # 10-70; Bogotá. Colombia.
Resumen: En los ecosistemas acuáticos, el nitrógeno es un elemento limitante dentro del medio ambiente donde las variaciones en su concentración pueden causar fuertes alteraciones en la biodiversidad. Sin embargo, los desechos de los procesos agrícolas en los que se usan agroquímicos y fertilizantes ricos en nitrógeno, generan un incremento significativo en la cantidad de nitrógeno en los cuerpos de agua causando alteraciones en el medio ambiente, especialmente en la red alimentaria acuática. En los últimos años las investigaciones han promovido la evaluación del crecimiento larval acuático de Odonata como bioindicador de daños ambientales especialmente en la región Neotropical. Las larvas de Hetaerina caja (Drury, 1773; Odonata: Zygoptera: Calopterygidae) están fuertemente asociadas con las características ambientales acuáticas, además de ser un taxón que ha sido bien estudiado permitiendo una mejor discusión sobre temas como el desarrollo y la importancia ecológica. En esta investigación, se planteó como objetivo la determinación de las concentraciones letales 50 y 95 de nitrógeno total sobre individuos de H. caja. Se determinó que la CL50 para H. caja es de 21,8 ppm mientras que la CL95 es de 28070 ppm en un período de 72 horas postexposición. Los resultados indicaron que Odonata se puede emplear como bioindicador acuático por responder a los cambios de concentración de nitrógeno. Palabras clave: Amonio; bioensayos; Colombia; Huila; nitrato; nitrito. Abstract: Lethal concentration (CL50 and CL95) of reactive nitrogen in larvae Hetaerina caja. In aquatic ecosystems, the nitrogen is a limiting element inside the environment where minimal variations in its concentration could cause strong alterations in the biodiversity. However, wastes from agricultural processes where is used agrochemicals and fertilizers riches in nitrogen, represent a huge increase in the amount of nitrogen into the water bodies causing alterations in the environment, especially the aquatic food web. In recent years, new researches have promoted the use of Odonata, focused on their aquatic larval growth, as bioindicators of environmental damage, especially in the Neotropical region. The larvae of Hetaerina caja (Drury, 1773; Odonata: Zygoptera: Calopterygidae) are strongly associated with aquatic environmental characteristics, as well as being a taxon that has been well studied letting a better discussion on issues such as development and ecological importance. Therefore, our research aims to quantify the lethal concentrations of total nitrogen over Hetaerina individuals, facilitating the knowledge of the damages caused by the nitrogen additions. As result, nitrogen CL50 for H. caja specimens is 21.8 ppm and CL95 is 28,070.42 ppm until 72 hours after the exposition. Also, this research represents a first step in Colombia to develop the Odonata as an ecotoxicology tool and how this insect group responds to environmental changes. Keywords: Ammonium, bioassays, Colombia, Huila, nitrate, nitrite.
Introducción El ciclo del nitrógeno presenta variaciones en los ecosistemas acuáticos, como consecuencia de las características hidrológicas y bióticas que regulan su acceso y transporte al agua, siendo un elemento cuya concentración tiende a fluctuar mucho en el medio ambiente (Bowden, 1987; Saunders & Kalff, 2001). En los cuerpos de agua, este elemento es un recurso limitante porque su entrada ocurre a través del *e-mail: jcuellar39@unisalle.edu.co
sergas.es
intercambio agua-aire c ausado por la turbulencia en el flujo superficial y la entrada de materia orgánica desde las áreas riparias, procesos limitados por las características geomorfológicas del ambiente (Hecky & Kilham, 1988; Chapin et al., 2012; Suberkropp, et al., 2010). Del mismo modo, procesos como la nitrificación y la desnitrificación ocurren a una tasa mucho menor en comparación con los ecosistemas terrestres, causados por la fluctuación del nivel del agua y la estacionalidad climática del sistema (Bowden, 1987). Posteriormente, aunque la mayor parte del nitrógeno ingresa a la red alimentaria acuática, la misma cantidad no será devuelta al agua, debido a la existencia de organismos acuáticos como los macroinvertebrados, que presentan fases terrestres adultas donde el nitrógeno acumulado en sus cuerpos pasa a ser depositados en otros ecosistemas (Chapin et al., 2012). En los ecosistemas acuáticos naturales, el nitrógeno mantiene una tasa constante de entrada al medio ambiente (Stein & Klotz, 2016). Sin embargo, el uso de agroquímicos y fertilizantes ricos en nitrógeno, utilizados en procesos agrícolas y cuyos desechos van a los cuerpos de agua cercanos, representan un gran aumento en la cantidad de nitrógeno en forma de amonio, nitratos y nitritos, dentro de los ecosistemas (García-Velázquez & Gallardo, 2017). Este aumento en la concentración de nitrógeno provoca cambios en las características químicas y bióticas del medio ambiente. El aumento en la entrada de nitrógeno promueve la acidificación del sistema, además de alterar otros ciclos biogeoquímicos como el ciclo del fósforo y del carbono (Niu et al., 2009; Rabalais, 2002). Dentro de la red trófica acuática se han visto efectos en donde se observa que concentraciones de nitratos entre 2,5 y 100 mg/L causan un impacto la población de anfibios, generando anomalías en su fisiología y la reducción de la población (Rouse et al., 1999). También se ha registrado que concentraciones de amonio 29,4 mg/L reducen drásticamente las poblaciones de varias especies de peces (Ghosh & Bhat, 1998). De igual manera, en el caso de los macroinvertebrados acuáticos, el aumento en las concentraciones de nitrógeno está relacionado con el alteración y reducción de las poblaciones de distintas especies, lo que conlleva a alteraciones en la red trófica del ecosistema (Atkinson et al., 2007; Berenzen et al., 2001; Whiteman et al., 1996). En el caso del arroyo “La Avería”, las concentraciones de nitrógeno están relacionadas con el aumento de la descarga de residuos agrícolas de los cultivos de arroz cerca de los sistemas acuáticos. Este aumento en el nitrógeno reactivo en el agua debido a la producción agrícola a causa de la intensa demanda de alimentos es un procesos que se repite en diversas partes del mundo, especialmente en países donde la agricultura representa un importante eje de la economía nacional (FAO, 2007). Los odonatos son macroinvertebrados que tienen un desarrollo hemimetábolo fuertemente ligado a las condiciones ambientales abióticas, especialmente durante su crecimiento larval acuático (Corbet, 2004). Permitiéndonos usarlo como indicadores ambientales de perturbaciones ecológicas como el vertimiento de residuos agrícolas (Golfieri et al., 2016; Valente-Neto et al., 2016). En los últimos años, las investigaciones han promovido el uso de Odonata como medidores del daño ambiental, especialmente en la región Neotropical (Hassall, 2015). De esta forma, los odonatos permiten estimar el grado de perturbación de los ecosistemas acuáticos afectados por las acciones humanas (Catling, 2005; Oliveira-Junior et al., 2015). En Colombia, varios estudios han comenzado a destacar a la Odonata como bioindicador, como el caso de los documentos publicados por el Instituto Alexander von Humboldt (Alvarez-Arango & Daza-Ospina, 11 101
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2005). Dentro de este grupo de insectos, el uso del género Hetaerina, y en especial la especie Hetaerina caja (Drury, 1773) tiene como ventaja frente a otros modelos experimentales, el ser una especie que se distribuye a lo largo de todo el continente americano, desde el norte de los Estados Unidos hasta el centro de Argentina, y que se encuentra en diferentes tipos de ambientes acuáticos, tanto lóticos como lénticos, convirtiéndose en uno de los grupos de Odonata más abundantes y representativos (Garrison, 1990). De igual manera, las larvas de H. caja están fuertemente asociadas con las características ambientales y fisicoquímicas del agua, además de ser un taxón que ha sido bien estudiado y permite una mejor discusión sobre temas como el desarrollo de estos insectos y su importancia ecológica. Por último, teniendo en cuenta que entre los impactos producidos por la adición de nitrógeno en los cuerpos de agua se encuentran las alteraciones en los ambientes de agua dulce, especialmente en la biodiversidad de macroinvertebrados y la capacidad de recuperación del hábitat, en este estudio se planteó como objetivo determinar las concentraciones letales de nitrógeno total como especies amonio (NH+4), nitrato (NO-3) y nitrito (NO-2) sobre el 50% (CL50) y 95% (CL95) del total de individuos de H. caja. con el fin de establecer el daño agudo causado por el exceso de nitrógeno en un elemento biótico del ecosistema. Además, la presente investigación es un primer paso para posicionar a Odonata como un indicador ecotoxicológico que determina cómo este grupo de insectos responde a los cambios ambientales.
Materiales y Métodos Las pruebas de toxicidad aguda se realizaron en una población silvestre de larvas de la especie H. caja, recolectadas en el arroyo “La Avería” ubicado en el municipio de Paicol, en el suroeste del Departamento de
Huila (N 2° 26’ 22,3’’ W 75° 46’ 31,4’’) (Fig. 1). El área se encuentra dentro del remanente de bosque seco tropical a una altitud de 824 msnm y una temperatura media anual de 27 °C. El área presenta un grado leve de intervención antrópica, causado por vertimientos de cultivos de arroz y desechos urbanos. Los especímenes se recolectaron con una D-net en áreas de arroyo que presentaron gran cantidad de macrófitas. Para garantizar que los especímenes recolectados estuvieran en el mismo estadio de desarrollo, se empleó la medición de las pterotecas de los individuos como parámetro de selección. Posteriormente, las muestras fueron transportadas al laboratorio en frascos manteniendo condiciones de humedad adecuadas. Para los bioensayos de toxicidad aguda, se seleccionaron grupos de 15 individuos de H. caja (Fig. 2), organizados en siete tratamientos. Cada tratamiento correspondió a un tanque de agua con un volumen de agua de 3000 ml y un aireador de motor que mantenía temperatura y concentración de oxígeno constante dentro del tanque. El nitrógeno reactivo se consideró como el xenobiótico expresado como la suma de nitrógeno total, amonio (NH4+), nitrato (NO3-) y nitrito (NO2-). El nitrógeno reactivo que fue adicionado a los bioensayos se obtuvo del fertilizante “Triple 15” FORZA® con una concentración p/p del 15% en nitrógeno total: 5,87% en nitrógeno amoniacal y 9,13% en nitrógeno ureico. El “Triple 15” FORZA® es el fertilizante utilizado en los cultivos de arroz en el área de influencia del arroyo “La Avería”. El xenobiótico se agregó en los tanques de agua para cada tratamiento en concentraciones de 1 ppm, 10 ppm, 100 ppm, 1.000 ppm, 10.000 ppm, 100.000 ppm. Se usó un tanque de agua con la misma cantidad de agua como control al que no se añadió el xenobiótico. Posteriormente, el estado de las muestras de prueba se registró a las 24 h, 48 h y 72 h después de comenzado el experimento. Los bioensayos de toxicidad aguda se realizaron por triplicado.
Figura 1: Área de estudio (Paicol, Huila, Colombia) donde se recogieron las muestras de Odonata para los bioensayos. 102
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Utilizando métodos analíticos oficiales del Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater (Baird, Eaton, & Rice, 2015), se determinó la concentración de nitrógeno total, amonio, nitratos y nitritos en las muestras de agua de la corriente natural "La Avería" para poder comparar con los resultados de los bioensayos. Para determinar diferencias significativas entre tratamientos, se realizó un análisis de Kruskal-Wallis. Asimismo, las mortalidades registradas se sometieron al análisis Probit utilizando el software SPSS V20, determinando la línea de concentración-mortalidad para calcular los valores de la concentración letal 50 (CL50) y la concentración letal 95 (CL95).
Resultados En las muestras de agua del arroyo "La Avería" se determinó una concentración inicial de 7 mg/L de nitrógeno reactivo, 0,8 mg/L de nitratos (NO3-), 1,24 mg/L de nitritos (NO2-) y 0,12 mg/L de amonio (NH4+). En cuanto a la mortalidad de H. caja en los bioensayos agudos por un período de 72 horas después de comenzar el experimento (Fig. 3), se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre todos tratamientos, de acuerdo con la prueba de Kruskal-Wallis (P<0,05), debido a que no se observó una distribución normal de los datos. Asimismo, los bioensayos permitieron establecer el CL50 y el CL95 para cada tratamiento; donde una concentración de 10 ppm (T2) después de 72 horas fue letal para el 50% de la población, una concentración de 100 ppm (T3) después de 48 horas fue letal para el 50% de la población, la concentración de 1000 ppm (T4) fue letal para el 50% de la población entre 48 y 72 horas. Mientras que una concentración de 10000 ppm (T5) fue letal para el 50% después de 24 horas y para el 95% de la población después de 48 horas y la concentración de 100000 ppm (T6) fue letal para el 95% de la población después de 24 horas. Finalmente, de acuerdo con el análisis Probit (P<0.05), la CL50 de nitrógeno reactivo para las muestras de H. caja fue de 21,8 ppm y la CL95 de nitrógeno es 28070 ppm hasta 72 horas después de la exposición.
Discusión El nitrógeno reactivo en altas concentraciones y tiempos de exposición, se puede considerar como un componente tóxico, debido a que tiene un efecto sobre las poblaciones de H. caja. El estudio de Beketov (2002) sobre la toxicidad del nitrógeno para otras especies de Odonata, presentó valores de CL50 que variaban entre 1,72 - 37,8 ppm; los cuales son valores similares a los registrados por el presente estudio. De igual manera, en diferentes trabajos de toxicología del nitrógeno sobre otros grupos de insectos acuáticos, Trichoptera y Ephemeroptera, se observaron valores de CL50 que variaban entre 4,95-38 ppm de nitrógeno reactivo, valores que se asemejan a los presentados por nuestro estudio (Alonso & Camargo, 2006; Beketov, 2004; Berenzen et al., 2001; Whiteman et al., 1996). Por otro lado, otros grupos de macroinvertebrados como los moluscos y anélidos tienden a ser más tolerantes con el exceso de nitrógeno, ya que se ha registrado que su valores de CL50 se varían entre 316,3 y 822 ppm (Berenzen et al., 2001; Douda, 2011). Para la CL95 del nitrógeno reactivo en macroinvertebrados, solo se encontró un registro sobre la especie Hyalella azteca (Amphipoda) a concentraciones entre 105-140 ppm, valores muy inferiores a los obtenidos en este trabajo (Ankley, Schibauer-Berigan, & Monson, 1995). Teniendo en cuenta que los especímenes de Odonata al tener una dieta carnívora, son susceptibles a la acumulación de nitrógeno en el cuerpo, debido a la falta de este en la dieta (Fagan et al., 2017). Causando una mayor susceptibilidad de estos insectos a los cambios en la concentración de nitrógeno ambiental, en comparación con otros macroinvertebrados acuáticos, generalmente utilizados como bioindicadores ambientales (Studier & Sevick, 1992). Por lo tanto, el aumento de las concentraciones de nitrógeno en el agua, conllevaría a la mortalidad de estos organismos por acumulación de nitrógeno, para
Figura 2: Cuerpo de agua lótico “La Avería” (A) y muestra, adulto (B) y larva (C) de los especímenes de Hetaerina caja utilizados en los bioensayos.
Figura 3: Número promedio de especímenes vivos en función del tiempo (horas) expuestos a los tratamientos con diferentes concentraciones de nitrógeno (ppm).
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finalmente inducir alteraciones en la red trófica del ecosistema acuático natural (Smith, Tilman, & Nekola, 1998). Finalmente, este estudio es un primer paso para comprender cómo el aumento de las concentraciones reactivas de nitrógeno afecta a la Odonata en Colombia de gran importancia porque la tendencia actual del aumento de las concentraciones de nitrógeno en el agua causada principalmente por actividades agrícolas podría llegar a causar en un futuro cercano daños irreversibles en el ecosistema evaluado y en otros ecosistemas de la región y del país. Por lo anterior es relevante resaltar la importancia de realizar investigaciones en las que se evalué en detalle, los cambios en el desarrollo de diferentes especies de Odonata generados por la adición de nitrógeno a los ecosistemas acuáticos.
Agradecimientos Agradecemos a la Universidad de La Salle por el préstamo de equipos para la fase experimental. Agradecemos al señor Norberto Cuellar por su ayuda técnica y supervisión durante la realización de los bioensayos.
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Ochratoxin A: Occurrence and carry-over in meat and meat by-products. A Review Tolosa, J., Ruiz, MJ., Ferrer, E., Vila-Donat, P. Laboratory of Food Chemistry and Toxicology, Faculty of Pharmacy, University of Valencia, Av. Vicent Andrés Estellés s/n, Valencia, 46100, Spain
Abstract: Mycotoxins are common toxic metabolites present in cereals and vegetal raw materials, which are commonly included in animal feed. Ochratoxin A (OTA) has generally been detected in plant origin foodstuffs such as cereals, coffee, dried fruits, nuts, among others. However, it has been also detected in meat and meat by-products, especially those derived from pork, which is the most sensitive specie to OTA exposure. The exposure of farm animals to mycotoxins could lead to undesirable residues in food products of animal origin, which constitute an important part of daily diets. Thus, although contents reported in animal by-products are lower than those reported in products of vegetal origin, there is also a public health concern about the possible ingestion of edible animal products contaminated by mycotoxins, as their entry into the food chain may cause adverse effects on human health. No maximum levels have been set for OTA in animal by-products, although its presence in meat and meat products made from contaminated raw materials has been widely reported, reaching high levels in some cases. This review summarizes the stateof-the-art on the occurrence and the carry-over of OTA in meat products, especially focused on the last years. Keywords: Ochratoxin A; meat; animal derived food; carry-over.
Introduction Ochratoxin A Mycotoxins are common toxic metabolites widely detected in vegetal raw materials, mainly cereals and by-products. Ochratoxin A (OTA) is a naturally occurring foodborne mycotoxin found in a wide variety of agricultural commodities worldwide, mainly cereal grains, dried fruits, wine, and coffee, among others (Wei et al., 2018). Thus, Maximum Levels (MLs) have been established for OTA in these commodities (EC, 2006a). The OTA is mainly produced by Aspergillus ochraceus (A. ochraceus); however, it can also be produced by other species of Aspergillus (A. carbonarius) and Penicillium (P. verrucosum, and P. nordicum). The disease caused by OTA exposure is known as ochratoxicosis, and the primary target is the kidney. OTA is a potent nephrotoxin that causes renal toxicity and possesses carcinogenic, teratogenic, immunotoxic and possibly neurotoxic properties. Ochratoxins have been implicated in a fatal kidney disease typical in the Balkan countries (Balkan endemic nephropathy) and have been classified as possibly carcinogenic to humans (group 2B) by the International Agency for Research on Cancer (IARC, 2016). The mechanism of action of OTA is unclear. Recent reports suggest that oxidative pathway and genotoxicity are the key points for both nephrotoxicity and carcinogenity. Degenerative changes of the epithelial cells of the kidneys and the liver could be explained by the route of elimination of OTA via the kidneys and partly via the liver. Mycotoxins are common contaminants in raw materials and feedstuffs used in animal production. Considering that mycotoxins can be transferred through the food chain, OTA can also be found in tissues and products of animal origin, pork and poultry, and dairy products, among others. In fact, it has been observed that exposure of farm animals to mycotoxins can result in undesirable residues in animalderived food products, including meat, eggs, and milk, among others. Consequently, mycotoxin contamination in feed directly influences the presence of mycotoxins in animal-derived food products (Zhao et al., 2015). For animal feed, OTA recommended levels are 250 µg/kg in *e-mail: josefa.tolosa@uv.es 106 sergas.es
feed materials, 50 µg/kg in complementary and complete feeding stuff for pigs, and 100 µg/kg for poultry (EC, 2006b). Many studies have pointed out the presence of legislated and non-legislated mycotoxins in both feedstuffs and animal-derived products. Additionally, there is a public health concern with respect to the carry-over of OTA to animalderived products such as meat products, dry-cured meat by-products or edible tissues (Perši et al., 2014; Sánchez-Montero et al., 2019). The OTA has been described as a common mycotoxin in animal-derived products, especially in pork tissues and by-products. For this reason, in the opinion of the Scientific Panel on Contaminants in the Food Chain of the EFSA, it was recommended to study the OTA occurrence in animal blood and tissues, in order to assess the significance of residue contents in animal tissues with respect to animal health and to human exposure (Duarte et al., 2010; Haque et al., 2020). In this sense, OTA has been detected in meat and meat by-products, especially those from pork meat, because they are the most sensitive species to OTA. Moreover, OTA residues have been regularly found in kidneys of slaughtered animals as reported in European databases on undesirable residues in food (Fink-Gremmels and Van der Merwe, 2019). Nevertheless, the European Commission (EC) has not established MLs for OTA in meat or other animal-derived food products. However, some countries have enforced MLs of OTA concentrations, such as Denmark (10 µg/kg in pig kidney), Estonia (10 µg/kg in pig liver), Romania (5 µg/kg in pig kidney, liver, and meat), and Slovakia (5 µg/kg in meat, 5 µg/kg in milk). Other countries have developed national guidelines for MLs of OTA, for example Italy (1 µg/kg in pig meat and derived products) (Vila-Donat et al., 2018). On the other hand, the European Food Safety Authority (EFSA) outlined that the health risk associated with the mycotoxin intake from animal-derived products was negligible due to low contents reported. However, it should be highlighted that mycotoxins or their metabolites could enter the human food chain by the consumption of these animal by-products and become an additional risk to human health, since they are part of the diet in combination with other chemical contaminants (EFSA, 2006; Zhao et al., 2015). This review summarizes the state-of-the-art on OTA occurrence and carry-over into meat products, especially focused on the last decade.
Ochratoxin A kinetics in the animal body The OTA is rapidly absorbed after oral ingestion in several animal species, reaching peak blood levels within a few hours. The bioavailability of OTA is about 50% and higher in pigs (66%) (EFSA, 2020). The OTA bioaccumulation in organs and edible tissues of animals is favoured by its high affinity for protein binding, particularly albumin, contributing to a high serum half-life, ranging from several days (in rodents and pigs) to several weeks (in non-human primates and humans), allowing it to reach high concentrations (Duarte et al., 2012; Fink-Gremmels and Van der Merwe, 2019). This fact together with the low rate of metabolism leads to potential accumulation in the body. Among farmed animals, pigs are known to be particularly sensitive to OTA accumulation, with a tissue distribution following the pattern: kidney > liver > muscle > fat (Dall’Asta et al., 2010). Because of its long half-life, OTA may accumulate in tissues of monogastric farm animals such as pigs and thus be present in meat and meat products. It is important to note that OTA serum half-life is longer than that of other mycotoxins. Moreover, the pig serum is used in sausage production and traditional meat products elaboration. Thus, the intake of thes meat byproducts poses a risk to consumers (Fink-Gremmels and Van der Merwe, 2019). Another consideration for pigs, is that sub-chronic
Ochratoxin A: Occurrence and carry-over in meat and meat by-products. A Review
exposure to OTA leads to accumulation in meat products, which depends directly on OTA concentration in feedstuffs (Perši et al., 2014). Thus, different dietary studies have shown the OTA carry-over from feed into edible pig tissues, in both raw meat and dry-cured products (Dall’Asta et al., 2010; Perši et al. 2014). The OTA metabolization differs between ruminants and monogastric species. Ruminants are capable of degrading OTA to OT-alpha (OTα) by rumen microbiota, in contrast to monogastric animals (Battacone et al., 2010). Consequently, only a small amount of intact OTA is absorbed, which explains the comparably high tolerance of ruminants to OTA toxicity and the low levels of OTA reported in their tissues (Zhang et al., 2019). On the other hand, OTA is also rapidly distributed and slowly eliminated and excreted, leading to potential accumulation in the body as previously mentioned.
Occurrence of OTA and carry-over in meat and derived products The OTA has been widely reported to occur in animal derived products, especially in meat and meat by-products, due to the carryover from feed. The term carry-over indicates the passage of undesired compounds from contaminated feed into edible animal tissues or byproducts (Völkel et al., 2011). The natural occurrence of toxic residues in animal-derived food products is mainly associated with the animal consumption of contaminated feeds. When animals are fed contaminated feedstuffs or raw materials, these foodstuffs are subjected to enzymatic and microbial transformations leading to the formation of metabolites in the gut. These metabolites can be absorbed into the bloodstream of the animal and may be later excreted through urine and faeces. Biological samples act as biomarkers to dectect OTA in those biological samples indicating mycotoxin exposure (Winkler et al., 2015). The toxins that are not excreted from the organism generally remain as residues in edible organs and muscles (Adegbeye et al.,
2020). As mentioned in previous section, OTA may accumulate in the meat and organs of animals because it has a high bioavailability and long half-life in some monogastric farm animals such as pigs. Moreover, OTA is frequently present in the feed of food-producing animals (Battacone et al., 2010). For these reasons, some animal-derived food items have been reported to contain significant levels of OTA. Thus, different studies have pointed out the OTA carry-over from feed to diverse animal organs and tissues, and into derived meat products made with contaminated meat, especially in pigs. Perši et al. (2014) evaluated the OTA carry-over in raw materials and cooked meat products from dietary studies when pigs were sub-chronically exposed to 300 μg/kg OTA in feed for 30 days. Results showed that the highest OTA concentrations were found in kidney, followed by lungs, liver, blood, spleen, heart, and adipose tissue. Regarding cooked meat products, the highest average OTA concentrations were detected in black pudding sausages (14.02 ± 2.75 μg/kg), liver sausages (13.77 ± 3.92 μg/kg), and pâté (9.33 ± 2.66 μg/kg). In other dietary survey, Meucci et al. (2019) analyzed OTA carry-over from feed into tissues and meat products from pigs raised following two breeding systems (conventional production systems or indoor, and alternative pig rearing systems or free outdoor access). The authors found OTA in all pig tissues analyzed (muscle and back fat) and in meat products (seasoned muscle-coppa, seasoned back fat-lard, mortadella, and salami) at concentrations below the Italian recommended level, which was set at 1 μg/kg. Conversely, Wei et al., (2018) did not find the presence of OTA nor in pork neither in porcine liver, kidney, and fat. As it can be observed in Table 1, OTA levels have been reported in meat derived products, especially in sausages, ham and different types of salami and prosciutto. High incidence and levels have been reported ranging from <0.05 to 14.7 µg/kg, although high values ( up to 691
Table 1. OTA occurrence in meat and meat derived products (data from 2010 to 2020). Category product Raw ham muscle Dry-cured ham Salami Commercial dry-cured ham Fermented sausages and drycured hams Game sausages Semi-dry sausages Fermented dry-meat products “Slavonski Kulen” Homemade Slavonian sausage Homemade sausage Smoked ham Smoked ribs Bacon Poultry and games Offal French delicatessen meats Kidney (pig) Liver (pig) Lungs (pig) Heart (pig) Spleen (pig) Muscle tissue (pig) Adipose tissue (pig) Blood (pig) Cooked meat products (pig): Black pudding sausages Liver sausages Pâté
Incidence (%)
Total Contents mean±SD (µg/kg)
100 100 100
2.21 ± 0.78 4.12 ± 0.98 2.91 ± 0.27
76
0.98 ± 0.16
Europe
4.5
109 ± 51
nr
Sørensen et al., 2010
Croatia
93.33 84 54
nr
<0.05 - 3.07 <0.05 - 3.28 <0.05-7.83
Markov et al., 2013
nr
Pleadin et al., 2013
Country
Italy
Croatia
-
France
-
Croatia
nr
5.68 ± 1.58 6.87 ± 2.01 6.3 ± 1.5 4.51 ± 0.11 5.7 ± 0.25 6.32 ± 0.65 0.2 0.2 0.25 15.31 ± 3.11 8.81 ± 2.08 13.51 ± 2.65 5.26 ± 2.43 5.81 ± 1.62 5.61 ± 2.01 4.59 ± 1.68 6.35 ± 2.49
Total Contents range (µg/kg) nr 1.99–5.65 2.58–3.32
Reference
Dall’Asta et al., 2010
nr
nr
Sirot et al., 2013
nr
Perši et al., 2014
13.82 ± 3.12 13.38 ± 3.83 9.13 ± 2.78
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11 107
Tolosa, J., Ruiz, MJ., Ferrer, E., Vila-Donat, P. Table 1(cont.). OTA occurrence in meat and meat derived products (data from 2010 to 2020).
Category product
Country
Incidence (%)
Beef luncheon Beef burger
Egypt
100
Istrian prosciutto Dalmatian prosciutto Slavonian ham Other prosciutto Dry-fermented sausages: “Slavonski Kulen” Istrian type Slavonian type Northern type Slavonian type Northern type Cooked sausages: Liver sausages Pâté Sausage Pork Pig liver Fresh salamis Aged salamis Soprèssa (typical Venetian salami) Swine muscle Swine liver Chicken muscle Chicken liver
20 14.8 13.6 33.3
Croatia
5.7 7.1 6.6 7.2 5.9 nd 11.1 nd
Total Contents mean±SD (µg/kg) 5.23 4.55 0.78 ± 2.14 0.33 ± 0.82 0.16 ± 0.39 1.82 ± 3.37
Total Contents range (µg/kg) 0.56-8.5 2.7-7.6 0.98-9.42 1.56-3.16 0.97-1.29 2.23-9.95
0.08 ± 0.30 0.14 ± 0.53 0.11 ± 0.40 0.21 ± 0.81 0.07 ± 0.26 nd
0.95-1.52 1.15-2.64 1.07-2.35 0.99-5.10 0.95-1.23 nd
0.26 ± 0.79 nd
1.12-3.13 nd
Reference Abd-Elghany & Sallam, 2015
Pleadin et al., 2015
China
10 nd nd
0.5 nd nd
0.5 nd nd
Zhao et al., 2015
Italy (Veneto)
nd nd 16
20.9
0.06-103.69
Armorini et al., 2016
China
20 nd nd 20
0.88 nd nd 1.05
0.88 nd nd 1.05
Cao et al., 2018
Salami
Italy
10
39.2
1.14-691
Salami
Italy
13
0.51 ± 0.32
0.07-5.66
100
0.078 ± 0.011 0.178 ± 0.031 0.085 ± 0.025 0.204 ± 0.069 0.064 ± 0.004 0.558 ± 0.016
nr
Muscle (fresh) Muscle (seasoned) Backfat (fresh) Backfat (seasoned) Salami Mortadella Dry fermented sausages Dry-cured meat products Cooked sausages Pork dry-cured legs Pork shoulder hams Goat dry-cured legs Sheep dry-cured legs Istrian sausages Slavonian sausages Kulenova Seka Special sausage Istrian prosciutto Dalmatian prosciutto Istrian domestic sausage Slavonian domestic sausage Kulenova Seka
Italy
Croatia
Portugal
Croatia
Croatia
nr 9 5 43 18 nd nd 4.7 25.9 22.7 nd 28.6 15.6 7.3 7.4
14.9 ± 27.9 6.6 ± 6.2 nd nd 0.25 ± 0.01 0.27 ± 0.09 0.26 ± 0.14 nd 5.04 ± 1.50 3.56 ± 1.32 2.97 ± 0.20 3.89 ± 0.35
0.22-2.17 0.47-5.35 0.32-4.12 <1 –99.1 <1-14.7 nd nd 0.25 0.17-0.38 0.14-0.48 nd 2.74-6.86 2.16-5.39 2.74-3.12 3.64-4.14
8
3.14 ± 0.40
2.85-3.42
nr
Merla et al., 2018 Altafini et al., 2019
Meucci et al., 2019
Pleadin et al., 2019 Rodrigues et al., 2019
Kudumija et al., 2020
Zadravec et al., 2020
nd: not detected. nr: not reported.
µg/kg) have been detected in salami samples, a common contaminated matrix (Merla et al., 2018). Nevertheless, those high levels tend to be the exception rather than the rule of contamination. Traditional Croatian meat products have been reported as commonly OTA contaminated matrices. Markov et al. (2013) determined OTA in commercial sausage samples from Croatian meat industrial facilities with an incidence of 64.4% with maximal concentration of 7.83 μg/kg. Similar studies were performed by Pleadin et al. (2013), Pleadin et al. (2015), and Pleadin et al. (2019). In the first one, OTA occurrence was investigated in traditional meat products from Croatian households and markets, including traditional pork meat products such as hams, dry fermented sausages, bacon, and cooked sausages. Results showed OTA 108
mean concentrations in the fermented sausages and hams of 6.87 μg/kg and 6.32 μg/kg, respectively. In the second one, Pleadin et al. (2015) investigated the OTA occurrence in different traditional meat products sold on Croatian markets. Samples included in the study were traditional pork meat products (hams, dry fermented sausages, bacon, and cooked sausages), randomly collected in different years. The highest contents corresponded to prosciutto samples (reaching up to 9.95 µg/kg), while OTA contents in dry-fermented sausages ranged from 0.95 to 5.10 μg/kg and from 1.12 to 3.13 μg/kg in cooked sausages. In the third one, OTA was investigated in different traditional meat
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Ochratoxin A: Occurrence and carry-over in meat and meat by-products. A Review
products from Croatian markets, mainly dry fermented sausages, drycured meat products and cooked sausages. Results reported OTA levels ranging from 0.22 to 2.17 µg/kg in dry fermented sausages, from 0.47 to 5.35 µg/kg in dry-cured meat products and from 0.32 to 4.12 µg/kg in cooked sausages, suggesting that OTA occurrence in these byproducts could probably be linked to the contaminated raw materials or tissues (liver, kidney, and spices) used to make sausages (Pleadin et al., 2019). Other studies on traditional dry-cured meat and dry-fermented sausages from Croatia, have reported OTA levels up to 0.48 μg/kg in traditional sausages (Kudumija et al., 2020) and up to 6.86 μg/kg in prosciutto (Zadravec et al., 2020). On the other hand, several works have been carried out in order to determine OTA occurrence in pork Italian by-products. Dall’Asta et al. (2010) found OTA levels in 100% of ham and salami samples analyzed, with levels up to 5.65 μg/kg. In addition, Altafini et al. (2019) analyzed 172 different salamis from farms and small salami factories from Italy showing that OTA was detected in 12.8% of samples, 3 of them exceeded the Italian guide levels for OTA in pork meat. The OTA was detected in 22 salamis, exceeding levels of 1 μg/kg only in 3 samples of spicy salamis. The authors of this research suggested that chili pepper added to spicy salamis contaminated by OTA, could be responsible for the presence of the mycotoxin in the samples. Although lower OTA mean levels (0.064 μg/kg) were detected in salami in the study performed by Meucci et al. (2019). In Chinese studies OTA has been also detected in meat samples. In the research conducted by Zhao et al. (2015) an incidence of 10% in sausage samples with contents up to 0.5 μg/kg were reported for OTA, while Cao et al. (2018) detected OTA in one swine muscle and one chicken liver. On the other hand, Rodrigues et al. (2019) detected OTA in fresh pork meat (40%) from Portugal at levels below 1 μg/kg.
Conclusions The OTA is a common foodborne mycotoxin in plant origin foodstuffs, mainly cereals, coffee, grapes, dried fruits, among others, but also in animal origin food such as meat and meat derived products. Diverse studies have reported high OTA levels, especially in fermented and dry-cured meat products, such as salami, prosciutto, and traditional sausages from different countries and regions; however, the EC has not established MLs for OTA in meat or other animal-derived food products. Nevertheless, some countries have enforced MLs of OTA concentrations and other countries have developed national guidelines for MLs of OTA . Results reported in scientific literature showed that these guidance values have been surpassed in some cases. These results highlight the need to establish a ML for OTA in meat by-products to protect human health and to constantly monitoring mycotoxin occurrence in animal derived products.
Funding This research was supported by Regional Government (GV/2020/020) project.
Acknowledgements Authors thank Regional Government to fund GV/2020/020 project.
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Intoxicación por fenitoína. Reacción cruzada con barbitúricos Márquez Isidro E*, López Blázquez M, Lorente Romero J, Barredo López E. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid, España.
Resumen: las intoxicaciones suponen un motivo frecuente de consulta en Pediatría. El cribado toxicológico en orina es una herramienta de diagnóstico rápido y bajo coste, pero debemos tener precaución en su interpretación, ya que existen reacciones cruzadas con otros fármacos de estructura química similar. Se describe el caso clínico de un paciente de 11 años con afectación neurológica y resultados positivos para barbitúricos en orina. La confirmación de niveles elevados de fenitoína en sangre permite confirmar el diagnóstico y la reactividad cruzada de los resultados en orina. Palabras clave: screning toxicológico en orina; reacciones cruzadas; falso positivo; fenitoína; barbitúricos. Abstract: Phenytoin intoxication. Cross-reaction with barbiturates. Intoxications are a common reason for consultation in Pediatrics. Urine toxicology screening is a rapid and low-cost tool, but these results have to be interpreted with caution due to cross reactions with other drugs with similar chemical structure. We describe the clinical case of a 11 years old patient with neurological involvement and positive results for barbiturates in urine. Confirmation of high levels of phenytoin in blood guaranteed the diagnosis and cross-reaction results in urine. Keywords: urine drug screening; cross-reactions; false positive; phenytoin; barbiturates..
Introducción Las intoxicaciones en Pediatría representan el 0,4% de las Urgencias Pediátricas. En la mayor parte de los casos son accidentales y no siempre se conoce la naturaleza del tóxico ingerido, por lo que una historia clínica detallada y una exploración física completa serán fundamentales para orientar el diagnóstico. Los laboratorios de urgencias disponen de un screning toxicológico en orina de diagnóstico rápido y bajo coste para la identificación de algunas sustancias (McKay 2005; Ferrer Bosch et al., 2018).
Caso clínico Presentamos el caso de un niño de 11 años que acude a urgencias por inestabilidad progresiva de la marcha de 1 semana de evolución asociada a temblor de extremidades superiores, visión doble y dificultades para el habla. No refiere traumatismo craneal previo, cefalea ni otros signos de hipertensión intracraneal. Se encuentra afebril, no refiere antecedentes infecciosos relevantes ni vacunaciones recientes. Antecedentes personales de enfermedad de células falciformes, portador de un segundo trasplante de progenitores hematopoyéticos en los 3 meses previos. Recibe tratamiento con ciclosporina, fenitoína, posaconazol, vitamina D, penicilina y trimetoprim-sulfametoxazol, refiere sin cambios en su pauta habitual ni contacto con otras sustancias.
mcg/ml), así como niveles séricos de fenobarbital indetectables. De esta forma se confirma el diagnóstico de intoxicación por fenitoína y falso positivo por barbitúricos por reactividad cruzada (Sugarman, 1997). Se remite muestra de orina al laboratorio toxicológico de referencia para confirmar el resultado por cromatografía de gases (Hammett-Stabler 2002; Moeller et al., 2008). Durante el ingreso se sustituye el tratamiento con fenitoína por levetiracetam, con mejoría de la sintomatología y descenso de los niveles de fenitoína. Se completa estudio mediante RMN cerebral, objetivándose atrofia cerebelosa (no presente en estudios de imagen previos), que en el contexto clínico referido se atribuye al efecto tóxico de la fenitoína. Tras una semana de hospitalización, la exploración neurológica es normal.
Discusión La fenitoína es un antiepiléptico y antiarrítmico de la familia de las hidantoínas. Los síntomas de intoxicación suelen ser reversibles aunque prolongados y su gravedad se correlaciona con los niveles séricos del fármaco. Las intoxicaciones leves (20-40 mcg/ml) cursan con mareo, nistagmo, ataxia, temblor, alteraciones de visión y del habla. En pacientes con consumo crónico se describe una atrofia cerebelosa irreversible. Ante una intoxicación de causa desconocida, existen disponibles métodos de diagnóstico rápido. En nuestro caso empleamos técnicas cualitativas mediante enzimoinmunoanálisis (EIA) (Wang et al., 2013; Heit and Gourlay 2015). A través de esta prueba de tamizaje, puede detectarse la presencia, aunque entre sus limitaciones, esta técnica no aporta información sobre el tiempo transcurrido desde la ingesta ni la concentración, por lo que no permite diferenciar entre niveles terapeúticos o sobredosificación. Además, se pueden producir falsos positivos por reacción cruzada entre numerosos fármacos de composición química similar, algunos prescritos de forma habitual, como AINEs y antihistamínicos (Saitman et al., 2014). Por ello, se recomienda confirmar los resultados positivos mediante métodos específicos (cromatografía de gases, espectrometría de masas). En otros casos, la ausencia del metabolito detectable por esta técnica tras el contacto con algunos opiáceos y benzodiacepinas, puede dar lugar a falsos negativos.
Conclusiones En conclusión, el screning toxicológico en orina tiene limitaciones y debe interpretarse con cautela. En nuestro caso, la descripción en la literatura de reacciones medicamentosas cruzadas para el fármaco implicado facilitó la confirmación del diagnóstico de intoxicación por fenitoína.
Bibliografía A la exploración se objetiva marcha atáxica, disartria, diplopía y temblor no intencional de extremidades superiores. Ante la sospecha de intoxicación se realiza test de detección de tóxicos en orina (Drug-ClipTest 10 Card, A. Menarini diagnostics®) (Bhalla, 2014), siendo positivo para barbitúricos y negativo para el resto (anfetaminas, cocaína, cannabis, benzodiacepinas, antidepresivos tricíclicos, metanfetaminas, opiáceos, metadona, 3,4metilendioxianfetamina). Se completa estudio realizando hemograma, bioquímica y gasometría (sin alteraciones). Dados los antecedentes y medicación de base del paciente, se sospecha reactividad cruzada en las pruebas de detección de tóxicos en orina y se solicitan niveles séricos de fenitoína (fármaco no incluido en las pruebas de detección en orina), que se encuentran elevados (56 *e-mail: emarquezisidro@gmail.com
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Toxicología ÓRGANO OFICIAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE TOXICOLOGIA
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Los manuscritos, en español o inglés, se someterán por el editor a dos expertos que actuarán como revisores externos a la revista, cuyas observaciones se trasladarán al autor para la reescritura del original en caso de ser aceptados. El texto debe ser claro y conciso, cuidando la ortografía y la utilización de abreviaturas (SI). Tanto la forma como el contenido deberán ser cuidadosamente revisados antes de su envío. Se utilizará interlineado a doble espacio, letra tipo Times New Roman de 12 puntos, sin sangrías en los párrafos, con justificación completa, con márgenes amplios, en tamaño DIN A4, preferiblemente en archivo Word. Todas las páginas irán numeradas correlativamente. Manuscritos en español: Título, Apellido/s e inicial/es del nombre del autor/es, Institución/es, Resumen, Palabras Clave, Title, Abstract, Key Words, Introducción, Material y Métodos, Resultados, Discusión, Conclusiones, Agradecimientos, Bibliografía, Tablas, Leyendas de las Figuras. Manuscritos en inglés: Title, Family name/s and First name/s initial/s, Abstract, Key Words, Título, Resumen, Palabras Clave, Introduction, Materials and methods, Results, Discussion, Acknowledgements, References, Tables, Leyends of figures. El manuscrito se estructura, por tanto, en los siguientes apartados (por favor, no use mayúsculas más que en la primera letra del título y apartados):
*Los apartados de resultados y discusión pueden redactarse conjuntamente. Conclusiones. Breves obtenidas directamente del trabajo. Agradecimientos. Si fueran necesarios, particularmente a las entidades financiadoras. Bibliografía. La exactitud de las referencias bibliográficas es responsabilidad de los autores. Sólo deberían incluirse referencias relacionadas estrechamente con el trabajo. Todas las referencias listadas deben ir citadas en el texto. Las referencias bibiográficas se referencian en el texto con el apellido del autor y año de publicación si el autor de la obra es uno solo (Font, 2005). En caso de ser dos los autores de la publicación se citarán los apellidos de ambos (Font y Ruiz, 2009). Si son tres o más los autores se pondrá el apellido del primer autor et al., año (Tolosa et al., 2013). Las referencias a distintos trabajos en una misma cita se separan con punto y coma y son ordenadas cronológicamente: (Rodriguez et al., 2012; Serrano et al., 2013). Si existieran varias referencias de un autor/es o autora/s en un mismo año se consignarán con las letras a, b, c, etc., después del año. En el apartado de bibliografía se recogen todas las referencias por orden alfabético y del modo indicado a continuación. La bibliografía irá citada de la siguiente forma: 1. Artículos de revistas.Estructura general: Autor/es. Título del artículo. Abreviatura internacional de la revista. Año; volumen (número), página inicial-final del artículo. Ejemplo: Tolosa J, Font G, Mañes J, Ferrer E. Presencia de micotoxinas Fusarium en pescado de acuicultura. Rev. Toxicol. 2013; 30 (2), 193-197. 2. Libros y otras monografías.Estructura general: Autor/es.Título del libro. Edición. Lugar de publicación: Editorial; año. La primera edición no es necesario consignarla. La edición siempre se pone en números arábigos y abreviatura: 2ª ed. Si la obra estuviera compuesta por más de un volumen, debemos citarlo a continuación del título del libro: Vol. 3.
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Institución/es donde se ha realizado el trabajo, distinguiéndolas con numerales en superíndice. Marcar con un asterisco el autor de contacto e incluir su correo electrónico, teléfono y fax. Resumen y Abstract. Las versiones en español e inglés serán lo más informativas posible, en un solo párrafo, con una pequeña introducción, la identificación de los métodos, los resultados abreviados y particularmente las conclusiones del trabajo. Su lectura dará una idea clara del mismo. Ninguno debe sobrepasar las 250 palabras ni incluir abreviaturas, referencias o tablas. Palabras Clave y Key Words tras cada resumen, con hasta cinco palabras separadas por punto y coma. Introducción: descripción de los orígenes y bases del estudio. Material y Métodos. Se evitarán descripciones de todo aquello que pueda encontrarse en la bibliografía citada. Deben describirse de forma concisa los individuos y series estudiados, criterios de selección, procedimientos, duración y número de repeticiones de los ensayos, equipo y materiales utilizados y cuantos datos puedan precisarse para la repetición del estudio. Deben especificarse las técnicas analíticas y los métodos estadísticos. Para sustancias químicas o fármacos se citará el nombre genérico conforme a la IUPAC. Si se utiliza una marca registrada, se hará constar el nombre genérico y el nombre del fabricante. Resultados. Se presentarán las observaciones realizadas, sin interpretarlas, así como el análisis estadístico. Los datos numéricos se pueden presentar en tablas o figuras, pero sin repetirlos entonces en el texto. Discusión: en ella se considerarán los resultados presentados comparándolos con otros publicados, las razones que apoyan la validez de los mismos, su aplicación práctica y las directrices para nuevas investigaciones.
Ejemplo: Cameán AM, Repetto M. Introducción y conceptos. En Cameán AM, Repetto, M. (Eds.), Toxicología alimentaria. Díaz De Santos, Madrid, España. 2006. p.1-18. -Comunicación presentada a un congreso. Autor/es de la Comunicación/Ponencia. Título de la Comunicación/Ponencia. Título oficial del Congreso. Publicación. Editorial; año. Página inicial-final de la comunicación/ponencia. Ejemplo: Saladino, F., López, M., Manyes, L., Fernández-Franzón, M., Meca, G. El uso de antimicrobianos naturales para el aumento de la vida útil del pan de molde. XXICongreso Español y V Iberoamericano de Toxicología. Rev. Toxicol. 32 (1). Asociación Española de Toxicología; 2015, p32. 3. Material electrónico.- Artículo de revista en Internet. Autor/es del artículo. Título del artículo. Nombre de la revista [revista en Internet] año [fecha de consulta]; volumen (número): [Extensión/páginas]. Dirección electrónica. Ejemplo: Francés I, Barandiarán M, Marcellán T, Moreno L. Estimulación psicocognoscitiva en las demencias. An Sist Sanit Navar [revista en Internet] 2003 septiembre-diciembre. [Acceso 19 de octubre de 2005]; 26(3). Disponible en: http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol26/n3/revis2a.html -Monografía en Internet. Autor/es o Director/Coordinador/Editor. Título [monografía en Internet]. Edición. Lugar de publicación: Editor; año [fecha de consulta]. Dirección electrónica. Ejemplo: Moraga Llop FA. Protocolos diagnósticos y terapéuticos en Dermatología Pediátrica. [Monografía en Internet]. Madrid: Asociación
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-Sede Web o Página principal de inicio de un sitio Web.
Autor/es. Título [sede Web]. Lugar de publicación: Editor; Fecha de publicación [fecha de actualización; fecha de acceso]. Dirección electrónica. Ejemplo: Fisterra.com, Atención Primaria en la Red [sede Web]. La Coruña: Fisterra.com; 1990- [actualizada el 3 de enero de 2006; acceso 12 de enero de 2006]. Disponible en: http://www.fisterra.com -Parte de una página de un sitio o sede Web.
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Institución/Autor. Título [base de datos en Internet]. Lugar de publicación: Editor; Fecha de creación, [fecha de actualización; fecha de consulta]. Dirección electrónica. Ejemplo: PubMed [base de datos en Internet]. Bethesda: National Library of Medicine; 1966- [fecha de acceso 19 de diciembre de 2005]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/ -Parte de una base de datos en Internet. MeSH Browser [base de datos en Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); 2002 [acceso 19 de diciembre de 2005]. Meta-analysis; unique ID D015201 [aproximadamente 3 pantallas]. Disponible en: http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html. Ficheros actualizados semanalmente.
Figuras
Las figuras deben tener suficiente calidad. No contendrán los títulos ni referencia a su número ni tendrán innecesariamente espacio en blanco alrededor. Las señales y leyendas se pueden incluir dentro de los ejes de la figura. Las figuras publicadas previamente deben contar con el permiso escrito del titular de los derechos. La redacción de la revista se reserva el derecho de introducir modificaciones en los artículos recibidos, siempre que no alteren el sentido de los mismos, para adaptarlos al estilo de la revista.
Los trabajos se enviarán a través de la plataforma de la revista: http://rev.aetox.es/wp/index.php/envio-articulo/
Tablas
El Equipo Editorial: revista@aetox.es
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Deben ser tan claras y simples como sea posible.
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Las tablas se incluyen tras la bibliografía, en el documento principal del manuscrito, en páginas independientes, numeradas correlativamente (1, 2…).
Directora: Dra. Guillermina Font Pérez. Universitat de València. Dpto. de Medicina Preventiva y Salud Pública, Ciencias de la Alimentación, Toxicología y Medicina Legal. Avda. Vicente Andrés Estellés s/n 46100 Burjassot. Valencia
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Los títulos deben ser suficientemente descriptivos para hacerlos comprensibles sin consultar el texto.
Subdirectora: Dra. Emilia Ferrer García. Universitat de València
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La información adicional puede incluirse como nota al pie de tabla o figura.
Editores asociados:
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Las tablas debieran ser lo suficientemente cortas para evitar dividirlas.
Dra. María P. Míguez Santiyán. Universidad de Extremadura Dr. Juan Carlos Rios Bustamante. Pontificia Universidad Católica de Chile
ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE TOXICOLOGÍA Rev. Toxicol. 37 (2), 69-112 (2020) ISSN 0212-7113 Incluido en Latindex, REDALYC, ÍnDICEs-CSIC, Latindex, IBECS
Presidenta: Dra. Ana Cameán Fernández Facultad de Farmacia.Universidad de Sevilla Vicepresidenta: Dra. Mª José Ruiz Leal Facultat de Farmàcia. Universitat de València. Secretaria: Dra. Emma Martínez López. Facultad de Veterinaria. Universidad de Murcia. Tesorera: Dra. Ángeles Jos Gallego. Facultad de Farmacia.Universidad de Sevilla. Internet: http://aetox.es
Dra. Mónica Fernández Franzón Universitat de València.Valencia
Dra. Ana Isabel Morales Martín Universidad de Salamanca. Salamanca
Dr. Rafael Balaña Fouce Universidad de León. Leon
Dra. Rosario Moyano Salvago Universidad de Córdoba. Córdoba
Dra.Silvia Pichardo Sánchez Universidad de Sevilla.Sevilla
Dra. Ana Maria Bermejo Barrera Universidad de Santiago de Compostela. La Coruña
Dr. Fernando Gil Hernández Universidad de Granada. Granada
Dr. Francisco Soler Rodríguez Universidad de Extremadura. Cáceres
Directora: Dra. Guillermina Font Pérez. Universitat de València. Valencia
Subdirectora: Dra. Emilia Ferrer García. Universitat de València. Valencia
Editores adjuntos: E-mail equipo Editorial: revista@aetox.es
Dra. María P. Míguez Santiyán. Universidad de Extremadura. Cáceres Dr. Juan Carlos Rios Bustamante Pontificia Universidad Católica de Chile