DEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY. Jorge Augusto Franco López. Presidente Asociación Colombiana de Psiquiatría Biológica (2012 – 2014) Profesor Universidad Autónoma de Bucaramanga. Las enfermedades por cuerpos de Lewy se caracterizan por la presencia de cuerpos de Lewy en el sistema nervioso; clínicamente se distinguen cuatro cuadros que hacen parte de este grupo de enfermedades: La enfermedad de Parkinson sin demencia, la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, la demencia por cuerpos de Lewy y la falla autonómica pura (o síndrome de Bradbury Eggleston). (Jellinger KA 2008) El presente capítulo se ocupa de la demencia por cuerpos de Lewy (DCL). El término demencia por cuerpos de Lewy (DCL) se oficializo en 1996 cuando se publicó la primera edición de los criterios diagnósticos del primer consorcio internacional sobre la DCL. Antes de esto se utilizaron varios términos para describir la presencia de cuerpos de Lewy en pacientes con demencia. Entre estos términos los más usados fueron enfermedad por cuerpos de Lewy difusos, variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia senil con cuerpos de lewy, y enfermedad de Alzheimer concomitante con enfermedad por cuerpos de Lewy. La DCL se considera la segunda causa dentro de las demencias degenerativas en el adulto mayor después de la enfermedad de Alzheimer. Es un síndrome caracterizado por demencia progresiva, parkinsonismo, y síntomas neuropsiquiátricos (sobresaliendo las alucinaciones visuales). Comparte características clínicas con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, lo cual puede llevar a demora y dificultad en su diagnóstico. Realizar un diagnóstico adecuado es extremadamente importante por el potencial de presentar efectos secundarios graves con el uso de antipsicóticos y por qué además los pacientes con DCL se pueden beneficiar del uso de inhibidores de la colinesterasa. La prevalencia de la DCL varía dependiendo de los criterios diagnósticos usados y varia del 0 al 5% en la población general, y del 15 al 30,5% de todos los casos de demencia. Se considera que el 20% de los casos de demencia de inicio tardío son debidos a DCL. La mayoría de estudios sugieren que su prevalencia es mayor en hombres. (Zaccai et al, 2005) En relación a la enfermedad de Alzheimer la DCL se asocia a mayor discapacidad funcional (debido a los déficits motores), y a un mayor riesgo de mortalidad. (Bostrom et al, 2006)
Los dos hallazgos histopatológicos y bioquímicos predominantes en la DCL son la presencia de cuerpos de Lewy en el tallo y corteza cerebral, y la depleción de acetil colina. Los cuerpos de Lewy son inclusiones citoplasmáticas anormales de 15 a 30um de diámetro que se encuentran en células de la sustancia nigra en pacientes con enfermedad de Parkinson. En la DCL los cuerpos de Lewy se encuentran de manera difusa en otras áreas del cerebro incluyendo áreas corticales y sub corticales. Fueron descritos por primera vez en 1914 por el neurólogo alemán Frederick Lewy. Los cuerpos de Lewy están formados principalmente por alfa sinucleina, una proteína de función desconocida que se encuentra principalmente en el tejido neural y hace parte del 1% de las proteínas que se encuentran en el citoplasma. La alfa sinucleina se expresa predominantemente en el neocortex, el hipocampo, substancia nigra, tálamo y cerebelo. Es una proteína principalmente neuronal pero también se puede encontrar en la neuroglia. (Yu su, et al, 2005). CLÍNICA
La DCL presenta una clínica variada (Ver Figura 1) en donde predominan. 1. El deterioro cognitivo progresivo (demencia) con fluctuaciones en el estado de conciencia y en los niveles de atención. 2. La presencia de síntomas motores (Parkinsonismo). 3. Alucinaciones visuales. 4. Sensibilidad a los antipsicóticos. 5. Alteraciones del sueño REM. 6. Disfunción autonómica.
FIGURA 1. Clínica de la demencia por cuerpos de Lewy.
ALTERACIONES COGNITIVAS. La alteración en la memoria inmediata puede no ser evidente en los estadios iniciales de la enfermedad. Las áreas más afectadas son la atención, las funciones ejecutivas, y los problemas visuoespaciales. Alteraciones frontales como la falta de flexibilidad mental, la perseveración y la presencia de intrusiones son más frecuentes en los pacientes con DCL que en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Una característica central de la DCL es la fluctuación en el desempeño cognitivo (principalmente la atención) y en el nivel de conciencia, esto puede ocurrir temprano en la enfermedad y se puede presentar incluso en el mismo día y con cambios severos. Por ejemplo, un paciente puede mantener una conversación prolongada y al día siguiente puede estar somnoliento, distráctil y callado. Los familiares usualmente describen estos cambios como “días buenos y días malos”. Dichos cambios hacen que la DCL se pueda confundir con un episodio de Delirium, y que el paciente sea expuesto al uso de antipsicóticos como el Haloperidol. (Ferman et al, 2004). En el estudio de Ferman et al se
describen cuatro características clínicas y síntomas que ayudan a diferenciar la enfermedad de Alzheimer de la DCL, estas son: Somnolencia y letargo durante el día, dormir durante el día más de 2 horas, “mirada perdida” por largos periodos de tiempo y episodios de lenguaje desorganizado. Se han desarrollado dos instrumentos para evaluar la fluctuación en la cognición a través de la entrevista con el cuidador, estos son La Evaluación clínica de la fluctuación, y la escala de evaluación de la fluctuación en un día. (Walker et al, 2000) PARKINSONISMO La presencia de parkinsonismo es otra característica central de la DCL. Los pacientes presentan rigidez muscular, bradiquinesia, dificultades en la marcha, expresión facial disminuida, menor balanceo de los brazos y mayor riesgo de caídas. El temblor de reposo es menos común en comparación con la enfermedad de Parkinson. El cuadro demencial suele aparecer en los 12 meses posteriores o al mismo tiempo con los síntomas Parkinsonianos; por el contrario en la demencia asociada a enfermedad de Parkinson la demencia aparece de manera tardía (usualmente años después de los síntomas parkinsonianos) (Aarsland et al, 2001). Los síntomas motores de la DCL tienden a responder menos al tratamiento con levodopa en comparación a los pacientes con enfermedad de Parkinson, o demencia asociada a Parkinson. (Molloy et al, 2006).
ALTERACIONES DEL SUEÑO REM. El trastorno conductual del sueño REM (TCR) es una parasomnia caracterizada por la pérdida de la atonía muscular durante el sueño REM, con aparición de episodios de descontrol conductual durante el sueño REM, generalmente muy violentos, que corresponden al correlato motor de la actividad onírica propia de esta etapa del sueño (“una actuación de los sueños”). Estos pacientes refieren habitualmente ensoñaciones muy vívidas y frecuentemente se autoagreden o agreden al cónyuge. Este trastorno se ha asociado con enfermedades neurodegenerativas, principalmente las causadas por el depósito de la proteína alfa sinucleína como la DCL y la enfermedad de Parkinson. (Gagnon et al, 2006). Algunos estudios muestran que hasta un 65% de los pacientes con TCR desarrollan parkinsonismo y/o demencia al ser seguidos longitudinalmente. La presencia del TCR puede preceder la aparición de una enfermedad neurodegenerativa hasta por 10 años antes de la aparición de los síntomas. Se estima que hasta un 50% de los pacientes con DCL presentan TCR, con fluctuaciones en su presencia y severidad a lo largo de la enfermedad. Desde el punto de vista patológico, la presencia del TCR se ha asociado a la presencia de cuerpos de Lewy en el tallo cerebral, particularmente en el núcleo pedúnculo pontino y en el locus coeruleus, los cuáles contienen neuronas colinérgicas y noradrenérgicas. (Boeve et al 2004, y 2007).
SÍNTOMAS NEUROPSIQUIATRICOS. Los síntomas neuropsiquiátricos son una característica central de las enfermedades por cuerpos de Lewy siendo más frecuentes y severos en la DCL. Los síntomas más frecuentes son los síntomas psicóticos (alucinaciones visuales e ideas delirantes), cambios en el estado de ánimo (ansiedad, depresión y apatía), agitación e inquietud motora, e insomnio. En un estudio con 92 pacientes con DCL publicado en el 2007 por Borroni et al se encontró que la ansiedad es el síntoma neuropsiquiátrico que se presenta con mayor frecuencia (67,4% de la muestra), seguido por depresión (61,9%), apatía (57,5%), agitación y trastornos del sueño (55,4%) y síntomas psicóticos (50%) En otros estudios se reporta la presencia de alucinaciones visuales entre el 60 y 80% de los pacientes; estas suelen ser complejas, y por lo general se presentan en forma de personas o animales. La frecuencia de estas alucinaciones es diaria en la mayoría de casos y cuando se presentan suelen durar minutos. También se pueden presentar ilusiones visuales y alucinaciones extracampinas, estas son referidas por los pacientes como presencia de sombras en la periferia y tener la sensación de “ser observado sobre los hombros”. (Mosimann et al., 2006). El déficit colinérgico severo (incluso mayor que en la enfermedad de Alzheimer) en la DCL contribuye a la presencia de alucinaciones y otros síntomas psicóticos.
La presencia de alucinaciones visuales en pacientes con DCL y con demencia asociada a Parkinson se ha asociado a una mejor respuesta a inhibidores de la colinesterasa, y típicamente disminuyen con la administración de estos medicamentos;. (Burn DJ, et al 2006). La presencia de ideas delirantes apoya el diagnóstico de DCL. Típicamente son estructuradas y de contenido paranoide, o percepciones erróneas resultando en ocasiones en cuadros como el síndrome de Capgras (creer que una persona, generalmente un familiar, ha sido reemplazado por un impostor idéntico a esa persona) o la paramnesia reduplicativa (creencia o ilusión acerca de que un lugar o un sitio determinado ha sido duplicado o reemplazado)
SENSIBILIDAD A LOS ANTIPSICÓTICOS. La sensibilidad a los antipsicóticos es uno de los síntomas prominentes en los pacientes con enfermedades asociadas a cuerpos de Lewy, lo que incrementa el riesgo de morbilidad y mortalidad. Incluso con la administración de pequeñas dosis de antipsicóticos se puede presentar sedación excesiva, cambios en el estado mental e incremento de los síntomas parkinsonianos. Aarsland et al encontraron que un 53% de los pacientes con DCL presentaban reacciones adversas severas con el uso de antipsicóticos típicos y atípicos. Dichas reacciones se presentaron en el 39% de los pacientes con demencia asociada a Parkinson y 27% de los pacientes con enfermedad de Parkinson. (Aarsland et al, 2005). Otro hallazgo encontrado en pacientes con DCL es el incremento en los niveles de patología de la proteína TAU con el uso de antipsicóticos incluso en ausencia de reacciones clínicas severas. Específicamente Ballard et al encontraron que los pacientes con DCL que habían sido expuestos al uso de antipsicóticos presentaban un incremento de 50% en la presencia de ovillos neurofibrilares en la corteza entorinal, y un incremento de 30% de placas amiloides en la corteza frontal. (Ballard et al, 2005). Teniendo en cuenta la sensibilidad conocida y exagerada frente a los antipsicóticos en los pacientes con DCL se recomienda lo siguiente: 1. Evitar el uso de antipsicóticos. 2. Se sugiere evaluar la respuesta a inhibidores de la colinesterasa antes de usar antipsicóticos.
3. En caso de tener que usar un antipsicótico hacerlo con precaución, y preferiblemente usar uno de baja potencia o baja afinidad por los receptores dopaminérgicos tipo 2, por ejemplo, Clozapina y Quetiapina.
DISFUNCIÓN AUTONÓMICA.
La disfunción autonómica es una característica clínica de las enfermedades por cuerpos de Lewy incluyendo la DCL. Desde el punto de vista clínico patológico se explica por la presencia de cuerpos de Lewy y pérdida neuronal en el núcleo rafe, la zona ventrolateral de la médula, el núcleo vagal, y el locus coeruleus. También se puede presentar denervación simpática cardíaca. (Benarroch et al, 2005). En el 2004 Thaisetthawatkul et al examinaron una muestra de 20 pacientes con DCL y encontraron que el 95% presentaba algún síntoma de disfunción autonómica; los síntomas que se encontraron con mayor frecuencia fueron: intolerancia ortostática (85%), hipotensión ortostática (50%), disfunción adrenérgica (85%), anhidrosis distal (54%) y síntomas genitourinarios (35%). (Thaisetthawatkul et al, 2004). La intolerancia ortostática es una subcategoría de la disautonomía, que consiste en una disfunción del sistema nervioso autónomo mientras un individuo está de pie. Los síntomas urinarios más frecuentes son la incontinencia urinaria (91%), incremento de la frecuencia urinaria nocturna (82%) y diurna (55%), urgencia (73%) y vaciamiento vesical incompleto (Sakakibara et al, 2005). Estos síntomas se explican por alteraciones en vías colinérgicas y dopaminérgicas en el tracto espino bulbar, y por alteraciones en ganglios autonómicos. La presencia de disfunción autonómica en la DCL se ha asociado a mayor deterioro clínico en medidas de actividad física, actividades de la vida diaria, depresión y calidad de vida. (Allan et al., 2006). CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.
Los primeros criterios diagnósticos para la DCL fueron propuestos en 1996 por el consorcio internacional sobre la demencia por cuerpos de Lewy; estos fueron actualizados por última vez en el año 2005 en su tercera edición. Ver Tabla 1. (McKeith et al, 2005). TABLA 1. CRITERIOS DEL CONSORCIO INTERNACIONAL PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY, TERCERA EDICIÓN.
Característica esencial (indispensable para el diagnóstico) Demencia con declive cognitivo de carácter progresivo, de magnitud suficiente para interferir en la función social o laboral. Una alteración prominente de la memoria puede no ser evidente en las fases iniciales, pero habitualmente se desarrolla con la progresión de la enfermedad. Son típicos los déficits en la atención, en la función ejecutiva y en la capacidad visuoespacial. Características centrales Dos de las siguientes características definen un diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy probable, y la presencia de una sola de ellas indica el diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy posible:
Fluctuación de la capacidad cognitiva, con variaciones importantes de la atención y del estado de alerta. Alucinaciones visuales complejas recurrentes, bien formadas y detalladas. Signos motores espontáneos de parkinsonismo.
Características sugestivas Una característica central más una característica sugestiva definen un diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy probable; ninguna característica central pero con una o más características sugestivas definen una demencia con cuerpos de Lewy posible:
Trastorno del sueño REM (Rapid Eye Movement - movimiento ocular rápido), que puede aparecer años antes del comienzo de la demencia o del parkinsonismo. Grave sensibilidad a los neurolépticos, que ocurre hasta en el 50% de los pacientes con DCL. Baja captación del transportador de la dopamina en los ganglios basales del cerebro, apreciada mediante SPECT o PET.
Características que apoyan el diagnóstico
Caídas repetidas y síncopes (desmayos). Pérdidas de consciencia transitorias no explicadas por otras causas. Disfunción del sistema nervioso autónomo. Alucinaciones no visuales. Delirios sistematizados. Depresión.
Estructuras del lóbulo temporal medio relativamente conservadas mediante neuroimagen estructural (tomografía axial computadorizada o resonancia magnética nuclear). Baja captación en el SPECT de difusión, con actividad occipital disminuida. Baja captación en la escintigrafía miocárdica con metaiodobencilguanidina. Prominente actividad de ondas lentas en el EEG, con ondas agudas transitorias del lóbulo temporal.
Características que hacen menos probable el diagnóstico
Enfermedad vascular cerebral, con signos neurológicos focales o lesiones vasculares en técnicas de neuroimagen. Evidencia de otra enfermedad neurológica o sistémica que pudiese justificar total o parcialmente el cuadro clínico. Parkinsonismo que solo aparece por primera vez en un estadio de demencia ya severa.
McKeith et al 2005. Estos criterios tienen una sensibilidad de 83% y una especificidad de 95% para la presencia de cuerpos de Lewy en el neo córtex en patología post mortem. En el DSM 4 no existen criterios diagnósticos específicos para la demencia por Cuerpos de Lewy, sin embargo esta puede ser diagnosticada bajo la denominación de DEMENCIA DEBIDO A OTRAS ENFERMEDADES MÉDICAS. En el DSM 5 el termino Demencia será reemplazado por el de trastorno neurocognitivo mayor, y adicionalmente será incluido el deterioro cognitivo leve bajo la denominación de trastorno neurocognitivo leve. Los criterios diagnósticos propuestos por el DSM 5 para el trastorno neurocognitivo debido a demencia por cuerpos de Lewy se basan en la tercera y más reciente edición de los criterios del consorcio internacional sobre la demencia por cuerpos de Lewy (International Consortium on Dementia with Lewy Bodies) publicados en el año 2005. (McKeith et al, 2005). Ver tabla 2. Tabla 2. DSM V – CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL TRASTORNO NEUROCOGNITIVO DEBIDO A DEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY A. El individuo cumple criterios para un Trastorno Neurocognitivo mayor o leve y cumple con una combinación de características diagnósticas centrales y sugeridas para enfermedad por Cuerpos de Lewy. B. Comienzo insidioso y progresión gradual. C. Los síntomas no son atribuidos a enfermedad cerebrovascular, evidenciada por
signos neurológicos focales o por neuroimagenes. D. Los síntomas no son atribuidos a otra enfermedad médica o neurológica. Especifica r si: 1. Trastorno Neurocognitivo mayor o leve debido a enfermedad por Cuerpos de Lewy probable: Requiere presentar dos características centrales, o una característica sugestiva con una o más central. 2. Trastorno Neurocognitivo mayor o leve debido a enfermedad por Cuerpos de Lewy posible. Requiere una característica central, o una o más características sugestivas. Características diagnósticas centrales: a) Fluctuaciones en la cognición con variaciones pronunciadas en la atención y nivel de alerta. b) Alucinaciones visuales recurrentes, típicamente estructuradas y detalladas. c) Síntomas o signos parkinsonianos cuyo inicio haya sido al menos un año después de presentarse el deterioro cognitivo. Características diagnósticas sugestivas: a) Trastorno del sueño MOR (REM). b) Sensibilidad severa a los antipsicóticos. c) Captación baja del transportador de dopamina en los ganglios basales demostrada por SPECT o PET. http://www.dsm5.org TRATAMIENTO
El manejo óptimo de los pacientes con DCL incluye medidas farmacológicas y no farmacológicas para el paciente, al igual que educación y apoyo para los cuidadores y la familia. No existen intervenciones específicas para el tratamiento farmacológico de la demencia por cuerpos de Lewy pero los datos disponibles hasta la fecha sugieren que los inhibidores de la colinesterasa (Rivastigmina, donepecil, y galantamina) juegan un papel importante, seguido de fármacos como los antipsicóticos atípicos (especialmente clozapina y quetiapina), las benzodiacepinas (lorazepam y clonazepam) y agonistas dopaminérgicos como levodopa/carbidopa.
Debido a los déficits colinérgicos severos vistos en la DCL, a la comorbilidad de la DCL con enfermedad de Alzheimer, y a la eficacia (modesta) vista en varios estudios; los inhibidores de la colinesterasa se consideran el tratamiento farmacológico de primera línea en la DCL, a pesar de que ninguno cuenta con aprobación por parte de la FDA para esta indicación. TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS PSICÓTICOS. El tratamiento que cuenta con mayor evidencia para el tratamiento de la agitación y las alucinaciones es el uso de inhibidores de la colinesterasa. Otros síntomas en los que se han reportado mejoría son la ansiedad, la apatía y las ideas delirantes. (McKeity et al, 2000). Hay que tener en cuenta que en una minoría de pacientes los síntomas motores pueden empeorar con el uso de estos medicamentos. Cuando estos no son efectivos en el tratamiento de los síntomas psiquiátricos se recomienda el uso de antipsicóticos, teniendo en cuenta lo siguiente. 1. Evitar uso de antipsicóticos con mayor afinidad por los receptores D2 (Haloperidol, risperidona y olanzapina). 2. Se prefiere el uso de clozapina o quetiapina. El uso de otros antipsicóticos se debe reservar para situaciones en donde los síntomas psicóticos sean severos y/o impliquen un riesgo para el paciente o para su familia. 3. Usar con precaución: Iniciar con dosis bajas, aumentar lentamente según necesidad, vigilar aparición de efectos secundarios o incremento de síntomas extrapiramidales. 4. Tener en cuenta que el uso de antipsicóticos no está aprobado para el tratamiento de los síntomas psiquiátricos asociados a las demencias, y que adicionalmente tienen un aviso de precaución (black box warning) posterior a que la FDA analizo 17 estudios controlados con placebo de cuatro antipsicóticos atípicos encontrando una mortalidad 1.6 a 1.7 veces mayor a la encontrada con placebo. 5. Se debe discutir con la familia y el paciente (dependiendo de su estado mental) los riesgos asociados al uso de estos medicamentos.
TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS PARKINSONIANOS Para el tratamiento de los síntomas parkinsonianos se puede utilizar levodopa / carbidopa (Molloy et al, 2006) teniendo en cuenta las siguientes consideraciones:
1. Los pacientes con DCL presentan una menor respuesta a levodopa / carbidopa en comparación con los pacientes con enfermedad de Parkinson. 2. El tratamiento con Levodopa / carbidopa puede empeorar los síntomas psiquiátricos y cognitivos. 3. Usar con precaución: Iniciar con dosis bajas, aumentar lentamente según necesidad, vigilar aparición de efectos secundarios o incremento de síntomas psiquiátricos, evaluar periódicamente eficacia y balance riesgo / beneficio. 4. Debido a los riesgos se sugiere que el manejo de estos medicamentos sea hecho por un especialista y no en atención primaria.
TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES DEL SUEÑO. Para el tratamiento de las alteraciones del sueño REM y del insomnio en los pacientes con DCL se puede usar clonazepam, en dosis de 0,25 a 0,5 miligramos (Algunos pacientes requieren dosis de hasta 1 miligramo). Otros medicamentos que se pueden usar con la quetiapina o la clozapina. Es importante tener en cuenta que no existen estudios controlados ni fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento del insomnio o de las parasomnias en este grupo de pacientes. (Galvin et al, 2008). CONSIDERACIONES FINALES. Finalmente es importante mencionar algunas barreras que existen para el diagnóstico y tratamiento adecuado de la DCL por parte de médicos de atención primaria o de médicos no especializados en áreas como la neurología o geriatría: (Galvin et al, 2008). 1. La alta complejidad de los síntomas producidos por las enfermedades por cuerpos de Lewy hace que no sea una patología fácilmente diagnosticada en atención primaria. Adicionalmente muchos médicos no hacen un diagnóstico diferencial (sub tipo de demencia) cuando se enfrentan a un paciente con un síndrome demencial, y suelen generalizar el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. 2. No existen marcadores biológicos de fácil acceso que ayuden en el proceso diagnóstico de la DCL. 3. Los médicos tienen mayor dificultad en el diagnóstico de síntomas parkinsonianos diferentes al temblor. En la DCL predominan síntomas parkinsonianos como la rigidez y la lentitud psicomotora que son vistos por algunos profesionales como una manifestación “normal” del proceso de envejecimiento. 6. Algunos de los síntomas neuropsiquiátricos asociados a la DCL no son reportados por los familiares y pacientes y tampoco son interrogados de una manera adecuada por parte del médico.
7. Debido a que los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan una respuesta modesta a fármacos como los inhibidores de la colinesterasa o la memantina, algunos profesionales ven los cuadros demenciales, incluyendo la DCL como un grupo de enfermedades en las cuales no hay mucho que ofrecer al paciente y a la familia, o no consideran que ofrecer un tratamiento (Por ejemplo, inhibidores de la colinesterasa) sea favorable desde el punto de vista costo beneficio. BIBLIOGRAFÍA. Aarsland D, Ballard C, McKeith IG, Perry RH, Larsen JP. Comparison of extrapyramidal signs in dementia with Lewy bodies and Parkinson´s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001; 13 (3):374-9. Aarsland D, Ballard C, Larsen JP, McKeith I. A comparative study of psychiatric symptoms in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with and without dementia. Int J Geriatr Psychiatry 2001 16(5): 528–36. Allan LM, Ballard CG, Burn DJ, Kenny RA. The prevalence of autonomic symptoms in dementia and their association with physical activity, activities of daily living and quality of life. Dement Geriatr Cogn Disord 2006 22(3): 230–7. Ballard CG, Perry RH, McKeith IG, Perry EK. Neuroleptics are associated with more severe tangle pathology in dementia with Lewy bodies. Int J Geriatr Psychiatry 2005 20(9): 872–5. Benarroch EE, Schmeichel AM, Low PA, et al. Involve- ment of medullary regions controlling sympathetic output in Lewy body disease. Brain 2005;128:338 –344. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ et al. REM sleep behavior disorder in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2004. 17(3): 146–57. Boeve BF, SilberMH, Saper CB et al. Pathophysiology of REM sleep behavior disorder and relevance to neurodegenerative disease. Brain. 2007. 130: 2770–88. Borroni B, Agosti C, Padovani A. Behavioral and psychological symptoms in dementia with Lewy- bodies (DLB): frequency and relationship with disease severity and motor impairment. Arch Gerontol Geriatr 2007 46: 101–6. Bostrom F, Jonsson L, Minthon L, Londos E. Patients with Lewy body dementia use more resources than those with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2006 22: 713–19. Burn DJ, Rowan EN, Minett T et al. Effects of rivastigmine in patients with and without visual hallucinations in dementia associated with Parkinson's disease. Mov Disord 2006 21(11): 1899–907.
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