Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 37 - Número 5 (Setembro/Outubro) - Ano 2011

Material Produzido em maio/2011

Jornal Brasileiro de Pneumologia

Disponível nas doses de 150 mg e 300 mg

O único Ultra-LABA com rápido início de ação em 5 minutos com 24 horas de Broncodilatação

J Bras Pneumol. v.37, número 5, p. 571-702 Setembro/Outubro 2011

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Manejo de crises asmáticas em crianças: conhecimento de profissionais de saúde quanto ao tópico em hospitais-escola do Recife (PE)

Desmame da VM

EXPERIMENTAL

Editorial Martin J. Tobin

Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação de desempenho de pulmões submetidos à administração de prostaciclina inalada versus parenteral

FUNÇÃO PULMONAR

Testes de função pulmonar e mortalidade após o transplante de células-tronco hematopoiéticas Reference equations for the performance of healthy adults on field walking tests Spirometric reference values for healthy adults in the Mazandaran province of Iran

INFECÇÃO

Timectomia Robótica

Occurrence of influenza among patients hospitalized for suspicion of influenza A (H1N1) infection in 2010 at a sentinel hospital in São Paulo, Brazil Setembro/Outubro 2011 volume 37 número 5

Influenza A (H1N1)-associated pneumonia

SONO Negative expiratory pressure test: a new, simple method to identify patients at risk for obstructive sleep apnea

TUBERCULOSE Restriction enzyme analysis of the hsp65 gene in clinical isolates from patients suspected of having pulmonary tuberculosis in Teresina, Brazil Active tuberculosis among health care workers in Portugal Teste tuberculínico: pesquisa operacional no Mato Grosso do Sul Identification of Mycobacterium bovis among mycobacterial isolates from human clinical specimens at a university hospital in Rio de Janeiro, Brazil

REVISÃO Desamame da ventilação mecânica Doença do refluxo gastroesofágico e vias aéreas

p.571-702

ONBRIZETM maleato de indacaterol. Forma farmacêutica e apresentações: Cápsulas com pó para inalação contendo 150 ou 300 microgramas de indacaterol. Caixas com 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de um inalador. Indicações: ONBRIZETM é um beta2-agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e um VEF1/CVF pós-broncodilatador inferior a 70%. Posologia: Adultos – A dose recomendada de ONBRIZETM é uma inalação uma vez ao dia do conteúdo de uma cápsula de ONBRIZETM 150 mcg usando o seu inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica. A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de ONBRIZE™ 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo, com relação à respiração, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia. Crianças (menores de 18 anos) – Não deve ser utilizado em pacientes abaixo de 18 anos de idade. População especial – Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave. Método de administração: As cápsulas de ONBRIZETM devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador. As cápsulas de ONBRIZE™ não devem ser engolidas. ONBRIZETM deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual. As cápsulas devem ser armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso. Contraindicações: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Precauções e Advertências: Asma – ONBRIZETM não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação (veja “Contraindicações”). Broncoespasmo paradoxal – Assim como com outras terapias inalatórias, a administração pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, ONBRIZETM deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído. Deterioração da doença – No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento, deve-se reconsiderar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Efeitos sistêmicos – Assim como outros agonitas beta2-adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto do miocárdio agudo, arritmia cardíaca, hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta2-adrenérgicos. Efeitos cardiovasculares – Como outros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas, alterações no ECG. Hipocalemia – Os agonitas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significante em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas. Hiperglicemia – Alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente de 1 a 2% mais frequentes no grupo de ONBRIZETM nas doses recomendadas do que no placebo. Não deverá ser utilizado concomitantemente com outros beta2-agonista de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-agonista de ação prolongada. Gravidez – só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidade com ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com ONBRIZETM. Lactação – o uso de ONBRIZETM deve ser considerado apenas se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê. Fertilidade – Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação a fertilidade tanto em homens como em mulheres. Interações medicamentosas: Deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Administração concomitante com outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis. Tratamento concomitante com derivados da metilxantina, esteroides, ou diuréticos depletores de potássio, pode potencializar os possíveis efeitos hipocalemicos dos agonistas beta2-adrenérgicos. Não deverá ser administrado concomitantemente com outros bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões para a utilização. A inibição dos principais contribuintes para o clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não teve impacto sobre a segurança de doses terapêuticas. Reações adversas: Comuns (1 a 10%): nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, espasmo muscular, dor orofaríngea, sinusite, mialgia, edema periférico, doença cardíaca isquêmica, diabetes mellitus e hiperglicemia, boca seca, rinorreia, dor musculoesquelética, dor no peito.

Incomuns (0,1 a 1%): fibrilação atrial, desconforto no peito, vertigo e parestesia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS – 1.0068.1073. Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis. • Referência bibliográfica: (1) Battram C, Charlton SJ et al. In vitroan in Vivo Pharmacological Characterization of 5-[(5,6-Diethyl-indan-2ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1Hquinolin-2-one(Indacaterol), a Novel Inhaled Beta 2 Adrenoceptor Agonist with a 24 h Duration of Action.

The Journal of Pharamacology and Experimental Therapeutics 2006; Vol 317:762-770. Material destinado exclusivamente à classe médica. A figura do leão é meramente ilustrativa, não refletindo o mecanismo de ação do medicamento. www.portal.novartis.com.br/onbrize.

Publicação Bimestral

Teste de caminhada de seis minutos: valores de referência para adultos saudáveis no Brasil

1

Contraindicações: hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Interações medicamentosas: deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e outros agentes simpatomiméticos, agentes hipocalemicos.

ISSN 1806-3713

Free Full Text in English www.jornaldepneumologia.com.br

Teste de caminhada de 6M Editorial Celso R. F. de Carvalho

VAN.11.C.122 - Produzido em Julho/2011.

Escolha alcançar e manter o controle 1

Spray HFA com contador DOSE A DOSE2

• Controle rápido e sustentado da asma em pacientes não controlados.2,4,5 • Utiliza HFA como propelente. 3

6/200 mcg

6/100 mcg

Referências bibliográficas: 1. Kairos: publicação dirigida aos médicos, farmacêuticos, odontólogos, e outros profissionais de saúde. 2011; Jan/Março,266: pag 187. 2. Hampel FC, Martin P, Mezzanotte WS. Early bronchodilatory effects of budesonide/formoterol pMDI compared with fluticasone/salmeterol DPI and albuterol pMDI: 2 randomized controlled trials in adults with persistent asthma previously treated with inhaled corticosteroids. J Asthma. 2008 May;45(4):265-72. 3. Bula do produto. 4.Kaiser H, Parasuraman B, Boggs R, Miller CJ, Leidy NK, O’Dowd L. Onset of effect of budesonide and formoterol administered via one pressurized metered-dose inhaler in patients with asthma previously treated with inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;101(3):295-303. 5. Kaiser H, Miller CJ, O´Dowd L. Measured onset of bronchodilation with budesonide and formoterol administered via one pressurized metered-dose inhaler (pMDI) in patients with asthma previously receiving inhaled corticosteroids (Abstract no. 974). J Allergy Clin Immunol 2007;119:S249.

• Reduz em 57% as exacerbações em comparação

Vannair® 6/100 mcg/inalação e Vannair® 6/200 mcg/inalação (fumarato de formoterol diidratado/budesonida) é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução da asma do que outros produtos isoladamente. A budesonida é um glicocorticosteroide que tem uma rápida (dentro de horas) e dose-dependente ação anti-inflamatória nas vias aéreas e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápido (1-3 minutos) e de longa duração (pelo menos 12 horas). Contraindicações: hipersensibilidade a budesonida, ao formoterol ou a outros componentes da fórmula.Interações medicamentosas: o metabolismo da budesonida é mediado principalmente pela CYP3A4, uma subfamília do citocromo P450. Portanto, inibidores desta enzima, como o cetoconazol ou suco de grapefruit (pomelo), podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. A cimetidina apresenta um leve efeito inibidor sobre o metabolismo hepático da budesonida. Fármacos como a procainamida, fenotiazina, agentes anti-histamínicos (terfenadina), inibidor da monoaminooxidase (MAO) e antidepressivos tricíclicos foram relacionados com um intervalo QTc prolongado e um aumento do risco de arritmia ventricular. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol (para maiores informações vide bula completa do produto). Indicações: Vannair® está indicado no tratamento da asma nos casos em que o uso de uma associação (corticosteroide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. Cuidados e Advertências: é recomendado que a dose seja titulada quando o tratamento de longo prazo é descontinuado e este não deve ser interrompido abruptamente. Para minimizar o risco de candidíase orofaríngea, o paciente deve ser instruído a lavar a boca com água após administrar as inalações de Vannair®. Uma deterioração súbita e progressiva do controle da asma é um risco potencial e o paciente deve procurar suporte médico. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteroide de alta dose emergencial ou tratamento prolongado de altas doses recomendadas de corticosteroides inalatórios podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteroide sistêmico adicional deve ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Vannair® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves alterações cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. Pacientes com prolongamento do intervalo QTc devem ser cuidadosamente observados (para maiores informações vide bula completa do produto). Uso durante a gravidez e a lactação: categoria C de risco de gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. A administração de Vannair® em mulheres lactantes deve ser apenas considerada se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: as reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são apresentadas a seguir. Comum: palpitações, candidíase na orofaringe, cefaleia, tremor, leve irritação na garganta, tosse, rouquidão. Incomum: taquicardia, náusea, cãibras musculares, tontura, agitação, ansiedade, nervosismo e perturbações do sono (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: a dose de Vannair® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da asma, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Vannair® 6/100 mcg/ inalação: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, uma dose máxima de 4 inalações duas vezes ao dia pode ser requerida como dose temporária de manutenção durante a piora da asma. Adolescentes (12-17 anos): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma a dose pode temporariamente ser aumentada para o máximo de 4 inalações duas vezes ao dia.

Crianças (6-11 anos): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Vannair® 6/200 mcg/inalação: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, uma dose máxima de 4 inalações duas vezes ao dia pode ser requerida como dose temporária de manutenção durante a piora da asma. Adolescentes (12-17 anos): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia.

Durante a piora da asma a dose pode temporariamente ser aumentada para o máximo de 4 inalações duas vezes ao dia. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: a superdosagem de formoterol irá provavelmente provocar efeitos típicos dos agonistas beta-2-adrenérgicos: tremor, cefaleia, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Pode ser indicado um tratamento de suporte e sintomático. A administração de uma dose de 90 mcg durante três horas em pacientes com obstrução brônquica aguda e quando administrada três vezes ao dia como um total de 54 mcg/dia por 3 dias para a estabilidade asmática não suscitou quaisquer problemas de segurança. Não é esperado que uma superdosagem aguda da budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteroides sistêmicos (para informações de superdosagem grave vide bula completa do produto). Apresentações: Vannair® 6/100 mcg/inalação: Aerossol bucal 6/100 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 120 doses. USO ADULTO E PEDIÁTRICO. Vannair® 6/200 mcg/inalação: Aerossol bucal 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 120 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto. (VAN6_100_002a / VAN6_200_002a). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia - SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br. Vannair®. MS – 1.1618.0234.

• A opção terapêutica segura, inclusive para crianças

CONTRAINDICAÇÃO: HIPERSENSIBILIDADE A BUDESONIDA E/OU AO FORMOTEROL E AOS OUTROS COMPONENTES DA FORMULAÇÃO. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: DA BUDESONIDA COM O CETOCONAZOL. A PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Material destinado à classe médica.

com formoterol+budesonida4

Spray:2 25/50 mcg 25/125 mcg 25/250 mcg

Diskus:3 50/100 mcg 50/250 mcg 50/500 mcg

de 4 a 11 anos5 • É a terapia combinada que provou alcançar e manter o controle da asma definido pelo GINA1

Com Seretide, a asma não detém seu paciente.

Referências bibliográficas: 1 - BATEMAN, ED. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med, 170(8): 836-44, 2004. 2 - Seretide® Spray (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 3 - Seretide® Diskus (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona).

Bula do produto. 4 - DAHL, R. et al. EXCEL: A randomised trial comparing salmeterol/fluticasone propionate and formoterol/budesonide combinations in adults with persistent asthma.

Respir Med, 100(7): 1152-62, 2006. 5 - KRAMER, JM. Balancing the benefits and risks of inhaled long-acting beta-agonists — the influence of values. N Engl J Med, 360(16): 1592-5, 2009.

O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex., cetoconazol).

A minibula encontra-se no interior desta edição.

Material de divulgação exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br).

REPENSE SER182009 – JAN/10 www.gsk.com.br Estrada dos Bandeirantes, 8.464 • Jacarepaguá Rio de Janeiro • RJ • CEp 22783-110 CNpJ 33247 743/0001-10

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.37, número 5, p. 571-702 Setembro/Outubro 2011

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

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Conselho Editorial

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil.

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Diretoria da SBPT (Biênio 2010-2012): Presidente: Roberto Stirbulov (SP) Secretário-Geral: Terezinha Lima (DF) Secretária-Adjunta: Clarice Guimarães Freitas (DF) Diretora Financeira: Elizabeth Oliveira Rosa Silva (DF) Diretor Científico: Bernardo Henrique F. Maranhão (RJ) Diretor de Ensino e Exercício Profissional: José Roberto de Brito Jardim (SP) Diretor de Divulgação e Defesa Profissional: Adalberto Sperb Rubin (RS) Presidente do Congresso SBPT 2012: Renato Maciel (MG) Presidente Eleito (Biênio 2012/2014): Jairo Sponholz Araújo (PR) Presidente do Conselho Deliberativo: Jussara Fiterman (RS) CONSELHO FISCAL: Efetivos: Carlos Alberto Gomes dos Santos (ES), Marcelo Alcântara Holanda (CE), Saulo Maia Davila Melo (SE) Suplentes: Antônio George de Matos Cavalcante (CE), Clóvis Botelho (MT), Valéria Maria Augusto (MG) COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto (PR) Cirurgia Torácica – Fábio Biscegli Jatene (SP) Distúrbios Respiratórios do Sono – Simone Chaves Fagondes (RS) Endoscopia Respiratória – Sérgio do Amaral Dergint (PR) Função Pulmonar – Roberto Rodrigues Junior (SP) Imagem – Domenico Capone (RJ) Patologia Pulmonar – Rimarcs Gomes Ferreira (SP) Pesquisa Clínica – Oliver Augusto Nascimento (SP) Pneumologia Pediátrica – Marcus Herbert Jones (RS) Residência Médica – José Roberto de Brito Jardim (SP) COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma Brônquica – Márcia Margareth Menezes Pizzichini (SC) Câncer Pulmonar – Guilherme Jorge Costa (PE) Circulação Pulmonar – Daniel Waetge (RJ) Doença Pulmonar Avançada – Valéria Maria Augusto (MG) Doenças intersticiais – Bruno Guedes Baldi (SP) Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Hermano Albuquerque de Castro (RJ) DPOC – Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren (PE) Epidemiologia – Antônio George de Matos Cavalcante (CE) Fibrose Cística – José Dirceu Ribeiro (SP) Infecções Respiratórias e Micoses – Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo (CE) Pleura – Cyro Teixeira da Silva Júnior (RJ) Relações Internacionais – Mauro Musa Zamboni (RJ) Tabagismo – Alberto José de Araújo (RJ) Terapia Intensiva – Octávio Messeder (BA) Tuberculose – Marcelo Fouas Rabahi (GO) Secretaria Administrativa: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasília DF, Brasil.

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.37, número 5, p. 571-702 Setembro/Outubro 2011

EDITORIAL 571 - The new irrationalism in weaning

A nova irracionalidade no desmame Martin J. Tobin

574 - Valores de referência: uma necessidade para compreendermos a limitação dos nossos pacientes

Reference values: necessary in order to understand patient limitations Celso Ricardo Fernandes Carvalho

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES 576 - Teste de caminhada de seis minutos: valores de referência para adultos saudáveis no Brasil

Six-minute walk test: reference values for healthy adults in Brazil Maria Raquel Soares, Carlos Alberto de Castro Pereira

584 - Manejo de crises asmáticas em crianças: conhecimento de profissionais de saúde quanto ao tópico em hospitais-escola do Recife (PE)

Acute asthma management in children: knowledge of the topic among health professionals at teaching hospitals in the city of Recife, Brazil Giovanna Menezes de Medeiros Lustosa, Murilo Carlos Amorim de Britto, Patrícia Gomes de Matos Bezerra 589 - Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação de desempenho de pulmões submetidos à administração de prostaciclina inalada versus parenteral

An experimental rat model of ex vivo lung perfusion for the assessment of lungs after prostacyclin administration: inhaled versus parenteral routes Paulo Francisco Guerreiro Cardoso, Rogério Pazetti, Henrique Takachi Moriya, Paulo Manuel Pêgo-Fernandes, Francine Maria de Almeida, Aristides Tadeu Correia, Karina Fechini, Fabio Biscegli Jatene 598 - Testes de função pulmonar e mortalidade após o transplante de células-tronco hematopoiéticas

Hematopoietic stem cell transplantation: pulmonary function tests and post-transplant mortality Eliane Viana Mancuzo, Nilton Alves de Rezende 607 - Reference equations for the performance of healthy adults on field walking tests

Equações de referência para os testes de caminhada de campo em adultos saudáveis Victor Zuniga Dourado, Milena Carlos Vidotto, Ricardo Luís Fernandes Guerra

615 - Spirometric reference values for healthy adults in the Mazandaran province of Iran

Valores de referência para espirometria em adultos saudáveis na província de Mazandaran, Irã Siavash Etemadinezhad, Ahmad Alizadeh 621 - Influenza A (H1N1)-associated pneumonia

Pneumonia associada a influenza A (H1N1)

Antonello Nicolini, Simonassi Claudio, Fabrizio Rao, Lorenzo Ferrera, Michele Isetta, Monica Bonfiglio 628 - Restriction enzyme analysis of the hsp65 gene in clinical isolates from patients suspected of having pulmonary tuberculosis in Teresina, Brazil

Análise de restrição enzimática do gene hsp65 de isolados clínicos de pacientes com suspeita de tuberculose pulmonar em Teresina, Piauí Maria das Graças Motta e Bona, Maria José Soares Leal, Liline Maria Soares Martins, Raimundo Nonato da Silva, José Adail Fonseca de Castro, Semiramis Jamil Hadad do Monte 636 - Active tuberculosis among health care workers in Portugal

Tuberculose ativa entre profissionais de saúde em Portugal

José Castela Torres da Costa, Rui Silva, José Ferreira, Albert Nienhaus 646 - Teste tuberculínico: pesquisa operacional no Mato Grosso do Sul

Tuberculin skin test: operational research in the state of Mato Grosso do Sul, Brazil Sandra Maria do Valle Leone de Oliveira, Antônio Ruffino-Netto, Anamaria Mello Miranda Paniago, Olcinei Alves de Oliveira, Marli Marques, Rivaldo Venâncio da Cunha, Renato Andreotti

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.37, número 5, p. 571-702 Setembro/Outubro 2011

COMUNICAÇÃO BREVE / BRIEF COMMUNICATION 655 - Occurrence of influenza among patients hospitalized for suspicion of influenza A (H1N1) infection in 2010 at a sentinel hospital in São Paulo, Brazil

Ocorrência de influenza em pacientes hospitalizados com suspeita de infecção por influenza A (H1N1) em 2010 em um hospital sentinela na cidade de São Paulo Thaís Boim Melchior, Sandra Baltazar Guatura, Clarice Neves Camargo, Aripuanã Sakurada Aranha Watanabe, Celso Granato, Nancy Bellei

659 - Negative expiratory pressure test: a new, simple method to identify patients at risk for obstructive sleep apnea

Teste de pressão negativa expiratória: um novo método simples para identificar pacientes com risco para apneia obstrutiva do sono Luis Vicente Franco de Oliveira, Salvatore Romano, Raquel Pastréllo Hirata, Newton Santos de Faria Júnior, Lílian Chrystiane Giannasi, Sergio Roberto Nacif, Fernando Sergio Studart Leitão Filho, Giuseppe Insalaco

664 - Identification of Mycobacterium bovis among mycobacterial isolates from human clinical specimens at a university hospital in Rio de Janeiro, Brazil

Identificação de Mycobacterium bovis em cepas micobacterianas isoladas de espécimes clínicos ­humanos em um complexo hospitalar na cidade do Rio de Janeiro Luciana Fonseca Sobral, Rafael Silva Duarte, Gisele Betzler de Oliveira Vieira, Marlei Gomes da Silva, Neio Boechat, Leila de Souza Fonseca

ARTIGOS DE REVISÃO / REVIEW ARTICLES 669 - Parâmetros preditivos para o desmame da ventilação mecânica

Predictive parameters for weaning from mechanical ventilation Sérgio Nogueira Nemer, Carmen Sílvia Valente Barbas

680 - Doença do refluxo gastroesofágico e hiperresponsividade das vias aéreas: coexistência além da chance?

Gastroesophageal reflux disease and airway hyperresponsiveness: concomitance beyond the realm of chance?

Jaqueline Cavalcanti de Albuquerque Ratier, Emilio Pizzichini, Marcia Pizzichini

RELATO DE CASO / CASE REPORT 689- Actinomicose pulmonar na forma pseudotumoral: uma apresentação rara

Pulmonary actinomycosis as a pseudotumor: a rare presentation

Hylas Paiva da Costa Ferreira, Carlos Alberto Almeida de Araújo, Jeancarlo Fernandes Cavalcanti, Roberta Lacerda Almeida de Miranda, Rachel de Alcântara Oliveira Ramalho

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR 694 - Robotic thymectomy for myasthenia gravis

Timectomia robótica para miastenia gravis

Rodrigo Afonso da Silva Sardenberg, Ricardo Zugaib Abadalla, Igor Renato Louro Bruno Abreu, Eli Faria Evaristo, Riad Naim Younes 697 - Diaphragmatic pacing: unusual indication with successful application

Marca-passo diafragmático: indicação incomum, aplicação bem-sucedida

Rodrigo Afonso da Silva Sardenberg, Liliana Bahia Pereira Secaf, Adriana Cordeiro Pinotti, Mário Augusto Taricco, Roger Schmidt Brock, Riad Naim Younes 700 - Nonfunctional middle mediastinal paraganglioma: diagnostic and surgical management

Paraganglioma não funcional de mediastino médio: diagnóstico e manejo cirúrgico

Marcelo Cunha Fatureto, João Paulo Vieira dos Santos, Evelyne Gabriela Schmaltz Chaves Marques, Tarcísio Barcelos Evangelista, Wilson Alves Marques da Costa

Regionais da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia ASSOCIAÇÃO CATARINENSE DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA Presidente: Emílio Pizzichini Secretário: Israel Silva Maia Endereço: Hospital Universitário da UFSC - NUPAIVA - térreo.

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Bairro São José, 49010-410 - Aracaju - SE Tel: (79) 3213-7352 E-mail: j.barreto@uol.com.br

Editorial The new irrationalism in weaning A nova irracionalidade no desmame

Martin J. Tobin To be a good doctor is quite challenging.

The challenge is to spot clues that unveil an unsuspected diagnosis and then decide on the right therapy. Sometimes, however, when medical matters are not especially difficult, problems arise because irrational recommendations have been promulgated which often prove more persuasive to clinicians than do scientifically corroborated findings.(1) Having watched the approach to ventilator weaning for more than 30 years, I believe that this field has now become a prototype of this irrationality.

The discontinuation of mechanical ventilation involves three diagnostic steps: measurement of weaning predictors; a trial of unassisted breathing (T-tube trial); and a trial of extubation.

Because a spontaneous breathing trial always precedes an extubation trial, one might argue that one could skip predictor tests and start the weaning process with a spontaneous breathing trial. Indeed, this is the recommendation of the Evidence-Based Medicine (EBM) Task Force on weaning.(2,3) The recommendation, however, misses the very purpose of weaning predictors.

The sole purpose of weaning predictors is to act as a screening test: to prompt a doctor to consider doing a T-tube trial sooner than is his or her custom—for the trial to occur earlier than would otherwise happen. A positive result on a weaning-predictor test acts as a “physician alert” and aids in the cognitive process known as diagnostic triggering.(4) In every subspecialty of medicine, the approach to diagnosis is identical(5): to first screen for a suspected condition and then try to confirm it. The approach is the same for endocrinologists, gynecologists, orthopedic surgeons, and every subspecialist. Examples abound: a dipstick is used to screen for diabetes, followed by a glucose-tolerance test to confirm or exclude the diagnosis; a chest X-ray is used to screen for lung cancer, followed by bronchoscopy to confirm the suspicion; an electrocardiogram is used to screen for myocardial infarction, followed by angiography to confirm it—the list is endless. In weaning, however, the EBM

Task Force proposes the opposite direction.

They recommend that clinicians start with a spontaneous breathing trial (a confirmatory test) and use the initial few minutes of the trial as a screening test.(2) This is analogous to saying that when you suspect diabetes, start with a glucose-tolerance test and then, as the test gets underway, ask the patient for a urine sample in order to do a dipstick.

The initial randomized trials on weaning techniques revealed that 60-80% of patients who had been ventilated for a week had the ventilator removed on the first day they were evaluated for weaning.(6,7) If weaning-predictor tests had been performed sooner in these patients, it is likely that many could have had the ventilator removed a day, or several days, earlier.

A recent trial on computerized weaning provided further evidence that physicians are too slow in screening patients for weanability.(8) A computer system automatically screened patients for weanability at a point when physicians were not measuring weaning predictors (because their pre-test probability was too low). Compared with usual care, the computerized system decreased weaning duration from 5 to 3 days.

But physicians do not need a computer to expedite weaning: they can achieve the same by performing a screening test when their pre-test probability of weanability is low (20-40%).

The recommendation to skip screening tests and begin with a spontaneous breathing trial fosters the delays observed in the justdiscussed studies. The recommendation also ignores extensive research in cognitive psychology that has revealed the causes of faulty decision making. Psychologists have repeatedly demonstrated that people make wrong decisions because they are more confident in their judgments (such as deciding that a patient is not ready for a T-tube trial) than is validly justified by the data on which the decisions are based.(9) In particular, psychologists have shown that insufficient attention to prior probability leads to major errors in decision making.(10) By alerting an unsuspecting physician to a patient’s J Bras Pneumol. 2011;37(5):571-573

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readiness to tolerate unassisted ventilation hours or days before he or she would otherwise order a spontaneous breathing trial, weaning-predictor tests circumvent the cognitive errors inherent in clinical decision-making. The whole purpose of diagnostic screening is to perform a simple test at a time when a physician’s pre-test probability is low (less than 50%).(5) A screening test should be inexpensive, easy to perform, pose minimal risk to patients, and provide a quick answer.

A spontaneous breathing trial that involves 30-120 minutes of monitored performance is the antithesis of a screening test.

The EBM Task Force’s recommendation to skip predictors would be understandable if the tests performed poorly. The predictor test most widely employed is the frequency-to-tidal volume ratio (f/VT).(11) Since the original report on f/VT, its accuracy has been evaluated by at least 27 groups of investigators, making it perhaps the most re-investigated phenomenon in critical care.(12) Some investigators concluded that f/VT was reliable, others found it unreliable.

When all the data were compared against the test characteristics in the original 1991 report and Bayesian pretest probability was taken into account, the weighted Pearson correlation coefficient was 0.82 or higher (p < 0.0001), providing de facto confirmation of the sensitivity and specificity of f/VT in the original study.(12) The essential ingredients of a good screening test are a low number of false-negative results together with a high number of true-positive results (high sensitivity).(12) In the 27 studies that have evaluated f/VT, the average sensitivity was 0.87—higher than that of most tests in critical care medicine.

The evaluation of diagnostic tests is fraught with difficulties: it is a perilous zone for the uneducated. Naïve investigators entering this minefield end up with mangled limbs in the form of erroneous inferences and invalid claims.

Based on a meta-analysis, the EBM Task Force concluded that f/VT was not a reliable predictor of weaning outcome.(2,3) Throughout all branches of medicine, every diagnostic test is based on Bayes’ theorem. Likewise, analysis of research studies on the performance of diagnostic tests must be founded on Bayesian principles. The main hazard for the unwary researcher is to turn a blind eye on pre-test probability and ignore spectrum bias and test-referral bias; such J Bras Pneumol. 2011;37(5):571-573

carelessness completely mangles the calculations of sensitivity, specificity, and likelihood ratio.

(13) In their meta-analysis, the EBM Task Force committed at least 15 major errors, any one of which was sufficient to scupper their conclusions.(14) The Task Force does not contend against even one of these errors but instead views them as side issues that do not detract from their recommendations.(15) To ignore testreferral bias in the evaluation of a diagnostic test is analogous to a physiologist who claims that a PaO2 of 80 mmHg is always better than a PaO2 of 60 mmHg, and the fact that the measurements were made at inspired oxygen concentrations of 50% and 21%, respectively, is an academic distraction best ignored.

Having watched the field of weaning for more than 30 years, I find this new irrationalism difficult to fathom. For the first 15 years, there was considerable progress, largely derived from a better understanding of the pathophysiologic mechanisms of weaning failure.(16) Over the past 15 years, the field has regressed, largely through disregard for basic scientific principles: failure to comprehend the different goals of screening tests and confirmatory tests, blindness to the Bayesian foundation of all diagnostic testing, a cavalier approach to test-referral bias, and other irrationalities. It is time for thoughtful physicians to reclaim the field and apply logic to achieve better care for their patients.

Martin J. Tobin Physician, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Edward Hines Jr. Veterans Affairs Hospital and Loyola University of Chicago Stritch School of Medicine, Hines, Illinois

References 1. Wheen F. How mumbo-jumbo conquered the world: a short history of modern delusions. London: Harper Perennial; 2004.

2. MacIntyre NR, Cook DJ, Ely EW Jr, Epstein SK, Fink JB, Heffner JE, et al. Evidence-based guidelines for weaning and discontinuing ventilatory support: a collective task force facilitated by the American College of Chest Physicians; the American Association for Respiratory Care; and the American College of Critical Care Medicine.

Chest. 2001;120(6 Suppl):375S-95S.

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3. Meade M, Guyatt G, Cook D, Griffith L, Sinuff T, Kergl C, et al. Predicting success in weaning from mechanical ventilation. Chest. 2001;120(6 Suppl):400S-24S. 4. Kassirer JP. Diagnostic reasoning, Ann Intern Med. 1989;110(11):893-900.

5. Feinstein AR. Clinical Epidemiology: The Architecture of Clinical Research. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1985. p. 597-631.

6. Brochard L, Rauss A, Benito S, Conti G, Mancebo J, Rekik N, et al. Comparison of three methods of gradual withdrawal from ventilatory support during weaning from mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(4):896-903.

7. Esteban A, Frutos F, Tobin MJ, Alía I, Solsona JF, Valverdú I, et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. Spanish Lung Failure Collaborative Group. N Engl J Med. 1995;332(6):345-50.

8. Lellouche F, Mancebo J, Jolliet P, Roeseler J, Schortgen F, Dojat M, et al. A multicenter randomized trial of computer-driven protocolized weaning from mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(8):894-900

9. Slovic P, Fischhoff B, Lichtenstein S. Behavioral decision theory. Ann Rev Psychol. 1977; 28:1-39.

10. Tversky A, Kahneman D. Judgment under Uncertainty: Heuristics and Biases. Science. 1974;185(4157):1124-31.

11. Yang KL, Tobin MJ: A prospective study of indexes predicting the outcome of trials of weaning from mechanical ventilation. N Engl J Med. 1991;324(21):1445-50.

12. Tobin MJ, Jubran A. Variable performance of weaning-predictor tests: role of Bayes’ theorem and spectrum and test-referral bias. Intensive Care Med. 2006;32(12):2002-12 13. Tobin MJ, Jubran A. Meta-analysis under the spotlight: focused on a meta-analysis of ventilator weaning. Crit Care Med. 2008;36(1):1-7.

14. Tobin MJ, Jubran A. Four questions for Dr. MacIntyre on his editorial. Crit Care Med. 2008;36(9):2709.

15. MacIntyre N. Four questions for Dr. MacIntyre on his editorial. Crit Care Med. 2008;36(9):2709-10.

16. Tobin MJ. Remembrance of weaning past: the seminal papers. Intensive Care Med. 2006;32(10):1485-93.

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Editorial Valores de referência: uma necessidade para compreendermos a limitação dos nossos pacientes Reference values: necessary in order to understand patient limitations

Celso Ricardo Fernandes Carvalho Em sua grande maioria, as atividades de vida diária são realizadas com o indivíduo caminhando e, a partir dessa ideia, foram desenvolvidos testes de campo para avaliar a capacidade física de pacientes com pneumopatias.

McGavin et al.(1) desenvolveram a proposta de avaliar a capacidade física de indivíduos com pneumopatias pelo teste de caminhada e, alguns anos mais tarde, Butland et al.(2) mostraram que o teste de caminhada de seis minutos (TC6) poderia ser utilizado para avaliar a capacidade física de pacientes com DPOC moderada ou grave. Com a ampla utilização do TC6, a American Thoracic Society(3) publicou o consenso para a realização do teste, fato esse que tornou seu uso sistemático em pacientes com doenças cardiopulmonares. Hoje, o TC6 tem sido considerado importante, tanto para documentar as alterações decorrentes de um programa de exercício físico, como também pela sua associação com importantes variáveis relacionadas ao paciente, como atividades de vida diária, exacerbações e óbito nos pacientes com DPOC.(4,5) Por outro lado, outros testes, como o incremental shuttle walk test, também têm sido amplamente utilizados.(6) Em vista do uso sistemático do TC6, foram publicados os primeiros valores de referência para adultos americanos saudáveis.(7) No Brasil, Iwama et al.(8) foram os primeiros a estabelecer uma equação de predição do TC6 para brasileiros saudáveis; entretanto, a idade dos indivíduos naquele estudo parece pouco compatível com a idade dos pacientes com DPOC, e a distribuição por faixa etária não foi uniforme. Observando a necessidade de valores de referência mais adequados, dois estudos publicados nesta edição do Jornal Brasileiro de Pneumologia sugerem equações de predição para o teste de caminhada.

Soares e Pereira(9) avaliaram 132 funcionários de um grande hospital da cidade de São Paulo (SP), e Dourado et al.(10) avaliaram 98 funcionários de uma universidade na cidade de Santos (SP).

Nos dois estudos, altura, idade e peso corpóreo J Bras Pneumol. 2011;37(5):574-575

parecem ser os principais fatores preditivos; porém, as equações sugeridas são diferentes.

Para a melhor prática clínica e para o nosso conhecimento, acredito que seria importante se tivéssemos somente uma equação e, quem sabe, em um futuro próximo, os autores dos dois estudos possam unir as casuísticas e nos premiar com uma equação única. Fica aqui a minha sugestão!

Independentemente disso, parabenizamos os autores porque são pesquisadores interessados naquilo que precisamos para os pacientes: os nossos valores de referência. Nesse sentido, Dourado foi um dos autores que desenvolveu a primeira equação de referência para o teste de caminhada na população brasileira(8) e Pereira também tem se dedicado aos valores de referência de espirometria para adultos brasileiros.(11) Para nossa grata surpresa, Etemadinezhad e Alizadeh(12) também publicam, nesta edição do Jornal Brasileiro de Pneumologia, os valores espirométricos de referência para iranianos.

Agora, se torna imprescindível que utilizemos as equações de predição do TC6 propostas aqui(9,10) para que possamos não apenas expressar a distância percorrida pelos nossos pacientes, mas também conhecer a limitação física desses em valores relativos à população brasileira.

Celso Ricardo Fernandes Carvalho Professor Livre-Docente, Departamento de Fisioterapia Respiratória, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

Referências 1. McGavin CR, Gupta SP, McHardy GJ. Twelve-minute walking test for assessing disability in chronic bronchitis.

Br Med J. 1976;1(6013):822-3.

2. Butland RJ, Pang J, Gross ER, Woodcock AA, Geddes DM. Two-, six- and 12-minute walking tests in respiratory disease. Br Med J (Clin Res Ed). 1982;284(6329):1607-8.

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3. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(1):111-7.

4. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350(10):1005-12.

5. Garcia-Aymerich J, Farrero E, Félez MA, Izquierdo J, Marrades RM, Antó JM, et al. Risk factors of readmission to hospital for a COPD exacerbation: a prospective study. Thorax. 2003;58(2):100-5.

6. Singh SJ, Morgan MD, Scott S, Walters D, Hardman AE. Development of a shuttle walking test of disability in patients with chronic airways obstruction. Thorax.

1992;47(12):1019-24.

7. Enright PL, Sherrill DL. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(5 Pt 1):1384-7 8. Iwama AM, Andrade GN, Shima P, Tanni SE, Godoy I, Dourado VZ. The six-minute walk test and body weightwalk distance product in healthy Brazilian subjects. Braz J Med Biol Res. 2009;42(11):1080-5.

9. Soares MR, Pereira CA. Six-minute walk test: reference values for healthy adults in Brazil. J Bras Pneumol.

2011;37(5):576-83.

10. Dourado VZ, Vidotto MC, Guerra RL. Reference equations for the performance of healthy adults on field walking tests. J Bras Pneumol. 2011;37(5):607-14.

11. Pereira CA, Sato T, Rodrigues SC. New reference values for forced spirometry in white adults in Brazil. J Bras Pneumol. 2007;33(4):397-406.

12. Etemadinezhad S, Alizadeh A. Spirometric reference values for healthy adults in the Mazandaran province of Iran. J Bras Pneumol. 2011;37(5):615-20.

J Bras Pneumol. 2011;37(5):574-575

Artigo Original Teste de caminhada de seis minutos: valores de referência para adultos saudáveis no Brasil* Six-minute walk test: reference values for healthy adults in Brazil

Maria Raquel Soares, Carlos Alberto de Castro Pereira

Resumo Objetivo: Desenvolver equações de regressão para a distância caminhada no teste de caminhada de seis minutos (DTC6) em adultos saudáveis (20-80 anos de idade) no Brasil. Métodos: Foram incluídos 132 voluntários (66 homens) sem doenças respiratórias ou cardíacas, assim como sem comorbidades que afetassem a deambulação.

Os voluntários completaram três testes de caminhada de seis minutos. Foram obtidos antes e ao final de cada teste: SpO2, FC máxima e escores da escala de Borg para dispneia e fadiga de pernas. Os dados incluídos na análise final foram os derivados do teste com a maior DTC6. Resultados: Os valores médios de DTC6 foram de 566 ± 87 m e 538 ± 95 m em homens e mulheres, respectivamente (p = 0,08). A DTC6 aumentou com a estatura e diminuiu com a idade e com o índice de massa corpórea (IMC). O melhor modelo ajustado foi o quadrático. A equação derivada para ambos os sexos foi: DTC6 = 511 + altura2 (cm) × 0,0066 − idade2 × 0,030 − IMC2 × 0,068. Esta equação explicou 55% da variação na DTC6. Conclusões: Valores de referência com uma elevada variância explicada foram derivados por um modelo quadrático de regressão em adultos saudáveis com ampla variação de idade no Brasil.

Descritores: Valores de referência; Teste de esforço; Caminhada.

Abstract Objective: To develop regression equations for six-minute walk distance (6MWD) in healthy adults (20-80 years of age) in Brazil. Methods: We included 132 volunteers (66 males) without respiratory disease, cardiac disease, or comorbidities that affect ambulation. The volunteers completed three six-minute walk tests. Prior to and at the end of each test, we obtained SpO2 and maximal HR, as well as the Borg scale scores for sensation of dyspnea and lower limb fatigue. The data included in the final analysis were derived from the test with the greatest 6MWD. Results: The mean 6MWD values were 566 ± 87 m and 538 ± 95 m in males and females, respectively (p = 0.08). The 6MWD was greater in taller individuals and decreased in parallel with increases in age or body index mass (BMI). The best adjusted model was the quadratic model. We derived the following equation (valid for both genders): 6MWD = 511 + stature2 (cm) × 0.0066 − age2 × 0.030 − BMI2 × 0.068. This equation explained 55% of the variance in 6MWD. Conclusions: Reference values explaining a high proportion of the variance were derived by a quadratic regression model in healthy adults (of a wide range of ages) in Brazil.

Keywords: Reference values; Exercise test; Walking.

Introdução Valores de referência para testes diagnósticos são importantes para a caracterização da presença de diversas doenças e para a classificação da sua gravidade. Valores de referência para testes de função pulmonar variam de forma considerável em diferentes populações.(1,2) Os testes de caminhada são usados na prática clínica desde a década de 1960.(3) No teste de caminhada de

seis minutos (TC6), a distância percorrida (DTC6) reflete adequadamente a capacidade física dos pacientes para executar tarefas rotineiras.(4) O teste é simples, bem tolerado e reprodutível, requerendo equipamentos de baixo custo.

Na literatura, já foi amplamente descrita a importância do TC6 para a avaliação do estado funcional de pacientes na comparação dos efeitos

* Trabalho realizado no Laboratório de Função Pulmonar, Departamento de Doenças do Aparelho Respiratório, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Maria Raquel Soares. Rua Carneiro da Cunha, 675, apto. 126, Saúde, CEP 04144 001, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 5574-6603. E-mail: mrsoares2010@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 13/01/2011. Aprovado, após revisão, em 6/6/2011.

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Teste de caminhada de seis minutos: valores de referência para adultos saudáveis no Brasil

de intervenções terapêuticas e na predição de morbidade e mortalidade em diversas doenças cardiopulmonares.(5-8) O objetivo primário do TC6 é determinar a maior DTC6 em um trajeto plano. Os resultados obtidos devem ser comparados a valores de referência adequados. Desde 1998, têm sido desenvolvidas equações para cálculos de valores previstos. Metodologias variadas e pequenas amostras são observadas em diversos estudos.

(9-13) Em outros, a metodologia e o tamanho da amostra são adequados.(14-17) Recentemente, foi publicado um trabalho no Brasil envolvendo 134 indivíduos cuja DTC6 prevista foi determinada considerando-se a idade e o sexo.(18) Entretanto, na maioria dos estudos, a estatura é uma variável relevante na predição da DTC6.(9,10,1217) Outras equações publicadas indicam uma influência significativa do peso ou do índice de massa corpórea (IMC).(9,10,12,13,15,17) Em um estudo realizado em 10 centros de sete países, os valores da DTC6 para indivíduos com idade acima de 40 anos foram determinados.(19) Naquele estudo, foi observada uma heterogeneidade geográfica dos valores encontrados; portanto, há a necessidade de equações específicas para os diversos países.

O presente estudo teve como objetivo determinar os valores de referência para a DTC6 em adultos saudáveis de uma faixa etária ampla (20-80 anos) no Brasil.

Métodos Foram avaliados 132 indivíduos com idade entre 20 e 80 anos, sendo 66 de cada sexo. A seleção dos indivíduos para o estudo foi feita dentre os funcionários do Hospital do Servidor Público do Estado de São Paulo, na cidade de São Paulo (SP), convocados como voluntários por convite verbal e anúncios afixados junto aos cartões de ponto e em murais pelo hospital.

Foram também convidados para participar do estudo os acompanhantes e os pacientes que estavam em consultas ou realizando exames ambulatoriais no hospital por motivos diferentes daqueles determinados nos critérios de exclusão.

Os indivíduos foram avaliados utilizando-se um questionário epidemiológico respiratório padronizado(20) e o questionário de atividade física habitual de Baecke et al.,(21) traduzido e validado para a população brasileira.(22,23) Esse último questionário se aplica apenas a indivíduos sem nenhuma dificuldade de deambulação.

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Todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição, parecer nº 087/07.

Os critérios de exclusão foram os seguintes: Apresentar quaisquer dificuldades de deambulação; apresentar doenças que pudessem afetar a deambulação (acidente vascular cerebral, doenças neuromusculares, doença vascular periférica, afecções músculo-esqueléticas, claudicação, déficit cognitivo, artrite, etc.); ter apresentado sintomas respiratórios, gripe ou qualquer outra doença pulmonar nos últimos sete dias; ter antecedentes de doença respiratória que pudessem resultar em disfunção, como tuberculose e asma (asma foi caracterizada por dois ou mais ataques de chiado, aliviados com o uso de um broncodilatador, em qualquer época da vida), com exceção de antecedentes de pneumonia; ter sido submetido a cirurgia torácica; ter tido doença cardíaca em qualquer época da vida, diagnosticada por um médico; apresentar hipertensão descontrolada; ter pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg (em repouso, medida antes da realização dos testes); ter trabalhado em ambientes com alta concentração de pó por um ano ou mais, com risco para doença respiratória; ter fumado em qualquer época da vida; ter sido exposto à fumaça de cigarro no quarto de dormir; ter cozinhado em fogão de lenha; ser considerado atleta, caracterizado pelo questionário utilizado(19) (escore ≥ 8); ter diabetes; apresentar baixo peso (IMC <18 kg/m2) ou obesidade grau III (IMC > 40 kg/m2); apresentar afecções sanguíneas e/ou metabólicas (mencionadas pelo entrevistado); e fazer uso de medicamentos que pudessem afetar a função muscular, como estatinas.

Antes da realização do TC6, o peso, a altura e a pressão arterial de todos os indivíduos foram determinados. O TC6 foi realizado em triplicata, no mesmo dia, seguindo a padronização sugerida pela American Thoracic Society (ATS).(5) Os testes foram repetidos após o retorno da FC ao nível basal (± 10 bpm da FC de repouso antes do teste inicial). Antes e ao final de cada teste foram anotados a SpO2 por oximetria de pulso, FC, resultado da escala de Borg(24) para dispneia e presença de cansaço nas pernas. A SpO2 foi medida no início e imediatamente após a interrupção da caminhada. O oxímetro de pulso J Bras Pneumol. 2011;37(5):576-583

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(Fingertip Pulse Oximeter modelo CMS50DL; Contec Medical Systems Co., Ltd, Qinhuangdao, China) foi testado previamente, comparando-se os valores da SpO2 obtida pelo aparelho e aqueles encontrados através de dez medidas de gasometria arterial realizadas no serviço de emergência do hospital (SpO2 oxímetro − SpO2 sangue = 0,45 ± 1%). Antes da aplicação da escala de Borg, o examinador explicava o que os pontos significavam. Os dados incluídos na análise final foram aqueles obtidos no teste com a maior DTC6. Os testes foram realizados em um corredor externo, completamente livre de transeuntes, de 30 m de comprimento, com superfície lisa e marcada a cada 3 m. A delimitação do circuito era indicada por cones de sinalização. Imediatamente antes de começar os testes, os participantes recebiam orientações conforme o texto traduzido da diretriz da ATS.(5) Ao final do TC6, os indivíduos eram orientados a permanecer no mesmo lugar até que fossem realizadas as medidas acima citadas, obtidas imediatamente após a interrupção do teste. O examinador não caminhou com os participantes.

A cada minuto, o examinador informava aos participantes o tempo que faltava para completar os seis minutos e falava frases de incentivo padronizadas (“Você está indo bem.”, “Bom trabalho, continue!” e “Você está indo bem, mantenha o ritmo.”). Faltando quinze segundos para a finalização do teste, o examinador avisava o participante, e logo ao final do sexto minuto, dava uma mensagem clara indicando o término do teste (“Pare!”).

Na análise estatística dos dados, a fórmula usada para o cálculo da amostra foi a seguinte: N > 50 + 8m onde m é o número de variáveis.(25) Levando-se em conta equações separadas por sexo e considerando que estatura e idade seriam as variáveis dependentes, deveriam ser incluídos, portanto, 50 + 16 indivíduos de cada sexo, ou seja, 132 indivíduos no total. Para a análise dos resultados, foi utilizado o pacote estatístico Statistical Package for the Social Sciences, versão 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

A partir da coleta de dados, as seguintes etapas foram seguidas: Verificação da distribuição das variáveis funcionais e antropométricas e verificação de valores discrepantes.

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Análise de regressão univariada: foram testados os coeficientes de correlação da DTC6 com as variáveis antropométricas e suas transformações. Variáveis com p < 0,10 foram selecionadas para a inclusão na análise multivariada.

Cálculo das equações de regressão e determinação de valores discrepantes: os valores discrepantes foram detectados pelos resíduos padronizados acima de 3,3 desvios-padrão e por análise das distâncias de Mahalanobis.(26) Para avaliar a influência dos resultados discrepantes sobre os resultados dos modelos de regressão, a distância de Cook(26) para os resíduos foi analisada. Casos com valores acima de 1 foram excluídos.

Determinação da equação de regressão múltipla, seguida da avaliação dos resíduos.

Sua aderência à curva normal foi verificada graficamente. Os resíduos foram desenhados contra cada uma das variáveis independentes e contra os valores esperados pela equação de regressão. O limite inferior da regressão foi calculado pelo percentil 5 dos resíduos.

A influência da atividade física habitual sobre a DTC6 foi analisada por análise de covariância, levando-se em conta o sexo. Ao final, foi avaliado em qual teste foi observada a maior DTC6.

O nível de significância foi estabelecido em p < 0,05.

Resultados Todos os participantes toleraram bem os testes, e nenhum teste foi interrompido antes de completar 6 minutos. Foram incluídos na análise final 132 indivíduos, sendo 66 do sexo feminino e 66 do sexo masculino; 113 eram da raça branca, e 19 eram da raça negra. A distribuição por sexo e pelos dados antropométricos é mostrada na Tabela 1.

Na verificação de valores discrepantes, foram excluídos 2 indivíduos com valores extremos na estatura (1,95 m e 1,33 m) e 1 indivíduo que caminhou apenas 240 m e que, ao ser contatado posteriormente por telefone, informou que estava em propedêutica para angina na semana do teste (a qual foi confirmada posteriormente) e não havia informado esse fato porque queria muito participar do estudo. Posteriormente, na determinação de valores discrepantes no cálculo das equações de regressão, 2 indivíduos

Teste de caminhada de seis minutos: valores de referência para adultos saudáveis no Brasil

Tabela 1 - Distribuição da população de referência segundo o gênero por faixa etária, estatura e índice de massa corpórea.a Variáveis Sexo masculino Sexo feminino n = 66 n = 66 Idade, anos 20-29 9 (13,6) 11 (16,7) 30-39 10 (15,2) 7 (10,6) 40-49 10 (15,2) 17 (25,7) 50-59 12 (18,2) 12 (18,2) 60-69 12 (18,2) 6 (9,1) ≥ 70 13 (19,7) 13 (19,7) Estatura, cm 135-144 0 (0,0) 2 (3.03) 145-154 2 (3.03) 23 (34,8) 155-164 16 (24,2) 29 (43,9) 165-174 31 (46,9) 9 (13,6) 175-184 17 (25,8) 3 (4,5) ≥ 185 0 (0,0) 0 (0,0) IMC, kg/m² 18-24 19 (28,7) 28 (42,4) 25-29 28 (42,4) 22 (33,3) 30-38 19 (27,2) 16 (24,2) IMC: índice de massa corpórea. aValores expressos em n (%).

foram excluídos pela análise da distância de Mahalanobis, e 1 foi excluído por estar fora dos três desvios-padrão dos resíduos.

As variáveis antropométricas que se correlacionaram de maneira significativa com a DTC6 por análise univariada foram idade (r = −0,66; p < 0,01), estatura (r = 0,42; p < 0,01) e IMC (r = −0,37; p < 0,01). O peso isoladamente não se correlacionou de maneira significativa. A

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DTC6 foi maior nos homens que nas mulheres, mas a diferença não alcançou significância estatística (p = 0,08; Tabela 2). A atividade física habitual se correlacionou marginalmente com a DTC6 na análise univariada (r = 0,23; p = 0,07), o que não persistiu na análise multivariada.

Diversos modelos de regressão foram testados para verificar o melhor ajuste dos dados antropométricos com a DTC6 (Tabela 3).

O modelo quadrático foi o que melhor se ajustou, demonstrando o maior coeficiente de determinação e os menores valores para o percentil 5 dos resíduos. O modelo encontrado explicou conjuntamente 55% da variação total na DTC6 (r2 = 0,55). A equação para a DTC6 prevista, envolvendo ambos os sexos, ficou assim estabelecida: DTC6 = 511+ altura2 × 0,0066 – idade2 × 0,030 − IMC2 × 0,068 onde a altura foi determinada em cm, a idade em anos e o IMC em kg/m2.

Quando os resíduos foram desenhados contra a DTC6, verificou-se que a dispersão diminuía com valores menores da DTC6 (Figura 1). A partir desse achado, o percentil 5 para a DTC6 foi calculado separadamente para os valores situados acima e abaixo da mediana.

O limite inferior encontrado, transformado em percentual, foi de 81% do valor previsto para ambos os grupos. Na Tabela 3 também constam as equações separadas por sexo.

Nove indivíduos faziam uso de betabloqueador como anti-hipertensivo.

Nesses, a FC máxima (FCmáx) foi de 91 ± 20 bpm,

Tabela 2 - Dados gerais do teste de caminhada de seis minutos distribuídos por sexo.

Variáveis Sexo masculino Sexo feminino n = 66 n = 66 Inicial Final Inicial Final a FC, bpm 77 ± 11 109 ± 18 80 ± 11 115 ± 16 FCmáx prevista, bpma,b 168 ± 17 171 ± 17 FCmáx, %a 65 ± 11 68 ± 10 SpO2, %a 97 ± 1 96 ± 1 97 ± 1 96 ± 1 -1,0 (-2,0 a 1,0) −0,5 (−2,0 a 1,0) ΔSpO2, %c Escala de Borg para dispneiac 0 (0-0) 2 (0-4) 0 (0-0) 2 (0-4) Escala de Borg para fadiga nas pernasc 0,0 (0,0-0,5) 0 (0-3) 0 (0-3) 1 (0-5) DTC6 máxima, ma 566 ± 87 538 ± 95* Questionário AFHa 7,38 ± 1,23 7,2 ± 1,26** FCmáx: FC máxima; DTC6: distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos; AFH: atividade física habitual. a Valores expressos em média ± dp.bFCmáx prevista = 220 − idade. cValores expressos em mediana (variação). *t = 1,76; p = 0,08. **t = 0,79; p = 0,43.

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A DTC6 foi a mesma nos três testes em 6 indivíduos.

Discussão

Figura 1 - Cálculo do limite inferior da regressão derivada, expresso em porcentagem do previsto, para a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos em ambos os sexos. Notar que a dispersão média dos resíduos difere entre os casos com valores acima e abaixo da mediana.

comparado a 114 ± 17 bpm nos 123 restantes que não usavam betabloqueadores (t = 3,97; p < 0,001).

A queda máxima da SpO2 observada foi de 2% (Tabela 2). A escala de Borg para dispneia aumentou no máximo para 4 pontos, e a escala de Borg para fadiga de pernas aumentou no máximo para 5 pontos. Pelo questionário de atividade física habitual, 104 indivíduos (79%) foram considerados sedentários (escore total < 8,0), enquanto 28 indivíduos (21%) foram considerados fisicamente ativos, mas não treinados.

As DTC6 médias percorridas foram 525, 534 e 534 m para a primeira, segunda e terceira tentativas, respectivamente (ANOVA com medidas repetidas; F = 3,21; p = 0,044). Em relação às três medidas sequenciais da DTC6, a maior foi alcançada no primeiro teste em 35 indivíduos (27,7%), no segundo teste em 51 (40,4%) e no terceiro teste em 40 (31,7%).

No presente estudo, foi derivada uma equação para a DTC6 em uma amostra da população brasileira com idade entre 20 e 80 anos. O modelo que melhor se ajustou aos dados foi o modelo quadrático. Nesse modelo, estatura, idade e IMC explicaram 55% da variação total. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os sexos, apesar de a DTC6 ter sido um pouco maior nos homens. Uma equação geral para ambos os sexos foi derivada, mas equações separadas também são apresentadas, pela diferença marginal (p = 0,08). A derivação das equações para a DTC6 considera, a priori, que a DTC6 é maior no sexo masculino, e, portanto, equações são derivadas separadamente para cada sexo. Entretanto, nem todos os estudos observam diferenças entre os sexos quando a DTC6 é calculada levando-se em conta a estatura e o peso dos participantes.

Em um estudo, por exemplo, fica evidente que os achados são semelhantes pela comparação gráfica da dispersão dos valores nos dois sexos.

(14) A atividade física habitual se correlacionou marginalmente com a DTC6 apenas na análise univariada, porém indivíduos treinados foram excluídos. Em 7 estudos sobre os valores de referência para o TC6,(10-12,16-19) a atividade física habitual foi avaliada, sendo observada uma correlação pobre com a DTC6.

Amostras ideais são constituídas por pessoas escolhidas ao acaso da população. No presente estudo, foram incluídos voluntários (amostra de conveniência), o que poderia criar um viés de seleção. Os indivíduos incluídos foram selecionados primariamente pela faixa de idade, mas indivíduos de diversos níveis de ocupação e camada social participaram. Condições diversas

Tabela 3 - Modelos testados para a distância caminhada e as variáveis antropométricas selecionadas.

Modelos Constante Estatura Idade IMC r2 Percentil 5 cm anos kg/m2 Quadrático geral 511 0,0066 −0,030 −0,068 0,55 107 Quadrático masculino 504 0,0059 −0,025 −0,044 0,37 118 Quadrático feminino 636 0,0025 −0,039 −0,074 0,74 84 Linear geral 417 2,31 −2,95 −3,49 0,52 114 Linear masculino 390 2,14 −2,37 −2,34 0,33 121 Linear feminino 683 0,91 −3,94 −3,57 0,71 97 IMC: índice de massa corpórea; r2: coeficiente de determinação.

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Teste de caminhada de seis minutos: valores de referência para adultos saudáveis no Brasil

que poderiam afetar a deambulação e a função cardiorrespiratória foram fatores de exclusão.

Dessa forma, foram preenchidas as condições para a aceitação de voluntários na predição de valores de referência.(2) Na amostra estudada, não foi realizada espirometria porque foram incluídos apenas indivíduos que nunca fumaram e sem sinais ou sintomas de doenças respiratórias, após a aplicação de um questionário epidemiológico respiratório validado. O exercício em indivíduos sem doenças respiratórias é limitado pelo sistema cardiovascular e periférico e não pela função pulmonar.(27) Pelo valor bem estabelecido do TC6 no acompanhamento de pacientes com diversas doenças, as quais afetam diversos grupos etários, é importante considerar não só uma amostra significativa, como também uma larga faixa de idade para a derivação dos valores de referência. Dos trabalhos publicados sobre valores de referência para o TC6, apenas 7 incluíram mais de 100 indivíduos.(13-19) Em 4 desses, foram incluídos apenas indivíduos com idade acima de 40 anos(14,15,17,19) e, em 2, foram incluídos indivíduos de 18 a 50 anos.(13,16) O estudo de Iwama et al.(18) incluiu indivíduos com idade de 13 a 84 anos; porém, apenas 5 dos 134 voluntários tinham idade superior a 65 anos, e 10 indivíduos tinham idade inferior a 20 anos. No presente estudo, os 132 indivíduos estavam bem distribuídos tanto por sexo quanto por faixa etária.

A DTC6 é influenciada por efeito de aprendizado. Um grupo de autores(28) sugeriu que três testes deveriam ser obtidos para se estabelecer com segurança a maior DTC6.

Estudos da DTC6 em indivíduos normais confirmaram que pelo menos três testes devem ser realizados.(8-10,17) Em estudos nos quais foram realizados apenas dois testes,(9,13,15,17,18) ou até mesmo apenas um teste,(14,16) é provável que a DTC6 tenha sido subestimada. No estudo de Iwama et al.,(18) dois testes foram realizados, mas os valores utilizados foram os da segunda caminhada, independentemente da DTC6 observada no primeiro teste, que poderia ter sido maior.

Em relação às variáveis antropométricas, no presente trabalho e em todos os trabalhos com amostras significativas,(13-17,19) a estatura foi uma variável relevante na predição da DTC6. No

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estudo de Iwama et al.,(18) apenas a idade e o sexo foram considerados na equação de regressão derivada. Entretanto, na análise univariada, a estatura teve o maior coeficiente de correlação, o que implica sua entrada obrigatoriamente na equação multivariada. Em 3 estudos,(14,15,19) o peso também entrou na equação de predição, diferindo do presente estudo, no qual apenas o IMC teve influência significativa, mas não o peso isolado. A idade foi relevante em todos os estudos publicados.

Os valores para o coeficiente de determinação (r2) da DTC6 fornecidos pelas variáveis antropométricas variaram, nos diferentes estudos, de 0,25 a 0,42, excetuando-se o de um estudo, no qual o valor surpreendente de 0,77 foi encontrado.(15) No presente trabalho, r2 foi de 0,55, valor elevado que decorre, pelo menos em parte, da avaliação do melhor modelo de regressão, não testado em nenhum outro estudo publicado. Em outros estudos, o coeficiente de determinação foi inflado pela inclusão da FCmáx na equação de predição.(11,17) No presente estudo, a SpO2 ao final da caminhada não caiu mais de 2 pontos, resultado concordante com os de outros trabalhos em normais.(13-16,18) Muitos consideram dessaturação de oxigênio no exercício significativa quando há uma queda ≥ 4% da saturação basal. Esse valor de corte foi, entretanto, derivado de estudos envolvendo teste cardiopulmonar de exercício máximo em atletas.(29) Outro achado foi que a escala de Borg atingiu no máximo 4 pontos para dispneia e 5 pontos para fadiga de pernas. Um grupo de autores(30) avaliou dispneia e fadiga nas pernas pela escala de Borg em 460 sujeitos normais submetidos a exercício incremental em bicicleta ergométrica. Em 60% da carga máxima, um valor semelhante à carga estimada pela FC encontrada no presente estudo, os limites para dispneia e fadiga de pernas, para ambos os sexos, foram 5 e 6, respectivamente.

Valores de referência devem ser estabelecidos em populações específicas.(19) Os valores obtidos no presente estudo diferem dos derivados em outra amostra da população brasileira,(18) o que pode ser explicado pelos fatores antes assinalados. Comparações com outras equações não foram realizadas pela faixa de idade restrita (> 40 anos) naqueles estudos.(14,19) J Bras Pneumol. 2011;37(5):576-583

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No presente estudo, valores de referência para o TC6 foram derivados em uma amostra de adultos com idade ampla, de ambos os sexos, no Brasil. Uma equação quadrática se ajustou melhor aos dados, com elevado valor de r2.

Os valores encontrados diferem dos previstos sugeridos em outro estudo realizado no Brasil.

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Teste de caminhada de seis minutos: valores de referência para adultos saudáveis no Brasil

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Sobre os autores Maria Raquel Soares

Médica Assistente. Departamento de Doenças do Aparelho Respiratório, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Carlos Alberto de Castro Pereira

Diretor. Departamento de Doenças do Aparelho Respiratório, Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2011;37(5):576-583

Artigo Original Manejo de crises asmáticas em crianças: conhecimento de profissionais de saúde quanto ao tópico em hospitais-escola do Recife (PE)* Acute asthma management in children: knowledge of the topic among health professionals at teaching hospitals in the city of Recife, Brazil

Giovanna Menezes de Medeiros Lustosa, Murilo Carlos Amorim de Britto, Patrícia Gomes de Matos Bezerra

Resumo Objetivo: O conhecimento sobre o manejo da asma aguda em crianças é um tema pouco explorado. O objetivo deste estudo foi avaliar o conhecimento de profissionais de saúde do Recife (PE) sobre o assunto. Métodos: Estudo transversal de tipo inquérito com 27 médicos e 7 enfermeiros, com mais de 2 anos de trabalho, de dois grandes hospitais-escola de pediatria do Recife, avaliados através de questionários autoaplicáveis com questões fechadas.

Resultados: Tanto os pediatras quanto os enfermeiros apresentaram conhecimento inadequado sobre o uso de inaladores dosimetrados, nebulização, tipo e dosagem dos medicamentos, assim como técnicas de descontaminação e desinfecção do material. Conclusões: O conhecimento inadequado do manejo da asma aguda em crianças pode refletir em um tratamento menos efetivo nesses hospitais. Medidas educativas são necessárias para minimizar o problema.

Descritores: Asma; Conhecimentos, atitudes e prática em saúde; Nebulizadores e vaporizadores.

Abstract Objective: Knowledge of acute asthma management in children is a subject that has rarely been explored. The objective of this study was to assess the level of such knowledge among health professionals in the city of Recife, Brazil. Methods: This was a cross-sectional survey involving 27 pediatricians and 7 nurses, all with at least two years of professional experience, at two large pediatric teaching hospitals in Recife. The participants completed a self-administered multiple-choice questionnaire. Results: The pediatricians and nurses all possessed insufficient knowledge regarding the use of metered dose inhalers, nebulization, and types/doses of medications, as well as techniques for decontamination and disinfection of the equipment. Conclusions: Insufficient knowledge of acute asthma management in children can lead to less effective treatment in hospitals such as those evaluated here.

Educational programs should be developed in order to minimize this problem.

Keywords: Asthma; Health knowledge, attitudes, practice; Nebulizers and vaporizers.

Introdução A asma aguda é responsável por um grande número de atendimentos em serviços de urgência e de hospitalizações, além de favorecer o absenteísmo escolar, a restrição de atividade física e a falta dos pais no trabalho.

(1,2) Em 2010, a asma foi responsável por 192.601 internamentos no Brasil, com um gasto equivalente a R$ 100.537.934,90. Em menores de 14 anos, a asma foi responsável

por aproximadamente 6% dos internamentos hospitalares em Pernambuco, tendo sido a terceira causa de internamentos.(3) Embora o manejo da asma aguda possa parecer simples à primeira vista, esse exige do profissional de saúde noções básicas para que se possa atuar de modo eficaz, reduzindo o risco de hospitalização, com mínimos efeitos colaterais, e maximizando a relação custo-efetividade.

* Trabalho realizado no Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira – IMIP – Recife (PE) Brasil.

Endereço para correspondência: Murilo Carlos Amorim de Britto. IMIP - Ambulatório de Pneumologia Pediátrica, Rua dos Coelhos, 300, Boa Vista, CEP 50070-550, Recife, PE, Brasil.

Tel. 55 81 2122-4100. E-mail: murilobritto@ig.com.br Webpage: www.imip.org.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 1/6/2011. Aprovado, após revisão, em 11/7/2011.

J Bras Pneumol. 2011;37(5):584-588

Manejo de crises asmáticas em crianças: conhecimento de profissionais de saúde quanto ao tópico em hospitais-escola do Recife (PE)

Dois princípios fortemente embasados cientificamente a serem considerados no manejo da asma em pacientes de todas as idades são os seguintes: a forma mais efetiva de se administrar medicamentos é por via inalatória; e os fármacos de primeira linha são os β2-agonistas de curta duração. Os modos principais de se administrar medicamentos por via inalatória são através de nebulizadores e de inaladores dosimetrados (IDs).(1,2,4,5) A forma mais corriqueira de uso de β2-agonistas é através de nebulização. Todavia, uma revisão sistemática da literatura com 2.295 crianças e 614 adultos demonstrou que os IDs são tão eficazes quanto os nebulizadores, além de determinarem menos efeitos colaterais.(6) Em crianças, o ID deve ser utilizado com um espaçador.(1,2,4,5) Vários estudos mostram que o ID acoplado a um espaçador, seja esse industrializado, seja de fabricação caseira, tem eficácia equivalente à nebulização convencional.

(7-10)

Na decisão da escolha entre os IDs e a nebulização, outro aspecto importante a se considerar é o custo. Estudos feitos nos EUA(11) e no Brasil(12) mostraram que o ID é o método mais econômico.

Não existem diretrizes que especifiquem o tipo de dispositivo preferencial para o manejo da asma aguda em crianças. Todavia, a diretriz de manejo da asma em menores de cinco anos do National Institutes of Health e da Organização Mundial da Saúde(13) define como escolher o tipo de dispositivo inalatório por faixa etária no manejo de longo prazo da asma. Essas recomendações podem servir para a escolha do dispositivo de uso na asma aguda, com exceção dos inaladores de pó seco, que no Brasil só são disponíveis com β2-agonistas de longa duração, os quais não são indicados nessa condição.(1,2) A efetividade da desinfecção de material semicrítico, no qual se enquadram espaçadores e nebulizadores, requer conhecimentos adequados, tais como as formas de descontaminação/ desinfecção e o armazenamento adequado de soluções. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária estabelece orientações para esses procedimentos.(14) Embora a asma aguda seja uma causa frequente de atendimentos, pouco se tem explorado sobre o conhecimento de profissionais de saúde sobre o assunto. Em uma busca nas bases de dados da Biblioteca Regional de Medicina

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(Bireme), SciELO e PubMed, encontrou-se apenas um estudo sobre essa temática. Nesse, realizado no Rio de Janeiro, 50 dos 72 médicos entrevistados não sabiam prescrever o espaçador como dispositivo de escolha no tratamento da crise aguda e raramente classificavam a asma de acordo com os sintomas da crise.(4) O objetivo do presente estudo foi avaliar o conhecimento de profissionais da área de saúde — médicos pediatras e enfermeiros que trabalham em hospitais de atendimento de urgência — quanto ao manejo da crise aguda de asma.

Métodos Realizou-se um estudo transversal com pediatras e enfermeiros de serviços de atendimento de urgência de hospitais-escola do Sistema Único de Saúde da cidade do Recife (PE) no período entre janeiro e abril de 2010.

Obteve-se uma amostra de conveniência de médicos pediatras e enfermeiros plantonistas do Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP) e do Hospital Barão de Lucena, por representarem dois importantes centros de ensino em emergência pediátrica no estado de Pernambuco. Foram incluídos todos os profissionais de ambos os hospitais com dois anos ou mais de contrato de trabalho nos locais.

Foram utilizados questionários autoaplicáveis com questões fechadas, sendo um para os médicos e outro para os enfermeiros (Anexos 1 e 2)1.

Todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do IMIP, sob o número 1594-09.

Resultados Dos 45 profissionais dos dois hospitais, 10 foram excluídos por terem tempo de serviço inferior ao estabelecido. Um enfermeiro recusou participar do estudo, sem fornecer justificativas.

Dos 34 restantes, 27 eram médicos, e 7 eram enfermeiros. A mediana de idade dos pediatras e enfermeiros foi de, respectivamente, 37 (variação: 28-61 anos) e 29 anos (variação: 1 Disponível na versão eletrônica do Jornal Brasileiro de Pneumologia. (http://www.jornaldepneumologia.com.br/ portugues/artigo_detalhes.asp?id=1787)

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Lustosa GMM, Britto MCA, Bezerra PGM

26-42 anos). A mediana do tempo de formado foi, respectivamente, de 13 e 6 anos, e a mediana de tempo de experiência profissional foi, respectivamente, de 12 e 6 anos. Na Tabela 1, são apresentadas outras características sociodemográficas da amostra.

Em relação à disponibilidade do ID, todos os enfermeiros afirmaram que esse dispositivo não existia no setor onde trabalhavam. Sobre a facilidade de manuseio entre nebulizador e ID, 16 médicos (59%) e 3 enfermeiros (43%) opinaram que o ID é mais fácil de ser utilizado do que o nebulizador. Com respeito à eficácia de ambos os tipos, apenas 10 médicos (37%) e 1 enfermeiro (14%) responderam que o ID é tão eficaz quanto o nebulizador.

No que diz respeito à dosagem de um β2-agonista por nebulização, 20 médicos (74%) afirmaram que uma dose de 2,5 mg de fenoterol para uma criança com 20 kg de peso é elevada.

Em relação à necessidade da associação entre brometo de ipratrópio e β2-agonista em crises moderadas/graves, 22 médicos (81%) relataram não fazer uso dessa associação. Além disso, 22 (81%) discordaram do uso da associação ipratrópio + β2-agonista em um caso de crise asmática leve.

Apenas 13 médicos (48%) responderam que o oxigênio é o gás ideal para a nebulização.

Quanto ao fluxo de gás, 17 médicos (63%) recomendaram o uso de 6-8 L/min. Todos afirmaram que o soro fisiológico é a solução adequada para nebulização.

Em relação ao tipo do adaptador facial (máscara e bocal), 13 médicos (48%) e 6 enfermeiros (86%) responderam que uma criança de cinco anos não necessita de bocal para nebulização.

Quando questionados sobre a técnica de uso dos IDs, 21 médicos (78%) responderam de forma correta (inspiração lenta e profunda), enquanto 4 enfermeiros (57%) responderam que a inspiração deveria ser rápida e profunda.

No que diz respeito à disposição de acoplamento do ID ao espaçador (com o reservatório para cima ou para baixo), 18 médicos (67%) e 4 enfermeiros (57%) assinalaram que a posição não interfere na deposição do fármaco nos pulmões.

Apenas os enfermeiros foram questionados sobre a faixa etária em que o ID pode ser utilizado, sendo que 4 (57%) não souberam responder e apenas 1 (14%) afirmou esse ser adequado para todas as idades.

Quanto a limpeza e desinfecção do circuito de nebulização e do espaçador, 4 enfermeiros (57%) afirmaram que essas devem ser realizadas uma vez por semana (Tabela 1).

Tabela 1 - Características sociodemográficas dos médicos e enfermeiros de emergências pediátricas de hospitais-escola do Recife, no período de janeiro a abril/2010.

Características Tipo de profissional Médicos Enfermeiros Total (n = 27) (n = 7) (n = 34) n (%) n (%) n (%) Local de trabalho IMIP 22 (82) 6 (85) 28 (82) HBL 5 (18) 1 (15) 6 (18) Sexo Feminino 25 (92) 6 (85) 31 (91) Masculino 2 (8) 1 (15) 3 (9) Grau de instrução Graduação 2 (8) 2 (8) 4 (11) Especialização 2 (8) 3 (42) 5 ( 14) Residência 20 (74) 1 (15) 21 (64) Mestrado 3 (11) 1 (15) 4 (11) Atualização profissional Participou de congressos no último ano 4 (14) 4 (57) 8 (24) Leitura de artigos na última semana 19 (70) 3 (42) 22 (65) Leitura de artigos na internet no último mês 4 (14) 0 (0) 4 (11) IMIP: Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira; e HBL: Hospital Barão de Lucena.

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Manejo de crises asmáticas em crianças: conhecimento de profissionais de saúde quanto ao tópico em hospitais-escola do Recife (PE)

Discussão Levando-se em conta que a asma aguda é um problema comum e que o conhecimento sobre o manejo é pouco explorado na literatura, o presente estudo gera um questionamento importante: à luz do conhecimento atual, o conhecimento de profissionais de saúde sobre o manejo de crises asmáticas em crianças no nosso meio é adequado?

As evidências científicas atuais são suficientes para tornar mais comum o uso de IDs no tratamento da asma aguda. Uma revisão sistemática de ensaios randomizados(6) comprovou que os β2-agonistas em spray são tão eficazes e mais seguros do que aqueles utilizados por nebulização. Além disso, sabe-se que o uso de β2-agonistas por ID tem menor custo do que por nebulização.(11,12) Questiona-se então porque uma tecnologia mais barata e mais eficaz seja menos utilizada, como foi aqui observado. O presente estudo não foi delineado para responder esse aspecto. Todavia, dois fatores podem ser especulados. O primeiro é relativo à mudança de paradigmas. Segundo Kuhn, uma teoria científica ultrapassada não é substituída simplesmente por ser cientificamente refutada, mas porque seus antigos defensores deixam de atuar.(15) Embora o problema em questão não se trate de uma teoria científica, mas de uma tecnologia fundamentada cientificamente, o argumento pode ser aplicado para o caso em questão. O segundo fator diz respeito à falta de conhecimento adequado sobre o assunto, tanto dos profissionais de saúde diretamente envolvidos no atendimento, como dos gestores de saúde. Nos tópicos abordados nos questionários da presente pesquisa, fica evidente que tanto os médicos quanto os enfermeiros não possuem conhecimentos adequados sobre o uso de IDs. Esses dados estão de acordo com os encontrados em um estudo realizado em São Paulo.(16) A falta de disponibilidade de IDs e de espaçadores nos serviços pesquisados pode, em parte, justificar o pouco conhecimento dos profissionais de saúde sobre o assunto. Todavia, o conhecimento sobre o baixo custo e a eficácia do método per se é suficiente para que esses profissionais solicitem e argumentem com os gestores para tornarem acessíveis tais dispositivos nas emergências pediátricas. Era de se esperar, contudo, que, sendo a nebulização o método disponível de tratamento com β2-agonistas, o conhecimento

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a respeito desse procedimento fosse adequado.

Todavia, isso também não foi observado. Já estão estabelecidos pelas diretrizes brasileiras de manejo da asma(1) e por consenso internacional(2) parâmetros de dosagem de fármacos, tipo de gás e de fluxo a se utilizar na nebulização, assim como o tipo de adaptador facial. Esses documentos são acessíveis on-line e foram amplamente difundidos na comunidade pediátrica. Portanto, a falta de evidências científicas válidas não serve de justificativa para os resultados obtidos. Com relação ao uso de brometo de ipratrópio, em uma revisão sistemática, mostrou-se que seu uso em múltiplas doses, sobretudo nas crises mais graves, reduz o risco de hospitalização.(17) Os resultados do presente estudo também mostram o desconhecimento dos profissionais inquiridos a esse respeito.

Pode-se deduzir que a falta de conhecimento adequado para o tratamento de crianças com asma aguda nas emergências ocasionam maiores chances de hospitalização, maior frequência de visitas à emergência, maior tempo gasto na emergência e maiores riscos de efeitos colaterais com o tratamento. Para o sistema de saúde, há o aumento dos custos do tratamento, tanto pelo maior custo direto do uso de nebulizador quando comparado ao do ID,(11,12) quanto pelo aumento do número de internações e de atendimentos de urgência.

As limitações do presente estudo necessitam ser abordadas. Em primeiro lugar, a escolha dos hospitais da amostra foi realizada de forma não probabilística, o que pode ter causado viés nos resultados. Todavia, a inclusão do hospital do IMIP, o centro com maior volume de atendimentos pediátricos do estado, além de possuir o maior número de médicos residentes e de pós-graduandos de pediatria, torna a amostra significativa em termos de centros de ensino. O Hospital Barão de Lucena, por sua vez, também é um importante centro de ensino em pediatria no estado. Pode-se supor que o potencial viés de seleção da amostra teria como efeito minimizar o problema, ou seja, nos serviços de atendimento de urgência puramente assistenciais, o conhecimento sobre o manejo da crise asmática seria ainda menos adequado.

A utilização de um questionário não validado é outro fator limitante. No entanto, as questões formuladas foram embasadas em consensos brasileiros e internacionais de J Bras Pneumol. 2011;37(5):584-588

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Lustosa GMM, Britto MCA, Bezerra PGM

manejo da asma,(1,2,18) em revisões sistemáticas de literatura(6,17) e em outros artigos de boa qualidade metodológica, possibilitando traçar um perfil válido do conhecimento dos profissionais de saúde que cuidam de crianças com asma aguda em emergências do Sistema Único de Saúde de capitais da região nordeste do Brasil. Além disso, o estudo não incluiu instituições do interior do estado ou mesmo de outros estados do nordeste. Contudo, não parece provável que o nível de conhecimento de profissionais de saúde de outros estados seja melhor do que o de profissionais do Recife.

Em suma, o conhecimento de pediatras e enfermeiros que trabalham em dois grandes serviços de urgência no nordeste do Brasil sobre o manejo da asma aguda é ainda inadequado.

Intervenções educativas de âmbito federal, estadual, ou mesmo institucional, são necessárias para a implantação de um manejo mais efetivo e de menor custo devido ao elevado número de crianças com asma que frequentam os serviços de urgência.

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Sobre os autores Giovanna Menezes de Medeiros Lustosa

Enfermeira. Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira – IMIP – Recife (PE) Brasil.

Murilo Carlos Amorim de Britto

Pediatra Pneumologista. Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira – IMIP – Recife (PE) Brasil.

Patrícia Gomes de Matos Bezerra

Pediatra Pneumologista. Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira – IMIP – Recife (PE) Brasil.

J Bras Pneumol. 2011;37(5):584-588

Artigo Original Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação de desempenho de pulmões submetidos à administração de prostaciclina inalada versus parenteral* An experimental rat model of ex vivo lung perfusion for the assessment of lungs after prostacyclin administration: inhaled versus parenteral routes

Paulo Francisco Guerreiro Cardoso, Rogério Pazetti, Henrique Takachi Moriya, Paulo Manuel Pêgo-Fernandes, Francine Maria de Almeida, Aristides Tadeu Correia, Karina Fechini, Fabio Biscegli Jatene

Resumo Objetivo: Apresentar um modelo experimental de administração de prostaglandina I2 (PGI2) por via inalatória vs. parenteral e avaliar o desempenho funcional dos pulmões em um sistema de perfusão pulmonar ex vivo.

Métodos: Quarenta ratos Wistar foram anestesiados, ventilados, submetidos a laparotomia com ressecção do esterno e anticoagulados. O tronco da artéria pulmonar foi canulado. Todos os animais foram submetidos a ventilação mecânica. Os animais foram randomizados em quatro grupos (10 ratos/grupo): salina nebulizada (SN); salina parenteral (SP); PGI2 nebulizada (PGI2N); e PGI2 parenteral (PGI2P). A dose de PGI2 nos grupos PGI2N e PGI2P foi de 20 e 10 µg/kg, respectivamente. Os blocos cardiopulmonares foram submetidos in situ a perfusão anterógrada com solução de baixo potássio e dextrana a 4°C via artéria pulmonar, extraídos em bloco e armazenados a 4°C por 6 h. Os blocos foram ventilados e perfundidos em um sistema ex vivo por 50 min, sendo obtidas medidas de mecânica ventilatória, hemodinâmica e trocas gasosas. Resultados: Houve redução da pressão arterial pulmonar média após a nebulização em todos os grupos (p < 0,001), sem diferença entre os grupos. Na perfusão ex vivo, a mecânica ventilatória não diferiu entre os grupos. Houve redução da capacidade relativa de oxigenação ao longo da perfusão nos grupos SN e SP (p = 0,04), e houve aumento significativo da pressão arterial pulmonar no grupo SN. Conclusões: O modelo experimental de administração de PGI2 na extração pulmonar é exequível e confiável. Na reperfusão, os resultados de hemodinâmica e de trocas gasosas demonstraram tendência a um melhor desempenho com o uso de PGI2 do que com solução salina.

Descritores: Prostaglandinas; Transplante de pulmão; Reperfusão; Modelos animais; Ratos.

Abstract Objective: To present a model of prostaglandin I2 (PGI2) administration (inhaled vs. parenteral) and to assess the functional performance of the lungs in an ex vivo lung perfusion system. Methods: Forty Wistar rats were anesthetized and placed on mechanical ventilation followed by median sterno-laparotomy and anticoagulation.

The main pulmonary artery was cannulated. All animals were maintained on mechanical ventilation and were randomized into four groups (10 rats/group): inhaled saline (IS); parenteral saline (PS); inhaled PGI2 (IPGI2); and parenteral PGI2 (PPGI2). The dose of PGI2 used in the IPGI2 and PPGI2 groups was 20 and 10 µg/kg, respectively.

The heart-lung blocks were submitted to antegrade perfusion with a low potassium and dextran solution via the pulmonary artery, followed by en bloc extraction and storage at 4°C for 6 h. The heart-lung blocks were then ventilated and perfused in an ex vivo lung perfusion system for 50 min. Respiratory mechanics, hemodynamics, and gas exchange were assessed. Results: Mean pulmonary artery pressure following nebulization decreased in all groups (p < 0.001), with no significant differences among the groups. During the ex vivo perfusion, respiratory mechanics did not differ among the groups, although relative oxygenation capacity decreased significantly in the IS and PS groups (p = 0.04), whereas mean pulmonary artery pressure increased significantly in the IS group.

Conclusions: The experimental model of inhaled PGI2 administration during lung extraction is feasible and reliable.

During reperfusion, hemodynamics and gas exchange trended toward better performance with the use of PGI2 than that with the use of saline.

Keywords: Prostaglandins; Lung transplantation; Reperfusion; Models, animal; Rats. * Trabalho realizado no Departamento de Cardiopneumologia, Disciplina de Cirurgia Torácica; no Laboratório de Investigação Médica 61, Cirurgia Torácica Experimental (LIM 61); no Laboratório de Investigação Médica 20, Terapêutica Experimental (LIM 20); no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; e no Laboratório de Engenharia Biomédica, Escola Politécnica, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Paulo Manuel Pêgo-Fernandes. InCor/Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Rua Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, Bloco 2, 2º andar, Sala 9, Cerqueira Cesar, CEP 05403-000, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3069-5248. E-mail: paulo.fernandes@incor.usp.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Karina Fechini é bolsista de iniciação científica da FAPESP. Recebido para publicação em 24/5/2011. Aprovado, após revisão, em 29/7/2011.

J Bras Pneumol. 2011;37(5):589-597

590

Cardoso PFG, Pazetti R, Moriya HT, Pêgo-Fernandes PM, Almeida FM, Correia AT et al.

Introdução

Métodos

O transplante pulmonar está estabelecido como uma alternativa terapêutica para o tratamento de doenças pulmonares terminais em pacientes selecionados.

A qualidade da preservação do pulmão doado possui um impacto na sua função inicial logo após o transplante, bem como no desempenho tardio do órgão.(1) Dentre os aditivos para a preservação pulmonar, os prostanoides têm sido usados desde os primórdios da preservação pulmonar, sendo adicionados às soluções de preservação intracelulares, tais como Euro-Collins ou Universidade de Wisconsin, por seus efeitos benéficos na melhora da função do enxerto após a reperfusão. A prostaglandina E1 (PGE1) passou a ser incorporada na preservação pulmonar como adjuvante às soluções extracelulares, uma vez que modifica, experimentalmente, o perfil das citocinas de pró-inflamatório para antiinflamatório .(2) A adição de prostanoides diretamente na circulação pulmonar provoca severa hipotensão sistêmica, limitando o seu uso ao momento que antecede a extração pulmonar, uma vez que a hipotensão prolongada pode causar disfunção para o enxerto pulmonar.(3) A prostaciclina — prostaglandina I2 (PGI2) — nebulizada tem sido utilizada como vasodilatador pulmonar no tratamento de hipertensão pulmonar e apresenta como vantagem não causar hipotensão sistêmica,(4) permitindo assim a sua administração prolongada no doador, o que amplia seus benefícios para o enxerto pulmonar.

Até o momento, não há consenso quanto à eficácia da administração de prostanoides sob a forma de nebulização na preservação pulmonar para transplante. Tal fato merece investigação, uma vez que outros agentes nebulizados, tais como drogas e perfluorocarbonos, têm se mostrado benéficos para o enxerto pulmonar por essa via.(5,6) O presente estudo teve por objetivo apresentar um modelo de administração de PGI2 por via inalatória vs. por via parenteral e avaliar o desempenho funcional dos pulmões utilizando o sistema de perfusão pulmonar ex vivo em ratos.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa em animais da instituição.

Foram utilizados 40 ratos machos adultos da linhagem Wistar (peso = 300-350 g), provenientes do Centro de Bioterismo da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, em São Paulo (SP). Os animais foram mantidos em condições de temperatura e umidade controladas e ciclo claro-escuro de 12 h. Os animais tiveram acesso ad libitum à água e à ração Nuvilab CR-1 (Nuvital Nutrientes Ltda., Colombo, Brasil).

Os animais foram anestesiados por inalação em campânula fechada (isoflurano 5%), pesados, submetidos a traqueostomia e conectados a um ventilador (flexiVent®; SCIREQ, Montreal, Canadá). Foram mantidos nas seguintes condições: FR = 90 ciclos/min; volume corrente (VC) = 10 mL/kg; FiO2 = 1,0; e isoflurano 3%.

Procedeu-se uma laparotomia com ressecção do esterno e heparinização pela veia cava inferior (heparina, 1.500 UI). O diafragma foi aberto radialmente, e o ligamento pulmonar inferior foi seccionado. O tronco da artéria pulmonar foi puncionado com um escalpe de número 23G, o qual foi fixado em posição no local. A pressão arterial pulmonar (PAP) basal média foi medida, os animais foram ventilados por 2 min e em seguida foram randomizados em quatro grupos (10 animais/grupo) da seguinte forma: • Grupo salina nebulização (SN): ventilação mecânica (2 min) + primeira nebulização com salina (1 min) + intervalo (30 s) + segunda nebulização (1 min), com medida de PAP antes e após a nebulização • Grupo salina parenteral (SP): ventilação mecânica (2 min) + nebulização com salina (1 min) + intervalo (30 s) + segunda nebulização (1 min) + administração de salina na artéria pulmonar (0,1 mL), com medida de PAP antes da nebulização e depois da administração de salina na artéria pulmonar • Grupo PGI2 nebulização (PGI2N): ventilação mecânica (2 min) + nebulização com PGI2 (Ilomedin; Schering, Traiskirchen, Áustria) 20 µg/kg (1 min) + intervalo (30 s) + segunda nebulização com PGI2 (1 min), com medida de PAP antes e após a nebulização

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Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação de desempenho de pulmões submetidos à administração de prostaciclina inalada versus parenteral

• Grupo PGI2 parenteral (PGI2P): ventilação mecânica (2 min) + nebulização com salina (1 min) + intervalo (30 s) + segunda nebulização com salina (1 min) + administração de PGI2 na artéria pulmonar (10 µg/kg), com medida de PAP antes da nebulização e depois da administração de PGI2 na artéria pulmonar A nebulização foi realizada com um nebulizador ultrassônico (Aeroneb®; Aerogen, Galway, Irlanda) diretamente na cânula de traqueostomia. Para a análise de resistência (Rrs) e elastância (Ers) do sistema respiratório como um todo, utilizou-se o modelo unicompartimental(7): P = Rrs .VY + Ers . V + P0

onde P é a pressão na entrada das vias aéreas, Y é o fluxo, V é o volume, e P0 é o valor que P assume quando tanto Y como V são iguais a zero, assumindo uma utilidade prática na absorção de erros em situações onde a capacidade residual funcional é calculada a partir de um sinal de fluxo integrado. Esse modelo foi ajustado a uma perturbação de volume senoidal de período de um segundo, com VC = 10 mL/kg. Foram coletados os valores basais antes e após a esternotomia e após a nebulização.

Ao término da segunda nebulização e após medida de PAP média, a veia cava inferior foi seccionada, o tronco da artéria pulmonar foi canulado, e uma ventriculotomia longitudinal esquerda foi realizada. Iniciou-se a perfusão do bloco cardiopulmonar com uma solução de baixo potássio e dextrana (20 mL, Perfadex®; Vitrolife, Kungsbacka, Suécia) a 4°C, com pressão de 10 cmH2O mantida por elevação do reservatório, e drenagem do efluente pela ventriculotomia esquerda, conforme a técnica anteriormente descrita.(8,9) Durante a perfusão com a solução preservadora, os pulmões foram hiperventilados. Ao término da perfusão, a traqueia era ligada com os pulmões parcialmente inflados, a extração pulmonar era realizada e o bloco cardiopulmonar era armazenado em salina por 6 h a 4-7°C. Utilizamos um circuito de perfusão ex vivo (IL2 - Isolated Perfused Rat or Guinea Pig Lung System; Harvard Apparatus, Holliston, MA, EUA; Hugo Sachs Elektronik, Hugstetten, Alemanha) capaz de medir parâmetros de mecânica ventilatória e de hemodinâmica. A perfusão dos blocos foi realizada com uma mistura de sangue

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homólogo e solução salina na proporção de 1:1 para um volume total aproximado de 80 mL, com hematócrito de 15-20%. O sangue venoso pulmonar foi desoxigenado utilizando-se um oxigenador de membrana (D150 MediSulfone® Hemofilter; MEDICA s.r.l. Medolla, Itália) contendo uma mistura gasosa (relação N2/CO2 = 9:1) administrada continuamente (fluxo = 100 mL/min).

Com o bloco cardiopulmonar posicionado no sistema de perfusão ex vivo, iniciou-se a ventilação (FR = 60 ciclos/min; relação inspiração/expiração = 60%; suspiro/min = 50% de acréscimo do VC; e pressão expiratória final positiva = 1 cmH2O) com 50% do VC, aumentando-o até atingir 10 mL/kg de peso. A perfusão do bloco iniciou-se com baixo fluxo (2 mL/min), progredindo ao longo de 5-10 min até atingir o patamar de fluxo desejado (5-7 mL/min).

Com o bloco estabilizado, iniciava-se a coleta de dados (hemodinâmica, mecânica ventilatória e gases arteriais e venosos pulmonares) a cada 10 min por 50 min consecutivos.

Foram obtidas amostras de sangue da cânula arterial pulmonar e da cânula atrial esquerda para hemogasometria (ABL 800; Radiometer, Copenhagen, Dinamarca). A capacidade relativa de oxigenação (CRO) dos pulmões(10) foi obtida a partir da seguinte fórmula: CRO = [(PvO2 − PaO2) × 100]/PaO2 onde PaO2 refere-se ao sangue desoxigenado da cânula da artéria pulmonar, e PvO2 refere-se ao sangue oxigenado da cânula atrial esquerda.

O pH do perfusato sanguíneo foi corrigido com a administração de bicarbonato de sódio ao sistema (0,3 mEq • L−1 • dose−1) para manter o pH arterial entre 7,1 e 7,4.(11) Ao final da perfusão, os blocos eram removidos, o pulmão esquerdo era pesado e acondicionado por 72 h a 70°C, sendo pesado novamente para a obtenção da razão peso úmido/peso seco.

Nas análises descritivas, os dados quantitativos com distribuição normal foram expressos em médias acompanhadas dos respectivos errospadrão. Para dados quantitativos sem distribuição normal, os valores foram expressos através de medianas. Os pressupostos da distribuição normal em cada grupo e a homogeneidade das variâncias entre os grupos foram avaliados, respectivamente, com o teste de Shapiro-Wilk J Bras Pneumol. 2011;37(5):589-597

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Tabela 1 - Diferença da pressão arterial pulmonar média antes e após a nebulização nos grupos estudados.

Grupos p IC95% ΔPAP a mmHg SN 3,36 ± 0,64 0,0001 2,04-4,67 SP 2,77 ± 0,64 0,0001 1,46-4,09 PGI2N 2,77 ± 0,64 0,0001 1,46-4,09 PGI2P 4,45 ± 0,64 0,0001 3,14-5,77

ΔPAP: diferença da pressão arterial pulmonar média antes da nebulização e após a nebulização: SN: salina por nebulização; SP: salina parenteral; PGI2N: prostaglandina I2 por nebulização; e PGI2P: prostaglandina I2 parenteral. aValores expressos em média ± ep.

e com o teste de Levene. Para as variáveis quantitativas dependentes, foi utilizada ANOVA para medidas repetidas. O teste de Bonferroni foi utilizado para comparações múltiplas de médias. Utilizaram-se testes não paramétricos (Kruskal-Wallis para o fator tipo de solução e Mann-Whitney para o fator posição) na ausência de distribuição normal e homogeneidade de variância. O índice de significância estatística foi considerado para valores de p < 0,05. As análises foram executadas com o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados A média do peso dos animais não diferiu entre os grupos: 312 g, 319 g, 317 g e 317 g, respectivamente, nos grupos SN, SP, PGI2N e PGI2P (p > 0,05).

A PAP média de todos os grupos, antes e após a nebulização, foi 11,4 ± 0,7 mmHg e 8,1 ± 0,8 mmHg, respectivamente (p < 0,001). A diferença entre a PAP antes e após a nebulização revelou uma redução significativa após a nebulização em todos os grupos (Tabela 1), sendo essa redução mais acentuada no grupo PGI2P, porém sem diferença estatisticamente significativa em relação aos demais grupos (p = 0,63).

A avaliação da mecânica respiratória durante a ventilação mecânica mostrou comportamentos similares para todos os grupos em relação a Rrs e Ers (Tabela 2) do sistema respiratório como um todo. À exceção de dois pulmões do grupo SP, que se tornaram inviáveis por edema aos 30 min e 40 min de perfusão no sistema ex vivo, todos os demais atingiram os 50 min de perfusão.

O VC médio não diferiu entre os grupos estudados: 1,45 mL, 1,84 mL, 1,93 mL e 1,66 mL, respectivamente, nos grupos SN, SP, PGI2N e PGI2P (p = 0,53).

A Rrs foi similar entre os grupos SP, PGI2N e PGI2P, mas essa foi superior no grupo SN, mas sem atingir significância estatística (p = 0,08).

A Crs foi similar entre os grupos SN, SP e PGI2P, sendo algo superior nos pulmões do grupo PGI2N na metade final da perfusão, sem atingir significância estatística (p = 0,43).

A CRO não apresentou diferenças entre os grupos estudados (p = 0,29). Ao longo do tempo de perfusão, observou-se um declínio significativo da CRO aos 50 min no grupo SN em relação a todos os demais tempos de perfusão (p = 0,01). O mesmo ocorreu no grupo SP, no qual a CRO aos 50 min foi inferior à observada nos 10 min iniciais da perfusão (p = 0,04; Figura 1).

Tabela 2 - Valores de resistência e de elastância do sistema respiratório em condição basal (pré-esternotomia), antes e após a nebulização.

Grupos Resistência Elastância cmH2O • mL−1 • s−1 cmH2O/mL Basal Antes Após Basal Antes Após SN 0,15 ± 0,06 0,11 ± 0,05 0,21 ± 0,05 1,78 ± 0,18 0,99 ± 0,20 1,07 ± 0,31 SP 0,13 ± 0,03 0,13 ± 0,10 0,21 ± 0,04 1,65 ± 0,23 0,74 ± 0,29 0,87 ± 0,27 PGI2N 0,16 ± 0,03 0,11 ± 0,03 0,19 ± 0,06 1,77 ± 0,28 0,91 ± 0,21 1,03 ± 0,41 PGI2P 0,13 ± 0,04 0,11 ± 0,05 0,22 ± 0,07 1,72 ± 0,19 0,92 ± 0,13 0,93 ± 0,34 SN: salina por nebulização; SP: salina parenteral; PGI2N: prostaglandina I2 por nebulização; e PGI2P: prostaglandina I2 parenteral.

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de perfusão. As diferenças entre os grupos não atingiram significância estatística (p = 0,59).

A relação peso úmido/peso seco, embora com valores nominais superiores nos grupos SN e SP, não apresentou diferenças significativas entre os grupos (p = 0,63; Figura 3).

Discussão

Figura 1 - Capacidade relativa de oxigenação em função do tempo de perfusão nos grupos estudados.

Houve uma redução significativa da capacidade aos 50 min de perfusão nos grupos SN (p = 0,01) e SP (p = 0,04) em relação aos demais tempos de perfusão. Não foi observado um declínio significativo na capacidade nos grupos PGI2N e PGI2P. SN: salina por nebulização; SP: salina parenteral; PGI2N: prostaglandina I2 por nebulização; e PGI2P: prostaglandina I2 parenteral.

A PAP média não diferiu entre os grupos: 9,5 ± 1,1 mmHg, 7,4 ± 1,3 mmHg, 7,2 ± 1,1 mmHg e 5,3 ± 1,2 mmHg, respectivamente, nos grupos SN, SP, PGI2N e PGI2P (p = 0,11).

Houve um aumento progressivo da PAP ao longo da perfusão em todos os grupos, somente significativo no grupo SN (p = 0,01; Figura 2).

Ao longo do tempo de perfusão, observou-se um aumento gradual e significativo do peso dos blocos cardiopulmonares (p = 0,001), sendo mais evidentes nos grupos SN e SP após 40 min

Figura 2 - Aumento progressivo da pressão arterial pulmonar média ao longo da perfusão em todos os grupos, mas somente em um grupo esse foi significativo. SN: salina por nebulização; SP: salina parenteral; PGI2N: prostaglandina I2 por nebulização; e PGI2P: prostaglandina I2 parenteral.

A disfunção primária do enxerto (DPE) é uma forma de lesão pulmonar aguda, decorrente da sequência de eventos que se inicia na morte cerebral do doador até a reperfusão do enxerto.(12) Além do aumento de morbidade e mortalidade, a DPE aumenta o risco de rejeição aguda, prejudicando a função do pulmão transplantado a longo prazo. Nos doadores cadavéricos, o aumento da concentração de IL-8 no LBA e no tecido pulmonar correlaciona-se com a incidência de DPE.(13) A hipotermia e a administração de uma solução preservadora são fundamentais na preservação pulmonar, pois diminuem a atividade metabólica e a degradação de componentes celulares e estão implicadas no controle dos eventos que propiciam a ativação de mediadores inflamatórios.(14,15) Prostanoides, como PGE1 e PGI2, são potentes vasodilatadores e são em geral administrados diretamente na circulação pulmonar no momento da perfusão do enxerto e adicionados à solução preservadora hipotérmica. A ação benéfica das prostaglandinas no transplante pulmonar relaciona-se à preservação da barreira endotelial da vasculatura pulmonar(16) e à vasodilatação, que facilita a distribuição da solução preservadora pelo parênquima pulmonar na extração. As soluções intracelulares, como Euro-Collins ou Universidade de Wisconsin, possuem alto teor de potássio, o que causa vasoconstrição pulmonar, necessitando, portanto, de vasodilatadores durante a sua administração. Entretanto, mesmo após a introdução das soluções extracelulares com baixo teor de potássio, as prostaglandinas continuaram a ser utilizadas, pois os seus benefícios vão além da vasodilatação.(17) Outros vasodilatadores não são tão eficientes em prevenir a DPE, corroborando a ideia de que o efeito das prostaglandinas extrapola a sua ação vasodilatadora.(2) Os prostanoides também são capazes de melhorar a injúria de reperfusão através de citoproteção direta mediada por ações no equilíbrio entre citocinas pró e antiJ Bras Pneumol. 2011;37(5):589-597

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Figura 3 - Relação peso úmido/peso seco, demonstrando valores superiores nos grupos SN e SP, mas sem atingir diferença significativa entre os grupos (p = 0,63). SN: salina por nebulização; SP: salina parenteral; PGI2N: prostaglandina I2 por nebulização; e PGI2P: prostaglandina I2 parenteral.

inflamatórias. Em modelos de transplante pulmonar em ratos, a administração de PGE1 na reperfusão resulta em elevação de IL-10 no tecido pulmonar e redução de TNF-α, IL-12 e IFN-γ.(18) Entretanto, a eficácia dos prostanoides não foi a mesma em pulmões de cães captados três horas após a parada cardiocirculatória. Nessa situação de injúria extrema, a adição de PGE1 não resultou em benefícios,(19) sugerindo que a adição de prostanoides na circulação pulmonar talvez não seja suficiente para condições de injúria extrema.

Clinicamente, a adição de prostanoides em altas doses restringe-se ao momento da extração pulmonar para que os efeitos reconhecidamente nefastos da hipotensão arterial sistêmica sobre o enxerto pulmonar sejam minimizados.(3) A via inalatória tem sido proposta como um método alternativo de vasodilatação pulmonar seletiva, sem efeitos sistêmicos. Foi demonstrado que a PGI2 por via inalatória reduz a PAP e redistribui o fluxo pulmonar sem causar hipotensão sistêmica significativa.

(20,21) O uso de PGI2 inalada em pacientes com síndrome da angústia respiratória no adulto (SARA) reduziu a resistência vascular pulmonar em 30%, melhorando as trocas gasosas através da redistribuição da perfusão nas áreas anteriormente menos perfundidas sem causar hipotensão sistêmica.(22) Experimentalmente, as propriedades vasodilatadoras da PGI2 inalada têm se mostrado tão eficazes quanto aquelas do óxido nítrico.(23) J Bras Pneumol. 2011;37(5):589-597

As indicações atuais do uso de PGI2 por via inalatória incluem hipertensão pulmonar, falência ventricular direita e SARA, assim como no tratamento de cardiopatias congênitas associadas a hipertensão pulmonar.(22,24) As propriedades antitrombóticas e antiagregantes plaquetárias são características da PGI2, que é uma prostaglandina natural com meia vida de 6 min e com efeitos semelhantes aos do óxido nítrico. A aplicação sob a forma inalatória em portadores de SARA reduz a fração de shunt, melhorando a oxigenação ao mesmo tempo em que reduz a PAP.(25) Com base nessas evidências, a adição de prostanoides por via inalatória hipoteticamente minimiza os efeitos sistêmicos, o que permite sua administração por períodos prolongados, e, ao mesmo tempo, maximiza seus benefícios no pulmão no doador.

Utilizamos o sistema de perfusão ex vivo em ratos para a avaliação de métodos de preservação.

Esse sistema possui a vantagem de servir como um método de triagem de novas estratégias de preservação pulmonar, com excelente relação custo-benefício.(8,9,11) Um grupo de autores utilizou o mesmo sistema para testes de soluções de preservação e para a administração de PGI2 parenteral.(10) Recentemente, os mesmos autores demonstraram que o desempenho funcional de pulmões transplantados em porcos foi melhor nos animais que receberam PGI2 por via inalatória se comparados aos que a receberam por via parenteral.(26) Esses autores demonstraram também que a aplicação inalatória de PGI2 por nebulização ultrassônica antes da extração pulmonar resultou em menos edema, melhor troca gasosa e maior complacência pulmonar.(27) A escolha do tempo de isquemia de seis horas fundamentou-se em um estudo prévio, no qual demonstramos que esse intervalo de tempo está relacionado ao maior número de pulmões viáveis durante a perfusão.(11) A nossa opção pela dose de 10 µg/kg de PGI2 por via parenteral baseou-se na dose usada em outro estudo (média de 10 µg a cada 3 min).(26) Uma vez que não encontramos relatos quanto à dose de PGI2 a ser nebulizada em um modelo murino similar ao que utilizamos, estipulamos, empiricamente, a utilização do dobro da dose por via parenteral para a nebulização com o objetivo de aumentar a exposição da via aérea ao fármaco e avaliar seus efeitos sistêmicos. A

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redução da PAP média após a nebulização foi de 29%, o que foi similar em todos os grupos.

A hipotensão foi mais evidente no grupo PGI2P, conforme descrito anteriormente em modelos animais de maior porte.(28) Clinicamente, a hipotensão sistêmica tem sido observada com doses de PGI2 nebulizada de 200-700 ng • kg−1 • min−1,(24) o que corresponderia a 20-80 µg de PGI2 administrada em 2 min em um adulto de 60 kg de peso.

Aparentemente, a PGI2 nebulizada não interfere na mecânica respiratória (resistência e elastância) durante a extração, fato esse demonstrado pelo comportamento similar da mecânica entre os grupos estudados. Além do fato de que isso é uma característica desejável para um aditivo à preservação pulmonar, esse fato nos certifica de que os efeitos da PGI2 se restringem à vasculatura e aos aspectos celulares da preservação.

No presente estudo, a perfusão pulmonar no sistema ex vivo revelou um desempenho funcional similar nos grupos que receberam PGI2 nebulizada ou por via parenteral, com tendência à melhora na complacência pulmonar no grupo PGI2N. Os pulmões nebulizados com salina apresentaram desempenho inferior no que tange às trocas gasosas.

O aumento da PAP ao longo da perfusão é uma característica desse modelo ex vivo, posto que essa preparação utiliza um fluxo não pulsátil e um circuito extracorpóreo. O fato de os pulmões do grupo SN terem apresentado aumento da PAP e aumento da relação peso úmido/peso seco juntamente com o grupo SP, a partir dos 40 min da perfusão, sugere a presença de edema nesses pulmões. Isso, somado ao fato de que alguns pulmões do grupo SP tornaram-se inviáveis antes do término da perfusão, atesta a má qualidade de preservação desses pulmões em relação aos dos grupos PGI2N e PGI2P. No presente estudo, apesar do fato de que os grupos SN e SP apresentaram valores nominalmente maiores na relação peso úmido/ peso seco, não houve diferenças significativas entre todos os grupos. Isso reflete um viés do modelo ex vivo, no qual todos os pulmões apresentam edema. Este achado possivelmente advém do efeito somatório do aumento da permeabilidade vascular decorrente da perfusão em um sistema extracorpóreo e do período de isquemia de 6 h. Outros autores utilizaram

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um sistema similar e obtiveram diferenças mais marcantes entre os grupos; entretanto, os autores limitaram o período de isquemia hipotérmica de 2 a 4 h.(10,29) Um fator adicional, que veio recentemente ao nosso conhecimento, é a constatação de que ratos Wistar podem apresentar alterações da permeabilidade vascular por um fenômeno imune de alergia a dextrana.

(30) Uma vez que esse composto está presente na solução de baixo potássio (Perfadex®) utilizada na preservação pulmonar, sempre haverá a possibilidade de que esse fator venha a contribuir para o edema. O emprego de outra raça, como Sprague-Dawley, aparentemente reduz a possibilidade desse tipo de reação alérgica.

Em conclusão, o modelo experimental de administração de PGI2 antes da extração pulmonar é exequível e confiável. Na reperfusão, o desempenho hemodinâmico e o desempenho das trocas gasosas dos pulmões demonstraram uma tendência superior com o uso de PGI2 se comparado com aquele da solução salina. Esse modelo experimental poderá ser utilizado para a avaliação de outros agentes por nebulização, tais como perfluorocarbonos, em estudos futuros.

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Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação de desempenho de pulmões submetidos à administração de prostaciclina inalada versus parenteral

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Sobre os autores Paulo Francisco Guerreiro Cardoso

Professor Associado Visitante. Departamento de Cardiopneumologia, Disciplina de Cirurgia Torácica, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Rogério Pazetti

Pesquisador Científico I. Laboratório de Investigação Médica 61, Cirurgia Torácica Experimental (LIM 61), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Henrique Takachi Moriya

Professor Assistente. Departamento de Engenharia de Telecomunicações e Controle, Escola Politécnica, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Paulo Manuel Pêgo-Fernandes

Professor Livre-Docente. Departamento de Cardiopneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Francine Maria de Almeida

Mestranda. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Aristides Tadeu Correia

Técnico Especializado em Pesquisa. Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Karina Fechini

Estudante de Biomedicina, Universidade de Santo Amaro – UNISA – São Paulo (SP) Brasil.

Fabio Biscegli Jatene

Professor Titular. Disciplina de Cirurgia Torácica, Departamento de Cardiopneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2011;37(5):589-597

Artigo Original Testes de função pulmonar e mortalidade após o transplante de células-tronco hematopoiéticas* Hematopoietic stem cell transplantation: pulmonary function tests and post-transplant mortality

Eliane Viana Mancuzo, Nilton Alves de Rezende

Resumo Objetivo: Verificar se os resultados dos testes de função pulmonar realizados em pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) estão associados com a mortalidade após o procedimento.

Métodos: Estudo prospectivo no qual foram incluídos pacientes maiores de 15 anos submetidos a TCTH alogênico, entre janeiro de 2007 e março de 2008, no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, em Belo Horizonte (MG), e que realizaram espirometria, medida de volumes pulmonares e medida de DLCO antes do TCTH. Os testes foram repetidos seis meses, um ano e dois anos após TCTH. Para a análise de sobrevida, foram utilizados o método de Kaplan-Meier e testes de log-rank bicaudal. O risco relativo (RR) e IC95% foram calculados por meio do ajuste do modelo de riscos proporcionais de Cox. O modelo de regressão de Cox foi utilizado na análise multivariada. Resultados: Dos 54 pacientes incluídos, 40 (74,1%) apresentaram resultados normais de função pulmonar antes do TCTH. Ocorreram 23 óbitos (42,6%) em dois anos após o TCTH, sendo que 19 aconteceram antes de 100 dias. Dos 23 óbitos, 11 (47,8%) foram por septicemia e 10 (43,4%) por insuficiência respiratória aguda associada à septicemia. As únicas variáveis que mostraram associação significativa com mortalidade após TCTH foram alteração na espirometria antes do TCTH (RR = 3,2; p = 0,016) e doador não aparentado (RR = 9,0; p < 0,001). Conclusões: A realização da espirometria antes do TCTH fornece valores basais para comparações futuras. Alterações nesses resultados indicam um maior risco de mortalidade após o TCTH, embora esses não contraindicam o procedimento.

Descritores: Transplante de células-tronco hematopoéticas/mortalidade; Testes de função respiratória; Seleção do doador.

Abstract Objective: To determine whether the results of pulmonary function tests carried out in patients subsequently submitted to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) are associated with post-HSCT mortality. Methods: This was a prospective study involving patients older than 15 years of age who were submitted to allogenic HSCT between January of 2007 and March of 2008 at the Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, located in the city of Belo Horizonte, Brazil. Prior to HSCT, all of the patients underwent spirometry, determination of lung volumes, and determination of DLCO. Those same tests were repeated six months, one year, and two years after HSCT. Kaplan-Meier curves and two-tailed log-rank tests were used for survival analysis. The relative risk (RR) and 95% CI were calculated using the Cox proportional hazards model. The Cox regression model was used in the multivariate analysis. Results: The pre-HSCT pulmonary function results were normal in 40 (74.1%) of the 54 patients evaluated, 19 (35.2%) of whom died within the first 100 days after HSCT. By the end of the two-year follow-up period, 23 patients (42.6%) had died, the most common causes of death being septicemia, observed in 11 (47.8%), and septicemia-related respiratory insufficiency, observed in 10 (43.4%). The only variables significantly associated with post-HSCT mortality were alterations in spirometry results prior to HSCT (RR = 3.2; p = 0.016) and unrelated donor (RR = 9.0; p < 0.001). Conclusions: Performing spirometry prior to HSCT provides baseline values for future comparisons. Although alterations in spirometry results reveal a higher risk of post-HSCT mortality, such alterations do not contraindicate the procedure.

Keywords: Hematopoietic stem cell transplantation/mortality; Respiratory function tests; Donor selection.

* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Endereço para correspondência: Nilton Alves de Rezende. Rua Aimorés, 462/116, CEP 30140-070, Belo Horizonte, MG, Brasil.

Tel. 55-31-3226-7738 E-mail: narezende@terra.com.br Apoio financeiro: Eliane Viana Mancuzo é bolsista da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

Nilton Alves de Rezende é pesquisador do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia/Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde (INCT-IATS).

Recebido para publicação em 26/01/2011. Aprovado, após revisão, em 27/6/2011.

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Testes de função pulmonar e mortalidade após o transplante de células-tronco hematopoiéticas

Introdução O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), alogênico, autólogo ou singênico, é uma opção importante no tratamento de doenças hematológicas e oncológicas e está disponível em mais de 500 centros distribuídos em mais de 50 países.(1) As complicações pulmonares constituem consideráveis causas de morbidade e mortalidade após o TCTH e ocorrem em aproximadamente 30-60% dos receptores.

Com o avanço na profilaxia e do tratamento de complicações infecciosas, a parcela de complicações pulmonares não infecciosas (CPNI) tem aumentado de forma significativa.

(2) O diagnóstico e o tratamento precoce dessas complicações podem mudar o prognóstico dos receptores do TCTH.(3-7) Os testes de função pulmonar (TFP) utilizados na avaliação e no acompanhamento de pacientes submetidos ao TCTH incluem medidas de volumes pulmonares, espirometria e determinação de DLCO.(2,8-10) Embora a realização dos TFP seja uma diretriz internacionalmente adotada na avaliação antes e após o TCTH, permanecem dúvidas sobre sua real utilidade e o melhor momento de realizá-los após o TCTH. (6,11) A recomendação é de que esses testes sejam realizados antes do TCTH e um ano após a sua realização.(8) Alguns autores sugerem que os TFP devem ser realizados com intervalos menores nos primeiros dois anos, principalmente em pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) crônica.(9-11) Acredita-se que os TFP, conduzidos mais frequentemente após o TCTH, não só possibilitariam a identificação de CPNI, como poderiam permitir intervenções preventivas e terapêuticas precoces em pacientes de risco.(8,12) Os objetivos do presente estudo foram analisar, prospectivamente, as possíveis associações dos resultados dos TFP antes e após a realização do TCTH com mortalidade e CPNI após o transplante e verificar se as alterações encontradas nos TFP antes do TCTH seriam fatores associados à mudança de conduta na realização do TCTH.

Métodos Foram incluídos no estudo candidatos a TCTH alogênico, com idade > 15 anos e que tivessem realizado espirometria, medida de

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volumes pulmonares absolutos e determinação de DLCO antes do transplante, no período entre janeiro de 2007 e dezembro de 2008, no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG), Belo Horizonte (MG).

Foram excluídos os pacientes submetidos a transplantes autólogos, aqueles com idade ≤ 15 anos ou aqueles que tivessem realizado apenas espirometria antes do TCTH. Foram estudadas as seguintes variáveis: tipo de doença onco-hematológica que motivou a realização do transplante; tratamento quimioterápico recebido; fontes de célulastronco hematopoiéticas utilizadas; status do doador (aparentado ou não aparentado); o regime de condicionamento anterior ao TCTH; profilaxia farmacológica utilizada para DECH; status tabágico; presença de doenças pulmonares; e ocorrência de óbito. A ocorrência de DECH aguda ou crônica foi estabelecida de acordo com critérios clínicos, histológicos e laboratoriais publicados por Sullivan.(13) O relato ou descrição de infecção pulmonar de qualquer natureza não foi considerado como doença pulmonar, anterior ou após o TCTH, para efeito do presente estudo. As principais CPNI investigadas após o TCTH foram: bronquiolite obliterante, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, obstrução ao fluxo aéreo recente, fibrose pulmonar e hemorragia alveolar difusa. Os critérios para o diagnóstico dessas complicações foram clínicos, radiológicos e funcionais.(2,14) Nenhum paciente foi submetido à biópsia pulmonar para o diagnóstico dessas complicações.

Os TFP foram realizados por meio de um sistema Collins, modelo GSII (Collins, Braintree, MA, EUA) até junho de 2009 e por meio de um sistema CPL (Collins) entre julho de 2009 e fevereiro de 2010, de acordo com as diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.(15) As seguintes variáveis foram estudadas na espirometria: CV, CVF, VEF1, FEF25, relação VEF1/CVF e relação FEF25-75%/CVF. Os 75% valores de referência previstos utilizados foram os publicados por Pereira et al. para a população brasileira na faixa etária entre 25 e 78 anos e entre 20 e 74 anos para o sexo masculino e feminino, respectivamente.(15) Os valores de Mallozi foram utilizados para a faixa etária entre 15 e 24 anos e entre 15 e 19 anos para o sexo masculino e feminino, respectivamente.

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Para as medidas dos volumes pulmonares absolutos, utilizou-se o método de diluição de hélio por múltiplas respirações, sendo obtidas as seguintes variáveis: CPT, VR e relação VR/ CPT. Os valores de referência foram aqueles de Crapo(17) para pacientes menores de 20 anos e aqueles de Neder et al. para pacientes acima de 20 anos.(18) Para o teste de DLCO, foi utilizada a técnica de respiração única de 10 segundos, com respiração sustentada. Os valores de DLCO foram corrigidos pelos níveis de hemoglobina. A DLCO foi considerada reduzida quando estivesse menor do que 75% do valor previsto, de acordo com Gaensler e Smith.(19) As alterações da função pulmonar foram classificadas segundo os resultados da espirometria, da medida de volumes pulmonares absolutos e da DLCO da seguinte forma: distúrbio ventilatório obstrutivo, distúrbio ventilatório restritivo, distúrbio ventilatório combinado, VR e VR/CPT aumentados e DLCO reduzida, de acordo com as referências publicadas por Pereira et al.

(15) A seguir, os pacientes foram divididos em dois grupos conforme essas alterações: um grupo com alterações observadas em espirometria, medida de volumes pulmonares absolutos e DLCO e um grupo com alterações observadas apenas na espirometria.

Os resultados descritivos foram apresentados sob a forma de frequências e porcentagens.

Em uma primeira etapa, a comparação entre as diversas variáveis foi realizada através de análise univariada, utilizando o método de Kaplan-Meier e testes de log-rank bicaudal.(20) A quantificação do risco relativo (RR) e do IC95% foi feita por meio do ajuste do modelo de riscos proporcionais de Cox. Em uma segunda etapa, utilizou-se um modelo de regressão de Cox para verificar quais variáveis estariam associadas de maneira independente à evolução para o óbito.

(21) As covariáveis com valor de p < 0,25 para o teste de log-rank, na análise univariada, foram incluídas no modelo inicial. As covariáveis que isoladamente possuíam valor de p < 0,05 permaneceram para a próxima etapa. Adotando o mesmo critério, foram realizadas diversas análises, até que restassem somente aquelas com valor de p < 0,05, indicando que as mesmas apresentavam associação independente com significância estatística. As análises foram feitas através dos programas R (R Development Core Team) e Epi Info, ambos de domínio público.

(16)

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O projeto desta pesquisa, assim como o termo de consentimento livre e esclarecido assinado pelos participantes, foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG através do parecer ETIC 244/06 de 22 de setembro de 2006.

Resultados Entre janeiro de 2007 e dezembro de 2008, foram realizados 91 TCTH em pacientes no HC-UFMG. Desses, 37 foram excluídos do estudo: 18 porque o TCTH foi autólogo, 10 por terem idade < 15 anos, e 9 por terem realizado apenas espirometria antes do TCTH. Dessa forma, a amostra inicial foi constituída de 54 pacientes, cujas características clínicas estão sumarizadas na Tabela 1. Houve uma maior frequência de pacientes do sexo masculino (59%), pacientes com diagnóstico prévio de leucemia mieloide crônica ou outros diagnósticos (68%) e pacientes não fumantes (87%). Foi constatada doença pulmonar pré-existente em apenas 1 paciente, foram verificadas CPNI após o TCTH em 7 (15%). Dos pacientes submetidos ao TCTH, 18 (33%) tiveram DECH aguda, e 14/21 (40%) apresentaram DECH crônica (19 pacientes foram a óbito antes de 100 dias do procedimento, não sendo possível analisar a presença de DECH crônica). O principal regime de condicionamento utilizado foi a associação bussulfano + ciclofosfamida (em 72%), e a profilaxia para DECH com a associação ciclosporina + metotrexato foi a mais frequente (em 65%). A fonte de células mais frequente para o TCTH foi a medula óssea (57%), sendo 91% desses casos representados por doadores não aparentados.

No grupo de pacientes, 4 apresentaram CPNI antes de seis meses (hemorragia alveolar difusa, em 2; bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, em 1; e obstrução ao fluxo aéreo recente, em 1). Desses, 3 evoluíram para o óbito, exceto aquele com obstrução ao fluxo aéreo recente. Após seis meses, 3 pacientes (6%) desenvolveram obstrução ao fluxo aéreo; porém, após dois anos de seguimento, não foi observado nenhum evento novo. Dos 4 pacientes que desenvolveram obstrução ao fluxo aéreo recente, 2 melhoraram durante o acompanhamento.

A média de idade dos pacientes foi de 31,6 anos, e a média de tempo entre o diagnóstico da doença e o transplante foi de 14,6 meses. Os resultados das médias e desviospadrão dos parâmetros funcionais estão listados

Testes de função pulmonar e mortalidade após o transplante de células-tronco hematopoiéticas

Tabela 1 - Características clínicas e demográficas de pacientes submetidos a transplante de hematopoiéticas incluídos no estudo.

Características Pacientes n Sexo Masculino 32 Feminino 22 Doença hematológica Leucemia mieloide crônica ou outrosa 37 Anemia aplásica 17 Recidiva Sim 4 Não 50 Tabagismo Sim 7 Não 47 Doença pulmonar pré-existente Sim 1 Não 53 Regime de condicionamento Alemtuzumabe 15 Bussulfano + ciclofosfamida 39 Fonte de células Medula óssea 31 Células tronco 22 Cordão 1 Status do doador Aparentado 49 Não aparentado 5 Quimioterapia Sim 29 Não 25 Profilaxia da DECH Sim 35 Não 19 DECH aguda Sim 18 Não 36 DECH crônicab Sim 14 Não 21 Complicações pulmonares não infecciosas Sim 7 Não 47 Tempo até as complicações pulmonares não infecciosas Antes de 100 dias (HAD) 2 Após 100 dias (BOOP, OFA) 2 Após seis meses (OFA) 1 Após um ano (OFA) 2 Após dois anos 0 Não tiveram 47 Óbito Sim 23 Não 31

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células-tronco

% 59,3 40,7 68,5 31,5 7,4 92,6 13,0 87,0 1,9 98,1 27,8 72,2 57,4 40,7 1,9 90,7 9,3 53,7 46,3 64,8 35,2 33,3 66,7 40,0 60,0 15,0 85,0 4,3 4,3 2,1 4,3 0,0 85,0 42,6 57,4

DECH: doença do enxerto contra o hospedeiro; HAD: hemorragia alveolar difusa; BOOP: bronquiolite obliterante com pneumonia em organização; e OFA: obstrução ao fluxo aéreo. aLeucemia linfocítica aguda, mielodisplasia, linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin. bForam investigados quanto a essa característica 35 pacientes, pois 19 foram a óbito em < 100 dias.

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Tabela 2 - Resultados dos parâmetros funcionais pulmonares antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas (n = 54).a Parâmetros Resultados absolutos Resultados em % do previsto CV, L 4,0 ± 1,0 99,1 ± 14,5 CVF, L 4,0 ± 1,0 98,6 ± 14,4 VEF1, L 3,4 ± 0,8 99,7 ± 14,5 FEF25-75%, L 4,0 ± 1,1 103,0 ± 30,9 VEF1/CVF 86,6 ± 6,4 99,6 ± 6,7 FEF25-75% /CVF 103,4 ± 32,7 104,9 ± 32,5 CPT, L 5,4 ± 1,4 96,4 ± 14,4 VR, L 1,4 ± 0,5 90,1 ± 24,6 DLCO, mL • min−1 • mmHg−1 90,7 ± 11,7 94,7 ± 11,7 a Valores expressos em média ± dp.

na Tabela 2. Esses dados mostram que os valores funcionais basais estão próximos aos da população normal.

Os distúrbios ventilatórios mais frequentemente observados, baseados nos dados de espirometria, medida de volumes pulmonares e DLCO, são apresentados na Tabela 3. Observa-se que 22,2% dos pacientes apresentaram alterações significativas nos TFP antes do TCTH. O aumento de VR e da relação VR/ CPT não esteve associado a distúrbio ventilatório obstrutivo nem antes, nem após o TCTH. Apenas 1 paciente com obstrução ao fluxo aéreo antes do TCTH sobreviveu após o transplante. Nos 5 pacientes em que se constatou obstrução ao fluxo aéreo recente, 3 foram submetidos à intervenção terapêutica específica. Desses, 1 paciente com bronquiolite obliterante com pneumonia em organização evoluiu para óbito, enquanto 2 com obstrução ao fluxo aéreo recente melhoraram com o tratamento instituído. Todos os pacientes

com CV reduzida apresentaram, também, CPT reduzida. Dos sobreviventes, 7 não realizaram os testes pulmonares ao final de dois anos de seguimento.

As principais causas do óbito ocorrido em 23 pacientes (42,6% do total) foram: septicemia, em 11 (47,8%); insuficiência respiratória aguda associada à septicemia, em 10 (43,4%); e insuficiência hepática associada à insuficiência renal, em 2 (8,8%). Observou-se que a probabilidade de sobrevivência aos 100 dias foi de 65%, e aquela aos dois anos foi de 57%.

A Tabela 4 apresenta o resultado do teste de log-rank e o modelo de Cox para comparação das variáveis entre os pacientes que evoluíram ou não para o óbito.

O modelo de regressão multivariado final é apresentado na Tabela 5. A variável doença pulmonar pré-existente foi retirada dessa análise pela baixa frequência na amostra (apenas 1 paciente). Nesse modelo, as variáveis

Tabela 3 - Descrição dos distúrbios ventilatórios e alteração na DLCO nos pacientes submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas, medidos ao longo do tempo.

Tipos de distúrbio Status Antes do Após 100 Após seis Após um Após dois ventilatório/ transplante dias meses ano anos alteração DLCO n % n % n % n % n % Obstrutivo Sim 5 9,3 3 8,8 2 7,4 3 10,7 2 9,5 Não 49 90,7 31 91,2 25 92,6 25 89,3 19 90,5 Restritivo Sim 5 9,3 3 8,8 3 11,1 2 7,1 2 9,5 Não 49 90,7 31 91,2 24 88,9 26 92,9 19 90,5 Combinado Sim 0 0,0 0 0,0 1 3,7 1 3,6 1 4,8 Não 54 100,0 34 100,0 26 96,3 27 96,4 20 95,2 Sim 4 7,4 4 11,8 2 7,4 2 7,1 4 19,0 ↑VR e ↑VR/CPT Não 50 92,6 30 88,2 25 92,6 26 92,9 17 81,0 Sim 2 3,7 5 14,7 2 7,4 0 0,0 2 9,5 ↓DLCO Não 52 96,3 29 85,3 25 92,6 28 100,0 19 90,5 ↑: aumentado; ↓: reduzido.

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Testes de função pulmonar e mortalidade após o transplante de células-tronco hematopoiéticas

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Tabela 4 - Resultados da análise univariada dos pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas em relação ao evento óbito.

Variáveis Pacientes, n Estatística do p teste Óbito Não óbito Sexo Masculino 15 17 1,1 0,285* Feminino 8 14 Doença hematológica Leucemia mieloide crônica ou outrosa 19 18 3,3 0,697* Anemia aplásica 4 13 Doença pulmonar pré-existente Sim 1 0 2,4 0,126* Não 22 31 Regime de condicionamento Com alemtuzumabe 17 22 0,1 0,789* Sem alemtuzumabe 6 9 Fonte de células Medula óssea 11 20 1,1 0,291* Células-tronco 11 11 Status do doador Aparentado 18 31 26,6 < 0,001* Não aparentado 5 0 Quimioterapia Sim 9 16 0,5 0,467* Não 14 15 Profilaxia Ciclosporina + metotrexato 18 17 2,5 0,117* Ciclosporina 5 14 Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda Sim 9 9 0,1 0,772* Não 14 22 Alteração na função pulmonar Todos os testes Sim 9 5 4,0 0,044* Não 14 26 Somente por espirometria Sim 8 2 9,6 0,001* Não 15 29 Idade, anos 31 23 0,356** Leucemia linfocítica aguda, mielodisplasia, linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin. *Teste de log-rank. **Modelo de Cox. a

estatisticamente relacionadas ao óbito foram status do doador não aparentado (RR = 9,9; p < 0,001) e alteração na espirometria (RR = 3,2; p = 0,016). No modelo final, não se observou associação da mortalidade com alterações na espirometria, medida de volumes pulmonares e medidas de DLCO avaliadas em conjunto.

Discussão Os principais resultados do presente estudo mostraram que pacientes com comprometimento da função pulmonar avaliados através de espirometria e status do doador não aparentado apresentaram maior chance de evoluírem para o óbito após o TCTH. Entretanto, essas J Bras Pneumol. 2011;37(5):598-606

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Tabela 5 - Resultados do ajuste do modelo final dos pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas para o evento óbito.

Variáveis Modelo final Risco relativo IC95% p Status do doador Não aparentado 9,9 2,9-33,5 < 0,001 Alteração na espirometria Sim 3,2 1,2-7,3 0,016

alterações não contraindicam a realização do procedimento.

Os TFP têm um papel importante na avaliação antes e após a realização de TCTH, sendo uma recomendação universal. Embora uma grande quantidade de estudos sobre esse assunto tenha sido identificada na literatura, persistem dúvidas sobre sua real utilidade.(10) Há apenas um estudo retrospectivo que foi realizado no Brasil, em um importante centro de TCTH, no qual foi utilizada somente a espirometria na abordagem do valor da função pulmonar no TCTH.(5) Um aspecto relevante do presente estudo foi avaliar os resultados da espirometria associada à medida de volumes pulmonares e de DLCO. Isso porque essas variáveis representam diferentes marcadores do estado fisiológico desses pacientes. A espirometria mede o volume de ar inspirado e expirado, assim como os fluxos respiratórios.(15) Embora as causas dos padrões obstrutivos nos TFP estejam limitadas à via aérea, sendo a bronquiolite obliterante a complicação pulmonar de pior prognóstico, um padrão restritivo pode ser secundário ao comprometimento pulmonar parenquimatoso e não parenquimatoso.(9) A irradiação torácica, a quimioterapia tóxica pulmonar, infecções, a pneumonite idiopática e a DECH são os fatores mais comumente associados ao distúrbio ventilatório restritivo após o TCTH.(9) A DLCO mede a transferência dos gases dos alvéolos até o interior das hemácias e pode estar alterada por inúmeros fatores, como espessamento da membrana alvéolo-capilar, níveis de hemoglobina e aqueles associados aos distúrbios ventilatórios restritivos.(9,15) Os resultados do presente estudo mostraram que a maioria dos pacientes (78%) apresentou TFP (medida de volumes pulmonares absolutos, espirometria e DLCO) normais antes do TCTH e que, mesmo aqueles que apresentaram alterações desses testes antes do TCTH, realizaram o procedimento.

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A mortalidade após o TCTH teve associações significativas com alterações na espirometria antes do TCTH e o status do doador não aparentado. Deve ser ressaltado que 19 óbitos ocorreram antes de 100 dias após o TCTH, fato que impossibilitou a análise de uma possível associação entre a alteração dos TFP após o TCTH e a mortalidade. Ao avaliar as causas de óbito após o TCTH, verificamos que a mortalidade foi associada à infecção em 47,8%, assim como à insuficiência respiratória aguda e à infecção em 43,4%. É sabido que a mortalidade pode variar de 10-40% nos primeiros 100 dias, e essa está associada a fatores do receptor, como idade e doença de base, assim como ao regime de condicionamento, ao procedimento, como DECH, e à imunodeficiência e infecção.

(1,2) Apesar dos avanços na profilaxia e no tratamento de complicações infecciosas, a incidência de infecção ainda é alta em nosso serviço e contribuiu de forma significativa para a mortalidade, que, segundo a literatura, é próxima de 80% nos pacientes que evoluem com insuficiência respiratória grave e necessitam de ventilação mecânica.(2) É possível que, mesmo não diferenciando os distúrbios ventilatórios, a presença de alterações na espirometria indique um maior risco de mortalidade após o TCTH, e isso deve ser considerado na pré-avaliação desses pacientes. Contrariamente ao esperado, quando avaliamos em conjunto as alterações na espirometria e medida de volumes pulmonares e de DLCO, não encontramos uma associação significativa com a mortalidade. A incidência de DLCO reduzida foi muita baixa na população antes do TCTH, e o tamanho da amostra pode ter contribuído para esse resultado. Os dados do presente estudo estão de acordo com os de Parimon et al., que também demonstraram uma associação significativa entre alteração funcional antes do TCTH e risco de insuficiência respiratória e de mortalidade após o TCTH. Tal estudo apresentou um escore de risco e verificou associações de valores de VEF1 e DLCO mais

Testes de função pulmonar e mortalidade após o transplante de células-tronco hematopoiéticas

baixos e presença de insuficiência respiratória com maior mortalidade após o TCTH.(22) A maior mortalidade observada nos pacientes receptores de doadores não aparentados também foi citada por Patriarca et al.,(23) os quais encontraram uma associação significativa entre mortalidade e doador não aparentado (p = 0,04).

O grau de parentesco e a compatibilidade HLA entre o doador e o receptor desempenham um papel relevante na reconstituição imunológica após o transplante. Assim, os receptores de enxertos não aparentados e/ou não compatíveis necessitam de controle mais rigoroso dos mecanismos de rejeição, que podem estar associados a estados de imunodeficiência e maior mortalidade.(24) A incidência de CPNI em nosso estudo foi de 15% em dois anos, ressaltando que 15% desses pacientes faleceram antes de 100 dias da realização do TCTH e, portanto, não completaram os TFP. Esses dados estão de acordo com a incidência de 10-20% de CPNI em pacientes submetidos a TCTH descrita na literatura.(23,25) Na presente investigação, não foi possível avaliar a associação entre CPNI e alterações nos TFP, em virtude da baixa ocorrência dessa característica nos pacientes estudados nos diversos tempos avaliados.

Existem estudos na literatura que descrevem uma associação entre CPNI e alterações na função pulmonar. Dois grupos de autores verificaram, retrospectivamente, a associação entre distúrbio ventilatório obstrutivo e CPNI após o TCTH.(25,26) Chien et al., em um estudo com 915 pacientes, demonstraram que um declínio no VEF1 de 5% após 100 dias está associado à obstrução do fluxo aéreo após um ano (RR = 2,6; IC95%: 2,1-3,1), mas não à mortalidade.(27) No presente estudo, ao contrário do descrito na literatura, os TFP foram realizados em intervalos de tempo relativamente curtos, no primeiro ano após o TCTH, em um laboratório credenciado, por um único profissional, seguindo diretrizes internacionalmente aceitas, diminuindo, assim, a chance de variações metodológicas na realização dos mesmos. Além disso, foram utilizadas equações de referência com os resultados dos exames que melhor se correlacionam com as diferentes faixas de idade e sexo. Essas premissas são enfatizadas por Chien et al. quando se referem à revisão que fizeram dos TFP no TCTH.(10) A idade e o

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número de perdas por óbito antes de 100 dias reduziram significativamente o número de pacientes na pesquisa. O aumento do número de TCTH autólogos, em detrimento do número daqueles alogênicos, também contribuiu para o tamanho da amostra final nos dois anos em que foram incluídos os pacientes, além de dificultar uma confrontação com a maioria dos trabalhos publicados, que foram retrospectivos e incluíram pacientes que receberam transplantes tanto autólogos, como alogênicos.

Em que pesem as restrições acima consideradas, os resultados do presente estudo sugerem que a espirometria, realizada antes do TCTH, é importante porque fornece valores basais para comparações futuras e, quando alterada, prevê um maior risco de mortalidade após o TCTH, apesar de não contraindicar o procedimento. Considerando o baixo custo e a relativa facilidade para a realização da espirometria, em relação à medida de volumes pulmonares absolutos e de DLCO, pouco disponíveis na maioria dos centros do Brasil, parece razoável a utilização apenas da espirometria na avaliação funcional pulmonar antes da realização do TCTH, reservando os testes mais complexos para casos selecionados. A exclusão de CPNI deve ser ressaltada na avaliação de pacientes com sintomas respiratórios após a realização do TCTH.

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Sobre os autores Eliane Viana Mancuzo

Médica. Serviço de Pneumologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Nilton Alves de Rezende

Professor Associado. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

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Original Article Reference equations for the performance of healthy adults on field walking tests*, ** Equações de referência para os testes de caminhada de campo em adultos saudáveis

Victor Zuniga Dourado, Milena Carlos Vidotto, Ricardo Luís Fernandes Guerra

Abstract Objective: To develop regression equations for predicting six-minute and incremental shuttle walk distances (6MWD and ISWD, respectively), based on demographic characteristics, anthropometric variables, and grip strength. Methods: We evaluated 6MWD and ISWD in 98 healthy adults. Height, weight, and grip strength were also assessed. Using data from 90 of the participants (40 males; 60 ± 9 years of age), we devised linear equations adjusted for age, gender, height, and weight, and we developed alternate models that included grip strength.

We prospectively applied the equations in the 8 remaining participants (4 males; 59 ± 10 years), who had been randomly separated from the initial sample. Results: Age, gender, height, and weight collectively explained 54.5% and 64.9% of the variance in 6MWD and ISWD, respectively, whereas age, height, weight, and grip strength collectively explained 54.4% and 69.0% of the respective variances. There was no significant difference between the measured and predicted 6MWD using equations with and without grip strength (14 ± 57 vs. 13 ± 67 m). Similar results were observed for ISWD (25 ± 104 vs. 25 ± 93 m). Conclusions: Grip strength is a determinant of ISWD and 6MWD; however, it could not improve the power of equations adjusted by demographic and anthropometric variables. The validity of our models including grip strength should be further evaluated in patients with skeletal muscle dysfunction.

Keywords: Walking; Exercise; Reference Values; Exercise test.

Resumo Objetivo: Desenvolver equações de regressão para a previsão das distâncias caminhadas nos testes de caminhada de seis minutos e incremental shuttle walk test (DTC6 e ISWD) baseadas em atributos demográficos, antropométricos e força de preensão manual. Métodos: Avaliamos a DTC6 e ISWD em 98 adultos saudáveis. Estatura, peso e força de preensão manual foram também avaliados. Equações ajustadas para idade, gênero, estatura e peso e equações, incluindo também a força de preensão manual, foram desenvolvidas dos dados de 90 participantes (40 homens; 60 ± 9 anos). Aplicamos prospectivamente as equações em 8 participantes (4 homens; 59 ± 10 anos) randomicamente selecionados da amostra inicial. Resultados: Idade, gênero, altura e peso explicaram coletivamente 54,5% e 64,9% da variância da DTC6 e ISWD, respectivamente, ao passo que idade, altura, peso e força de preensão manual explicaram coletivamente 54,4% e 69.0% da variância da DTC6 e ISWD, respectivamente. A diferença entre a DTC6 prospectivamente avaliada e prevista não foi significativa usando equações com e sem força de preensão manual (14 ± 57 m vs. 13 ± 67 m). Resultados semelhantes foram observados para a ISWD (25 ± 104 m vs. 25 ± 93 m). Conclusões: A força de preensão manual é um determinante para DTC6 e ISWD; entretanto, não foi capaz de aumentar o poder das equações ajustadas por variáveis demográficas e antropométricas. A validade de nossos modelos incluindo a força de preensão manual deve ser avaliada em pacientes com disfunção muscular esquelética.

Descritores: Caminhada; Exercício; Valores de referência; Teste de esforço.

* Study carried out at the Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, Federal University of São Paulo – Baixada Santista Campus, Santos, Brazil.

Correspondence to: Victor Zuniga Dourado. Departamento de Ciências da Saúde, Avenida Ana Costa, 95, CEP 11060-001, Santos, SP, Brasil.

Tel./Fax: 55 13 3878-3763. E-mail: vzdourado@yahoo.com.br or victor.dourado@unifesp.br Financial support: This study received financial support in the form of a grant from the Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, São Paulo Research Foundation; Grant no. 2007/08673-3).

Submitted: 26 April 2011. Accepted, after review: 19 July 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Introduction Walking tests, such as the six-minute walk test (6MWT) and incremental shuttle walk test (ISWT),(1,2) are economically accessible and offer the advantage of operational simplicity. These tests are well established and have become widely used measures of exercise capacity in patients with any of a number of chronic diseases.

The 6MWT, which is of a fixed duration, is influenced by external factors, such as motivation and the amount of effort expended. Therefore, the instructions and level of encouragement given should be carefully standardized.(1) On the 6MWT, the pace is determined by the subject, and the distance covered therefore varies widely, even among healthy individuals.(3-6) However, on the ISWT, there is a controlled, progressive increase in pace every 60 s.(2) Both tests are safe when preformed appropriately and have been used, with no adverse effects, in thousands of patients with heart or lung disease.(1) Various demographic, anthropometric, and physiological factors can influence the total distance covered on field walking tests, such as the six-minute walk distance (6MWD) and the incremental shuttle walk distance (ISWD).

Shorter individuals and women have shorter strides and consequently cover less distance.

Elderly and obese individuals often have low lean body mass and therefore also cover shorter distances. The 6MWD has been reported to be below average in unmotivated individuals, those with cognitive deficits, and those with arthritis or other musculoskeletal disorders.(3,7) Other factors that can influence the 6MWD include symptoms of depression, impaired health-related quality of life, medication use, systemic inflammation, and impaired pulmonary function.(7) To our knowledge, only three studies have formulated reference equations to predict the 6MWD and ISWD in Brazilian individuals.(8-10) Iwama et al.,(9) who evaluated 6MWDs in 134 healthy Brazilians (73 women) ≥ 13 years of age, found that age and gender collectively explained 30.0% of the variance in 6MWD. Priesnitz et al.(8) evaluated a convenience sample of 188 healthy Brazilian children and adolescents (92 males) between 6 and 12 years of age, recruited from three elementary schools. The authors found that age, height, weight, and absolute difference between pre- and post-6MWT HR correlated significantly with 6MWD, collectively explaining J Bras Pneumol. 2011;37(5):607-614

36.6% of the 6MWD variance. Jürgensen et al.

(10) evaluated ISWD in 131 Brazilian individuals.

Using a predictive model, the authors showed that age, height, weight, and gender collectively explained 50.3% of the ISWD variance. In a recent multicenter study, the predictive equations varied widely across centers (adjusted R2 = 0.09-0.73) and explained < 30% of the 6MWD variance at four of the centers evaluated.

(11)

The assessment of grip strength (GS) has broad clinical applicability, because it is a low-cost, simple, rapid, and noninvasive method,(12,13) providing an indicator of general health and overall muscle function.(12) Various authors have found GC to correlate significantly and positively with 6MWD and ISWD, especially in patients with COPD.(7,14-16) In healthy elderly individuals, GS has been identified as a determinant of 6MWD.(7) The use of faulty reference equations can result in mistakes related to the interpretation of the level of physical fitness and the improvement in walking distance after interventions in patients with chronic diseases. Therefore, the purpose of this study was to develop regression equations for predicting the 6MWD and ISWD, based on demographic characteristics, anthropometric variables, and GS. We also attempted to determine whether GS correlates with ISWD and 6MWD.

Methods We evaluated 98 healthy subjects—all over 40 years of age—some recruited from among employees of the Federal University of São Paulo, located in the city of Santos, Brazil, and others recruited from among residents of the surrounding community, through newspaper advertisements. Subjects completed a questionnaire regarding physical activity, and those determined to engage in such activity for less than 30 min/day were classified as sedentary.

(17) On the basis of their BMI, the subjects were stratified into the following categories: underweight (< 18.5 kg/m2); normal weight (18.5-24.9 kg/m2); overweight (25-29.9 kg/m2); and obese (≥ 30 kg/m2). All of the subjects selected for study were healthy and ambulatory (having no cardiorespiratory, metabolic, neuromuscular, or musculoskeletal disease and requiring no walking aids). Subjects with abnormal post-

Reference equations for the performance of healthy adults on field walking tests

bronchodilator lung function were excluded,(18) as were those classified as obese. We randomly selected 8 individuals—one man and one woman from the 40-49, 50-59, 60-69, and ≥ 70 year age brackets, respectively—to serve as test subjects, and we developed reference equations based on data related to the remaining 90 participants. To verify the reliability of our reference equations, we applied them in the 8 test subjects. The study design was approved by the Human Research Ethics Committee of the Federal University of São Paulo, and all subjects gave written informed consent.

Weight and height were measured by standard techniques, with the subjects wearing light clothing and no shoes. Weight was measured to the nearest 0.1 kg with a calibrated scale, and height was determined to the nearest 0.5 cm with a stadiometer. The BMI was calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared (kg/m2). Pulmonary function and bronchodilator reversibility tests were performed using a handheld spirometer (Spiropalm; COSMED, Rome, Italy), in accordance with American Thoracic Society criteria.(18) The 6MWT and ISWT were each administered twice, on alternate days. Before and after each test, we assessed HR, blood pressure, breathlessness, and leg fatigue. To minimize the learning effect, we allowed an interval of at least 30 min between tests.(1,19) The 6MWT was carried out in accordance with American Thoracic Society recommendations.(1) The test consisted of walking unaided, as fast as possible, for 6 min in a corridor 27-30 m in length. Every 60 s, raters provided standardized verbal encouragement, as follows: “You’re doing well” and “Keep up the good work”. The ISWT was carried out with the method described by Singh et al.(2) The test consisted of walking a 10-m course at a progressive pace. Walking speed was controlled by a series of sounds indicating the moment the subject should change directions around the cone. Every 60 s, another sound indicated the moment at which the subject should increase the pace. When the subject was unable to reach the closest cone (i.e. was > 0.5 m from the cone) by the time the signal sounded, the rater ended the test, which could also be terminated by the subject for any reason. Because the ISWT was developed to assess functional exercise capacity in patients with lung disease, the original

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protocol consists of 12 stages (total distance, 1,020 m). However, because we were applying the test in healthy subjects, we extended it to 15 stages (1,500 m), in order to avoid the ceiling effect.

The dominant hand was defined as that favored in carrying out daily activities. The participants were asked about hand preference for activities such as writing, eating, and carrying objects. We assessed the GS of the dominant hand with a Jamar dynamometer (TEC, Clifton, NJ, USA), using the method described by Mathiowetz et al.(12) Subjects were seated with one arm raised parallel to the trunk, shoulder in neutral rotation, elbow flexed 90°, and forearm in a neutral position. During the test, we allowed hyperextension of the wrist up to 30° and ulnar deviation up to 15°. We took three measurements, 30 s apart. The greatest of the three measurements was used in the data analysis.

The statistical analysis was performed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 12 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Data are presented as mean and standard deviation or as median and interquartile range. We employed the Kolmogorov-Smirnov test to evaluate normality of data distribution, Pearson’s or Spearman’s correlation coefficient to study correlations between variables, and unpaired t-test to determine intergroup differences in numerical data. We also used stepwise multiple linear regression analysis to identify the dependent variables that were the best predictors of 6MWD and ISWD. Age, gender, height, and weight were included in the regression models. Alternate models were constructed to include GS. Gender interaction terms were included for age, height, weight, and GS. Correlations between ISWD and GS and between 6MWD and GS were determined using the z statistic (MedCalc™, version 11.1.1; MedCalc Software, Mariakerke, Belgium). Sample size was estimated on the basis of the number of variables to be entered into the multiple regression analysis and the minimum number of observations required. The minimum sample size was calculated to be at least 50 subjects.

Multicollinearity in the models was avoided by excluding variables with variance inflation factors > 4. We evaluated the measured 6MWD and ISWD in comparison with the predicted J Bras Pneumol. 2011;37(5):607-614

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distances derived from our equations. The level of statistical significance was set at 5%.

Results The characteristics of the 90 subjects (40 males) are summarized in Table 1. All of the subjects had normal lung function. The age distribution of our sample was as follows: 40-49 years (n = 20); 50-59 years (n = 21); 60-69 years (n = 26); and ≥ 70 years (n = 23). Mean BMI was within the overweight range (28 ± 3 kg/ m2). Approximately 52% of the subjects were classified as sedentary. The GS, 6MWD, and ISWD values were greater in males than in females (43 ± 7 vs. 28 ± 5 kg, 641 ± 63 vs. 540 ± 72 m, and 600 ± 91 vs. 417 ± 103 m, respectively; p < 0.001 for all).

The univariate analysis showed that 6MWD correlated significantly with age (r = −0.35), height (r = 0.58), BMI (r = −0.47), and GS (Figure 1a), whereas ISWD correlated significantly with age, height, and BMI (r = −0.36, r = 0.66, and r = −0.48, respectively; p < 0.05 for all), as well as with GS (Figure 1b).

The correlation coefficient for ISWD and GS was significant higher than that obtained for 6MWD and GS (z statistic = 2.05; p = 0.03). Age, gender, height, and weight collectively explained 54.5% and 64.9% of the variance in 6MWD and ISWD, respectively (Table 2). In the alternate models, age, height, weight, and GS collectively explained 54.4% and 69% of the variance in 6MWD and ISWD, respectively (Table 3). No interactions with gender were detected.

Table 1 - General characteristics of the subjects.

Characteristic Mean ± SD (n = 90) Age, years 60 ± 9 Weight, kg 69 ± 12 Height, m 1.60 ± 0.09 BMI, kg/m2 26 ± 4 FEV1, %pred 111 ± 13 FVC, %pred 109 ± 11 FEV1/FVC, % 85 ± 6 GS, kg 33 ± 9 1st 6MWD, m 567 ± 75 2nd 6MWD, m 572 ± 83 1st ISWD, m 451 ± 133 2nd ISWD, m 474 ± 131 BMI: body mass index; GS: grip strength; 6MWD: six-minute walk distance; ISWD: incremental shuttle walk distance.

The validation sample comprised the 8 test subjects (means: age, 59 ± 10 years; height, 1.65 ± 0.08 m; weight, 74 ± 12 kg; and BMI, 27 ± 4 kg/m2). For those 8 subjects, the mean 6MWD was 588 ± 71 m, corresponding to 102 ± 9% and 102 ± 11% of the predicted values calculated with equations including and excluding GS, respectively. The difference between the measured and predicted 6MWD values was not significant, with or without GS (13 ± 67 m and 14 ± 57 m, respectively; p > 0.05). The mean ISWD was 515 ± 150 m, corresponding to 105 ± 15% and 105 ± 18% of the predicted values calculated by the equations with and without GS, respectively. The difference between the measured and predicted ISWD

Table 2 - Predictive model for incremental shuttle and six-minute walk distances in healthy subjects, using demographic and anthropometric attributes.

Variable Incremental shuttle walk distance Six-minute walk distance Partial R2 Coefficient SE p Partial R2 Coefficient SE p Constant 34.608 255.310 299.296 185.784 Age, years 0.041 −4.384 0.997 < 0.001 0.047 −2.728 0.725 < 0.001 Weight, kg 0.100 −2.949 0.788 < 0.001 0.112 −2.160 0.574 < 0.001 Height, m 0.443 553.336 157.264 < 0.001 0.346 361.731 114.438 0.002 Gender* 0.065 114.387 28.771 < 0.001 0.038 56.386 20.936 0.009 Total R2 = 0.649 Total R2 = 0.543 *Factor gender: men = 1; women = 0.

Reference equations employed in this model: Incremental shuttle walk distance = 34.608 − (4.384 vs. age) − (2.949 vs. weight) + (553.336 vs. height) + (114.387 vs. gender); standard error of the estimate = 79.4 m Six-minute walk distance = 299.296 − (2.728 vs. age) − (2.160 vs. weight) + (361.731 vs. height) + (56.386 vs. gender); standard error of the estimate = 57.7 m.

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Reference equations for the performance of healthy adults on field walking tests

Figure 1 - Correlation of grip strength with six-minute walk distance (a) and incremental shuttle walk distance (b).

values was also not significant, with or without GS (25 ¹ 93 m and 25 ¹ 104 m, respectively; p > 0.05).

Discussion To our knowledge, the present study is the first to develop GS-based reference equations for predicting ISWD and 6MWD in healthy, fully ambulatory subjects. We found that GS played an important role in predicting 6MWD and ISWD in healthy older adults, explaining large proportions of the total variances in these variables. Although GS correlated strongly with 6MWD and ISWD, it correlated more significantly with ISWD. In our study, age, gender, weight, and height were identified as independent predictors of ISWD and 6MWD. These results are quite similar to those previously described for older Brazilians adults.(9,10) The influence of gender on walking distance might be attributable to the fact that men have greater absolute muscle strength,

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muscle mass, and height than do women. The negative influence of advanced age on ISWD might be explained by the gradual reduction in muscle mass, muscle strength, and maximal oxygen uptake that typically occurs in parallel with aging.(20) Height has a strong influence, which might be attributable to the greater stride length in taller individuals, stride length being a major predictor of gait speed.(21) However, findings related to the question of whether body weight correlates with 6MWD and ISWD have been inconsistent across studies.(5-7) Nevertheless, it is likely that, because of its curvilinear nature, this correlation has defied detection in linear regressions.(7,10,22) In the present study, the inclusion of GS did not improve the power of commonly used reference equations based on anthropometric and demographic attributes. This could be attributed to the great influence that age, weight, height, and gender has on GS. However, it is possible that the equations including GS would be more appropriate for the evaluation of patients with muscle depletion. In such cases, muscle strength would be considered, and the predicted performance on the 6MWT and ISWT might more accurately represent the functional capacity of the patients. Further studies are needed in order to assess the validity of these equations in patients who are more debilitated and have skeletal muscle dysfunction, such as those with lung diseases, especially COPD, cystic fibrosis, and bronchiectasis, in which there is typically pronounced muscle loss.

We found that GS correlated strongly with ISWD and 6MWD, more so with ISWD. Studies that have evaluated the validity of these walking tests in patients with chronic disease have found GS to be significantly correlated with 6MWD and ISWD.(14,16) Similar results have been described in healthy individuals.(4,7) The fact that muscle strength and body weight had a greater influence on the ISWD than on the 6MWD might be attributable to the incremental nature of the ISWT, in which the pace is progressively increased at each stage. It is likely that individuals walk with intensity above the lactate threshold during a large portion of the test, which results in greater recruitment of glycolytic muscle fibers.(23) One study assessed the ventilatory and HR variability thresholds in healthy subjects performing the ISWT and recognized indices J Bras Pneumol. 2011;37(5):607-614

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Dourado VZ, Vidotto MC, Guerra RLF

Table 3 - Predictive model for the incremental shuttle and six-minute walk distances in healthy subjects using demographic and anthropometric attributes and grip strength.

Variable Incremental shuttle walk distance (m) Six-minute walk distance (m) Partial R2 Coefficient SE p Partial R2 Coefficient SE p Constant −243.867 183.135 109.764 141.888 Age, years 0.038 −2.833 0.872 0.002 0.045 −1.794 0.675 0.004 Weight, kg 0.066 −3.259 0.716 < 0.001 0.088 −2.383 0.555 < 0.001 Height, m 0.047 575.101 126.924 < 0.001 0.062 423.110 98.337 < 0.001 Grip strength, kg 0.538 6.321 1.171 < 0.001 0.348 2.422 0.908 0.009 Total R2 = 0.690 Total R2 = 0.543 *Factor grip strength: men = 1; women = 0.

Reference equations employed in this model: Incremental shuttle walk distance = −243.867 − (2.833 vs. age) − (3.259 vs. weight) + (575.101 vs. height) + (6.321 vs. grip strength); standard error of the estimate = 74.6 m Six-minute walk distance = 109.764 − (1.794 vs. age) − (2.383 vs. weight) + (423.110 vs. height) + (2.422 vs. grip strength); standard error of the estimate = 57.8 m.

of transition between moderate and intense exercise.(24) However, on the 6MWT, the pace is controlled by the subject and an aerobic steady state is achieved.(25) This suggests that the exercise intensity is at or below the lactate threshold in most cases, which results in a lower demand for glycolytic muscle fiber recruitment.

(23) In agreement with this, Pelegrino et al.(26) found the 6MWD to be similar in COPD patients with and without lean body mass depletion, indicating that skeletal muscle has a limited influence on 6MWD. However, during the test, the patients with such depletion presented significantly greater HR and sensation of leg fatigue. Therefore, muscle mass and muscle function both seem to have a more consistent influence on ISWD than on 6MWD. Various chronic diseases have systemic manifestations. One major manifestation of such diseases is peripheral skeletal muscle dysfunction. Although reductions in muscle mass and strength occur in parallel, the correlation between these variables is not linear. Therefore, muscle depletion can occur even in patients with normal body mass and BMI. For example, patients of the same gender with the same anthropometric characteristics would be expected to cover the same distance on field walking tests, after adjustment for anthropometric and demographic attributes, based on reference equations. However, peripheral muscle strength (i.e., the degree of muscle depletion) can differ significantly between individuals. To predict performance on walking tests, muscle strength, widely J Bras Pneumol. 2011;37(5):607-614

recognized as a determinant of cardiorespiratory fitness, should be taken into account.

Our results have clinical implications.

Traditionally, GS has been used in evaluating the physical condition of the upper limbs. However, more recently, GS has been assessed in various clinical situations. For example, Ling et al.

(27) showed that GS was a major predictor of all-cause mortality in adults > 85 years of age.

Al Snih et al.(28) followed a population-based sample of 2,488 noninstitutionalized men and women ≥ 65 years of age, 507 of whom died within the first five years of the study. The authors found that GS was strongly correlated with mortality. Poorer performance on the timed walk test, as well as diabetes mellitus, hypertension, and cancer, were also found to be significant negative predictors of five-year survival. Previous studies have demonstrated a significant positive correlation between GS and body cell mass.

(29) Taekema et al.(30) found that lower GS was correlated with poorer scores for functional, psychological, and social health domains. The authors also showed that lower baseline GS was predictive of an accelerated decline in cognition and in the ability to perform activities of daily living. Therefore, the determination of GS could be useful for identifying elderly patients at risk for such a decline. As an index of general health and muscle strength, GS shows promise. Given the low cost of dynamometry, it is reasonable to include this variable in regression models designed to predict the distance covered on walking tests.

The main limitation of the present study was the use of a convenience sample, which might

Reference equations for the performance of healthy adults on field walking tests

have introduced a selection bias. However, this type of sample has often been used in studies evaluating reference values for the total distance walked on field walking tests.(3-7,10) The GS values, in combination with demographic and anthropometric attributes, did not increase the R2 values of the standard equations. This might be attributable to the fact that GS was consistently correlated with age, height, and weight, or there might have been multicollinearity among variables in the alternate models, which could also explain that finding. However, the variance inflation factor values were < 4, indicating that there was no such multicollinearity in the alternate models.

We conclude that GS is a determinant of the total distance covered on the 6MWT and ISWT. However, the inclusion of GS did not appreciably improve the power to predict 6MWD and ISWD in comparison with that of equations including only demographic and anthropometric attributes. Nevertheless, reference equations including muscle function could be useful for interpreting the walk performance of patients with skeletal muscle dysfunction.

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Dourado VZ, Vidotto MC, Guerra RLF

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About the authors Victor Zuniga Dourado

Adjunct Professor. Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, Federal University of São Paulo – Baixada Santista Campus, Santos, Brazil.

Milena Carlos Vidotto

Adjunct Professor. Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, Federal University of São Paulo – Baixada Santista Campus, Santos, Brazil.

Ricardo Luís Fernandes Guerra

Adjunct Professor. Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, Federal University of São Paulo – Baixada Santista Campus, Santos, Brazil.

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Original Article Spirometric reference values for healthy adults in the Mazandaran province of Iran*, ** Valores de referência para espirometria em adultos saudáveis na província de Mazandaran, Irã

Siavash Etemadinezhad, Ahmad Alizadeh

Abstract Objective: One of the major issues in the use of spirometry is the evaluation of the values obtained in comparison with standardized reference values. Such reference values should be determined by studying populations similar to the population in which they are intended to be used. Considering the anthropometric differences among races and the effect of regional issues, such as climate and air quality, it is recommended that these standards be set and used regionally. The objective of this study was to measure the spirometric values in residents of the Mazandaran province in Iran, as well as to determine which standardized reference values most closely correlate with the values obtained and to devise predictive equations for the target population. Methods: This was a cross-sectional study of 1,499 volunteers, from whom demographic and anthropometric data were collected. After having been instructed in the correct procedure, each volunteer underwent spirometry. From each volunteer, we obtained three spirometry curves that met the acceptability criteria established by the American Thoracic Society. The test with the highest values of FEV1 and FVC was employed in the analysis. Results: We observed significant correlations between the measured values and the reference values, for both genders. The strongest correlations were with the European Respiratory Society reference values and with the 18-20 year age bracket. The predictive equations devised were based on the regression coefficients obtained and the demographic data collected. Conclusions: Our results show that the European Respiratory Society standard is the most appropriate standard for use in the population studied.

Keywords: Spirometry/statistics & numerical data; Climate effects; Reference values; Iran.

Resumo Objetivo: Um dos maiores problemas no uso da espirometria é a avaliação dos valores obtidos em comparação a valores de referência padronizados. Tais valores de referência devem ser determinados pelo estudo de populações semelhantes àquelas que se deseja utilizar. Considerando as diferenças antropométricas entre raças e o efeito de variáveis regionais, como clima e qualidade do ar, recomenda-se que esses padrões sejam definidos e utilizados regionalmente. O objetivo deste estudo foi medir os valores espirométricos em residentes da província de Mazandaran, no Irã; determinar quais valores de referência padronizados se correlacionam de forma mais próxima aos valores obtidos; e produzir equações preditivas para a população alvo. Métodos: Estudo transversal com 1.499 voluntários, dos quais dados demográficos e antropométricos foram coletados. Após terem sido instruídos quanto ao procedimento adequado, cada voluntário foi submetido à espirometria, sendo obtidas três curvas espirométricas de acordo com os critérios de aceitabilidade da American Thoracic Society. O teste com os maiores valores de VEF1 e CVF foram utilizados na análise. Resultados: Houve correlações significativas entre os valores medidos e os valores de referência em ambos os gêneros. As correlações mais fortes ocorreram com os valores de referência da European Respiratory Society e com a faixa etária de 18-20 anos. As equações preditivas produzidas basearam-se nos coeficientes de regressão obtidos e nos dados demográficos coletados. Conclusões: Nossos resultados mostram que os valores de referência da European Respiratory Society são os mais apropriados para a população estudada.

Descritores: Espirometria/ estatística & dados numéricos; Efeitos do clima; Valores de referência; Irã (geográfico).

* Study carried out at the Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran.

Correspondence to: Siavash Etemadinezhad. Mazandaran University of Medical Sciences, Health Faculty and Health Research Center, School of Public Health, Km 18, Khazar Abad Road, Sari, Iran.

Tel. +98 151 354-3085. E-mail: dr.setemadi@yahoo.com Financial support: This study received financial support from the Research Deputy of the Mazandaran University of Medical Sciences.

Submitted: 28 April 2011. Accepted, after review: 15 August 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Etemadinezhad S, Alizadeh A

Introduction Spirometry is one of the best methods of assessing lung function. It is also used in the diagnosis and follow-up of many pulmonary diseases, as well as providing evidence for use in court cases regarding legal compensation for pulmonary impairment.(1-3) One of the foundations of the use of spirometry is the comparison between the values obtained from an individual and those that are considered the reference (predicted) values. Reference values are based on various factors, including age, gender, height, weight, and race.(1-3) It has been suggested that numerous other factors, such as the type of climate, influence these values and should therefore also be considered.(2,3) There are significant differences among reference values, depending on the formulas employed. To be generalizable, these values must be obtained by studying representative samples of the general population.(2) It has been recommended that these standards be set by governments.(1) It is currently accepted that referral centers should devise reference values by studying samples of healthy individuals within their region.(2) A study involving 41 male medical students between 23 and 26 years of age, conducted in 1994 in the city of Zanjan, Iran, showed that the mean FVC in the studied population was 90% of the predicted value.

(4) Another study, involving 423 children and adolescents, was conducted in 2000 in the city of Isfahan, Iran(5) The authors showed that there is difference between the most widely used reference values and those obtained for the general population of Iran.(5) A study conducted in Spain by Castellsagué et al. in 1998 demonstrated differences among ethnicities in terms of lung volumes.(6) Gore et al. found that the most widely used reference values were applicable to Whites in Australia.(7) In a study conducted by our group in 2006 in the city of Sari, Iran, we found that the spirometric values (FVC, FEV1, and FEF25-75%) for healthy adults (≥ 18 years of age) were more similar to the European Respiratory Society (ERS) standard than to other standards.(8) Common mathematical formulas used for calculating standard spirometric indices are typically based on values obtained for small samples of healthy individuals in Europe or the United States, and those values are then generalized to the population of the J Bras Pneumol. 2011;37(5):615-620

world at large, disregarding the fact there are anthropometric differences among races and environmental differences among regions.

In Iran, there is a lack of regional and even national spirometric standards, as well as a lack of comprehensive studies on the subject.

Therefore, the objective of this study was to determine whether the spirometric values in our population are similar to any of the standard reference values, as well as to use the values obtained in order to devise predictive equations specifically for use in the population of Iran.

Methods This was a cross-sectional study of healthy adults (≥ 18 years of age) residing in the Mazandaran province of Iran. Volunteers were randomly recruited from urban and rural health centers in every city in the province. The study was approved by the Institutional Review Board and Research Ethics Committee of the Mazandaran University of Medical Sciences. All volunteers gave written informed consent.

Assuming a sample composed of both genders and distributed throughout four age brackets, we calculated the appropriate sample size by using information obtained from previous studies of FVC and FEV1, together with the following formula:

N = 7 = 0/S α = 0.05 d = ./1 where S is the standard deviation, α is the probability threshold, and d is the effect size.

Using these calculations, we estimated the sample size required to be 1,500 individuals.

For the individuals selected, we collected demographic data (age and gender) using a questionnaire and anthropometric data (height and weight) through direct measurement with the appropriate tools (scale and stadiometer). Those data were entered into the computer program provided with the self-calibrating spirometer employed (Spirolab Π, Medical International Research, Rome, Italy). After each volunteer had been instructed in the correct procedure, the spirometry tests were conducted with the individual in a standing position. From each volunteer, we obtained three spirometry curves that met the acceptability criteria established by the American Thoracic Society. The test with the highest values of FVC and FEV1 was used in the analysis.(9,10)

Spirometric reference values for healthy adults in the Mazandaran province of Iran

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Table 1 - Demographic, anthropometric, and spirometric characteristics of adult residents of the Mazandaran province in Iran, by gender.

Characteristic Males Females Total Mean ± SD Mean ± SD Mean ± SD Age (years) 36.02 ± 10.49 35.44 ± 10.19 35.76 ± 10.35 Height (cm) 172.15 ± 7.09 158.78 ± 6.18 165.87 ± 9.44 Weight (kg) 77.72 ± 12.53 69.89 ± 12.78 74.05 ± 13.23 FVC (L) 4.59 ± 0.73 3.22 ± 0.54 3.94 ± 0.94 FEV1 (L) 3.90 ± 0.63 2.80 ± 0.49 3.38 ± 0.79 FEF25-75% (L) 4.46 ± 1.00 3.43 ± 0.86 3.98 ± 1.10

We applied the following exclusion criteria: having upper or lower respiratory symptoms; having dyspnea; being a smoker or former smoker; being a passive smoker; having been exposed to occupational hazards such as dust and irritating gases; using beta blockers; having heart disease, musculoskeletal disorders, or any other disabling chest disease; being unable or unwilling to participate in the study; and producing spirometry curves that did not meet the acceptability criteria. It is notable that 39 individuals were excluded because they were uncooperative or produced unacceptable spirometry curves.

The values obtained for our sample were compared with the reference values established by the ERS, the Intermountain Thoracic Society (ITS), the European Community for Coal and Steel (ECCS), Knudson, and Morris.(2) Using the values obtained, we also devised predictive equations specifically for use in the population of Iran.

The statistical analysis was performed with the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Differences between means were determined with paired t-tests, correlations were identified with Pearson’s correlation coefficient, and the prediction model was constructed by regression analysis.

Results We evaluated 1,499 individuals (795 males and 704 females), all between 18 and 60 years of

age. We found that the mean spirometric values were higher in males than in females (Table 1).

As expected, spirometric values showed a strong positive correlation with height (Table 2). The correlation between spirometric values and weight was weaker but still significant for certain parameters. As was also expected, there was an inverse correlation between age and spirometric values.

Table 3 shows the mean values of FVC, FEV1, and FEF25-75% obtained in our sample. As can be seen in Table 4, the values obtained correlated significantly with all of the established reference values, regardless of gender (p < 0.001 for all).

Among the male volunteers, the mean FVC did not differ significantly from the Knudson reference value (p = 0.193, T = −1.302); and the mean FEF25-75% did not differ significantly from the ERS reference value (p < 0.961, T = 0.049). Among the female volunteers, the mean FVC did not differ significantly from the ERS reference value (p = 0.783, T = 0.275); the mean FEV1 did not differ significantly from the ERS or Knudson reference values (p = 0.733, T = 0.341 and p = 0.169, T = 1.38, respectively); and the mean FEF25-75% did not differ significantly from the ITS or Morris reference values (p = 0.33, T = −2.138 and p = 0.431, T= −0.788, respectively).

We also found that the values obtained for FVC correlated significantly with the established reference values across all age brackets (Table 5).

On the basis of the regression coefficient values obtained and the demographic data

Table 2 - Correlation coefficients for the parameters measured in adult residents of the Mazandaran province in Iran, by age, height, weight, and gender.

Parameter FVC FEV1 FEF25-75% Male Female Male Female Male Female Age −0.553** −0.577** −0.588** −0.602** −0.356** −0.423** Height 0.665** 0.576** 0.595** 0.509** 0.253** 0.244** Weight 0.172** 0.047 0.153** 0.01 0.108** 0.007

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Etemadinezhad S, Alizadeh A

Table 3 - Values obtained for adult residents of the Mazandaran province in Iran, together with the corresponding international standards.

Parameter Measured ERS ITS Morris Knudson Mean ± SD Mean ± SD Mean ± SD Mean ± SD Mean ± SD FVC (L) 3.94 ± 0.94 3.96 ± 0.86 4.20 ± 0.87 3.98 ± 0.88 4.18 ± 0.84 FEV1 (L) 3.38 ± 0.79 3.36 ± 0.99 3.52 ± 0.68 3.35 ± 0.73 3.52 ± 0.67 FEF25-75% (L) 3.97 ± 1.10 4.09 ± 0.58 3.88 ± 0.63 3.72 ± 0.71 3.95 ± 0.62 ERS: European Respiratory Society; and ITS: Intermountain Thoracic Society.

collected, we devised the following predictive equations: For males FVC = 5.6H × 10−2 − 2.5A × 10−2 − W × 10−3 − 4.067 FEV1 = 3.9H × 10−2 − 2.6A × 10−2 − 1.94 FEF25-75% = 1.6H ×10−2 – 3.2A × 10−2 + 7W × 10−3 + 2.306

For females FVC = 3.7H × 10−2 − 2.5A × 10−2 + 3W × 10−3 − 2.034 FEV1 = 2.8H × 10−2 − 2.5A × 10−2 − 3W × 10−3 − 0.942 FEF25-75% = 1.6H × 10−2 − 3.5A ×10−2 − 6W × 10−3 + 1.774

where H is height (in cm), A is age (in years), and W is weight.

As can be seen in Table 5, the mean FVC was most similar to the ERS standard, for both genders. However, the mean FEV1 was most similar to the ERS standard in males and to the ITS standard in females. The mean FEF25-75% was most similar to the ERS standard in males and to the Knudson standard in females.

Discussion In our sample, the mean spirometric indices were higher in males than in females. This can be attributed, in part, to the influence that height has on these parameters.

A study conducted in 1997 by Pan et al.(11) showed that, in the local population of Taiwan, the mean FVC and FEV1, adjusted for age and height, were lower than the standard reference values established for White populations. The authors found that age and height both had a

significant influence on spirometric parameters.

The results of the present study also show that spirometric indices decrease in parallel with increasing age. We obtained the highest values for the 18-20 year age bracket, a finding that differs slightly from those of an earlier study conducted by our group,(8) in which the highest values were obtained for the 20-30 year age bracket.

In a study conducted in England and involving 6,053 healthy individuals (16-75 years of age), FVC, FEV1, and the FEV1/FVC ratio were found to be considerably higher than the ERS reference values.(12) However, in the present study, as well as in our earlier study,(8) the mean FVC was lower than the ERS reference value. In addition, we found that the mean FEV1, although higher than the ERS and Knudson reference values, was lower than the ITS and Morris reference values. Furthermore, in our sample, the mean FEF25-75% was lower than the ERS reference value but higher than other standards. A multicenter study involving 12,900 subjects (20-44 years of age) in 14 European countries compared the measured FVC and FEV1 with the ERS reference values and found that the ERS reference values were noticeably lower than the overall mean.(13) Nevertheless, the results of the present study show that the ERS reference values are noticeably higher than the mean values obtained among residents of the Mazandaran province in Iran.

Duarte et al.(14) evaluated FVC and FEV1 in a sample composed of 643 White individuals in Brazil. The authors evaluated the values obtained

Table 4 - Correlation coefficients of the values obtained for adult residents of the Mazandaran province in Iran, in comparison with international standards, by gender.

Parameter ERS ITS Knudson Morris Male Female Male Female Male Female Male Female FVC (L) 0.748 0.720 0.735 0.717 0.730 0.694 0.700 0.697 FEV1 (L) 0.723 0.683 0.711 0.696 0.706 0.683 0.684 0.616 FEF25-75% (L) 0.371 0.417 0.355 0.435 0.364 0.458 0.366 0.440 ERS: European Respiratory Society; and ITS: Intermountain Thoracic Society.

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Spirometric reference values for healthy adults in the Mazandaran province of Iran

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Table 5 - Correlation coefficients of the FVC values obtained for adult residents of the Mazandaran province in Iran, in comparison with international standards, by age and gender.

Age ERS ITS Knudson Morris bracket Male Female Male Female Male Female Male Female <20 0.744** 0.395** 0.649** 0.377** 0.715** 0.416** 0.649** 0.315** 20-30 0.636** 0.568** 0.635** 0.509** 0.598** 0.484** 0.577** 0.484** 30-40 0.562** 0.585** 0.560** 0.610** 0.591** 0.546** 0.524** 0.585** >40 0.675** 0.616** 0.666** 0.647** 0.658** 0.635** 0.662** 0.641** ERS: European Respiratory Society; and ITS: Intermountain Thoracic Society.

in comparison with the current (2006) Brazilian standards, as well as in comparison with those established by Knudson and by the ECCS. They showed that the values obtained were most similar to the 2006 Brazilian standards, whereas they differed significantly from the Knudson and ECCS standards, which effectively invalidated the use of those standards in Brazil.(14) However, the values obtained in the present study did not differ significantly from the predicted values established by the ECCS. In another study conducted in Brazil in 2004,(15) the values of FEV1 and FVC were found to exceed those obtained 12 years prior (in 1992), a difference that could be attributable to technical factors.

In 2000, Golshan & Nematbakhsh conducted a study in the city of Isfahan.(16) The authors suggested that the lung volume reference values recommended for American and Europeans are appropriate for use in adults in Isfahan, despite the fact that estimated lung volumes were slightly higher in the last group. In an earlier study conducted in Brazil, spirometric values were obtained in 1,070 individuals.(17) The authors showed that the mean FVC obtained for females was 4% lower than the Knudson standard, leading to a higher rate of diagnosis of restrictive disorders in females, whereas there was no significant difference for males. They also found that mean FEV1 was higher than the Knudson standard for both genders, increasing the sensitivity of FEV1 for the diagnosis of obstructive lung disorders, although there was no significant difference in terms of the mean FEF25-75%.(17) The results of the present study show that all of the parameters measured correlated significantly with all of the standards evaluated, regardless of gender (p < 0.001 for all). A study of 41 male students (23-26 years of age) at Zanjan University showed that the mean FVC in the studied population was 90% of the predicted

value.(4) Sharifian et al.(18) evaluated 1,589 residents of the Kurdistan province in Iran and showed that the mean FVC obtained was lower than the reference value, whereas the mean FEV1 was comparable. In the present study, mean values were > 99% of the ERS reference values, > 93% of the Knudson reference values, and > 98% of the ITS reference values. The predictive equations we have devised make it clear that the values obtained for FVC were most similar to the ERS reference values, for both genders, whereas those obtained for FEV1 were most similar to the ERS reference values in males and to the ITS reference values in females. The mean FEF25-75% correlated most strongly with the ERS reference values in males and with the Knudson reference values in females.

On the basis of our results, taken together with those of previous studies, we can recommended the use of our predictive equations in all spirometry tests conducted in the region under study.

Acknowledgments We would like to express our appreciation to Mr. Golikani, Industrial Health Engineer at the Sari Health Faculty, for his cooperation and efforts.

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About the authors Siavash Etemadinezhad

Assistant Professor. Department of Occupational Medicine, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran.

Ahmad Alizadeh

Assistant Professor. Department of Occupational Medicine, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran.

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Original Article Influenza A (H1N1)-associated pneumonia*, ** Pneumonia associada a influenza A (H1N1)

Antonello Nicolini, Simonassi Claudio, Fabrizio Rao, Lorenzo Ferrera, Michele Isetta, Monica Bonfiglio

Abstract Objective: To describe the characteristics of patients with influenza A (H1N1)-associated pneumonia treated at two hospitals in the region of Liguria, Italy, as well as to describe their treatment and outcomes. Methods: This was a prospective observational study including all patients older than 16 years of age with a confirmed diagnosis of influenza A (H1N1) who were admitted to Villa Scassi Hospital, in the city of Genoa, Italy, or to the Sestri Levante General Hospital, in the city of Sestri Levante, Italy, between September of 2009 and January of 2010. The primary outcome measure was mortality within 60 days after diagnosis. Secondary outcome measures were the need for mechanical ventilation and the length of hospital stay. Results: Of the 40 patients with a confirmed diagnosis of influenza A (H1N1), 27 presented pneumonia during the study period. The mean age of the 27 patients was 42.8 ± 14.8 years, and the mean length of hospital stay was 11.6 ± 8.2 days. Of the 27 patients, 20 had respiratory failure, 4 underwent invasive mechanical ventilation, and 5 underwent noninvasive ventilation. One patient had comorbidities, developed multiple organ failure, and died. Conclusions: During the influenza A (H1N1) pandemic, the associated mortality rate was lower in Italy than in other countries, and cases reported in the country typically had a milder course than did those reported elsewhere. Nevertheless, 9 of our cases (33%) rapidly evolved to respiratory failure, requiring mechanical ventilation.

Keywords: Pneumonia; Influenza A virus, H1N1 subtype; Respiratory insufficiency.

Resumo Objetivo: Descrever as características dos pacientes com pneumonia associada a influenza A (H1N1) tratados em dois hospitais na região da Ligúria, Itália, e descrever seu tratamento e desfechos. Métodos: Estudo prospectivo observacional que incluiu todos os pacientes com mais de 16 anos de idade e com diagnóstico confirmado de influenza A (H1N1) admitidos no Hospital Villa Scassi, em Gênova, ou no Hospital Geral de Sestri Levante, em Sestri Levante, Itália, entre setembro de 2009 e janeiro de 2010. O desfecho primário foi mortalidade em até 60 dias do diagnóstico, e os desfechos secundários foram necessidade de ventilação mecânica e tempo de hospitalização. Resultados: Durante o período do estudo, dos 40 pacientes com diagnóstico confirmado de influenza A (H1N1), 27 apresentaram pneumonia. A média de idade dos 27 pacientes foi de 42,8 ± 14,8 anos, e o tempo médio de hospitalização foi de 11,6 ± 8,2 dias. Dos 27 pacientes, 20 tiveram insuficiência respiratória, 4 necessitaram de ventilação mecânica invasiva e 5, de ventilação mecânica não invasiva. Somente 1 paciente com várias comorbidades teve falência múltipla de órgãos e faleceu. Conclusões: Embora a influenza A (H1N1) tenha sido mais branda e com menor incidência de mortalidade na Itália do que em outros países, 9 de nossos pacientes (33%) tiveram evolução rápida para falência respiratória e necessitaram de ventilação mecânica.

Descritores: Pneumonia; Vírus da influenza A subtipo H1N1; Insuficiência respiratória.

* Study carried out at the Villa Scassi Hospital, Genoa, Italy, and at the Sestri Levante General Hospital, Sestri Levante, Italy.

Correspondence to: Antonello Nicolini. Ospedale Civile Sestri Levante, Via Arnaldo Terzi, 43, 16039, Sestri Levante, GE, Itália.

Tel. 39 018541031. E-mail: antonello.nicolini@fastwebnet.it Financial support: None.

Submitted: 11 September 2010. Accepted, after review, 19 July 2011. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Nicolini A, Claudio S, Rao F, Ferrera L, Isetta M, Bonfiglio M

Introduction New diseases pose a challenge to clinicians.

When a novel infectious disease, influenza A (H1N1), became pandemic, it caused severe illness and resulted in significant increases in the utilization of health care services worldwide.

(1,2) The incubation period of the disease was similar to that of seasonal flu.(3) Approximately a quarter of all patients with this pandemic flu presented with gastrointestinal symptoms,(4,5) and approximately 40% of all hospitalized patients had findings consistent with pneumonia on initial chest X-rays. In addition, 10-30% of hospitalized patients required admission to ICUs and mechanical ventilation.(3,6,7) Radiographic findings were similar to those seen in cases of severe pneumonia.(4,8) Viral specimens from the lower respiratory tract (BAL fluid samples) are more reliable than are those of samples from the upper airway.(9) Rapid antigen tests have lower sensitivity and cannot exclude the diagnosis.

The preferred test is real-time PCR, which has a sensitivity of 98%, a positive predictive value of 100%, and a negative predictive value of 98%.(9,10) Antiviral drugs are recommended only for highrisk patients or severe cases. When secondary bacterial pneumonia is suspected, antibiotics must be used.(11) Other treatment modalities include ventilatory support and, in cases of severe pneumonia, corticosteroid therapy.(3) The major complications are respiratory failure and acute respiratory distress syndrome (ARDS).

(3,4,6) Autopsies of these patients have shown extensive diffuse alveolar damage, pulmonary hemorrhage, and necrotizing bronchiolitis.(12,13) Higher Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) scores, lower PaO2/FiO2 ratio, shock, hemodialysis, and Streptococcus pneumoniae infection are independent factors predicting death.(6,7,10,14) From the beginning of the epidemic, influenza A (H1N1) infection seemed to have a more severe course and worse outcomes than did infection with seasonal influenza A. In addition, the demographic profile of influenza A (H1N1) infection was younger, and it affected individuals with fewer comorbidities. More severe respiratory involvement was noted, and a greater number of patients were admitted to ICUs with influenza A (H1N1)-associated pneumonia. The objective of the present study was to describe the characteristics of the patients with influenza J Bras Pneumol. 2011;37(5):621-627

A (H1N1)-associated pneumonia treated at two hospitals in the region of Liguria, Italy, between September of 2009 and January of 2010, as well as to describe their treatment and outcomes.

Methods Between September of 2009 (when the first case was diagnosed in the Italian region of Liguria) and January of 2010, a prospective observational study was conducted in Villa Scassi Hospital, Genoa, and in the General Hospital of Sestri Levante, Sestri Levante, Italy. The inclusion criteria were being at least 16 years of age, being diagnosed with influenza A (H1N1) infection, and presenting with radiological findings suggestive of pneumonia. The exclusion criteria were being hospitalized in the preceding 10 days and having concurrent lung cancer or tuberculosis. The primary outcome measure was mortality within 60 days after diagnosis. Secondary outcomes included the use of mechanical ventilation and ICU admission.

The study design was approved by the research ethics committees of the institutions.

During the study period, 40 patients diagnosed with influenza A (H1N1) were admitted to one of the hospitals. The diagnosis was confirmed by reverse transcriptase PCR (performed at the Institute for Public Health of the Medical University of Genoa, Genoa, Italy), and all tests were carried out using the guidelines recommended by the U.S. Centers for Disease Control and Prevention.(6) Nasopharyngeal swab specimens were collected from all of the patients at admission, and bronchial aspirate samples were obtained after tracheal intubation from the patients who required intubation. From a patient with suspected oseltamivir-resistant infection, BAL fluid was collected. In order to stratify the patients at admission, severity of illness was assessed using APACHE II score, the Simplified Acute Physiology Score II, and the PaO2/FiO2 ratio (during oxygen delivery with a high-flow face mask).(15) All patients were placed in negative-pressure isolation rooms.

Of the 40 patients, 27 presented with pneumonia. Any patient meeting the criteria for influenza A (H1N1) infection and evidence of recent pulmonary infiltrate on chest X-rays, without an alternative diagnosis, was classified as having pneumonia. Chest X-rays were independently evaluated by two investigators.

Influenza A (H1N1)-associated pneumonia

We also used an adapted score system (chest X-ray score) in order to grade the radiological severity of the pulmonary infiltrates.(15) Any patient meeting the criteria for influenza A (H1N1)-associated pneumonia with a positive culture for a bacterial pathogen from blood or BAL fluid samples was considered to have influenza (H1N1)-associated pneumonia and a bacterial co-infection. A chest CT scan was performed in the case of inconclusive chest X-ray findings or in order to evaluate the extent of pneumonia.

Statistical analysis was carried out dividing the patients into two groups: patients with mild disease and patients with severe disease.

The latter group comprised patients with sepsis, shock, acute lung injury, or ARDS, as well as patients who required intubation or noninvasive mechanical ventilation and patients admitted to the ICU or to the respiratory intermediate care unit.(16) Acute lung injury was defined as a PaO2/FiO2 ratio between 201 and 300, whereas ARDS was defined as a PaO2/FiO2 ratio ≤ 200.(17) Baseline clinical and laboratory characteristics of the two groups were compared using logistic regression analysis for categorical variables and analysis of covariance for continuous variables.

The level of statistical significance was set at p < 0.05.

Results Data related to the 27 patients with confirmed influenza A (H1N1)-associated pneumonia were analyzed. At admission, all patients were appropriately treated with oseltamivir (75 mg, twice a day) and received empirical treatment with antibiotics: 18 patients (66%) were treated with ceftriaxone, 3 (12%) received the ceftriaxone-clarithromycin combination, and 6 (22%) received additional broad-spectrum antibiotics.

Bacterial co-infection (with Staphylococcus aureus) was found in only 1 patient (in a BAL fluid sample). Clinical and laboratory characteristics of the 27 patients are reported in Table 1. Approximately 75% of the hospitalized patients were between 18 and 51 years of age. The male-to-female ratio was 1.25:1.00. The mean length of hospital stay was 11.6 ± 8.2 days; the number of days from the onset of influenza-like symptoms to hospital admission and initiation of antiviral therapy was 4.28 ± 1.72 days. During hospitalization,

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respiratory failure was documented in 19 of the 27 patients (70%), and ARDS was identified in 9 of those patients (33%). Of the 9 patients who required mechanical ventilation, 4 received invasive mechanical ventilation. One patient (3.7%), who suffered from dementia, developed multiple organ failure and died. That was the only patient who required extracorporeal membrane oxygenation. Fifteen patients had underlying medical conditions: bronchial asthma, in 4 (26.0%); COPD, in 3 (20.0%); diabetes, in 2 (13.5%); obesity, in 2 (13.5%); dementia, in 3 (20.0%); and hairy cell leukemia, in 1 (7%). Of the patients admitted to the ICU or to the respiratory intermediate care unit, 6 presented with comorbidities: dementia, in 2 (33.0%); COPD, in 2 (33.0%); diabetes, in 1 (16.5%); and obesity, in 1 (16.5%). The patients with dementia had the worst outcomes: 1 died, and another underwent intubation and had the longest stay in the ICU. The characteristics of the 9 patients admitted to the ICU or to the respiratory intermediate care unit are described in Table 2. In the comparison of the two groups (mild disease vs. severe disease), there were no significant differences regarding the mean age of the patients and the mean number of days from the onset of symptoms to the initiation of antiviral therapy. Higher levels of lactate dehydrogenase (LDH), higher PaO2, higher PaO2/ FiO2 ratio, higher chest X-ray scores, and greater number of lobes affected by the disease were independent variables that were associated with mechanical ventilation requirement and ICU admission, but not with 60-day mortality (Figure 1).

Discussion When the influenza A (H1N1) virus first appeared, it was evident that it could cause severe illness,(6) and this was confirmed in various studies.(6,9,12,14-28) Approximately 20-56% of the patients hospitalized with influenza A (H1N1) infection had respiratory failure and required mechanical ventilation.(6,18,19,25) The risk of developing respiratory failure has been significantly associated with scores, at admission, of ≥ 4 on the Sequential Organ Failure Assessment or ≥ 20 on the APACHE II, as well as with lymphocyte counts ≤ 800 mm3, interval between symptom onset and initiation J Bras Pneumol. 2011;37(5):621-627

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Table 1 - Clinical and laboratory characteristics of the 27 patients diagnosed with influenza A (H1N1)associated pneumonia, categorized by the severity of the disease.a Mild disease Severe disease Characteristic p n = 18 n=9 Age, years 46.15 ± 15.16 36.37 ± 13.23 0.33 Male gender, n 10 5 0.41 Fever, n 17 8 0.42 Shortness of breath, n 13 8 0.22 Cough, n 14 5 0.20 Myalgia, n 12 5 0.33 RR ≥ 30 breaths/min, n 12 8 0.15 Time from symptom onset to admission, days 4.62 ± 2.06 4.01 ± 0.81 0.08 PaO2, mmHg 71.88 ± 15.30 45.57 ± 7.91 0.007 PaO2/FiO2 317 ± 27 180 ± 89 < 0.001 Comorbidities, n 9 6 0.43 Number of lobar infiltrates 1.87 ± 1.02 3.87 ± 1.35 0.0012 White cells/mm3 8,900 ± 4,390 7,256 ± 3,965 0.41 Lymphocytes/mm3 1,960 ± 1,360 1,725 ± 823 0.21 Platelets/mm3 247,000 ± 96,000 231,000 ± 93,000 0.52 LDH, U/L 420 ± 172 759 ± 393 < 0.02 AST, U/L 20.07 ± 11.50 47.75 ± 26.03 0.10 ALT, U/L 52.25 ± 64.60 47.25 ± 37.75 0.20 Creatinine, mg/dL 0.59 ± 0.34 0.39 ± 0.36 0.41 Sodium, mEq/L 137.50 ± 3.30 137.80 ± 3.60 0.34 Hospital stay, days 9.62 ± 5.07 15.75 ± 12.51 0.06 APACHE II 5.25 ± 0.86 24.78 ± 9.79 0.001 SAPS II 16.41 ± 2.27 20.54 ± 31.00 0.001 Chest X-ray score 20.8 ± 2.1 12.5 ± 3.5 0.001 LDH: lactate dehydrogenase; AST: aspartate aminotransferase; ALT: alanine aminotransferase; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; and SAPS II: Simplified Acute Physiology Score II. aValues expressed as mean ± SD, except where otherwise indicated.

of antiviral therapy > 48 h, chest X-ray scores ≥ 12,(21,25) and a body mass index > 40 kg/m2.(26) Influenza A (H1N1)-associated ARDS remains uncommon.(27) The most common diagnosis was pneumonia,(6,18,19) and the majority of pneumonia-related deaths occurred in young healthy adults with comorbidities.(9,26) In Europe (including Italy), influenza A (H1N1) infection had a milder course than in other countries.

(28) However, among the severe cases evaluated in the present study, we identified respiratory failure and the need for mechanical ventilation in 19 (70%) and 9 (33%), respectively, findings that are in agreement with those of other authors.(6,8,9,18,19) All of our patients were strictly monitored for the risk of rapid deterioration, especially for increased oxygen demand.(24) Although secondary outcomes, such as the frequency of mechanical ventilation requirement and length of hospital stay, were similar to

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those reported for other countries, mortality was lower in our study than that in previous studies of the pandemic. In our study, age and gender distributions were similar to those previously reported.(9,28,29) Nearly 60% of the patients had pre-existing medical conditions, chronic lung diseases, diabetes, and hypertension being the most common, as has previously been reported.

(6,29) In our patients, symptoms included fever, cough, myalgia, and dyspnea, which have often been reported in other studies. However, the incidence of gastrointestinal symptoms, such as nausea, vomiting, and diarrhea, was much lower than in previous reports.(29) We observed elevated transaminase and LDH levels, which is also consistent with other reports.(6,29) Elevated LDH has been found to be significantly associated with the severity of the illness and admission to ICU.(29) In our sample, 33% of the patients were admitted to the ICU. There was

Influenza A (H1N1)-associated pneumonia

Table 2 - Characteristics of the 9 patients with severe disease admitted to ICUs or respiratory intermediate care units.a Characteristic Value APACHE II 24.78 ± 9.79 SAPS II 20.54 ± 31.00 Shock, n 2 ARDS, n 9 Invasive mechanical ventilation, n 4 Noninvasive mechanical ventilation, n 5 Days on mechanical ventilation 12.7 ± 15.9 Days in the ICU/RICU 19.5 ± 13.9 ECMO, n 1 Death, n 1 APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; SAPS II: Simplified Acute Physiology Score II; ARDS: acute respiratory distress syndrome; RICU: respiratory intermediate care unit; and ECMO: extracorporeal membrane oxygenation. aValues expressed as mean ± SD, except where otherwise indicated.

only one death. Although our data regarding ICU admission are similar to those collected in other countries,(29) mortality was lower in our study. Another study described patients with

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influenza A (H1N1) infection who were admitted to four infectious disease facilities in Liguria.(30) That study included 81 patients, of whom 50% had pneumonia, 12% were admitted to ICU, and 3% died. The authors found that respiratory and neurocognitive impairment was associated with severe disease and death. In our study, the only patient who died suffered from a neurocognitive disorder. To our knowledge, this association had not been previously described in the literature in English.

One limitation of our study is that the study samples represented less than 1% of all reported hospitalizations for influenza A (H1N1)associated pneumonia in Italy. Our hospitals are not referral centers for children and pregnant woman infected with influenza A (H1N1).

Therefore, no children or pregnant women were included in our study. This was an observational study, and participation was voluntary. It included only patients with confirmed influenza A (H1N1) infection. Therefore, our sample

Figure 1 - Regression analysis showing the independent variables that were associated with mechanical ventilation requirement and ICU admission, by disease severity. LDH: lactate dehydrogenase; and CXR: Chest X-ray.

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might not be representative of all hospitalized patients. Finally, the low mortality rate in our sample makes it impossible to compare our study with other studies or countries in terms of this outcome (mortality).

In conclusion, patients with suspected influenza A (H1N1) infection should be moved to negative-pressure isolation rooms as soon as possible to avoid transmission of the infection. They should receive continuous oxygen monitoring. Antiviral treatment should not be delayed. This infection requires proactive management.

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About the authors Antonello Nicolini

Physician. Division of Respiratory Diseases, General Hospital of Sestri Levante, Sestri Levante, Italy.

Simonassi Claudio

Physician. Division of Respiratory Diseases, Villa Scassi Hospital, Genoa, Italy.

Fabrizio Rao

Physician. Division of Respiratory Diseases, Villa Scassi Hospital, Genoa, Italy.

Lorenzo Ferrera

Physician. Division of Respiratory Diseases, Villa Scassi Hospital, Genoa, Italy.

Michele Isetta

Physician. Division of Respiratory Diseases, Villa Scassi Hospital, Genoa, Italy.

Monica Bonfiglio

Physician. Intensive Care Unit, Lavagna Hospital, Lavagna, Italy.

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Original Article Restriction enzyme analysis of the hsp65 gene in clinical isolates from patients suspected of having pulmonary tuberculosis in Teresina, Brazil*, ** Análise de restrição enzimática do gene hsp65 de isolados clínicos de pacientes com suspeita de tuberculose pulmonar em Teresina, Piauí

Maria das Graças Motta e Bona, Maria José Soares Leal, Liline Maria Soares Martins, Raimundo Nonato da Silva, José Adail Fonseca de Castro, Semiramis Jamil Hadad do Monte

Abstract Objective: To identify mycobacterial species in the sputum of patients suspected of having pulmonary tuberculosis and to determine the impact that the acquisition of this knowledge has on the therapeutic approach. Methods: We evaluated 106 patients suspected of having pulmonary tuberculosis and referred to the pulmonology department of a public hospital in the city of Teresina, Brazil. Morning sputum specimens were evaluated for the presence of mycobacteria by sputum smear microscopy and culture. We used PCR and restriction enzyme analysis of the hsp65 gene (PRA-hsp65) to identify the strains of mycobacteria isolated in culture. Results: A total of 206 sputum samples were analyzed. Patient ages ranged from 15 to 87 years, and 67% were male. There was cough in 100% of the cases. The predominant radiographic pattern was moderate disease, observed in 70%. Smear positivity was 76%, and isolation in culture occurred in 91% of the cultures. Traditional tests identified nontuberculous mycobacteria (NTM) in 9% of the isolates. The PRA-hsp65 method confirmed these data, showing seven band patterns that were able to identify the isolated species of NTM: Mycobacterium kansasii; M. abscessus 1; M. abscessus 2; M. smegmatis; M. flavescens 1; M. gordonae 5; and M. gordonae 7. All of the patients with NTM were over 60 years of age, and bronchiectasis was seen in 88% of the X-rays. There were two cases of reinfection, initially attributed to M. abscessus and M. kansasii. Conclusions: In immunocompetent patients, NTM can infect the lungs. It is important to identify the specific NTM in order to establish the correct diagnosis and choose the most appropriate therapeutic regimen. The PRA-hsp65 method is useful in identifying NTM species and can be implemented in molecular biology laboratories that do not specialize in the identification of mycobacteria.

Keywords: Tuberculosis; Mycobacteria, atypical; Polymerase chain reaction; Brazil.

Resumo Objetivo: Identificar as espécies de micobactérias encontradas no escarro de pacientes com suspeita de tuberculose pulmonar e analisar o impacto dessas identificações na abordagem terapêutica. Métodos: Foram avaliados 106 pacientes com suspeita de tuberculose pulmonar encaminhados para o serviço de pneumologia de um hospital público em Teresina, Piauí. Espécimes de escarro matinal foram avaliados quanto à presença de micobactérias por baciloscopia e cultura. Foram utilizadas PCR e análise de restrição enzimática do gene hsp65 (PRA-hsp65) para a identificação das cepas de micobactérias isoladas em cultura. Resultados: Foram analisadas 206 amostras de escarro. A idade dos pacientes variou de 15 a 87 anos, sendo 67% do gênero masculino. Tosse ocorreu em 100% dos casos. O padrão radiográfico predominante foi de lesão moderada, observada em 70%. A positividade no esfregaço foi de 76%, e isolamento em cultura ocorreu em 91% das culturas executadas. Testes tradicionais identificaram micobactérias não tuberculosas (MNT) em 9% dos isolados. O método PRA-hsp65 confirmou esses dados, mostrando sete padrões de bandas capazes de identificar as espécies de MNT isoladas: Mycobacterium kansasii; M. abscessus 1; M. abscessus 2; M. smegmatis; M. flavescens 1; M. gordonae 5 e M. gordonae 7. Todos os pacientes com MNT tinham mais de 60 anos, e observaram-se bronquiectasias em 88% das radiografias. Houve dois casos de reinfecção, identificados inicialmente como infecção por M. abscessus e M. kansasii. Conclusões: As MNT causam infecção pulmonar em pacientes imunocompetentes, e a identificação das MNT é importante para estabelecer o diagnóstico correto e a decisão terapêutica mais adequada. O método PRA-hsp65 é útil para identificar espécies de MNT e pode ser implantado em laboratórios de biologia molecular não especializados em micobactérias.

Descritores: Tuberculose; Micobactérias atípicas; Reação em cadeia da polimerase; Brasil. * Study carried out at the Universidade Federal do Piauí – UFPI, Federal University of Piauí – Teresina, Brazil.

Correspondence to: Semiramis Jamil Hadad do Monte. Campus Ministro Petrônio Portela, Bloco 16, Bairro Ininga, CEP 64048-232, Teresina, PI, Brasil.

Tel. 55 86 32155691. Fax: 55 86 32155690. E-mail: libpi@ufpi.br Financial support: This study received financial support from the Federal University of Piauí Immunogenetics and Molecular Biology Laboratory.

Submitted: 6 October 2010. Accepted, after review: 29 April 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Restriction enzyme analysis of the hsp65 gene in clinical isolates from patients suspected of having pulmonary tuberculosis in Teresina, Brazil

Introduction Tuberculosis (TB) remains one of the main public health problems in most countries. It is estimated that one third of the world population is infected with Mycobacterium tuberculosis.

Brazil ranks 14th among the 22 countries with the highest incidence of TB, at 48 cases/100,000 population in 2007.(1) The increase in the number of TB cases is mostly caused by poverty, extreme malnutrition, HIV infection, migration of infected people, inadequate control measures, inaccessibility to effective pharmacological treatment, and difficulty in monitoring the pharmacological treatment.(2) Those factors have collectively prompted the spread of drug-resistant strains, including the multidrug-resistant forms.(2) The presence of comorbidities, including HIV infection,(3) and the delay in diagnosis are important concerns and should be targets of TB control strategies in Brazil because undiagnosed cases of TB are a major source of TB transmission.(4) Since the advent of effective treatment for TB in the 1950s, the isolation of M. tuberculosis has become routine. Some of the cases initially described as TB infection were subsequently recognized as cases of infection with nontuberculous mycobacteria (NTM).

(5) Because these organisms are ubiquitous, exposure to them is universal. There is as yet no evidence of animal-to-human transmission of NTM. In humans, NTM disease is assumed to be acquired through exposure to environmental factors, although a specific source has yet to be identified.(6,7) Among immunocompetent patients, the incidence of pulmonary disease caused by NTM has been increasing worldwide.

(5,6) Prior to the AIDS pandemic, most cases of lung disease in individuals with bronchiectasis, COPD, sequelae of TB, or pneumoconiosis were attributable to species belonging to the M. avium-intracellulare complex.(8) The clinical profile and radiological features of NTM infections are often indistinguishable from those seen in pulmonary disease caused

by M. tuberculosis, making it essential that the diagnosis, be based on the identification of the species involved. Accurate diagnosis to the species level can have a direct impact on clinical management because of the different patterns of drug susceptibility. Therefore, timely, precise identification of the causative agent is

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essential to improving management and clinical outcomes.(9) Microbiology is currently the gold standard for diagnosing mycobacterial infections.

Identification of AFB in sputum smears is a simple, fast, low-cost technique; however, its sensitivity ranges from 30% to 80% depending on the isolation in culture, the local prevalence, and the methodology adopted.(10) In contrast, sputum culture is a highly sensitive and specific method, albeit laborious and time-consuming (28-60 days to obtain a result).(11) Various studies have suggested that molecular techniques are useful for the etiological diagnosis of TB. In 1993, one group of authors proposed a molecular method(12) based on PCR and restriction enzyme analysis of the hsp65 gene (PRA-hsp65), a gene found in all mycobacterial species with species-specific nucleotide sequences. An effective, widely used, and easily reproducible method that does not require viable microorganisms, PRA-hsp65 allows the identification of various species of NTM in a single reaction.(9,12-14) The accurate etiological diagnosis of mycobacterial infection at the species level is essential for the appropriate management of mycobacterial infections. Based on the hypothesis that PRA-hsp65 is able to differentiate between M. tuberculosis and NTM for clinical and therapeutic purposes, the objective of the present study was to identify the mycobacterial species isolated from the sputum of patients suspected of having pulmonary TB (PTB). We also attempted to determine the impact that the acquisition of this knowledge has on the therapeutic approach taken.

Methods Between January and June of 2007, 106 patients suspected of having PTB were referred to the pulmonology department of a public hospital in the city of Teresina, located in the state of PiauĂ­, Brazil. The inclusion criterion was being able to produce sputum spontaneously. The exclusion criteria were being under treatment with antituberculosis drugs at the time of sputum collection and having been diagnosed with extrapulmonary TB. The study project was approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of PiauĂ­ (Protocol no. CAAE 0124.0.045.000-06), J Bras Pneumol. 2011;37(5):628-635

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Bona MGM, Leal MJS, Martins LMS, Silva RN, Castro JAF, Monte SJH

in accordance with Brazilian National Health Council Resolution 196/1996. All of the patients gave written informed consent.

After performing clinical and radiographic evaluations, we collected spontaneous morning sputum samples (two from each patient).

The samples were sent to the Maria José Leal Laboratory for Microbiological Diagnosis.

Laboratory techniques (sputum smear microscopy and culture) were standardized in accordance with the norms and guidelines described in the Guidebook for Tuberculosis Bacteriology published by the Brazilian National Ministry of Health.(15) Ziehl-Neelsen-stained smears were examined under microscopy for the semi-quantitative AFB counts and cord factor detection.(12,15) For the isolation of mycobacteria, culture was performed on Löwenstein-Jensen medium.(15) When two cultures were positive, the one with the most abundant growth of mycobacterial strains was selected for macroscopic, microscopic, and biochemical analyses, as well as for genotyping. Phenotyping of strains, for presumptive identification, included macroscopic screening (colony morphology and pigmentation), microscopic analysis (cord factor detection and identification of contaminating microorganisms), and biochemical analysis, the last performed with an M. tuberculosis identification kit (MTBAC; Probac do Brasil Produtos Bacteriológicos Ltda., São Paulo, Brazil). Strains with pigmented or smooth, fastgrowing, nonphotochromogenic colonies that showed no cord factor under microscopy were presumptively classified as NTM. Genotyping was performed by PRA-hsp65, as previously described,(12) in the Molecular Biology and Immunogenetics Laboratory of the Federal University of Piauí.

Samples were prepared as follows: a loop of mycobacteria grown on Löwenstein-Jensen medium was suspended in 1 mL of Tris-EDTA buffer (10 mM Tris and 1 mM EDTA; pH = 8) and was heat-inactivated for 10 min at 80°C. After inactivation, the bacteria were centrifuged for 15 min. The pellet was resuspended in 100 µL of Tris-EDTA and transferred to a tube containing glass beads (Precellys®24; Bertin Technologies, Montigny-le-Bretonneux, France).

The suspended cells were mechanically disintegrated for 2 min in a Precellys®24 apparatus (Bertin Technologies). After a 10-min centrifugation J Bras Pneumol. 2011;37(5):628-635

step, the supernatant was transferred to a new tube. All centrifugation steps were carried out at 13,000 rpm in microcentrifuge tubes (Eppendorf, Hamburg, Germany).

A total of 5 µL of lysate were added to each reaction tube. The composition of the PCR mixture (50 µL) was 50 mM KCl, 10mM Tris-HCl (pH = 8.3), 1.5 mM MgCl2, 10% glycerol, 200 mM (each) deoxynucleoside triphosphate, 0.5 µM (each) primer, and 1.25 U of Taq polymerase (HotStarTaq Plus DNA Polymerase; QIAGEN, Düsseldorf, Germany). The reaction was subjected to 45 cycles of amplification (1 min at 94°C, 1 min at 60°C, and 1 min at 72°C); this was followed by 10 min of extension at 72°C. The primers Tb11 (5’-ACCAACGATGGTGTGTCCAT) and Tb12 (5’-CTTGTCGAACCGCATACCCT) amplified a 439-bp fragment between nucleotide positions 398 and 836 of the published gene sequence.(16) Restriction analysis was performed using 15 µL of PCR products digested separately with 5 U of the restriction enzymes BstEII and HaeIII, in accordance with the manufacturer instructions (Promega Corporation, Madison, WI, USA). BstEII was digested by incubation at 60°C for 1.5 h, and HaeIII was digested by incubation at 37°C for 1.5 h.

Digestion products were mixed with 4 µL of gel loading buffer (0.25% bromophenol blue and 40% sucrose in water) and loaded onto gels prepared with 4% agarose in Trisborate-EDTA buffer (89 mM Tris, 89 mM boric acid, and 2 mM EDTA; pH = 8.0). DNA size markers (50- and 25-bp DNA ladders) were applied in three lanes (two 50-bp lanes at the extremities of the gel and one 25-bp lane in the center). After electrophoresis, the gels were stained with ethidium bromide, visualized on a UV transilluminator, and photographed. The PRA-hsp65 patterns were interpreted with the aid of previously published tables.(17) Negative and positive controls—water and M. tuberculosis H37Rv DNA (ATCC 27294; American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA), respectively—were included in each experiment.

The medical charts of the patients were reviewed in order to obtain information regarding previous diagnoses of TB, positive AFB results, and previous isolations of M. tuberculosis, NTM, or both.

Restriction enzyme analysis of the hsp65 gene in clinical isolates from patients suspected of having pulmonary tuberculosis in Teresina, Brazil

For data analysis, we compared the fragments obtained after enzyme treatment of amplicons with the restriction patterns stored in a PRA electronic database,(17) as well as with the HaeIII and BstEII patterns, thus creating an algorithm for differentiating among NTM strains at the species level. After obtaining the clinical, radiographic, microbiological, and molecular results, we analyzed the data using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Results Of the 106 patients evaluated, 3 were excluded: 2 because the sputum samples were insufficient for analysis and 1 because of culture contamination. Of the 103 remaining patients, 94 were diagnosed with PTB on the basis of isolation of M. tuberculosis from sputum samples. Strains of NTM were isolated from the sputum samples of the remaining 9 patients.

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Only 2 patients were classified as cases of reinfection. The mean age was 46.8 years (range, 15-87 years), and males predominated (67%).

The two most common symptoms were cough and purulent sputum. Table 1 shows the clinical, radiographic, and microbiological features of the patients.

The biochemical tests employed proved capable of identifying M. tuberculosis and NTM. Mean age was significantly higher among the patients in whom NTM were identified than among those in whom M. tuberculosis was identified (64.1 vs. 46.8 years; p < 0.05). There were no significant differences between the patients with M. tuberculosis and those with NTM regarding clinical symptoms or gender.

However, all of the patients who presented with NTM also presented with radiological findings of bronchiectasis, AFB-positive smear, and isolation in culture. Of the isolates submitted to PRA-hsp65, 91.0% showed a BstEII or HaeIII

Table 1 - Clinical, radiographic, and microbiological features of patients who were clinically suspected of having pulmonary infection with Mycobacterium tuberculosis or nontuberculous mycobacteria and were treated at a pulmonology referral center in Teresina, Brazil, from January to June of 2007.

Variables Mycobacterium tuberculosis Nontuberculous mycobacteria (%) (%) Demographic characteristics Gender Male 64 (62.13) 5 (4.85) Female 30 (29.12) 4 (3.88) Age, years < 25 22 (23.4) 25-50 42 (44.7) > 50 30 (31.9) 9 (100) Clinical symptoms Cough 94 (100) 9 (100) Weight loss 66 (70.21) 4 (44.4) Purulent sputum 85 (90.42) 9 (100) Evening fever 74 (78.72) 6 (66.6) Malaise 55 (58.51) 5 (55.5) Dyspnea 55 (58.51) 4 (44.4) Chest pain 55 (58.51) 3 (33.3) Night sweats 46 (48.93) 2 (22.2) Radiographic features Disease Minimal 25 (26.59) 8 (88.89) Moderate 66 (70.21) 1 (11.11) Severe 3 (3.20) Microbiological features Smear results Positive 157(76) 18 (100) Negative 46 (22) Isolation in culture Positive 188 (91) 18 (100) Negative 2 (1) -

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pattern for M. tuberculosis. The PRA-hsp65 identified seven NTM strains: M. kansasii; M. abscessus 1; M. abscessus 2; M. smegmatis; M. flavescens 1; M. gordonae 5; and M. gordonae 7.(17) The band patterns are shown in Table 2. As in the cases of primary infection, M. abscessus 1 and M. kansasii were identified in the sputum samples from the 2 patients with reinfection. All of the NTM strains identified by PRA-hsp65 were also identified as NTM by the p-nitrobenzoic acid test and the thiophene-2-carboxylic acid hydrazide test.

The standard treatment regimen (the rifampin-isoniazid-pyrazinamide combination) failed in 2 of the 103 patients under study.

Those 2 patients had previously experienced treatment failure with ethionamide, pyrazinamide, ethambutol, and streptomycin.

M. kansasii and M. abscessus 1 were isolated from the sputum samples collected from those patients. In addition, both species had been isolated from earlier sputum samples from those patients, supporting the diagnosis. The patient in whom M. kansasii was isolated in culture was treated with clarithromycin (500 mg p.o. every 12 h) and ethambutol for 12 months.

Follow-up evaluation showed complete clinical remission. The patient became asymptomatic 1 year after treatment initiation and remained so after clarithromycin discontinuation. The patient in whom M. abscessus 1 was isolated showed no clinical response to any of the various therapeutic regimens that were initiated on the basis of susceptibility test results. The patient remained symptomatic until death, which occurred 5 years after the diagnosis of pulmonary disease caused by NTM. M. abscessus 2 was isolated from 1 patient.

Although the patient was not hospitalized, empirical treatment with the rifampin-isoniazidpyrazinamide combination was administered for 2 months while we awaited the results of the molecular identification. Because the patient remained symptomatic, the rifampin-isoniazidpyrazinamide combination was replaced by clarithromycin (500 mg/12 h for 18 months) and amikacin (15 mg • kg−1 • day−1 administered intravenously every 12 h for 15 days), followed by the same doses of clarithromycin and amikacin administered on Mondays, Wednesdays, and Fridays for 2 months. After 18 months, the patient was asymptomatic and the culture results were negative. Therefore, the treatment was discontinued. Because of socioeconomic factors, the remaining 7 patients suspected of having TB were hospitalized and treated with the rifampinisoniazid-pyrazinamide combination while we awaited the results of the sputum culture.

Those patients also remained symptomatic.

The results of molecular identification by the PRA-hsp65 method were as follows: M. gordonae, in 3 patients; M. flavescens, in 1; M. smegmatis, in 1; M. kansasii, in 1; and M. abscessus 2, in 1. Because of operational problems, it was impossible to carry out a sensitivity test; nevertheless, the therapeutic regimen was changed. For the 3 patients in whom M. gordonae was isolated in culture, the antibiotic regimen was changed to clarithromycin (500 mg/12 h). In the first month, the patients showed significant clinical improvement. Culture results were negative by the sixth month. The treatment lasted 12 months, after which the patients were completely asymptomatic. The patient in whom M. flavescens was isolated in culture showed no improvement during the first

Table 2 - Molecular identification, by PCR and restriction enzyme analysis of the hsp65 gene, of species of mycobacteria isolated in culture of clinical samples collected from patients with pulmonary tuberculosis treated at a pulmonology referral center in Teresina, Brazil, from January to June of 2007.

Mycobacterial (n/N) Band profiles species BstEII HaeIII Mycobacterium tuberculosis (94/103) 235-115-85 150-125-70 M. kansasii 1 (2/103) 235-210 130-105-80 M. abscessus 1 (1/103) 235-210 145-70-60-55 M. abscessus 2 (1/103) 235-210 200-70-60-50 M. smegmatis (1/103) 235-130/85 145-125-60 M. flavescens 1 (1/103) 440 140-60-55 M. gordonae 5 (1/103) 235-210 125-110 M. gordonae 7 (2/103) 235-115-100 155-110-60

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Restriction enzyme analysis of the hsp65 gene in clinical isolates from patients suspected of having pulmonary tuberculosis in Teresina, Brazil

2 months of therapy. When PRA-hsp65 revealed the presence of M. flavescens, the standard therapy was discontinued, and clarithromycin (500 mg p.o. every 12 h) was administered for 1 year. The patient achieved complete clinical remission within 1 month after treatment initiation and remained asymptomatic after the discontinuation of clarithromycin. The patients in whom M. smegmatis and M. kansasii were isolated in culture were treated with clarithromycin (500Â mg p.o. every 12Â h) and ethambutol (1,000 mg/day p.o.) for 12Â months. All 7 patients achieved complete clinical remission within 1 year after treatment initiation. We can therefore affirm that all of the patients were infected, rather than colonized, given that they satisfactorily responded to the changes in the therapeutic regimen.

Discussion In the present study, NTM accounted for 9% of the isolates, M. gordonae and M. kansasii being the most common strains. The maximum time elapsed between isolation in culture and species identification by PRA-hsp65 was 24 h, which is impossible when growth and chemical tests are used. The time required for those tests to provide definitive species identification ranges from several weeks to as long as 2 months, given that several of those tests require macroscopic growth of colonies in culture in order to be read.(9-11,13-15) In order to discriminate between M. tuberculosis complex and NTM, we used the conventional methods (i.e., the p-nitrobenzoic acid test and the thiophene-2-carboxylic acid hydrazide test). The time required in order to obtain the results was 4 weeks.

Studies have identified new species of NTM, and more than 140 species are currently known, the identification of species by conventional techniques being therefore an arduous, timeconsuming task that requires several laboratory tests and highly qualified human resources.(9,13) Although PRA-hsp65 and classical methods consume the same amount of time in their initial steps, PRA-hsp65 has a major advantage over classical methods in later steps. In fact, PRA-hsp65 can identify mycobacteria as early as 24 h after isolation in culture. In contrast, the time required for classical methods to identify mycobacteria after isolation in culture can be as long as 60 days.(9,10,12)

633

The actual prevalence of NTM in Brazil has yet to be determined.(18-20) It is known that NTM can be isolated from environmental sources, can colonize the mucosal surfaces of immunocompetent individuals, and can cause infection.(20) Consequently, isolating NTM only once might not indicate infection. Therefore, it is mandatory to use criteria in order to differentiate between colonization and infection.(21) A substantial increase in the occurrence of NTM as etiological agents of both pulmonary and cutaneous infections is expected, mainly among elderly individuals with COPD(7,22) and cross infection. Studies have shown that NTM not only colonize but also pervade tissues, eventually causing infection.(23-25) However, it is not easy to make this differentiation. The criteria for making this distinction have been standardized by the American Thoracic Society.

(7,26)

In our study, species that had previously been identified in the same patients (M. abscessus 1 and M. kansasii) were identified in only 2 cases, which were therefore characterized as cases of reinfection. It is of note that those patients were female, had not undergone any endoscopic procedure, and presented with bronchiectasis.

Good epidemiological control requires rapid and precise identification of the etiological agent. Therefore, in order to complement the conventional methods, it is crucial to develop new biochemical strategies for the identification of mycobacteria. In this context, PRA-hsp65 is an attractive option because it is fast, accurate, and reproducible. In addition, it can be performed in laboratories set up for microbiology and molecular biology. These features hasten test results and allow better management. Therefore, PRA-hsp65 can be a valuable addition to the array of diagnostic tests for mycobacterial infections. In this scenario, the incorporation of a molecular biology method to be performed in clinical diagnostic laboratories becomes increasingly relevant. The choice of therapeutic regimen for the treatment of TB should not be based exclusively on AFB smear results, because TB treatment is long and requires microorganism eradication in order to avoid the development and dissemination of multidrug-resistant forms deriving from an inappropriate initial treatment.

In Brazil and other developing countries, in which the incidence of TB is higher, it is common J Bras Pneumol. 2011;37(5):628-635

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Bona MGM, Leal MJS, Martins LMS, Silva RN, Castro JAF, Monte SJH

practice to start patients on antituberculosis drugs before the identification of mycobacteria, particularly in cases of positive sputum smear.

However, physicians should be alert to the possibility that there might be no clinical response, given that NTM are common, as shown in the present study. The correct identification of NTM species is crucial, because other, specific antimicrobials will have to be chosen on the basis of identification and susceptibility test results.(19,27) In this context, PRA-hsp65 is the most appropriate method because it can identify the NTM species within 24 h after their isolation in culture. In contrast, the time required for the conventional method of identifying the NTM species (which is based on growth and chemical properties) is over 30 days. Because PRA-hsp65 yields results more rapidly, the appropriate therapeutic regimen can be started more rapidly.

In conclusion, the present study showed that the implementation of PRA-hsp65 for the identification of mycobacteria in a nonspecialized molecular biology laboratory is feasible.

Although it is recognized that PRA-hsp65 should not be considered a replacement for other tests that are used in order to diagnose TB, PRA-hsp65 constitutes an additional diagnostic tool to investigate the etiology of the disease, especially in individuals with no clinical response to antituberculosis drugs. The method can contribute to a faster identification of mycobacteria in public laboratories, thus optimizing management.

Acknowledgments We would like to thank the patients, the Brazilian National Pulmonology Health Care Council; and the Getúlio Vargas Hospital. We are also grateful to Miguel Pires de Moura for allowing us to conduct the study at the institution; Dr. Karla Valéria Batista Lima for her assistance in implementing the PRA-hsp65 method; Dr. Maria José Soares Leal for allowing us to execute the microbiological methods for isolation and identification of mycobacteria in her laboratory; and the Federal University of Piauí for approving the implementation of the PRA-hsp65 method in the Immunogenetics and Molecular Biology Laboratory.

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About the authors Maria das Graças Motta e Bona

Adjunct Professor. Universidade Federal do Piauí – UFPI, Federal University of Piauí – Teresina, Brazil.

Maria José Soares Leal

Professor. Universidade Federal do Piauí – UFPI, Federal University of Piauí – Teresina, Brazil.

Liline Maria Soares Martins

Assistant Professor. Universidade Estadual do Piauí – UESPI, Piauí State University – Teresina, Brazil.

Raimundo Nonato da Silva

Molecular Biologist. Immunogenetics and Molecular Biology Laboratory, Universidade Federal do Piauí – UFPI, Federal University of Piauí – Teresina, Brazil.

José Adail Fonseca de Castro

Researcher, Immunogenetics and Molecular Biology Laboratory, Universidade Federal do Piauí – UFPI, Federal University of Piauí – and Adjunct Professor II, Universidade Estadual do Piauí – UESPI, Piauí State University – Teresina, Brazil.

Semiramis Jamil Hadad do Monte

Associate Professor III. Universidade Federal do Piauí – UFPI, Federal University of Piauí – Teresina, Brazil.

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Original Article Active tuberculosis among health care workers in Portugal*, ** Tuberculose ativa entre profissionais de saúde em Portugal

José Castela Torres da Costa, Rui Silva, José Ferreira, Albert Nienhaus

Abstract Objective: To determine the incidence of active tuberculosis (TB) in a cohort of health care workers (HCWs).

Methods: Descriptive study of active TB cases identified in an occupational health screening of 6,112 HCWs between 2005 and 2010. Cases of active TB were defined as those in which Mycobacterium tuberculosis was identified by direct microscopy or culture; those in which there were symptoms or clinical signs of TB and necrotizing granuloma, as detected by histology; and those in which the radiological findings were consistent with active TB. Results: Among the 6,112 HCWs evaluated, we identified 62 cases of active TB: pulmonary TB (n = 43); pleural TB (n = 15); lymph node TB (n = 2); pericardial TB (n = 1); and cutaneous TB (n = 1). Seven HCWs were asymptomatic at the time of diagnosis. Of the 62 cases of active TB, 48 developed within the first 10 years of occupational exposure in the workplace, 36 of those occurring within the first 5 years. Physicians and nurses accounted for the highest numbers of cases (22 and 21, respectively). Conclusions: In HCWs employed in Portugal, the TB burden is high. Physicians and nurses are the HCWs who are at the highest risk of developing active TB. We found the risk of developing this disease to be highest in the first years of exposure, as has been reported in previous studies. In high-incidence countries, TB screening of HCWs is important for controlling the transmission of this disease.

Keywords: Tuberculosis/diagnosis; Occupational health; Health personnel.

Resumo Objetivo: Determinar a incidência de tuberculose (TB) ativa em uma coorte de profissionais de saúde (PS).

Métodos: Estudo descritivo dos casos de TB ativa identificados entre 2005 e 2010 no rastreio de medicina do trabalho efetuado em 6.112 PS. Casos de TB ativa foram definidos como aqueles com identificação de Mycobacterium tuberculosis por microscopia direta ou cultura; aqueles com sintomas ou sinais clínicos de TB e granuloma necrotizante, detectado por histologia; e aqueles com achados radiológicos consistentes com TB ativa.

Resultados: Dos 6.112 PS avaliados, houve 62 casos de TB ativa (TB pulmonar, em 43; TB pleural, em 15; TB ganglionar, em 2; TB do pericárdio, em 1; TB cutânea, em 1). Sete PS estavam assintomáticos no momento do diagnóstico. Dos 62 casos de TB ativa, a doença ocorreu nos primeiros 10 anos de exposição ocupacional em 48 e nos primeiros 5 anos em 36. A maioria dos casos verificou-se em médicos e enfermeiros (22 e 21, respectivamente).

Conclusões: O impacto da TB em PS em Portugal é elevado. Os médicos e enfermeiros são os PS com o maior risco de desenvolver TB ativa. Tal como relatado em estudos prévios, parece haver um risco mais elevado de desenvolver essa doença nos primeiros anos de exposição. Em países de elevada incidência, o rastreio de TB nos PS é importante no controle da transmissão dessa doença.

Descritores: Tuberculose/diagnóstico; Saúde do trabalhador; Pessoal de saúde.

* Study carried out at the São João Hospital, Porto, Portugal.

Correspondence to: José Castela Torres da Costa. Estrada de Santa Luzia, 269, 4900-408, Viana do Castelo, Portugal.

Tel. 351 22 551-2100. E-mail: zecatoco@sapo.pt Financial support: None.

Submitted: 14 February 2011. Accepted, after review: 26 April 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Active tuberculosis among health care workers in Portugal

Introduction According to the World Health Organization (WHO), the year 2008 brought 9.4 million new cases of tuberculosis (TB) and 1.8 million TB-related deaths, approximately 500,000 of which were in patients infected with HIV. It is estimated that multidrug-resistant TB cases accounted for another 500,000 cases. The number of affected individuals has led the WHO to categorize the disease as a global emergency.

(1) In Portugal, the incidence of TB was 24 new cases/100,000 population in 2009.(2) Despite a reduction observed in recent years, Portugal still has one of the highest TB incidence rates among European Union countries.(2) Health care workers (HCWs) are at an increased risk of infection with Mycobacterium tuberculosis because they are exposed to patients with active disease in settings that favor transmission, especially when working in inadequately ventilated spaces and when performing procedures involving contaminated aerosols.(3-5) Given this increased risk of contracting the disease in the workplace, TB is considered an occupational disease in Portugal.

(6) In any given geographic area, the incidence of TB in HCWs is related to the incidence in the general population of that area,(7) added to the profession-specific risk.(8-10) In Portugal, despite the mandatory reporting of active TB cases, there are no official records of the numbers of affected HCWs. The goal of this study was to determine the incidence of active TB cases among HCWs at a general hospital in Portugal.

Methods In this descriptive study, the occupational risk of M. tuberculosis infection was assessed in 6,112 HCWs (Table 1), all of whom were working or training at the São João Hospital, located in the city of Porto, Portugal, between 2005 and 2010. On the basis of the 2005 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) guidelines and taking into consideration the number of beds, together with the mean annual number of patients diagnosed with TB (258 patients, with an HCW to TB patient ratio of 17.2 to 1), the TB risk at the facility has been classified as “moderate”.(10) The HCWs were examined at hiring and thereafter on a regular annual basis.

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Occasional examinations were performed in symptomatic HCWs and in cases of ongoing TB contact. Using a questionnaire, we collected data related to age, gender, work sector, length of employment as an HCW, BCG vaccination status, symptoms, and history of TB. For each HCW, the risk of TB transmission was classified on the basis of the CDC classification,(10) as follows: low—for HCWs who will never be exposed to persons with known or suspected TB or to clinical specimens that might contain M. tuberculosis; moderate—for HCWs who might be exposed to persons with TB or to clinical specimens that might contain M. tuberculosis; or high/ongoing—for HCWs working in a sector in which there is a risk of person-to-person transmission of M. tuberculosis or evidence of such transmission (among patients or HCWs) within the last year.

The data analyzed in this study were collected as part of a screening program aimed at identifying HCWs with latent TB infection (LTBI) or active TB. The screening consisted of the following: evaluation of respiratory symptoms (cough, sputum, hemoptysis, and chest pain) and constitutional symptoms (fatigue, anorexia, fever, and hyperhidrosis); chest X-ray at hiring, in the presence of symptoms, and in HCWs meeting the criteria for LTBI; and tuberculin skin test (TST) with 2 tuberculin units of PPD in 0.1 mL (RT23; Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark), unless contraindicated (previous TST induration ≥ 10 mm, previous diagnosis of TB with appropriate treatment, severe viral infection/immunization with a livevirus vaccine within the past month, extensive burns, or eczema). Since 2007, in vitro ELISA, based on IFN-gamma (IFN-γ) release assay (IGRA, QuantiFERON-TB Gold In-tube; Cellestis, Carnegie, Australia), has been performed simultaneously with TSTs. Individuals with a TST induration ≥ 10 mm and an IFN-γ response ≥ 0.35 IU/mL were considered positive for infection. Those in whom M. tuberculosis was identified by direct microscopy or by culture (on Löwenstein-Jensen medium) were classified as having active TB, as were those with symptoms or clinical signs of TB and presenting with necrotizing granuloma detected by histology. A diagnosis of active TB was also made in cases of radiological abnormalities consistent with the disease in the pleura or lung J Bras Pneumol. 2011;37(5):636-645

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Costa JCT, Silva R, Ferreira J, Nienhaus A

Table 1 - Characteristics of health care workers screened for tuberculosis, São João Hospital, Porto, Portugal, 2005-2010.

Characteristic n = 6,112 Gender, n (%) Male 1,669 (27.3) Female 4,443 (72.7) Job description, n (%) Aide 905 (14.8) Administrative Assistant 373 (6.1) Nurse 2,045 (33.5) Physicians 1,714 (28.0) Technician 513 (8.4) Other 562 (9.2) Length of employment, n (%) 0-5 years 2,364 (38.7) 6-10 years 1,003 (16.4) 11-15 years 776 (12.7) ≥ 16 years 1,969 (32.2) Ratio of HCWs to TB inpatientsa 17.2:1 BCG vaccination, n (%) Yes 3,721 (60.9) No 2,391 (39.1) > 3 times 436 (7.1) Symptomatic, n (%) 207 (3.4) Alterations on chest X-rays, n (%) 108 (3.3%)b HCW: health care worker. aMean annual number of TB inpatients, 258. bChest X-rays performed in only 3,276 of the 6,112 HCWs.

parenchyma (apical fibrosis). We defined LTBI as infection with M. tuberculosis, without any clinical manifestation, and presenting with a TST induration ≥ 10 mm or an IFN-γ response ≥ 0.35 IU/mL, assuming that active TB had been ruled out. All HCWs diagnosed with active TB were also screened for HIV-1 and -2 antibodies

by ELISA. Cases of LTBI and suspected cases of active TB were referred to the pulmonology department of our hospital.

The screening program was conducted in accordance with the objectives of the São João Hospital Commission for the Prevention and Control of Tuberculosis. The anonymity of the participating HCWs was guaranteed.

Results Infection with M. tuberculosis was evaluated in 6,112 HCWs (4,443 females and 1,669 males) who were working or training at São João Hospital between 2005 and 2010. Using the CDC criteria,(10) we determined that, in the J Bras Pneumol. 2011;37(5):636-645

most recent evaluation, the risk of exposure to TB was low in 687 (11.2%) of the HCWs evaluated, whereas it was moderate in 4,008 (65.6%) and high/ongoing in 1,417 (23.2%).

The mean age was 38 ± 11 years, and the mean length of employment was 12 ± 11 years. Of the 6,112 HCWs evaluated, 3,721 (60.9%) had been vaccinated with BCG, as confirmed by their vaccination record or by the presence of a vaccination scar (Table 1). On the symptoms portion of the questionnaire, 207 (3.4%) of the HCWs reported respiratory or general symptoms.

Of the 3,276 chest X-rays taken, 108 (3.3%) revealed abnormalities (Table 1).

Over the course of the study period, there were a total of 62 cases of active TB (Table 2), the incidence peaking in the years 2005 to 2007 (Figure 1). Among those 62 cases, there were 43 cases of pulmonary TB (multidrug-resistant in 2), 15 cases of pleural TB, 2 cases of TB in the cervical lymph nodes, 1 case of pericardial TB, and 1 case of cutaneous TB. Among those with pulmonary involvement, M. tuberculosis was identified by direct microscopy or culture in 34. Seven HCWs were asymptomatic at the time of diagnosis (made on the basis of a positive culture in 4 and on the basis of highly suggestive radiological images in 3). In all 62 HCWs diagnosed with active TB, the serology was negative for HIV-1 and -2. Of the 62 cases of active TB evaluated in the present study, 48 (77%) developed within the first 10 years of occupational exposure in the workplace, 36 (58%) occurring within the first 5 years (Figure 2).

The distribution of the 62 HCWs with active TB by work sector, stratified by the level of risk, was as follows: 4 (6.5%) worked in low-risk sectors; 40 (64.5%) worked in moderate-risk sectors; and 18 (29.0%) worked in high-risk sectors. Similarly, the distribution by professional group was as follows: 22 (35.5%) were physicians; 21 (33.9%) were nurses; 9 (14.5%) were aides; 5 (8.1%) were technicians; and 5 (8.1%) held other positions.

Among the cases of active TB, the results of the TST and IGRA performed at the time of diagnosis were available in 53 and 28 cases, respectively, and were positive in 50 and 26.

These data are reported in greater detail in Table 3. Of the 2 cases in which the IGRA results were negative at the time of diagnosis, one

IFN-γ (IU/mL) nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd

TST (mm) 20 (p) 13 (p) nd 0 (n) nd 20 (p) nd 16 (p) 20 (p) 19 (p) 12 (p) nd 16 (p) 15 (p) nd 12 (p) 18 (p) 18 (p) nd nd 18 (p) 17 (p) 20 (p) nd 16 (p) 14 (p) 15 (p) 18 (p) 18 (p) 19 (p) 16 (p)

HCW: health care worker; TST: tuberculin skin test; nd: no data; (p): positive; (n): negative; PP: Pleuro-pulmonary; PM: Pulmonary-mediastinal; MDR-P: Multidrug-resistant pulmonary; and Ad. Assist.: Administrative Assistant. aIdentified by direct microscopy or culture. bNo data at this writing; presumably normal at diagnosis (in 2005). cNo data at the time of diagnosis; 0.14 IU/ mL one month after beginning TB treatment.

Table 2 - Description of active tuberculosis cases among health care workers, São João Hospital, Porto, Portugal, 2005-2010.

Case Sex Age Position Risk in Year Years Presentation Symptoms Chest Mycobacterium sector of as an at X-ray tuberculosisa diagnosis HCW diagnosis 1 F 23 Nurse Moderate 2005 1 Pulmonary Yes Abnormal Positive 2 F 32 Physician Moderate 2005 4 Pleural Yes Abnormal Negative 3 F 22 Nurse High 2005 <1 Pulmonary Yes Abnormal Negative 4 F 48 Nurse High 2005 10 Pulmonary Yes Abnormal Positive 5 M 26 Physician Moderate 2005 1 Pleural Yes Abnormal Negative 6 F 53 Nurse Moderate 2005 32 Pleural Yes Abnormal Negative 7 F 61 Aide Moderate 2005 18 Pulmonary Yes Abnormal Positive 8 F 29 Physician Moderate 2005 2 Pulmonary Yes Abnormal Positive 9 F 36 Technician Moderate 2005 10 Pulmonary Yes Abnormal Positive 10 M 43 Aide Moderate 2005 17 Pulmonary Yes Abnormal Positive 11 F 26 Nurse Moderate 2005 3 Pleural Yes Abnormal Negative 12 F 51 Aide High 2005 7 Lymph node Yes ndb Negative 13 F 28 Nurse High 2005 3 Pleural Yes Abnormal Negative 14 F 31 Nurse Moderate 2005 8 Pulmonary Yes Abnormal Positive 15 M 50 Other Low 2005 22 PP Yes Abnormal Positive 16 F 27 Nurse Moderate 2005 5 Pleural Yes Abnormal Negative 17 F 28 Nurse Moderate 2005 5 PM Yes Abnormal Positive 18 F 40 Nurse Moderate 2005 16 Pulmonary No Abnormal Positive 19 F 29 Physician High 2005 4 Pleural Yes Abnormal Negative 20 M 26 Physician Moderate 2006 2 Pleural Yes Abnormal Negative 21 F 23 Nurse Moderate 2006 1 MDR-P No Abnormal Positive 22 F 35 Other Moderate 2006 4 Pleural Yes Abnormal Positive 23 F 32 Physician High 2006 2 PP Yes Abnormal Negative 24 F 37 Physician High 2006 3 MDR-P Yes Abnormal Positive 25 F 56 Nurse High 2006 32 Pulmonary Yes Abnormal Positive 26 F 38 Aide High 2006 14 Pulmonary Yes Abnormal Negative 27 F 33 Nurse Moderate 2006 11 Pulmonary Yes Abnormal Negative 28 F 36 Physician High 2006 2 Pulmonary Yes Normal Positive 29 F 38 Aide High 2006 8 Pulmonary Yes Abnormal Positive 30 F 26 Nurse High 2006 4 Pulmonary Yes Abnormal Positive 31 F 31 Technician Moderate 2006 5 Pulmonary No Abnormal Negative

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M M F F M F F M F F M F M F M F F F F F F F M F F F F F M F F

32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62

29 25 28 27 32 49 26 30 30 29 30 30 33 30 45 39 25 26 34 50 25 27 25 29 61 26 38 31 55 30 25

Age

Physician Nurse Nurse Physician Physician Technician Ad. Assist.

Physician Aide Physician Physician Technician Physician Physician Physician Physician Nurse Physician Nurse Other Physician Nurse Other Nurse Aide Physician Aide Technician Aide Nurse Physician

Position

High Moderate Moderate High Moderate Moderate Low Moderate Moderate Moderate Moderate High High High Moderate High High Moderate High Moderate Moderate High Low High Low Moderate Moderate Moderate High Moderate High

Risk in sector

Year of diagnosis 2006 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2008 2008 2008 2008 2008 2008 2009 2009 2009 2009 2009 2010 2010 2010 2010 2010 Years as an HCW 4 3 6 1 1 19 5 3 10 4 4 8 2 6 19 3 3 1 12 11 <1 3 4 3 33 <1 7 6 36 9 1 Pulmonary Pleural Pulmonary Pleural Pulmonary Pulmonary Pleural Pleural Pulmonary Pleural Pulmonary Pulmonary Pericardium Pulmonary Pulmonary Pulmonary Pulmonary Pulmonary Pulmonary Cutaneous Pulmonary Pulmonary Pulmonary Pleural Lymph node Pulmonary Pulmonary Pulmonary Pulmonary Pulmonary Pulmonary

Presentation

Symptoms at diagnosis Yes No Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes No Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes No Yes Yes Yes Yes No Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Normal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Normal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal Abnormal

Chest X-ray Positive Negative Positive Negative Positive Negative Negative Negative Positive Negative Positive Positive Negative Negative Positive Positive Positive Positive Positive Positive Positive Positive Positive Negative Negative Positive Positive Positive Positive Negative Negative

Mycobacterium tuberculosisa nd 20 (p) 17 (p) 17 (p) nd 25 (p) 13 (p) 14 (p) 18 (p) 13 (p) 18 (p) 22 (p) 12 (p) 16 (p) Na 18 (p) 16 (p) 15 (p) 12 (p) 21 (p) 13 (p) 17 (p) 8 (n) 13 (p) 19 (p) 14 (p) 19 (p) 10 (p) 6 (n) 23 (p) 20 (p)

TST (mm) nd 0.42 (p) 2.11 (p) nd 0.65 (p) 19.76 (p) 4.25 (p) 8.87 (p) ndc 0.65 (p) 3.17 (p) 0.92 (p) 0.40 (p) 2.13 (p) 2.11 (p) 3.97 (p) 6.32 (p) 0.17 (n) 3.50 (p) 49.09 (p) 1.30 (p) 1.96 (p) 1.83 (p) 2.10 (p) 0.28 (p) 3.57 (p) 1.40 (p) 4.59 (p) 13.75 (p) 18.61 (p) 8.53 (p)

IFN-Îł (IU/mL)

HCW: health care worker; TST: tuberculin skin test; nd: no data; (p): positive; (n): negative; PP: Pleuro-pulmonary; PM: Pulmonary-mediastinal; MDR-P: Multidrug-resistant pulmonary; and Ad. Assist.: Administrative Assistant. aIdentified by direct microscopy or culture. bNo data at this writing; presumably normal at diagnosis (in 2005). cNo data at the time of diagnosis; 0.14 IU/ mL one month after beginning TB treatment.

Sex

Case

Table 2 - Continued...

640 Costa JCT, Silva R, Ferreira J, Nienhaus A

Active tuberculosis among health care workers in Portugal

641

Figure 1 - Annual incidence of active tuberculosis (TB, per 100,000 population) among health care workers, São João Hospital, Porto, Portugal, 2005-2010.

was a case of pulmonary TB, M. tuberculosis being identified in a sputum sample, and one was a case of TB of the cervical lymph nodes, granulomas being found in a biopsy sample. In both of those cases, IGRA was repeated after 6 months, and the results remained negative.

Discussion At the hospital under study, the prevalence of LTBI was 55.2% when the diagnostic criterion was a TST ≥ 10 mm, compared with 25.9% when an IFN-γ response ≥ 0.35 IU/mL was used as the criterion, and these results have been published elsewhere.(11) Prophylactic treatment with isoniazid was prescribed for HCWs in whom the infection had occurred within the last two years or who were considered to be at high risk for developing active TB. None of those who completed the treatment developed active TB, which underscores the importance of screening for and treating LTBI as a means of preventing active TB.

Figure 2 - Analysis of the 62 cases of active tuberculosis (TB) identified between 2005 and 2010 among health care workers (HCW) at São João Hospital, Porto, Portugal, stratified by the number of years employed as an HCW (years of potential exposure to TB) prior to diagnosis.

Studies based on DNA analysis have shown that TB transmission occurs in the working environment.(12,13) Despite this evidence, other authors do not recognize an increased risk of TB in HCWs. This is because some studies conducted in developed countries with higher incomes have found the incidence of TB to be lower in HCWs than in the general population.(9) Some authors suggest that, in countries with a higher mean income, where TB is more common in HCWs who are first-generation immigrants, TB is acquired in the community and is unrelated to occupational risk.(14) Therefore, there could be differences between low- and high-income countries in terms of the recognition of TB as an occupational disease. De Vries et al.(12) evaluated 67 HCWs with TB and found that 42% of the infections had been acquired in the hospital, compared with 28% that had been acquired in the community and 30% that had been acquired abroad.

For persons employed as HCWs in Portugal, TB is considered an occupational disease,(6) which entitles affected individuals to significant compensation, up to several tens of thousands of Euros. In the absence of a clear distinction between TB cases that are truly work-related and those that are acquired in the community, the expenditures related to such compensation are considerable. Therefore, epidemiological tools (e.g., DNA fingerprinting) should be used as a means of documenting TB as an occupational disease. The fact that we did not employ such tools represents a major limitation of the present study.

Although there is a clear relationship between the number of hospitalized TB patients and TB incidence in HCWs, the risk J Bras Pneumol. 2011;37(5):636-645

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Costa JCT, Silva R, Ferreira J, Nienhaus A

Table 3 - Cases of active tuberculosis, by year, among health care workers, São João Hospital, Porto, Portugal, 2005-2010.

Year n TST n TST conversion n IGRA n 2005 19 ≥ 15 mm 9 Conversion 3 No data ≥ 10 and < 15 mm 3 No conversion 9 < 10 mm 1 No data 7 No data 6 2006 13 ≥ 15 mm 9 Conversion 7 No data ≥ 10 and < 15 mm 1 No conversion 3 < 10 mm 0 No data 3 No data 3 2007 14 ≥ 15 mm 8 Conversion 6 Conversion 12 ≥ 10 and < 15 mm 4 No conversion 4 < 10 mm 0 No data 4 No data 2 No data 2 2008 6 ≥ 15 mm 4 Conversion 1 Conversion 5 ≥ 10 and < 15 mm 2 No conversion 3 < 10 mm 0 No data 2 No conversion 1 2009 5 ≥ 15 mm 2 Conversion 2 Conversion 4 ≥ 10 and < 15 mm 2 No conversion 2 < 10 mm 1 No data 1 No conversion 1 2010 5 ≥ 15 mm 3 Conversion 1 Conversion 5 ≥ 10 and < 15 mm 1 No conversion 3 < 10 mm 1 No data 1 No conversion 0 Total 62 ≥ 15 mm 35 Conversion 20 Conversion 26 ≥ 10 and < 15 mm 13 No conversion 24 < 10 mm 3 No data 18 No conversion 2 No data 11 TST: tuberculin skin test; and IGRA: IFN-gamma release assay.

is more closely related to the infrastructure and maintenance of the facility than to the number of TB admissions per HCW.(15) Factors related to the increased risk for HCWs include delayed diagnosis,(16) misdiagnosis in the initial evaluation, advanced age, absence of suspicious clinical signs (e.g., coughing), lack or inadequacy of personal protective equipment and preventive measures, and inadequate ventilation, especially in polyvalent hospital wards.(16,17) The control of TB as a nosocomial disease requires, above all, the adoption of collective measures, such as the rapid identification of suspected or confirmed cases of active TB, the rapid implementation of airborne precautions, and the use of surgical masks or N95 respirators by the HCWs.(18) Although BCG vaccination has proven effective in reducing the most severe forms of TB, its efficacy in preventing pulmonary TB is variable.(19,20) Given the limited effectiveness of BCG vaccination,(19,20) strategies for preventing TB should be based on the identification and J Bras Pneumol. 2011;37(5):636-645

treatment of LTBI as a means of reducing the number of infected individuals and the risk of progression to active TB.(21) It is generally accepted that treating LTBI reduces the risk of developing active TB by more than 50%.(18,21-24) In the present study, we observed an apparent relationship between duration of exposure and risk of TB, the risk of developing active TB being higher in the first years of exposure.

This temporal relationship, as previously reported,(25) is similar to that found for recent TST conversions, the time to which is directly proportional to risk, i.e., when the conversion is more recent, the risk of progression to active TB is greater.(26) The small number of active TB cases in our sample precluded appropriate statistical confirmation of the influence of age and years of exposure as risk factors for active TB development. If future results support our data, additional efforts should be made to provide HCWs with adequate education about infectious

Active tuberculosis among health care workers in Portugal

diseases and preventive strategies, from the hire date onward.

In our study, the distribution of active TB cases was not uniform across years, the number of cases peaking at 19 (equivalent to 351/100,000 population) in 2005, whereas the incidence in the general population of the city of Porto was only 45.4/100,000 population in 2006.(27) After the implementation of the screening program at the hospital under study, there was a significant reduction in the number of new cases of active TB among HCWs. In 2009, as well as in 2010, there were only 5 such cases (equivalent to 93/100,000 population), less than a third of the incidence in 2005, although still three times higher than that reported for the general population of the area (33.7/100,000 population) in 2009.(2) The reduction in the number of cases of active TB in HCWs between 2005 and 2010 probably reflects the efforts made to identify at-risk populations and to treat recently infected HCWs with LTBI who were considered to be at high risk of developing active TB, as well as the implementation of effective personal protection and educational programs for HCWs. Seven of the active TB cases evaluated were diagnosed in asymptomatic HCWs who were screened because of ongoing exposure and the risk of person-to-person transmission of M. tuberculosis or evidence of such transmission (among patients or HCWs). Four of those cases were AFB-positive, and chest X-ray findings were abnormal in all 7. Such cases underscore the need for a planned screening program, especially when there is exposure to individuals (patients or co-workers) with contagious forms of TB and the appropriate preventive measures are not in place.

Most of the cases of active TB diagnosed during the study period were cases of pulmonary TB, which was multidrug-resistant in 2 of those cases. Among the cases of extrapulmonary TB, a case of cutaneous TB, attributed to an occupational accident in a microbiology laboratory, is noteworthy for its rarity.

Most of the active TB cases occurred in HCWs assigned to moderate- or high-risk sectors (less than 7% of such cases occurred in sectors classified as low risk), which lends credence to the idea that there is a relationship between occupational exposure and active TB.

643

The cases that occurred in low-risk sectors might represent a community-acquired form of the disease, or a nosocomial form acquired in “common” areas. As previously mentioned, this distinction could have been made through the use of DNA fingerprinting. In addition, we found the incidence of active TB to be similar among physicians and nurses (1.28% and 1.03%, respectively), who routinely have closer contact with patients and constitute the largest occupational groups among HCWs. The sensitivity of IGRA in patients with TB has been reported to be between 81% and 89%.

(28,29) In a recent study conducted by Diel et al., IGRA had a 100% negative predictive value for progression to active TB in close contacts with a high pre-test likelihood of disease.(30) In our study, IGRA came into use in 2007 and was performed at the time of diagnosis in 28 of the cases of active TB reported since that time. In 26 of those 28 cases, the IGRA results were positive (sensitivity of 93%). Among the 51 active TB cases for which TST results are available, the results were positive in 48 (sensitivity of 94%), although there was a high number of false positives. Of the 2 cases in which the IGRA results were negative, 1 was a case of AFB-positive pulmonary TB and the other was a case of TB in the cervical lymph nodes. The TST results were positive in both of those cases.

In conclusion, in HCWs employed in Portugal, the TB burden is high. There seems to be a relationship between the duration of exposure and the risk of developing TB, that risk being higher in the first years of exposure.

The incidence of TB in physicians is similar to that observed for nurses. The sensitivity of IGRA at the time of diagnosis is greater than 90% in patients with active TB. In high-incidence countries, TB screening is particularly important because it can identify asymptomatic HCWs with LTBI or active TB.

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Active tuberculosis among health care workers in Portugal

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About the authors José Castela Torres da Costa

Physician. Occupational Health Division & Allergy Division, São João Hospital, Porto, Portugal.

Rui Silva

Physician. Occupational Health Division & Allergy Division, São João Hospital, Porto, Portugal.

José Ferreira

Physician. Occupational Health Division, São João Hospital, Porto, Portugal.

Albert Nienhaus

Head. Department of Occupational Health Research, University of Hamburg, Hamburg, Germany.

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Artigo Original Teste tuberculínico: pesquisa operacional no Mato Grosso do Sul* Tuberculin skin test: operational research in the state of Mato Grosso do Sul, Brazil

Sandra Maria do Valle Leone de Oliveira, Antônio Ruffino-Netto, Anamaria Mello Miranda Paniago, Olcinei Alves de Oliveira, Marli Marques, Rivaldo Venâncio da Cunha, Renato Andreotti

Resumo Objetivo: Investigar a operacionalização da utilização do teste tuberculínico (TT) em programas de controle de tuberculose e em serviços de assistência especializada do Programa Nacional de Doenças Sexualmente Transmissíveis/AIDS e Hepatites Virais em municípios prioritários para o controle da tuberculose no estado de Mato Grosso do Sul. Métodos: Estudo epidemiológico descritivo, transversal, do tipo inquérito. A formação profissional dos responsáveis pela realização do TT, existência de treinamentos, período de realização dos TTs, conduta em caso de perda de leitura, insumos disponíveis e sua conservação foram levantados por meio de entrevistas e visitas técnicas. O número de inquéritos em populações vulneráveis, número de TTs realizados e número de pacientes em tratamento de tuberculose latente entre 2008 e 2009 foram também levantados. Resultados: Foram entrevistados 12 gestores de seis municípios. Alguns programas/serviços não realizavam o TT. A equipe de enfermagem realizava os TTs, não havia leitores especialistas, e treinamentos eram raros. A conservação dos frascos de PPD RT23 (5 mL) era adequada. Frequentemente utilizava-se a seringa de insulina. A realização de TT ocorria no horário comercial, três vezes na semana. Em caso de perda de leitura em alguns locais, realizava-se contato telefônico ou visita domiciliar. O total de TT realizados foi de 2.305, dos quais 1.053 (46%) foram realizados em populações indígenas, 831 (36%) foram realizados em ambientes prisionais para fins de treinamento (inquéritos), e apenas 421 (18%) foram realizados em contatos de pacientes com tuberculose e em populações vulneráveis. O tratamento de tuberculose latente foi realizado em 4 pacientes vulneráveis e em 126 indígenas. Conclusões: Os municípios prioritários demonstraram dificuldades operacionais em relação a recursos humanos, insumos e registros de informação.

Descritores: Teste tuberculínico; Pesquisa sobre serviços de saúde; HIV; Tuberculose latente; Quimioprevenção.

Abstract Objective: To investigate operational aspects of tuberculin skin test (TST) use in tuberculosis control programs and at specialized Brazilian National Sexually Transmitted Diseases/AIDS and Viral Hepatitis Program health care clinics in priority municipalities for tuberculosis control in the state of Mato Grosso do Sul, Brazil. Methods: This was a descriptive, cross-sectional, epidemiological survey. Data on qualifications/training of professionals administering TSTs, timing of the TST, procedures in cases of loss to follow-up (reading), material availability, and material storage were collected through interviews and technical visits. For the 2008-2009 period, we determined the numbers of screenings in vulnerable populations, of TSTs performed, and of patients treated for latent tuberculosis.

Results: We interviewed 12 program managers in six municipalities. Some programs/clinics did not perform TSTs. Nursing teams administered the TSTs, results were read by non-specialists, and specialization/refresher courses were scarce. The PPD RT23 was stored in 5-mL flasks under appropriate conditions. Insulin syringes were commonly used. Testing was available during business hours, three times a week. In cases of loss to follow-up, telephone calls or home visits were made. Of the 2,305 TSTs evaluated, 1,053 (46%) were performed in indigenous populations; 831 (36%) were screenings in prisons, performed for training; and only 421 (18%) involved contacts of tuberculosis patients or vulnerable populations. Four vulnerable patients and 126 indigenous subjects were treated for latent tuberculosis. Conclusions: These priority municipalities showed operational difficulties regarding human resources, materials, and data records.

Keywords: Tuberculin test; Health services research; HIV; Latent tuberculosis; Chemoprevention. * Trabalho realizado no Hospital-Dia Professora Esterina Corsini, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Endereço para correspondência: Sandra Maria do Valle Leone de Oliveira. Hospital-Dia Prof. Esterina Corsini, NHU/UFMS, Rua Senador Filinto Muller, s/n, CEP 79080-190, Campo Grande, MS, Brasil.

Fax: 55 67 3345-3651. E-mail: sandrinhaleone@gmail.com ou sandra.leone@ufms.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do International Clinical Operational and Health Services Research and Training Award (ICOHRTA AIDS/TB), Edital 2 U2R TW006883-06.

Recebido para publicação em 26/01/2011. Aprovado, após revisão, em 20/6/2011.

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Teste tuberculínico: pesquisa operacional no Mato Grosso do Sul

Introdução A tuberculose latente atinge aproximada­ mente um terço da população mundial, e o risco de sua progressão para tuberculose ativa está estimado em até 10% ao ano entre pessoas infectadas pelo HIV, o que faz da tuberculose a doença oportunista mais frequente e que mais mata pessoas vivendo com HIV/AIDS no mundo.(1) O teste tuberculínico (TT) é um dos instrumentos de identificação da tuberculose latente e é complementar para o diagnóstico de tuberculose ativa. O resultado do TT orienta a abordagem para o tratamento da tuberculose latente.(2-6) O TT é realizado por meio da técnica de Mantoux, que preconiza a aplicação de 0,1 mL (2 UT) de PPD RT23 na face anterior do antebraço. A leitura é realizada no período de 48-72 h.(4,7,8) Um indivíduo é considerado infectado quando o resultado do teste (área de enduração) for maior ou igual a 10 mm. São exceções as pessoas com imunodepressão, cujo ponto de corte estabelecido é de 5 mm.(7) Estratégias para reduzir a incidência de tuberculose em pessoas com HIV/AIDS incluem o uso preventivo de isoniazida em pacientes com tuberculose latente, a indicação de terapia antirretroviral e medidas de prevenção de transmissão da doença na comunidade, detectando precocemente os casos bacilíferos.

(1,8)

Na abordagem preventiva, são prioritários os indivíduos que têm imunodepressão ou que recebem tratamento com imunodepressores, crianças menores de dois anos e idosos, assim como profissionais e estudantes que estejam sob maior risco de se infectar devido à exposição ocupacional.(9-13) O tratamento da tuberculose latente com isoniazida é de fundamental importância no controle da tuberculose, podendo reduzir o risco de adoecimento em 60-90% dos casos.(13,14) Dificuldades operacionais na identificação da tuberculose latente são importantes barreiras na implementação da terapia preventiva com isoniazida.(15) O objetivo do presente estudo foi investigar a operacionalização da utilização do TT em programas de controle de tuberculose (PCT) e em serviços de assistência especializada (SAE) do Programa Nacional de Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST)/AIDS e Hepatites Virais

647

em municípios considerados prioritários para o controle da doença no estado de Mato Grosso do Sul.

Métodos Realizou-se um estudo epidemiológico descritivo, transversal, do tipo inquérito.

No estado de Mato Grosso do Sul, foram escolhidos seis municípios considerados prioritários em função do desempenho e dos indicadores epidemiológicos lá encontrados. O inquérito foi realizado entre maio e julho de 2010.

Foram entrevistados seis coordenadores municipais de PCT; quatro gerentes dos SAE, abrangendo cinco municípios prioritários do PCT, incluindo um SAE responsável por dois municípios prioritários; um coordenador estadual de PCT; e um coordenador estadual do Programa DST/AIDS e Hepatites Virais.

Todas as unidades foram submetidas a uma visita técnica por uma das pesquisadoras.

Para cada município, foram levantados os principais aspectos operacionais na utilização do TT — organização do serviço (recursos humanos, insumos e acesso do paciente ao exame) e indicadores da realização do TT (inquéritos, número de TTs realizados e número de tratamentos de tuberculose latentes realizados).

Quando não havia registros ou informações sobre os dados pesquisados, os motivos para a não realização do TT eram questionados.

Foram temas da entrevista a formação profissional dos responsáveis pela aplicação e leitura do TT, a ocorrência de treinamentos, os insumos disponíveis, os dias da semana reservados para a realização do TT e a conduta no caso de perda de leitura do resultado do TT. Levantou-se o número de inquéritos em populações vulneráveis, o número de TTs realizados e o número de tratamentos de tuberculose latente realizados entre 2008 e 2009.

As fontes de informações secundárias foram os livros de registro de TT (se existentes), os livros de pacientes e os registros de acompanhamento de tratamento dos casos de tuberculose, assim como os resultados de TT em prontuários ou em dados relativos ao Sistema de Informação de Agravos de Notificação (casos de tuberculose e AIDS).

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Oliveira SMVL, Ruffino-Netto A, Paniago AMM, Oliveira OA, Marques M, Cunha RV et al.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisas Envolvendo Seres Humanos da Universidade Federal do Mato Grosso do Sul, sob o protocolo nº 1722.

Resultados Dentre os municípios estudados, observou-se uma característica similar quanto aos recursos humanos: a equipe de enfermagem dos PCT e dos programas de imunização era responsável pela realização do TT. Em geral, o TT era realizado por um técnico de enfermagem ou pelo gerente do programa (enfermeiros quase na sua totalidade), como pode ser observado no Quadro 1.

Em todos os municípios prioritários, todos os PCT ofertavam e realizavam o TT. Dos quatro gerentes do SAE dos municípios prioritários incluídos no estudo, um se recusou a participar do estudo. Dos três SAE investigados, apenas dois realizavam o TT. Na capital, com a descentralização do PCT para os distritos sanitários, a realização do TT foi atribuída aos enfermeiros de unidades de estratégia de saúde da família. O gestor do PCT na capital do estado informou que foram realizados 169 TTs, incluindo os inquéritos realizados em ambientes prisionais e os testes realizados em dois SAE. Todos os profissionais informaram que aprenderam a fazer o TT com a experiência

profissional. Foi relatado que os treinamentos para vacinadores de BCG eram os momentos selecionados para capacitar os profissionais para a realização do TT. Não foram relatados treinamentos para os profissionais dos SAE investigados; porém, em quatro dos PCT, foi relatado que no mínimo um treinamento ocorreu para os profissionais que realizavam o TT em presídios ou penitenciárias entre 2008 e 2009.

Foi relatado que o PCT estadual realizou dois treinamentos em estabelecimentos prisionais no ano de 2009 na capital, com a capacitação de 26 profissionais de dois municípios prioritários.

O objetivo principal dos treinamentos era o aprimoramento da técnica de aplicação e a padronização da leitura. Nenhum dos municípios dispunha de profissionais considerados especialistas em leitura do TT. Quanto aos insumos, em apenas um PCT não se utilizava a seringa específica para o TT. Nesse caso, o procedimento era realizado utilizando-se seringas de insulina, disponíveis no programa de imunização. Nos SAE, a seringa de insulina era mais frequentemente usada. Em apenas um SAE utilizava-se a seringa específica para o TT. Todos os locais investigados tinham frascos de 5 mL PPD RT23 mantidos sob refrigeração adequada, com controle de temperatura, em refrigeradores compartilhados com o programa de imunização dos locais. Foram encontrados

Quadro 1 - Eixos avaliados e resultados observados nos municípios prioritários de tuberculose no estado de Mato Grosso do Sul, 2008-2009.

Eixos avaliados Resultados Tipo de profissional responsável Equipe de enfermagem Treinamento Sem leitores especializados Horário de aplicação dos testes Horário comercial em dias úteis (sem demanda reprimida) tuberculínicos Ações na perda de resultados Visitas domiciliares realizadas por quatro dos PCT; contatos telefônicos realizados em cinco dos PCT; e nenhum mecanismo de busca de pacientes no retorno nos SAE Armazenamento/conservação de Adequado em refrigerador compartilhado com sala de vacinas PPD RT23 (frasco 5 mL) Registro dos resultados do teste Ausência de livros de registros específicos para os resultados de tuberculínico testes tuberculínicos Tipo de seringas utilizadas para o teste Seringas de tuberculina em 1 SAE e seringas de insulina em 5 SAE Seringas de tuberculina em 5 PCT Inquéritos em estudantes/profissionais da Nenhum área de saúde PCT: Programa de Controle da Tuberculose; e SAE: Serviço de Assistência Especializada.

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frascos abertos por mais de 30 dias e com data de validade vencida em um dos municípios.

A oferta da realização do TT ocorria no horário comercial, das 7-11 h e das 13-17 h, três vezes na semana. Não havia demandas reprimidas para a realização do exame. Quando o paciente não retornava para a leitura, não havia uma conduta específica nos SAE. Entretanto, nos PCT de cinco dos municípios, informou-se a realização de contato telefônico e, nos PCT de quatro dos municípios, informou-se a realização de visitas domiciliares.

Em nenhum dos SAE havia a informação da quantidade de TT realizados. Nos PCT, os registros foram contados manualmente no livro de pacientes e no livro de acompanhamento de tratamento dos casos de tuberculose. Fontes de informações como livros de registros para TT eram inexistentes; os resultados eram disponíveis exclusivamente nos prontuários médicos.

Em um levantamento realizado em uma das unidades de referência na capital para o acompanhamento ambulatorial de pessoas vivendo com HIV/AIDS, observou-se que, entre 2008 e 2009, de 140 pacientes acompanhados, 113 (80,7%) nunca haviam realizado o TT. A mediana do tempo de acompanhamento ambulatorial desses pacientes foi de 8 anos. Na ocasião, esse serviço de referência não contava com um profissional treinado, não havia insumos para a realização do TT, e não havia isoniazida para ofertar a esses pacientes. Não havia registros, até aquele ano, de realização de tratamento de tuberculose latente.

Em quatro PCT, não havia registros de tratamento de tuberculose latente nos anos estudados; nos SAE, havia o registro de apenas dois pacientes tratados. No total, quatro pacientes foram tratados.

Foi informada a realização de 421 TTs nos PCT e SAE nos municípios prioritários para tuberculose. O total de TTs realizados foi de 2.305, dos quais 1.053 (46%) foram realizados em populações indígenas, 831 (36%) foram realizados em ambientes prisionais para fins de treinamento (inquéritos), e apenas 421 (18%) foram realizados em contatos de pacientes com tuberculose ou em populações prioritárias, como pessoas vivendo com HIV/AIDS.(16) Nas populações indígenas, a realização do TT resultou em 124 tratamentos de tuberculose

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latente, destacando-se em relação a todos os municípios prioritários que tinham PCT e SAE.(16) Cinco inquéritos foram realizados em estabelecimentos prisionais, e um deles foi realizado em um quartel; Tais inquéritos foram motivados pela busca de contatos de pacientes com tuberculose ou voltados exclusivamente para capacitações técnicas.

Não havia registros de inquéritos em relação ao TT em outras populações, como acadêmicos e profissionais da área de saúde, pacientes em centros de reumatologia, transplantados ou outros grupos vulneráveis.

Os motivos apontados para a não realização do TT em uma frequência maior foram a falta de rotina implementada, a baixa credibilidade nos resultados do TT, o esquecimento de solicitação anual para a realização do TT em pessoas com HIV/AIDS e o desconhecimento da indicação de tratamento de tuberculose latente.

Discussão Embora os municípios estudados sejam prioritários para desenvolver as ações do PCT, esses mostraram dificuldades operacionais nos eixos principais, como recursos humanos, insumos e registros de informação.

As dificuldades operacionais encontradas nos PCT e nos Programas de DST/AIDS foram a baixa utilização do TT, o número insuficiente de profissionais treinados, a ausência de leitores especialistas, a falta de uniformização no tipo de seringas utilizadas, a inexistência de registros do número de provas realizadas e a ausência de informação sobre o tratamento de tuberculose latente.

Em inúmeros países, essas dificuldades operacionais são assinaladas, tanto para a realização do TT, quanto para a abordagem medicamentosa.(15,17) Estima-se que apenas 1,3% da população tenha sido beneficiada com o tratamento preventivo da tuberculose no mundo em 2009. Todavia, observa-se que o número de países que adotaram essa política aumentou gradativamente de 8 para 102 entre 2002 e 2009.(1) Em 2009, o Programa Nacional de DST/AIDS e Hepatites Virais realizou um inquérito nos SAE com o objetivo de monitorizar a realização de tratamento de tuberculose latente, utilizando o Sistema de Controle Logístico de Medicamentos (SICLOM). Foi acrescentado no formulário J Bras Pneumol. 2011;37(5):646-654

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de solicitação de terapia antirretroviral um campo para o registro da realização do TT e da abordagem terapêutica. De 21 estados brasileiros que informaram a realização do TT a partir dos SAE para o Ministério da Saúde, foi contabilizada a realização de apenas 7.972 TTs, resultando em 539 tratamentos de tuberculose latente (Quadro 2).

No estado do Mato Grosso do Sul, foi informada a realização de 148 TTs em pessoas cadastradas no SICLOM, resultando em 21 tratamentos de tuberculose latente. Fica clara a ausência de registros, a inexistência de envio regular de informações para o gestor estadual em todo o país e a baixa realização do TT entre populações vulneráveis.

Em 2010, a população estimada de pessoas vivendo com HIV/AIDS no Brasil foi de 592.914.

(18) Desses, pelo menos 80% deveriam ter sido testados anualmente, ou seja, 474.331

indivíduos.

Desses 474.331 indivíduos, considerando-se que a positividade esperada no TT fosse da ordem de 20%, 94.866 indivíduos poderiam ter a indicação de tratamento de tuberculose latente. No entanto, somente houve o registro de 7.972 indivíduos testados, ou seja, 1,68% (7.972/474.331) da meta recomendada, e houve o registro de apenas 573 indivíduos submetidos a tratamento para tuberculose latente, ou seja, 0,6% do esperado (573/94.866).

A rotina de utilização do TT encontra uma intersecção entre aquilo que é recomendado e o que é praticado. Apesar dos 18 anos de coleta de evidências científicas que corroboram a importância da realização do TT e do tratamento preventivo da tuberculose latente, isso não parece refletir nem no número de TTs realizados nos diversos grupos que têm indicação de realização anual do TT, nem no número de tratamentos para tuberculose latente.(15)

Quadro 2 - Número de testes tuberculínicos realizados e número de pacientes em tratamento de tuberculose latente nos serviços de assistência especializadas, por estado, em pessoas vivendo com HIV/AIDS, no ano de 2009.

Estados Testes População Tratamentos de tuberculínicos com HIV/AIDS tuberculose latente n n n Rio de Janeiro 1.296 81.606 236 São Paulo 2.563 212.071 139 Paraná 2.019 28.376 44 Minas Gerais 490 41.791 37 Rio Grande do Sul 492 58.495 30 Mato Grosso do Sul 148 6.700 29 Santa Catarina 616 28.727 24 Espírito Santo 84 8.682 10 Alagoas 15 3.842 6 Tocantins 88 1.303 6 Mato Grosso 37 7.615 4 Distrito Federal 13 7.824 2 Acre 1 570 1 Bahia 67 17.886 1 Pará 8 10.763 1 Paraíba 1 4.773 1 Piauí 9 3.660 1 Rondônia 17 2.734 1 Amapá 1 979 0 Ceará 3 12.062 0 Maranhão 1 7.867 0 Total 7.972 548.326 573 Dados registrados no Sistema de Controle Logístico de Medicamentos, Sistema de Mortalidade e no Sistema de Controle de Exames Laboratoriais da Rede Nacional de Contagem de Linfócitos (Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde.

Departamento de DST/AIDS e Hepatites Virais, dados não publicados, 2011).(18)

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As recomendações internacionais quanto à realização do TT em populações vulneráveis datam do ano de 1965, e, em 1993, a Union Against Tuberculosis and Lung Disease, em conjunto com a Organização Mundial de Saúde, fez uma ampla recomendação quanto à realização do TT e ao tratamento de indivíduos com tuberculose latente.(1) Essa orientação foi reforçada em 1998 e em 2004.(1,8,15,16) Em pessoas portadoras de HIV, os Centers for Disease Control and Prevention orientam a realização do TT e o tratamento com isoniazida desde 1997.(19) Estudos operacionais realizados em diversos estados brasileiros revelam que a organização dos serviços de saúde pode interferir no acesso ao diagnóstico, no tempo de diagnóstico, na adesão ao tratamento e na permanência do indivíduo no programa.(20,21) Quanto à provisão de insumos, a falta de padronização de seringas para o TT interfere na adequada realização desse devido à imprecisão da dose recomendada, o que pode incrementar o número de testes falso-negativos.(22) As perdas de PPD nos frascos são estimadas em 50%; porém, essa perda pode ser reduzida quando a seringa padronizada for utilizada e quando os profissionais forem treinados para o manuseio correto do produto. A baixa solicitação favorece as perdas por vencimento do prazo de validade, por contaminação ou mesmo pela manutenção de um frasco aberto por mais de 30 dias, que ocasiona a perda de potência e, consequentemente, aumenta o número de resultados falso-negativos.

Em 2009, houve alterações na distribuição de PPD, sendo esse, a partir de então, distribuído em frascos de 1,5 mL pelo Ministério da Saúde. É conhecida a influência do tamanho do frasco de PPD nos resultados do TT devido à adsorção de PPD à parede do frasco em virtude da relação do volume do produto com a superfície interna; portanto, frascos com menor volume (1,5 mL) podem produzir resultados com enduração menor quando comparados àqueles obtidos a partir de frascos de PPD com volume de 5 mL.(23) As dificuldades operacionais na realização dos TTs nos finais de semana e a ausência de uma estratégia, nos SAE, para buscar o paciente que não retornou para a leitura podem ser fatores que diminuem o impacto esperado da eficácia do uso do TT.

651

É necessária a inserção do cálculo da proporção de casos de infecção latente e de tratamento de tuberculose latente como um indicador obrigatório, o que incentivaria a reorganização dos serviços para aumentar a utilização do TT.(6) Duas experiências bem sucedidas foram observadas em um SAE e em um programa que atendia uma população indígena durante o período do presente estudo. Após a constatação da baixa solicitação de TTs no ano de 2008 (19,27%), no ano subsequente, 109 pessoas vivendo com HIV/AIDS foram submetidas ao TT. A realização do TT foi organizada de tal forma que, no dia da coleta de amostras para carga viral e contagem de células CD4 e CD8, também fosse realizado o TT. Nesses pacientes, foi encontrada uma prevalência de tuberculose de 13,9%.(11) Destacamos a elevada proporção de TTs realizados nos Distritos Sanitários Especiais Indígenas da Secretaria Especial de Saúde Indígena, nos quais se observou uma elevada cobertura da população em relação ao TT e ao tratamento de tuberculose latente, em uma proporção muito superior do que aquela na população em geral.

Nesses dois serviços, os eixos operacionais estavam organizados. Dispunham de estratégias para diminuir as perdas de leitura e tinham garantia de fornecimento do medicamento para o tratamento preventivo. As informações encontravam-se sistematizadas em livros próprios de registros. É importante destacar que, aparentemente, a descentralização para as unidades básicas na capital não aumentou a utilização do TT e que essa descentralização pode ter interferido na organização das unidades de referência.

A realização do TT deveria ser descentralizada para além dos PCT: para as unidades de referência (locais que atendem pacientes com HIV/AIDS, transplantados, pacientes com doenças renais crônicas e aqueles com doenças reumatológicas) e, posteriormente, para as unidades básicas de saúde, onde a demanda tende a ser menor.

A definição de municípios prioritários para a tuberculose deveria também incluir como prioridade os casos de HIV/AIDS, permitindo o redirecionamento e a articulação de políticas que reduzissem o custo, que aperfeiçoassem a adesão das estratégias operacionais e que J Bras Pneumol. 2011;37(5):646-654

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Oliveira SMVL, Ruffino-Netto A, Paniago AMM, Oliveira OA, Marques M, Cunha RV et al.

diminuíssem a duplicidade de esforços.(6) Do contrário, corre-se o risco de manter a situação observada no presente estudo. É fundamental salientar que as habilidades requeridas dos profissionais na aplicação e leitura dessa técnica envolvem tempo, preparação formal e experiência, que, somadas a uma baixa oferta da realização do TT (nas unidades básicas de saúde), podem contribuir para o fato de que os profissionais não estejam suficientemente aptos para essa realização.

Devido ao crescimento da rede de saúde, elevou-se o número de profissionais contratados, houve diminuição da oferta de capacitações, e o número de profissionais anteriormente treinados reduziu-se substancialmente. Os treinamentos deveriam ser realizados anualmente, buscando-se a formação de novos leitores especializados.

(18,22,24-26)

Apesar das inúmeras evidências em estudos brasileiros e internacionais recomendando a triagem em estudantes e profissionais na área de saúde, na sua admissão e com acompanhamento anual, essa política não foi observada, inviabilizando a profilaxia nessa população exposta ao risco.(11,14,27) Um único inquérito tuberculínico em profissionais de saúde, no estado, foi realizado em 2004, no qual foi encontrada uma prevalência de 37,8% de tuberculose latente. No entanto, o referido inquérito não resultou em seguimento anual ou em tratamento preventivo nos casos de viragem tuberculínica.(10) A pequena integração entre os programas de DST/AIDS e os de tuberculose constitui-se uma barreira operacional.(15) É recomendável e urgente a integração do PCT com outros centros de referência que necessitam realizar o TT para a identificação de tuberculose latente em contatos adultos, em indivíduos em uso de inibidores de TNF-α e em transplantados em terapia imunossupressora ou em uso de corticosteroides.(7) Os motivos apresentados para a não realização da triagem tuberculínica e o tratamento são descritos na literatura e se assemelham aos relatados no estudo, resumindo-se em pouca experiência no manejo da terapia preventiva entre médicos e pouca clareza do benefício da terapia preventiva,(1,20) somados ao descrédito no TT e a um baixo número de profissionais treinados, devido à alta rotatividade.(16,20) J Bras Pneumol. 2011;37(5):646-654

Outros motivos que podem ser consideradas barreiras operacionais são as dificuldades do paciente em compreender o uso do tratamento preventivo associado ao seu baixo nível socioeconômico, resultando na falta de adesão ao tratamento.(16,20) Os PCT e os SAT que atendem pessoas com tuberculose e indivíduos convivendo com HIV/ AIDS pouco realizam o TT e o tratamento de tuberculose latente em grupos considerados prioritários. Ações conjuntas do Plano Nacional de Controle da Tuberculose e do Plano Nacional de DST/AIDS e Hepatites Virais poderiam efetivar a redução da tuberculose em longo prazo.

A rede de atenção deve se reorganizar para garantir um fluxo de informação entre os níveis hierárquicos do sistema de saúde, resultando no acesso à realização da triagem tuberculínica e à proposição do tratamento da tuberculose latente, quando indicado.

O TT se mantém como um método valioso para o controle da tuberculose. Estudos operacionais para avaliar as barreiras que dificultam a utilização desse instrumento diagnóstico, bem como para o tratamento, deveriam ser realizados nos estados brasileiros.

Agradecimentos Agradecemos ao Departamento de DST/AIDS e Hepatites Virais da Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde, à Coordenação Estadual do Programa de DST/AIDS e Hepatites Virais de Mato Grosso do Sul, à Coordenação do Programa de Tuberculose Estadual e aos Distritos Sanitários Especiais Indígenas (DSEI/ MS) da Secretaria Especial de Saúde Indígena (SESAI) do Mato Grosso do Sul que cederam gentilmente as informações.

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Oliveira SMVL, Ruffino-Netto A, Paniago AMM, Oliveira OA, Marques M, Cunha RV et al.

Sobre os autores Sandra Maria do Valle Leone de Oliveira

Doutoranda. Programa de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas e Parasitárias, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Antônio Ruffino-Netto

Professor Titular de Medicina Social. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil.

Anamaria Mello Miranda Paniago

Professora Adjunta. Faculdade de Medicina Prof. Hélio Mandetta, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Olcinei Alves de Oliveira

Enfermeiro. Núcleo de Hospital Universitário, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Marli Marques

Coordenadora Estadual. Programa de Controle de Tuberculose, Secretaria Estadual de Saúde de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Rivaldo Venâncio da Cunha

Professor Associado. Faculdade de Medicina Prof. Hélio Mandetta, Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS) Brasil.

Renato Andreotti

Pesquisador. Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária – Embrapa – Gado de Corte, Campo Grande (MS) Brasil.

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Brief Communication Occurrence of influenza among patients hospitalized for suspicion of influenza A (H1N1) infection in 2010 at a sentinel hospital in São Paulo, Brazil*, ** Ocorrência de influenza em pacientes hospitalizados com suspeita de infecção por influenza A (H1N1) em 2010 em um hospital sentinela na cidade de São Paulo

Thaís Boim Melchior, Sandra Baltazar Guatura, Clarice Neves Camargo, Aripuanã Sakurada Aranha Watanabe, Celso Granato, Nancy Bellei

Abstract In 2010, 96 patients suspected of being infected with the influenza A (H1N1) virus were hospitalized at the Hospital São Paulo, located in the city of São Paulo, Brazil. Of those 96 patients, 4 (4.2%) were found to be infected with influenza A virus—3 with influenza A (H1N1) and 1 with seasonal influenza A—and 2 patients (2.1%) were found to be infected with influenza B virus. Most (63.5%) of the suspected cases occurred in children, as did half of the positive cases. The second wave of influenza A (H1N1) infection was weaker in São Paulo. The decrease in the number of hospitalizations for H1N1 infection in 2010 might be attributable to vaccination.

Keywords: Influenza A virus, H1N1 subtype; Influenza, human; Pneumonia; Pandemics.

Resumo Em 2010, 96 pacientes com suspeita de infecção por influenza A (H1N1) foram hospitalizados no Hospital São Paulo, na cidade de São Paulo (SP). Desses, 4 pacientes (4,2%) foram diagnosticados com influenza A — 3 com influenza A (H1N1) e 1 com influenza sazonal — e 2 pacientes (2,1%) foram diagnosticados com influenza B. A maioria dos casos suspeitos (63,5%) e metade dos casos positivos ocorreram em crianças. A segunda onda de influenza A (H1N1) foi mais fraca em São Paulo. A vacinação pode ter contribuído para a redução das internações devido a essa infecção em 2010.

Descritores: Vírus da influenza A subtipo H1N1; Influenza humana; Pneumonia; Pandemias.

Influenza virus infections are a major cause of respiratory disease worldwide. In early 2009, a new subtype of influenza A virus emerged and spread rapidly around the world. In May of 2009, the first case of the novel influenza A (H1N1) virus was confirmed in Brazil, and the virus affected thousands of people during the first pandemic wave, mostly in the south and southeast of the country.(1) Presentations varied from mild flu to severe pneumonia and death, and the first wave of the influenza A (H1N1) outbreak led to a great number of hospitalizations for suspected infection.(2) At the Hospital São Paulo, a sentinel

hospital located in the city of São Paulo, Brazil, over 4,000 patients with influenza-like symptoms were treated in 2009, during the first wave of influenza A (H1N1) infection,(3) and 159 of those patients were hospitalized. Among the 159 hospitalized patients, infection with the influenza A (H1N1) virus was confirmed in 31 (19.5%).(4) Between March and June of 2010, a national H1N1 immunization program was implemented for various risk groups.(5) The objective of the present study was to describe the types of influenza viruses affecting patients who were hospitalized at the Hospital São Paulo

* Study carried out in the Virology Laboratory, Infections Diseases Branch, Medicine Department, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Correspondence to: Nancy Cristina Junqueira Bellei. Rua Pedro de Toledo, 781, 15º andar frente, Vila Clementino, CEP 04039-032, São Paulo, SP, Brasil.

Tel./Fax: 55 11 5081-5394. E-mail: nbellei@uol.com.br Financial support: None.

Submitted: 22 March 2011. Accepted, after review: 6 June 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

J Bras Pneumol. 2011;37(5):655-658

Melchior TB, Guatura SB, Camargo CN, Watanabe ASA, Granato C, Bellei N

Figure 1 - Hospitalization rate for suspected and confirmed cases of influenza in 2010, by age group. d: days; m: months; and y: years.

with the influenza A/California/04/2009 (H1N1) virus—and one had been collected during epidemiological week 45 (November 7-13), being confirmed as infected with the seasonal influenza virus. The samples testing positive for influenza B had been collected during epidemiological weeks 23 and 33 (June 6-12 and August 8-14, respectively).

The first three patients with confirmed influenza A (H1N1) infection, all of whom were male, were 9 months, 54 years, and 3 months of age, respectively. The two patients with influenza B infection, both of whom were female, were 5 and 19 years of age, respectively, and another, 62-year-old, female patient was infected with the seasonal influenza A (H3N2) virus.

All six patients infected with the influenza virus required oxygen therapy, three (50%)

Epidemiological weeks (2010) Influenza A

Influenza B

Negative

Figure 2 - Influenza infection in hospitalized patients in 2010, by epidemiological week.

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45 (07-13/11)

33 (15-21/08)

31 (01-07/08)

29 (18-24/27)

27 (04-10/07)

25 (20-26/06)

23 (06/12/06)

19 (09-15/05)

17 (25/04-01/05)

15 (11-17/04)

13 (28/03-03/04)

8 (21-27/02)

12 10 8 6 4 2 0 3 (17-23/01)

Patients

for suspected influenza A (H1N1) infection in 2010.

Nasal swabs were collected from 96 patients (median age, 3.0 years; range, 0-85 years) hospitalized between January and December of 2010. The study was approved by the local research ethics committee, and all participating patients gave written informed consent.

From the samples collected, viral genomic RNA was extracted using an extraction kit (QIAamp Viral RNA; QIAGEN, Hilden, Germany).

Influenza A and B tests were performed by RT-PCR,(6) and the products were submitted to electrophoresis on 1.5% agarose gels. The diagnosis of influenza A (H1N1) was based on real-time RT-PCR results.(7) Of the 96 admissions evaluated, 11 (11.5%) occurred during epidemiological week 23 (June 6-12), more than in any other epidemiological week. Most of the patients (55.2%) were hospitalized before the end of the H1N1 influenza vaccination program. Of the samples collected, only 4 (4.2%) tested positive for influenza A, and 2 (2.1%) tested positive for influenza B. Among the hospitalized patients studied, the male/female ratio was 1.34. Of the suspected cases, 61 (63.5%) were in children under 12 years of age (median age, 2.0 years; range, 0-7 years), as were 3 (50.0%) of the 6 positive cases (Figure 1).

As can be seen in Figure 2, the samples testing positive for influenza A had been collected during epidemiological weeks 16, 17, and 18 (April 18-24, April 25-May 1, and May 2-8, respectively)—all being confirmed as infected

21 (23-29/05)

656

Occurrence of influenza among patients hospitalized for suspicion of influenza A (H1N1) infection in 2010 at a sentinel hospital in São Paulo, Brazil

requiring mechanical ventilation. Two (33.3%) of the six patients had an underlying disease.

The 9-month-old male infant had received one dose of the vaccine less than 14 days before symptom onset and was co-infected with adenovirus, as confirmed during hospitalization.

That child required mechanical ventilation and developed nosocomial bacterial pneumonia.

The 54-year-old male patient had chronic kidney disease and had been unaware of the immunization program. The 3-month-old child, who was admitted with wheezing and cyanosis, required oxygen therapy. That child was found to have no bacterial infection and was discharged after a few days. The 62-year-old female patient had chronic heart failure and had not been vaccinated against influenza. She presented with bacterial pneumonia due to Staphylococcus aureus and required mechanical ventilation. The 5-year-old girl infected with the influenza B virus had not been vaccinated against influenza and showed no signs of underlying disease but required oxygen therapy. In the 19-year-old female patient infected with the influenza B virus, with no preexisting risk factors, the outcome was unfavorable, the patient being admitted to the ICU and requiring mechanical ventilation. Antiviral drugs were administered to all six patients. Although antiviral therapy was started more than 48 hours after the onset of illness, all six of those patients survived.

In 2009 and 2010, the prevalence of confirmed infection with influenza A (H1N1) virus among patients hospitalized at our sentinel hospital was 19.5% (31/159)(4) and 4.2% (4/96), respectively. In 2010, the Brazilian National Pandemic Influenza A (H1N1) Immunization Program exceeded the goal of vaccinating 80% of the target population, vaccinating over 87 million people, mainly those with chronic diseases, children under 2 years of age, pregnant women, adults in the 20-39 age bracket, health care workers, and indigenous people.(8) Over 45% of the national population was vaccinated, making this program the largest campaign of its kind in the world. The United States, for example, vaccinated 24% of its population, whereas Mexico, France, and Germany vaccinated 20%, 8%, and 6%, respectively.(9) Influenza A (H1N1) vaccination programs might be credited with the decrease in the number of hospitalizations at our hospital in 2010, although the levels of

657

influenza A (H1N1) circulating in the population cannot be estimated.

Worldwide, the rate of influenza A (H1N1) infection decreased in 2010, even in European countries, where the coverage of vaccination programs has been low.(10) Possible explanations for this decrease include the use of preventive measures, such as frequent hand washing with soap, water, and alcohol, by the population,(11) as well as the fact that the seroprevalence rates for individuals previously infected with the influenza A (H1N1) virus remain unknown.

The influenza vaccination strategy developed by the Brazilian National Ministry of Health targets people with chronic comorbidities, such as patients with heart disease or renal disease.

Unfortunately, two of our adult patients with influenza had not been immunized. One of those patients had also forgone the seasonal vaccine recommended for the elderly in late April.(12) On August 10, 2010, the World Health Organization announced that H1N1 was in the post-pandemic phase.(13) The influenza A (H1N1) virus is still circulating in the city of São Paulo, albeit at lower levels. By epidemiological week 35 of 2010, only 9.2% of the cases reported to the Department of Health Surveillance of the Brazilian National Ministry of Health had been confirmed as cases of infection with the influenza A (H1N1) virus.(14) The great number of negative suspected cases might suggest the circulation of other respiratory viruses and of bacterial infections in the same period. One limitation of the present study was that negative samples were not tested for other viruses.

The future of influenza A (H1N1) as a seasonal virus is uncertain. However, a considerable number of cases have recently been reported, during winter in the northern hemisphere.(15) Surveillance for influenza remains essential due to the diversity of influenza strains circulating worldwide.

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About the authors Thaís Boim Melchior

Master’s Student in Biological Science. Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Sandra Baltazar Guatura

Laboratory Supervisor. Virology Laboratory, Infections Diseases Branch, Medicine Department, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Clarice Neves Camargo

Doctoral Student. Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Aripuanã Sakurada Aranha Watanabe

Postdoctoral Student. Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Celso Granato

Head. Virology Laboratory, Infections Diseases Branch, Medicine Department, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

Nancy Bellei

Head. Virology Laboratory, Infections Diseases Branch, Medicine Department, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

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Brief Communication Negative expiratory pressure test: a new, simple method to identify patients at risk for obstructive sleep apnea*, ** Teste de pressão negativa expiratória: um novo método simples para identificar pacientes com risco para apneia obstrutiva do sono

Luis Vicente Franco de Oliveira, Salvatore Romano, Raquel Pastréllo Hirata, Newton Santos de Faria Júnior, Lílian Chrystiane Giannasi, Sergio Roberto Nacif, Fernando Sergio Studart Leitão Filho, Giuseppe Insalaco

Abstract The objective of this article was to describe a new method for assessing expiratory flow limitation during spontaneous breathing, using the negative expiratory pressure test to identify patients at risk for obstructive sleep apnea. Upper airway collapsibility is evaluated by measuring decreases in flow and in expired volume in the first 0.2 seconds after negative expiratory pressure application at 10 cmH2O. The negative expiratory pressure test is easily applied and could be adopted for the evaluation of expiratory flow limitation caused by upper airway obstruction in patients with obstructive sleep apnea.

Keywords: Sleep apnea, obstructive/diagnosis; Sleep apnea, obstructive/prevention and control; Airway resistance.

Resumo O objetivo deste artigo foi descrever um novo método para avaliar a limitação ao fluxo expiratório durante a respiração espontânea, possibilitando a identificação do risco para apneia obstrutiva do sono através do teste de pressão negativa expiratória. A colapsabilidade da via aérea superior é avaliada pela medida da queda de fluxo e de volume expirado a 0,2 segundos imediatamente após a aplicação de pressão negativa expiratória de 10 cmH2O. O teste de pressão negativa expiratória é de fácil aplicação e poderia ser utilizado na avaliação da limitação ao fluxo expiratório causada por obstrução da via aérea superior em sujeitos portadores de apneia obstrutiva do sono.

Descritores: Apneia do Sono Tipo Obstrutiva/diagnóstico; Apneia do Sono Tipo Obstrutiva/prevenção & controle; Resistência das Vias Respiratórias.

In recent years, there has been growing interest in the role that the upper airways play in breathing, especially during sleep. In large part, this interest has come from the increased recognition of the diagnosis of obstructive sleep apnea (OSA), which is characterized by pharyngeal collapse and occlusion during sleep, causing intermittent hypoxia, sudden reduction of intrathoracic pressure, and frequent awakenings with consequent sleep fragmentation.(1) It has been reported that OSA affects 2-5% of the middle-aged population,(2) and the syndrome is associated with significant morbidity and mortality. In a study of the

epidemiology of sleep apnea, involving adults in the city of São Paulo, Brazil, the reported prevalence of OSA was even higher (24.8% and 9.6% in males and females, respectively).(3) In addition, OSA has significant social implications related to accidents,(4) cardiovascular risk,(5) neuropsychological impairment,(6) impaired quality of life,(7) and increased health care utilization.(8) Therefore, the underdiagnosis of OSA can have relevant consequences.

Approximately 50% of individuals with OSA are also hypertensive.(9) In patients with OSA, the relative odds of having a stroke are increased by 58% and those of developing coronary artery

* Study carried out under the auspices of the Graduate Program in Rehabilitation Sciences, Nove de Julho University, São Paulo, Brazil.

Correspondence to: Luis Vicente Franco de Oliveira. Graduate Program in Rehabilitation Sciences, Nove de Julho University, Avenida Francisco Matarazzo, 612, Água Branca, CEP 05001-100, São Paulo, SP, Brazil.

Tel./Fax: 55 11 3665-9890. E-mail: oliveira.lvf@pq.cnpq.br Financial support: This study received financial support from the Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, Brazilian National Council for Scientific and Technological Development; Research Productivity Grant no. 307618/2010-2).

Submitted: 12 April 2011. Accepted, after review: 4 August 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

J Bras Pneumol. 2011;37(5):659-663

660

Oliveira LVF, Romano S, Hirata RP, Faria Júnior NS, Giannasi LC, Nacif SR et al.

disease are increased by 27%.(10) The mechanism responsible for pharyngeal collapse during sleep remains uncertain. Investigators have implicated anatomic factors(11) and neuromuscular control factors,(12) as well as fluid accumulations and fat deposits,(13) as factors that can increase pharyngeal collapsibility during sleep in OSA patients.

Despite the abundance of scientific evidence, OSA is still underdiagnosed in the general population. This is due to multiple causes, such as lack of knowledge on the part of physicians and the limited access that patients have to diagnosis and treatment of OSA.(14) In addition, the diagnostic procedures are expensive, and predictive criteria are still unsatisfactory. Obesity parameters are important predictors, although not all OSA patients are obese and not all obese subjects have OSA. The identification of new markers of OSA would be useful. Because increased upper airway collapsibility is one of the main determinants of OSA,(15) the response to the application of negative expiratory pressure (NEP) could be a predictor of this disorder.

The NEP test involves applying negative pressure at the mouth during expiration.

It is performed during waking and requires minimal subject cooperation. It is based on the principle that, in the absence of expiratory flow limitation (EFL), the increase in the pressure gradient between the alveoli and the airway opening caused by NEP should result in increased expiratory flow. Subjects in whom NEP application does not elicit an increase in flow during the terminal portion of the tidal expiration compared with the previous flowvolume loop are classified as flow-limited. More recently, NEP has also been used in studies of upper airway characteristics in obese subjects and subjects with OSA. It has been suggested that, in the absence of intrathoracic airway obstruction, the response to NEP application reflects the degree of upper airway collapsibility.

(16-20)

In obese subjects and subjects with OSA, EFL has to date been quantified by the proportion of tidal expiration over which NEP does not induce any appreciable increase in flow with respect to the control expired tidal volume. However, this method does not always make it possible to discern between EFL of extrathoracic origin and EFL of intrathoracic origin.(19) Alternative J Bras Pneumol. 2011;37(5):659-663

assessments of the capacity of NEP application to detect upper airway obstruction could be useful. The application of NEP elicits a flow spike, mainly because of dynamic airway compression downstream from the compliant oral and neck structures, and, to a small extent, because of the common-mode rejection ratio of the differential pressure transducer used to measure flow,(17) followed by a decrease in flow of variable degrees among subjects. The sudden decrease in flow is caused by an increase in resistance of the oropharyngeal structures,(16) which reflects upper airway collapsibility (extrathoracic EFL).

During the test, NEP is generated by a circular Venturi device (AeroMech Devices; Almonte, ON, Canada) attached to a tank of compressed air. The Venturi device includes a solenoid valve. The solenoid valve has an opening time of 50 ms; it is automatically activated in early expiration and remains open for 2 s by software control (DirecWin version 2.18a; Raytech Instruments Inc., Vancouver, BC, Canada).

A pneumotachograph (model 3830; Hans Rudolph, Kansas City, MO, USA) is connected to the mouthpiece. As shown in Figure 1, flow and mouth pressure are also measured (DirecNEP model 200A; Raytech Instruments Inc.). An NEP value of 10 cmH2O was assessed by occluding the mouthpiece with a stopper and adjusting the compressed air flow.

The application of NEP during early expiration produces an immediate peak flow, followed by a sudden decrease of a variable degree. Upper airway collapsibility is evaluated by measuring flow limitation as Δflow, expressed as a percentage of the peak flow immediately after NEP application. The minimum flow is identified in the first 200 ms of NEP application to avoid reflex and voluntary reactions to the NEP stimulus.(16) Values of ∆flow% are calculated considering the highest of seven measurements.

Upper airway collapsibility is also evaluated by measuring expired volume in the first 0.2 s (V0.2) after NEP application (Figure 2). These values are expressed as a percentage of the mean inspiratory volume of the three breaths preceding NEP application. Measured volumes are accepted only when differences between inspiration and expiration for each of the three previous breaths were less than 10%. Values of V0.2 are calculated as the mean of seven measurements.

Negative expiratory pressure test: a new, simple method to identify patients at risk for obstructive sleep apnea

661

Figure 1 - Experimental setup used in the negative expiratory pressure (NEP) test. The mouth pressure and flow were simultaneously registered during spontaneous breathing and during NEP application. A/D: analog/ digital.

2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 –0.2 –0.4 –0.6

to evaluate upper airway obstruction by flow interruption technique, i.e., extrathoracic EFL measured as Δflow expressed as a percentage of the peak flow immediately after NEP application.(16) In a validation study,(20) 37 subjects underwent the NEP test in a sitting position at 10 cmH2O. The analysis performed with Δflow% showed a strong correlation with the apneahypopnea index. We also assessed EFL induced

by NEP as flow, in the flow-volume loop, during NEP application, which was equal to or lower than the corresponding flow in any part of the control flow-volume loop (EFL), expressed as a percentage of control tidal volume (%VT) and Δflow%, based on the mean of four measurements.(16) A controlled study involving 48 subjects tested this new measure as described above (with ∆flow% and V0.2 measurements),

Peak flow NEP application

0

1

2

3

4

5

6

∆V

Flow (L/s)

In the present study, care was taken to keep the neck in a neutral position during the test.

The subjects performed the test while awake, during quiet breathing with a nose clip, in the sitting and supine positions. At least four regular breaths were allowed between NEP applications.

The flow and mouth pressure signals were filtered through a low-pass filter and sampled at 200 Hz. Both digital signals were displayed in real time on the computer screen and stored on the computer for subsequent analysis. Data analysis was performed using software developed by the Italian National Research Council, Institute of Biomedicine and Molecular Immunology A. Monroy, Palermo, Italy, written in MATLAB 6.5 (The MathWorks, Natick, MA, USA).

This method was initially used to assess intrathoracic EFL in patients with COPD.(17) In another study, the authors have proposed

V0.2

7

8

9

10

Time (s)

Figure 2 - Measurement techniques of upper airway collapsibility: expiratory volume within 0.2 s (V0.2), expressed as a percentage of the mean inspiratory volume of the three breaths preceding negative expiratory pressure (NEP) application, and the decrease in flow (ΔV), expressed as a percentage of the peak flow.

J Bras Pneumol. 2011;37(5):659-663

662

Oliveira LVF, Romano S, Hirata RP, Faria Júnior NS, Giannasi LC, Nacif SR et al.

in order to investigate the usefulness of this technique as a screening test for severe OSA (apnea-hypopnea index > 30 events/h). In both analyses, significant differences were found between normal subjects and those with apnea, indicating that this might be a useful parameter for identifying subjects with severe OSA.(20) In conclusion, the NEP test is easily applied and could facilitate the evaluation of EFL caused by upper airway obstruction in individuals with OSA.

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Negative expiratory pressure test: a new, simple method to identify patients at risk for obstructive sleep apnea

663

About the authors Luis Vicente Franco de Oliveira

Professor. Graduate Program in Rehabilitation Sciences, Nove de Julho University, São Paulo, Brazil.

Salvatore Romano

Researcher. Respiratory Pathophysiology Section, Italian National Research Council “A. Monroy” Institute of Biomedicine and Molecular Immunology, Palermo, Italy.

Raquel Pastréllo Hirata

Master’s Student. Graduate Program in Rehabilitation Sciences, Nove de Julho University, São Paulo, Brazil.

Newton Santos de Faria Júnior

Master’s Student. Graduate Program in Rehabilitation Sciences, Nove de Julho University, São Paulo, Brazil.

Lílian Chrystiane Giannasi

Associate Researcher. Sleep Laboratory, Nove de Julho University, São Paulo, Brazil.

Sergio Roberto Nacif

Associate Researcher. Sleep Laboratory, Nove de Julho University, São Paulo, Brazil.

Fernando Sergio Studart Leitão Filho

Professor. University of Fortaleza – UNIFOR – School of Medicine, Fortaleza, Brazil.

Giuseppe Insalaco

Senior Researcher. Respiratory Pathophysiology Section, Italian National Research Council “A. Monroy” Institute of Biomedicine and Molecular Immunology, Palermo, Italy.

J Bras Pneumol. 2011;37(5):659-663

Brief Communication Identification of Mycobacterium bovis among mycobacterial isolates from human clinical specimens at a university hospital in Rio de Janeiro, Brazil*, ** Identificação de Mycobacterium bovis em cepas micobacterianas isoladas de espécimes clínicos humanos em um complexo hospitalar na cidade do Rio de Janeiro

Luciana Fonseca Sobral, Rafael Silva Duarte, Gisele Betzler de Oliveira Vieira, Marlei Gomes da Silva, Neio Boechat, Leila de Souza Fonseca

Abstract In 2005 and 2006, 8,121 clinical specimens submitted to the Mycobacteriology Laboratory of the Clementino Fraga Filho University Hospital/Thoracic Diseases Institute, in the city of Rio de Janeiro, Brazil, were inoculated on Löwenstein-Jensen medium containing glycerol and pyruvate. There were 79 mycobacteria isolates that presented growth only on pyruvate-containing medium, and those isolates were selected for the presumptive identification of Mycobacterium bovis. The selected isolates were screened with biochemical tests, PCR amplification (with the specific primers Rv0577 and Rv1510), and pyrazinamide susceptibility tests. All of the strains isolated showed specific phenotypical and genotypical patterns characteristic of M. tuberculosis, and no M. bovis strains were detected.

Keywords: Tuberculosis; Mycobacterium bovis; Polymerase chain reaction.

Resumo Entre 2005 e 2006, 8.121 espécimes clínicos enviados ao Laboratório de Micobactérias do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/Instituto de Doenças do Tórax, no Rio de Janeiro, RJ, foram inoculados em meio LöwensteinJensen contendo glicerol e piruvato. Desses espécimes, 79 isolados de micobactérias tiveram crescimento somente em meio com piruvato, sendo selecionados para a identificação presuntiva de Mycobacterium bovis. Esses isolados foram submetidos à identificação por testes bioquímicos, amplificação por PCR com primers específicos (Rv0577 e Rv1510) e teste de suscetibilidade à pirazinamida. Todas as cepas apresentaram padrões fenotípicos e genotípicos de M. tuberculosis, não sendo detectado M. bovis.

Descritores: Tuberculose; Mycobacterium bovis; Reação em cadeia da polimerase.

Historically, Mycobacterium bovis has been associated with extrapulmonary tuberculosis in children, usually due to the consumption of raw milk from infected cows.(1) This framework is still in place in developing countries, especially in Africa, where there are reports that M. bovis has been isolated in 10-20% of children with cervical lymphadenitis.(2) In addition, in middleand high-income countries, the pattern of M. bovis infection has changed, causing disease

in hunters,(3) as well as in immunosuppressed individuals, such as alcoholics and HIV-infected patients.(4) In the United States, M. bovis infection has been identified in immigrant communities, particularly in those with a history of consuming unpasteurized dairy products.(5) Although bovine tuberculosis has been identified in Brazil,(6) there are no data available on human tuberculosis caused by M. bovis in the country.

The lack of reporting might be due to the fact

* Study carried out in the Mycobacteriology Laboratory of the Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/Instituto de Doenças do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro – HUCFF/IDT-UFRJ, Clementino Fraga Filho University Hospital/Thoracic Diseases Institute, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil – and at Professor Paulo de Góes Institute of Microbiology, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Correspondence to: Luciana Fonseca Sobral. Laboratório de Bacteriologia Veterinária, Universidade Federal Fluminense, CEP 24210‑130, Niterói, RJ, Brazil.

Tel. 55 21 2629-2435. Fax: 55 21 2629-2432. E-mail: lucianafonsecas@gmail.com Financial support: This study received financial support from the Brazilian Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development), Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia (INCT, National Institutes of Science and Technology), and the International Clinical Operational and Health Services Research and Training Award (ICOHRTA) Mandate (AIDS/TB Grant no. 5 U2R TW006883-03). Luciana F. Sobral is the recipient of a grant from Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ, Rio de Janeiro Research Foundation).

Submitted: 8 December 2010. Accepted, after review: 2 May 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Identification of Mycobacterium bovis among mycobacterial isolates from human clinical specimens at a university hospital in Rio de Janeiro, Brazil

that few mycobacteriology laboratories routinely use culture media containing pyruvate. However, there is considerable epidemiological interest on the prevalence of zoonotic tuberculosis in Brazil.

In addition, the fact that M. bovis is naturally resistant to pyrazinamide, one of the three drugs used in the treatment of tuberculosis, gives the isolation and identification of M. bovis in human clinical specimens a practical purpose in that this knowledge can inform decisions regarding treatment. The Mycobacteriology Laboratory of the Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/Instituto de Doenças

do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/IDT-UFRJ, Clementino Fraga Filho University Hospital/Thoracic Diseases Institute, Federal University of Rio de Janeiro) receives approximately 5,500 samples annually.

The hospital is a referral center for the diagnosis and treatment of severe forms of chronic and acute diseases, as well as of tuberculosis/HIV co-infection, in the state of Rio de Janeiro, Brazil. The objective of the present study was to investigate the prevalence of M. bovis in patients at the hospital.

Between 2005 and 2006, all clinical specimens referred to the Laboratory of Mycobacteriology of the HUCFF/IDT-UFRJ were decontaminated with the Kubica method,(7) and 0.2 mL were inoculated into two tubes of glycerol-containing Löwenstein-Jensen (LJ) culture medium and into one tube of pyruvatecontaining LJ medium. The tubes were incubated at 37°C for up to 90 days.(7) The phenotypic identification of the M. tuberculosis complex was performed by means of biochemical tests (for niacin production, nitrate reduction, and thermal inactivation of catalase).(7,8) Specimens were also submitted to the pyrazinamide susceptibility test, as described by Canetti et al.(9): culture medium (pH = 5.0-5.2) + 100 mg/mL of pyrazinamide. In that test, the critical proportion of pyrazinamide is 10%.(7) For the molecular identification, DNA extraction was carried out in accordance with national guidelines.

(10) Amplification was performed according to Huard et al.(11) with modifications. In brief, two PCR mixes were prepared, each containing 1.25 mL of DMSO, 2.5 mL of 10× buffer, 0.75 mL of 50 mM magnesium chloride, 0.5 mL of 10 mM dNTP (A, T, C, and G), 13.8 mL of purified water, 0.2 mL of platinum Taq

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polymerase (Invitrogen, Karlsruhe, Germany), and 5 mL of bacterial DNA, in a final volume of 25 mL. To each of the mixes, 0.5 mL of one of the primers used (Rv1510 and Rv0577) were added.(11) The PCR amplification was performed as follows: 35 cycles of denaturation at 94°C for 1 min, annealing at 60°C for 1 min, extension at 72°C for 1 min; and a final extension step at 72°C for 10 min. The PCR product was run on a 1% agarose gel containing 0.5% ethidium bromide solution and observed under UV light.

During the study period, our laboratory received 10,861 clinical samples for the routine diagnosis of mycobacterial infection, of which 8,121 were inoculated into tubes containing LJ medium + sodium pyruvate, yielding 1,793 positive cultures. Of those, 79 mycobacteria strains recovered from the clinical specimens presented growth only on LJ medium containing sodium pyruvate, and those isolates were selected for the presumptive identification of M. bovis. The screening using three biochemical tests—niacin production, nitrate reduction, and catalase inactivation—showed that 57 isolates belonged to the M. tuberculosis complex, 14 were nontuberculous mycobacteria, and 8 strains did not grow in a second culture in a new tube with LJ (Table 1).

All M. tuberculosis complex isolates showed the standard M. tuberculosis biochemical pattern: niacin production, nitrate reduction, and negativity for catalase. In order to confirm these data, a few isolates were randomly selected and submitted to the pyrazinamide susceptibility test. Scorpio et al.(12) cloned the pyrazinamidase gene (pncA) from M. tuberculosis and M. bovis and found that a mutation was only observed in strains of M. bovis and of several subspecies of BCG. This mutation makes M. bovis and BCG intrinsically resistant to pyrazinamide.

Table 1 - Origins of the clinical specimens giving rise to isolates identified as belonging to the Mycobacterium tuberculosis complex or as nontuberculous mycobacteria.

Source of clinical M. tuberculosis NTM specimen complex Pulmonary 45 14 Extrapulmonary 10 0 Unknown 2 0 Total 57 14 NTM: Nontuberculous mycobacteria.

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Sobral LF, Duarte RS, Vieira GBO, Silva MG, Boechat N, Fonseca LS

Jong et al.(13) used the pyrazinamide test to identify M. bovis among 1,526 isolates and found that all 11 M. bovis isolates were resistant to pyrazinamide, compared with only 1.3% of the M. tuberculosis isolates. Of the 28 isolates identified as M. tuberculosis in the present study, only 3 were found to be resistant to pyrazinamide.

In making the differential diagnosis between M. tuberculosis and M. bovis, it is advisable to use not only phenotypic tests but also genotypic markers,(14) and various molecular biology techniques have been used successfully in the characterization of M. tuberculosis isolates.

Huard et al.(11) developed a PCR panel based on the deletions found in the complex in order to identify these species, using seven primers that amplified regions within the 16S rRNA loci. In the present study, we chose to perform PCR with two pairs of primers (Rv1510 and Rv0577) for better identification of M. tuberculosis isolates.

The gene Rv0577 is present in all species of the M. tuberculosis complex, albeit absent in most nontuberculous mycobacteria, whereas the Rv1510 gene is known to be found in M. tuberculosis, M. africanum types I and II, and M. canettii, albeit absent in M. bovis and BCG. The 42 isolates that grew only on pyruvate and had a biochemical pattern consistent with M. tuberculosis were submitted to PCR, and all showed positive amplification for Rv1510, which is not found in M. bovis strains. Of the 42 isolates tested for Rv0577, 33 showed positive amplification, indicating that the isolates belonged to the M. tuberculosis complex (Table 2).

The results of the phenotypic and genotypic identification carried out in our study indicate that, during the study period, no M. bovis isolates were obtained. This result seems surprising because bovine tuberculosis is still prevalent in our country. In 2004, a study involving 454,108 animals showed a prevalence ranging from 0.37% in the southeast to 3.62% in the north.

(6) In a study conducted in the state of Rio de

Janeiro,(15) 12.7% of the dairy calves tested were found to be reactive to the skin prick test.

The present study was conducted at a tertiary hospital that serves as a referral center for transplant assessment, as well as for AIDS, cancer, and other diseases, which would facilitate the externalization of the M. bovis tuberculosis.

Kantor et al.(16) extensively reviewed the international literature on zoonotic tuberculosis in Latin America, finding a prevalence ranging from 0.0% to 2.5%. According to the authors, human tuberculosis caused by M. bovis has been reported only in Argentina, Brazil, Ecuador, and Venezuela. The same authors showed that, during a 20-year period (1987-2006), the Professor Hélio Fraga Referral Center, located in the city of Rio de Janeiro and operating under the auspices of the Brazilian National Ministry of Health, identified only one case of tuberculosis caused by M. bovis, and that strain was isolated from the blood of an HIV-positive patient. From 2001 to 2005, the referral laboratories of the Adolfo Lutz Institute, located in the city of São Paulo, tested approximately 355,000 cultures using a pyruvate medium and isolated only two M. bovis strains, one from a lymph node sample and one from a liquor sample. In Rio Grande do Sul, a state with a tradition of animal husbandry, M. bovis was not identified among the 5,000 M. tuberculosis isolates tested. We were unable to identify any strain with an M. bovis profile among 1,793 mycobacteria isolates recovered during the study period.

One limitation of the present study is that the HUCFF/IDT-UFRJ primarily serves patients from urban areas. Although our data and those obtained by the other authors cited above showed no isolation of M. bovis, the presence of M. bovis in raw milk was demonstrated by two groups of authors in São Paulo.(17,18) Given that there is significant consumption of raw milk among the Brazilian population, these studies demonstrated that there is a potential risk of contamination by M. bovis that might lead

Table 2 - Results of additional tests for the identification of Mycobacterium bovis in the isolates tested.

Pyrazinamide PCR primer Rv0677 PCR primer Rv1510 Total susceptibility test result Positive Negative Positive Susceptible 19 6 25 25 Resistant 2 1 3 3 Not performed 12 2 14 14 Total 33 9 42 42

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Identification of Mycobacterium bovis among mycobacterial isolates from human clinical specimens at a university hospital in Rio de Janeiro, Brazil

to infection and illness. However, there have been very few reports of tuberculosis caused by M. bovis in the country. Zoonotic tuberculosis in Brazil is definitely underreported. Cultures for mycobacteria are performed, in regional and national laboratories, only in special cases or for drug resistance surveys and only on glycerol-containing media, on which M. bovis grows poorly. It is also possible that the lack of isolation of M. bovis is the result of improved control activities of bovine tuberculosis.

Supporting this hypothesis is the fact that, in 2001, the Brazilian National Program for the Control and Eradication of Brucellosis and Animal Tuberculosis made it mandatory to carry out skin prick tests in animals owned by milk production cooperatives.

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Sobral LF, Duarte RS, Vieira GBO, Silva MG, Boechat N, Fonseca LS

About the authors Luciana Fonseca Sobral

Biologist. Universidade Federal Fluminense, Niterói, Brazil.

Rafael Silva Duarte

Associate Professor. Prof. Paulo de Góes Institute of Microbiology, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Gisele Betzler de Oliveira Vieira

Pharmacist. Mycobacteriology Laboratory of Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/Instituto de Doenças do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro – HUCFF/IDT-UFRJ, Clementino Fraga Filho University Hospital/Thoracic Diseases Institute, Federal University of Rio de Janeiro – Rio de Janeiro, Brazil.

Marlei Gomes da Silva

Biologist. Professor Paulo de Góes Institute of Microbiology, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Neio Boechat

Associate Professor. Federal University of Rio de Janeiro School of Medicine, Rio de Janeiro, Brazil.

Leila de Souza Fonseca

Full Professor. Professor Paulo de Góes Institute of Microbiology, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

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Artigo de Revisão Parâmetros preditivos para o desmame da ventilação mecânica* Predictive parameters for weaning from mechanical ventilation

Sérgio Nogueira Nemer, Carmen Sílvia Valente Barbas

Resumo A utilização de parâmetros preditivos para o desmame da ventilação mecânica é um tema de grande polêmica, com estudos divergindo sobre esse assunto. Independentemente da utilização desses parâmetros preditivos, o teste de respiração espontânea (TRE) é recomendado. O objetivo do presente estudo foi revisar a utilidade dos parâmetros preditivos para o desmame em adultos. Para tanto, foram pesquisadas as bases de dados Medline, LILACS e PubMed e foram selecionados artigos publicados entre 1991 e 2009, em língua inglesa ou portuguesa, utilizando-se os seguintes termos: weaning/desmame; extubation/extubação e weaning indexes/índices de desmame. A utilização da impressão clínica é uma forma inexata para predizer o desfecho do desmame. O parâmetro mais utilizado é a relação FR/volume corrente (VT), embora essa apresente resultados heterogêneos em termos de acurácia. Outros parâmetros relevantes são PImáx, pressão de oclusão nas vias aéreas (P0,1), relação P0,1/PImáx, FR, VT, volume minuto e o índice composto por complacência, FR, oxigenação e PImáx. Criado no Brasil, o índice integrativo de desmame tem mostrado alta acurácia. Embora recomendado, o TRE não é acurado, não identificando aproximadamente 15% das falhas de extubação. As principais limitações dos índices de desmame são devidas ao seu uso em populações específicas, aos pontos de cortes selecionados e a variações nas formas de mensuração. Como o TRE e a impressão clínica não têm 100% de acurácia, os parâmetros de desmame podem ser úteis, principalmente em situações nas quais o processo de decisão para o desmame é difícil.

Descritores: Desmame; Unidades de terapia intensiva; Ventiladores mecânicos; Respiração artificial.

Abstract The use of predictive parameters for weaning from mechanical ventilation is a rather polemic topic, and the results of studies on this topic are divergent. Regardless of the use of these predictive parameters, the spontaneous breathing trial (SBT) is recommended. The objective of the present study was to review the utility of predictive parameters for weaning in adults. To that end, we searched the Medline, LILACS, and PubMed databases in order to review articles published between 1991 and 2009, in English or in Portuguese, using the following search terms: weaning/desmame, extubation/extubação, and weaning indexes/indices de desmame. The use of clinical impression is an inexact means of predicting weaning outcomes. The most widely used weaning parameter is the RR/tidal volume (VT) ratio, although this parameter presents heterogeneous results in terms of accuracy. Other relevant parameters are MIP, airway occlusion pressure (P0.1), the P0.1/MIP ratio, RR, VT, minute volume, and the index based on compliance, RR, oxygenation, and MIP. An index created in Brazil, the integrative weaning index, has shown high accuracy. Although recommended, the SBT is inaccurate, approximately 15% of extubation failures going unidentified in SBTs. The main limitations of the weaning indexes are related to their use in specific populations, the cut-off points selected, and variations in the types of measurement. Since the SBT and the clinical impression are not 100% accurate, the weaning parameters can be useful, especially in situations in which the decision as to weaning is difficult.

Keywords: Weaning; Intensive care units; Ventilators, mechanical; Respiration, artificial.

* Trabalho realizado no Hospital de Clínicas de Niterói, Niterói (RJ) Brasil e no Hospital de Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Sérgio Nogueira Nemer. Rua Miguel de Frias, 95, bloco B, apto. 101, Icaraí, CEP 24220-001, Niterói, RJ, Brasil.

Tel 55 21 2729-1070. E-mail: snnemer@gmail.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 4/2/2010. Aprovado, após revisão, em 31/8/2010.

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Nemer SN, Barbas CSV

Introdução O desmame da ventilação mecânica (DVM) é geralmente bem sucedido para a maioria dos pacientes, embora, para 20% desses, haja falhas na primeira tentativa.(1) O DVM ocupa mais de 40% do tempo total da VM,(1) e esse percentual pode ainda variar dependendo da etiologia da insuficiência respiratória.

A VM prolongada está associada a várias complicações, como pneumonia associada à VM,(2) disfunção diafragmática induzida pela VM,(3,4) polineuropatia do doente crítico,(5) entre outras. Portanto, a fim de evitar essas e outras complicações, o DVM deve ser tentado o mais rápido possível. Os índices de DVM têm o objetivo de estabelecer um prognóstico para esse processo, o qual, ao contrário do que muitos pensam, não pode ser somente definido pela impressão clínica e pelo teste de respiração espontânea (TRE).(6) Dessa forma, uma associação da impressão clínica com a avaliação dos índices de DVM e do TRE talvez possa proporcionar um prognóstico mais preciso para o DVM. Os índices de DVM são utilizados em várias UTI, sendo recomendados ou não descartados em várias revisões.(1,6-11) Alguns índices de DVM mais conhecidos, como a relação FR/volume corrente (VT) e a PImáx, foram incorporados na rotina de várias UTI, sendo mensurados antes da extubação dos pacientes nesse processo. No entanto, a maioria dos índices não apresenta boa acurácia,(12) havendo um estudo no qual não se recomenda sua utilização.(13) O objetivo deste estudo foi revisar a utilidade dos índices de DVM em adultos de uma UTI geral, com foco nos índices que apresentam maior utilização e melhor acurácia.

Estratégia de pesquisa A presente revisão foi realizada através da pesquisa nas bases de dados Medline, LILACS e PubMed e foram selecionados artigos publicados entre 1991 e 2009, em língua inglesa ou portuguesa, utilizando-se os seguintes termos: weaning/desmame, extubation/extubação e weaning indexes/índices de desmame (em adultos intubados). Prevaleceram as revisões baseadas em evidências ou consensos, ou ainda aquelas de maior relevância, assim como os artigos originais de maior impacto, utilizados como referência nas mesmas revisões. Os J Bras Pneumol. 2011;37(5):669-679

artigos rejeitados foram aqueles com ênfase na comparação entre modos de DVM, já que nesses não há ênfase aos índices de DVM, mas sim aos modos.

Definições essenciais Define-se DVM como o processo de liberação do suporte ventilatório.(6) O TRE é a avaliação da tolerância à respiração espontânea, entre 30 min e 2 h, em ventilação com suporte pressórico (VSP) de 7 cmH2O, continuous positive airway pressure (CPAP, pressão positiva contínua nas vias aéreas) ou em respiração espontânea não assistida através do tubo T.(6) O TRE é recomendado antes da extubação.(7,8) Sucesso no DVM constitui a extubação e a ausência de VM nas 48 h subsequentes.(8) Para uma adequada distinção, falha no DVM é a intolerância ao TRE sem suporte ventilatório, enquanto falha de extubação é a intolerância à extubação.(14) Índice ou parâmetro preditivo para o DVM constitui um critério que avalia alguma função fisiológica relacionada à respiração, objetivando identificar os pacientes que podem apresentar falha ou completar com sucesso o TRE.(15) Os índices de DVM devem ser avaliados antes do TRE, o qual funciona como um teste diagnóstico para determinar a probabilidade do sucesso da extubação.(8) Parâmetros integrativos são aqueles que avaliam mais de uma função fisiológica relacionada à respiração.

Define-se como VM prolongada a necessidade de VM por mais de 21 dias e por mais de 6 h/ dia.(10)

Como avaliar a acurácia dos parâmetros preditivos para o DVM? Os testes diagnósticos mais utilizados para avaliar a acurácia dos parâmetros de DVM são os seguintes: sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN), razão de verossimilhança (RV) para resultado positivo (RVP), RV para resultado negativo (RVN), probabilidade pós-teste para o sucesso e para a falha no DVM, através do teorema de Bayes,(13,16-18) e o cálculo da área sob a curva (ASC) ROC, sendo que esse último é o mais utilizado.(2,13,17-19) A sensibilidade mensura a proporção do sucesso no DVM nos pacientes que

Parâmetros preditivos para o desmame da ventilação mecânica

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Quadro 1 - Testes diagnósticos accessíveis para avaliar a acurácia dos parâmetros preditivos para o desmame.

Teste Fórmula Sensibilidade VP/(VP + FN) = frequência de VP = [1 − frequência de FN] Especificidade VN/(VN + FP) = frequência de VN = [1 − frequência de FP] VPP VP/(VP + FP) VPN VN/(VN + FN) RVP Frequência de VP/frequência de FP = sensibilidade/(1 − especificidade) RVN Frequência de FN/frequência de VN = (1 − sensibilidade)/especificidade VP: verdadeiro-positivo; VN: verdadeiro-negativo; FP: falso-positivo; FN: falso-negativo; RVP: razão de verossimilhança positiva; e RVN: razão de verossimilhança negativa. Adaptado de várias fontes.(13,15-19)

apresentam um índice positivo (por exemplo, relação FR/VT < 105 ciclos • min−1 • L−1).(16) A especificidade mensura a proporção da falha no DVM nos pacientes que apresentam um índice negativo (por exemplo, relação FR/VT > 105 ciclos • min−1 • L−1).(16) O VPP mensura a fração de pacientes com resultados de um índice positivo que foram desmamados, enquanto o VPN mensura a fração de pacientes com resultados de um índice negativo que falharam no DVM.(16) O teste verdadeiro-positivo prediz o sucesso no DVM, sendo o paciente realmente desmamado.(13,16) O teste verdadeiro-negativo prediz a falha no DVM, e o paciente realmente não é desmamado.(13,16) O teste falso-positivo prediz o sucesso no DVM, mas o paciente não é desmamado.(13,16) O teste falso-negativo prediz a falha no DVM, mas o paciente é desmamado.

(13,16)

A RVP avalia a probabilidade de um índice positivo resultar no sucesso do DVM dividido pela probabilidade do mesmo índice resultar em falha no DVM.(16) Em outras palavras, a RVP expressa quantas vezes é mais provável encontrar um resultado de um índice positivo em pacientes desmamados comparados aos não desmamados.(16) A RVN avalia a probabilidade de um índice negativo resultar no sucesso do DVM dividido pela probabilidade do mesmo índice resultar em falha no DVM.(16) Em outras palavras, a RVN expressa quantas vezes é mais provável encontrar um resultado de um índice negativo em pacientes não desmamados comparados aos desmamados.(16) Uma RV entre 0,5 e 2,0 indica que o parâmetro está associado à pequena probabilidade pós-teste para o sucesso ou para a falha. Uma RV de 2,0-5,0 ou de 0,3-0,5 está associada a pequenas, mas importantes mudanças na probabilidade. Uma RV de 5,0-10 ou de 0,1-0,3 está associada a mudanças mais importantes na probabilidade. Uma RV acima de

10 ou abaixo de 0,1 está associada a grandes mudanças na probabilidade.(13) O Quadro 1 mostra os testes diagnósticos (os acessíveis) acima citados, com suas respectivas fórmulas.

O teorema de Bayes descreve a relação entre a probabilidade pré-teste e a probabilidade pós-teste.(13,16) Dessa forma, o teorema de Bayes avalia a capacidade de um índice em predizer o resultado do DVM em função da prevalência do sucesso ou da falha no DVM.(13,16) A análise da curva ROC avalia a capacidade de um índice discriminar entre dois grupos de pacientes (desmamados e não desmamados), com a vantagem de não depender do ponto de corte selecionado.(13,16) De acordo com um autor,(20) segundo o cálculo da ASC, pode-se classificar o teste da seguinte forma: ASC < 0,50, teste não informativo; ASC entre 0,50 e 0,69, teste pouco acurado; ASC entre 0,70 e 0,89, teste moderadamente acurado; ASC entre 0,90 e 0,99, teste altamente acurado; e ASC =1,00 teste perfeito.

Início do DVM: avaliação clínica e parâmetros preditivos O paciente apto ao DVM deve apresentar ao menos os seguintes critérios: resolução ou estabilização da doença de base, adequada troca gasosa, estabilidade hemodinâmica e capacidade de respirar espontaneamente.(21) Preenchendo esses critérios, é recomendado que o TRE seja realizado.(1,7,8) Se a avaliação clínica não é favorável, os índices de DVM não apresentam utilidade.(22) Não há sentido em mensurar os parâmetros preditivos para o DVM caso o motivo de instituição da ventilação não tenha sido ao menos amenizado. No entanto, quando a avaliação clínica é favorável e os índices mostram um prognóstico positivo, as chances de sucesso são maiores.(22) A avaliação clínica isolada não prediz de forma acurada o J Bras Pneumol. 2011;37(5):669-679

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resultado do DVM,(6,10) apresentando VPP e VPN de apenas 50% e 67%, respectivamente.(6,23) A avaliação clínica isolada não inclui a análise da mecânica respiratória, da demanda ventilatória e da força muscular respiratória, que são critérios importantes, sobretudo quando avaliados em conjunto. Os índices de DVM auxiliam na tomada de decisão em pacientes com risco elevado de falha.(7) Um determinado índice pode não ser muito acurado, mas em casos de valores extremamente desfavoráveis (por exemplo, PImáx > −15 ou −10 cmH2O), geralmente esse tem sua acurácia elevada. Os índices ainda são úteis em guiar a avaliação e o tratamento dos pacientes que falharam no DVM, identificando as causas de intolerância.(7) Mesmo que o fato de se completar o TRE possa predizer 85% da chance de sucesso no DVM,(6) aproximadamente 15% dos pacientes não toleram as 48 h após a extubação. Em um estudo,(24) a falha de extubação ocorreu em 121 dos 900 pacientes (13,4%) que completaram o TRE. Os critérios clínicos para avaliar se o paciente se encontra pronto para o DVM estão descritos no Quadro 2.

Parâmetros preditivos para o DVM Entre os inúmeros parâmetros, o mais conhecido e utilizado é o índice de respiração rápida e superficial, ou relação FR/VT.(25,26) A relação FR/VT já foi avaliada em mais de 22 estudos,(26) sendo mencionada e frequentemente recomendada em grandes revisões sobre DVM. (1,8,9) É raro existir algum estudo original ou de Quadro 2 - Critérios clínicos para considerar o paciente apto ao desmame.

Critérios clínicos para o desmame Motivo solucionado ou amenizado do início da ventilação mecânica Paciente sem hipersecreção (definida como a necessidade de aspiração > 2 h) Tosse eficaz (PFE > 160 L/min) Hemoglobina > 8-10 g/dL Adequada oxigenação (PaO2/FiO2 > 150 mmHg ou SaO2 > 90% com FiO2 < 0,5) Temperatura corporal < 38,5-39,0°C Sem dependência de sedativos Sem dependência de agentes vasopressores (por ex: dopamina < 5 µg • kg−1 • min−1) Ausência de acidose (pH entre 7,35 e 7,45) Ausência de distúrbios eletrolíticos Adequado balanço hídrico Adaptado de várias fontes.(1,8-11)

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revisão sobre DVM que não considere a relação FR/VT. A relação FR/VT avalia o desenvolvimento da respiração rápida e superficial. Apesar de não apresentar boa acurácia em alguns estudos,(13,27,28) valores elevados (> 100-105 ciclos • min−1 • L−1) estão associados ao insucesso no DVM.(1,8,9,16,25) A relação FR/VT foi originalmente idealizada para ser mensurada em respiração espontânea, através de um ventilômetro conectado à via aérea artificial.(25) No entanto, há estudos que avaliaram a relação FR/VT durante a CPAP(27) ou ainda em VSP.(16) A mensuração da relação FR/VT em CPAP de 5 cmH2O revelou um resultado de 28-38% menor em comparação com aquele obtido durante a ventilometria.

(16) A mensuração da relação FR/VT em pressão de suporte de 10 cmH2O revelou um resultado de 46-82% menor em comparação com aquele obtido durante a ventilometria.(16) Portanto, a relação FR/VT deve ser mensurada em respiração espontânea, através de um ventilômetro, para que seu ponto de corte, geralmente situado entre 100 e 105 ciclos • min−1 • L−1, seja mantido.

Caso a relação FR/VT seja mensurada em CPAP ou em VSP, outro ponto de corte deveria ser validado, fato ainda não ocorrido.

Os principais parâmetros de acordo com as revisões publicadas até 2009 são os seguintes(7,8,10): relação FR/VT, PImáx, relação pressão de oclusão das vias aéreas em 0,1 s (P0,1)/PImáx, FR, VT, volume minuto e avaliação integrada da Complacência dinâmica, FR, Oxigenação e PImáx (CROP). Outros importantes parâmetros são P0,1,(11,17,19) P0,1 × relação FR/VT,(17) complacência estática do sistema respiratório (Cstat),(25,29) relação PaO2/FiO2(30,31) e CV.(13) Recentemente, um grupo de autores idealizou um novo índice, denominado integrative weaning index (IWI), calculado pela seguinte fórmula(18): IWI = (Cstat × SaO2) ÷ relação FR/VT Esse índice avalia de forma integrativa a mecânica respiratória, a oxigenação e o padrão respiratório. Como a Cstat e a SaO2 são diretamente proporcionais entre si e indiretamente proporcionais à relação FR/ VT, quanto maior o resultado do IWI, melhor será o prognóstico. A mensuração da Cstat foi considerada uma das limitações do estudo.(18) Valores desse índice ≥ 25 predizem o sucesso no DVM.(18) O IWI mostrou ser altamente acurado,(18)

Parâmetros preditivos para o desmame da ventilação mecânica

de acordo com a escala proposta por um autor.

(20) Utilizando-se a curva ROC, a ASC da última análise do IWI foi maior que aquela obtida pela relação FR/VT em 216 pacientes (0,96 vs. 0,85, respectivamente; p = 0,003) e também maior que as ASC dos outros índices avaliados (p < 0,002).(18) Dos 216 pacientes avaliados de forma prospectiva, 33 apresentaram falha no DVM. A falha de extubação ocorreu em 6 dos 33 pacientes (18%) que completaram o TRE. O IWI foi acurado no prognóstico de 5 desses 6 pacientes. Assim como no estudo de Frutos-Vivar et al.,(24) esses resultados mostraram que o TRE não é sempre

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suficiente para avaliar o prognóstico do DVM e que a avaliação de determinados índices de DVM torna-se necessária.(18) Embora os resultados do IWI sejam bastante promissores, ainda se torna necessário que esse índice seja reproduzido em outros estudos para que sua acurácia possa ser comprovada.

O Quadro 3 mostra os principais parâmetros internacionais, além do IWI, com seus respectivos valores para indicar o sucesso no DVM, suas ASC (curva ROC) e/ou probabilidades.

Apesar de bastante utilizada, a PImáx geralmente apresenta uma ASC pouco ou

Quadro 3 - Índices de desmame, autores, ano de publicação, razão de verossimilhança e área sob a curva ROC. Índices Autor, ano de publicação RV ASC NR 0,89 FR/VT < 105 ciclos • min−1 • L−1 Yang & Tobin, 1991(25) FR/VT < 60 ciclos • min−1 • L−1 Capdevilla et al., 1995(19) NR 0,72 FR/VT < 100 ciclos • min−1 • L−1 NR 0,78 Sassoon & Mahutte,1993(17) FR/VT < 100 ciclos • min−1 • L−1 Conti et al., 2004(13) 0,69 0,70 FR/VT < 105 ciclos • min−1 • L−1 Nemer et al., 2009(18) 2,99 0,85 (17) P0,1 < 5,5 cmH2O NR 0,64 Sassoon & Mahutte,1993 (19 P0,1 < 5,0 cmH2O Capdevilla et al., 1995 NR 0,93 P0,1 < 4,0 cmH2O Conti et al., 2004(13) 1,17 0,47 P0,1 < 3,1 cmH2O Nemer et al., 2009(18) 2,52 0,73 PImáx < −15 cmH2O NR 0,61 Yang & Tobin, 1991(25) PImáx < −50 cmH2O Capdevilla et al., 1995(19 NR 0,71 PImáx < −16 cmH2O Conti et al., 2004(13) 0,87 0,57 PImáx < −25 cmH2O Nemer et al., 2009(22) NR 0,52 P0,1/PImáx < 0,09 cmH2O Capdevilla et al., 1995(19 NR 0,99 P0,1/PImáx < 0,15 cmH2O Conti et al., 2004(13) 1,87 0,71 P0,1/PImáx < 0,14 cmH2O Nemer et al., 2009(22) NR 0,78 P0,1 × FR/VT < 300 cmH2O/ciclos • min−1 • L−1 Conti et al., 2004(13) 0,61 0,67 −1 −1 P0,1 × FR/VT < 270 cmH2O/ciclos • min • L Nemer et al., 2009(18) 2,81 0,81 P0,1 × FR/VT < 450 cmH2O/ciclos • min−1 • L−1 NR 0,80 Sassoon & Mahutte,1993(17) Cstat > 33 mL/cmH2O NR 0,68 Yang & Tobin, 1991(25) Cstat > 30 mL/cmH2O Nemer et al., 2009(18) 3,40 0,83 FR < 38 ciclos/min NR 0,76 Yang & Tobin, 1991(25) FR < 35 ciclos/min Conti et al., 2004(13) 1,17 0,52 FR < 30 ciclos/min Nemer et al., 2009(18) 1,87 0,76 Volume minuto < 12 L Conti et al., 2004(13) 1,0 0,54 (25) Volume minuto < 15 L NR 0,76 Yang & Tobin, 1991 PaO2/FiO2 Nemer et al., 2009(18) 1,79 0,65 −1 −1 −1 −1 IWI > 25 mL • cmH2O • ciclos • min • L Nemer et al., 2009(18) 16,05 0,96 CROP > 13 mL • ciclos−1 • min−1 NR 0,78 Yang & Tobin, 1991(25) CV > 11 mL/kg Conti et al., 2004(13) 1,3 0,71 VT > 5 mL/kg Conti et al., 2004(13) 1,54 0,67 VT > 315 mL Nemer et al., 2009(18) 2,81 0,81 VT: volume corrente; P0,1: pressão de oclusão das vias aéreas; Cstat: complacência estática do sistema respiratório; IWI: integrative weaning index; CROP: complacência, FR, oxigenação e PImáx; RV: razão de verossimilhança; ASC: área sob a curva; NR: não reportado.

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moderadamente acurada,(13,19,25) com valores entre 0,57 e 0,71. Apenas uma boa força muscular inspiratória não é suficiente para o DVM, já que a musculatura respiratória é predominantemente de resistência. Contudo, a PImáx ainda tem seu valor, pois quando um paciente apresenta uma fraqueza extrema da musculatura inspiratória, com valores de PImáx > −15 ou −10 cmH2O, muito dificilmente esse paciente apresentará condições de se manter em respiração espontânea.

Outro problema em relação à PImáx é a grande variabilidade de formas pela qual essa é mensurada.(32) A PImáx pode ser mensurada através de um manovacuômetro analógico ou digital ou ainda por softwares de ventiladores artificiais, que geralmente mensuram a PImáx sem exalação, forma compatível com a mensuração realizada com um manovacuômetro sem válvula unidirecional. Com a utilização de uma válvula unidirecional, o paciente pode inspirar e expirar profundamente, atingindo tanto o volume de reserva inspiratório, quanto o volume de reserva expiratório, fato que pode gerar mais força em virtude da maior mobilidade diafragmática. Sem a utilização da válvula unidirecional, o paciente tem a PImáx mensurada durante a respiração em nível de VT, fato que pode gerar menor força em consequência da menor mobilidade diafragmática. Apesar de PImáx ter sido tradicionalmente idealizada para ser mensurada com uma válvula unidirecional durante 20 s,(16) há estudos que não mostram diferenças entre os resultados encontrados dessa medida com ou sem a válvula unidirecional,(22) além do fato de que períodos superiores a 20 s também tenham sido utilizados.(32) Há uma grande variação no tempo em que a PImáx é mensurada, a partir de 1 s a mais de 20 s.(32) Ao contrário do próprio nome, valores da PImáx ainda são considerados, em alguns hospitais, como a média dos valores obtidos em três ou mais medidas,(32) ou seja, embora a forma mais utilizada para a mensuração da PImáx seja através de um manovacuômetro adaptado a uma válvula unidirecional, não há consenso sobre a forma ideal. Em indivíduos normais, a PImáx é geralmente < −80 cmH2O,(33) enquanto os valores que predizem o sucesso no DVM devem ser < −20 ou −30 cmH2O.(16) Avaliando a atividade do centro respiratório, a P0,1 é um importante parâmetro para o DVM, mas necessita da introdução de um balão esofágico J Bras Pneumol. 2011;37(5):669-679

ou de ventiladores para sua determinação (P0,1 traqueal, forma também considerada acurada).(33) Dentro dos parâmetros que avaliam a atividade do centro respiratório, provavelmente a P0,1 traqueal seja o mais accessível na terapia intensiva. Os valores fisiológicos da P0,1 variam entre 0,5 e 1,5 cmH2O,(33) enquanto valores abaixo de 4,0(13) ou 4,2 cmH2O(16) geralmente predizem o sucesso no DVM. A P0,1 apresenta, para a curva ROC, valores da ASC geralmente entre 0,47(13) e 0,93.

(19) Algumas limitações da P0,1 que dificultam a sua elevação são a hiperinsuflação pulmonar e a redução da força muscular inspiratória por várias etiologias.(33) Dessa forma, pacientes com doenças neurológicas e neuromusculares, assim como aqueles com DPOC, podem apresentar uma atividade elevada do centro respiratório, mas não revelar P0,1 com valores elevados. A P0,1 ainda apresenta uma correlação com o trabalho da respiração (critério também utilizado para avaliar o prognóstico do DVM): um valor de P0,1 = 3,5 cmH2O corresponde a um nível de trabalho da respiração de aproximadamente 0,75 J/L. Valores de trabalho da respiração abaixo de 0,75 J/L são usados para determinar o sucesso no DVM.(33) O trabalho da respiração é calculado automaticamente e monitorizado em alguns modernos ventiladores com microprocessadores.

A relação P0,1/PImáx é um índice integrativo que objetiva aumentar a acurácia dos seus componentes. A relação P0,1/PImáx apresentou a maior ASC (curva ROC) registrada entre os índices de DVM em um estudo (0,99 ± 0,01).

(19) No entanto, resultados semelhantes não se repetiram em outros estudos, onde a ASC variou entre 0,71(13) e 0,78.(22) Em outro estudo,(22) não houve uma diferença significativa entre a ASC da P0,1 e a ASC da relação P0,1/PImáx (0,76 ± 0,06 vs. 0,78 ± 0,06; p = 0,69). Por outro lado, tanto a P0,1, quanto a relação P0,1/PImáx apresentaram uma ASC maior que a da PImáx isoladamente (0,76 ± 0,06 vs. 0,52 ± 0,08; p = 0,004; e 0,78 ± 0,06 vs. 0,52 ± 0,08; p = 0,0006).(22) Esses resultados mostraram que, em relação aos seus dois componentes (P0,1 e PImáx), a integração desses parâmetros potencializou a acurácia apenas da PImáx, já que a ASC da P0,1 e a da relação P0,1/PImáx foram semelhantes.(22) A relação PaO2/FiO2, referência para a avaliação da oxigenação em pacientes com lesão pulmonar aguda e síndrome da angústia respiratória aguda,(34) não apresenta boa

Parâmetros preditivos para o desmame da ventilação mecânica

acurácia para o DVM,(30,35) além de apresentar uma grande variação nos valores que predizem o sucesso (valores > 150-200).(9) Em um estudo,(30) 89% dos pacientes com relação PaO2/FiO2 de 120-200 foram extubados com sucesso. Em outro estudo,(35) a relação PaO2/FiO2 = 238 apresentou VPP = 90%, mas VPN = 10%.

Portanto, a grande valorização da relação PaO2/ FiO2 para o DVM não apresenta motivos que justifiquem seu uso rotineiro durante o DVM. Esse parâmetro deve continuar a ser referência para a avaliação de pacientes com síndrome da angústia respiratória aguda e lesão pulmonar aguda, mas nem sempre para o DVM. Dos mais de 66 índices de DVM propostos, entre 5 e 7(7,10) deles estão associados a mudanças clínicas significativas na probabilidade do resultado do DVM(7) ou apresentam uma RV significativa para avaliar o resultado do DVM.(10) Portanto, até 2009, apenas os seguintes índices de DVM eram recomendados para o uso rotineiro: relação FR/VT, PImáx, relação P0,1/PImáx, FR, VT, volume minuto e CROP. Existe uma grande divergência entre a recomendação para o uso rotineiro dos índices de DVM. Para o grande especialista no assunto, Martin Tobin,(15,16,25,26) ao menos alguns índices, sobretudo a relação FR/ VT, devem ser usados rotineiramente. Por outro lado, para outro especialista no mesmo assunto, Scott Epstein, dois consensos falharam em recomendar o uso rotineiro dos índices de DVM. (36) Recentemente, esse especialista questionou se essas recomendações poderiam ser modificadas caso a acurácia do IWI seja confirmada.(36)

Fisiopatologia da falha do DVM e de extubação O DVM depende de vários fatores, mas principalmente da força dos músculos respiratórios, da carga desses e da intensidade do estímulo respiratório.(1) Geralmente, a falha no DVM ocorre por um desequilíbrio entre a bomba muscular respiratória e a carga muscular respiratória.(1,37) São causas de redução da eficiência da bomba muscular respiratória: inibição central, doenças medulares, lesões frênicas, neuropatias, comprometimento da junção neuromuscular, fraqueza muscular de várias origens, entre outras.(8,37) São causas de elevação da demanda ventilatória: elevação do estímulo central da respiração, sepse, febre, dor,

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ventilação aumentada do espaço morto, carga elástica pulmonar e torácica, entre outras.(8,37) As principais causas de dependência da VM são causas neurológicas, por comprometimentos do sistema respiratório ou do sistema cardiovascular, e fatores psicológicos.(1,8,10) Outras causas também consideradas são as causas metabólicas e endócrinas, assim como aquelas por distúrbios eletrolíticos, desnutrição, obesidade, anemia, etc.(8) Identificar o motivo da falha no DVM é essencial na tentativa de uma nova abordagem com ênfase no fator desencadeante. O Quadro 4 mostra os critérios para a definição da falha do DVM. Como a falha no DVM têm várias origens, índices integrativos geralmente possuem maior acurácia.(10,18,25) A avaliação dos índices de DVM auxilia na identificação do fator relacionado à falha do DVM, servindo também como fonte para tratamento do respectivo fator.(7) A falha de extubação tem etiologia distinta da falha do DVM, estando associada a comprometimentos das vias aéreas superiores, tais como laringoespasmo, secreções abundantes, tosse ineficaz, etc.(1,11,14,30) Dessa forma, índices de DVM apresentam uma limitada acurácia em predizer a falha de extubação.(14) Testes para avaliar a extubação, como o cuff leak test (avaliando a fuga aérea após a desinsuflação do balonete) geralmente não são recomendados para o uso rotineiro.

(10,11) A falha de extubação está associada ao aumento do tempo de VM, do tempo de internação e da mortalidade, principalmente se a reintubação for retardada.(1,14) Quadro 4 - Critérios para definir a falha no desmame.

Sinais de intolerância à respiração espontânea (falha de desmame) PaO2 < 50-60 mmHg com FiO2 > 0,5 SaO2 < 88-90% com FiO2 > 0,5 PaCO2 > 50 mmHg ou elevação em mais de 8 mmHg pH < 7,32 ou redução em mais de 0,07 FR > 35 ciclos/min ou elevação em mais de 50% FC > 140 bpm ou elevação em mais de 20% PAS > 180 mmHg ou < 90 mmHg Agitação psicomotora incontrolável Redução do nível de consciência Sudorese excessiva e cianose Evidência de elevado esforço muscular respiratório PAS: pressão arterial sistólica. Adaptado de Boles et al.(8)

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Como citado previamente, a falha no DVM é definida como a intolerância ao TRE sem a presença de suporte ventilatório, e a falha de extubação é a intolerância à extubação.(14) No entanto, para ser diagnosticada, a falha de extubação necessita da evidência de algum comprometimento relacionado às vias aéreas superiores, revelando a dependência do tubo orotraqueal.(10,14) Nesse aspecto, tal definição pode não ser muito precisa, já que cerca de 15% dos pacientes toleram o TRE, mas precisam ser reintubados,(6) e não necessariamente por motivos relacionados à dependência do tubo orotraqueal. Não há motivos para classificar como uma falha de extubação o caso de um paciente que tenha sido reintubado por motivos não relacionados às vias aéreas superiores. Alguns pacientes toleram o TRE por 2 h, são extubados sem intercorrências, mas posteriormente acabam desenvolvendo falência respiratória sem comprometimentos relacionados à dependência do tubo orotraqueal. Esses pacientes não deveriam ser classificados como com falha de extubação, pois a etiologia não foi relacionada à dependência do tubo orotraqueal. Se a definição de falha de extubação fosse utilizada para todos os pacientes reintubados, esses deveriam ser classificados como com falha de extubação e não com falha de DVM, como frequentemente são diagnosticados. Esperamos que um dia a definição de falha de extubação seja somente vinculada à dependência do tubo orotraqueal e não para todos os pacientes reintubados.

Aplicações e limitações dos índices de DVM em diferentes populações Os índices de DVM apresentam algumas limitações, sendo que a variação na forma de sua mensuração parece ser a de maior importância. A mensuração desses índices varia de acordo com os diferentes hospitais e até entre profissionais do mesmo hospital.(32) Essa variação pode gerar grande diferença nos resultados obtidos. A PImáx pode apresentar mais de dez variações em suas possíveis mensurações, dependendo do equipamento utilizado, do tempo de oclusão, do valor utilizado (média, mais negativo, mais reprodutível), etc.(32) A relação FR/VT deve ser mensurada em respiração espontânea.(25) No entanto, há estudos que a mensuram em CPAP e até em VSP,(16,27) sem que necessariamente o ponto de corte utilizado tenha sido modificado, J Bras Pneumol. 2011;37(5):669-679

fato que modifica completamente seus resultados e prognósticos.(16) Outra importante limitação é o diferente ponto de corte encontrado de acordo com diferentes populações, ou até mesmo em populações semelhantes. A relação FR/ VT tem seu ponto de corte original em 100-105 ciclos • min−1 • L−1, embora existam estudos que a reproduzam com um ponto de corte de até 60(19) ou de 76(38) ciclos • min−1 • L−1, inclusive com melhor acurácia do que quando comparada ao ponto de corte original.(38) A utilização de índices preditivos em pacientes neurológicos parece não predizer acuradamente a extubação.(39) Índices tradicionais, como a relação FR/VT, PImáx e relação PaO2/FiO2, foram avaliados em uma análise retrospectiva(39) com 62 pacientes neurológicos, sem apresentar boa sensibilidade e/ou especificidade. Nesse estudo,(39) a relação FR/VT apresentou uma alta especificidade, mas baixa sensibilidade (0,88 e 0,18, respectivamente). Até o TRE não se mostrou acurado na população estudada, revelando alta sensibilidade, mas baixa especificidade (0,90 e 0,20, respectivamente).(39) Em pacientes neurológicos, a avaliação da escala de coma de Glasgow, com valores ≥ 8, parece ser mais acurada em predizer o resultado do DVM do que os índices tradicionais.(40,41) Estudos que avaliaram índices de DVM em pacientes com DPOC mostraram que a relação FR/VT (42) e a P0,1(43) podem ser capazes de identificar a falha no DVM. Em relação aos pontos de cortes utilizados, um grupo de autores(44) mostrou que esses geralmente são diferentes, com valores acima de 10% em pacientes com DPOC, quando comparados com populações heterogêneas. Tal estudo(44) revelou que, para a curva ROC, a ASC dos índices avaliados (PImáx, relação FR/VT, Cstat, FR, CROP e relação P0,1/PImáx) só foi maior que 0,9 para os índices CROP e P0,1. Recentemente, um grupo de autores(45) avaliou 64 pacientes com DPOC e observou que a relação FR/VT não foi acurada em predizer o DVM mesmo com dois pontos de cortes utilizados: o tradicional 105 ciclos • min−1 • L−1 e outro ponto de corte mais elevado, de 130 ciclos • min−1 • L−1. A especificidade e a sensibilidade da relação FR/VT com o ponto de corte de 105 ciclos • min−1 • L−1 foram de apenas 0,38 e 0,63, respectivamente, enquanto que, com o ponto de corte de 130 ciclos • min−1 • L−1,

Parâmetros preditivos para o desmame da ventilação mecânica

essas foram de 0,66 e 0,54, respectivamente. A avaliação dos índices de DVM em pacientes com DPOC revela apenas uma moderada acurácia(12) e parece não existir um índice padrão ouro para essa população.(44) Índices de DVM também são avaliados em pacientes sob VM prolongada.(31,46,47) Um grupo de autores(31) avaliou critérios clínicos e alguns índices de DVM de forma retrospectiva em 1.307 pacientes em VM prolongada. Dos índices de DVM avaliados (relação PaO2/ FiO2, relação FR/VT e PImáx), a relação FR/VT foi o único índice que não apresentou uma diferença estatisticamente significativa entre os pacientes desmamados e não desmamados (146,4 ± 91,4 vs. 154,5 ± 106,2 ciclos • min−1 • L−1; p = 0,262).(31) Outro grupo de autores(47) avaliou vários índices de DVM em 30 pacientes sob VM prolongada. Dos índices/critérios de DVM tradicionais avaliados (VT, relação FR/VT, complacência dinâmica do sistema respiratório e PImáx), apenas a relação FR/VT e a PImáx apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os pacientes desmamados e não desmamados, respectivamente (74,1 ± 44,0 vs. 148,2 ± 121,4 ciclos • min−1 • L−1; p = 0,03; e 57,3 ± 18,2 vs. 38,6 ± 13,5 cmH2O; p = 0,001).

Como a VM controlada afeta diretamente o diâmetro das fibras musculares do tipo I e II do diafragma, reduzindo-as em mais de 50% a partir de 18 h de uso contínuo de VM, índices de DVM que avaliam a força diafragmática, como PImáx, podem ter uma boa aplicabilidade nessa população.(4,48) Há evidências de que o uso de protocolos de DVM estão associados à redução do tempo de ventilação mecânica, do tempo de internação e do tempo de DVM.(49) Os parâmetros preditivos para o DVM estão embutidos nos protocolos de DVM,(8-10,49) sendo de grande valor para que tais protocolos tenham melhores resultados.

Considerações finais Os índices de DVM apresentam limitações, principalmente de acordo com a população estudada, com os pontos de cortes utilizados e com as formas de mensuração. Os índices de DVM podem ser usados em populações homogêneas, embora a acurácia possa ser menor nessas do que em populações heterogêneas. A avaliação de índices de DVM em pacientes neurológicos

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parece ser a menos indicada entre as que se referem às populações homogêneas. Índices integrativos geralmente são mais acurados, embora também possam apresentar limitada acurácia em predizer a extubação.

Como o TRE apresenta aproximadamente 85% de acurácia na avaliação do prognóstico do DVM e a avaliação clínica isolada também não é suficiente, índices acurados, como a relação FR/ VT e o recente IWI, podem ser necessários para tornar o desfecho do DVM mais seguro.

Os índices de DVM são úteis na identificação dos pacientes que provavelmente serão incapazes de tolerar o DVM por risco elevado de falha. Os índices de DVM são úteis também para a possível identificação de causas reversíveis de falha no DVM, servindo como um foco na abordagem de uma nova tentativa.

Embora a minoria dos índices seja acurada, compartilhamos da hipótese de que, ao menos, entre 5 e 8 deles devam ser recomendados para o uso rotineiro em uma população geral. Como o TRE e a impressão clínica não têm 100% de acurácia, os parâmetros de DVM podem ser úteis, principalmente em situações de difícil decisão para o DVM.

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Sobre os autores Sérgio Nogueira Nemer

Coordenador Científico. Hospital de Clínicas de Niterói, Niterói (RJ) Brasil.

Carmen Sílvia Valente Barbas

Professora Livre-Docente. Disciplina de Pneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo de Revisão Doença do refluxo gastroesofágico e hiperresponsividade das vias aéreas: coexistência além da chance?* Gastroesophageal reflux disease and airway hyperresponsiveness: concomitance beyond the realm of chance?

Jaqueline Cavalcanti de Albuquerque Ratier, Emilio Pizzichini, Marcia Pizzichini

Resumo A doença do refluxo gastroesofágico e a asma são duas condições mundialmente comuns e podem coexistir.

Contudo, a natureza da relação entre essas duas doenças ainda não é bem compreendida. Neste artigo, revisamos alguns aspectos controversos da relação entre asma, hiperresponsividade das vias aéreas e refluxo gastroesofágico, tanto em adultos, quanto em crianças.

Descritores: Asma; Hiper-reatividade brônquica; Refluxo gastroesofágico.

Abstract Gastroesophageal reflux disease and asthma are both quite common the world over, and they can coexist. However, the nature of the relationship between these two diseases remains unclear. In this study, we review controversial aspects of the relationships among asthma, airway hyperresponsiveness, and gastroesophageal reflux disease in adults and in children.

Keywords: Asthma; Bronchial hyperreactivity; Gastroesophageal reflux.

Introdução A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e a asma são duas condições mundialmente comuns, com impactos importantes na saúde, e podem coexistir. Ambas sofrem dos mesmos problemas relacionados à falta de uma definição de consenso para estudos epidemiológicos e, na dependência da faixa etária, apresentam dificuldades diagnósticas. Além disso, a prevalência dessas duas condições vem aumentando mundialmente nos últimos anos.

(1,2)

Estudos de prevalência de DRGE, de base populacional, tanto em adultos quanto em crianças, são raros.(3) Estima-se que a prevalência de DRGE em adultos, quando definida por pelo menos um episódio de pirose por semana, esteja entre 10% e 20% nos países ocidentais, sendo inferior a 5% na Ásia.(4) A prevalência de sintomas de DRGE em crianças atendidas em clínicas pediátricas é inferior a 10%.(5) Contudo,

populações específicas de crianças, tais como aquelas com problemas neurológicos, obesidade, atresia de esôfago, doenças respiratórias crônicas e prematuridade, têm um risco aumentado para essa doença.(1) A asma é uma condição comum que afeta praticamente todas as faixas etárias, sendo a doença crônica mais frequente da infância e particularmente prevalente em países desenvolvidos. O International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), em uma avaliação de 13.604 escolares (6 a 7 anos) e 20.554 adolescentes (13 a 14 anos), demonstrou uma elevada prevalência de asma no Brasil.

(6) A prevalência de sibilância no período de 12 meses anterior à consulta foi de 27,2% em Porto Alegre, enquanto, entre os adolescentes, as taxas de prevalência variaram entre 9,6% (em Itabira) e 27,1% (em Salvador).(7-10)

* Trabalho realizado na Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Endereço para correspondência: Márcia M. M. Pizzichini. Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal de Santa Catarina, Hospital Universitário, Campus Universitário, Trindade, CEP 88040-970, Florianópolis, SC, Brasil.

Tel. 55 47 3234-7711. E-mail: mpizzich@matrix.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 28/2/2011. Aprovado, após revisão, em 23/5/2011.

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Doença do refluxo gastroesofágico e hiperresponsividade das vias aéreas: coexistência além da chance?

Os resultados de estudos investigando a relação entre asma e DRGE e vice-versa ainda são conflitantes.(11) Na presente revisão, pretendemos abordar alguns aspectos controversos da relação entre asma, hiperresponsividade das vias aéreas (HRVA) e DRGE em adultos e em crianças.

Refluxo gastroesofágico e DRGE: definição e mecanismos O refluxo gastroesofágico (RGE), definido como a passagem involuntária de conteúdos gástricos para o esôfago, é um processo fisiológico normal que acontece ao longo do dia, diversas vezes, tanto em crianças, quanto em adultos saudáveis. A maioria dos episódios de refluxo é pós-prandial, ocorre no esôfago distal e é breve e assintomática.(1) Várias estruturas na junção esofagogástrica são importantes na manutenção de uma barreira antirrefluxo: o esfíncter esofagiano inferior, o diafragma crural e o ligamento frenoesofágico. O esfíncter esofagiano inferior constitui o esfíncter intrínseco, e o diafragma crural constitui o esfíncter extrínseco. Os dois esfíncteres estão anatomicamente superpostos e ancorados um no outro através do ligamento frenoesofágico.

O esfíncter esofagiano inferior possui um tônus basal intrínseco que aumenta com as contrações do diafragma crural e funciona através de uma combinação de fatores anatômicos e fisiológicos, prevenindo o refluxo de conteúdos gástricos para o esôfago inferior.(12) A DRGE é um processo multifatorial que resulta de três anormalidades potenciais da motilidade do esfíncter esofagiano inferior: incompetência do esfíncter esofagiano inferior, esvaziamento gástrico inadequado e retardo no esvaziamento do estômago. A perda do tônus de repouso do esfíncter inferior ou o aumento da frequência de seus relaxamentos favorece o retorno do conteúdo gástrico. Da mesma forma, se o esôfago não tiver peristalse suficiente para se livrar do refluxo, haverá maior contato com a mucosa, e esse fator isolado (clareamento insuficiente) pode provocar esofagite.(12) Alterações anatômicas da região, como o simples afastamento dos pilares do hiato diafragmático, associado ou não à hérnia de hiato, com consequente perda do ângulo de Hiss e encurtamento da extensão esofágica, são outros fatores determinantes do refluxo.(12,13)

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Enquanto o RGE é uma condição fisiológica, a DRGE se refere ao RGE acompanhado de sintomas digestivos e/ou extradigestivos e suas complicações que não resolvem espontaneamente.(1,14) Em crianças, os sintomas gastrointestinais da DRGE variam de acordo com a idade, mas, em geral, incluem queimor retroesternal, dor epigástrica e regurgitação.(1,3,5) Sintomas respiratórios associados à DRGE, tanto em crianças quanto em adultos, incluem sibilos, tosse persistente e dispneia.(11,14) Contudo, esses sintomas da DRGE são inespecíficos.(1,3,14) Além disso, as crianças frequentemente têm dificuldade em caracterizar a intensidade de cada sintoma, e o queimor retroesternal pode ser referido como dor. Mais ainda, os sintomas de DRGE podem ser mínimos ou inexistentes.(1,3,5) O diagnóstico de DRGE, em geral, é feito na presença de sintomas e sinais de refluxo e de suas complicações, sendo esses suficientemente importantes para levar à consulta médica. A confirmação do diagnóstico de DRGE pode ser feita por biópsia do esôfago através da endoscopia digestiva alta, manometria esofágica, impedanciometria intraluminal, pHmetria esofágica de 24 h e impedanciometria intraluminal combinada com pHmetria esofágica de 24 h.(1,14,15) Nenhum desses métodos possui todas as características para ser considerado como padrão ouro. Apesar de a endoscopia digestiva alta ser o método mais confiável para detectar a esofagite causada por DRGE,(16) sua ausência não exclui o diagnóstico de DRGE. A manometria avalia a motilidade do esôfago, estando indicada naqueles pacientes que apresentam sintomas sugestivos de dismotilidade esofágica, mas os achados desse exame não são suficientemente sensíveis ou específicos para sugerir o diagnóstico de DRGE. (1) A impedanciometria intraluminal é um método não invasivo que detecta o movimento retrógrado de fluidos e de ar para o esôfago.

(16) Contudo, os valores normais para os vários grupos etários pediátricos ainda não foram definidos.(1) A monitoração do pH esofágico durante 24 h é um método válido para medir a frequência e a duração do RGE ácido, mas é insensível para o RGE levemente ácido ou alcalino.(16,17) Por convenção, uma queda no pH esofágico inferior a 4,0 é considerada como um episódio de RGE ácido. A monitoração do pH esofágico apresenta J Bras Pneumol. 2011;37(5):680-688

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boa sensibilidade (87-93%) e boa especificidade (93-97%) para a pesquisa de RGE,(14,17) embora não exista uma correlação consistente com a gravidade da exposição ao RGE ácido e sintomas ou complicações. Segundo as recentes diretrizes sobre a DRGE da Sociedade de Gastroenterologia e Hepatologia Pediátrica da América do Norte, a monitoração do pH esofágico é útil para avaliar a eficácia da terapia antissecretória, para correlacionar sintomas (tosse e dor torácica) com os episódios de RGE e para identificar crianças nas quais o RGE pode ser um agravante dos sintomas extradigestivos.(1) Mais recentemente, a impedanciometria intraluminal associada à pHmetria esofágica de 24 h tem sido utilizada para o diagnóstico de DRGE. Esse exame tem a vantagem de também detectar episódios de RGE levemente ácidos ou alcalinos. Contudo, sua utilidade ainda precisa ser mais bem estabelecida. Outros testes diagnósticos, como a ultrassonografia de esôfago e estômago, não são recomendados para crianças, uma vez que não diferenciam o RGE patológico do fisiológico.(1)

HRVA: definição e mecanismos A asma é uma doença crônica, definida por sintomas respiratórios episódicos, limitação variável ao fluxo de ar, HRVA e inflamação das vias aéreas.(18) Os sintomas, a limitação variável ao fluxo de ar das vias aéreas e a HRVA estão frequentemente associados à inflamação eosinofílica das vias aéreas, que é considerada característica da asma.(19) A HRVA, definida como a constrição exagerada das vias aéreas em resposta a diversos estímulos, é uma característica importante da asma, estando presente virtualmente em todos os pacientes portadores de asma.(19,20) A HRVA, em geral, é medida através da inalação de agentes broncoconstritores, dos quais os mais comumente empregados são metacolina, histamina, AMPc e solução salina hipertônica.(20) A intensidade da HRVA na asma é proporcional à gravidade da doença subjacente, podendo piorar com a exposição a agentes provocadores (tais como infecções virais, exposição a alérgenos e agentes ocupacionais) e melhorar com o tratamento da asma com drogas controladoras anti-inflamatórias.(20) Além disso, tem sido demonstrado que a HRVA pode estar presente em pacientes com limitação ao J Bras Pneumol. 2011;37(5):680-688

fluxo de ar das vias aéreas causada por outras doenças, tais como DPOC.(21) Nessas doenças, a HRVA está intimamente ligada ao calibre das vias aéreas. Assim, acredita-se que a HRVA possui dois componentes: um fixo e um variável.

O componente fixo seria predominantemente o resultado de alterações geométricas do calibre das vias aéreas, e o componente variável estaria associado à exposição a agentes provocadores ou ao tratamento da asma.(20) A HRVA é considerada como a causa dos sintomas da asma e da variabilidade da limitação ao fluxo de ar das vias aéreas.(22) Embora a HRVA esteja intimamente associada com a presença de asma atual, essa não é uma associação perfeita por causa da distribuição contínua da responsividade das vias aéreas na população geral.(20) Estudos epidemiológicos recentes têm relatado a presença de HRVA assintomática, isto é, sem sintomas ou história sugestiva de asma, em 6-17% dos sujeitos estudados.(23) A prevalência de HRVA em crianças com idade entre 8 e 12 anos, quando medida por broncoprovocação com solução salina hipertônica, pode variar mais do que 20 vezes entre os diferentes países, sendo que a menor prevalência identificada pelo estudo ISAAC foi de 2,1% na Albânia e a maior, de 47,8% na Índia.

(24) Naquele estudo, os autores não esclareceram qual a proporção de HRVA assintomática. Em outro estudo no Canadá,(25) em uma amostra aleatória de crianças assintomáticas (idade média de 8 anos), não atópicas e sem rinite alérgica, encontrou-se uma prevalência de 50% de hiperresponsividade à metacolina.

A HRVA assintomática em crianças tem sido associada à atopia, rinite alérgica e pequeno calibre das vias aéreas, assim como a uma variedade de sintomas respiratórios.(23) O significado e a evolução da HRVA assintomática ainda não estão completamente estabelecidos, embora se reconheça que a HRVA assintomática seja um fator de risco para asma e DPOC.(20,25) Na infância, diversos estudos têm relacionado HRVA com um risco aumentado de desenvolvimento posterior de asma.(26-28) Por exemplo, Rasmussen et al.(27) identificaram HRVA assintomática em 7,5% de uma coorte de crianças na Austrália (n = 547). A HRVA assintomática foi mantida em 44%, 27% e 10% em uma, duas e três medidas subsequentes em intervalos de 3 anos, respectivamente. O desenvolvimento

Doença do refluxo gastroesofágico e hiperresponsividade das vias aéreas: coexistência além da chance?

subsequente de asma foi maior entre as crianças com HRVA assintomática e especialmente entre aquelas em que a HRVA se manteve através dos anos. Em outro estudo, Stern et al.(28) relataram que HRVA na presença de ar frio e atopia na idade de 6 anos foram preditores independentes para asma persistente na idade de 22 anos.

Apenas um estudo investigou a presença de inflamação das vias aéreas em crianças portadoras de HRVA assintomática.(29) Naquele estudo, foram obtidas amostras de escarro induzido de 13 crianças portadoras de HRVA assintomática cujos resultados foram comparados com os de crianças asmáticas e de crianças normais.

Demonstrou-se que as crianças portadoras de HRVA assintomática não apresentam inflamação eosinofílica das vias aéreas. Os autores sugeriram que, nessas crianças, a HRVA seria causada por mediadores inflamatórios ou por alterações estruturais das vias aéreas para as quais a celularidade do escarro apenas seria um método pouco sensível.(29)

DRGE, asma e HRVA O interesse na relação entre asma e DRGE é antigo. Durante muitos anos se considerou como certo que a DRGE podia desencadear ou piorar a asma. Essa crença se originou da observação de que os asmáticos frequentemente têm DRGE, de que a acidificação do esôfago aumenta a resistência das vias aéreas e da interpretação de resultados de estudos pequenos e nem sempre controlados, os quais mostravam um efeito positivo da medicação antirrefluxo no controle da asma.(30-32) Estudos e revisões sistemáticas recentes colocam em dúvida essa crença e reacendem a discussão do significado da relação entre asma e DRGE. Contudo, ainda existem dificuldades importantes que impedem uma interpretação conclusiva dessa relação.

As dificuldades mais importantes de estudos que investigam a relação entre asma e refluxo incluem a pobre caracterização de asma com ausência de medidas objetivas para o diagnóstico e gravidade dessa doença, a imprecisão na definição de RGE, a falta de um método considerado padrão ouro para o diagnóstico de RGE, a incapacidade dos métodos atuais em identificar não somente os diferentes tipos de RGE (ácido, levemente ácido e alcalino), mas também sua magnitude e a falta de critérios

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bem fundamentados para valorizar a presença de RGE assintomático.

Apesar disso, não existem dúvidas de que a DRGE é frequente nos asmáticos, e isso tem sido bem demonstrado em inúmeros estudos de prevalência. Duas revisões sistemáticas recentes indicam que a prevalência de sintomas de DRGE é substancialmente maior em adultos e em crianças com asma do que em controles.

(11,33) Em uma revisão de 28 estudos com adultos asmáticos, a prevalência média de sintomas de DRGE foi de 59,2%, enquanto, no grupo controle, essa foi de 38,1%. A prevalência de RGE diagnosticado por pHmetria nos asmáticos foi de 51%.(33) Em outra revisão, que incluiu 20 estudos com crianças asmáticas, a prevalência média de DRGE ajustada para a idade foi de 22,8% (Figura 1).(11) Os estudos de prevalência usando pHmetria de 24 h também demonstram que a ocorrência de RGE assintomático é comum em adultos e crianças com asma. Aliás, estima-se que apenas 5% de todos os RGE ácidos são sintomáticos.

(34) Estima-se que 10-62% dos asmáticos têm RGE assintomático, e isso depende da gravidade da asma e da medida utilizada para avaliar os sintomas de RGE.(34) Isso também é verdadeiro para crianças. Vandenplas et al.,(1) durante a compilação da literatura para as diretrizes baseadas em evidências sobre DRGE da Sociedade de Gastroenterologia e Hepatologia Pediátrica da América do Norte, revisaram 16 estudos, totalizando 683 crianças portadoras de asma persistente e com resultados de pHmetria

Figura 1 - Prevalência de sintomas de refluxo, pHmetria anormal e esofagite detectada por endoscopia digestiva em crianças e adultos portadores de asma.a aDados retirados de Takkar et al.(11) e Havemann et al.(33)

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esofágica de 24 h anormais. Cerca de metade das crianças eram assintomáticas ou apresentavam poucos sintomas de RGE. Esses resultados estão alinhados com os de outro estudo(35) que, estudando 69 asmáticos com idade entre 1 a 5 anos, relatou uma prevalência de RGE assintomático em 31,8% dessas crianças.

Apesar disso, os estudos de prevalência não têm produzido evidências suficientes para esclarecer se a relação entre asma e RGE é acidental ou causal.(36) Nem mesmo estudos longitudinais têm conseguido responder a essa pergunta.

Por exemplo, Ruigómez et al.(37) investigaram a associação entre asma e DRGE em duas coortes de pacientes atendidos nos setores de atenção primária no Reino Unido. Os resultados demonstraram que, naquela população, os pacientes que foram diagnosticados com asma tiveram um risco significantemente maior de ser subsequentemente diagnosticados como tendo DRGE nos 3 anos seguintes, sendo esse risco maior no primeiro ano. Nesse aspecto, a conclusão daqueles autores(37) foi similar à dos autores das duas revisões sistemáticas anteriormente citadas.(11,33) Contudo, pacientes portadores de DRGE não parecem ter um risco aumentado de desenvolver asma.(11,33,37) A demonstração da associação entre refluxo e HRVA assintomática, ou seja, hiperresponsividade sem sintomas de asma, também é intrigante e acrescenta outros questionamentos sobre causa e efeito da associação entre asma e RGE. Em adultos, um grupo de autores(38) constatou que 36% de pacientes com DRGE sem sintomas respiratórios apresentavam HRVA assintomática.

Esses autores sugeriram que o RGE poderia estar associado ao aumento de HRVA assintomática.

Esses resultados foram confirmados por outros autores,(39) que encontraram uma prevalência de 50% de HRVA em adultos portadores de DRGE, comparados com 27% no grupo controle.

Finalmente, a demonstração da relação entre asma e DRGE em estudos de tratamento também é difícil, uma vez que não existe um desfecho considerado como padrão ouro para determinar de forma longitudinal o efeito do RGE nos sintomas da asma e nas suas manifestações funcionais.(40) As principais razões apontadas para explicar a falta de consistência nos resultados dos estudos de tratamento de RGE na asma incluem as já anteriormente citadas, acrescidas da caracterização inadequada J Bras Pneumol. 2011;37(5):680-688

dos pacientes com asma associada à ausência de diagnóstico objetivo da asma e sua gravidade, da diferença nos critérios diagnósticos de RGE, da ausência de critérios objetivos ou pelo menos bem definidos de melhora e da ausência de distinção do tipo e da gravidade do RGE. Por esses motivos, não deve causar estranheza o fato de que os resultados de estudos intervencionistas medicamentosos ainda são conflitantes. Embora alguns estudos longitudinais em crianças(41,42) ou em adultos asmáticos(43) portadores de DRGE demonstraram melhora dos sintomas de asma ou das alterações funcionais após o tratamento do RGE por períodos prolongados, outros estudos não demonstraram tal benefício.(44-46) Essas evidências, contudo, ainda são consideradas insuficientes para definir se a asma predispõe ao RGE ou vice-versa.(36,40) Os mecanismos fisiopatológicos pelos quais o RGE pode piorar a asma e vice-versa (Figura 2) também são motivos de debate. O RGE pode precipitar sintomas de asma, tanto via reflexo vagal, desencadeado pela simples presença de ácido no esôfago, como por microaspiração do conteúdo gástrico na traqueia. Por outro lado, acredita-se que a própria asma possa promover o RGE através da mudança da pressão intratorácica durante a respiração, via reflexo vagal, e pelo uso de medicamentos que alteram a pressão do esfíncter inferior do esôfago.(47-49)

Efeitos do RGE sobre a asma Do ponto de vista teórico, o RGE pode afetar a asma basicamente através de dois mecanismos que podem ou não coexistir: a acidificação do

Figura 2 - Possíveis mecanismos que explicariam a maior prevalência de refluxo e de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) na asma.a aAdaptado de Harding et al.(49)

Doença do refluxo gastroesofágico e hiperresponsividade das vias aéreas: coexistência além da chance?

esôfago e a microaspiração traqueal do material refluído.

A teoria da acidificação do esôfago (teoria do reflexo) sugere que a simples presença de RGE ácido no esôfago resulta em estimulação vagal, com consequente broncoespasmo, uma vez que o esôfago e as vias aéreas têm a mesma origem embrionária e inervação autonômica através do vago.(49) Estudos recentes(50,51) com infusão de ácido no esôfago de pacientes asmáticos, portadores ou não de DRGE, e medida da responsividade das vias aéreas não confirmam os resultados dos estudos anteriores,(52) que haviam demonstrado aumento da responsividade das vias aéreas e broncoconstrição após infusão de ácido no esôfago. Diferenças na velocidade de infusão, no volume de ácido infundido e na forma de medir a HRVA podem explicar essas discrepâncias.

Adicionalmente, os estudos experimentais em modelos animais também mostram resultados contraditórios pelas mesmas razões que os estudos em humanos, acrescido ao fato do uso, em algumas publicações, de ácido clorídrico em concentrações superiores àquelas encontradas em condições não experimentais.

(53-56) Apesar disso, estudos com acidificação do esôfago de animais têm demonstrado aumento da resistência das vias aéreas,(54) aumento da pressão traqueal(54) e extravasamento de líquido.(55) A teoria da microaspiração sustenta que a presença de RGE microaspirado para dentro da traqueia provoca um aumento na resistência das vias aéreas. Nesse sentido, um grupo de autores(53) estudou o efeito na perfusão do esôfago de cobaias controle e de cobaias com inflamação alérgica das vias aéreas utilizando ácido clorídrico. Esse procedimento, mesmo em grandes volumes, não alterou significativamente a resistência das vias aéreas dos dois grupos de cobaias. Em contraste, a administração intratraqueal de pequenos volumes de ácido clorídrico causou um aumento substancial da resistência das vias aéreas, mesmo no grupo controle. Os autores concluíram que a microaspiração traqueal seria o mecanismo mais provável para explicar os efeitos do RGE na asma.

Alinhado com esses resultados, um estudo mais recente realizado em ratos(56) demonstrou que a aspiração traqueal de ácidos pode determinar o aparecimento de HRVA aguda, a qual se deve

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à perda da integridade da barreira epitelial das vias aéreas.

Efeitos da asma sobre RGE Do ponto de vista fisiopatológico, a asma pode predispor ao aparecimento de RGE através de diversos mecanismos que podem coexistir: aumento da pressão intratorácica, disfunção vagal, alteração na função do diafragma crural e diminuição da pressão do esfíncter esofágico inferior pelo tratamento da asma.(49) O papel desses mecanismos no aparecimento de RGE ainda é discutido.

Nos asmáticos, o gradiente de pressão entre o tórax e a cavidade abdominal pode estar aumentado. Ao final da expiração, o gradiente de pressão entre o esôfago e o estômago é de 4-5 mmHg.(57) A pressão normal do esfíncter esofágico inferior (10-35 mmHg) é suficiente para suportar esse gradiente. Na asma, na presença de broncoconstrição, especialmente nos casos graves, o aumento no gradiente de pressão entre o esôfago e o estômago pode suplantar a pressão do esfíncter esofágico inferior propiciando o RGE.(58) Por outro lado, é bem conhecido que asmáticos têm responsividade vagal aumentada.

Assim, a asma também poderia influenciar o RGE através da desregulação autonômica, o que resultaria em diminuição do gradiente de pressão no esfíncter esofágico inferior, favorecendo episódios de RGE.(59) A alteração da função do diafragma crural também tem sido considerada como um mecanismo pelo qual a asma pode influenciar o RGE.(12) Sabe-se que o diafragma crural contribui para o gradiente de pressão no esfíncter esofágico inferior, particularmente durante a inspiração. A hiperinsuflação associada à bronconstrição na asma pode influenciar a função do diafragma crural por alterar a sua geometria.(56) Finalmente, embora se acredite que a presença de RGE na asma possa ser desencadeada ou potencializada pelo próprio tratamento da asma, particularmente com o uso de β2-agonistas adrenérgicos, teofilina ou altas doses de corticosteroides orais, os quais sabidamente alteram a pressão do esfíncter esofagiano inferior, os resultados dos estudos testando o aumento de RGE por essas drogas também são controversos.(60) J Bras Pneumol. 2011;37(5):680-688

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Ratier JCA, Pizzichini E, Pizzichini M

Considerações finais Em suma, devido à escassez de estudos bem conduzidos, ainda não há evidências concretas de que a relação entre DRGE, asma e HRVA é causal e não apenas acidental. Isso se deve em parte às dificuldades metodológicas, que incluem dificuldades de confirmação do diagnóstico e dificuldades na mensuração da gravidade dessas condições. Por isso, apenas a partir da resolução dessas dificuldades é que estudos longitudinais bem conduzidos poderão explicar a natureza da relação entre asma e DRGE, assim como as implicações de intervenções terapêuticas na sua história natural. Portanto, esse é um campo de interesse aberto à pesquisa.

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Ratier JCA, Pizzichini E, Pizzichini M

Sobre os autores Jaqueline Cavalcanti de Albuquerque Ratier

Mestranda. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Emilio Pizzichini

Chefe da Disciplina e do Serviço de Pneumologia. Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Marcia Pizzichini

Coordenadora. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas. Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

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Relato de Caso Actinomicose pulmonar na forma pseudotumoral: uma apresentação rara* Pulmonary actinomycosis as a pseudotumor: a rare presentation

Hylas Paiva da Costa Ferreira, Carlos Alberto Almeida de Araújo, Jeancarlo Fernandes Cavalcanti, Roberta Lacerda Almeida de Miranda, Rachel de Alcântara Oliveira Ramalho

Resumo Algumas patologias pulmonares apresentam-se como verdadeiros desafios diagnósticos devido às suas diversas formas de apresentação. A actinomicose é uma dessas patologias, podendo atingir diversos órgãos e sistemas.

Relatamos o caso de uma paciente com a forma pseudotumoral pulmonar da doença, cujo seu diagnóstico geralmente só é realizado através de toracotomia ou toracoscopia.

Descritores: Actinomicose; Neoplasias torácicas; Infecções bacterianas e micoses.

Abstract Some lung diseases are true diagnostic challenges due to their various clinical presentations. Actinomycosis is one such disease, potentially affecting various organs and systems. We report the case of a patient with pulmonary actinomycosis as a pseudotumor, which is usually only diagnosed by thoracotomy or thoracoscopy.

Keywords: Actinomycosis; Thoracic neoplasms; Bacterial infections and mycoses.

Introdução A actinomicose é uma doença rara e crônica com envolvimento torácico em 15-50% dos casos.(1) A actinomicose é caracterizada pela formação de abscessos e fibrose tecidual(2) e é causada por uma bactéria gram-positiva e anaeróbica facultativa que normalmente coloniza a boca, o cólon e o trato urogenital.

(1,3-5) Essa bactéria foi primeiramente isolada em uma amostra de necropsia humana por Israel em 1878,(2,3) e o primeiro caso de actinomicose pulmonar foi descrito por Ponfick em 1882.

(3) As espécies patológicas de Actinomyces sp. não existem livremente na natureza, mas são comensais e habitantes normais da orofaringe, do trato gastrointestinal e do trato genital feminino em humanos; consequentemente, os humanos são um reservatório natural de Actinomyces sp.,(2) não havendo relatos de transmissão interpessoal.(1,2,5) Uma vez que o microrganismo envolvido não apresenta virulência, há a necessidade de

haver uma solução de continuidade da mucosa para o desenvolvimento da infecção em tecidos adjacentes.(4,5) As áreas cervicofacial, torácica, abdominal e pélvica, assim como o sistema nervoso central, são as mais comumente acometidas,(1,2) e seu tratamento de escolha se baseia em terapia prolongada à base de penicilina.(1)

Relato de caso Paciente de 26 anos, sexo feminino, internada para a investigação de massa tumoral em lobo superior esquerdo, com invasão mediastinal e de parede torácica. Queixava-se de dor torácica há 60 dias, sem irradiação, que não melhorava ao uso de analgésicos, acompanhada de febre diária, dispneia, queda do estado geral e tosse produtiva com expectoração mucoide. Negava perda ponderal, hemoptise, cefaleia e outros sintomas neurológicos.

* Trabalho realizado no Hospital Universitário Onofre Lopes, Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN – Natal (RN) Brasil.

Endereço para correspondência: Hylas Paiva da Costa Ferreira. Rua Auris Coelho, 235, Lagoa Nova, CEP 59075-050, Natal, RN, Brasil.

Tel. 55 84 9623-0910. E-mail: endotorax@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 12/5/2010. Aprovado, após revisão, em 25/8/2010.

J Bras Pneumol. 2011;37(5):689-693

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Ferreira HPC, Araújo CAA, Cavalcanti JF, Miranda RLA, Ramalho RAO

Foi encaminhada ao serviço de cirurgia torácica para investigação diagnóstica. A ressonância magnética mostrava uma lesão de contornos irregulares com captação de contraste, medindo aproximadamente 9,2 × 7,2 × 6,0 cm, ocupando a totalidade do lobo superior esquerdo, com invasão mediastinal e da parede torácica, e envolvendo a artéria carótida comum esquerda, a subclávia esquerda e parte do arco aórtico (Figura 1). Foi submetida à TC de tórax, a qual mostrou invasão das referidas estruturas e aderência da lesão aos corpos vertebrais, com invasão da fossa supraclavicular esquerda (Figuras 2 e 3).

A paciente foi submetida a duas biópsias transtorácicas guiadas por TC, com resultados inconclusivos (processo inflamatório crônico).

Diante do diagnóstico inconclusivo, optamos pela realização de toracotomia exploradora, a qual demonstrou uma intensa hepatização do parênquima pulmonar no lobo superior esquerdo com uma massa endurecida e sangrante ao corte. O exame anatomopatológico de congelamento foi negativo para neoplasia.

Foi realizada coloração especial (GomoriGrocott sob impregnação argêntica) que evidenciou estruturas filamentares, com reação gigantocelular de tipo corpo estranho, favorecendo o diagnóstico de actinomicose pulmonar.

Foi iniciado o tratamento com penicilina cristalina, tendo a paciente apresentado piora clínica progressiva no sétimo dia de pós-operatório, com agitação psicomotora, insuficiência respiratória progressiva e necessidade de ventilação mecânica e de uso de drogas vasoativas. Por volta do trigésimo dia de internação, a paciente apresentou quadros convulsivos, com boa resposta ao uso de anticonvulsivantes. Seguiu em tratamento com penicilina cristalina, com melhora progressiva até sua alta, com a prescrição de amoxicilina em uso contínuo até o sexto mês.

Até o presente momento, a paciente segue em acompanhamento com remissão total da doença, apresentando estrias fibróticas cicatriciais no lobo superior esquerdo.

Figura 1 - Ressonância magnética de tórax revelando lesão pulmonar sem planos de clivagem e com estruturas mediastinais.

filamentoso do gênero Actinomyces,(2,3,6) o qual faz parte da microbiota da cavidade oral e do trato gastrointestinal e urogenital.(1,4-6) Aproximadamente 30 espécies de Actinomyces sp. foram isoladas, sendo as mais comuns A. israelii, A. naeslundii, A. odontolyticus, A. viscosus, A. meyeri e A. gerencseriae,(3,5) sendo essas as espécies patológicas ao homem.(2) O gênero Actinomyces já foi classificado como um fungo devido a sua ramificação filamentosa, mas atualmente é classificado como uma bactéria(2,5,7) que se apresenta de forma endêmica e com distribuição universal, sem preferência por sexo, idade, raça, ocupação ou época do ano.

Actinomyces sp. não é causador de infecções oportunistas, mesmo sendo encontrado com maior frequência em pacientes com algum grau de imunodeficiência.(5) A actinomicose pulmonar geralmente decorre da aspiração de secreções orofaríngeas ou gastrointestinais para o trato respiratório,(8) sendo o alcoolismo, a higiene oral

Discussão A actinomicose é uma doença infecciosa granulomatosa crônica,(6) causada por um microrganismo anaeróbico gram-positivo e J Bras Pneumol. 2011;37(5):689-693

Figura 2 - TC de tórax revelando lesão com invasão de parede torácica, sem planos de clivagem e com estruturas mediastinais.

Actinomicose pulmonar na forma pseudotumoral: uma apresentação rara

Figura 3 - TC de tórax da janela pulmonar.

precária e as cáries dentárias favorecedores de tal patologia.(8) Esse tipo de infecção geralmente envolve a região cervicofacial em aproximadamente 55% dos casos,(3,6,7,9,10) a região torácica em torno de 15% dos casos(1,3,6,7,9,10) e a região abdominal e pélvica em 20% dos pacientes,(3,6,7,9,10) além do sistema nervoso central, em uma menor proporção de casos.(3,9,10) Atualmente, sua incidência tem diminuído com a larga utilização de antibióticos.(5) Devido à apresentação incomum de grandes massas e invasão de estruturas adjacentes, o diagnóstico dessa infecção é difícil e facilmente confundido com algum tipo de neoplasia. A actinomicose pulmonar geralmente só é diagnosticada através de exames histopatológicos.(1,3,5,11,12) O diagnóstico dessa patologia geralmente é atrasado devido a sua história natural indolente e ausência de sinais inflamatórios,(3), sendo definido pelo isolamento de Actinomyces sp. em amostras de tecidos adquiridos por toracotomia,(4,7-9) uma vez que essa patologia pode coexistir com neoplasia pulmonar, nocardiose e tuberculose.(1,2) Dessa forma, é necessária a cultura de tecidos, cujas colônias aparecem após 3-7 dias de incubação(2); porém, para um diagnóstico de certeza, essas culturas devem permanecer sob observação por até 21 dias.(2) A actinomicose torácica é incomum e, quando ocorre, pode ser erroneamente diagnosticada como broncopneumonia ou como neoplasia pulmonar,(7) sendo muito mais comum em adultos do que em crianças, assim como em homens do que mulheres.(3,8,12) A actinomicose torácica pode envolver os pulmões

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e a pleura, assim como invadir o mediastino e a parede torácica.(2,5,7) A extensão contínua de um foco pulmonar crônico pode levar à formação de empiema e à destruição de costelas, da cintura escapular e do esterno por invasão.

(2) O envolvimento de estruturas mediastinais raramente resulta em síndrome de veia cava superior, formação de fístula traqueoesofágica ou desenvolvimento de pericardite/miocardite.(2) A doença pulmonar inicia-se de forma insidiosa com tosse, expectoração, febre e perda ponderal, podendo haver hemoptise e dor do tipo pleurítica.(1) Pode haver uma formação endobrônquica de tecido inflamatório com a obstrução do mesmo.(1) A presença de hemoptise é comum, ocorrendo em até 50% dos casos em algumas séries.(12) A maior incidência em pacientes do sexo masculino é resultante de um maior número de casos de trauma facial, bem como a pior higiene oral nesses pacientes.(3,8) A actinomicose pulmonar responde por aproximadamente 15-45% de todos os casos relatados, e o envolvimento cardíaco é mais raro, com apenas 2% de envolvimento,(5) com A. israelii como a espécie mais comumente isolada na forma torácica.(7) Sua rota de infecção inclui aspiração de secreções da orofaringe ou de conteúdo gástrico; extensão direta de infecção cervicofacial para o mediastino, através dos planos faciais profundos do pescoço; infecção transdiafragmática ou retroperitoneal a partir do abdome; e, mais raramente, disseminação hematogênica.(2,7) Os sinais e sintomas são inespecíficos e altamente variáveis,(4) sendo os mais comuns dor torácica, dispneia, febre, perda ponderal e tosse,(2,4,5,8,9,12) que algumas vezes são confundidos com sintomas de tuberculose ou de neoplasia.(2) O paciente ainda pode apresentar leucocitose com neutrofilia e anemia moderada.

(1,9)

Não há sinais radiológicos para a actinomicose torácica,(4) podendo a radiografia de tórax mimetizar uma grande variedade de doenças, desde um infiltrado pulmonar, sugerindo uma pneumonia limitada, até um infiltrado micronodular e cavitações pulmonares ou grandes massas, sugerindo neoplasia, sendo o derrame pleural comum.(1,2,4,8,9) A TC de tórax pode revelar envolvimento de parede torácica, do mediastino e da pleura em casos avançados.

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Ferreira HPC, Araújo CAA, Cavalcanti JF, Miranda RLA, Ramalho RAO

Uma imagem difusa sem respeitar limites anatômicos é altamente sugestiva de actinomicose pulmonar.(4) O diagnóstico diferencial da actinomicose pulmonar inclui pneumonia recidivante, infarto pulmonar, neoplasia pulmonar, granulomatose de Wegener, nocardiose, sequestração pulmonar e cisto broncogênico.(12) O prognóstico de infecções tratadas é excelente se o tratamento é instituído precocemente. A disseminação hematogênica é uma complicação relativamente frequente na forma torácica e avançada da doença,(1,4,5) podendo apresentar complicações menos frequentes, como empiema pleural, hemoptise e sinusite crônica.(4) A ausência de suspeita diagnóstica dessa patologia pode piorar o prognóstico ou os resultados do tratamento, bem como levar o paciente a uma extensa cirurgia desnecessária.(4) O gênero Actinomyces é suscetível a uma grande variedade de antibióticos in vitro, sendo a penicilina G a droga de escolha para o tratamento da patologia, com terapia instituída em altas doses (18-24 milhões UI/dia) por 2-6 semanas, seguida de amoxicilina oral por 6-12 meses.(1-4,6,7,8-10,12) Os pacientes alérgicos à penicilina podem alternativamente ser tratados com doxiciclina, eritromicina e cefalosporinas, que têm sido eficazes.(2,3,5,8,12) Entretanto, as cepas geralmente se mostram resistentes a ciprofloxacina.(3) Há relatos de tratamento com bons resultados com o uso de levofloxacina,(1) e alguns autores sugerem que pacientes com actinomicose pulmonar podem ser candidatos individualizados de antibioticoterapia mais curta.(11) O tratamento cirúrgico é controverso e deve se limitar à drenagem de abscessos, desbridamento de tecidos necróticos, curetagem óssea e drenagem de empiemas.(2,5) A mortalidade é relativamente baixa, dependendo do sítio de infecção e do diagnóstico precoce. Entretanto, há séries com relatos de mortalidade de até 28%.(4,5) (1,4,9)

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Em conclusão, a actinomicose é uma doença que se mostra como um desafio diagnóstico, de curso insidioso e de sintomas inespecíficos,(5,12) devendo ser lembrada quando pacientes com pobre higiene oral apresentam pneumonia crônica ou uma lesão pulmonar que sugira neoplasia pulmonar, mas com presença de broncograma aéreo e área de baixa atenuação à TC de tórax.(7,12)

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Actinomicose pulmonar na forma pseudotumoral: uma apresentação rara

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Sobre os autores Hylas Paiva da Costa Ferreira

Professor de Cirurgia Torácica. Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN – Natal (RN) Brasil.

Carlos Alberto Almeida de Araújo

Professor de Cirurgia Torácica. Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN – Natal (RN) Brasil.

Jeancarlo Fernandes Cavalcanti

Professor de Medicina de Urgência. Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN – Natal (RN) Brasil.

Roberta Lacerda Almeida de Miranda

Médica Generalista. Hospital Universitário Onofre Lopes, Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN – Natal (RN) Brasil.

Rachel de Alcântara Oliveira Ramalho

Doutoranda em Medicina. Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN – Natal (RN) Brasil.

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Letter to the Editor Robotic thymectomy for myasthenia gravis Timectomia robótica para miastenia gravis

Rodrigo Afonso da Silva Sardenberg, Ricardo Zugaib Abadalla, Igor Renato Louro Bruno Abreu, Eli Faria Evaristo, Riad Naim Younes

To the Editor: A 20-year old woman was referred to the Department of Thoracic Surgery of Hospital Sírio Libanês as a candidate for thymectomy.

She had a two-year history of myasthenia gravis, presenting with diplopia, ptosis, and mild generalized weakness (stage IIA according to the Osserman classification).

The physical examination was unremarkable.

Preoperative procedures included chest radiograph, CT of the chest, pulmonary function tests, and a complete neurological work-up.

Blood tests were positive for acetylcholine receptor antibodies. The CT findings excluded the possibility of thymoma. The patient was deemed a good candidate for thymectomy by thoracoscopic robot-assisted surgery.

The patient was submitted to general and epidural anesthesia, a double-lumen endotracheal tube was placed, and she was positioned in a left-sided 30° elevated lateral decubitus. The camera port was placed in the fourth intercostal space at the anterior axillary line, and the instrument ports were placed in the third intercostal space at the mid-axillary line and in the fifth intercostal space at the midclavicular line (Figure 1). A three-dimensional 0° camera was introduced for the complete visualization of the pleural space, and the two arms of the robotic surgical system (da Vinci®; Intuitive Surgical, Inc., Menlo Park, CA, USA) were attached. For the left arm, an EndoWrist® instrument (Intuitive Surgical, Inc.) was used, whereas an electrocautery unit was used for the right arm. The left arm was mainly used to grasp the thymus, and the dissection was performed with the right arm.

The dissection began inferiorly at the left cardiophrenic angle along the left phrenic nerve (Figure 2). The thymus gland was separated from the retrosternal area, and the left inferior horn of the thymus was isolated and dissected from the pericardium.

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As the dissection proceeded, the innominate vein was identified, and the thymic veins were clipped and divided. The cardiophrenic angle was then dissected on the right side, and both upper thymic poles were isolated. The dissection finished at the lower right side, with identification of the right phrenic nerve and subsequent exploration of the pleura.

The thymus gland and the anterior mediastinal/cervical fat tissue were resected radically and removed through the trocar port.

After hemostasis had been achieved, a 28F drainage chest tube was inserted into the pleural cavity through the port of the fifth intercostal space, the lung was reinflated, and the other wounds were closed in a standard fashion. The total operative time was 120 min, including the robotic docking, thymus resection, and skin closure.

The postoperative period was uneventful, the chest tube was removed 48 h after surgery, and the patient was discharged 72 h after surgery.

The final histology revealed thymic hyperplasia, with no ectopic foci in the resected surrounding tissue.

After a three-month follow-up period, the patient was clinically well, and a reduction in the prednisone dose was possible, although the cholinesterase inhibitors were kept at the same dosage. Although she had pain at the incision site for approximately one month, she returned to work 15 days after surgery and was able to resume light sports one month after hospital discharge.

The first thymectomy by robot-assisted surgery for the treatment of a small thymoma was performed in 2001,(1) and, throughout that decade, many reports confirmed the advantages of this new technique for thymus resection.

Myasthenia gravis is an autoimmune disease that affects neuromuscular transmission and results in chronic weakness and various levels of fatigue in striated muscles. The pathophysiology is related to the presence of acetylcholine receptors

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generated in the thymus, which ultimately lead to the symptoms.

Thymectomy is a widely accepted therapeutic option as an adjunct to clinical treatment, yielding positive results in terms of improvement and remission of symptoms. In this setting, numerous thymectomy techniques, of varying degrees of invasiveness, have been proposed, generating controversy regarding the best surgical approach for myasthenia gravis.(2-5) The optimal timing for thymectomy has yet to be established; however, it is probably best performed when patients still have minimal bulbar and respiratory symptoms.

If the clinical status allows, it is also helpful to lower the dosage of corticoids. Some authors have suggested that the response is better if thymectomy is performed as soon as the disease is diagnosed.

Analyzing the literature, we have found that transcervical thymectomy is limited to the removal of the intracapsular portion of the lobes. Therefore, this is associated with a higher amount of residual thymus and, as a consequence, with a higher operation rate without the remission of symptoms due to ectopic foci.(1) One means of overcoming this problem is to perform extended transcervical thymectomy using a sternal retractor under the manubrium, although that does not allow the surgeon to remove the layers of the pleura.(2) Therefore, combined transsternal and cervical thymectomy consists of the en-bloc removal of all thymus in the neck and mediastinum. It is the benchmark operation, which other approaches are to be compared with.(2) Recent advances in video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) and minimally invasive surgical techniques have made thymectomy possible. These approaches have reduced morbidity, mortality, infection rates, postoperative hospital stays, and the use of pain medication.(3) The da VinciÂŽ surgical system consists of an input device (surgeon console) and an output device (patient-side manipulator) with two or three instrument arms and one camera arm. The surgeon operates the console, which translates the position and the motion of the hands over highly sensitive motion sensors to the end of the instruments at a remote location. The instrument arms have seven degrees of freedom, promoting motion scaling and tremor filtering. In addition,

Figure 1 - Port placement on the left hemithorax.

the EndoWristŽ surgical instrument has a 360° range of motion, improving maneuverability around anatomic structures.(4) The disadvantages of this technique include loss of tactile sense, limited instrumentation compared with the VATS technique, and higher costs. The outcomes are comparable to those obtained with VATS, such as shorter hospital stays and less pain.(5) We could safely visualize and dissect the upper lobes of the thymus, with a radical and complete resection, including all of the fat from the pericardium down to the diaphragm. We opted for a left-side approach, because it allows easier access to the aortopulmonary window, which is a common location of ectopic thymic tissue.(6) In addition, a left-side approach makes it easier to identify the phrenic nerve, which is mandatory in this population of patients.

We believe that, with the robotic approach, radical thymectomy can be performed safely, and

Figure 2 - Thymus dissection at the left cardiophrenic angle.

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this might lower the threshold for neurologists to recommend surgery for their patients with myasthenia gravis.

Rodrigo Afonso da Silva Sardenberg Thoracic Surgeon, Hospital Sírio Libanês and Hospital Albert Einstein, São Paulo, Brazil Ricardo Zugaib Abadalla General Surgeon, Hospital Sírio Libanês, São Paulo, Brazil Igor Renato Louro Bruno Abreu Thoracic Surgeon, Hospital Sírio Libanês, São Paulo, Brazil Eli Faria Evaristo Neurologist, Hospital Sírio Libanês and Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil Riad Naim Younes Associate Professor, Department of Surgery, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Director of the Advanced Center for Thoracic Diseases, Hospital Sírio Libanês, São Paulo, Brazil

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Letter to the Editor Diaphragmatic pacing: unusual indication with successful application Marca-passo diafragmático: indicação incomum, aplicação bem-sucedida

Rodrigo Afonso da Silva Sardenberg, Liliana Bahia Pereira Secaf, Adriana Cordeiro Pinotti, Mário Augusto Taricco, Roger Schmidt Brock, Riad Naim Younes

To the Editor: Syringomyelia is the development of a fluidfilled cavity or syrinx within the spinal cord.

Hydromyelia is a dilatation of the central canal by cerebrospinal fluid and can be included within the definition of syringomyelia.(1) A 20-year-old male patient was referred to the Department of Thoracic Surgery of the Hospital Sírio Libanês as a candidate for diaphragmatic pacing (DP) with phrenic nerve stimulation, because he had chronic apnea due to syringomyelia and had been dependent on mechanical ventilation for the last 5 years, with repeated pulmonary infections and prolonged hospitalizations. At referral, his clinical condition was good, and his phrenic nerve conduction, as evaluated by electromyography, was normal.

The patient underwent a bilateral anterior third-space mini-thoracotomy, with doublelumen intubation. The electrodes were placed underneath the phrenic nerves (direct contact between the nerves and the exposed metal) and fixed to the pericardium using a 4-0 nonabsorbable suture.

A subcutaneous pocket was created for receiver placement near the lower costal margin, where the electrode leads entered the thorax through an intercostal space. Two identical devices were implanted, one on each side, during the same procedure. After the receivers had been connected to the electrodes, the whole system was tested, with the help of an engineer who was present in the operating room. The incisions were closed in layers and a 14F chest tube (with Heimlich valve) was placed in position.

The postoperative recovery period was uneventful, and diaphragm conditioning was initiated two weeks after implantation.

Radiofrequency signals, generated by a battery-powered transmitter (Figure 1a), were sent from an external antenna (Figure 1a), fixed to the implanted receivers (Figure 1b), which

convert the radio signals in electrical impulses, causing diaphragmatic contraction.

To avoid fatigue, DP was initiated at a frequency of 15 Hz for 15 min during each waking hour in the first week, with increases of 15 min/week, as tolerated by the patient. After 30 days of DP, the patient was discharged in good clinical condition, being submitted to 60 min of continuous DP every day.

At this writing, after 90 days of DP, the patient had been submitted to continuous pacing for approximately 10 h every day, requiring mechanical ventilation especially when sleeping. No muscle fatigue had been reported.

The quality of speech had improved, and the tracheal stoma had been maintained in place with a 6.0-mm diameter cannula.

In 1972, Glenn et al.(2) introduced DP with phrenic nerve stimulation for quadriplegic patients on ventilatory support. Although the procedure was successful, increasing experience identified a more physiological method of DP in quadriplegic patients using simultaneous and continuous pacing of both hemidiaphragms.

In 1984, the experience of ventilation in five quadriplegic patients who had been submitted to pacing for 11 to 33 months after diaphragm conditioning was reported.(3) The authors obtained promising results, demonstrating that 24-h bilateral pacing of the conditioned diaphragm was feasible.

In quadriplegic patients and in those with congenital central hypoventilation syndrome (CCHS), DP with phrenic nerve stimulation can improve quality of life by eliminating the dependence on a ventilator. The damage to the central nervous system must be above the second or third cervical level, since DP is possible only if the nerve-cell bodies are viable (located in the anterior horns at C3-C5).(3,4) In contrast, trauma to the mid-cervical spine (at C3, C4, or C5) usually precludes the use of DP. Diseases of the lower motor neurons or of the

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Figure 1 - Device for phrenic nerve stimulation: external parts (in a) and internal parts (in b).

anterior horn cells, such as polio or amyotrophic lateral sclerosis, have been considered contraindications to DP for the same reason.

(4) Patients with CCHS are excellent candidates.

Some of them hypoventilate only during sleep and can therefore utilize DP at night, rendering them ventilator-free. The ideal candidates for DP with phrenic nerve stimulation are those with complete upper cervical spine injuries (at C1 or C2) that lead to apnea, those with certain types of central sleep apnea or CCHS, and those with brainstem tumors, infarction, or strokes associated with CCHS.(5,6) The electrodes used in DP can be placed adjacent to the phrenic nerve, either in the neck or in the chest. The cervical approach is easier, although some problems might occur, such as local infections due to previous tracheostomy adjacent to the incision, loss of conduction because of the phrenic branch at the cervical level, and rhythmic motions of upper extremities by functioning portions of the brachial plexus.

Thoracic approaches include thoracotomy, thoracoscopy, or robotics. In our patient, we performed a bilateral mini-thoracotomy, because he presented with recurrent pneumonias, and decortication was necessary for phrenic nerve dissection. In this setting, the phrenic nerve is located along the mediastinum, lying on both sides laterally to the pericardium. It is important to keep a 2-3 mm margin of intact perineural tissue surrounding the nerve to preserve its blood supply.(7) J Bras Pneumol. 2011;37(5):697-699

Conditioning of the diaphragm requires a gradually increasing duration of pacing, and the patient should be carefully monitored during conditioning.(7-9) Fluoroscopy can be used to determine the maximal diaphragm excursion.

(4,6,7)

The selection of the appropriate DP parameters is dependent on the underlying reason for requiring ventilatory support. Patients with quadriplegia usually have significant disuse atrophy of the diaphragm, and the duration of DP should therefore be increased by only 3-5 min per day, in order to avoid fatigue.(10) In one study, 12 patients with quadriplegia and spinal cord injury were submitted to DP electrode implantation, and 6 of those patients continued DP over the long-term, with a mean duration of 13.7 years.(6) The use of DP can provide various advantages to patients with respiratory insufficiency. Such advantages include a significant reduction in the number of upper airway infections and episodes of pneumonia; lower individual costs for airway management equipment; improvement in quality of life and speech capability; avoidance of tracheostomy decannulation, and ventilator weaning; and improved educational and employment opportunities.

The long-term success of DP depends on good selection criteria, based on pre-operative evaluations, as well as on the education of family members/caregivers and careful monitoring by the medical team.

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We conclude that, in carefully selected patients, DP is clinically feasible with no apparent clinical or physiological detriment.

Patients in whom long-term DP is successful demonstrate social independence and better survival. Although the potential patient pool is limited, DP offers numerous advantages when compared with ventilator systems, primarily better quality of life.

Rodrigo Afonso da Silva Sardenberg Thoracic Surgeon, Hospital Sírio Libanês and Hospital Albert Einstein, São Paulo, Brazil Liliana Bahia Pereira Secaf General Clinician, Hospital Sírio Libanês, São Paulo, Brazil Adriana Cordeiro Pinotti General Surgeon, Hospital Sírio Libanês, São Paulo, Brazil Mário Augusto Taricco Associate Professor, Department of Neurosurgery, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil

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Roger Schmidt Brock Assistant Neurosurgeon, Hospital Sírio Libanês, São Paulo, Brazil Riad Naim Younes Associate Professor, Department of Surgery, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil Director of the Advanced Center for Thoracic Diseases, Hospital Sírio Libanês, São Paulo, Brazil

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Letter to the Editor Nonfunctional middle mediastinal paraganglioma: diagnostic and surgical management Paraganglioma não funcional de mediastino médio: diagnóstico e manejo cirúrgico

Marcelo Cunha Fatureto, João Paulo Vieira dos Santos, Evelyne Gabriela Schmaltz Chaves Marques, Tarcísio Barcelos Evangelista, Wilson Alves Marques da Costa

To the Editor: Pheochromocytomas are tumors derived from chromaffin cells of the sympathetic nervous system. When arising from extraadrenal chromaffin cells, these tumors are called paragangliomas or chemodectomas.

(1-3) Mediastinal paragangliomas are rare, only approximately 150 cases having been reported in the literature, and two-thirds of these tumors are located in the anterior or middle mediastinum.

(4) Mediastinal paragangliomas are derived from the para-aortic and paravertebral ganglion chain.(3) Multicentric tumors are observed in 23% of cases, and there seems to be no specific distribution in the remaining cases.(5) Similar to pheochromocytomas, paragangliomas can secrete catecholamines, although most are nonfunctional.(3,6) Functional mediastinal paragangliomas are discovered as a result of the effects of catecholamine hypersecretion(1-3) or of compression, which leads to hoarseness, dysphagia, dyspnea, and chest pain.(7) The diagnosis is incidental in more than 50% of all cases.(8) Mediastinal paragangliomas are highly vascularized tumors that adhere to adjacent mediastinal structures, such as the heart, large blood vessels, trachea, and spine, and surgical management is therefore difficult.(1,2) The differential diagnosis includes Castleman’s disease, neuroendocrine tumors, lymphomas, and hemangiomas.

We report the case of a patient with a middle mediastinal tumor diagnosed after resection as nonfunctional paraganglioma. This is a very rare tumor, and it is uncommon for such a tumor to be identified preoperatively.

A 60-year-old White female sought treatment in the Thoracic Surgery Department of the

Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (Triângulo Mineiro Federal J Bras Pneumol. 2011;37(5):700-702

University Hospital de Clínicas) with a 2-year history of moderate, constant pain in the left hemithorax. The patient reported no weight loss and classified herself as a nonsmoker. She had arterial hypertension, fibromyalgia, depression, and Chagas disease, all of which were controlled.

Physical examination, laboratory test results, and chest X-ray findings were normal. An echocardiogram showed a solid, heterogeneous opacity between the right pulmonary artery and the aortic arch. Chest CT revealed a well-defined mass in the middle mediastinum, measuring 5.5 × 5.2 × 4.7 cm, which was markedly enhanced after intravenous contrast administration. There were no signs of invasion, although the mass was exerting mild compression on the adjacent vascular structures (Figure 1).

Considering the diagnoses of a neuroendocrine tumor, Castleman’s disease, and lymphoma, we first submitted the patient to diagnostic mediastinoscopy. During the procedure, there was massive bleeding from the tumor and we were unable to obtain biopsy material for freezing. It therefore became necessary to perform right lateral thoracotomy.

Through careful dissection and the application of numerous metal hemostatic clips, we successfully resected the tumor, which was a solid, elastic, highly vascularized mass, measuring 5 × 5 cm, located adjacent to the pulmonary artery, aortic arch, pericardium, and esophagus.

The postoperative evolution was favorable, and the patient was discharged on postoperative day 10 with mild dysphonia, which subsided within a few weeks. At this writing, the patient had been asymptomatic for 2 years and showed no signs of recurrence.

The diagnosis of mediastinal paraganglioma was confirmed by histopathological analysis and immunohistochemistry. The tumor tested positive for synaptophysin, chromogranin A, and S-100 protein but negative for cytokeratin

701

Figure 1 - Contrast-enhanced CT scans of the chest.

In a, coronal section; in b, axial section; and in c, sagittal section. Note the well-delineated mass in the middle mediastinum in close contact with the right pulmonary artery and the aortic arch.

(Figure 2). The resected subcarinal lymph nodes showed no signs of metastasis.

The diagnosis of paraganglioma is based on clinical symptoms, imaging exams, and biochemical tests.(3,8) The biochemical diagnosis of functional paragangliomas is made by measuring catecholamines and their metabolites in urine.(3,6) The main imaging methods used for the diagnosis of paragangliomas are CT and nuclear magnetic resonance imaging, both of which have

Figure 2 - Photomicrograph of an H&E-stained slide, showing a well-delineated and partially encapsulated benign tumor, consisting of oval or (rare) cylindrical cells. Note the slightly hyperchromatic, pleomorphic nuclei, the eosinophilic cytoplasms, and the finely granular chromatin.

a sensitivity of nearly 98%.(9) Some investigators have suggested that magnetic resonance angiography is the most effective method.(4) Metaiodobenzylguanidine scintigraphy is useful for the localization of extra-adrenal tumors and for the detection of multiple tumors.(4,6) The malignancy rate is higher for paragangliomas than for pheochromocytomas (29-40% vs. 10-15%). Distant metastases are typically to the lung and bones.(2) The treatment of choice is complete surgical resection,(2,3,8) which is difficult because of tumor hypervascularization and anatomical juxtaposition.

Combined incision and extracorporeal circulation are often necessary.

(2,3) We believe that right thoracotomy provides the best access to tumors at this site. Due to the large number of small vessels in this area, which contains various major structures, hemostatic clips or a harmonic scalpel should be used in order to guarantee efficient hemostatic control.

The difficulties encountered in the resection of mediastinal paragangliomas include intraoperative bleeding and secretion of catecholamines in patients with metabolically active tumors.(2,3) Hormonal crises, although uncommon, have been associated with significant morbidity and mortality.(8) A meticulous surgical technique and rigorous hemodynamic control (before and during the procedure) are the cornerstones of the prevention and management of these complications.(3) After complete resection of the tumor, the prognosis is favorable.

(2,3,7,8) Postoperative follow-up is fundamental for the early detection of metastatic disease, tumor recurrence, or late onset of multiple primary tumors.

At this writing, our patient was in good health, and the initial postoperative dysphonia had improved. Chest X-ray findings and urinary catecholamine metabolites were within normal ranges. Because the diagnosis was unexpected, these metabolites were not measured during the preoperative period.

Some investigators recommend preoperative embolization of paragangliomas at sites of difficult access (e.g., the neck) and the use of radiotherapy rather than resection when surgery is contraindicated or in complex situations, such as tumors involving the base of the skull.

In conclusion, mediastinal paragangliomas are rare tumors and are therefore not typically J Bras Pneumol. 2011;37(5):700-702

702

included in the differential diagnosis of mediastinal tumors. Because paragangliomas are highly vascularized, they represent a challenge for the thoracic surgeon in terms of diagnosis and surgical strategy for complete resection. Nevertheless, in patients submitted to paraganglioma resection, postoperative morbidity and mortality rates are low.

Marcelo Cunha Fatureto Adjunct Professor, Department of Thoracic Surgery, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, Brazil João Paulo Vieira dos Santos Attending Physician, Department of Thoracic Surgery, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, Brazil Evelyne Gabriela Schmaltz Chaves Marques Resident in Surgery, Department of Surgery, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, Brazil Tarcísio Barcelos Evangelista Resident in Surgery, Department of Surgery, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, Brazil Wilson Alves Marques da Costa Physician, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, Brazil

J Bras Pneumol. 2011;37(5):700-702

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1995;43(6):657-64.

Notícias Pós-Doutorado em pneumologia com Bolsa da FAPESP A FAPESP oferece uma oportunidade de Bolsa de Pós-Doutorado com duração de 24 meses para o projeto “Avaliação da musculatura ventilatória ins e expiratória nas doenças respiratórias”. O candidato deve ter: doutoramento concluído há menos de sete anos; experiência com medidas de mecânica ventilatória e fisiologia respiratória; experiência com avaliações das respostas fisiológicas pulmonares ao esforço; experiência de pelo menos um ano em um centro internacional.

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DAxAS® roflumilaste - USO ORAL, ADULTO. INDICAÇÕES: tratamento de manutenção de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave (VEF1 pós-broncodilatador <50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nesses pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS® deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS® não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS® contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS® versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS®, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS®, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS® deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS® em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS® não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais.

Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS® por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS® nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes. Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS® nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS® não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não se observaram interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafila, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4.

Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%. Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS® foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento.

Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, malestar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquezia, obstipação intestinal, aumento de gama-GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS® é de um comprimido uma vez ao dia. Os comprimidos de DAXAS® devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257. *Marca depositada.

Referências bibliográficas: 1- Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011 Jan 14. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01218.x. 2- Diamant Z, Spina D. PDE4-inhibitors: A novel, targeted therapy for obstructive airways disease. Pulm Pharmacol Ther. 2011; 1-8. 3- Gross NJ, Giembycz MA, Rennard SI. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with roflumilast, a new phosphodiesterase 4 inhibitor. CPOD. 2010 Apr; 7(2):141-53. 4- Sanford M. Roflumilast: in chronic obstructive pulmonary disease. Drugs. 2010;70(12):1615-27. 5- Daxas® [Bula]. São Paulo: Nycomed Pharma. 6- Calverley PM et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374(9691):685-694. 7- Fabbri LM, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374(9691):695-703. 8- Rennard SI, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res. 2011;12(1):18. 9- European Medicines Agency. Daxas EPAR. [online] 2010 [citado em 2011 fev 21]. Disponível em: URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/001179/WC500095211.pdf 10- Miravitlles M. Cough and sputum production as risk factors for poor outcomes in patients with COPD. Respiratory Medicine. 2011; xx, 1e11 11- GOLD Executive Committee. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: updated 2010. [online] 2010 [citado em 2011 mar 14]. Disponível em: URL: http://www.goldcopd.org/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=989 12- Hurst JR, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38. 13- Hatzelmann A, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2010; 23(4):235-56. 14- McIvor RA. Future options for disease intervention: important advances in phosphodiesterase 4 inhibitors. Eur Respir Rev 2007; 16(05):105-112. 15- Garcia-Aymerich J, et al. Risk factors of readmission to hospital for a COPD exacerbation: a prospective study. Thorax. 2003;58(2):100-5. 16- Burgel PR, et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest.

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Controle e adesão para o tratamento da asma1-9 OXIMAX® (furoato de mometasona). INDICAÇÕES: indicado para o controle e na profilaxia da asma de qualquer intensidade, inclusive no tratamento dos pacientes asmáticos dependentes de corticosteróides inalatórios ou sistêmicos, e de pacientes asmáticos não-dependentes de corticosteróides, porém inadequadamente controlados com outros esquemas de tratamento.

CONTRAINDICAÇÕES: contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao furoato de mometasona ou à lactose. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS: Durante os estudos clínicos, ocorreu o desenvolvimento de infecções localizadas de boca e faringe com Candida albicans. Poderá haver o desencadeamento de um episódio de broncoespasmo com aumento imediato de sibilos após a dose. É necessário cuidado especial com pacientes em processo de transição de corticosteróides sistemicamente ativos para OXIMAX. OXIMAX não é um broncodilatador e não é indicado para o alívio rápido do broncoespasmo ou de outros episódios agudos de asma. Durante esses episódios, os pacientes poderão precisar de terapia com corticosteróides orais. OXIMAX não deve ser utilizado durante a gravidez, nem por mães que estejam amamentando, a menos que o benefício justifique o risco potencial à mãe, ao feto ou ao bebê. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: A co-administração de OXIMAX com o cetoconazol, um potente inibidor da enzima CYP3A4, pode aumentar os níveis plasmáticos de furoato de mometasona durante administração concomitante. REAÇÕES ADVERSAS: As reações adversas mais comuns são cefaléia, rinite alérgica, faringite, infecção do trato respiratório superior, sinusite, candidíase oral, dismenorréia, dor músculo esquelética, dor lombar e dispepsia.

POSOLOGIA: OXIMAX destina-se ao uso em adultos e em crianças a partir de 12 anos. A dose inicial recomendada na terapia com OXIMAX para a maioria dos pacientes, independentemente de terem sido anteriormente tratados apenas com broncodilatadores ou corticosteróides inalatórios, é de 400 μg uma vez por dia, aplicados com o dispositivo. Alguns pacientes podem ser mais adequadamente controlados com 400 μg administrados em duas doses diárias (200 μg duas vezes por dia). A redução da dose para 200 μg uma vez por dia pode ser uma alternativa para a manutenção eficiente em alguns pacientes. MS 1.0093.0211.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Mais informações à disposição da classe médica no departamento científico da Mantecorp. Distribuição exclusiva à classe médica.

(MB-OXI5). Referências bilbiográficas: 1. D’Urzo A. Mometasone furoate dry-powder inhaler for the control of persistent asthma Expert Opin Pharmacother. 2007;8(16):2871-84. 2. Sabatini F, et al. Concentration-dependent effects of mometasone furoate and dexamethasone on foetal lung fibroblast functions involved in airway inflammation and remodeling. Pulm Pharmacol Ther.

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CONTRAINDICAÇÕES: contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao furoato de mometasona ou à lactose. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: a coadministração de OXIMAX com o cetoconazol, um potente inibidor da enzima CYP3A4, pode aumentar os níveis plasmáticos de furoato de mometasona durante administração concomitante.

Controle e adesão para o tratamento da asma1-9

AMPM

Ação anti-inflamatória máxima 1-3 mais potente que a fluticasona 4 Feedback

Max

Dispositivo amigável.

O paciente percebe que usou o medicamento.

Menos que 1% de

biodisponibilidade sistêmica 5

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Eventos 2011 NACIONAL XIV Congresso Paulista de Pneumologia e Tisiologia 17 a 20 de novembro Local: Centro Fecomércio de Eventos São Paulo - SP

INTERNACIONAIS ERS 2011 24 a 28 de setembro Local: Amsterdam - Holanda CHEST 2011 22 a 27 de outubro Local: Honolulu - Hawaii - EUA

Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas.

Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais.

O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

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o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal.

A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras.

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Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado.

Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras.

Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida.

Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://­www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html.

Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente.

Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30.

Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão.

O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20.

Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original.

Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida.

Cartas ao Editor: Devem ser redigidas de forma sucinta, não ultrapassando 800 palavras e não relacionando mais do que 6 referências bibliográficas. Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas a matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante.

Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração.

As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas.

Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas.

Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/loftext.noprov. html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13.

2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9].

Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors.

Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 20/223.

CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil.

Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61‑3245-6218

Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Secretária Luana Campos)

VAN.11.C.122 - Produzido em Julho/2011.

Escolha alcançar e manter o controle 1

Spray HFA com contador DOSE A DOSE2

• Controle rápido e sustentado da asma em pacientes não controlados.2,4,5 • Utiliza HFA como propelente. 3

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Referências bibliográficas: 1. Kairos: publicação dirigida aos médicos, farmacêuticos, odontólogos, e outros profissionais de saúde. 2011; Jan/Março,266: pag 187. 2. Hampel FC, Martin P, Mezzanotte WS. Early bronchodilatory effects of budesonide/formoterol pMDI compared with fluticasone/salmeterol DPI and albuterol pMDI: 2 randomized controlled trials in adults with persistent asthma previously treated with inhaled corticosteroids. J Asthma. 2008 May;45(4):265-72. 3. Bula do produto. 4.Kaiser H, Parasuraman B, Boggs R, Miller CJ, Leidy NK, O’Dowd L. Onset of effect of budesonide and formoterol administered via one pressurized metered-dose inhaler in patients with asthma previously treated with inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;101(3):295-303. 5. Kaiser H, Miller CJ, O´Dowd L. Measured onset of bronchodilation with budesonide and formoterol administered via one pressurized metered-dose inhaler (pMDI) in patients with asthma previously receiving inhaled corticosteroids (Abstract no. 974). J Allergy Clin Immunol 2007;119:S249.

• Reduz em 57% as exacerbações em comparação

Vannair® 6/100 mcg/inalação e Vannair® 6/200 mcg/inalação (fumarato de formoterol diidratado/budesonida) é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução da asma do que outros produtos isoladamente. A budesonida é um glicocorticosteroide que tem uma rápida (dentro de horas) e dose-dependente ação anti-inflamatória nas vias aéreas e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápido (1-3 minutos) e de longa duração (pelo menos 12 horas). Contraindicações: hipersensibilidade a budesonida, ao formoterol ou a outros componentes da fórmula.Interações medicamentosas: o metabolismo da budesonida é mediado principalmente pela CYP3A4, uma subfamília do citocromo P450. Portanto, inibidores desta enzima, como o cetoconazol ou suco de grapefruit (pomelo), podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. A cimetidina apresenta um leve efeito inibidor sobre o metabolismo hepático da budesonida. Fármacos como a procainamida, fenotiazina, agentes anti-histamínicos (terfenadina), inibidor da monoaminooxidase (MAO) e antidepressivos tricíclicos foram relacionados com um intervalo QTc prolongado e um aumento do risco de arritmia ventricular. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol (para maiores informações vide bula completa do produto). Indicações: Vannair® está indicado no tratamento da asma nos casos em que o uso de uma associação (corticosteroide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. Cuidados e Advertências: é recomendado que a dose seja titulada quando o tratamento de longo prazo é descontinuado e este não deve ser interrompido abruptamente. Para minimizar o risco de candidíase orofaríngea, o paciente deve ser instruído a lavar a boca com água após administrar as inalações de Vannair®. Uma deterioração súbita e progressiva do controle da asma é um risco potencial e o paciente deve procurar suporte médico. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteroide de alta dose emergencial ou tratamento prolongado de altas doses recomendadas de corticosteroides inalatórios podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteroide sistêmico adicional deve ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Vannair® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves alterações cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. Pacientes com prolongamento do intervalo QTc devem ser cuidadosamente observados (para maiores informações vide bula completa do produto). Uso durante a gravidez e a lactação: categoria C de risco de gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. A administração de Vannair® em mulheres lactantes deve ser apenas considerada se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: as reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são apresentadas a seguir. Comum: palpitações, candidíase na orofaringe, cefaleia, tremor, leve irritação na garganta, tosse, rouquidão. Incomum: taquicardia, náusea, cãibras musculares, tontura, agitação, ansiedade, nervosismo e perturbações do sono (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: a dose de Vannair® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da asma, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Vannair® 6/100 mcg/ inalação: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, uma dose máxima de 4 inalações duas vezes ao dia pode ser requerida como dose temporária de manutenção durante a piora da asma. Adolescentes (12-17 anos): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma a dose pode temporariamente ser aumentada para o máximo de 4 inalações duas vezes ao dia.

Crianças (6-11 anos): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Vannair® 6/200 mcg/inalação: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, uma dose máxima de 4 inalações duas vezes ao dia pode ser requerida como dose temporária de manutenção durante a piora da asma. Adolescentes (12-17 anos): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia.

Durante a piora da asma a dose pode temporariamente ser aumentada para o máximo de 4 inalações duas vezes ao dia. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: a superdosagem de formoterol irá provavelmente provocar efeitos típicos dos agonistas beta-2-adrenérgicos: tremor, cefaleia, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Pode ser indicado um tratamento de suporte e sintomático. A administração de uma dose de 90 mcg durante três horas em pacientes com obstrução brônquica aguda e quando administrada três vezes ao dia como um total de 54 mcg/dia por 3 dias para a estabilidade asmática não suscitou quaisquer problemas de segurança. Não é esperado que uma superdosagem aguda da budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteroides sistêmicos (para informações de superdosagem grave vide bula completa do produto). Apresentações: Vannair® 6/100 mcg/inalação: Aerossol bucal 6/100 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 120 doses. USO ADULTO E PEDIÁTRICO. Vannair® 6/200 mcg/inalação: Aerossol bucal 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 120 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto. (VAN6_100_002a / VAN6_200_002a). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia - SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br. Vannair®. MS – 1.1618.0234.

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CONTRAINDICAÇÃO: HIPERSENSIBILIDADE A BUDESONIDA E/OU AO FORMOTEROL E AOS OUTROS COMPONENTES DA FORMULAÇÃO. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: DA BUDESONIDA COM O CETOCONAZOL. A PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Material destinado à classe médica.

com formoterol+budesonida4

Spray:2 25/50 mcg 25/125 mcg 25/250 mcg

Diskus:3 50/100 mcg 50/250 mcg 50/500 mcg

de 4 a 11 anos5 • É a terapia combinada que provou alcançar e manter o controle da asma definido pelo GINA1

Com Seretide, a asma não detém seu paciente.

Referências bibliográficas: 1 - BATEMAN, ED. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med, 170(8): 836-44, 2004. 2 - Seretide® Spray (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona). Bula do produto. 3 - Seretide® Diskus (xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona).

Bula do produto. 4 - DAHL, R. et al. EXCEL: A randomised trial comparing salmeterol/fluticasone propionate and formoterol/budesonide combinations in adults with persistent asthma.

Respir Med, 100(7): 1152-62, 2006. 5 - KRAMER, JM. Balancing the benefits and risks of inhaled long-acting beta-agonists — the influence of values. N Engl J Med, 360(16): 1592-5, 2009.

O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex., cetoconazol).

A minibula encontra-se no interior desta edição.

Material de divulgação exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.sim-gsk.com.br).

REPENSE SER182009 – JAN/10 www.gsk.com.br Estrada dos Bandeirantes, 8.464 • Jacarepaguá Rio de Janeiro • RJ • CEp 22783-110 CNpJ 33247 743/0001-10

Material Produzido em maio/2011

Jornal Brasileiro de Pneumologia

Disponível nas doses de 150 mg e 300 mg

O único Ultra-LABA com rápido início de ação em 5 minutos com 24 horas de Broncodilatação

J Bras Pneumol. v.37, número 5, p. 571-702 Setembro/Outubro 2011

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Manejo de crises asmáticas em crianças: conhecimento de profissionais de saúde quanto ao tópico em hospitais-escola do Recife (PE)

Desmame da VM

EXPERIMENTAL

Editorial Martin J. Tobin

Modelo experimental de perfusão pulmonar ex vivo em ratos: avaliação de desempenho de pulmões submetidos à administração de prostaciclina inalada versus parenteral

FUNÇÃO PULMONAR

Testes de função pulmonar e mortalidade após o transplante de células-tronco hematopoiéticas Reference equations for the performance of healthy adults on field walking tests Spirometric reference values for healthy adults in the Mazandaran province of Iran

INFECÇÃO

Timectomia Robótica

Occurrence of influenza among patients hospitalized for suspicion of influenza A (H1N1) infection in 2010 at a sentinel hospital in São Paulo, Brazil Setembro/Outubro 2011 volume 37 número 5

Influenza A (H1N1)-associated pneumonia

SONO Negative expiratory pressure test: a new, simple method to identify patients at risk for obstructive sleep apnea

TUBERCULOSE Restriction enzyme analysis of the hsp65 gene in clinical isolates from patients suspected of having pulmonary tuberculosis in Teresina, Brazil Active tuberculosis among health care workers in Portugal Teste tuberculínico: pesquisa operacional no Mato Grosso do Sul Identification of Mycobacterium bovis among mycobacterial isolates from human clinical specimens at a university hospital in Rio de Janeiro, Brazil

REVISÃO Desamame da ventilação mecânica Doença do refluxo gastroesofágico e vias aéreas

p.571-702

ONBRIZETM maleato de indacaterol. Forma farmacêutica e apresentações: Cápsulas com pó para inalação contendo 150 ou 300 microgramas de indacaterol. Caixas com 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de um inalador. Indicações: ONBRIZETM é um beta2-agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e um VEF1/CVF pós-broncodilatador inferior a 70%. Posologia: Adultos – A dose recomendada de ONBRIZETM é uma inalação uma vez ao dia do conteúdo de uma cápsula de ONBRIZETM 150 mcg usando o seu inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica. A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de ONBRIZE™ 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo, com relação à respiração, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia. Crianças (menores de 18 anos) – Não deve ser utilizado em pacientes abaixo de 18 anos de idade. População especial – Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave. Método de administração: As cápsulas de ONBRIZETM devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador. As cápsulas de ONBRIZE™ não devem ser engolidas. ONBRIZETM deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual. As cápsulas devem ser armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso. Contraindicações: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Precauções e Advertências: Asma – ONBRIZETM não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação (veja “Contraindicações”). Broncoespasmo paradoxal – Assim como com outras terapias inalatórias, a administração pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, ONBRIZETM deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído. Deterioração da doença – No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento, deve-se reconsiderar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Efeitos sistêmicos – Assim como outros agonitas beta2-adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto do miocárdio agudo, arritmia cardíaca, hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta2-adrenérgicos. Efeitos cardiovasculares – Como outros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas, alterações no ECG. Hipocalemia – Os agonitas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significante em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas. Hiperglicemia – Alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente de 1 a 2% mais frequentes no grupo de ONBRIZETM nas doses recomendadas do que no placebo. Não deverá ser utilizado concomitantemente com outros beta2-agonista de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-agonista de ação prolongada. Gravidez – só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidade com ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com ONBRIZETM. Lactação – o uso de ONBRIZETM deve ser considerado apenas se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê. Fertilidade – Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação a fertilidade tanto em homens como em mulheres. Interações medicamentosas: Deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Administração concomitante com outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis. Tratamento concomitante com derivados da metilxantina, esteroides, ou diuréticos depletores de potássio, pode potencializar os possíveis efeitos hipocalemicos dos agonistas beta2-adrenérgicos. Não deverá ser administrado concomitantemente com outros bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões para a utilização. A inibição dos principais contribuintes para o clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não teve impacto sobre a segurança de doses terapêuticas. Reações adversas: Comuns (1 a 10%): nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, espasmo muscular, dor orofaríngea, sinusite, mialgia, edema periférico, doença cardíaca isquêmica, diabetes mellitus e hiperglicemia, boca seca, rinorreia, dor musculoesquelética, dor no peito.

Incomuns (0,1 a 1%): fibrilação atrial, desconforto no peito, vertigo e parestesia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS – 1.0068.1073. Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis. • Referência bibliográfica: (1) Battram C, Charlton SJ et al. In vitroan in Vivo Pharmacological Characterization of 5-[(5,6-Diethyl-indan-2ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1Hquinolin-2-one(Indacaterol), a Novel Inhaled Beta 2 Adrenoceptor Agonist with a 24 h Duration of Action.

The Journal of Pharamacology and Experimental Therapeutics 2006; Vol 317:762-770. Material destinado exclusivamente à classe médica. A figura do leão é meramente ilustrativa, não refletindo o mecanismo de ação do medicamento. www.portal.novartis.com.br/onbrize.

Publicação Bimestral

Teste de caminhada de seis minutos: valores de referência para adultos saudáveis no Brasil

1

Contraindicações: hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Interações medicamentosas: deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e outros agentes simpatomiméticos, agentes hipocalemicos.

ISSN 1806-3713

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Teste de caminhada de 6M Editorial Celso R. F. de Carvalho