Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 38 - Número 2 (Março/Abril) - Ano 2012

pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 2, p. 145-278 Março/Abril 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Função pulmonar persistentemente reduzida em crianças e adolescentes com asma

BRONCOSCOPIA Broncoscopia no diagnóstico de tuberculose pulmonar em pacientes com baciloscopia de escarro negativa Tomografia de coerência óptica broncoscópica

DERRAME PLEURAL Differentiating between tuberculosis-related and lymphoma‑related lymphocytic pleural effusions by measuring clinical and laboratory variables: Is it possible?

SEVERIDADE

DPOC

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

Diurnal variations in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength in patients with COPD

RISCOS

Pletismografia respiratória por indutância: estudo comparativo entre calibração por manobra de isovolume e calibração qualitativa diagnóstica em voluntários saudáveis avaliados em diferentes posturas

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Using the interrupter technique to evaluate airway resistance in cystic fibrosis patients

Março/Abril 2012 volume 38 número 2

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade4, possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7

FUNÇÃO PULMONAR

IMAGEM Aspectos tomográficos do carcinoma bronquíolo-alveolar e dos adenocarcinomas mistos com componente bronquíolo-alveolar

INFECÇÃO Adesão a diretrizes e impacto nos desfechos em pacientes hospitalizados por pneumonia adquirida na comunidade em um hospital universitário

EXPERIMENTAL Novo modelo de endoprótese traqueal autoexpansível de fabricação nacional: estudo experimental em coelhos

PEDIATRIA Pneumonia adquirida na comunidade e derrame pleural parapneumônico relacionados a Mycoplasma pneumoniae em crianças e adolescentes

TUBERCULOSE 493517 PRD1139 - Material produzido em Julho/11

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

Avaliação do teste de nitrato redutase para a detecção rápida de resistência aos medicamentos de primeira linha em cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas de pacientes em um hospital geral p.145-278

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Tempo entre o início dos sintomas e o tratamento de tuberculose pulmonar em um município com elevada incidência da doença

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Tomografia de ­coerência óptica ­broncoscópica

Alguns pacientes com asma

*

e DPOC não sabem como 1 a vida pode ser melhor.

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DAXAS.USOORAL,ADULTO.INDICAÇÕES:tratamentodemanutençãodepacientescomdoençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC)grave(VEF1pós-broncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nestes pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes.

Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste.

Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%.

Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257.

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Dados

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Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

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A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

Parcerias confiáveis2

2

Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado.

Janeiro/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Componentes

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

REPENSE BR/SFC/0080/11 – FEV/12

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 2, p. 145-278 Março/Abril 2012

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos

Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

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Conselho Editorial

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Secretaria: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil.

Telefone 0800 616218. Site: www.sbpt.org.br. E-mail: sbpt@sbpt.org.br O Jornal Brasileiro de Pneumologia ISSN 1806-3713, é uma publicação bimestral da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de inteira responsabilidade de seus autores. Permitida a reprodução total ou parcial dos artigos, desde que mencionada a fonte.

Diretoria da SBPT (Biênio 2010-2012): Presidente: Roberto Stirbulov (SP) Secretária-Geral: Terezinha Lima (DF) Diretora de Defesa Profissional: Clarice Guimarães Freitas (DF) Diretora Financeira: Elizabeth Oliveira Rosa Silva (DF) Diretor Científico: Bernardo Henrique F. Maranhão (RJ) Diretor de Ensino e Exercício Profissional: José Roberto de Brito Jardim (SP) Diretor de Comunicação: Adalberto Sperb Rubin (RS) Presidente do Congresso SBPT 2012: Renato Maciel (MG) Presidente Eleito (Biênio 2012/2014): Jairo Sponholz Araújo (PR) Presidente do Conselho Deliberativo: Jussara Fiterman (RS) CONSELHO FISCAL: Efetivos: Carlos Alberto Gomes dos Santos (ES), Marcelo Alcântara Holanda (CE), Saulo Maia Davila Melo (SE) Suplentes: Antônio George de Matos Cavalcante (CE), Clóvis Botelho (MT), Valéria Maria Augusto (MG) COORDENADORES DOS DEPARTAMENTOS DA SBPT: Ações Programáticas – Alcindo Cerci Neto (PR) Cirurgia Torácica – Fábio Biscegli Jatene (SP) Distúrbios Respiratórios do Sono – Simone Chaves Fagondes (RS) Endoscopia Respiratória – Ascedio José Rodrigues (SP) Função Pulmonar – Roberto Rodrigues Junior (SP) Imagem – Domenico Capone (RJ) Patologia Pulmonar – Rimarcs Gomes Ferreira (SP) Pesquisa Clínica – Oliver Augusto Nascimento (SP) Pneumologia Pediátrica – Marcus Herbert Jones (RS) Residência Médica – José Roberto de Brito Jardim (SP) COORDENADORES DAS COMISSÕES CIENTÍFICAS DA SBPT: Asma – Marcia Margareth Menezes Pizzichini (SC) Câncer Pulmonar – Guilherme Jorge Costa (PE) Circulação Pulmonar – Daniel Waetge (RJ) Doença Pulmonar Avançada – Valéria Maria Augusto (MG) Doenças intersticiais – Bruno Guedes Baldi (SP) Doenças Respiratórias Ambientais e Ocupacionais – Hermano Albuquerque de Castro (RJ) DPOC – Fernando Luiz Cavalcanti Lundgren (PE) Epidemiologia – Antônio George de Matos Cavalcante (CE) Fibrose Cística – José Dirceu Ribeiro (SP) Infecções Respiratórias e Micoses – Mara Rúbia Fernandes de Figueiredo (CE) Pleura – Cyro Teixeira da Silva Júnior (RJ) Relações Internacionais – Mauro Musa Zamboni (RJ) Tabagismo – Alberto José de Araújo (RJ) Terapia Intensiva – Octávio Messeder (BA) Tuberculose – Marcelo Fouas Rabahi (GO) Secretaria Administrativa: SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 220/223. CEP 70390-145 - Brasília DF, Brasil.

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Secretária: Luana Maria Bernardes Campos. E-mail: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br Revisão de português, assessoria técnica e tradução: Precise Editing Editoração: Editora Cubo Tiragem: 1100 exemplares Distribuição: Gratuita para sócios da SBPT e bibliotecas Impresso em papel livre de ácidos APOIO:

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 2, p. 145-278 Março/Abril 2012

EDITORIAL

145 - Recomendações e implementação de diretrizes sobre pneumonia adquirida na comunidade: mais problemas do que soluções

Recommendations and implementation of guidelines for community-acquired pneumonia: more problems than solutions Jorge Luiz Pereira-Silva

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES

148 - Adesão a diretrizes e impacto nos desfechos em pacientes hospitalizados por pneumonia adquirida na comunidade em um hospital universitário

Adherence to guidelines and its impact on outcomes in patients hospitalized with ­community-acquired pneumonia at a university hospital Carla Discacciati Silveira, Cid Sérgio Ferreira, Ricardo de Amorim Corrêa 158 - Função pulmonar persistentemente reduzida em crianças e adolescentes com asma

Persistent pulmonary function impairment in children and adolescents with asthma Fernanda Luisi, Leonardo Araujo Pinto, Laura Marostica, Marcus Herbert Jones, Renato Tetelbom Stein, Paulo Márcio Pitrez

167 - Broncoscopia no diagnóstico de tuberculose pulmonar em pacientes com baciloscopia de escarro negativa

Bronchoscopy for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in patients with negative sputum smear microscopy results Márcia Jacomelli, Priscila Regina Alves Araújo Silva, Ascedio Jose Rodrigues, Sergio Eduardo Demarzo, Márcia Seicento, Viviane Rossi Figueiredo 174 - Tomografia de coerência óptica broncoscópica

Optical coherence tomography in conjunction with bronchoscopy Ascedio José Rodrigues, Celso Kiyochi Takimura, Pedro Alves Lemos Neto, Viviane Rossi Figueiredo 181 - Differentiating between tuberculosis-related and lymphoma‑related lymphocytic pleural effusions by measuring clinical and laboratory variables: Is it possible?

É possível diferenciar derrames pleurais linfocíticos secundários a tuberculose ou linfoma através de variáveis clínicas e laboratoriais?

Leila Antonangelo, Francisco Suso Vargas, Eduardo Henrique Genofre, Caroline Maris Neves de Oliveira, Lisete Ribeiro Teixeira, Roberta Karla Barbosa de Sales 188 - Using the interrupter technique to evaluate airway resistance in cystic fibrosis patients

Utilização da técnica do interruptor na avaliação da resistência das vias aéreas em pacientes com fibrose cística Alessandra Rocha, Márcio Vinícius Fagundes Donadio, Dariana Vale de Ávila, Patricia Xavier Hommerding, Paulo José Cauduro Marostica 194 - Pletismografia respiratória por indutância: estudo comparativo entre calibração por ­manobra de isovolume e calibração qualitativa diagnóstica em voluntários saudáveis avaliados em diferentes posturas

Respiratory inductive plethysmography: a comparative study between isovolume maneuver ­calibration and qualitative diagnostic calibration in healthy volunteers assessed in different positions Renata Cléia Claudino Barbosa, Celso Ricardo Fernandes de Carvalho, Henrique Takachi Moriya 202 - Tempo entre o início dos sintomas e o tratamento de tuberculose pulmonar em um ­município com elevada incidência da doença

Time from symptom onset to the initiation of treatment of pulmonary tuberculosis in a city with a high incidence of the disease Marina de Loureiro Maior, Renata Leborato Guerra, Michelle Cailleaux-Cezar, Jonathan Eric Golub, Marcus Barreto Conde COMUNICAÇÃO BREVE / BRIEF COMMUNICATION 210 - Avaliação do teste de nitrato redutase para a detecção rápida de resistência aos ­medicamentos de primeira linha em cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas de p ­ acientes em um hospital geral

Evaluation of the nitrate reductase assay for the rapid detection of resistance to first-line ­medications in Mycobacterium tuberculosis strains isolated from patients in a general hospital Maria de Fátima Filardi Oliveira Mansur, Wânia da Silva Carvalho, Raquel Bandeira da Silva, Rodrigo Gonçalves Cata Preta, Lucas Almeida Fernandes Junior, Silvana Spíndola de Miranda

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 2, p. 145-278 Março/Abril 2012

214 - Novo modelo de endoprótese traqueal autoexpansível de fabricação nacional: estudo ­experimental em coelhos

A new model of a self-expanding tracheal stent made in Brazil: an experimental study in rabbits

Celso Murilo Nálio Matias de Faria, Olavo Ribeiro Rodrigues, Helio Minamoto, Patricia Maluf Cury, José de Mendonça Costa Neto, Domingo Marcolino Braile

ENSAIO PICTÓRICO / PICTORIAL ESSAY

218 - Aspectos tomográficos do carcinoma bronquíolo-alveolar e dos adenocarcinomas mistos com componente bronquíolo-alveolar

Aspects of bronchioloalveolar carcinoma and of adenocarcinoma with a bronchioloalveolar c­ omponent: CT findings Pedro Paulo Teixeira e Silva Torres, Julia Capobianco, Marcelo Eustáquio Montandon Júnior, Gustavo Souza Portes Meirelles

ARTIGO ESPECIAL / SPECIAL ARTICLE

226 - Pneumonia adquirida na comunidade e derrame pleural parapneumônico relacionados a Mycoplasma pneumoniae em crianças e adolescentes

Mycoplasma pneumoniae-related community-acquired pneumonia and parapneumonic pleural effusion in children and adolescents Letícia Alves Vervloet, Vitor Earl Cardoso Vervloet, Mário Tironi Junior, José Dirceu Ribeiro

ARTIGOS DE REVISÃO / REVIEW ARTICLES

237 - Avaliação da utilidade clínica de novos testes diagnósticos em tuberculose: o papel dos ensaios clínicos pragmáticos

Evaluation of the clinical utility of new diagnostic tests for tuberculosis: the role of pragmatic clinical trials Gisele Huf, Afrânio Kritski 246 - Ultrassom pulmonar em pacientes críticos: uma nova ferramenta diagnóstica

Lung ultrasound in critically ill patients: a new diagnostic tool

Felippe Leopoldo Dexheimer Neto, Paulo de Tarso Roth Dalcin, Cassiano Teixeira, Flávia Gabe Beltrami

SÉRIE DE CASOS / CASE SERIES

257 - Diurnal variations in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength in patients with COPD

Variação diurna de parâmetros de função pulmonar e de força muscular respiratória em pacientes com DPOC Guilherme Fregonezi, Vanessa Regiane Resqueti, Juliana Loprete Cury, Elaine Paulin, Antonio Fernando Brunetto (in memoriam)

RELATO DE CASO / CASE REPORT

264 - Un caso excepcional de paracoccidioidomicosis e histoplasmosis pulmonares de p ­ resentación concomitante

Concomitant pulmonary paracoccidioidomycosis and pulmonary histoplasmosis: a rare case

Veronica Torres Esteche, Zaida Arteta, Gabriela Torres, Andrea Vaucher, Elbio Gezuele, Raquel Balleste

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR

269 - Transplante hepático em paciente portadora de doença de Niemann-Pick com envolvimento pulmonar

Liver transplantation in a patient with Niemann-Pick disease and pulmonary involvement

Marina Silveira Mendes, Flaviana Xavier Portela, Ricardo Coelho Reis, José Daniel Vieira de Castro, José Huygens Parente Garcia, Marcelo Alcântara Holanda 272 - Distensão de bolha pulmonar por malformação adenomatoide cística durante viagem aérea

Expansion of a lung bulla caused by cystic adenomatoid malformation during air travel

Fernando Luiz Westphal, Luís Carlos de Lima, José Corrêa Lima Netto, Márcia dos Santos da Silva, Ingrid Loureiro de Queiroz Lima, Danielle Cristine Westphal 275 - Trombo intracardíaco móvel e tromboembolia pulmonar

Mobile right heart thrombus and pulmonary thromboembolism

Thauana Luiza de Oliveira, Carolina Martins Vieira, Juliana Bernardes Costa, Tarciane Aline Prata, André Soares de Moura Costa, Maria do Carmo Pereira Nunes, Fernando Antônio Bottoni, Ricardo de Amorim Corrêa

As válvulas endobrônquicas Zephyr (EBV) foram desenvolvidas para aliviar a dispnéia e melhorar a qualidade de vida nos pacientes com Ennsema. Com experiência de mais de 10 anos, este tratamento é realizado no Brasil e em mais de 20 países incluindo Alemanha, Inglaterra, Itália, França, Espanha, Austrália e Bélgica. Com seleção adequada é possível oferecer esta alternativa aos pacientes em um procedimento minimamente invasivo. As válvulas são implantadas sob sedação através de broncoscopia exível com mínima permanência hospitalar.

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Editorial Recomendações e implementação de diretrizes sobre pneumonia adquirida na comunidade: mais problemas do que soluções Recommendations and implementation of guidelines for community-acquired pneumonia: more problems than solutions

Jorge Luiz Pereira-Silva A pneumonia é a 3ª causa de óbitos no mundo e a 1ª nos países com renda per capita baixa.

(1) Responsabiliza-se por um grande número de internações hospitalares e elevado consumo de recursos destinados à saúde da população. No Brasil, alocado entre os países com renda per capita média-alta (US$ 3.976 a US$ 12.275), a pneumonia é a 4ª causa de óbitos.(1) Em 2009, a esperança de vida do brasileiro ao nascer aumentou para 73,2 anos (70 e 77 anos em homens e mulheres, respectivamente).(2) Dos 190 milhões de brasileiros, 7,6% têm idade ≥ 65 anos, um segmento da população com um maior número de comorbidades, mais susceptível às pneumonias e às suas complicações e sujeito a maiores taxas de mortalidade.(3) Das 722 mil internações hospitalares por pneumonia registradas no Brasil em 2011, 194 mil (27%) acometeram indivíduos com mais de 65 anos.(3) Dos 47 mil óbitos por pneumonia, 33 mil (70,2%) ocorreram em indivíduos nesse grupo etário.(3) Cerca de R$ 600 milhões foram destinados ao manejo das pneumonias, comparados aos R$ 240 milhões gastos com infarto agudo do miocárdio e R$ 126 milhões, com acidente vascular cerebral.(3) O advento da penicilina e de outros antibióticos nos anos 40 produziu um efeito dramático no prognóstico de diversas infecções bacterianas, sobretudo da pneumonia pneumocócica, cujas taxas de mortalidade caíram de 25-35% para 5% nas décadas seguintes.(4) Estas observações despertaram um otimismo exagerado pelo tratamento das pneumonias, cujo foco foi direcionado ao patógeno e à antibioticoterapia. Nas décadas subsequentes, o fenômeno da resistência bacteriana e os fatores relacionados à resposta imune do hospedeiro ganharam destaque. A despeito dos avanços no conhecimento científico e das estratégias de imunização, a mortalidade por pneumonia adquirida na comunidade (PAC) permanece inalterada nas últimas cinco décadas. Atualmente, diversos conceitos sobre a patogenia das pneumonias têm sido revistos.

(5) Enquanto a infecção resulta de um fenômeno

microbiológico, a resposta inflamatória sistêmica traduz uma reação complexa do hospedeiro a estímulos diversos, dentre eles, a infecção.

Fatores relacionados à senescência e à resposta imune do hospedeiro passaram a ser valorizados.

A avaliação molecular da carga bacteriana, a produção de toxinas e o efeito imunomodulador de determinados antibióticos têm despertado o interesse. As estratégias terapêuticas guiadas por marcadores biológicos, além de permitir distinguir os pacientes de maior e de menor risco, mostram-se promissoras na tomada de decisões, sobretudo na redução do consumo de antibióticos (início da prescrição e tempo de uso), possibilitando reduzir a pressão seletiva, o custo do tratamento e eventuais efeitos adversos. A terapia adjuvante, que transcende o emprego de antibióticos — compreendendo reposição volêmica, oxigenoterapia, suporte ventilatório e hemodinâmico, controle de comorbidades descompensadas, correção de distúrbios eletrolíticos e abordagem precoce da sepse, dentre outras — tem valor prognóstico.

Ainda que diversos estudos procurem demonstrar a eficácia da terapia empírica iniciada precocemente, comparável ao tratamento dirigido ao patógeno, existem muitas limitações na identificação da etiologia da PAC, sobretudo no momento da decisão terapêutica. O papel dos testes rápidos, a exemplo da pesquisa de antígenos urinários, ainda não está definido. A utilização de escores de gravidade permite estratificar pacientes por critérios de risco, além de definir o local de tratamento. Essa estratégia tem se mostrado útil em tratar pacientes de baixo risco em regime ambulatorial, além de propor ações mais efetivas e imediatas para aqueles de maior risco. Além disso, a identificação de critérios de estabilidade tem permitido a utilização da terapia sequencial e a alta hospitalar precoce.

Durante muitos anos, a prática médica assistencial esteve baseada em recomendações derivadas da opinião consensual de especialistas (consensos), sem que as evidências resultantes de estudos bem delineados fossem o foco principal.

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No presente, o conceito de diretrizes considera um conjunto de recomendações produzidas de forma sistemática por um grupo de especialistas, a partir de evidências disponíveis na literatura médica.(6) Têm por objetivo auxiliar os médicos na tomada de decisões em circunstâncias clínicas específicas. Sua implementação visa aprimorar a qualidade da assistência à saúde, mediante a redução da proporção de decisões inconsistentes, e conferir maior celeridade à incorporação dos avanços científicos e tecnológicos à prática médica. As diretrizes estimulam a pesquisa e ensejam a criação de protocolos adaptados à realidade local.(6) Devido à sua importância epidemiológica, a PAC tem sido um dos principais alvos das diretrizes. Muitas têm sido publicadas e sistematicamente atualizadas, sem que resultem em reais benefícios à prática assistencial. Diante disso, quanto ao espectro entre as recomendações baseadas em evidências e a implementação das diretrizes, há mais perguntas do que respostas.(7) A heterogeneidade dos estudos acarreta resultados conflitantes. Muitos desses são retrospectivos e observacionais, com um pequeno número de pacientes. Outros alocam subgrupos de pacientes (ambulatoriais, idosos ou internados em UTI) e utilizam escores de gravidade distintos e desfechos diversos. Alguns avaliam a antibioticoterapia como intervenção primária capaz de reduzir a mortalidade e o tempo de permanência hospitalar, o que é altamente questionável, enquanto outros abordam as variáveis clínicas. A mortalidade de pacientes de baixo risco costuma ser muito pequena. Seria necessário recrutar um número muito grande de pacientes para demonstrar o impacto da antibioticoterapia na mortalidade nesse subgrupo de indivíduos. Alguns estudos têm demonstrado que a adesão às recomendações das diretrizes, considerando os escores de gravidade, reduz as internações de pacientes de baixo risco(8) e que a antibioticoterapia empírica instituída precocemente diminui a mortalidade e tempo de permanência hospitalar.(9) No entanto, a análise de desfechos clínicos específicos com base na adesão às diretrizes é uma tarefa árdua e pode não ser a melhor forma de avaliar as recomendações.

Vários estudos analisam desfechos clínicos distintos pré e pós-intervenção (implementação das diretrizes), com resultados contraditórios.

Estudos randomizados e controlados, com populações de risco bem definidas, com a adoção sistemática de esquemas terapêuticos J Bras Pneumol. 2012;38(2):145-147

estandardizados e prescrições gerenciadas, considerando desfechos clínicos específicos, ainda não estão disponíveis. Além do baixo poder dos estudos em que se baseiam várias recomendações, a implementação de diretrizes aos protocolos assistenciais constitui um grande desafio.(10) Em uma revisão sistemática envolvendo 76 estudos elegíveis, foram identificadas 293 potenciais barreiras à implementação das diretrizes em 120 tipos distintos de inquéritos. Os autores enfatizam a necessidade de que os potenciais empecilhos locais devam ser considerados antes da implementação das diretrizes.(6) No presente número do Jornal Brasileiro de Pneumologia, Silveira et al.(11) relatam um estudo observacional, cujo objetivo primário foi avaliar, de forma retrospectiva, a concordância entre os critérios de hospitalização utilizados na admissão de pacientes com PAC no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, no período entre 2005 e 2007, e aqueles da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, assim como sua associação com a mortalidade em 30 dias. Demonstrou-se a concordância entre as internações hospitalares e as recomendações das diretrizes brasileiras (versão 2004)(12) na maioria dos casos (73,2%). Dos pacientes avaliados, 66 (58,9%) receberam tratamentos concordantes com as diretrizes. Entretanto, para os admitidos em UTI, essa proporção caiu para 43,8%. A antibioticoterapia adequada ocorreu em apenas 58,9% dos casos, e 21,4% foram tratados com um beta-lactâmico isoladamente, esquema considerado discordante. A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 12,3%, e 10 dos pacientes (76,9%) que foram a óbito tinham idade ≥ 65 anos. A mortalidade em 12 meses foi de 19,4%. A despeito do mérito do estudo, há algumas limitações, várias delas associadas ao caráter retrospectivo observacional.

Dos 709 pacientes admitidos com o diagnóstico de PAC, 357 (50,4%) foram excluídos, 133 não possuíam exames radiológicos disponíveis, e 31 não apresentaram alterações radiológicas compatíveis com o diagnóstico de pneumonia.

A amostra final do estudo ficou restrita a 112 pacientes, com média de idade de 57,3 anos (mediana de 56 anos); 42 (37,5%) com idade ≥ 65 anos. O pequeno número de pacientes com idade ≥ 65 anos pode ter interferido nas taxas de mortalidade. A perda significativa de informações em prontuários pode ter permitido a inserção inadvertida de indivíduos com pneumonia

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nosocomial ou associada a cuidados de saúde.

Além disso, o tempo decorrido até o início da antibioticoterapia, o tempo total de tratamento e a adesão ao mesmo após a alta não foram avaliados, acarretando possíveis inconsistências na proporção de mortalidade. Ademais, a natureza unicêntrica do estudo impede a generalização de seus resultados. Todavia, deve-se louvar a iniciativa dos autores em descrever comportamentos e atitudes perante pacientes com PAC em uma instituição universitária no Brasil, o que estimula a discussão da complexidade e dos diversos fatores envolvidos na elaboração e implementação de diretrizes assistenciais. A evolução do conhecimento científico irá permitir o aprimoramento das evidências em que se baseiam as recomendações emanadas das diretrizes sobre PAC, assim como irá promover estratégias mais efetivas à sua implementação e facilitar a imprescindível adesão.

Jorge Luiz Pereira-Silva Professor Associado, Disciplina de Pneumologia, Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico, Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, Salvador (BA) Brasil

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Geneva: World Health Organization [cited 2012 Mar 12].

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Geneva: World Health Organization [cited 2012 Mar 12]. World Heath Statistics 2011. Available from: http:// www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/ en/index.html

3. Ministério da Saúde do Brasil. Departamento de Informática do SUS [homepage on the Internet]. Brasília: DATASUS [cited 2012 Mar 12]. Sistema e Informações Hospitalares do SUS (SIH/SUS). Available from: http://www2.datasus. gov.br/DATASUS/index.php?area=0205&VObj=http:// tabnet.datasus.gov.br/cgi/deftohtm.exe?sim/cnv/obt10.

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12. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Diretrizes para Pneumonias Adqüiridas na Comunidade (PAC) em Adultos Imunocompetentes. J Pneumol. 2004;30(Suppl 4):S1-S24.

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Artigo Original Adesão a diretrizes e impacto nos desfechos em pacientes hospitalizados por pneumonia adquirida na comunidade em um hospital universitário* Adherence to guidelines and its impact on outcomes in patients hospitalized with community-acquired pneumonia at a university hospital

Carla Discacciati Silveira, Cid Sérgio Ferreira, Ricardo de Amorim Corrêa

Resumo Objetivo: Avaliar a concordância entre os critérios de hospitalização utilizados para a admissão de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e aqueles da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia e avaliar a associação dessa concordância com a taxa de mortalidade em 30 dias. Secundariamente, avaliar a associação da concordância entre o tratamento instituído e as recomendações dessas diretrizes com duração da internação hospitalar, investigação microbiológica, mortalidade em 12 meses, complicações, internação em UTI, ventilação mecânica e mortalidade em 30 dias. Métodos: Estudo retrospectivo que incluiu pacientes adultos internados entre 2005 e 2007 no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, na cidade de Belo Horizonte (MG). Foram revisados prontuários e radiografias de tórax. Resultados: Dentre os 112 pacientes incluídos, os critérios de internação e de tratamento foram concordantes com as diretrizes em 82 (73,2%) e 66 (58,9%), respectivamente. A taxa de mortalidade em 30 dias e em 12 meses foi de 12,3% e 19,4%, respectivamente.

Pacientes com escore de CRP-65 (Confusão mental, frequência Respiratória, Pressão arterial e idade ≥ 65 anos) de 1-2 e com antibioticoterapia concordante com as diretrizes foram associados a menor mortalidade em 30 dias (p = 0,01). Doença cerebrovascular e tratamento antibiótico adequado apresentaram associações independentes com mortalidade em 30 dias. Houve uma tendência de associação entre antibioticoterapia concordante e menor duração da internação hospitalar. Conclusões: Na população estudada, os critérios de hospitalização e de antibioticoterapia concordantes com as diretrizes associaram-se a desfechos favoráveis do tratamento de pacientes hospitalizados com PAC. Doença cerebrovascular, como fator de risco, e antibioticoterapia concordante, como fator protetor, associaram-se à mortalidade em 30 dias.

Descritores: Pneumonia/terapia; Pneumonia/mortalidade; Hospitalização; Fidelidade a diretrizes.

Abstract Objective: To evaluate the agreement between the criteria used for hospitalization of patients with communityacquired pneumonia (CAP) and those of the Brazilian Thoracic Association guidelines, and to evaluate the association of that agreement with 30-day mortality. Secondarily, to evaluate the agreement between the treatment given and that recommended in the guidelines with length of hospital stay, microbiological profile, 12-month mortality, complications, ICU admission, mechanical ventilation, and 30-day mortality. Methods: This was a retrospective study involving adult patients hospitalized between 2005 and 2007 at the Federal University of Minas Gerais Hospital das Clínicas, located in Belo Horizonte, Brazil. Medical charts and chest X-rays were reviewed.

Results: Among the 112 patients included in the study, admission and treatment criteria were in accordance with the guidelines in 82 (73.2%) and 66 (58.9%), respectively. The 30-day and 12-month mortality rates were 12.3% and 19.4%, respectively. The 30-day mortality rate was lower for patients in whom the CRB-65 (mental Confusion, Respiratory rate, Blood pressure, and age ≥ 65 years) score was 1-2 and the antibiotic therapy was in accordance with the guidelines (p = 0.01). Cerebrovascular disease and appropriate antibiotic therapy showed independent associations with 30-day mortality. There was a trend toward an association between guidelineconcordant antibiotic therapy and shorter hospital stay. Conclusions: In the population studied, admission and treatment criteria that were in accordance with the guidelines were associated with favorable outcomes in hospitalized patients with CAP. Cerebrovascular disease, as a risk factor, and guideline-concordant antibiotic therapy, as a protective factor, were associated with 30-day mortality.

Keywords: Pneumonia/therapy; Pneumonia/mortality; Hospitalization; Guideline adherence. * Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação em Infectologia e Medicina Tropical e no Serviço de Pneumologia e Cirurgia Torácica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Endereço para correspondência: Ricardo de Amorim Corrêa. Hospital das Clínicas/UFMG, Serviço de Pneumologia e Cirurgia Torácica, Avenida Alfredo Balena, 110, 3º andar, Santa Efigênia, CEP 30130-100, Belo Horizonte, MG, Brasil.

Tel. 55 31 3409-9419. E-mail: racorrea9@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 6/8/2011. Aprovado, após revisão, em 14/2/2012.

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Adesão a diretrizes e impacto nos desfechos em pacientes hospitalizados por pneumonia adquirida na comunidade em um hospital universitário

Introdução A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) constitui a principal causa de morte por doença infecciosa em várias partes do mundo e é responsável pelo consumo de boa parte dos recursos despendidos na área da saúde.(1,2) As taxas de internação por PAC no Brasil são elevadas, e especula-se que a falta de adesão às recomendações de diretrizes internacionais e nacionais para o seu manejo seja um dos fatores possivelmente envolvidos.(3) O tratamento inicial na maioria dos casos é empírico, devido ao baixo impacto da investigação etiológica na condução inicial da doença.(4) Embora não haja unanimidade na literatura, vários estudos mostraram que a utilização sistemática de diretrizes de PAC resultou em um aumento da proporção de pacientes tratados ambulatorialmente, sem piora dos desfechos e, naqueles internados, uma redução da taxa de mortalidade em 30 dias, da mortalidade intrahospitalar, do tempo de permanência hospitalar e do tempo até a estabilidade clínica, assim como de complicações.(5-9) O objetivo primário do presente estudo foi avaliar a concordância dos critérios de hospitalização utilizados para a admissão de pacientes com PAC no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC/ UFMG), localizado em Belo Horizonte (MG), no período entre 2005 e 2007, com as diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, assim como avaliar a associação entre essa concordância e a taxa de mortalidade em 30 dias. Secundariamente, verificou-se a associação da concordância do tratamento instituído com as recomendações das diretrizes brasileiras de PAC em relação à duração da internação hospitalar, investigação microbiológica, mortalidade em 12 meses, incidência de complicações, necessidade de internação em UTI e ventilação mecânica, assim como a variáveis associadas com a mortalidade em 30 dias.

Métodos Trata-se de um estudo observacional, retrospectivo, realizado no HC/UFMG (hospital universitário com 501 leitos) em que foram incluídos pacientes internados na unidade de clínica médica, entre janeiro de 2005 e dezembro de 2007, com diagnóstico de PAC identificado

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conforme a Classificação Internacional de Doenças, revisão 10, utilizada na guia de internação (J-12 a J-18 e suas subdivisões). Os critérios de inclusão foram idade igual ou superior a 18 anos, início dos sintomas fora do ambiente hospitalar ou até 48 h após a internação, presença de infiltrado radiológico compatível com o diagnóstico de pneumonia e presença de pelo menos dois sinais e sintomas específicos (tosse, expectoração, dispneia, dor torácica, achados focais no exame físico do tórax, confusão, cefaleia, sudorese, calafrios, mialgia e temperatura ≥ 37,8°C). A avaliação radiológica foi feita por um médico radiologista do hospital sem o conhecimento dos dados clínicos.(6,10) Foram critérios de exclusão imunossupressão por AIDS; história de neoplasia nos últimos 6 meses, de doenças imunossupressoras, de tratamento imunossupressor (prednisona ≥ 10 mg/dia ou equivalente ou outros imunossupressores por período ≥ 3 meses) ou de fibrose cística; dados faltantes ou inconsistentes com o diagnóstico de PAC; exame radiológico não encontrado; e preenchimento de critérios para pneumonia adquirida no hospital ou associada a cuidados de saúde.(10) As taxas de sobrevida em 30 dias e em 12 meses foram verificadas através de dados dos prontuários ou através de contato telefônico.

Os pacientes foram classificados de acordo com escores de gravidade recomendados pelas diretrizes brasileiras: os escores denominados, em português, CURP-65 e CRP-65, formados pelo acrônimo dos fatores de risco Confusão mental, Ureia, frequência Respiratória, Pressão arterial e idade ≥ 65 anos (CRP-65, sem a pesquisa de ureia).(10,11) Valores de 2 pontos e de 1 ponto, respectivamente, nos escores CURP-65 e CRP-65 foram considerados como indicação de internação hospitalar. Na presença de valores inferiores nesses escores, verificou-se a concomitância de doenças associadas descompensadas, acometimento multilobar em radiografia de tórax, inviabilidade do uso de medicação por via oral e presença de hipoxemia.

O tratamento antibiótico prescrito no primeiro atendimento foi classificado quanto a sua concordância com as recomendações das diretrizes brasileiras para o tratamento de PAC em pacientes imunocompetentes, de 2004, vigentes no período do estudo.(11) Foram considerados tratamentos concordantes com as diretrizes o uso de beta-lactâmicos (ceftriaxona, J Bras Pneumol. 2012;38(2):148-157

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cefotaxima, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam) em associação a um macrolídeo (azitromicina ou claritromicina) ou o uso de uma fluoroquinolona respiratória isolada (moxifloxacina ou levofloxacina). O uso de gatifloxacina foi considerado como tratamento adequado por encontrar-se disponível e por essa ter sido aprovada para o uso no período estudado.

No caso de uso de antibióticos nos 3 meses anteriores à internação, os mesmos esquemas foram considerados, desde que ocorresse a mudança de classe terapêutica. A utilização de amoxicilina/ clavulanato foi considerada adequada quando havia a hipótese de pneumonia aspirativa descrita em prontuário.

Para pacientes internados em UTI nos quais não foram identificados fatores de risco para a infecção por Pseudomonas sp., o mesmo esquema terapêutico utilizado para pacientes internados em enfermaria foi considerado concordante. Na presença de fatores de risco para Pseudomonas sp., foram considerados concordantes o uso de um agente antipseudomonas (piperacilina/ tazobactam, ceftazidima, cefepime, imipenem ou meropenem) associado à ciprofloxacina ou um agente antipseudomonas associado a um aminoglicosídeo.

As associações entre variáveis categóricas foram verificadas com o teste do qui-quadrado com correção de continuidade, quando necessário.

Para variáveis contínuas, foi utilizado o teste de Kruskal-Wallis, visto que os dados não possuíam distribuição normal. A associação entre variáveis clínicas e mortalidade em 30 dias foi feita através da regressão de Poisson com variância robusta, devido à alta prevalência do desfecho analisado (> 10%). Inicialmente, foram realizadas análises bivariadas, com a inclusão das variáveis com valor de p < 0,20 na análise múltipla. O modelo final incluiu as variáveis com nível de significância estatística inferior a 5% (p < 0,05). As taxas de mortalidade observadas foram comparadas com as taxas previstas, segundo os escores CURP-65/ CRP-65, através do teste de comparação de duas proporções com aproximação normal ou através do teste exato de Fisher quando a frequência esperada era inferior a 5. As análises foram realizadas através do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA), com α = 0,05.

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O projeto desta pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais.

Resultados No período do estudo, 709 pacientes foram internados com diagnóstico de pneumonia. Desses, 357 foram imediatamente excluídos, 133 não possuíam exames radiológicos disponíveis, 31 não apresentaram alterações radiológicas compatíveis com o diagnóstico de pneumonia, e 76 não foram avaliados, pois seus prontuários estavam inativos. Portanto, a amostra final do estudo foi composta por 112 pacientes (Figura 1), com média de idade de 57,34 anos (mediana de 56 anos), sendo que 42 pacientes (37,5%) tinham idade ≥ 65 anos (Tabela 1).

Em relação aos objetivos primários, verificou-se que os critérios de internação foram concordantes com os indicados pelas diretrizes em 82 casos (73,2%); em 18 (16,1%), o critério utilizado não pôde ser identificado. A taxa de mortalidade em 30 dias da amostra total foi de 12,3% (13 pacientes), sendo que 10 desses pacientes (76,9%) apresentavam idade ≥ 65 anos. A mortalidade em 12 meses foi de 19,4% (n = 20). Não houve diferenças significativas entre as taxas de mortalidade previstas pelo CURP-65 ou CRP-65 e as verificadas no presente estudo (p > 0,05 para ambos os escores).(12) Dos 112 pacientes estudados, 66 (58,9%) receberam tratamentos concordantes com as diretrizes brasileiras de PAC. Quando se avaliou especificamente aqueles admitidos em UTI, esse número caiu para 7/16 pacientes (43,8%).

A medicação mais prescrita foi gatifloxacina (28,6%), seguida pela associação amoxicilina/ clavulanato (19,6%); entretanto, nesse segundo caso, a medicação foi prescrita de forma adequada em apenas 15 pacientes (13,4%), segundo a hipótese de pneumonia aspirativa descrita em prontuário (Tabela 2). Excluindo-se os casos de pneumonia aspirativa, um beta-lactâmico isolado foi utilizado no tratamento inicial de 24 pacientes (21,4%).

Para avaliar a associação entre a taxa de mortalidade em 30 dias e o tratamento concordante com as diretrizes utilizou-se o CRP-65, devido à ausência da dosagem de ureia sérica em 27 pacientes e à sua semelhança com o CURP-65 como preditor de morte em PAC. Observou-se uma associação inversa significativa apenas para

Adesão a diretrizes e impacto nos desfechos em pacientes hospitalizados por pneumonia adquirida na comunidade em um hospital universitário

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Figura 1 - Fluxograma para a inclusão e exclusão de pacientes no estudo. HC/UFMG: Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais; e CID-10: Classificação Internacional de Doenças, revisão 10.

aqueles pacientes classificados com escore do CRP-65 de 1-2 (p = 0,01). Os sete óbitos dessa categoria ocorreram em pacientes tratados com um esquema antibiótico discordante (Figura 2).

Os pacientes que receberam tratamento não concordante com as diretrizes brasileiras tinham, em geral, idade mais avançada e haviam recebido

mais frequentemente antibióticos nos 3 meses anteriores à internação (Tabela 1). Verificou-se uma tendência para maior duração da internação dos pacientes que receberam tratamento não concordante com as diretrizes em comparação com a média daqueles tratados de forma concordante (16 dias vs. 12 dias; p = 0,066).

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Tabela 1 - Características demográficas e condições de risco em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade de acordo com o tratamento antibiótico concordante ou não com as diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia de 2004.a Variáveis Esquema antibiótico concordante p Sim Não (n = 66) (n = 46) Sexo masculino 43 (65,1) 23 (50,0) 0,159 53,89 ± 18,22 (21-89) 62,28 ± 22,64 (20-105) 0,036 Idade, anosb 12,17 ± 10,28 (3-61) 15,87 ± 15,86 (2-105) 0,066 Permanência hospitalar, diasb Condições associadas Tabagismo 12 (18,1) 7 (15,2) 0,877 Insuficiência renal crônica 7 (10,6) 6 (13) 0,923 Insuficiência cardíaca 8 (12,1) 13 (28,2) 0,057 DPOC 9 (13,6) 2 (4,3) 0,193 Diabetes mellitus 12 (18,1) 5 (10,8) 0,428 Hepatopatia crônica 3 (4,5) 1 (2,1) 0,882 Alcoolismo 13 (19,6) 8 (17,3) 0,951 Doença cerebrovascular 14 (21,2) 16 (34,7) 0,168 Asma 2 (3,0) 2 (4,3) 1,000 Uso de antibiótico nos últimos 3 meses 3 (4,5) 12 (26,0) 0,003 Fatores de risco para Pseudomonas sp.

Doença pulmonar estrutural 4 (6,0) 7 (15,2) 0,201 Uso de antibiótico no último mês 3 (4,5) 8 (17,3) 0,054 Escore de 3-4 no CRP-65 5 (7,5) 8 (17,3) 0,076 CRP-65: Confusão mental, frequência Respiratória, Pressão arterial e idade ≥ 65 anos. aValores expressos como n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média ± dp (variação).

A investigação etiológica foi realizada em 32 pacientes (28,6%), predominando hemoculturas, em 25. Dentre os 18 pacientes com critérios de PAC grave, 10 (55,5%) foram submetidos a essa propedêutica. Houve a confirmação etiológica em apenas 4 casos (3,6%), apenas em hemoculturas, sendo classificados como com diagnóstico definitivo de PAC. Streptococcus pneumoniae foi o único agente isolado. Todos os demais pacientes foram classificados como casos prováveis (n = 108; 96,4%).

Houve complicações em 5 pacientes (4,46%), todos com tratamento concordante: empiema, em 2; endocardite, em 1; abscesso, em 1; e artrite, em 1. Não foi encontrada associação entre adequação do tratamento antimicrobiano e incidência de complicações (p = 0,148).

Dentre os 16 pacientes internados em UTI, 8 (50%) necessitaram ventilação mecânica, e 4 (25%) faleceram no período de 30 dias, não tendo ocorrido novos óbitos em 12 meses nesse grupo de pacientes.

Para avaliar associações independentes com mortalidade em 30 dias, as variáveis idade, escore do CRP-65, tratamento antibiótico adequado, J Bras Pneumol. 2012;38(2):148-157

uso de antibiótico nos 3 meses anteriores, presença de doença cerebrovascular, presença de hipotensão arterial, internação em UTI e presença de complicações foram selecionadas a partir das análises bivariadas para sua inclusão no modelo de análise múltipla. Nessa análise, as variáveis esquema antibiótico inadequado e presença de doença cerebrovascular associaram-se de forma independente à mortalidade em 30 dias (Tabela 3).

Discussão O objetivo primário do presente estudo foi avaliar os critérios de hospitalização utilizados na admissão de pacientes com PAC no HC/UFMG no período entre 2005 e 2007 e sua associação com a mortalidade em 30 dias.

Para a maioria dos pacientes, os critérios para internação foram concordantes com os indicados pelas diretrizes brasileiras (73,2%). Esse percentual aproxima-se do encontrado em dois estudos que avaliaram a implementação de diretrizes de PAC em unidades de emergência. Yealy et al., em um estudo que incluiu mais de 3.200 pacientes,

Adesão a diretrizes e impacto nos desfechos em pacientes hospitalizados por pneumonia adquirida na comunidade em um hospital universitário

Tabela 2 - Tratamento antibiótico inicial utilizado em pacientes admitidos com pneumonia adquirida na comunidade no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais no período do estudo (n = 112).

Pacientes Antibióticos n (%) Amoxicilina 2 (1,8) Amoxicilina/clavulanato 22 (19,6) Cefalosporina de 2ª geração 1 (0,9) Cefalosporina de 3ª geração 14 (12,5) Claritromicina 1 (0,9) Levofloxacina 1 (0,9) Moxifloxacina 8 (7,1) Gatifloxacina 32 (28,6) Beta-lactâmico + macrolídeo 15 (13,4) Beta-lactâmico antipseudomonas + 3 (2,7) aminoglicosídeo Cefalosporina de 3ª geração + 9 (8,0) clindamicina Levofloxacina + claritromicina 1 (0,9) Imipenem 1 (0,9) Ciprofloxacina + clindamicina 2 (1,8)

encontraram 71,9% de internações concordantes após a implementação das diretrizes.(13) Em um estudo de Aujesky et al., um braço do estudo anterior, 78,7% das internações foram concordantes com o pneumonia severity index, dentre 1.306 pacientes avaliados, após a implementação de diretrizes em alta intensidade.(14,15) O resultado

Figura 2 - Distribuição dos pacientes segundo a adequação do tratamento antibiótico e a mortalidade em 30 dias. CRP-65: Confusão mental, frequência Respiratória, Pressão arterial e idade ≥ 65 anos.

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encontrado poderia dever-se à característica universitária do HC/UFMG, refletindo um maior conhecimento das diretrizes de PAC. Entretanto, o baixo percentual de tratamentos antibióticos adequados (58,9%) não corrobora essa inferência.

A taxa de mortalidade em 30 dias observada na presente amostra foi de 12,3% (n = 13), sendo 4 desses pacientes admitidos em UTI. Outros autores relataram valores aproximados, entre 11,7% e 13,4%.(7,16) No presente estudo, não se observou uma diferença entre essa variável, segundo as classes dos escores CURP-65 (0-1, 2 e 3-5) e CRP-65 (0, 1-2 e 3-4), e as taxas encontradas por Lim et al. no estudo de validação desses escores.(12) Isso pode sugerir que a população incluída foi representativa, apesar do pequeno número de pacientes.

A maioria dos pacientes (58,9%) recebeu tratamento antimicrobiano concordante com o preconizado pelas diretrizes brasileiras de PAC de 2004. A proporção encontrada, entretanto, é inferior à de outros estudos que incluíram pacientes internados tanto em enfermaria quanto em UTI (79,6%-84,0%).(6,17) De acordo com estudos prévios, o tratamento antibiótico concordante com diretrizes associa-se à menor mortalidade em curto prazo.(7,16,17) Em um estudo no Brasil, houve uma tendência de redução da mortalidade geral após a implementação de diretrizes de PAC.(18) No presente estudo, isso ocorreu apenas para os pacientes classificados com escores 1-2 no CRP-65. É possível que o mesmo não tenha sido encontrado para as demais classes do escore devido ao fato de que fatores com reconhecida associação com maior mortalidade, tais como comorbidades, tempo para início da antibioticoterapia, tempo de tratamento e de adesão ao tratamento após a alta, bem como padrões de resistência locais, não puderam ser controlados na presente casuística.

Embora tenha sido analisada a adesão às diretrizes brasileiras de 2004, é possível a comparação com publicações de outras sociedades médicas e mesmo com as últimas diretrizes nacionais, de 2009, devido à recomendação de esquemas terapêuticos semelhantes para pacientes internados em enfermaria.(19,20) No atual estudo, quando avaliados separadamente pacientes internados em enfermarias, a adesão às diretrizes foi um pouco maior (61,5%). Dois estudos nos quais foram avaliados apenas pacientes admitidos em enfermarias encontraram tratamentos concordantes J Bras Pneumol. 2012;38(2):148-157

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Tabela 3 - Fatores associados à mortalidade em 30 dias por regressão de Poisson.a Fatores ep p β Esquema antibiótico adequado −0,16 0,06 < 0,01 Doença cerebrovascular 0,26 0,08 < 0,01 Constante 1,15 0,05 < 0,01

RR (IC 95%) 0,85 (0,76-0,96) 1,30 (1,11-1,53) –

RR: risco relativo. aA categoria de referência é “óbito”.

em 57% e em 65% dos casos.(21,22) Naqueles estudos, o tratamento concordante associou-se com a redução de tempo de permanência hospitalar e de complicações. De forma semelhante, no presente estudo, verificou-se uma redução de quatro dias no tempo de permanência hospitalar entre os pacientes tratados em concordância com as recomendações, indicando uma tendência de associação significativa (p = 0,066). É possível que o pequeno número de pacientes incluídos no estudo tenha contribuído para esse resultado.

Além disso, um eventual retardo na instituição da antibioticoterapia pode ter influenciado, pelo menos em parte, esse resultado.

Para aqueles admitidos em UTI, a concordância do tratamento (43,8%) foi muito próxima à de um estudo no qual se avaliou esse grupo específico de pacientes (41% de adesão).(9) Entretanto, deve-se ressaltar que os esquemas terapêuticos indicados para pacientes internados em UTI naquele estudo diferem daqueles das diretrizes brasileiras.

Embora alternativas terapêuticas fossem disponíveis, 24 pacientes (21,4%) foram tratados com um beta-lactâmico isolado, esquema esse considerado discordante. Entretanto, algumas considerações devem ser feitas. A cobertura para organismos atípicos através do uso de betalactâmicos associados a macrolídeos ou a uma fluoroquinolona isolada não é universalmente adotada para pacientes internados com PAC. Existem evidências de seu benefício em reduzir a permanência hospitalar, o tempo até atingir estabilidade clínica e a mortalidade, mas não há sua comprovação em outros estudos. Adicionalmente, questiona-se se esses desfechos não seriam decorrentes mais do efeito imunomodulador do que do efeito antimicrobiano dos macrolídeos.(23) A antibioticoterapia de largo espectro, como a associação de beta-lactâmicos e macrolídeos, objetiva ampliar a cobertura contra bactérias gram-negativas, assim como patógenos atípicos ou resistentes. A incidência desses agentes, no entanto, é mais importante em casos mais graves, sendo o S. pneumoniae ainda o principal agente J Bras Pneumol. 2012;38(2):148-157

etiológico na PAC de menor gravidade (CURP-65 de 0-1).(24) Dessa forma, o uso de um betalactâmico isolado, em diretrizes que o indicam, é reservada apenas para pacientes de baixo risco e sem comorbidades ou agravantes.(20,25) Baseado em todo o exposto, embora tenha havido uma proporção significativa de tratamentos com beta-lactâmicos isolados no atual estudo (21,4% dos casos, excluídos aqueles tratados para pneumonia aspirativa), 66,7% desses foram utilizados em pacientes com escore de CURP-65 de 0-1 ou de CRP-65 = 0. Entretanto, desfechos relacionados a esse grupo específico, em comparação aos pacientes de baixo risco tratados em concordância com as diretrizes brasileiras, não foram avaliados. Também não foram analisados outros fatores agravantes, como o acometimento radiológico multilobar e a presença de hipoxemia ou de comorbidades, que indicariam uma cobertura estendida nesse grupo de pacientes.

A investigação etiológica foi realizada em 32 pacientes (28,6%), resultando no diagnóstico definitivo de PAC em apenas 4 (3,6% da população do estudo). As diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia recomendam que essa propedêutica deva ser realizada em portadores de doença grave.(10) Entretanto, apenas 10 dos pacientes graves (55,5%) foram submetidos a alguma investigação microbiológica, tendo ocorrido o isolamento bacteriano em apenas 1 caso. A ausência de um protocolo sistemático na unidade hospitalar estudada, incluindo todas as etapas da atenção a pacientes portadores dessa condição justifica, em parte, tal achado.(10,24,26) Por outro lado, avaliando-se os pacientes com PAC grave, segundo os critérios de Ewig et al., verificou-se que apenas 11 dos 18 pacientes considerados graves (61%) foram admitidos em UTI.(27) Entretanto, não foram excluídos pacientes com indicação de suporte não invasivo. É possível que a transferência para a UTI não tenha ocorrido devido à falta de vagas nesse setor.

Adesão a diretrizes e impacto nos desfechos em pacientes hospitalizados por pneumonia adquirida na comunidade em um hospital universitário

Na presente casuística, as variáveis tratamento antibiótico concordante (risco relativo = 0,85; IC95%: 0,76-0,96; p < 0,01) e presença de doença cerebrovascular (risco relativo = 1,3; IC95%: 1,11-1,53; p < 0,01) associaram-se de forma independente com a mortalidade em 30 dias. Outros autores descreveram a associação entre comorbidades e tratamento antibiótico não concordante com a mortalidade.(7,28) O presente estudo apresenta limitações que devem ser citadas. O delineamento retrospectivo pode ter contribuído para a significativa perda de informações que poderiam alterar os resultados encontrados. Alguns casos de pneumonia hospitalar ou pneumonia associada a cuidados de saúde podem ter sido incluídos inadvertidamente devido à falta de descrição dessas características nos prontuários. A amostra pequena e constituída predominantemente por pacientes com idade inferior a 65 anos pode não ter sido representativa da população atendida pelo hospital. Adicionalmente, o tempo decorrido até o início do uso de antibióticos, o tempo total de tratamento e o tempo de adesão ao tratamento após a alta não foram avaliados, o que pode ter interferido na taxa de mortalidade.

A natureza unicêntrica do presente estudo impede a generalização dos seus resultados. Apesar de atualmente disponíveis, novos escores para o manejo de pacientes portadores de PAC, como o severe community-acquired pneumonia (conhecido como SCAP) e aquele criado na Austrália, conhecido como SMART-COP, não estavam ainda validados na época do estudo.(29,30) Concluindo, na população estudada, critérios de hospitalização e de antibioticoterapia concordantes com as diretrizes de PAC associaram-se com alguns desfechos favoráveis do tratamento de pacientes hospitalizados com PAC. A presença de doença cerebrovascular, como fator de risco, e a antibioticoterapia concordante, como fator protetor, associaram-se com a mortalidade em 30 dias. Embora a adesão a critérios de internação recomendados por diretrizes para pacientes com PAC tenha sido comparável àquela em estudos de implementação, os dados apontam para a necessidade de implementação de protocolos sistemáticos, incluindo critérios de admissão hospitalar, de propedêutica, de prescrição de antibióticos e de alta, visando a melhora da qualidade da atenção aos pacientes portadores de PAC em nosso meio.

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Adesão a diretrizes e impacto nos desfechos em pacientes hospitalizados por pneumonia adquirida na comunidade em um hospital universitário

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Sobre os autores Carla Discacciati Silveira

Pneumologista. Programa de Pós-Graduação em Infectologia e Medicina Tropical, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Cid Sérgio Ferreira

Professor Titular de Radiologia. Departamento de Propedêutica Complementar, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Ricardo de Amorim Corrêa

Professor Adjunto IV. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

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Artigo Original Função pulmonar persistentemente reduzida em crianças e adolescentes com asma* Persistent pulmonary function impairment in children and adolescents with asthma

Fernanda Luisi, Leonardo Araujo Pinto, Laura Marostica, Marcus Herbert Jones, Renato Tetelbom Stein, Paulo Márcio Pitrez

Resumo Objetivo: A asma é a doença pulmonar crônica mais comum na infância, caracterizada por inflamação brônquica.

Algumas crianças com asma podem apresentar função pulmonar persistentemente reduzida. A prevalência e etiologia dessa anormalidade em crianças com asma em países em desenvolvimento ainda não são conhecidas.

O objetivo deste estudo foi estimar a proporção de pacientes com função pulmonar reduzida, sem resposta a tratamento, em um grupo de crianças e adolescentes com asma, e descrever as características fenotípicas da amostra. Métodos: Foram selecionados pacientes ambulatoriais (5-17 anos) diagnosticados com asma persistente através de um questionário padronizado. Esses pacientes foram submetidos a espirometria e teste cutâneo para aeroalérgenos comuns. Definiu-se como função pulmonar persistentemente reduzida apresentar relação VEF1/ CVF < 0,80, mesmo após ter recebido tratamento com broncodilatador e corticoide oral por 10 dias. O índice de intensidade de atopia foi utilizado para diferenciar pacientes pouco reatores daqueles multirreatores (ponto de corte: 4 alérgenos). Resultados: Foram incluídos 96 pacientes, com média de idade de 10,6 anos. Desses, 52 (54,1%) eram do sexo masculino, e 89 (92,7%) eram atópicos. Dos 96 pacientes, 8 (8,3%) apresentaram redução da função pulmonar mesmo após o tratamento. Desses pacientes, 8 (100%) eram atópicos, 7 (87,5%) apresentavam asma moderada ou grave, e 7 (87,5%) tinham história de hospitalização por bronquiolite aguda.

Conclusões: Crianças e adolescentes com asma moderada a grave podem apresentar função pulmonar reduzida e sem resposta a tratamento. Essa situação clínica é pouco estudada em países em desenvolvimento, e seus fatores de risco e etiologia serão mais bem entendidos somente com estudos de coorte de nascimento.

Descritores: Asma; Testes de função respiratória; Alergia e imunologia.

Abstract Objective: Asthma is the most common chronic pulmonary disease, characterized by bronchial inflammation.

Some children with asthma have persistent pulmonary function impairment. The prevalence and etiology of this abnormality in children with asthma in developing countries remain unknown. The objective of this study was to estimate the proportion of patients with impaired pulmonary function who were unresponsive to treatment in a group of children and adolescents with asthma, and to describe the phenotypic characteristics of the sample. Methods: Using a standardized questionnaire, we selected outpatients (5-17 years of age) diagnosed with persistent asthma. These patients underwent spirometry and skin prick tests for sensitivity to common aeroallergens. Persistent pulmonary function impairment was defined as an FEV1/FVC ratio < 0.80, even after 10 days of treatment with bronchodilators and oral corticosteroids. We used the atopic index to differentiate between patients with little or no response to the skin prick test and those with a strong response (cut-off point: 4 allergens). Results: We included 96 patients with a mean age of 10.6 years. Of those, 52 (54.1%) were male, and 89 (92.7%) were atopic. Of the 96 patients, 8 (8.3%) had impaired pulmonary function even after the treatment. Among those patients, 8 (100%) were atopic, 7 (87.5%) had moderate or severe asthma, and 7 (87.5%) had a history of hospitalization for acute bronchiolitis. Conclusions: Children and adolescents with moderate or severe asthma can present with impaired pulmonary function and be unresponsive to treatment.

This clinical situation has been little studied in developing countries, and its risk factors and etiology will be better understood only through birth cohort studies.

Keywords: Asthma; Respiratory function tests; Allergy and immunology. * Trabalho realizado no Instituto de Pesquisas Biomédicas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Paulo M. C. Pitrez. Instituto de Pesquisas Biomédicas da PUCRS, Avenida Ipiranga, 6690, 2º andar, CEP 90610-000, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3320-3353. E-mail: pmpitrez@pucrs.br Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS).

Recebido para publicação em 30/8/2011. Aprovado, após revisão, em 5/12/2011.

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Função pulmonar persistentemente reduzida em crianças e adolescentes com asma

Introdução A asma na criança é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas inferiores, caracterizada por limitação do fluxo aéreo e pela hiperresponsividade brônquica.(1) Muitos fatores estão envolvidos na fisiopatogenia da asma, relacionados a características genéticas e a fatores ambientais. O caráter multifatorial e complexo dessa doença torna mais difícil o seu entendimento em diferentes populações.(2) A atopia é um dos fatores de risco mais importantes na asma, estando particularmente mais associado a fenótipos com sintomas persistentes e de maior gravidade.

(3) No entanto, diferentes fenótipos têm sido identificados, inclusive com elevada prevalência em populações de países em desenvolvimento.(4-6) O teste de função pulmonar permite avaliar objetivamente o grau de obstrução brônquica na asma, incluindo os aspectos de reversibilidade e de variabilidade, auxiliando no diagnóstico, tratamento e prognóstico.(1,7) Em parte, devido à complexidade etiológica da doença, a detecção de função pulmonar reduzida em crianças com asma pode ter várias causas. Essa anormalidade pode ter origem transitória (com característica reversível), congênita ou estrutural (com perda de função pulmonar irreversível).(8-11) Essa última, de caráter mais grave, cursa com lesão tecidual brônquica, caracterizando-se por modificações estruturais que resultam em alterações funcionais irreversíveis, denominada remodelamento da via aérea (RVA).(12) Estudos em adultos com asma demonstraram que alguns pacientes apresentam RVA, com perda progressiva da função pulmonar, mesmo com tratamento medicamentoso adequado, estando o RVA muitas vezes associado a atopia, tabagismo e asma fatal.(13,14) Estudos recentes em crianças demonstraram que o RVA parece ocorrer precocemente na evolução da asma, ainda nos primeiros anos de vida.(9,11) Além disso, Covar et al. demonstraram que aproximadamente 25% das crianças com asma leve a moderada em idade escolar nos EUA apresentaram perdas na função pulmonar em um intervalo de 4 anos, independentemente do tratamento com corticoide inalatório.(10) Dessa forma, a função pulmonar reduzida e de característica persistente em asma, que parece começar precocemente na vida, é ainda um grande desafio clínico, sendo pouco compreendida, com escassas evidências sobre sua etiologia e sua evolução. A prevalência de função pulmonar

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reduzida e sem resposta a tratamento em crianças com asma persistente, assim como suas características clínicas, incluindo sua associação com atopia, não são conhecidas em populações latino-americanas. Assim, o objetivo do presente estudo foi descrever a proporção de pacientes com função pulmonar reduzida e sem resposta a tratamento em uma amostra de crianças e adolescentes com asma persistente no Brasil, acompanhadas em um ambulatório de pneumologia pediátrica de um hospital terciário, descrevendo características fenotípicas, principalmente em relação à presença ou não de atopia.

Métodos Foram recrutados pacientes com idade entre 5 e 17 anos, com diagnóstico de asma persistente, que estavam em acompanhamento médico em um ambulatório de pneumologia pediátrica.

Para o diagnóstico de asma, o paciente teve que apresentar os seguintes critérios: história de sibilância ou tosse recorrente nos últimos 12 meses; uso de medicação para asma nos últimos 12 meses; e diagnóstico médico prévio de asma em algum momento na vida. Todos os pacientes foram classificados na primeira consulta (antes do início do tratamento profilático para asma) em relação à gravidade da asma. A asma persistente e sua gravidade foram definidas a partir de informações sobre sintomas e dos resultados de função pulmonar, seguindo os critérios do Global Initiative for Asthma,(15) a partir do item com perfil mais grave: asma leve: sintomas diurnos > 1 vez por semana (mas < 1 vez por dia), sintomas noturnos > 2 vezes por mês ou VEF1 > 80% do previsto; asma moderada: sintomas diurnos diários, sintomas noturnos > 1 vez por semana ou VEF1 de 60-80% do previsto; e asma grave: sintomas contínuos, sintomas noturnos frequentes ou VEF1 < 60% do previsto.

Os pacientes eram classificados rotineiramente de acordo com a gravidade na primeira consulta no ambulatório. Todos os pacientes vinham em uso de corticoide inalatório ou de associação de corticoide e β2-agonista de longa ação por via inalatória. Esta foi uma amostra de conveniência.

Foram incluídos todos os pacientes que estavam de acordo com os critérios de inclusão/exclusão durante o período de realização do estudo no respectivo ambulatório.

Foram excluídos os pacientes com os seguintes critérios: asma intermitente, associação de outras J Bras Pneumol. 2012;38(2):158-166

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Luisi F, Pinto LA, Marostica LC, Jones MH, Stein RT, Pitrez PM

doenças pulmonares crônicas, exacerbação de asma ou rinite alérgica nos últimos 15 dias, infecção aguda das vias aéreas nos últimos 15 dias, uso de corticoide oral nas últimas 2 semanas, uso de broncodilatador de curta ação 4 h antes (ou de broncodilatador de longa ação 12 h antes) do exame, prematuridade com idade gestacional inferior a 37 semanas, doenças cardíacas ou neurológicas, imunodeficiências e incapacidade para realizar o exame adequadamente. Os pais ou responsáveis foram entrevistados por pesquisadores previamente treinados, respondendo a um questionário do International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC),(16) que identificou dados de história atual e pregressa dos pacientes e os possíveis fatores de risco conhecidos por induzir ou impedir o desenvolvimento de asma ou alergia. O questionário padronizado do estudo ISAAC foi previamente validado para sua aplicação no Brasil e utilizado pelo nosso grupo de pesquisa em um estudo anterior.(6) Após a realização da avaliação clínica de rotina, os pacientes eram submetidos à avaliação antropométrica (peso corporal e estatura), utilizando-se uma balança com régua acoplada.

Logo após, os pacientes foram submetidos ao teste de espirometria com um espirômetro da marca Koko (Ferraris Respiratory, Louisville, CO, EUA) ou Super Spiro (Micro Medical Ltd., Kent, Reino Unido), realizando uma inspiração profunda seguida de uma expiração máxima forçada, sem a utilização de clipe nasal. As manobras expiratórias forçadas foram realizadas após uma breve demonstração e treinamento.

Os critérios de seleção das provas foram três curvas aceitáveis e reprodutíveis. Foi estipulado o máximo de oito tentativas para a realização do teste, segundo os critérios estabelecidos pela American Thoracic Society.(17) Os exames foram realizados com teste broncodilatador (400 µg de salbutamol spray, com espaçador).

Aguardava-se 15 min e repetia-se o exame. Os valores percentuais previstos para as variáveis de VEF1, CVF e FEF25-75% foram normalizados e estabelecidos de acordo com os valores obtidos através das equações preditivas de referência descritas por Stanojevic et al.(18) Os dados corrigidos por essas equações consideram as características da população para definir valores limites adequados de normalidade.(18) Os pacientes que persistiram com distúrbio ventilatório obstrutivo (relação VEF1/CVF < 0,80), após o teste broncodilatador, J Bras Pneumol. 2012;38(2):158-166

na primeira espirometria (E1), realizaram um ciclo de tratamento medicamentoso com corticoide oral (prednisona, 2 mg • kg−1 • dia−1; dose máxima de 40 mg/dia) associado ao uso de broncodilatador β2-agonista inalatório (salbutamol spray, 2 jatos, 4 vezes ao dia) por 10 dias consecutivos. Ao término do tratamento, os pacientes retornaram ao ambulatório e repetiram o teste de espirometria (E2) para avaliar se a função pulmonar atingiu índices de normalidade (relação VEF1/CVF ≥ 0,80).

Os medicamentos são prescritos e fornecidos pelos postos de saúde do município. A adesão ao tratamento foi questionada antes da realização da E2. O diagnóstico de função pulmonar reduzida sem resposta a tratamento foi considerado naqueles casos nos quais houve ausência de retorno a valores normais da espirometria, mesmo após o tratamento com broncodilatador e antiinflamatório. O valor de corte para normalidade da relação VEF1/CVF ≥ 0,80 foi determinado nesse nível para a faixa etária para que fosse reduzida a probabilidade de falso-positivos, selecionando realmente pacientes com um maior risco de doença obstrutiva brônquica. O presente estudo foi transversal, no qual uma subamostra realizou um estudo prospectivo longitudinal (coorte).

Para a realização do teste cutâneo, foi utilizado um kit para teste de puntura (FDA Allergenic, Rio de Janeiro, Brasil). O grupo de alérgenos testados foram Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, Blomia tropicalis, mix de barata, mix de fungos do ar, epitélio de gato, epitélio de cachorro, pólen, além de histamina, 10 mg/mL (controle positivo) e diluente (controle negativo).

Os testes foram realizados durante o período da tarde (das 13:30 às 16:00). A antissepsia era feita na pele da face anterior do antebraço esquerdo, onde não poderia haver eczema atópico, respeitando um espaço de 2,0-2,5 cm entre cada gota de extrato, com uma distância de 5 cm em relação ao pulso e de 3 cm para a fossa antecubital, marcados previamente com o auxílio de uma caneta. Os dados foram coletados conforme a padronização do protocolo ISAAC.(16) Foram utilizadas lancetas estéreis e descartáveis para cada uma das oito substâncias (extratos alérgicos e controles negativo e positivo), para evitar contaminação. As lancetas apresentam boa reprodutibilidade e precisão, sendo de aplicação simples, segura e bem aceita pelos pacientes, pais e coletores.(16)

Função pulmonar persistentemente reduzida em crianças e adolescentes com asma

Uma reação foi considerada positiva se o diâmetro da pápula fosse maior ou igual a 3 mm. Esse diâmetro foi calculado da seguinte forma: [(comprimento maior + comprimento menor) ÷ 2] − (comprimento do controle negativo).

O índice de intensidade de atopia (IIA)(19) foi definido através da estratificação de dois grupos distintos. O grupo de pacientes pouco reatores era composto por aqueles sem atopia e pelos pacientes com resposta positiva para até 3 alérgenos (< 4), e o grupo de pacientes multirreatores era composto pelos pacientes com resposta positiva para 4 ou mais alérgenos (≥ 4). Os reagentes cutâneos foram mantidos em geladeira e prevenidos de contaminação bacteriana. Os coletores de dados receberam treinamento prévio de acordo com a padronização do estudo ISAAC.(16) Todos os pais ou responsáveis receberam os devidos esclarecimentos acerca dos procedimentos a serem realizados e, havendo interesse e concordância para a participação no estudo, eram coletadas as assinaturas no termo de consentimento informado. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul. Foram analisados os parâmetros de função pulmonar (CVF, VEF1, relação VEF1/CVF e FEF25–75%) e as variáveis coletadas através do questionário ISAAC. A presença de atopia foi analisada após a padronização por método quantitativo, baseado no número de respostas positivas aos alérgenos testados.

Para a descrição dos dados, foram utilizados médias e desvios-padrão para as variáveis quantitativas e porcentagens para as variáveis qualitativas. Foram utilizados o teste do qui-quadrado de Pearson para demonstrar as diferenças das variáveis categóricas entre os grupos, o teste t de Student para amostras independentes para comparar a média das variáveis contínuas entre os grupos, o teste t pareado para comparar a média das variáveis contínuas com variação temporal, e ANOVA para comparar as diferenças entre três grupos independentes. O nível de significância adotado foi de p ≤ 0,05. A análise dos dados foi realizada com o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados Foram selecionadas 96 pacientes com asma persistente, com média de idade de 10,6 ± 2,6

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anos. Desses, 52 (54,1%) eram do sexo masculino, sendo a maioria atópica (89/96; 92,7%). Conforme a classificação de gravidade, 27 pacientes (28,1%) apresentavam asma persistente leve, 55 (57,2%) apresentavam asma persistente moderada, e 14 (14,5%) apresentavam asma persistente grave.

As características descritivas dos pacientes incluídos no estudo e classificados pela gravidade estão apresentadas na Tabela 1. A história de hospitalização por bronquiolite viral aguda (BVA) e prematuridade não foram associados à gravidade da doença. Não foram encontradas correlações significativas entre hospitalização por BVA ou de história materna de asma com função pulmonar reduzida na amostra estudada.

Na análise dos índices de função pulmonar entre os grupos, com relação à classificação de gravidade da doença, comparando-se as espirometrias basais, observaram-se diferenças significativas entre os pacientes com asma moderada e grave, para os parâmetros de VEF1 e CVF (p = 0,003 e p = 0,005, respectivamente).

Não foram identificadas diferenças significativas na comparação dos outros índices de função pulmonar entre os grupos (Tabela 1).

Dentre os 96 indivíduos que participaram do estudo, 34 (35%) apresentaram déficit de função pulmonar na E1, sendo que 8 (8,3%) não apresentaram normalização dos valores de referência mesmo após o ciclo de tratamento (corticoide oral associado a β2-agonista) por 10 dias, demonstrando evidência de função pulmonar reduzida sem resposta a tratamento. A idade média desse subgrupo foi de 12,0 ± 2,1 anos, havendo, nesse subgrupo (n = 8), predomínio de casos moderados e graves (87,5% vs. 72,0% na amostra total), de história de hospitalização por BVA (87,5% vs. 66,0%) e de atopia (100% vs. 92,0%).

O pequeno número de pacientes com perda persistente da função pulmonar limita a análise estatística desses resultados. Comparando apenas os valores basais (antes da prova broncodilatadora) desses pacientes entre os exames iniciais (E1) e após ciclo de corticoide (E2), não foram identificadas diferenças significativas na comparação dos índices de função pulmonar. Os valores de função pulmonar dos pacientes com alteração da função pulmonar não reversível são apresentados na Tabela 2.

Com relação ao teste cutâneo, houve predomínio de respostas positivas aos ácaros da poeira doméstica (> 80%), sendo D. pteronyssinus o J Bras Pneumol. 2012;38(2):158-166

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Luisi F, Pinto LA, Marostica LC, Jones MH, Stein RT, Pitrez PM

Tabela 1 - Características dos pacientes estudados, classificados por gravidade da asma.a Características Classificação da asma Leve Moderada Grave (n = 27; 28,1%) (n = 55; 57,3%) (n = 14; 14,6%) Sexo masculino 11 (40,7) 35 (63,6) 6 (42,8) 10,3 ± 2,7 10,6 ± 2,6 11,4 ± 2,3 Idade, anos 25 (92,5) 52 (94,5) 12 (85,7) Atopiab Rinite alérgica 25 (92,5) 54 (98,2) 13 (92,8) Dermatite atópica 10 (37,0) 23 (41,8) 6 (42,8) HM de asma 9 (33,3) 17 (31,0) 6 (42,8) Prematuridade 2 (7,4) 5 (9,1) 3 (21,4) História de BVA 14 (51,8) 39 (71,0) 11 (78,5) 101,5 ± 12,2 108,1 ± 12,5 95,0 ± 18,2 CVF, % 94,9 ± 12,9 100,9 ± 14,3 86,6 ± 19,8 VEF1, % 0,8 ± 0,1 0,8 ± 0,1 0,8 ± 0,1 VEF1/CVF 79,5 ± 22,2 85,6 ± 25,6 73,1 ± 34,4 FEF25-75%, %

p

NS NS NS NS NS NS NS NS 0,003* 0,005* NS NS

NS: não significativo; HM: história materna; e BVA: bronquiolite viral aguda. aValores apresentados como n (%) ou como média ± dp. bAtopia: ao menos um teste cutâneo positivo (pápula ≥ 3 mm diâmetro). *ANOVA (teste post hoc de Tukey). A diferença ocorreu entre os grupos asma moderada e grave.

mais frequente (85,4%). A frequência de respostas positivas para cada alérgeno testado é apresentada na Figura 1. Em relação ao IIA, foram identificadas 37 indivíduos (38,5%) que pertenciam ao grupo dos pouco reatores (composto pelos não atópicos e pelos pacientes com resposta positiva < 4), e 59 (61,5%) que pertenciam ao grupo dos multirreatores, (composto pelos pacientes com resposta positiva ≥ 4).

A análise dos parâmetros de função pulmonar, em relação ao IIA, apresentou uma diferença significativa entre os grupos dos pouco reatores e multirreatores apenas para a relação VEF1/CVF (p = 0,032). Não foram identificadas diferenças significativas na comparação entre os demais índices de função pulmonar (Tabela 3).

Discussão O presente estudo demonstrou que algumas crianças já em idade escolar (8,3%) com asma persistente podem apresentar uma função pulmonar reduzida, sem resposta a tratamento. Esse grupo

de pacientes, apesar de ser em número absoluto pequeno no presente estudo, não parece desprezível em termos populacionais se nossa amostra for realmente representativa de crianças brasileiras com asma persistente. Esse achado apresenta importância clínica relevante, considerando-se que esse resultado pode representar uma real perda de função pulmonar precoce no curso da asma, resultante de alterações na estrutura brônquica, de característica não reversível.(12) Com relação à gravidade da asma, dentre os 8 pacientes com função pulmonar reduzida sem resposta a tratamento, 7 (87,5%) apresentavam tanto asma persistente moderada/grave, quanto história de BVA nos primeiros 2 anos de vida, e todos eram atópicos. A obstrução persistente e irreversível das vias aéreas em asmáticos parece estar associada à doença mais grave e ter caráter preditor de mortalidade nesses pacientes.(20) O declínio acentuado da função pulmonar pode estar ligado a gravidade da doença e inflamação crônica.(21) Quando comparamos os resultados

Tabela 2 - Índices de função pulmonar dos pacientes com alteração persistente na primeira espirometria e que foram submetidos a tratamento com corticosteroide e β2-agonista por 10 dias (n = 8).a Índices Espirometria basal Espirometria pós-tratamento p* CVF, % 107,33 ± 7,67 110,84 ± 10,75 0,136 83,24 ± 5,52 87,31 ± 5,44 0,117 VEF1, % 0,67 ± 0,03 0,68 ± 0,06 0,374 VEF1/CVF 46,54 ± 6,42 65,33 ± 33,39 0,139 FEF 25-75%, % a

Valores apresentados como média ± dp. *Teste t de Student pareado.

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Função pulmonar persistentemente reduzida em crianças e adolescentes com asma

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Figura 1 - Respostas positivas do teste de puntura com relação aos alérgenos testados (n = 96).

de E1 e E2 (Tabela 2), podemos observar uma variação nos valores de VEF1 e FEF25-75%, que não foi estatisticamente significativa. Essa ausência de significância provavelmente ocorreu pelo pequeno tamanho dessa subamostra incluída na análise. Por outro lado, é importante salientar que a média dos valores de VEF1/CVF na E2 (0,68 ± 0,06) demonstra que, mesmo que houvesse alguma variação significativa, as características de obstrução são evidentes, e não há tendência de normalização da função pulmonar nesses pacientes.

Em um estudo que acompanhou pacientes asmáticos, 30 anos após o diagnóstico, observou-se que 16% passaram a apresentar obstrução brônquica irreversível, uma condição sugestiva de RVA.(22) Além disso, em um estudo recente, não foram encontradas evidências diretas que demonstrem que o uso de terapia anti-inflamatória reduza a inflamação ou previna as alterações estruturais das vias aéreas, corroborando os achados do nosso estudo.(23) Dessa forma, existem evidências que demonstram que alterações estruturais são responsáveis por um grau variável de irreversibilidade nas vias aéreas, contribuindo,

assim, para o fenômeno de perda de função pulmonar, e que exacerbações frequentes levam a um declínio da função pulmonar, pois perpetuam o processo inflamatório e contribuem para a patogênese do remodelamento pulmonar.(24) Uma das limitações do nosso estudo é que nosso delineamento não permite identificar se essa anormalidade da função pulmonar não responsiva a tratamento é adquirida ou congênita.

Estudos prévios têm demonstrado que crianças com asma de característica atópica apresentam uma característica clínica mais grave, com potencial perda de função pulmonar durante a infância.

Os casos de sibilância transitória, que estão mais associados à função pulmonar reduzida já ao nascimento, estão menos propensos a apresentar doença obstrutiva brônquica persistente.(25,26) Nossa amostra de crianças com asma persistente e função pulmonar reduzida não responsiva a tratamento caracteriza-se por apresentar, na sua maioria, história de hospitalização por BVA, atopia e doença mais grave. Essas características estão mais associadas a fenótipos de sibilância não transitória, cuja função pulmonar não se caracteriza por estar reduzida ao nascimento. É

Tabela 3 - Valores dos testes de função pulmonar de acordo com o índice de intensidade de atopia (IIA) mensurado através do teste cutâneo.a Variáveis IIA < 4 IIA ≥ 4 p* (n = 37) (n = 59) CVF, % 104,58 ± 14,19 104,15 ± 14,17 0,88 99,25 ± 13,84 95,75 ± 16,49 0,28 VEF1, % 0,84 ± 0,07 0,80 ± 0,08 0,03 VEF1/CVF 88,02 ± 25,02 78,35 ± 26,62 0,08 FEF25-75%, % a

Valores apresentados como média ± dp. *Teste t de Student.

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essencial, para responder a essa pergunta, que coortes de nascimento, de preferência em estudos multicêntricos, sejam realizadas em países em desenvolvimento.

Em relação à análise geral da nossa amostra, os pacientes com asma grave apresentaram VEF1 significativamente menor que aqueles com asma moderada. Esse resultado reforça a qualidade do estudo, validando de certa forma a classificação de gravidade utilizada. Embora essa classificação sofra a influência de alguns critérios subjetivos, a diferenciação entre asma moderada e grave mostrou boa correlação com os dados objetivos de função pulmonar.

Considerando que um pequeno grupo de pacientes mais graves com asma parece apresentar uma evolução desfavorável, com perda irreversível de função pulmonar, é importante investigar fatores que possam estar associados à gravidade ou que sejam úteis para a identificação precoce desses pacientes. Clough et al.(27) identificaram que crianças atópicas, na idade de 7-8 anos, com tosse e sibilância apresentavam VEF1 significativamente mais baixo que aquelas não atópicas. Outro grupo de autores(25) propôs recentemente que a asma atópica e a não atópica apresentariam diferentes características clínicas, funcionais e epidemiológicas. Naquele estudo, demonstrou-se que a asma atópica estaria associada a exacerbações mais graves e a um maior número de consultas ou hospitalizações.(25) Para Bottini et al.,(26) além de diferenças clínicas e epidemiológicas entre asma atópica e não atópica, existem também diferenças fisiopatológicas e genéticas entre esses dois grupos. A atopia parece estar fortemente associada a anormalidades na função pulmonar e sibilância persistente na adolescência.(28) Embora a simples presença de atopia possa não ser a forma mais adequada para reconhecer os pacientes com risco de apresentar perdas mais acentuadas de função pulmonar, existem outros métodos quantitativos para a análise de testes cutâneos.(19,29) O IIA(19) utiliza o número total de respostas positivas aos diferentes alérgenos e pode oferecer uma melhor idéia do grau de intensidade da resposta a múltiplos alérgenos. No presente estudo, dividimos nossa amostra em dois grupos: indivíduos pouco reatores (ou seja, não atópicos e aqueles com resposta positiva para até 3 alérgenos) e multirreatores (aqueles com resposta positiva para 4 ou mais alérgenos). Observamos que os pacientes multirreatores apresentaram índices J Bras Pneumol. 2012;38(2):158-166

de obstrução das vias aéreas significativamente maiores que os pouco reatores. Um grupo de autores(19) demonstrou uma correlação significativa entre o IIA para alérgenos intradomiciliares na infância e persistência de asma na puberdade.(19) Em outro estudo,(30) foram relatadas associações entre esses alérgenos e redução dos parâmetros de VEF1 em crianças entre 6-12 anos. Esses resultados reforçam a hipótese de que os alérgenos intradomiciliares devem estar envolvidos ou são marcadores de maior gravidade da asma, exercendo um papel importante na patogênese da doença, provavelmente desde cedo na vida.(30) A análise incluindo dados do IIA demonstra a relação entre intensidade da atopia e gravidade da doença.

Porém, quando consideramos que a proporção de pacientes com perda persistente de função pulmonar (8,3%) foi relativamente pequena em comparação com o universo total de asmáticos de nossa amostra, o pequeno número de pacientes com perda persistente (n = 8) dificulta a análise dos fatores associados a esse desfecho.

Concluindo, nossos resultados demonstram que um grupo não desprezível (quase 10% dos casos) de uma amostra de crianças asmáticas em idade escolar no Brasil apresenta perda de função pulmonar não responsiva a tratamento.

Esse achado pode estar associado ao RVA e deve ser estudado com maior profundidade em populações de países em desenvolvimento.

Demonstramos também que o IIA está associado à queda de função pulmonar e que isso pode ser um indicativo de doença mais grave. Assim, a detecção precoce de pacientes com perda de função pulmonar e a busca de marcadores clínicos e biológicos, tal como o IIA, pode ser útil para determinar o grupo de crianças que devem ser testadas para novos alvos terapêuticos que possam modificar a história natural de uma doença com pior prognóstico.

Agradecimentos Os autores agradecem à Dra. Priscila S. Pires, que participou do recrutamento e da seleção dos pacientes.

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Sobre os autores Fernanda Luisi

Doutoranda. Programa de Pós-Graduação em Pediatria e Saúde da Criança, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Leonardo Pinto

Professor. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Laura Marostica

Acadêmica. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Marcus Herbert Jones

Professor. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Renato Tetelborn Stein

Professor. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

Paulo Márcio Pitrez

Professor. Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS – Porto Alegre (RS) Brasil.

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Artigo Original Broncoscopia no diagnóstico de tuberculose pulmonar em pacientes com baciloscopia de escarro negativa* Bronchoscopy for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in patients with negative sputum smear microscopy results

Márcia Jacomelli, Priscila Regina Alves Araújo Silva, Ascedio Jose Rodrigues, Sergio Eduardo Demarzo, Márcia Seicento, Viviane Rossi Figueiredo

Resumo Objetivo: Avaliar a acurácia diagnóstica da broncoscopia em pacientes com suspeita clínica ou radiológica de tuberculose, com baciloscopia negativa ou incapazes de produzir escarro. Métodos: Estudo transversal prospectivo de 286 pacientes com suspeita clínica/radiológica de tuberculose pulmonar e submetidos à broncoscopia — LBA e biópsia transbrônquica (BTB). As amostras de LBA foram testadas por pesquisas diretas e culturas de BAAR e de fungos, e as de BTB por exame histopatológico. Resultados: Dos 286 pacientes estudados, a broncoscopia contribuiu para o diagnóstico em 225 (79%): tuberculose pulmonar em 127 (44%); inflamações crônicas inespecíficas em 51 (18%); pneumocistose, infecções fúngicas ou nocardiose em 20 (7%); bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, alveolites ou pneumoconioses em 14 (5%); neoplasias pulmonares ou metastáticas em 7 (2%); e micobacterioses não tuberculosas em 6 (2%). Para o diagnóstico de tuberculose, o LBA mostrou sensibilidade e especificidade de 60% e 100% respectivamente, havendo um aumento importante da sensibilidade quando associado à biópsia (84%) e à baciloscopia após a broncoscopia (94%). Complicações controláveis decorrentes do procedimento ocorreram em 5,6% dos casos. Conclusões: A broncoscopia representa um método diagnóstico confiável para pacientes com tuberculose pulmonar, apresentando baixos índices de complicações. A associação de biópsia transbrônquica ao lavado broncoalveolar elevou a sensibilidade diagnóstica do método e permitiu o diagnóstico diferencial com outras doenças.

Descritores: Broncoscopia; Tuberculose pulmonar; Escarro; Lavagem broncoalveolar; Biópsia.

Abstract Objective: To evaluate the diagnostic accuracy of bronchoscopy in patients with clinical or radiological suspicion of tuberculosis who were unable to produce sputum or with negative sputum smear microscopy results.

Methods: A prospective cross-sectional study involving 286 patients under clinical or radiological suspicion of having pulmonary tuberculosis and submitted to bronchoscopy—BAL and transbronchial biopsy (TBB). The BAL specimens were submitted to direct testing and culture for AFB and fungi, whereas the TBB specimens were submitted to histopathological examination. Results: Of the 286 patients studied, 225 (79%) were diagnosed on the basis of bronchoscopic findings, as follows: pulmonary tuberculosis, in 127 (44%); nonspecific chronic inflammation, in 51 (18%); pneumocystis, fungal infections, or nocardiosis, in 20 (7%); bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, alveolites, or pneumoconiosis, in 14 (5%); lung or metastatic neoplasms, in 7 (2%); and nontuberculous mycobacterium infections, in 6 (2%). For the diagnosis of tuberculosis, BAL showed a sensitivity and a specificity of 60% and 100%, respectively. Adding the TBB findings significantly increased this sensitivity (to 84%), as did adding the post-bronchoscopy sputum smear microscopy results (total sensitivity, 94%). Minor post-procedure complications occurred in 5.6% of the cases. Conclusions: Bronchoscopy is a reliable method for the diagnosis of pulmonary tuberculosis, with low complication rates. The combination of TBB and BAL increases the sensitivity of the method and facilitates the differential diagnosis with other diseases.

Keywords: Bronchoscopy; Tuberculosis, pulmonary; Sputum; Bronchoalveolar lavage; Biopsy.

* Trabalho realizado no Serviço de Endoscopia Respiratória, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Márcia Jacomelli. InCor, Setor de Endoscopia Respiratória, Rua Eneas Carvalho de Aguiar, 44, 7º andar, Cerqueira Cesar, CEP 05403-900, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 2661-5612. E-mail: jacomelli.marcia@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 23/8/2011. Aprovado, após revisão, em 1/1/2012.

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Jacomelli M, Araújo P, Rodrigues AJ, Demarzo SE, Seicento M, Figueiredo VR

Introdução A tuberculose é uma das principais causas de mortalidade por doença infecciosa, sendo a tuberculose pulmonar a forma mais frequente.

Segundo a Organização Mundial de Saúde, a incidência mundial estimada era de 9,4 milhões de casos novos (137 casos/100.000 habitantes) em 2009, com maior concentração na Ásia (55%) e África (30%) e, em menor proporção, no Mediterrâneo (7%), Europa (4%) e Américas (3%).(1) No Brasil, a tuberculose é a terceira causa de morte por doenças infecciosas, responsável por 4.800 mortes/ano. Em 2010, foram notificados 70 mil novos casos. As formas pulmonares representam 85% dos casos, sendo 53% com baciloscopia direta positiva e 32% sem confirmação bacteriológica.(2) A busca de casos e o tratamento efetivo constituem o binômio fundamental para o controle da doença. A estratégia para a busca de casos consiste na realização de baciloscopia de escarro (duas ou três amostras) dos indivíduos com tosse e expectoração por mais de 2 semanas, sendo a baciloscopia o principal método diagnóstico devido a seu baixo custo, fácil coleta e rapidez no resultado.(2,3) Apesar do elevado valor preditivo positivo (VPP) em nosso meio (95%), a baciloscopia de escarro tem sensibilidade média em 40-60%. Além disso, o exame é positivo em apenas 20% dos pacientes com lesão pulmonar mínima, e aproximadamente 30% dos pacientes não conseguem expectorar espontaneamente, principalmente nas formas iniciais da doença.

(3) Outros fatores interferem no rendimento diagnóstico da baciloscopia: técnica de coleta e de análise, volume de secreção e condições de armazenamento. A cultura de escarro pode elevar o rendimento diagnóstico em 20-40%, apesar de ter como fator limitante o tempo para o resultado final — 2-8 semanas quando se utiliza meios sólidos, ou 10-40 dias com métodos automatizados não radiométricos.(3) A radiografia de tórax também é um método importante no diagnóstico da tuberculose, porém apresenta limitações: em até 15% dos casos, essa pode não mostrar sinais da doença, apresenta dificuldade para determinar a atividade da doença ou sequelas e apresenta semelhanças das alterações com outras doenças, como neoplasias, micoses pulmonares e sarcoidose.

Define-se como tuberculose com baciloscopia negativa aquela na qual o paciente tem pelo menos duas amostras de escarro negativas, J Bras Pneumol. 2012;38(2):167-173

radiografia sugestiva e/ou ausência de resposta clínica ao tratamento com antimicrobianos, exceto fluoroquinolonas. Nos casos em que não é possível coletar o escarro espontaneamente ou naqueles com baciloscopia negativa, o escarro induzido ou a broncoscopia com coleta de amostra de LBA e/ou biópsia transbrônquica (BTB) podem ser utilizados.(4) O presente estudo teve por objetivo avaliar o rendimento diagnóstico dos métodos broncoscópicos, ou seja, LBA, BTB e a combinação desses, em pacientes com suspeita clínica/ radiológica de tuberculose pulmonar com baciloscopia negativa no escarro ou quando incapazes de produzir escarro. Avaliamos também o impacto da BTB e da baciloscopia após broncoscopia no rendimento diagnóstico final do procedimento.

Métodos Entre janeiro de 2006 e dezembro de 2008, foi realizado um estudo prospectivo e transversal com pacientes maiores de 18 anos de idade encaminhados para a realização de broncoscopia que apresentassem suspeita de tuberculose como principal hipótese diagnóstica. Esses pacientes foram encaminhados do Ambulatório de Pneumologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), onde já haviam realizado exames iniciais, entre os quais, exames de escarro com resultado negativo (ou apresentavam incapacidade para produzi-lo). As alterações radiológicas não foram descritas de maneira uniforme nas folhas de coleta de dados para todos os pacientes, o que inviabilizou uma análise detalhada e uma correlação entre os dados radiológicos e os achados broncoscópicos.

O estudo foi aprovado pela comissão de ética e pesquisa da instituição, e o termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os pacientes ou de seus familiares responsáveis.

Os exames de broncoscopia com coleta de amostras de LBA e BTB foram realizados no Serviço de Endoscopia Respiratória do HC-FMUSP. Foram excluídos pacientes com contraindicação para o exame, como, por exemplo, distúrbios de coagulação, plaquetopenia, uremia, pulmão único e hipertensão pulmonar grave. Utilizamos fibrobroncoscópios de 4,9/5,0 mm com canal de trabalho de 2,2 mm (Pentax® FB-15V; Asahi Optical Co., Tóquio, Japão, ou Olympus® P20D;

Broncoscopia no diagnóstico de tuberculose pulmonar em pacientes com baciloscopia de escarro negativa

Olympus Corp., Tóquio, Japão). Todos os pacientes foram submetidos ao procedimento em decúbito dorsal horizontal, ventilação espontânea e sob sedação endovenosa com midazolam e citrato de fentanila. Foi utilizada lidocaína tópica 1% sem vasoconstritor (até 7 mg/kg) para a anestesia tópica das vias aéreas durante o exame. Todos os pacientes receberam suplementação de oxigênio através de cateter nasal e foram monitorados com oximetria de pulso, cardioscopia e medição da pressão arterial não invasiva.

Após a inspeção da árvore brônquica e a descrição dos achados endoscópicos, coletaram-se amostras de LBA e BTB nos segmentos pulmonares escolhidos previamente pela radiografia ou TC de tórax. Para a coleta de amostra a partir de LBA, foi utilizado um volume de soro fisiológico 0,9% que variou entre 100 e 150 mL, em temperatura ambiente. O volume recuperado foi submetido a pesquisas diretas (gram, pesquisa de BAAR e de fungos) e respectivas culturas. A BTB foi realizada com uma pinça flexível (Radial Jaw 3; Boston Scientific®, San Jose, EUA), com retirada de três a seis fragmentos de parênquima pulmonar para o exame anatomopatológico. Alguns pacientes apresentaram sangramento durante o procedimento de biópsia, sangramento esse em moderada quantidade e que foi controlado com medidas locais, como impactação do aparelho no segmento com manutenção de aspiração contínua, instilação de solução salina gelada ou instilação de solução com epinefrina.

Após o término do exame, os pacientes foram mantidos na sala de recuperação, monitorados e com suplementação de oxigênio até a recuperação completa da consciência, sendo posteriormente encaminhados ao ambulatório de origem. Foi realizada radiografia simples de tórax uma hora após o término do exame nos pacientes que apresentaram suspeita clínica de pneumotórax,(5) como presença de dor torácica do tipo pleurítica ipsilateral à BTB, assim como dispneia ou tosse seca significativas.

Para o diagnóstico da tuberculose, utilizamos os seguintes critérios: cultura positiva para Mycobacterium tuberculosis a partir de amostra de LBA e/ou presença de processo inflamatório crônico granulomatoso, a despeito de haver necrose de caseificação ou presença de BAAR na BTB. Após a broncoscopia, todos os pacientes foram orientados a coletar uma amostra de escarro,

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que foi enviada para pesquisa direta e cultura para micobactérias.

A análise descritiva compreendeu o cálculo das frequências das variáveis estudadas. A variável contínua idade foi descrita como média e desvio-padrão. A sensibilidade foi calculada com base na razão entre os resultados verdadeiropositivos pelo total de resultados positivos. A especificidade foi calculada através da razão entre os resultados verdadeiro-negativos pelo total de resultados negativos. Os cálculos de sensibilidade e especificidade foram realizados para cada método diagnóstico (pesquisa direta no LBA, cultura do LBA, exame anatomopatológico da BTB e para a broncoscopia em geral).

Resultados Um total de 286 pacientes (154 homens e 132 mulheres), com média de idade de 46,7 ± 16,0 anos, foi submetido à broncoscopia por suspeita clínica e radiológica de tuberculose, sendo a doença confirmada em 135 pacientes (47%).

Em 225 pacientes (79%), os métodos broncoscópicos contribuíram para diferentes diagnósticos, incluindo tuberculose pulmonar, em 114 (40%); inflamações crônicas inespecíficas, em 51 (18%); pneumocistose, infecções fúngicas e nocardiose, em 20 (7%); bronquiolite obliterante com pneumonia em organização, alveolites e pneumoconioses, em 14 (5%); neoplasias pulmonares ou metastáticas, em 7 (2%); e micobacterioses não tuberculosas, em 6 (2%).

A inspeção da laringe e da árvore brônquica revelou alterações endoscópicas em 126 pacientes (44%): enantema, estenose brônquica, brônquio em fenda, processo inflamatório granulomatoso, malácia, fístula e alterações inflamatórias na mucosa da laringe em 43%, 21%, 17%, 10%, 5%, 3% e 3%, respectivamente.

A baciloscopia em amostras de LBA foi positiva em 31 casos (10,8%). Nesses casos, houve a identificação de M. tuberculosis e de micobactérias não tuberculosas em 26 (84%) e em 5 (16%), respectivamente A sensibilidade, especificidade, VPP e valor preditivo negativo (VPN) das pesquisas de BAAR a partir de LBA para o diagnóstico de tuberculose foram de 19%, 96%, 84% e 54%, respectivamente (Tabela 1).

A cultura para micobactérias foi positiva em 75 pacientes, sendo M. tuberculosis em 68 e outras micobactérias não tuberculosas (M. kansasii, J Bras Pneumol. 2012;38(2):167-173

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Tabela 1 - Desempenho dos testes diagnósticos broncoscópicos e suas associações.a Métodos broncoscópicos de coleta Sensibilidade Especificidade Pesquisa direta no LBA 19 96 Cultura no LBA 50 100 Pesquisa direta + cultura no LBA 60 100 Anatomopatológico, BTB 42 92 Pesquisa direta + cultura no LBA + anatomopatológico, BTB 84 97

VPP 84 100 100 88 95

VPN 54 63 70 53 82

VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; LBA: lavado broncoalveolar; e BTB: biópsia transbrônquica. a Valores expressos em %.

M. gordonae e M. avium) em 7. A sensibilidade, especificidade, VPP e VPN da cultura do LBA para o diagnóstico de tuberculose foram de 50%, 100%, 100% e 63%, respectivamente. A associação entre pesquisa direta e cultura mostrou um aumento da sensibilidade e do VPN para 60% e 70%, respectivamente (Tabela 1).

A BTB foi realizada em 232 pacientes (81%), sendo contraindicada em 54 (19%). A BTB forneceu diagnóstico em 167 casos (72%), incluindo doenças granulomatosas tuberculosas e não tuberculosas, neoplasias de pulmão ou metastáticas, linfomas, doenças fúngicas, pneumoconioses e quadros inflamatórios inespecíficos, como descrito anteriormente. A BTB foi positiva para tuberculose em 57 desses pacientes (25%). Para o diagnóstico de tuberculose, a BTB, isoladamente, mostrou sensibilidade, especificidade, VPP e VPN de 42%, 92%, 88% e 53%, respectivamente (Tabela 1).

A pesquisa direta e a cultura a partir de LBA associados à BTB elevaram a sensibilidade e o VPN da broncoscopia para 84% e 82%, respectivamente. A especificidade e o VPP obtidos pela associação dos três métodos de análise (pesquisa direta, cultura a partir de LBA e exame anatomopatológico) foram de 97% e 95%, respectivamente (Tabela 1).

Amostras de escarro após a broncoscopia foram coletadas de 169 pacientes (59%). Nesses, a cultura foi positiva para M. tuberculosis em 57 (34%). Outras micobactérias foram diagnosticadas em 3 (2%) desses pacientes. Ressalta-se que em 13 pacientes (10%), o diagnóstico de tuberculose foi decorrente exclusivamente dos resultados dos exames de escarro após a broncoscopia.

Em 61 pacientes (21%), não foi possível estabelecer o diagnóstico final pela broncoscopia.

Desses, 14 (23%) foram submetidos a procedimentos cirúrgicos invasivos (exérese de linfonodos, mediastinoscopia, videotoracoscopia ou cirurgia pulmonar aberta), sendo possível o diagnóstico anatomopatológico de tuberculose J Bras Pneumol. 2012;38(2):167-173

em 8 (57%) e diagnóstico de doença fúngica e neoplasia em 6 (43%).

Considerando todos os procedimentos diagnósticos realizados nos 286 pacientes com suspeita clínica/radiológica de tuberculose, o diagnóstico da doença foi confirmado em 135 pacientes (47%), enquanto 104 (36%) tiveram outros diagnósticos estabelecidos.

Consequentemente, o diagnóstico diferencial de pacientes com tuberculose e baciloscopia negativa, utilizando métodos broncoscópicos e/ ou cirúrgicos, foi conclusivo em 239 pacientes (84%).

As complicações relacionadas à broncoscopia foram observadas em 17 pacientes (6%), dentre elas: síncope, em 1 (0,3%); laringoespasmo, em 1 (0,3%); broncoespasmo, em 1 (0,3%); pneumotórax após BTB, em 8 (3%); e sangramento moderado após BTB, em 6 (2%). O sangramento foi controlado com medidas locais, sem necessidade de bloqueio brônquico ou intervenção cirúrgica.

Discussão O presente estudo mostrou que a broncoscopia, além de ser um método diagnóstico com baixa morbidade para pacientes com suspeita de tuberculose cujo diagnóstico não foi possível pelo exame de escarro, permite a coleta de uma maior quantidade de material para análise, aumentando as chances de diagnóstico da doença (Tabela 2). Do total de pacientes com suspeita clínica/radiológica de tuberculose, a doença foi confirmada em 40% (114/286) dos casos pelos métodos broncoscópicos.

Observamos também que, isoladamente, cada um desses métodos diagnósticos (pesquisa direta do bacilo a partir de LBA, cultura a partir de LBA e exame anatomopatológico) possui baixa sensibilidade diagnóstica (19%, 50% e 42%, respectivamente); porém, quando analisados em conjunto, a sensibilidade diagnóstica aumenta sobremaneira (para 84,4%).

Broncoscopia no diagnóstico de tuberculose pulmonar em pacientes com baciloscopia de escarro negativa

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Tabela 2 - Pacientes diagnosticados com tuberculose por diferentes métodos diagnósticos.

Método diagnóstico n % Pesquisa direta, LBA 26 19,3 Cultura, LBA 68 50,4 Pesquisa direta + cultura, LBA 81 60,0 Anatomopatológico, biópsia 57 42,2 Biópsia + LBA 114 84,4 Cultura de escarro pós-broncoscopia 57 42,2 Biópsia + LBA + cultura escarro pós-broncoscopia 127 94,1 Método cirúrgico 8 5,9 Total de diagnósticos de tuberculose 135 100,0 LBA: lavado broncoalveolar.

Estudos anteriores mostraram os benefícios da broncoscopia no diagnóstico de tuberculose em diferentes grupos de pacientes. Miro et al.,(6) em uma avaliação retrospectiva de amostras de secreção respiratória coletadas por broncoscopia para a detecção de M. tuberculosis em pacientes HIV positivos, observaram um aumento no rendimento diagnóstico de 96% para 100% quando se acrescentou a BTB. Resultado semelhante foi observado em pacientes HIV negativos.

Chawla et al.(7) estudaram prospectivamente um grupo de 50 pacientes com suspeita de tuberculose pulmonar submetidos à broncoscopia.

As culturas a partir de LBA foram positivas para M. tuberculosis em 90% dos casos. Um diagnóstico rápido foi possível em 72% dos pacientes por meio da pesquisa direta no escarro após a broncoscopia, no lavado brônquico e em biópsias brônquicas. Um diagnóstico exclusivo por biópsia brônquica foi obtido em 20%; por baciloscopia de escarro após a broncoscopia, em 6%; e por lavado brônquico, em 6%. Dos 30 pacientes submetidos à BTB naquele estudo, 9 tiveram diagnóstico histopatológico positivo, sendo que em 3 o diagnóstico foi exclusivo por biópsia.(7) Outros estudos mostraram a importância na rapidez diagnóstica fornecida por biópsia broncoscópica (endobrônquica ou transbrônquica) para identificar BAAR e/ou processos inflamatórios granulomatosos, com ou sem necrose caseosa, nos pacientes com suspeita clínica e radiológica de tuberculose pulmonar.(4,8-10) Caymmi et al.,(11) em um estudo retrospectivo avaliando 52 pacientes, mostraram que a associação entre amostras de LBA (pesquisa direta e cultura) e a BTB aumentou a sensibilidade diagnóstica do procedimento (de aproximadamente 50%, quando se utilizou cada método isoladamente,

para 80%, quando se analisou em conjunto todos os métodos de coleta). Naquele grupo de pacientes, foi possível o diagnóstico diferencial com outras doenças pulmonares, como tumores, infecções fúngicas e infecções inespecíficas, além de processos inflamatórios e cicatriciais.

Nosso estudo mostrou resultados semelhantes, com um número maior de casos.

Esses dados reforçam a importância dos resultados de amostras de LBA (pesquisa direta e cultura) e da BTB (pesquisa direta do bacilo e padrão histológico) para o diagnóstico de tuberculose pulmonar. Sempre que a condição clínica permitir, a BTB deve ser coletada, fornecendo maior quantidade de material para a análise e permitindo rapidez na identificação do bacilo no tecido e/ou na avaliação do padrão de inflamação tecidual. O padrão histológico da biópsia pode sugerir o diagnóstico da doença quando associado ao quadro clínico, radiológico e epidemiológico, permitindo o início do tratamento até que o resultado da cultura seja finalizado, o que pode variar entre 4 e 6 semanas (em meios sólidos — Löwenstein-Jensen ou Ogawa-Kudoh) ou entre 10 e 40 dias (em meios líquidos).(3) Além disso, em nosso estudo, mostramos que a BTB aumentou a sensibilidade diagnóstica da broncoscopia e permitiu o diagnóstico final de outras doenças. Observamos ainda que, em 34% dos casos, o diagnóstico obtido pela broncoscopia foi divergente da suspeita clínica/radiológica, o que se torna importante principalmente quando consideramos doenças fúngicas, micobacterioses não tuberculosas, infecções inespecíficas e neoplasias. Esses dados sugerem que o tratamento empírico para tuberculose, mesmo em pacientes com suspeita clínica/radiológica, pode ser suscetível a erros em um considerável número de casos.

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Os principais riscos da BTB são sangramento (2-5%) e pneumotórax (em aproximadamente 3% dos casos), e as contraindicações são distúrbios de coagulação, uso de certos medicamentos para doenças de base e presença de uremia, de pulmão único e de hipertensão pulmonar moderada a acentuada.(12) Em pacientes com enfisema pulmonar importante ou com a presença de múltiplas bolhas, a BTB pode ser feita sob fluoroscopia, devendo ser avaliada individualmente.

No presente estudo, mostramos também os resultados do exame de escarro após a broncoscopia que, apesar de não ter sido coletado em todos os pacientes, contribuiu com 5% do total de casos confirmados de tuberculose. Em nosso estudo, a coleta de escarro adequado foi possível em 169 pacientes (59%). Em 9,6% dos pacientes, o diagnóstico final de tuberculose pulmonar foi obtido somente pela cultura de escarro após a broncoscopia. Mostramos ainda que a associação do exame do escarro após a broncoscopia aos métodos broncoscópicos (LBA e BTB) elevou a sensibilidade diagnóstica final para 94%. Sarkar et al.,(13) em um estudo anterior com 30 pacientes com suspeita de tuberculose e baciloscopia de escarro negativa, mostraram que houve 86,6% de positividade através de métodos broncoscópicos e 73,3% de positividade em análise do escarro após a broncoscopia.

Em relação às alterações da mucosa respiratória em nosso grupo de pacientes, observamos sinais de inflamação aguda em 44% dos casos, incluindo enantema de mucosa, presença de granulomas com fibrina e secreção aderida, inclusive na laringe.

Em um estudo anterior ao nosso, foram citadas as seguintes alterações da mucosa brônquica na tuberculose: inflamação com material caseoso, estenose fibrótica, lesões tumorais, granulomas, lesões ulcerativas, edema e hiperemia.(14) Em nosso estudo, observamos a presença de estenose brônquica em 21% (26/126) dos pacientes. A importância desses achados sugere a necessidade de se avaliar e monitorar a evolução do processo inflamatório da mucosa brônquica, principalmente naqueles com processo inflamatório com material caseoso e lesões tumorais, devido à possibilidade de evolução para estenoses. Na avaliação da doença endobrônquica, as principais indicações da broncoscopia são presença de redução volumétrica pulmonar, tosse crônica inexplicável, hemoptise e sibilos localizados.(15) Além disso, esses dados têm importância no planejamento terapêutico J Bras Pneumol. 2012;38(2):167-173

de lesões sequelares de brônquios, por meio de dilatação mecânica e/ou colocação de stents.

As principais complicações da broncoscopia (pneumotórax e sangramento) ocorreram em um pequeno número de pacientes, e não houve a necessidade de internação posterior ao exame em nenhum caso, mostrando a segurança do procedimento diagnóstico.(12) Em nosso estudo, não comparamos os resultados da broncoscopia aos de escarro induzido com salina hipertônica. Estudos anteriores mostraram a validade da utilização de escarro induzido devido a seu menor custo, bom rendimento diagnóstico e menor risco de complicações; porém, outros estudos mostraram que os resultados do escarro induzido são semelhantes aos da broncoscopia no diagnóstico final da doença.(16-20) Em nosso estudo, consideramos somente a análise do escarro coletado imediatamente após a broncoscopia, no qual a manipulação e a hidratação da mucosa brônquica durante a coleta de amostras de LBA estimulam a tosse e a expectoração, facilitando a coleta de secreção respiratória. Mostramos que houve um aumento significativo da sensibilidade diagnóstica.

Concluímos que, na amostra estudada, a broncoscopia mostrou-se um método seguro e eficaz para o diagnóstico de tuberculose pulmonar em pacientes sem possibilidade de diagnóstico pelo exame de escarro. A associação da BTB à LBA aumentou a sensibilidade diagnóstica da broncoscopia e permitiu o diagnóstico diferencial com outras doenças. A coleta de escarro após a broncoscopia aumentou a sensibilidade diagnóstica global. Sugerimos também que o tratamento empírico da tuberculose deve ser evitado, sempre que possível, mesmo em pacientes com suspeita clínica/radiológica.

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Sobre os autores Márcia Jacomelli

Médico Assistente. Serviço de Endoscopia Respiratória, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Priscila Regina Alves Araújo Silva

Médico Estagiário. Serviço de Endoscopia Respiratória, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Ascedio Jose Rodrigues

Médico Assistente. Serviço de Endoscopia Respiratória, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Sergio Eduardo Demarzo

Médico Colaborador. Serviço de Endoscopia Respiratória, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Márcia Seicento

Médico Assistente. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Viviane Rossi Figueiredo

Médico Diretor Técnico. Serviço de Endoscopia Respiratória, Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Tomografia de coerência óptica broncoscópica* Optical coherence tomography in conjunction with bronchoscopy

Ascedio José Rodrigues, Celso Kiyochi Takimura, Pedro Alves Lemos Neto, Viviane Rossi Figueiredo

Resumo Objetivo: Avaliar a viabilidade e o potencial do uso da tomografia de coerência óptica em conjunto com um broncoscópio convencional na avaliação das vias aéreas. Métodos: Estudo piloto baseado em um modelo experimental ex vivo com três animais: um coelho adulto da raça Nova Zelândia e dois suínos da raça Landrace.

Um cateter de imagem de tomografia de coerência óptica foi inserido no canal de trabalho de um broncoscópio flexível para alcançarmos a traqueia distal dos animais. As imagens foram obtidas sistematicamente em toda a traqueia ao longo das paredes, partindo da porção distal para a proximal. Resultados: O cateter de imagem se adaptou com facilidade ao canal de trabalho do broncoscópio. Imagens em alta resolução de cortes transversais da traqueia foram obtidas em tempo real, sendo delineadas microestruturas, tais como epitélio, submucosa, cartilagem e camada adventícia nas paredes anteriores e laterais da traqueia. As camadas correspondentes do epitélio, mucosa e cartilagens foram claramente diferenciadas. Na parede posterior, foi possível identificar mucosa, submucosa e musculatura traqueal. Conclusões: O uso de tomógrafo de coerência óptica em conjunto com um broncoscópio flexível é viável. A tomografia de coerência óptica produz imagens de alta resolução que permitem visualizar a microanatomia da traqueia, inclusive estruturas que normalmente são visualizadas somente na histologia convencional.

Descritores: Tomografia de coerência óptica; Traqueia; Broncoscopia; Microscopia; Técnicas de diagnóstico do sistema respiratório.

Abstract Objective: To evaluate the feasibility of and the potential for using optical coherence tomography in conjunction with conventional bronchoscopy in the evaluation of the airways. Methods: This was a pilot study based on an ex vivo experimental model involving three animals: one adult New Zealand rabbit and two Landrace pigs.

An optical coherence tomography imaging catheter was inserted through the working channel of a flexible bronchoscope in order to reach the distal trachea of the animals. Images of the walls of the trachea were systematically taken along its entire length, from the distal to the proximal portion. Results: The imaging catheter was easily adapted to the working channel of the bronchoscope. High-resolution images of cross sections of the trachea were taken in real time, precisely delineating microstructures, such as the epithelium, submucosa, and cartilage, as well as the adventitia of the anterior and lateral tracheal walls. The corresponding layers of the epithelium, mucosa, and cartilage were clearly differentiated. The mucosa, submucosa, and trachealis muscle were clearly identified in the posterior wall. Conclusions: It is feasible to use an optical coherence tomography imaging catheter in combination with a flexible bronchoscope. Optical coherence tomography produces highresolution images that reveal the microanatomy of the trachea, including structures that are typically seen only on images produced by conventional histology.

Keywords: Tomography, optical coherence; Trachea; Bronchoscopy; Microscopy; Diagnostic techniques, respiratory system.

* Trabalho realizado no Serviço de Endoscopia Respiratória, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Ascedio José Rodrigues. Serviço de Endoscopia Respiratória HC–FMUSP, Prédio dos Ambulatórios, 6º Andar, Bloco 3, Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255, Cerqueira César, CEP 05017-000, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 2661-5612. E-mail: ascedio@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 19/9/2011. Aprovado, após revisão, em 30/1/2012.

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Tomografia de coerência óptica broncoscópica

Introdução Optical coherence tomography (OCT, tomografia de coerência óptica) é uma técnica diagnóstica de imagem não invasiva, relativamente nova e promissora, que oferece imagens em alta resolução da secção transversal de tecidos vivos complexos. Suas imagens são geradas em tempo real e permitem visualizar estruturas celulares e extracelulares até 3 mm abaixo da superfície, com uma resolução espacial que varia de 1-20 µm, se aproximando do nível histológico convencional.(1,2) O equipamento diagnóstico de OCT possui um mecanismo análogo ao de ultrassom no modo B, utilizando luz na região do infravermelho, com base em diodo superluminescente, no comprimento de onda de 1.300 nm, ao invés de onda sonora.

A luz pode ser emitida ao tecido por um cateter de imagem flexível com diâmetro aproximado de 1,5 mm. O princípio de operação da OCT é a interferometria de baixa coerência. Nessa técnica, a luz é dividida em duas partes: uma refletida (de referência) e outra que será direcionada para o tecido. O interferômetro é capaz de detectar e analisar o padrão de interferência gerada entre a luz refletida e a luz retroespalhada em diferentes profundidades do tecido. O padrão de interferência criado pelos dois feixes de luz é recombinado e decodificado, formando uma imagem transversal óptica de alta resolução.(3,4) O procedimento é indolor e não requer contato entre os instrumentos e o tecido. Não há a necessidade de injeção de contraste endovenoso ou de corantes tópicos, e a radiação ionizante não é utilizada.(1) O uso de OCT permite medidas de tecidos biológicos com resolução 20 vezes maior que a do ultrassom (10 µ vs. 200 µ).(5) As imagens são exibidas em um monitor em tempo real, aparecendo como lâminas de microscopia em preto e branco, a taxas de dez quadros por segundo.(6) A OCT pode ter uma gama de usos potenciais em situações nas quais a tomada de imagens em alta resolução de alguma superfície seja pertinente. A OCT é amplamente utilizada em diagnósticos oftalmológicos da retina e em doenças oftalmológicas, como a degeneração macular, as retinopatias e o glaucoma.(7) Sua utilização vem crescendo em várias áreas, tais como em dermatologia,(8) cirurgia cardiovascular,(9) doenças do trato gastrointestinal e doenças do trato pancreatobiliar.(10)

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Há relativamente poucos estudos com foco em OCT na avaliação do trato respiratório. As sondas flexíveis da OCT podem ser utilizadas em conjunto com a broncoscopia convencional, sendo passadas pelo canal de trabalho do aparelho sem a necessidade de adaptadores, facilitando o uso dessa tecnologia e proporcionando enormes e imediatas contribuições para a geração de imagens em alta resolução na detecção e na avaliação de doenças pulmonares.(11) O objetivo do presente estudo foi avaliar a viabilidade e o potencial do uso da OCT em conjunto com um broncoscópio convencional na avaliação das vias aéreas, utilizando um modelo experimental ex vivo.

Métodos Este foi um estudo baseado em um modelo experimental ex vivo com três animais: um coelho adulto da raça Nova Zelândia e dois suínos da raça Landrace.

Foram utilizados um aparelho de OCT (LightLab Imaging Inc., Westford, MA, EUA) com um cateter para imagem flexível de 1 mm de diâmetro (Imagewire; LightLab Imaging), um broncoscópio flexível padrão adulto (modelo P20D; Olympus Optical, Tóquio, Japão) e um broncoscópio flexível infantil (modelo BF 3C10; Olympus Optical).

Os animais foram posicionados em decúbito dorsal. Foi realizada a passagem de um broncoscópio de 3,6 mm com canal de trabalho de 1,2 mm pela via oral do coelho e, no caso dos suínos, de um broncoscópio de 5,1 mm com canal de trabalho de 2,0 mm. Os pulmões não estavam sob ventilação mecânica. Assim que o brônquio fonte direito foi identificado, o cateter de OCT de 1,0 mm era inserido através do canal de trabalho até que a extremidade distal do cateter atingisse a via aérea. O cateter foi posicionado em traqueia distal, tracionado lentamente até a subglote e, posteriormente, reinserido até a traqueia distal, reiniciando o processo. A aquisição de imagens trans-endotraqueais foi realizada com a aproximação direta da sonda de OCT na superfície interna da traqueia, com visualização das imagens em tempo real em um monitor, que apareciam como lâminas de microscopia de cor vermelha e preta, a taxas de aproximadamente dez quadros por segundo. O procedimento foi filmado, e a OCT era realizada sistematicamente ao longo de toda a traqueia. Os arquivos de J Bras Pneumol. 2012;38(2):174-180

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vídeo foram posteriormente transferidos para um banco de dados no qual as imagens fotográficas digitais foram capturadas e catalogadas.

Resultados A passagem do cateter flexível de OCT através do canal de trabalho não causou dificuldades. Foi possível alocar o cateter na posição desejada sob visão direta broncoscópica em toda a extensão da árvore respiratória central.

Não foi necessário o contato do cateter com a superfície da via aérea para que se estabelecesse a imagem correspondente. Movimentos suaves e regulares garantiram uma qualidade satisfatória das imagens. Quanto mais próximo o cateter estava da superfície da traqueia, sem a tocar efetivamente, mais nítidas eram as imagens.

O formato das imagens em seção transversal, muito semelhante ao das obtidas por ultrassonografia, apresentou boa resolução até aproximadamente 2 mm.

A OCT foi capaz de delinear, em tempo real, microestruturas, tais como epitélio, submucosa, cartilagem e camada adventícia (Figura 1) das paredes anteriores e laterais da traqueia de forma semelhante às imagens histológicas (Figura 2). Na parede posterior, as camadas correspondentes à mucosa, submucosa e musculatura traqueal foram claramente diferenciadas na OCT (Figura 3) e condizentes com a imagem histológica (Figura 4).

Figura 1 - Tomografia de coerência óptica de parede traqueal em incidência anterolateral esquerda, mostrando a mucosa, submucosa, anel cartilaginoso e camada adventícia com boa definição.

imagem, prescindir de contato físico com o tecido (sem o uso de balão de soro fisiológico), além do fato de que as imagens são obtidas através do tubo orotraqueal, tornando desnecessária a extubação do paciente.(3)

Discussão A OCT permitiu a identificação, em tempo real, de microestruturas, tais como epitélio, submucosa, cartilagem e camada adventícia nas paredes anteriores e laterais da traqueia. Na parede posterior, foi possível identificar mucosa, submucosa e musculatura traqueal.

A OCT é uma nova técnica de imagem que tem gerado grande interesse porque é não invasiva, permite uma avaliação em tempo real, tem resolução espacial maior que a da tomografia e do ultrassom e prescinde da exposição à radiação ionizante ou do uso de contrastes endovenosos.

O funcionamento da OCT é análogo ao do ultrassom, embora a OCT faça uso do processamento eletrônico da intensidade de retroespalhamento de luz infravermelha a fim de construir uma imagem topográfica do tecido.

As vantagens da OCT em relação ao ultrassom incluem ter um maior potencial de resolução de J Bras Pneumol. 2012;38(2):174-180

Figura 2 - Imagem histológica da parede lateral esquerda.

Tomografia de coerência óptica broncoscópica

Figura 3 - Tomografia de coerência óptica de parede posterior traqueal. É possível identificar com clareza a mucosa, a submucosa e o músculo traqueal. Notar que o cateter não está em contato com a estrutura.

A imagem produzida é um corte transversal tecidual, com resolução que se aproxima à microscopia de luz, e alguns autores a denominam “biópsia óptica”. Ao contrário do ultrassom, ondas de luz não necessitam do meio líquido para uma melhor transmissão e, portanto, são mais compatíveis com as vias aéreas. Durante a realização de OCT, não é necessário sequer tocar o tecido com o cateter para a obtenção de imagens,

Figura 4 - Imagem histológica da parede posterior.

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como observamos em nosso estudo. Não há riscos associados à exposição à luz infravermelha.

A OCT é um procedimento não invasivo.

No entanto, sua utilização em conjunto com a broncoscopia convencional envolve anestesia tópica com lidocaína e sedação consciente, apresentando os mesmos riscos da broncoscopia propriamente dita. Por isso, o termo “minimamente invasivo” é mais adequado.

Os resultados satisfatórios obtidos no presente estudo demonstram que a integração da OCT com a broncoscopia convencional é exequível, como demonstrado previamente.(12) A passagem do cateter de OCT pelo canal de trabalho do broncoscópio dispensou adaptações.

Nossos resultados mostraram que a OCT foi capaz de gerar imagens de alta resolução da mucosa, submucosa, cartilagem e camada adventícia traqueais, incluindo microestruturas, como epitélio e pericôndrio, prescindindo de contato entre o cateter e a traqueia, dados esses compatíveis com os da literatura.(5,13) A OCT pode ser realizada em poucos minutos como parte de um exame broncoscópico convencional. Além disso, durante o mesmo procedimento, a realização de lavado broncoalveolar, biópsia endobrônquica e inspeção dinâmica são possíveis.

Entre as desvantagens da técnica está a relação inversa entre a resolução e a profundidade de imagem, ou seja, quanto maior for a resolução, menor será a profundidade da imagem adquirida.

Além disso, a profundidade de alcance ainda é pequena (aproximadamente 3 mm), e o cateter de imagem é bastante frágil e tem diâmetro reduzido, o que exige cuidado extremo na sua manipulação.(4,5,14) Vários estudos clínicos estão sendo conduzidos com o intuito de verificar a utilidade da OCT para caracterizar o tecido normal e diferenciar doenças. A oftalmologia é a especialidade médica que mais se utiliza da OCT, que é uma ferramenta valiosa no diagnóstico e no acompanhamento clínico de edema macular, neovascularização de coroide e alterações relacionadas ao glaucoma.

(15) A OCT também tem sido investigada por outras áreas médicas, tais como cardiologia, gastroenterologia,(16) mastologia,(17) pneumologia, urologia(18) e otorrinolaringologia.(19) Em virtude de sua alta resolução de imagem em tempo real, sem a exposição à radiação, além de sua compatibilidade com a broncoscopia, a J Bras Pneumol. 2012;38(2):174-180

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Quadro 1 - Usos potenciais da tomografia de coerência óptica em pneumologia.

Condições Usos Asma, DPOC, transplante pulmonar e fibrose cística Medições de espessura de parede, da área luminal e do calibre das vias aéreas. Visualização in vivo de estruturas brônquicas, como músculo liso Lesão inalatória em queimados, tabagismo Avaliar a gravidade da doença, sua progressão e os possíveis danos nas vias aéreas Estenoses traqueobrônquicas Dimensionamento das estenoses Neoplasias Distinguir entre tecido normal e anormal durante a broncoscopia Sarcoidose, amiloidose, granulomatose de Wegener e Avaliação extensa da microanatomia in vivo tuberculose endobrônquica Dimensionamento e avaliação comparativa das vias Termoplastia, tratamento endoscópico de enfisema e aéreas antes e após o tratamento aplicação de stents traqueobrônquicos Desenvolvimento de novos medicamentos A visualização em tempo real das vias aéreas permite averiguar a resposta biológica ao tratamento

OCT tem potencial para se tornar uma poderosa ferramenta em futuras pesquisas pulmonares.(20) A visualização, de forma minimamente invasiva, da anatomia do tecido fornece informações importantes para o diagnóstico e o manejo clínico de uma vasta gama de doenças.

Inúmeras aplicações da OCT podem ser vislumbradas na medicina pulmonar e na cirurgia torácica, com o potencial de aumentar substancialmente a precisão e a exatidão das atuais técnicas diagnósticas por broncoscopia (Quadro 1). Essas aplicações incluem a avaliação de lesões das vias aéreas por inalação,(2) a avaliação de anastomose e de pequenas vias aéreas no transplante pulmonar, a condução de biópsias endobrônquicas,(21) a mensuração das dimensões de estenose traqueobrônquica,(20) a avaliação da microanatomia normal e do espessamento das pequenas vias aéreas e da musculatura lisa na asma,(22) na DPOC,(23) na fibrose cística e em tabagistas,(24,25) assim como a avaliação antes e após a realização de termoplastia brônquica(26) e o auxílio no dimensionamento dos brônquios no tratamento endoscópico do enfisema com válvulas unidirecionais.(27) No câncer de pulmão, a OCT tem sido utilizada na diferenciação da mucosa normal das lesões pré-neoplásicas. Três grupos de autores(28-30) estudaram as árvores traqueobrônquicas de pacientes com suspeita de neoplasia e compararam as imagens obtidas por OCT às de biópsias dos locais suspeitos e concluíram que a OCT, além de ser bem tolerada, foi capaz de diferenciar o tecido normal do tecido com infiltração neoplásica, sugerindo que a OCT poderá ser uma técnica J Bras Pneumol. 2012;38(2):174-180

coadjuvante no diagnóstico precoce de lesões neoplásicas.

Coxson e Lam(1) mediram as dimensões da árvore brônquica de 44 pacientes fumantes utilizando TCAR de tórax com reconstrução e OCT associada à broncoscopia e concluíram que houve uma boa correlação entre as medidas realizadas pelas duas técnicas, mas que a OCT apresentou uma maior acurácia na detecção de espessamento e de remodelamento da parede brônquica naquele grupo de pacientes. Os autores sugeriram que a OCT com broncoscopia pode ser promissora no estudo das alterações da via aérea em pacientes com DPOC. Outros autores(12,24) também compararam o uso da OCT + broncoscopia com a TC na mensuração da via aérea e obtiveram resultados acurados, sugerindo o uso da OCT no estudo do remodelamento em pacientes asmáticos.

No futuro, estudos mais abrangentes sobre a aplicação da OCT e broncoscopia na avaliação do aparelho respiratório são necessários para a otimização do método, objetivando a potencial distinção entre lesões benignas e malignas, a correlação das alterações microanatômicas identificadas pelo exame clínico, a comparação das imagens de OCT com as de histologia convencional e o aprimoramento de seu uso na pesquisa de patologias pulmonares.

Esta experiência inicial, na forma de um estudo piloto, com um número limitado de animais e utilizando um modelo ex vivo, nos impediu de tirarmos conclusões além das capacidades da obtenção de imagens em alta resolução da traqueia e da viabilidade do uso da OCT em conjunto com a broncoscopia comum. No entanto, este

Tomografia de coerência óptica broncoscópica

foi um primeiro passo para futuros estudos mais aprofundados que utilizem modelos experimentais in vivo.

O procedimento possui uma curva de aprendizagem similar à de outras técnicas broncoscópicas. O posicionamento do cateter de imagem deve ser cuidadoso, e o conhecimento da anatomia respiratória é essencial. Os movimentos devem ser coordenados e leves para que a qualidade da imagem não seja comprometida. A semelhança das imagens obtidas por OCT com as adquiridas por ultrassom endobrônquico é óbvia, sendo a principal diferença entre essas a melhor resolução das estruturas obtidas na OCT. A análise e a interpretação das imagens obtidas requerem um conhecimento prévio básico de histologia.

Um grupo de autores(20) avaliou estenoses traqueais benignas após a intubação de pacientes com a utilização de ultrassom endobrônquico e OCT na tentativa de encontrar alterações que orientassem o melhor tratamento. A OCT alcançou uma resolução de 25 µm contra 100 µm do ultrassom endobrônquico radial de 20 MHz, que necessitava de uma interface líquida para que as imagens fossem adquiridas (balão com água).

Apesar de uma resolução quatro vezes maior, a OCT atingiu uma profundidade de 1,7 mm, e os autores concluíram que os dois métodos foram complementares e que o uso de ambas as tecnologias necessita de maiores estudos.

Baseado nos presentes achados experimentais, concluímos que a OCT é um método de imagem minimamente invasivo, viável, seguro e capaz de fornecer dados estruturais da microanatomia da via aérea central. Futuros estudos devem ser realizados para que essa tecnologia possa ser validada para o uso na investigação das vias respiratórias de seres humanos.

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Sobre os autores Ascedio José Rodrigues

Médico Assistente. Serviço de Endoscopia Respiratória, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Celso Kiyochi Takimura

Médico. Serviço de Hemodinâmica, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Pedro Alves Lemos Neto

Professor Livre-Docente. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Viviane Rossi Figueiredo

Diretora Técnica. Serviço de Endoscopia Respiratória, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Original Article Differentiating between tuberculosis-related and lymphoma‑related lymphocytic pleural effusions by measuring clinical and laboratory variables: Is it possible?*, ** É possível diferenciar derrames pleurais linfocíticos secundários a tuberculose ou linfoma através de variáveis clínicas e laboratoriais?

Leila Antonangelo, Francisco Suso Vargas, Eduardo Henrique Genofre, Caroline Maris Neves de Oliveira, Lisete Ribeiro Teixeira, Roberta Karla Barbosa de Sales

Abstract Objective: To describe clinical and laboratory characteristics in patients with tuberculosis-related or lymphomarelated lymphocytic pleural effusions, in order to identify the variables that might contribute to differentiating between these diseases. Methods: This was a retrospective study involving 159 adult HIV-negative patients with tuberculosis-related or lymphoma-related lymphocytic effusions (130 and 29 patients, respectively), treated between October of 2008 and March of 2010 at the Pleural Diseases Outpatient Clinic of the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas Heart Institute, in the city of São Paulo, Brazil. Results: Mean age and the mean duration of symptoms were lower in the tuberculosis group than in the lymphoma group. The levels of proteins, albumin, cholesterol, amylase, and adenosine deaminase (ADA) in pleural fluid, as well as the serum levels of proteins, albumin, and amylase, were higher in the tuberculosis group, whereas serum cholesterol and triglycerides were higher in the lymphoma group. Pleural fluid leukocyte and lymphocyte counts were higher in the tuberculosis group. Of the tuberculosis group patients, none showed malignant cells; however, 4 showed atypical lymphocytes. Among the lymphoma group patients, cytology for neoplastic cells was positive, suspicious, and negative in 51.8%, 24.1%, and 24.1%, respectively. Immunophenotyping of pleural fluid was conclusive in most of the lymphoma patients. Conclusions: Our results demonstrate clinical and laboratory similarities among the patients with tuberculosis or lymphoma. Although protein and ADA levels in pleural fluid tended to be higher in the tuberculosis group than in the lymphoma group, even these variables showed an overlap.

However, none of the tuberculosis group patients had pleural fluid ADA levels below the 40-U/L cut-off point.

Keywords: Pleural effusion; Tuberculosis; Lymphoma; Adenosine deaminase; Diagnosis, differential.

Resumo Objetivo: Descrever características clínicas e laboratoriais em pacientes com derrames pleurais linfocíticos secundários a tuberculose ou linfoma, a fim de identificar as variáveis que possam contribuir no diagnóstico diferencial dessas doenças. Métodos: Estudo retrospectivo com 159 pacientes adultos HIV negativos com derrame pleural linfocítico secundário a tuberculose ou linfoma (130 e 29 pacientes, respectivamente) tratados no Ambulatório da Pleura, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP), entre outubro de 2008 e março de 2010. Resultados: A média de idade e de duração dos sintomas foi menor no grupo tuberculose que no grupo linfoma. Os níveis pleurais de proteínas, albumina, colesterol, amilase e adenosina desaminase (ADA), assim como os níveis séricos de proteínas, albumina e amilase, foram maiores no grupo tuberculose, enquanto os níveis séricos de colesterol e triglicérides foram maiores no grupo linfoma. As contagens de leucócitos e linfócitos no líquido pleural foram maiores no grupo tuberculose. Células malignas estavam ausentes no grupo tuberculose; entretanto, linfócitos atípicos foram observados em 4 desses pacientes. No grupo linfoma, a citologia para células neoplásicas foi positiva, suspeita e negativa em 51,8%, 24,1% e 24,1% dos pacientes, respectivamente. A imunofenotipagem do líquido pleural foi conclusiva na maioria dos pacientes com linfoma. Conclusões: Nossos resultados demonstram semelhanças clínicas e laboratoriais entre os pacientes com tuberculose ou linfoma. Embora os níveis de proteínas e ADA no líquido pleural tendam a ser mais elevados no grupo tuberculose que no grupo linfoma, mesmo essas variáveis mostraram uma sobreposição. Entretanto, nenhum paciente com tuberculose apresentou níveis de ADA no líquido pleural inferiores ao ponto de corte (40 U/L).

Descritores: Derrame pleural; Tuberculose; Linfoma; Adenosina desaminase; Diagnóstico diferencial. * Study carried out at the Laboratory for Pleural Studies, Department of Pulmonology, Heart Institute; in the Clinical Laboratory; and in the Laboratório de Investigação Médica 3 (LIM-3, Laboratory for Medical Research 3), Department of Pathology, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Correspondence to: Roberta K. B. Sales. Rua Itapeva, 500, cj. 4C, Bela Vista, CEP 01332-000, São Paulo, SP, Brazil.

Tel. 55 11 2661-5695. Fax: 55 11 2661-5643. E-mail: roberta.sales@uol.com.br Financial support: None.

Submitted: 21 September 2011. Accepted, after review: 1 January 2012. **A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Antonangelo L, Vargas FS, Genofre EH, Oliveira CMN, Teixeira LR, Sales RK

Introduction Pleural involvement in infectious, inflammatory, or neoplastic diseases almost invariably results in accumulation of fluid in the pleural space. In the USA, it is estimated that 1.5 million new cases of pleural effusion occur every year, including transudates due to heart or liver problems.(1) If we exclude parapneumonic effusions and acute inflammatory exudates, which are generally neutrophilic, most of the remaining types of effusion are considered lymphocytic (more than 50% with nucleated cells).(2) Brazil ranks 19th in terms of tuberculosis incidence,(3) and pleural tuberculosis is one of the main causes of lymphocytic pleural effusion in adults. In such cases, the pleural fluid is an exudate with high levels of proteins, adenosine deaminase (ADA), and IFN-γ.(4-12) The methods that are currently used in order to diagnose pleural tuberculosis have problems, including low positivity rates in the direct testing for AFB, low sensitivity (20-30%), and delayed Mycobacterium tuberculosis growth in pleural fluid cultures. Although the presence of granulomas has been demonstrated in up to 80% of pleural tissue samples,(7-9) pleural biopsy is needed in order to establish the diagnosis.

In this context, the measurement of ADA in pleural fluid is an alternative method for the diagnosis of tuberculosis, given that the test is highly accurate, reproducible, inexpensive, user-friendly, and rapid.(11) If malignancy is suspected, pleural fluid cytology is the diagnostic method of choice, the sensitivity of the method ranging from 40% to 87%.(2) Closed pleural biopsy does not significantly contribute to the diagnosis of malignancy, given that the positivity rates for closed pleural biopsy are lower than are those for cytology, ranging from 36% to 60%.(2) Within this scenario, the exudates associated with hematologic neoplasms, particularly non-Hodgkin’s lymphomas, represent the true challenge in the differential diagnosis of lymphocytic pleural effusions. Because the morphological features of lymphoma subtypes vary widely, it is often difficult to detect malignant cells in effusions, particularly in cases of low-grade lymphocytic lymphomas.(13,14) In some lymphomas, in addition to lymphocyte predominance, the pleural fluid can show high ADA levels, a finding that is uncommon in solid tumors and that can J Bras Pneumol. 2012;38(2):181-187

further complicate the differential diagnosis with pleural tuberculosis.

In this context, the objective of the present study was to describe clinical and laboratory characteristics in patients with tuberculosisrelated or lymphoma-related lymphocytic pleural effusions, in order to identify the variables that might contribute to differentiating between these diseases.

Methods This was a retrospective study based on a database of patients treated at the Pleural Diseases Outpatient Clinic of the University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas Heart Institute, located in the city of São Paulo, Brazil. The study was approved by the University of São Paulo School of Medicine Research Ethics Committee. We evaluated the medical records of adult HIV-negative patients with tuberculosis-related or lymphoma-related lymphocytic effusions treated between October of 2008 and March of 2010.

The diagnosis of pleural tuberculosis was based on the following: clinical history consistent with the diagnosis; satisfactory response to specific treatment; and positive cultures for M. tuberculosis (in sputum, pleural fluid, or tissue specimens) or pleural biopsy demonstrating a chronic granulomatous process. Lymphomatous pleural effusion was characterized by the finding of malignant lymphoid cells in pleural fluid or tissue, with an immunophenotypic profile consistent with monoclonal lymphoproliferative disease, in patients with or without a previous diagnosis of lymphoma.

In order to determine the clinical, radiological, and laboratory characteristics of the patients, the following were employed: conventional biochemical analyses; determination of ADA levels (by the modified Giusti method)(15); microbiological tests; cytological/histological examination; and lymphocyte immunophenotyping, when necessary.

The statistical analysis was carried out with the SigmaStat statistical package, version 3.5 (Systat Software Inc., San Jose, CA, USA). The data are presented as median and interquartile range for biochemical and cytological variables or as mean and standard deviation for age and duration of symptoms. In order to compare the groups, we used the t-test or the MannWhitney test, depending on the distribution of

Differentiating between tuberculosis-related and lymphoma-related lymphocytic pleural effusions by measuring clinical and laboratory variables: Is it possible?

the variables. For categorical variables, we used the chi-square test. A value of p < 0.05 was considered significant.

Results Table 1 shows the clinical and demographic data of the 159 patients (130 patients with tuberculosis and 29 patients with lymphoma) included in the present study. In both groups, there was a slight predominance of males. The mean age and the mean duration of symptoms were significantly lower in the tuberculosis group. Among the symptoms reported, only night sweats were significantly more common in the tuberculosis group than in the lymphoma group. Right pleural effusion predominated, regardless of the etiology.

The biochemical variables studied are shown in Table 2. The levels of protein, albumin, cholesterol, and amylase in pleural fluid were significantly higher in the tuberculosis group than in the lymphoma group. All of the patients in the tuberculosis group and 31% of those in the lymphoma group showed pleural fluid ADA levels higher than the upper normal limit (40 U/L).

Serum levels of protein, albumin, and amylase were significantly higher in the tuberculosis group than in the lymphoma group, whereas

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serum levels of cholesterol and triglycerides were significantly higher in the lymphoma group.

Regarding the cytological evaluation, the proportion of leukocytes and lymphocytes in pleural fluid was found to be higher in the tuberculosis group (Table 3). Screening for malignant cells was carried out in both groups and was found to be negative in most of the tuberculosis patients (96.9%); however, atypical lymphocytes have been found in 4 (3.1%). In those patients, culture for M. tuberculosis in pleural fluid or tissue was positive, and, during the follow-up period, there was a satisfactory response to specific treatment, with no evidence of malignancy.

Among the patients with lymphoma-related pleural effusions, cytology for malignant cells was positive, highly suspicious, and negative in 51.8%, 24.1%, and 24.1%, respectively. Closed pleural biopsy revealed lymphomatous infiltrate in 41.4%. In patients with suspicious cytology results and negative pleural biopsy, the diagnosis of lymphoma was confirmed by histology and immunophenotyping of lymphocytes in sites other than the pleura. Table 4 shows the histological/ phenotypic classification of the lymphoma cases.

Effusions associated with Hodgkin’s lymphoma accounted for only 6.9% of the cases. In cases of effusions associated with non-Hodgkin’s lymphoma, B-cell subtypes predominated (66.7%).

Table 1 - Demographic, clinical, and radiological data of 159 patients with tuberculosis-related or lymphomarelated pleural effusions.a Variable Group p Tuberculosis Lymphoma n = 130 n = 29 Male gender 89 (68.5) 15 (51.7) 0.133 44.7 ± 17.4 64.1 ± 18.9 < 0.001 Age, yearsb Smoking 39 (30) 10 (35) 0.761 2.1 ± 3.1 2.9 ± 3.2 0.037 Duration of symptoms, monthsb Cough 93 (72) 16 (57) 0.193 Hemoptysis 2 (1.5) 1 (3.5) 0.969 Dyspnea 89 (77) 24 (85) 0.485 Fever 76 (66) 21 (75) 0.473 Chest pain 71 (62) 13 (46) 0.169 Night sweats 69 (60) 9 (28) 0.003 Weight loss 72 (63) 16 (57) 0.696 Pleural effusion Right 79 (60.7) 15 (51.7) 0.489 Left 50 (38.5) 11 (38.0) 0.538 Bilateral 1 (0.8) 3 (10.3) 0.022 a

Values expressed as n (%), except where otherwise indicated. bValues expressed as mean ± SD.

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Table 2 - Biochemical variables analyzed in pleural fluid and blood samples from 159 patients with tuberculosis-related or lymphoma-related pleural effusions.a Variable Group p Tuberculosis Lymphoma n = 130 n = 29 Pleural fluid Glucose, mg/dL 70.0 (55.0-82.0) 83.5 (53.0-103.0) 0.053 Protein, g/dL 5.3 (4.9-5.7) 4.1 (2.9-4.4) < 0.001 Albumin, g/dL 2.6 (2.3-3.0) 2.5 (2.0-2.8) 0.018 LDH, U/L 740 (553-952) 561 (355-1,567) 0.454 Cholesterol, mg/dL 85 (70-100) 68.0 (60.0-85.0) 0.008 Triglycerides, mg/dL 31.5 (25.0-40.0) 34.0 (22.0-75.0) 0.289 Amylase, U/L 54 (42-68) 39 (24-57) 0.012 ADA, IU/L 97 (77-128) 66 (41-99) < 0.001 Blood Glucose, mg/dL 83.0 (73.0-92.0) 83.5 (71.0-98.0) 0.983 Protein, g/dL 7.7 (7.2-8.2) 6.8 (5.5-7.2) < 0.001 Albumin, g/dL 3.7 (3.3-4.1) 3.4 (2.9-3.7) 0.015 LDH, U/L 485 (424-569) 549 (413-1,009) 0.062 Cholesterol, mg/dL 157 (127-184) 190 (160-202) 0.029 Triglycerides, mg/dL 88.0 (68.8-121.0) 123.0 (95.0-173.0) < 0.001 Amylase, U/L 71 (55-91) 39 (24-57) < 0.001 Pleura/blood ratio LDH 1.69 (1.20-2.20) 0.74 (0.56-1.38) < 0.001 Protein 0.69 (0.65-0.73) 0.61 (0.52-0.69) < 0.001 LDH: lactate dehydrogenase; and ADA: adenosine deaminase. aValues expressed as median (interquartile range).

Discussion The present study evaluated clinical and laboratory characteristics of patients with lymphocytic pleural effusions secondary to tuberculosis or lymphoma. Although there were no differences between the groups in terms of the predominance of unilateral effusion, age and duration of symptoms were greater in the

lymphoma group. Biochemical analysis showed that protein and ADA levels in pleural fluid were higher in the tuberculosis group, lactate dehydrogenase having been found to be unable to discriminate between the causes of effusion.

Despite the lymphocytic nature of both diseases, the proportion of lymphocytes was found to be higher in the tuberculosis group. Pleural biopsy was found to play an unquestionable role in

Table 3 - Cytological variables in pleural fluid samples from 159 patients with tuberculosis-related or lymphoma-related pleural effusions.a Variable Group p Tuberculosis Lymphoma n = 130 n = 29 Total cells, /mm3 2,700 (1,248-4,380) 2,210 (1,400-5,600) 0.810 Leukocytes, % 91.0 (87.8-95) 82.0 (67.0-90.0) < 0.001 Neutrophils, % 2.0 (1.0-4.0) 4.5 (1.0-13.0) 0.005 Eosinophils, % 0.0 (0.0-1.0) 2.2 (0.0-6.0) 0.020 Lymphocytes, % 96.0 (93.0-98.0) 90.0 (70.0-96.0) < 0.001 Monocytes, % 1.0 (1.0-2.0) 1.0 (1.0-2.0) 0.781 Macrophages, % 7.0 (4.0-10.0) 14.5 (2.0-25.0) 0.070 Mesothelial cells, % 1.0 (0.0-1.0) 1.0 (0.0-5.0) 0.004 a

Values expressed as median (interquartile range).

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Differentiating between tuberculosis-related and lymphoma-related lymphocytic pleural effusions by measuring clinical and laboratory variables: Is it possible?

Table 4 - Classification and diagnostic frequency of non-Hodgkin’s lymphoma cases.a Classification Non-Hodgkin’s lymphoma (n = 27) B cells 18 (66.7) Diffuse large B cells 6 (22.2) Lymphocytic 4 (14.8) Follicular 2 (7.4) Burkitt 2 (7.4) Lymphoplasmacytic 2 (7.4) Primary effusion lymphoma 2 (7.4) B- and T-cell precursors 9 (33.3) (lymphoblastic) Of the 29 cases evaluated, only 2 were diagnosed as Hodgkin’s lymphoma. a

establishing the diagnosis of pleural tuberculosis.

However, the contribution of pleural biopsy to the diagnosis of lymphoma was found to be less significant than was that of pleural fluid cytology.

The differential diagnosis between lymphomatous pleural effusions and benign diseases that progress with lymphocytic pleural effusion is generally difficult, given that the pleural fluid displays few monomorphic lymphoid cells with few morphological changes in both situations.

(14,16-18) In addition, ADA levels are commonly increased in the pleural fluid of patients with lymphoma, regardless of the cell subtype (T or B cells).(13) From a clinical standpoint, both tuberculosis and lymphoma predominate in males in the second decade of life, although tuberculosis can also affect younger patients.(7,17-19) The clinical similarities between tuberculosis patients and lymphoma patients are noteworthy. In both types of patients, complaints are usually related to the magnitude of the effusion and to constitutional symptoms, such as weight loss.(7,18,19) Although dry cough, pleuritic chest pain, and fever were more commonly reported by the patients with tuberculosis, those symptoms were also common in those with lymphoma. Night sweats, a common symptom in patients with pulmonary tuberculosis,(18) were found to be significantly more common in the patients with pleural tuberculosis (60%).

In patients with pleural tuberculosis, cytology typically reveals a predominance of mature lymphocytes (> 50%), together with scarce

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mesothelial cells (< 5%).(18) These characteristics were found in most of the patients investigated in the present study.

Pleural effusion secondary to lymphoproliferative diseases constitutes a major cause of malignant effusion. According to Sahn,(20) lymphoproliferative diseases represent the third leading cause of pleural effusion (10%), after breast carcinoma and lung carcinoma (25% and 36%, respectively). Depending on the mechanisms involved in pleural fluid formation, the fluid can be a transudate or an exudate. In the present study, all of the effusions were exudates, with a slight increase in the levels of protein and lactate dehydrogenase. Although increased triglyceride levels in pleural fluid have been reported in cases of lymphoma,(13,14,17) only 4 (≈14%) of the lymphoma patients investigated in the present study showed triglyceride levels higher than 110 mg/dL, which explains the low mean values obtained in that group, as well as the absence of statistical significance when those values were compared with those obtained in the tuberculosis group. Although high levels of cholesterol in pleural fluid are associated with pseudochylous effusions, a condition that is generally associated with chronic fluid collections,(21) cholesterol in pleural fluid can be used in order to classify pleural exudates. In the present study, although cholesterol levels were found to be slightly increased in the two groups, they were higher in the tuberculosis group. Amylase, an enzyme that is increased in the pleural fluid of patients with pancreatic diseases or rupture of the esophagus, can also be moderately elevated in malignant effusions.

Joseph et al.(22) and Villena et al.(23) reported increased amylase levels in patients with lung cancer, although a similar finding has also been reported in cases of lymphoma and tuberculosis.

In the present study, 3 (10.3%) of the patients with lymphoma and 8 (6.0%) of those with tuberculosis had amylase levels in pleural fluid that were higher than those considered normal in serum.

An enzyme released by activated T lymphocytes and macrophages, ADA is considered an important biological marker for the diagnosis of pleural tuberculosis, especially in countries with a high prevalence of the disease. Cut-off points between 35 and 70 U/L result in sensitivity and specificity greater than 80%, with a negative predictive value J Bras Pneumol. 2012;38(2):181-187

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of nearly 100% for excluding pleural tuberculosis.

(5,6-12) However, elevated values can be found in pleural fluid samples from patients with rheumatoid arthritis, empyema, and neoplasms, especially lymphoproliferative malignancies.(7,9,10,12) In the present study, all of the patients with tuberculosis and 9 (31.0%) of those with lymphoma had ADA levels higher than 40 U/L. All of the patients presented exudates with more than 50% of lymphocytes and a small number of mesothelial cells. Although increased eosinophil counts have been reported in lymphoma-related effusions,(24) only 2 of the patients investigated in the present study presented with more than 10% of eosinophils in pleural fluid. It is of note that, although eosinophilia does not predict the benign character of an effusion, none of the patients with tuberculosis presented with eosinophilia.

According to the literature, the sensitivity of pleural cytology in the diagnosis of lymphomatous pleural effusion ranges from 40% to 87%.(2) According to Billingham et al.,(25) exfoliative cytology represents an excellent method for diagnosing the condition, with an accuracy that is similar to that of histological examination.

Santos et al.(26) evaluated 256 serous effusions (pleural or ascitic fluid) associated with lymphomas.

Of the 197 pleural effusions tested, cytology results were positive in 52.7%, suspicious in 3.9%, and negative in 43.4%. Although Das et al.(27) found a high positivity in cases of non-Hodgkin’s lymphomas (16/17; 94%), Celikoglu et al.(28) reported positive results in only two cases of a series of 26 pleural effusion samples. In our study, we obtained positive results in 51.8%, a result that is similar to those reported by Santos et al.

(26) However, if we add to that the cases that were considered suspicious and whose diagnosis was confirmed by histology or by immunophenotyping, our positivity rate increases to 75.9%, if we consider all of the patients with lymphoma, and to 81.5% if we consider only those with non-Hodgkin’s lymphomas. It is of note that the use of hematologic staining for cytological examination facilitates the identification of malignant lymphoid cells, mainly the high-grade subtypes.(13) The combined use of lymphocyte immunophenotyping and pleural fluid cytology greatly contributes to the diagnosis of lymphoma.

In the present study, there was a predominance J Bras Pneumol. 2012;38(2):181-187

of mature B-cell lymphomas, which are easily identified by that method.

In conclusion, our results reinforce that patients with tuberculosis-related pleural effusion and those with lymphoma-related pleural effusion have similar clinical, radiological, and laboratory characteristics. Although protein and ADA levels in pleural fluid tended to be higher in the tuberculosis group than in the lymphoma group, even these variables showed an overlap.

However, it should be highlighted that none of the tuberculosis patients investigated in the present study had pleural fluid ADA levels below the 40-U/L cut-off point.

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About the authors Leila Antonangelo

Tenured Professor. University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Francisco Suso Vargas

Full Professor. Department of Pulmonology, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Eduardo Henrique Genofre

Attending Physician. University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

Caroline Maris Neves de Oliveira

Medical Student. University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Lisete Ribeiro Teixeira

Tenured Professor. University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil.

Roberta Karla Barbosa de Sales

Attending Physician. Department of Pulmonology, Heart Institute, University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas, São Paulo, Brazil.

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Original Article Using the interrupter technique to evaluate airway resistance in cystic fibrosis patients*, ** Utilização da técnica do interruptor na avaliação da resistência das vias aéreas em pacientes com fibrose cística

Alessandra Rocha, Márcio Vinícius Fagundes Donadio, Dariana Vale de Ávila, Patricia Xavier Hommerding, Paulo José Cauduro Marostica

Abstract Objective: To measure airway resistance with the interrupter resistance (Rint) technique in patients with cystic fibrosis (CF) and to determine whether Rint values correlate with spirometric parameters, as well as to evaluate the accuracy of the Rint technique in determining the airway response to a bronchodilator. Methods: This was a cross-sectional study involving 38 children and adolescents with CF followed at the Cystic Fibrosis Outpatient Clinic of the São Lucas Hospital, located in the city of Porto Alegre, Brazil. After Rint had been measured, the subjects underwent spirometry. To evaluate bronchodilator response, we repeated the measurements after the use of inhaled albuterol. Results: There was a strong correlation between inverse Rint and FEV1 (r = 0.8; p < 0.001), and there was a moderate correlation between inverse Rint and FEF25-75% (r = 0.74; p < 0.001), as well as between inverse Rint and body mass index (r = 0.62; p < 0.001). We used a ROC curve to compare the bronchodilator response, as determined by Rint, with spirometric values. For a Rint cut-off point of −28%, the area under the curve was 0.75, with a sensitivity of 66% and a specificity of 82%. Conclusions: Our findings suggest that Rint correlates well with spirometric parameters, although the Rint technique was not sufficiently accurate to replace spirometry in the evaluation of bronchodilator responses.

Keywords: Respiratory function tests; Cystic fibrosis; Spirometry; Airway resistance.

Resumo Objetivo: Medir a resistência de vias aéreas utilizando a técnica de resistência do interruptor (Rint) em pacientes com fibrose cística (FC) e correlacioná-la com parâmetros espirométricos, assim como avaliar a acurácia de Rint para determinar a resposta das vias aéreas a um broncodilatador. Métodos: Estudo transversal com 38 crianças e adolescentes com FC acompanhados no Ambulatório de FC do Hospital São Lucas, em Porto Alegre (RS). Após a determinação de Rint, os pacientes foram submetidos à espirometria. Para a avaliação da resposta ao broncodilatador, as medições foram repetidas após o uso de salbutamol inalatório. Resultados: Houve uma forte correlação entre o inverso de Rint e VEF1 (r = 0,8; p < 0,001) e moderadas correlações entre o inverso de Rint e FEF25-75% (r = 0,74; p < 0,001) e entre o inverso de Rint e índice de massa corpórea (r = 0,62; p < 0,001).

A curva ROC foi utilizada na comparação da resposta ao broncodilatador determinada por Rint com aquela determinada por valores espirométricos. Para um ponto de corte de −28% para Rint, a área sob a curva foi de 0,75, com uma sensibilidade de 66% e uma especificidade de 82%. Conclusões: Nossos achados indicam que Rint apresenta uma boa correlação com parâmetros espirométricos, embora a técnica Rint não tenha sido suficientemente acurada para substituir a espirometria na avaliação da resposta ao broncodilatador.

Descritores: Testes de função respiratória; Fibrose cística; Espirometria; Resistência das vias respiratórias.

* Study carried out under the auspices of the Graduate Program in Child and Adolescent Health, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil.

Correspondence to: Alessandra Rocha. Rua Lilia Russovski Tessler, 130, Protásio Alves, CEP 91260-250, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 9275-9490. E-mail: pilates.ale@gmail.com Financial support: This study received financial support from the Brazilian Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development).

Submitted: 25 July 2011. Accepted, after review: 26 December 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Using the interrupter technique to evaluate airway resistance in cystic fibrosis patients

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Introduction

Methods

Pulmonary function tests are performed as part of the routine follow-up evaluation of patients with cystic fibrosis (CF). In particular, spirometry is often used in order to track disease progression and measure treatment response, FEV1 being the parameter that is most widely used. However, spirometry requires the active cooperation of patients, and this is a major limitation, especially in young children.(1,2) Modern technology has led to the development of new equipment to measure pulmonary function and, consequently, new evaluation parameters, such as airway resistance.(3-5) Recently, the interrupter resistance (Rint) technique, which was first described in 1927 by Von Neergaard & Wirz,(6) has been increasingly used because of the portability and low cost of the new equipment and because tests can be easily performed with the technique. Resistance measurements are obtained during spontaneous ventilation and do not require any forced maneuvers.(6) The Rint technique measures airway resistance on the basis of the assumption that, after a brief (millisecondlong) airflow interruption (by the closure of a shutter) during spontaneous breathing, the pressure in the mouth and the pressure in the alveoli achieve an instantaneous balance. The method assumes that there is only one alveolar pressure value. The user-friendliness of the technique and the portability of the equipment, as well as the possibility of a correlation between Rint and spirometric values, have increased the interest in the method and its use in children and adolescents with pulmonary disease.(3,7-14) Many patients with CF use bronchodilators to relieve their symptoms or prior to physical therapy, and the measurement of bronchodilator response is an important part of the follow-up of such patients. In studies involving asthma patients, the Rint technique was shown to be accurate in measuring such a response.(15-19) The objectives of the present study were to measure airway resistance with the Rint technique in children and adolescents with CF and to determine whether the values obtained correlated with spirometric parameters, as well as to evaluate the accuracy of the Rint technique in determining the airway response to a bronchodilator.

This was a cross-sectional study. Patients were eligible for inclusion in the study if they were aged 5-18 years and were being followed at the Cystic Fibrosis Outpatient Clinic of the

Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS, Pontifical Catholic University of

Rio Grande do Sul) São Lucas Hospital, located in the city of Porto Alegre, Brazil. All of the CF diagnoses had been confirmed by sweat test results or by the finding of two CF gene mutations, as well as by the clinical evaluation performed by the attending team. Patients were recruited between March of 2008 and August of 2009. Patients with pulmonary exacerbations, those using antibiotics other than those used for maintenance therapy, and those who were unable to understand the test were excluded.

A portable MicroRint® device (Micro Medical Ltd., Rochester, United Kingdom) was used in order to measure Rint, which was estimated by flow and pressure measurements obtained immediately before and during brief (100 ms) airway occlusion. The interruption of airflow occurs during the expiratory phase, at tidal volume. The data needed in order to calculate Rint were obtained by a high frequency pressure transducer (2,000 Hz), a rapidly closing valve (10 ms) for occlusion, and a pneumotachograph.

The results were shown on a display device coupled to a printer. The pressure during occlusion was estimated by linear back extrapolation from a point at which the pressure had stabilized and reached a plateau.

For reasons of hygiene and in order to prevent saliva from entering the pneumotachograph, the measurements were performed with a commercially available disposable Rint filter (Micro Medical Ltd.), as recommended.

The measurements were performed at the Cystic Fibrosis Outpatient Clinic of the PUCRS São Lucas Hospital, on the day of the follow-up visit.

The individuals selected for inclusion and their parents or legal guardians received information on the test and gave written informed consent.

The measurements were performed in the same room where the spirometric maneuvers were performed.

Initially, height and body mass index were measured by a clinical nutritionist, with the participants barefoot and wearing light clothes. A scale (Filizola, São Paulo, Brazil) and a stadiometer J Bras Pneumol. 2012;38(2):188-193

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were used. Age was calculated from the birth date. The patients had to be at rest for at least 10 min.

Before the test was performed, the patients were informed that noises would occur because of the closure of the shutter and were asked to remain comfortably seated and maintain quiet, spontaneous ventilation. As soon as there were no more questions regarding the execution of the test, a nose clip was placed, and the patients were instructed to close their lips around the disposable mouthpiece (2.5 cm in diameter) and place their tongues under the mouthpiece in order to prevent airflow obstruction. The face and chin were supported by the hand of the investigator in order to prevent loss of energy and reduce the effect of upper airway complacency. The head was held in a neutral position.

Before the beginning of the test, the investigator demonstrated the maneuver in order to provide clarification and familiarize the patients with it. Ten airflow interruptions were performed sequentially at unforced PEF, in ten random respiratory cycles. After the test, the Rint values and their medians were printed.

The measurement was considered successful if at least five adequate measurements were obtained and if the coefficient of variation of those measurements was ≤ 20%. In situations in which the coefficient of variation was > 20%, extreme measurements were excluded until at least five remained; otherwise, the test was considered unsuccessful and was therefore excluded. The measurements were performed at a random frequency, determined automatically (i.e., independent of the investigator). Although the patients were able to hear the shutter closing, they were unable to predict when the measurement was taken.

During the measurements, leaks around the mouthpiece, neck movements, vocal fold closure, irregular breathing patterns, movements during the closure of the shutter, swallowing, and sneezing were all avoided. If any of those occurred, the measurement was rejected. The Rint values were normalized to Z scores, in accordance with local reference equations.(3) After the measurement of airway resistance, the patients underwent spirometry as routinely done in outpatient follow-up. All of the spirometric tests were performed by the same trained resident physician, who used a Koko spirometer (PDS J Bras Pneumol. 2012;38(2):188-193

Instrumentation Inc., Louisville, CO, USA).

Spirometric and Rint measurements were performed again 20 min after inhaled bronchodilator use (albuterol, 400 µg).

The study was approved by the Research Ethics Committee of the PUCRS São Lucas Hospital.

Variables with normal distribution were expressed as means and standard deviations, whereas those with non-normal distribution were expressed as medians and interquartile ranges (IQRs). Pearson’s correlation test was used in order to evaluate correlations. In order to compare the Rint and spirometric values in terms of the bronchodilator response, a ROC curve was used, and the cut-off points were calculated by the Youden index. The data were analyzed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Considering a type I error of 0.05, a power of 90%, and a correlation coefficient of 0.5 between Rint and FEV1 as clinically significant, we estimated that a sample size of 38 patients was required.(20)

Results Between March of 2008 and August of 2009, 38 patients were evaluated. The mean age of the patients under study was 10.79 years, and males predominated (57.89%). The mean percentage of predicted FEV1 (FEV1%) was 82.82%, indicating mild pulmonary function impairment, and the median Z score for Rint was 0.29 (IQR: −0.32 to 0.93), indicating slightly increased Rint (Tables 1 and 2).

The correlations of the spirometric variables (absolute FEV1, FEV1%, absolute FEF25-75%, and percentage of predicted FEF25-75%) with the Rint values were determined by absolute and inverse correlations, as well as by Z scores. Strong Table 1 - General characteristics of the study population.a Variable Result Age, years 10.79 ± 3.71 Male gender 22 (57.89) 17 (44.73) Chronic colonization by

Pseudomonas aeruginosa BMI, kg/m2 FEV1, % of predicted FEF25-75%, % of predicted

18.69 ± 3.67 82.82 ± 26.43 64.62 ± 37.36

BMI: body mass index. aValues expressed as mean ± SD or n (%).

Using the interrupter technique to evaluate airway resistance in cystic fibrosis patients

Table 2 - Data obtained with the interrupter technique.a Variable -1 -1 Absolute Rint, cmH2O L s Inverse Rint, 1 cmH2O-1 L-1 s-1 Z score Absolute Rint after bronchodilator use, cmH2O L-1 s-1 Inverse Rint after bronchodilator use, 1 cmH2O-1 L-1 s-1 Z score after bronchodilator use ∆Rint •

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Result 0.67 ± 0.091 1.68 ± 0.59 0.29 (−0.32 to 0.93) 0.54 ± 0.07 2.09 ± 0.86 −0.45 (−0.97 to 0.49) −21.05 (−30.6 to 0.0)

Rint: interrupter resistance. aValues expressed as mean ± SD or median (interquartile range).

correlations were found between inverse Rint (which is a measure of airway conductance) and absolute FEV1 (r = 0.80; p < 0.001), as well as between inverse Rint and absolute FEF25-75% (r = 0.73; p < 0.001), and there was a weak correlation between inverse Rint and FEV1% (r = 0.37; p < 0.001; Figures 1 and 2). In addition, there was a correlation between inverse Rint and body mass index (r = 0.62; p < 0.001).

The ROC curve was used in order to compare the bronchodilator response, as determined by Rint, with spirometric values. The area under the curve was 0.75, and, using the Youden index, we chose a cut-off point of −28%, with a sensitivity of 66% and a specificity of 82%, in order to estimate a bronchodilator response of 12%, as measured by spirometry. Therefore, of the patients in whom spirometry revealed bronchodilator response, 66% had been identified by the Rint technique, 34% of the results having been false negatives; of the patients in whom spirometry revealed no bronchodilator response, 82% had been identified by the Rint technique, 18% of the results having been false positives (Figure 3).

Figure 1 - Correlation between inverse interrupter resistance (Rint) and absolute FEV1.

Discussion In the present study, Rint was evaluated in a population of CF individuals followed at the Cystic Fibrosis Outpatient Clinic of the PUCRS São Lucas Hospital, which is a relatively new referral center for the treatment of the disease, having been inaugurated in 2004. The center provides outpatient treatment to young individuals with mild pulmonary function impairment. It should be pointed out that the characteristics of our study population were similar to those of the CF population in North America, where most CF patients were found to have a mean FEV1 of 76.1% of predicted (values being normal up to age 6 years), 51.7% were found to be male, and 53.7% were found to be under 18 years of age.(21) In our study sample, Rint was found to be slightly increased in comparison with local reference data.(3) In the present study, we analyzed the correlations between the main spirometric parameters and Rint. We also proposed a Rint cut-off point for evaluating bronchodilator response, comparing it with well-established data on the variation of FEV1. We found a significant correlation between Rint and absolute FEV1.

In addition, the correlation between inverse Rint and FEV1 was found to be even stronger, which is probably due to the fact that both are flow-dependent. However, after the data were normalized, we found no significant correlation between the two, which suggests that Rint and FEV1 reflect different aspects of pulmonary function.

Our findings are similar to those reported in a study evaluating children and adolescents with CF.(17) In that study, moderate correlations were found between inverse Rint and FEV1, as well as between FVC and FEF25-75%. However, no bronchodilator response was found when the Rint technique was used.(17) In addition, data J Bras Pneumol. 2012;38(2):188-193

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Figure 2 - Correlation between inverse interrupter resistance (Rint) and absolute FEF25-75%.

analysis in that study was different from that in the present study, in which a ROC curve was used and various cut-off points for bronchodilator response were evaluated, a Rint cut-off point of −28% having been found to be the best cut-off point to determine bronchodilator response.

The accuracy of the method was reasonable, with a sensitivity of 66% and a specificity of 82%. However, spirometric values cannot be ignored, given that 34% of the results might be false negatives when bronchodilator response is evaluated by the Rint technique. A recent study reported that adult patients in whom spirometry revealed bronchodilator response also showed

Figure 3 - ROC curve for airway response to bronchodilator use, as measured by the interrupter technique.

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decreased Rint and decreased airway resistance by plethysmography, with no significant difference between the values.(22) One limitation of the present study is that most of the patients presented with mild pulmonary function impairment, meaning that our findings should not be extrapolated to patients with disease that is more severe. This is in accordance with the results reported by Gritti & Barreto,(22) who found the agreement between Rint and airway resistance by plethysmography to be better in patients with mild pulmonary function impairment.

In addition, one group of authors(23) showed that the Rint technique tends to underestimate airway resistance in obstructed children with asthma and in those with CF, and that this tendency appears to increase in proportion to the severity of airway obstruction.

In conclusion, Rint was shown to correlate well with spirometric parameters and to be reasonably accurate in evaluating the bronchodilator response in patients with mild pulmonary function impairment. Because the Rint technique requires equipment that is inexpensive, portable, and easy to use, further studies involving a greater number of patients should be conducted in order to determine whether Rint can be used as an outcome measure in follow-up studies and therapeutic trials.

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About the authors Alessandra Rocha

Graduate Student. Graduate Program in Child and Adolescent Health, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil.

Márcio Vinícius Fagundes Donadio

Professor. Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS, Pontifical Catholic University of Rio Grande do Sul – School of Nursing, Nutrition, and Physiotherapy, Porto Alegre, Brazil.

Dariana Vale de Ávila

Undergraduate Student. Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS, Pontifical Catholic University of Rio Grande do Sul – Porto Alegre, Brazil.

Patricia Xavier Hommerding

Professor. Centro Universitário Franciscano – UNIFRA, Franciscano University Center – Santa Maria, Brazil.

Paulo José Cauduro Marostica

Professor. Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine; and Group Coordinator. Assistance for Cystic Fibrosis Patients, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUCRS, Pontifical Catholic University of Rio Grande do Sul – São Lucas Hospital, Porto Alegre, Brazil.

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Artigo Original Pletismografia respiratória por indutância: estudo comparativo entre calibração por manobra de isovolume e calibração qualitativa diagnóstica em voluntários saudáveis avaliados em diferentes posturas* Respiratory inductive plethysmography: a comparative study between isovolume maneuver calibration and qualitative diagnostic calibration in healthy volunteers assessed in different positions

Renata Cléia Claudino Barbosa, Celso Ricardo Fernandes de Carvalho, Henrique Takachi Moriya

Resumo Objetivo: Comparar dois métodos de calibração da pletismografia respiratória por indutância (PRI) em três posturas diferentes. Métodos: Foram avaliados 28 indivíduos saudáveis (18 mulheres e 10 homens), com média de idade de 25,4 ± 3,9 anos. Todos os indivíduos foram submetidos a isovolume maneuver calibration (ISOCAL, calibração por manobra de isovolume) e qualitative diagnostic calibration (QDC, calibração diagnóstica qualitativa) em ortostatismo, sedestação e decúbito dorsal. Foi utilizada ANOVA e a disposição gráfica de Bland-Altman para a avaliação da concordância dos métodos de calibração. Resultados: Os valores da constante de proporcionalidade (K) foram significativamente distintos entre ISOCAL e QDC nas três posturas avaliadas: 1,6 ± 0,5 vs. 2,0 ± 1,2, em decúbito dorsal; 2,5 ± 0,8 vs. 0,6 ± 0,3, em sedestação; e 2,0 ± 0,8 vs. 0,6 ± 0,3, em ortostatismo (p < 0,05 para todos). Conclusões: Nossos resultados sugerem que QDC não é um método acurado para a calibração da PRI. Os valores de K obtidos por ISOCAL mostram que a PRI deve ser calibrada para cada postura avaliada.

Descritores: Pletismografia; Mecânica respiratória; Postura; Calibragem.

Abstract Objective: To compare two methods of respiratory inductive plethysmography (RIP) calibration in three different positions. Methods: We evaluated 28 healthy subjects (18 women and 10 men), with a mean age of 25.4 ± 3.9 years. For all of the subjects, isovolume maneuver calibration (ISOCAL) and qualitative diagnostic calibration (QDC) were used in the orthostatic, sitting, and supine positions. In order to evaluate the concordance between the two calibration methods, we used ANOVA and Bland-Altman plots. Results: The values of the constant of proportionality (K) were significantly different between ISOCAL and QDC in the three positions evaluated: 1.6 ± 0.5 vs. 2.0 ± 1.2, in the supine position, 2.5 ± 0.8 vs. 0.6 ± 0.3 in the sitting position, and 2.0 ± 0.8 vs. 0.6 ± 0.3 in the orthostatic position (p < 0.05 for all). Conclusions: Our results suggest that QDC is an inaccurate method for the calibration of RIP. The K values obtained with ISOCAL reveal that RIP should be calibrated for each position evaluated.

Keywords: Plethysmography; Respiratory mechanics; Posture; Calibration.

* Trabalho realizado no Departamento de Fisioterapia e no Laboratório de Engenharia Biomédica, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Celso R. F. Carvalho. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Arnaldo, 455, sala 1210, CEP 01246-903, São Paulo, SP, Brasil.

Tel. 55 11 3061-7317. Fax: 55 11 3085-0992. E-mail: cscarval@usp.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 3/6/2011. Aprovado, após revisão, em 14/2/2012.

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Pletismografia respiratória por indutância: estudo comparativo entre calibração por manobra de isovolume e calibração qualitativa diagnóstica em voluntários saudáveis avaliados em diferentes posturas

Introdução

K≅

Nas últimas décadas, considerável atenção tem sido direcionada para os dispositivos de mensuração não invasiva da parede torácica.(1,2) Dentre os dispositivos mais empregados para avaliar a configuração e a coordenação toracoabdominal, destaca-se a pletismografia respiratória por indutância (PRI), fundamentada em 1967 por Konno e Mead, que propuseram um modelo matemático para viabilizar a avaliação quantitativa dos movimentos relacionados à ventilação espontânea.(3) A equação do modelo proposto é: ∆V AO ≅ ∆V CT + ∆V AB (1)

onde ∆VAO é a mudança de volume medido na via aérea, ∆VCT é a mudança de volume na caixa torácica, e ∆VAB é a mudança de volume no abdome.(3,4) Os equipamentos de PRI são geralmente compostos por duas faixas elásticas transdutoras, que são posicionadas na caixa torácica e no abdome.

Essas faixas geram sinais elétricos proporcionais à movimentação desses compartimentos; por isso, devem ser calibradas previamente para a correta avaliação do sistema respiratório. Dentre os diversos métodos empregados para a calibração dos equipamentos de PRI, destacam-se isovolume maneuver calibration (ISOCAL, calibração por manobra de isovolume),(3) considerada o padrão ouro, e qualitative diagnostic calibration (QDC, calibração qualitativa diagnóstica).(4) Na ISOCAL, o indivíduo é orientado a trocar voluntariamente o volume entre a caixa torácica e o abdome com as vias aéreas ocluídas. Essa manobra respiratória faz com que o valor de ∆VAO seja zero, e por isso estabelece a seguinte equação: K≅

−∆UV AB (2) ∆UVCT

onde K estima a contribuição relativa dos sinais elétricos relacionados com a caixa torácica (∆UVCT) e com o abdome (∆UVAB), sendo esses sinais não calibrados (U).(2-7) A QDC é realizada durante um determinado intervalo de tempo de respiração basal e utiliza uma aproximação estatística da equação 2 para determinar K sem a realização de manobras respiratórias. A equação que rege o QDC é:

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−SD ( ∆UV AB ) (3) SD ( ∆UVCT )

onde SD(∆UVAB) e SD(∆UVCT) são os desvios-padrão dos sinais elétricos relativos ao abdome e à caixa torácica, respectivamente.(4,8,9) Apesar de a ISOCAL ser considerada o padrão ouro para a calibração da PRI, a grande maioria dos estudos emprega a QDC, devido ao fato de que essa não demanda manobras respiratórias específicas.(10-13) Desconhecemos, até o presente momento, estudos comparando os valores da constante K dos métodos de calibração da PRI quando diferentes posturas são empregadas.

Métodos Foi avaliada uma amostra de conveniência composta por 28 voluntários adultos (18 mulheres e 10 homens) sem histórico prévio de doenças e com idades variando entre 18 e 65 anos.

Os critérios de exclusão foram ser tabagista, ter diagnóstico de doenças respiratórias, ter dificuldade de compreensão para a realização das manobras respiratórias, apresentar deformidade da caixa torácica, ter doença osteomuscular que influenciasse a mecânica respiratória e apresentar alterações espirométricas. O comitê de ética em pesquisa da instituição aprovou o estudo (protocolo 1221/09), e todos os voluntários assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

A sequência de realização dos métodos de calibração e das posturas foi estabelecida de maneira aleatória, por sorteio. O protocolo do estudo foi composto pelas seguintes etapas: obtenção de dados antropométricos (peso e altura), utilizando uma balança mecânica calibrada (Welmy S.A., Santa Bárbara do Oeste, Brasil); realização de provas de função pulmonar (Quark PFT; Cosmed, Roma, Itália); calibração dos sinais elétricos emitidos pelas cintas; calibração do fluxo a ser quantificado pelo pneumotacógrafo; posicionamento das duas cintas elásticas indutoras, adaptadas ao tamanho do indivíduo, no tórax e no abdome; aleatorização da sequência de aplicação dos métodos de calibração (ISOCAL ou QDC); e aleatorização da sequência de aplicação das posturas (decúbito dorsal, sedestação e ortostatismo).

O aparelho para PRI (Respitrace; NIMS Inc., Miami, FL, EUA) utilizado em nosso estudo é composto por duas faixas elásticas transdutoras (Inductotrace System, Ambulatory Monitoring, J Bras Pneumol. 2012;38(2):194-201

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Ardsley, NY, EUA), que possuem diversas numerações adaptáveis a cada indivíduo, um oscilador e um sistema de aquisição e condicionamento de sinais analógicos. O equipamento foi acoplado ao sistema de um conversor analógico-digital (USB 1208LS, Measurement Computing, Norton, MA, EUA) de 12 bits que trabalha com uma frequência de amostragem de 50 Hz para a realização de uma análise digital dos dados obtidos. Um pneumotacógrafo Fleisch número 2 (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg, Alemanha) e um transdutor de pressão diferencial (modelo HCXPMQ05D6V; Sensortechnics, Puchheim, Alemanha) foram inseridos para a monitorização do fluxo aéreo e agregados ao equipamento de PRI. Para evitar que o vapor d’água do ar exalado se condensasse no interior do pneumotacógrafo, um sistema de aquecimento presente no pneumotacógrafo foi alimentado com 6 V em corrente alternada. Um coletor de saliva também foi adaptado entre o pneumotacógrafo e o bocal. O sinal elétrico analógico gerado pelo transdutor de pressão diferencial foi amplificado utilizando um sistema eletrônico com amplificador de instrumentação (modelo AD620; Analog Devices, Norwood, MA, EUA).

Os sinais de fluxo, assim como as variações de volumes do tórax e do abdome, foram integrados e digitalizados em ambiente LabVIEW, versão 8.5 (National Instruments, Austin, TX, EUA). Os sinais podiam ser verificados em tempo real, permitindo iniciar ou interromper a gravação dos dados adquiridos para sua posterior análise.

O processamento dos sinais foi realizado em ambiente MATLAB (The Mathworks, Natick, MA, EUA), que permitia a detecção dos ciclos respiratórios dos três sinais disponíveis, assim como o cálculo dos parâmetros respiratórios e dos valores da constante de proporcionalidade dos sinais elétricos dos compartimentos (K). Os valores de K foram obtidos, utilizando-se ISOCAL e QDC, a partir dos dados referentes à manobra respiratória de isovolume e ao intervalo de tempo de coleta de 5 min, respectivamente.

Na ISOCAL, os voluntários foram orientados sobre a forma de execução da manobra respiratória exigida por esse método de calibração, com as vias aéreas ocluídas com um clipe nasal,(3) objetivando evitar o efeito de aprendizado previamente à gravação dos sinais elétricos. Na QDC, os voluntários foram orientados a respirar tranquilamente pelo bocal do pneumotacógrafo J Bras Pneumol. 2012;38(2):194-201

por um intervalo de tempo de coleta de 5 min.(4) Para garantir a oclusão das vias aéreas superiores, o clipe nasal também foi utilizado.

Foram feitas calibrações para cada método e para cada uma das três posturas estudadas.

No decúbito dorsal, o indivíduo foi posicionado horizontalmente sem elevação do decúbito e com o quadril e os joelhos fletidos; na sedestação, os voluntários foram posicionados em uma cadeira sem apoio dorsal, com angulação de 90° no quadril e no joelho; no ortostatismo, os voluntários foram orientados a adotar uma postura ereta, com os braços relaxados ao longo do corpo, e manter a distribuição do peso corporal de forma simétrica nos membros inferiores (Figura 1).

A normalidade dos dados foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov, e os dados foram expressos em medianas (dados não paramétricos) ou médias e respectivos intervalos de confiança (dados paramétricos). Para a comparação dos parâmetros avaliados, foi utilizada ANOVA para medidas repetidas, e o nível de significância foi ajustado para 5% (p < 0,05). A disposição gráfica de Bland-Altman foi utilizada para avaliar a concordância entre os dois métodos de calibração (Figura 2). Os programas SigmaStat, versão 9.1 (Systat Software Inc., San Jose, CA, EUA) e MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica) foram empregados nas análises estatísticas.

A

B

C

Figura 1 - Posturas avaliadas no estudo: sedestação (em A), ortostatismo (em B) e decúbito dorsal (em C).

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Figura 2 - Representação gráfica de Bland-Altman entre as diferenças dos valores de K obtidos com os dois métodos de calibração [K(ISOCAL) − K(QDC)] e as médias dos valores de K(ISOCAL) e K(QDC) dos pacientes nas três posições estudadas. QDC: qualitative diagnostic calibration (calibração diagnóstica qualitativa); e ISOCAL: isovolume maneuver calibration (calibração por manobra de isovolume).

Resultados A caracterização antropométrica dos participantes do estudo está apresentada na Tabela 1.

A avaliação das calibrações foi feita pela análise comparativa da constante de proporcionalidade (K). Os valores da constante K estão apresentados na Figura 3, e pode-se verificar que os valores obtidos com o método QDC foram diferentes daqueles obtidos com o método ISOCAL nas três posturas avaliadas. Em decúbito dorsal, os valores de K obtidos com QDC foram significativamente superiores aos valores com ISOCAL (2,2 ± 1,6 vs. 1,50 ± 0,47; p < 0,05). Em contrapartida, em sedestação e em ortostatismo, os valores de K obtidos com QDC foram significativamente inferiores aos valores com ISOCAL (0,6 ± 0,3 vs. 2,4 ± 0,9 e 0,6 ± 0,3 vs. 1,9 ± 0,7; p < 0,05 para ambos). Não foi observada diferença entre Tabela 1 - Dados antropométricos e de função pulmonar dos voluntários no estudo.

Variáveis Resultadosa Feminino/masculino, n/n 18/10 Idade, anos 30,6 ± 11,9 24,3 ± 2,8 IMC, kg/m2 98,6 ± 7,5 VEF1, % do previsto 100,1 ± 7,3 CVF, % do previsto 102,4 ± 5,2 VEF1/CVF, % do previsto Valores apresentados como média ± dp, exceto onde indicado. a

os valores de K com QDC em decúbito dorsal e aqueles com ISOCAL em ortostatismo.

Além disso, a representação gráfica de BlandAltman mostra a não concordância entre os métodos de calibração nas diferentes posturas avaliadas. No gráfico, pode-se observar que a diferença entre os dois métodos aumenta ao longo do eixo x, ou seja, com o aumento dos valores médios das duas calibrações (Figura 2).

Em relação à contribuição dos compartimentos torácico e abdominal, foi possível verificar que, nas três posturas avaliadas, houve uma maior contribuição da caixa torácica em relação ao abdome, pois os valores de K obtidos com ISOCAL foram maiores que 1,0 nas posições decúbito dorsal, sedestação e ortostatismo (1,5 ± 0,4; 2,4 ± 0,9; e 1,9 ± 0,7, respectivamente). A inserção do sistema de monitoração do fluxo permitiu a avaliação acurada das variáveis respiratórias, coletadas a partir da respiração basal (Tabela 2).

Discussão O presente estudo mostrou que, independentemente do método de calibração, os valores de K diferiram entre as posturas, sugerindo que deve ser realizada uma calibração para cada postura a ser avaliada. Além disso, foi verificado que o método QDC apresentou resultados distintos daqueles obtidos por ISOCAL, independentemente da posição avaliada, sugerindo que a sua obtenção não pode ser considerada acurada.

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Figura 3 - Disposição gráfica do tipo box plot dos valores de K obtidos com os dois métodos de calibração nas três posições estudadas. Os valores estão apresentados como medianas e IC95%. QDC: qualitative diagnostic calibration (calibração diagnóstica qualitativa); e ISOCAL: isovolume maneuver calibration (calibração por manobra de isovolume). *p < 0,05, ANOVA para medidas repetidas.

A PRI tem sido amplamente utilizada; porém, devido à dificuldade em se realizar o padrão ouro (ISOCAL), diversos estudos têm sugerido a utilização do método QDC.(11-14) Uma das grandes vantagens do método QDC é a facilidade da sua realização, pois, nesse método, o indivíduo necessita apenas manter a respiração basal durante 5 min, e a calibração é feita pela variação obtida entre os resultados de cada compartimento.

Essa metodologia pode ser questionável frente ao princípio de calibração da PRI, que é a sua variação frente a mudanças de volume entre a caixa torácica e o abdome.(3) Além disso, o método QDC pressupõe a manutenção de um padrão respiratório do indivíduo ao longo do intervalo de tempo de medida, o que parece não ter acontecido durante a coleta dos nossos resultados.

A hipótese de Sackner et al.(4) para a utilização do QDC consiste no conceito de que esse tipo de calibração requer um padrão respiratório

constante para que seja possível a determinação de K. Entretanto, nossos achados mostram que ocorreu uma grande dispersão dos tempos de ciclos respiratórios, associados a valores elevados de desvios-padrão do volume corrente durante o ciclo respiratório basal (Tabela 2). Esses dados sugerem que, durante a coleta de dados para a realização da QDC, o padrão respiratório não foi constante e, portanto, sugerem que 5 min durante a respiração tranquila para a aquisição dos dados podem não ser suficientes para instituir o valor de K referente à contribuição dos compartimentos. Nesse sentido, o estudo realizado por Sartene et al.(7) demonstrou que, durante a respiração tranquila, ocorre uma dispersão de aproximadamente 20% do volume corrente médio, e apenas 8% desse valor corresponde à contribuição dos compartimentos. Por essa razão, os autores afirmam que o emprego de calibrações que demandem respiração tranquila é questionável quando essa é empregada em dispositivos com dois graus de liberdade, uma vez que a maioria dos participantes do estudo, quando avaliados em decúbito dorsal, utilizaram majoritariamente somente um grau de liberdade.

Os achados de diferenças entre as calibrações observadas no nosso estudo são corroborados pelo estudo de Thompson,(15) no qual também foram observadas diferenças nos valores da constante K entre os dois métodos de calibração. Naquele estudo, Thompson sugere que a QDC apresenta limitações importantes referentes ao cálculo de K, pois se considera que a soma da leitura dos sinais é constante para os compartimentos da caixa torácica e do abdome e que a participação de cada compartimento é obtida pela subtração dessa estimativa. De Groote et al.(8) demonstraram que a diminuição da variabilidade na contribuição dos movimentos do tórax e do abdome pode gerar um fator de calibração impreciso na condição em que ocorrem medidas com respirações em

Tabela 2 - Variáveis respiratórias em relação às posições estudadas.a Variáveis Posições Decúbito dorsal Ortostatismo TT, s 5,2 ± 2,0 4,3 ± 1,2 0,47 0,48 TI/TTb 0,7 ± 0,3 0,7 ± 0,3 VT, L 0,2 0,3 TI/VT, L/sb

Sedestação 4,7 ± 1,6 0,48 0,7 ± 0,3 0,3

TT: tempo total do ciclo respiratório; TI: tempo inspiratório; e VT: volume corrente. aValores apresentados como média ± dp, exceto onde indicado. bValores apresentados como mediana.

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que o volume corrente é mantido constante ou quase constante, como pressupõe o método QDC. O método QDC em crianças também não se mostrou confiável para a estimativa do volume corrente.(11) Segundo os autores, as contribuições da caixa torácica e do abdome de crianças anestesiadas não foram suficientes para permitir a derivação exata de K. Um resultado observado no presente estudo foi a contribuição da caixa torácica para os volumes correntes obtidos, que foram inesperadamente elevados. Por outro lado, Adams et al.(14) relataram a obtenção de valores de K satisfatórios quando a QDC foi realizada em recém-nascidos. Contudo, os autores não avaliaram a contribuição relativa dos compartimentos e, consequentemente, a acurácia dos valores de K obtidos.

Nosso estudo apresenta algumas possíveis limitações. As medições foram realizadas com os voluntários respirando pela boca, utilizando um pneumotacógrafo, e esse tipo de respiração foi assegurado porque eles utilizavam um clipe nasal. Isso pode ter modificado o fluxo de ar inspirado e o padrão respiratório. Apesar disso, em nosso estudo, não foi observada uma alteração significativa do padrão respiratório com a inserção do sistema de monitorização do fluxo ao sistema de PRI. Acreditamos que a escolha do pneumotacógrafo do tipo Fleisch, considerado um transdutor de fluxo gasoso de baixa resistência, possa ter contribuído positivamente para o padrão respiratório observado.

Apesar de o método ISOCAL ser considerado pouco atrativo do ponto de vista prático, ele ainda é considerado o padrão ouro para a calibração da PRI.(16) No nosso estudo, tentamos assegurar a qualidade dos dados obtidos orientando os voluntários quanto à realização da manobra para ISOCAL antes mesmo da sua realização.

Portanto, uma possível alternativa para o emprego desse método de calibração seria a orientação do indivíduo antes da sua execução. A nossa hipótese é que mesmo o método ISOCAL sofre influências da posição corporal. Temos ciência de somente um estudo que demonstrou que mudanças de postura, principalmente nas transições de ortostatismo para sedestação, levam a alterações no coeficiente volume-movimento, que podem influenciar expressivamente a acurácia do método de calibração e, consequentemente, a estimativa do volume obtido pela PRI.(17)

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Os resultados do nosso estudo foram similares aos observados por Zimmerman et al.,(17) visto que foram verificadas diferenças entre as posturas avaliadas até mesmo na calibração considerada como padrão ouro (ISOCAL), e essas diferenças foram ainda mais acentuadas nas transições de ortostatismo para sedestação (Figura 3). Os nossos resultados sugerem a necessidade de se realizar a calibração quando a PRI é empregada para a estimativa dos volumes toracoabdominais em um mesmo indivíduo a cada postura avaliada.

Em relação à participação dos compartimentos para a ventilação, foi possível observar uma maior contribuição da caixa torácica para o volume corrente nas três posturas (Figura 3), visto que os valores médios da constante K (relação da participação torácica/abdominal) obtidos com o método ISOCAL foram superiores a 1,0 nas posições decúbito dorsal, sedestação e ortostatismo. Esse resultado é corroborado pelo estudo de Verschakelen & Demedts,(16) que demonstraram que existe uma maior contribuição da caixa torácica nas posturas mais altas, como sedestação e ortostatismo. De acordo com os mesmos autores, mulheres apresentam uma maior contribuição da caixa torácica principalmente nas posturas mais altas quando comparadas aos homens. No presente estudo, houve um predomínio de mulheres (65,2%), o que também poderia explicar os valores de K obtidos nas duas posturas. Além disso, os movimentos da caixa torácica e do abdome dependem do estado de contração dos músculos respiratórios, e a contribuição do diafragma para a movimentação desses compartimentos depende da ação da gravidade. Portanto, a participação do abdome para a ventilação será maior em ortostatismo do que em sedestação devido à ação hidráulica do conteúdo abdominal, que favorece uma maior complacência do abdome.(18) Os dados obtidos em nosso estudo confirmam essa hipótese, pois, apesar de haver uma maior contribuição da caixa torácica nas duas posturas, o valor de K obtido para ortostatismo (1,9 ± 0,7) foi menor do que o obtido para sedestação (2,4 ± 0,9). Acreditamos que ocorre uma maior participação do abdome em ortostatismo do que em sedestação, apesar de a movimentação ser prioritariamente torácica.

Embora nossos resultados sejam considerados satisfatórios em relação à aplicabilidade da ISOCAL para a calibração da PRI, um sistema para a monitorização da pressão do ar aprisionado na boca J Bras Pneumol. 2012;38(2):194-201

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durante a realização da ISOCAL não foi acoplado ao equipamento. Isso pode ser considerado uma grande limitação do estudo, pois não foi possível verificar quantitativamente se houve compressão de ar na boca dos pacientes.(19) Por outro lado, mesmo que de forma qualitativa, foi observado que os voluntários não aprisionaram ar na boca, pois esses não distendiam suas bochechas.

Os dados obtidos no presente estudo sugerem que a QDC não pode ser considerada um método acurado para a calibração da PRI e que ISOCAL deve ser realizada para cada postura avaliada.

Agradecimentos Os autores agradecem aos pesquisadores José António Fernandes e Liane Hirano Shiguemichi a sua colaboração.

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Pletismografia respiratória por indutância: estudo comparativo entre calibração por manobra de isovolume e calibração qualitativa diagnóstica em voluntários saudáveis avaliados em diferentes posturas

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Sobre os autores Renata Cléia Claudino Barbosa

Mestranda em Ciências da Reabilitação, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Brasil, e Professora Assistente, Centro Universitário São Camilo, São Paulo (SP) Brasil.

Celso Ricardo Fernandes de Carvalho

Professor Associado. Departamento de Fisioterapia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Henrique Takachi Moriya

Professor Assistente. Laboratório de Engenharia Biomédica, Escola Politécnica, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo Original Tempo entre o início dos sintomas e o tratamento de tuberculose pulmonar em um município com elevada incidência da doença* Time from symptom onset to the initiation of treatment of pulmonary tuberculosis in a city with a high incidence of the disease

Marina de Loureiro Maior, Renata Leborato Guerra, Michelle Cailleaux-Cezar, Jonathan Eric Golub, Marcus Barreto Conde

Resumo Objetivo: Estimar o tempo entre o início dos sintomas e o início do tratamento de pacientes com tuberculose pulmonar virgens de tratamento e com resultado positivo na baciloscopia direta do escarro, assim como avaliar as variáveis associadas à demora no diagnóstico e no início do tratamento. Métodos: Estudo descritivo exploratório em pacientes virgens de tratamento para tuberculose, com idade ≥ 12 anos e resultado positivo para BAAR no escarro. Entre 2006 e 2008, os 199 pacientes incluídos no estudo foram entrevistados, e seus exames complementares foram revisados no momento da consulta para o início de tratamento para tuberculose em uma unidade básica de saúde no município de Nova Iguaçu (RJ). Resultados: As medianas (e seus respectivos intervalos interquartílicos) para o tempo entre o início dos sintomas e o início do tratamento, o tempo até a procura por atendimento médico, o tempo até o diagnóstico e o tempo até o início do tratamento, em semanas, foram, respectivamente, 11 (6-24), 8 (4-20), 2 (1-8) e 1 (1-1).As variáveis gênero, idade, escolaridade, uso prévio de antibióticos, status HIV, local da primeira consulta médica e extensão radiológica da doença não se associaram ao tempo até o diagnóstico ou ao tempo até o início do tratamento. A principal razão para a demora dos pacientes em procurar o serviço de saúde foi sua dificuldade em reconhecer seus sintomas como indicativos de doença. Conclusões: Os tempos até o diagnóstico e até o início do tratamento para tuberculose foram inaceitavelmente longos na amostra estudada.

Descritores: Tuberculose/diagnóstico; Tuberculose/terapia; Diagnóstico tardio.

Abstract Objective: To estimate the time elapsed between the onset of symptoms and the initiation of treatment of pulmonary tuberculosis among treatment-naïve patients with positive results in sputum smear microscopy, and to evaluate the variables associated with delays in diagnosis and in treatment initiation. Methods: This was a descriptive exploratory study involving 199 treatment-naïve tuberculosis patients ≥ 12 years of age with AFB-positive sputum smear microscopy results between 2006 and 2008. At their first (treatment initiation) visit to a primary health care clinic in the city of Nova Iguaçu, Brazil, the patients were interviewed and their ancillary test results were reviewed. Results: The medians (and respective interquartile ranges) of the time from symptom onset to the initiation of treatment of pulmonary tuberculosis, from symptom onset to seeking medical attention, from entry into care to diagnosis, and from entry into care to treatment initiation, in weeks, were 11 (6-24), 8 (4-20), 2 (1-8), and 1 (1-1), respectively. The variables gender, age, level of education, previous use of antibiotics, HIV status, site of first medical visit, and radiological extent of tuberculosis showed no associations with the time from entry into care to diagnosis and to treatment initiation. The main reason for the delay in seeking medical attention reported by the patients was their inability to recognize their symptoms as indicators of a disease. Conclusions: Among the patients studied, there was an unacceptably long delay between the onset of symptoms and the initiation of tuberculosis treatment.

Keywords: Tuberculosis/diagnosis; Tuberculosis/therapy; Delayed diagnosis.

* Trabalho realizado no Instituto de Doenças do Tórax, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Endereço para correspondência: Marcus B. Conde. Laboratório de Pesquisa Clínica em Tuberculose. Instituto de Doenças do Tórax da UFRJ, Rua Professor Rodolpho Rocco, 255, prédio do HUCFF, 6º andar, Cidade Universitária, CEP 21941-913, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

Tel. 55 21 2562-2432. Fax: 55 21 2562-2853. E-mail: marcusconde@hucff.ufrj.br Apoio financeiro: Esse estudo foi parcialmente financiado pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ; E-26/101.491/2010 e E-26/171.505/2006). Marcus B. Conde é bolsista de produtividade científica do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; nº 300414/2010-2).

Recebido para publicação em 5/9/2011. Aprovado, após revisão, em 20/1/2012.

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Tempo entre o início dos sintomas e o tratamento de tuberculose pulmonar em um município com elevada incidência da doença

Introdução Apesar da redução progressiva nas taxas de incidência da tuberculose nos últimos 10 anos, o Brasil continua sendo um dos 22 países responsáveis por 80% dos casos de tuberculose em todo o mundo.(1) Em 2009, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou uma taxa de incidência de 45 casos de tuberculose por 100.000 habitantes no Brasil e, de acordo com dados do Ministério da Saúde do Brasil, essa taxa foi de 37 casos por 100.000 habitantes no mesmo ano.

(1,2) O Rio de Janeiro (71/100.000 habitantes) é o estado com a maior incidência de tuberculose do Brasil. Nova Iguaçu é o município com a terceira maior taxa de incidência (76/100.000 habitantes) do estado, logo após os municípios do Rio de Janeiro e de Caxias. Nova Iguaçu tem uma população estimada de 831.000 habitantes, um produto interno bruto de três bilhões de reais e um índice de desenvolvimento humano de 0,762, ficando na 17º colocação entre os municípios com população total entre 500 mil e 1 milhão de habitantes do Brasil. Por ser a tuberculose uma doença transmissível por via aérea, a quebra da cadeia de transmissão, através do diagnóstico precoce e do início imediato do tratamento, é um aspecto crucial na estratégia de controle da transmissão de Mycobacterium tuberculosis e do surgimento de novos casos da doença.(1,3) A principal estratégia para o diagnóstico de casos novos de tuberculose pulmonar recomendada pelo manual de tuberculose do Programa Nacional de Controle da Tuberculose no Brasil é a realização da baciloscopia direta do escarro para a pesquisa de BAAR em paciente “sintomático respiratório”, definido como o indivíduo com tosse por três semanas ou mais.(2) Estudos realizados em diferentes cenários epidemiológicos já referiram que certos fatores, como a desinformação dos pacientes, a deficiência no conhecimento sobre a tuberculose dos profissionais da área de saúde, a falta de investimento em uma política de saúde pública organizada e a dificuldade dos pacientes no acesso aos serviços de saúde e na realização de exames, podem se associar ao retardo no diagnóstico da tuberculose.(4-7) O objetivo do presente estudo foi estimar o tempo entre o início dos sintomas e o início do tratamento de pacientes com tuberculose pulmonar virgens de tratamento e com resultado positivo de baciloscopia direta do escarro, assim como avaliar as variáveis associadas tanto à demora

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no diagnóstico quanto à demora no início do tratamento em um município com elevada taxa de incidência de tuberculose no estado do Rio de Janeiro.

Métodos Estudo descritivo exploratório realizado em uma Unidade Pública de Saúde (UPS) de referência para tuberculose no município de Nova Iguaçu, RJ, entre 1º de junho de 2006 e 31 de julho de 2008. Foram convidados a participar do estudo todos os pacientes com idade ≥ 12 anos, com resultado positivo na baciloscopia direta do escarro, virgens de tratamento para tuberculose, e que compareceram à consulta da UPS com o objetivo de iniciar o tratamento para tuberculose pulmonar. Todos os indivíduos (ou seus responsáveis legais, no caso de menores de 18 anos de idade) que assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido foram submetidos a uma entrevista padronizada, utilizando um instrumento de coleta de dados pré-testado e elaborado especificamente para o presente estudo, o qual incluía perguntas sobre dados pessoais (idade, escolaridade, etc.) e variáveis relacionadas ao diagnóstico de tuberculose, como o tempo do início dos sintomas, o uso prévio de antibióticos, o status HIV, o local e a data da primeira consulta médica e a extensão radiológica da doença. Foi também perguntado aos sujeitos da pesquisa o motivo que os levou a procurar, ou não, o serviço de saúde. Os sujeitos de pesquisa tiveram ainda os resultados dos exames de escarro e as radiografias de tórax revisadas pela equipe do estudo. As radiografias de tórax foram analisadas de forma independente por dois pneumologistas mascarados quanto aos dados dos pacientes. Em caso de discordância do laudo final, um terceiro pneumologista avaliou a radiografia e definiu o laudo. Definiu-se como doença radiologicamente extensa, com base nas imagens radiográficas, a soma da área de acometimento igual ou maior do que um lobo inteiro ou a presença de uma ou mais cavitações cuja área total somasse pelo menos 2 cm. Para todos os participantes, foi disponibilizada a realização do teste rápido para a detecção de HIV (Determine® HIV1/2 test; Abbott Brasil, Rio de Janeiro, Brasil), exceto para aqueles com um resultado de teste anti-HIV positivo previamente documentado. Os seguintes critérios de exclusão foram utilizados: tratamento prévio de tuberculose por pelo menos 7 dias, entrevista não J Bras Pneumol. 2012;38(2):202-209

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concluída e ausência de resultado da baciloscopia do escarro. O estudo foi apresentado à direção da UPS e à coordenação do Programa de Controle de Tuberculose do município de Nova Iguaçu e foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro em 8 de maio de 2006 (nº 447/06).

A análise estatística foi realizada utilizando o programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As variáveis relacionadas a “tempo” foram medidas em semanas e descritas para as diferentes situações: a variável “tempo até a procura por atendimento” foi definida como o tempo entre a data referida pelo paciente como aquela do início dos sintomas e a data da primeira consulta em um serviço de saúde, “tempo até o diagnóstico” foi definida como o tempo entre a data da primeira consulta em um serviço de saúde e a data do resultado positivo da baciloscopia direta do escarro, e “tempo até o início do tratamento” foi definida como o tempo entre a data do resultado positivo da baciloscopia direta do escarro e a data da consulta para o início do tratamento. Outras variáveis analisadas foram o gênero, a idade, o grau de escolaridade, o uso prévio de antibióticos, o status HIV, o local da primeira consulta médica (unidade primária de saúde ou serviço de emergência) e a extensão radiológica da doença. A mediana e o intervalo interquartílico 25-75% (II) das variáveis foram calculados, e os testes de Kruskal-Wallis e de Mann-Whitney foram utilizados para comparar as medianas entre os grupos de pacientes. A análise de regressão linear múltipla foi utilizada para identificar associações entre as variáveis independentes e as variáveis dependentes, sendo ajustada para possíveis variáveis de confusão.

Os resultados foram considerados significativos quando p < 0,05.

diferentes momentos entre o início dos sintomas — conforme referido pelos pacientes — e o início do tratamento estão apresentados na Tabela 1.

A mediana da idade dos pacientes estudados foi de 35 anos (II: 25-48 anos). Nesta amostra, 87 pacientes (44%) receberam prescrição de antibióticos inespecíficos antes do diagnóstico de tuberculose, sendo que 42 (48%), 17 (20%) e 10 (11%), respectivamente, relataram haver utilizado amoxicilina, quinolona respiratória e sulfa, enquanto 18 (21%) não souberam informar o nome do antibiótico. Na análise por regressão linear, as variáveis gênero, idade, escolaridade, uso prévio de antibióticos, status HIV, local da primeira consulta médica e extensão radiológica da doença não foram associadas a maior tempo para o diagnóstico ou para o início do tratamento.

Os principais motivos descritos pelos pacientes para a demora em procurar atendimento médico foram os seguintes: “achar que os sintomas não indicavam nenhuma doença”; “custo para o deslocamento até uma unidade de saúde”; “dificuldade em conseguir atendimento”; “falta de tempo disponível para procurar uma unidade de saúde”; e “achar que melhorariam espontaneamente”, em 77 (38,7%), 32 (16,1%), 29 (14,6%), 25 (12,6%) e 23 (11,6%), respectivamente, enquanto 13 pacientes (6,5%) não apresentaram nenhum motivo.

Em relação ao número de consultas médicas antes do diagnóstico de tuberculose, foram relatadas uma, duas e três consultas, respectivamente, por 61 (31%), 59 (30%) e 79 (39%) pacientes, com mediana de duas consultas (II: 1-3), e 137 pacientes (69%) procuraram um serviço de emergência para o primeiro atendimento médico. Desses 137 pacientes, os sintomas referidos foram tosse, presença de sangue no escarro, febre, sudorese noturna e perda de peso em 135 (98,5%), 52 (38,5%), 112 (82,0%), 114 (83,0%) e 130 (95,0%), respectivamente.

Resultados

Discussão

Foram incluídos no estudo 200 pacientes com resultado positivo para BAAR na baciloscopia direta do escarro, e somente 1 paciente foi excluído por não ter completado a entrevista. Todos os 199 pacientes incluídos procuraram inicialmente o serviço de saúde por iniciativa própria, a partir da percepção pessoal de que estariam ou poderiam estar doentes. As características demográficas da amostra estudada e os intervalos de tempo dos

Na amostra avaliada, o tempo entre o início dos sintomas, referido pelos pacientes, e o início do tratamento da tuberculose com resultado positivo na baciloscopia do escarro foi longo (11 semanas), sendo a maior parte do período (8 semanas) consequência da demora do paciente em procurar atendimento médico, embora o tempo entre a entrada do paciente no sistema de saúde (primeiro atendimento em uma unidade de

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Tabela 1 - Características dos pacientes, tempo entre o surgimento de sintomas e a procura por atendimento e tempo no sistema de saúde (tempo até o diagnóstico de tuberculose e tempo até o início do tratamento) na amostra estudada.a Características Pacientes, Tempo anterior à p Tempo no sistema de saúde p n entrada no sistema de saúde Tempo entre Tempo até o p Tempo até sintomas e procura diagnóstico, o início do por atendimento, semanas tratamento, semanas semanas Amostra total 199 8 (4-20) 2 (1-8) 1 (1-1) Gênero feminino 64 12 (5,5-21) 0,06 3,0 (1,0-8,0) 0,44 1 (1-1) 0,41 Gênero masculino 135 8 (4-16) 2,0 (1,0-7,5) 1 (1-1) Grau de instrução, anos 194 0,34 0,16 0,20 <5 90 12 (6-16) 3,5 (1-8) 1 (1-1) ≥5 104 8 (4-20) 2,0 (1-7) 1 (1-1) Status HIV 194 0,08 0,21 0,18 Positivo 12 14 (9-30) 4,5 (2,0-27,0) 1 (1-1) Negativo 182 8 (4-16) 2,0 (1,0-7,5) 1 (1-1) Uso prévio de antibiótico 199 0,52 0,35 0,71 Não 112 8 (4-20) 2,0 (1,0-8,0) 1 (1-1) Sim 87 8 (4-16) 3,0 (1,5-7,0) 1 (1-1) Apresentação radiológica 182 0,38 0,58 0,67 Doença limitada 54 8 (4-17) 2 (1-8) 1 (1-1) Doença extensa 128 8 (4-16) 3 (1-8) 1 (1-1) a

Valores expressos em mediana (intervalo interquartílico).

saúde) e o início do tratamento para tuberculose (3 semanas) também tenha sido excessivo.

Em uma revisão sistemática, mostrou-se que o tempo total até o diagnóstico de tuberculose pulmonar com baciloscopia ou cultura de escarro positiva foi semelhante ao encontrado em nossa amostra.(8) Embora já tenha sido demonstrado em alguns estudos que a duplicação do produto interno bruto per capita está associada à redução significativa na incidência de tuberculose, não houve uma associação entre o tempo até o diagnóstico e o nível socioeconômico nos países nos quais esses estudos foram realizados.(8,9) Uma possível explicação seria o fato de que a tuberculose tende a ser mais prevalente nos segmentos da sociedade com piores marcadores sociais, independentemente da situação econômica média do país. O Brasil, por exemplo, tem uma renda per capita de mais de 8.000 dólares/ano e uma taxa média de incidência de tuberculose de 45/100.000 habitantes. No entanto, algumas cidades, como Rio de Janeiro e Nova Iguaçu, têm taxas de incidência bem mais elevadas (73/100.000 e 112/100.000 habitantes, respectivamente) e, a despeito da elevada renda média no Brasil,

aproximadamente 49 milhões de brasileiros têm renda per capita de até meio salário mínimo por mês, e cerca de 54 milhões não possuem rendimentos. Uma vez que as disparidades socioeconômicas são explícitas entre regiões, estados, cidades e até mesmo entre bairros da mesma cidade, a avaliação das taxas de incidência de tuberculose em paralelo com os índices de desenvolvimento das respectivas áreas poderia fornecer informações relevantes e úteis para o controle da tuberculose.(10-12) Na amostra estudada, a demora pela procura de uma unidade de saúde foi o principal fator associado ao retardo no diagnóstico e, consequentemente, ao retardo no início do tratamento da tuberculose pulmonar. Esse dado é semelhante aos encontrados em estudos realizados na Etiópia, na Nigéria e em Bangladesh, nos quais o tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico da doença variou entre 7,1 e 11 semanas.(13-15) Os fatores referidos pelos pacientes como justificativa para a demora em procurar o serviço de saúde sugerem que a dificuldade no reconhecimento de sintomas que sugerissem o “adoecimento” (e não especificamente a tuberculose) foi o principal J Bras Pneumol. 2012;38(2):202-209

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fator. Esses achados diferem daqueles de estudos semelhantes realizados em diferentes regiões do mundo, nos quais a falta de conhecimento específico sobre a tuberculose foi a principal justificativa.(9,13,14,16) De fato, na amostra estudada, 39% dos pacientes relataram não saber que os seus sintomas representavam qualquer doença, e 11,5% relataram não se sentirem doentes o suficiente para procurar uma unidade de saúde.

As estratégias de busca de casos de tuberculose utilizadas são a busca ativa de casos (BAC), definida como aquela em que o sistema de saúde ativamente procura e identifica o caso de tuberculose antes que esse procure a unidade de saúde por conta própria, e a busca passiva de casos (BPC), que corresponde àquela em que os pacientes procuram unidades de saúde (de nível primário, secundário ou terciário) espontaneamente por se sentirem doentes.(2,3,17) O presente estudo corresponde a uma amostra de BPC, já que todos os pacientes se dirigiram espontaneamente às unidades de saúde em função de se sentirem doentes. A BPC foi preconizada durante anos pela OMS como parte das recomendações da estratégia de tratamento diretamente observado.(18) No entanto, por ser dependente da capacidade do indivíduo de avaliar seu próprio bem-estar e saúde, assim como do reconhecimento precoce de sinais e sintomas que indiquem uma doença, a BPC pode ter resultados limitados. Os resultados do presente estudo parecem corroborar essa limitação. O fato de que os 199 pacientes incluídos no estudo tivessem doença avançada, conforme demonstrado pelo resultado positivo para BAAR no escarro em 100% dos pacientes e pela presença de doença radiologicamente extensa em 70% desses, sugere fortemente que esses pacientes estivessem doentes e sintomáticos por um período de tempo significativamente superior às 8 semanas por eles referidas. Em um estudo realizado em uma unidade de saúde no Rio de Janeiro, mostrou-se que 50% dos pacientes com diagnóstico de tuberculose pulmonar referiam tosse há menos de 2 semanas, embora 80% deles apresentassem baciloscopia direta do escarro positiva, ou seja, com doença avançada e transmissível.(19) Assim, esse achado já sugeria que o tempo de tosse relatado pelo paciente não seria um indicador apropriado para definir o caso de um paciente que procura uma unidade de saúde como suspeito de ter tuberculose, a despeito das recomendações J Bras Pneumol. 2012;38(2):202-209

da OMS e do Programa Nacional de Controle da Tuberculose.(19) Outra causa de demora na procura pelo serviço de saúde, identificada por 12,6% dos pacientes estudados, foi a dificuldade de acesso à unidade de saúde, dado semelhante ao de estudos realizados em outros países.(13,14,18) O fato de que 70% dos pacientes do presente estudo tenham procurado serviços de emergência inicialmente ao invés de uma UPS parece corroborar a ideia de que fatores associados ao acesso e à receptividade nas UPS possam ter uma influência no tempo prolongado até o diagnóstico da tuberculose. Embora as razões da escolha do paciente não tenham sido estudadas na presente amostra, podemos inferir que tal preferência esteja associada à rapidez no atendimento e à possibilidade de realização de exames complementares, como exames radiológicos, nos serviços de emergência. Um problema adicional na procura do paciente com suspeita de tuberculose pelo serviço de emergência é a ausência de medidas de biossegurança para a prevenção da tuberculose, assim como a impossibilidade de realização da pesquisa direta para BAAR nessas unidades. Já foi descrito que os serviços públicos de saúde raramente são considerados apropriados nas áreas e regiões nas quais a tuberculose é mais prevalente e incidente, prejudicando ainda mais a efetividade da estratégia de BPC.(15,20) Devido a vários fatores, entre os quais os decepcionantes resultados da estratégia BPC, em 2006, o Segundo Plano Global para Eliminar a Tuberculose do Mundo da OMS incorporou as estratégias BAC e de busca intensificada de casos de tuberculose, que demandam um esforço especial do sistema de saúde, com o objetivo de aumentar a detecção de casos de tuberculose em grupos da população considerados com maior risco de tuberculose (contatos de tuberculose, indivíduos que vivem em áreas com taxa de incidência muito elevada, entre outros).(21) Nesse contexto, o objetivo da BAC e da busca intensificada de casos é diagnosticar e tratar a tuberculose pulmonar antes que o paciente procure o serviço de saúde por iniciativa própria, quebrando, assim, a cadeia de transmissão, reduzindo o número de casos de contatos infectados e, consequentemente, reduzindo o número de casos de tuberculose ativa no futuro.

A média do tempo referido pelos pacientes entre a primeira consulta em uma unidade de saúde e o diagnóstico de tuberculose foi

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de 2 semanas, com até 25% dos casos sendo diagnosticados e tendo o tratamento iniciado em um intervalo de tempo total de 8 semanas (II: 1-8 semanas). Certos fatores, como a sobrecarga do sistema de saúde e a falta de conhecimentos sobre tuberculose por parte dos profissionais de saúde, têm sido apontados como associados ao atraso no diagnóstico da tuberculose pulmonar, inclusive por parte dos gestores do sistema de saúde.(15,22,23) Na amostra estudada, os pacientes tiveram, em média, duas consultas médicas até o diagnóstico, e 58 pacientes (29%) tiveram o diagnóstico realizado com apenas uma consulta médica, demonstrando o elevado grau de suspeição de tuberculose por parte dos médicos. No entanto, somente pacientes com resultados positivos para BAAR na pesquisa direta do escarro foram incluídos no estudo, e esse é um procedimento que leva apenas algumas horas para ser realizado. Assim, podemos considerar o tempo para o diagnóstico (2 semanas) como inaceitavelmente longo. O tempo entre a solicitação de uma baciloscopia direta do escarro em um paciente com suspeita de tuberculose e capaz de expectorar espontaneamente (como foi o caso na amostra estudada) e a liberação do resultado (com consequente conhecimento do mesmo por parte da equipe de saúde) é de, aproximadamente, 24 h. Além disso, em função da ausência de um local apropriado para a coleta de escarro na maioria das UPS, muitas vezes o paciente é orientado a coletar o escarro em casa e retornar no dia seguinte, aumentando ainda mais o tempo necessário até o diagnóstico e o custo do procedimento para o paciente. Esses achados sugerem que o retardo no diagnóstico de tuberculose após a entrada do paciente no sistema de saúde esteja mais associado a problemas de infraestrutura do sistema de saúde do que ao tempo de realização do teste diagnóstico ou à falta de conhecimentos dos profissionais da área de saúde.

Da mesma forma, o tempo entre o resultado da baciloscopia e o inicio do tratamento para a tuberculose (1 semana) não é adequado. O tempo entre o resultado positivo de uma baciloscopia e o início do tratamento não deve ultrapassar 24-48 h.

O presente estudo tem várias e importantes limitações. Por ter sido realizado em apenas uma UPS, seus achados e conclusões podem não ser aplicáveis a outras UPS ou regiões. No entanto, em um estudo recente, no qual se avaliou o tempo

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entre o início dos sintomas e o diagnóstico de tuberculose em 20 unidades básicas de saúde e 3 unidades hospitalares do estado do Rio de Janeiro, os dados foram semelhantes aos nossos, a despeito de a amostra do referido estudo ter sido mais heterogênea.(24) Outra limitação é o critério diagnóstico de tuberculose utilizado no presente estudo (presença de BAAR no escarro).

Embora a baciloscopia direta tenha elevado valor preditivo positivo em nosso meio, o diagnóstico de certeza de tuberculose somente é feito com a cultura positiva para M. tuberculosis. Além disso, a inclusão somente de pacientes com BAAR positivo no escarro pode se constituir em um viés de seleção para pacientes HIV positivos, não permitindo uma análise adequada do impacto da infecção por HIV nos tempos de diagnóstico e de tratamento. Também, o fato de a amostra ter sido constituída, em sua maioria, por pacientes do gênero masculino (135/199) pode não ter permitido a avaliação apropriada do impacto do gênero nos tempos até o diagnóstico e até o tratamento da tuberculose. Deve também ser considerado que a extensão de doença, avaliada como uma variável preditora, pode, na verdade, ter sido uma consequência do tempo até o diagnóstico. Alguns dados do presente estudo (tempo de sintomas, primeira consulta médica, etc.) foram obtidos através de entrevista, o que pode introduzir um viés de informação no estudo.

Em conclusão, os tempos até o diagnóstico e até o início do tratamento para tuberculose foram longos na amostra estudada. A principal causa para o retardo no diagnóstico da tuberculose foi a apresentação tardia do paciente ao serviço de saúde, tanto pela falta de percepção de estar doente quanto pela dificuldade de acesso às unidades de saúde. Essa demora sugere a necessidade da implementação de estratégias que visem o diagnóstico precoce da tuberculose, sobretudo em áreas e em grupos de elevado risco da doença. Os longos tempos, tanto entre a entrada do paciente no sistema de saúde e o diagnóstico de tuberculose quanto entre a baciloscopia de escarro positiva e o início do tratamento, sugerem a necessidade de estratégias que reduzam esses intervalos de tempo, como, por exemplo, o investimento em estrutura e em informatização do sistema de saúde.

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Tempo entre o início dos sintomas e o tratamento de tuberculose pulmonar em um município com elevada incidência da doença

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Sobre os autores Marina de Loureiro Maior

Mestranda em Pneumologia. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Renata Leborato Guerra

Doutoranda em Pneumologia. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Michelle Cailleaux-Cezar

Doutoranda em Pneumologia. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Jonathan Eric Golub

Epidemiologista. Johns Hopkins University, Baltimore (MD) EUA.

Marcus Barreto Conde

Professor Associado. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):202-209

Comunicação Breve Avaliação do teste de nitrato redutase para a detecção rápida de resistência aos medicamentos de primeira linha em cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas de pacientes em um hospital geral* Evaluation of the nitrate reductase assay for the rapid detection of resistance to first-line medications in Mycobacterium tuberculosis strains isolated from patients in a general hospital

Maria de Fátima Filardi Oliveira Mansur, Wânia da Silva Carvalho, Raquel Bandeira da Silva, Rodrigo Gonçalves Cata Preta, Lucas Almeida Fernandes Junior, Silvana Spíndola de Miranda

Resumo Comparamos o teste de nitrato redutase com o método de proporções, considerado como padrão ouro, em 57 cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas de pacientes atendidos no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, em Belo Horizonte (MG). A sensibilidade, a especificidade e a acurácia para rifampicina e isoniazida foram de 100% para todas, enquanto essas foram, respectivamente, de 88,9%, 66,7% e 96,5% para estreptomicina e de 98,0%, 100% e 98,2% para etambutol. A média de tempo para a obtenção dos resultados foi de dez dias. Na amostra estudada, o teste de nitrato redutase mostrou grande acurácia e excelente concordância com o padrão ouro.

Descritores: Mycobacterium tuberculosis; Testes de sensibilidade microbiana; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos; Nitrato redutase.

Abstract We compared the nitrate reductase assay with the proportion method, which is considered the gold standard, in 57 Mycobacterium tuberculosis strains isolated from patients treated at the Federal University of Minas Gerais Hospital das Clínicas, located in the city of Belo Horizonte, Brazil. For rifampin and isoniazid, the sensitivity, specificity, and accuracy of the nitrate reductase assay were all 100%, whereas they were 100%, 88.9%, and 66.7%, respectively, for streptomycin and 98.0%, 100%, and 98.2%, respectively, for ethambutol. The mean time to results was ten days. In the study sample, the nitrate reductase assay proved highly accurate and showed excellent concordance with the gold standard.

Keywords: Mycobacterium tuberculosis; Microbial sensitivity tests; Tuberculosis, multidrug-resistant; Nitrate reductase.

A tuberculose permanece como uma das maiores causas de mortalidade e morbidade por infecção em humanos. A Organização Mundial de Saúde estima que um terço da população mundial esteja infectada por Mycobacterium tuberculosis, com 9,4 milhões de novos casos e 1,3 milhão de mortes por tuberculose no mundo. A incidência mundial é de 140 casos por 100 mil habitantes.(1)

O surgimento da tuberculose multidrug resistant (MDR, multirresistente), definida como aquela causada por cepas resistentes às duas drogas de primeira linha (isoniazida e rifampicina), assim como da forma extensively drug resistant (XDR, extensivamente resistente), definida como aquela causada por cepas resistentes àquelas duas drogas, a pelo menos uma fluoroquinolona e a pelo menos

* Trabalho realizado na Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Endereço para correspondência: Maria de Fátima Filardi Oliveira Mansur. Avenida Alfredo Balena, 190, Laboratório de Micobactérias, Faculdade de Medicina da UFMG, 2º andar, CEP: 30130-100, Belo Horizonte, MG, Brasil.

Tel. 55 31 3409-9599. E-mail: ffafilardi@gmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG) e do Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

Recebido para publicação em 28/7/2011. Aprovado, após revisão, em 30/1/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):210-213

Avaliação do teste de nitrato redutase para a detecção rápida de resistência aos medicamentos de primeira linha em cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas de pacientes em um hospital geral

uma das três drogas injetáveis de segunda linha (amicacina, canamicina e capreomicina), tornaram esse cenário preocupante.(1) De acordo com a Organização Mundial de Saúde, em 2008, houve aproximadamente 440.000 casos de tuberculose MDR, representando 3,6% de todos os casos de tuberculose no mundo.(1) No Brasil, o número de casos novos de tuberculose MDR, em 2002 e 2009, foi de 350 e 394, respectivamente.(2) Na última década, várias propostas de técnicas rápidas para testes de sensibilidade aos medicamentos de primeira linha foram descritas, sejam métodos moleculares, sejam métodos automatizados, como BACTEC Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT) 960 (Becton Dickinson, Sparks, MD, EUA) e ESP II (TREK Diagnostics Systems Inc., Westlake, OH, EUA). Entretanto, tais métodos são caros, especialmente em países com recursos escassos. Métodos fenotípicos rápidos, como os colorimétricos, que são de fácil execução e têm baixo custo, representam alternativas àqueles métodos, como o método de nitrato redutase.(3-7) Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo avaliar o desempenho do método de nitrato redutase na avaliação de cepas de M. tuberculosis frente aos fármacos de primeira linha. Foram isoladas 43 cepas de M. tuberculosis de pacientes atendidos no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG).

Foram incluídas cepas isoladas entre janeiro de 2009 e junho de 2010 no Laboratório de Micobactérias do HC-UFMG. Todas as cepas foram identificadas como M. tuberculosis, e os testes de sensibilidade foram realizados no Centro de Referência do Estado de Minas Gerais, Fundação Ezequiel Dias. Foram utilizadas 14 cepas de M. tuberculosis cedidas pela Fundação Ezequiel Dias que fazem parte de um painel internacional de proficiência de testes de sensibilidade. Os perfis de sensibilidade dessas cepas foram os seguintes: 1 cepa XDR (nº 1008), 4 cepas MDR (nº 192, 193, 213 e 230), 3 cepas resistentes a isoniazida e estreptomicina (nº 1578, 1669 e 1670), 3 cepas resistentes a rifampicina e estreptomicina (nº 445, 1695 e 1643), 1 cepa resistente somente a rifampicina (nº 639), 1 cepa resistente somente a isoniazida (nº 551) e 1 cepa resistente somente a estreptomicina (nº 202).

A cepa de referência H37Rv (ATCC 27294) foi utilizada como controle sensível.

O método das proporções foi realizado segundo o estudo de Canetti et al.(8) Os fármacos utilizados

211

para o teste de sensibilidade pela técnica de nitrato redutase foram rifampicina (Sigma Chemical, St. Louis, MO, EUA), isonicotinic acid hydrazide (Sigma Chemical), ethambutol dihydrochloride (Sigma Chemical) e sulfato de estreptomicina (Sigma Chemical).

A técnica de nitrato redutase foi realizada de acordo com o protocolo descrito por Angeby e o manual de procedimentos da Unidade de Micobacteriologia do Instituto de Medicina Tropical, em Antuérpia, Bélgica.(9) Foram preparadas soluções estoque de 10.000 µg/mL em água para os fármacos isoniazida, etambutol e estreptomicina, e duas diluições subsequentes foram preparadas para atingir a concentração crítica dos fármacos no meio. Foi utilizada somente uma solução estoque de 4.000 µg/mL diluída em etilenoglicol para rifampicina, e, a partir dessa, utilizou-se um volume adequado para atingir a concentração crítica no meio. As concentrações críticas no meio Löwenstein-Jensen (LJ) para isoniazida, rifampicina, estreptomicina e etambutol foram, respectivamente, 0,2 µg/mL, 40,0 µg/mL, 4,0 µg/mL e 2,0 µg/mL. O meio de cultura LJ foi preparado de acordo com as especificações do fabricante (DIFCO™; Becton Dickinson) e acrescido de solução de nitrato de potássio para atingir a concentração final de 1,0 mg/mL. Foi preparado um lote do meio como descrito acima para ser utilizado como controle e outro acrescido dos fármacos isoniazida, rifampicina, estreptomicina e etambutol.

O teste foi realizado de acordo com os seguintes procedimentos: para cada meio LJ com o fármaco, foram adicionados 200 µL da suspensão bacteriana correspondente a 1 na escala de McFarland, e 200 µL da suspensão diluída 1:10 foi adicionada em três tubos de meio LJ sem o fármaco, utilizados como controles de crescimento. Após 7 dias de incubação a 37 °C, adicionou-se 500 µL da solução reveladora: 50% (v/v) de ácido clorídrico concentrado, 0,2% (p/v) de sulfanilamida e 0,1% (p/v) de dicloridrato de N-(1naftil)-etilenodiamina em um dos tubos controle (sem o fármaco). Quando houvesse mudança de cor, de incolor para rosa, adicionava-se a solução reveladora nos tubos correspondentes com o fármaco. O tubo controle era descartado caso não ocorresse mudança de cor, e os outros eram reincubados. O procedimento foi repetido após 10 dias com o segundo tubo controle e, J Bras Pneumol. 2012;38(2):210-213

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Mansur MFFO, Carvalho WS, Silva RB, Cata Preta RG, Fernandes Jr LA, Spindola de Miranda S

Tabela 1 - Comparação dos resultados obtidos quanto à sensibilidade aos fármacos testados em 57 cepas de Mycobacterium tuberculosis através dos método das proporções e do método de nitrato redutase e resultados da sensibilidade e especificidade na comparação dos dois métodos.

Drogas Método das proporções Método de nitrato redutase Sensibilidade Especificidade Sensibilidade Cepas Cepas Cepas das cepas resistentes sensíveis n n n % % Rifampicina Resistente 11 11 0 100 100 Sensível 46 0 46 Isoniazida Resistente 12 12 0 100 100 Sensível 45 0 45 98,0b Estreptomicina* Resistente 9 8 1 88,9a Sensível 48 1 47 100 Etambutol** Resistente 1 2 0 66,7c Sensível 56 1 54 a

IC95%: 0,68-1,09. bIC95%: 0,94-1,02. cIC95%: 0,13-1,20. *Kappa = 0,87. **Kappa = 0,79.

se necessário, após 14 dias com o terceiro tubo controle.

A cepa era considerada resistente quando a cor do tubo com o fármaco ficasse mais intensa que a do tubo controle e era considerada sensível quando não houvesse mudança de cor nos tubos com os fármacos ou a cor desses ficasse mais clara que a do tubo controle. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da UFMG. Na Tabela 1, encontram-se os resultados das 57 cepas de M. tuberculosis testadas. Houve 100% de concordância entre o método das proporções e o método de nitrato redutase para rifampicina e isoniazida. Foram encontradas discordâncias para estreptomicina e etambutol. O tempo médio dos resultados foi de 10 dias.

A necessidade da introdução de testes rápidos para a detecção de resistência e para vigilância epidemiológica em tuberculose é significativa principalmente no contexto de um hospital-escola e de alta complexidade, no qual são realizados procedimentos complexos, como transplante de órgãos sólidos e de medula óssea, atendimento de pacientes com hepatopatias, nefropatias, diabetes mellitus e outras comorbidades, assim como pacientes imunocomprometidos, principalmente portadores de HIV, condições essas que favorecem o aparecimento de tuberculose MDR. No presente estudo, os resultados encontrados foram semelhantes aos relatados em outros trabalhos,(4,10-12) o que demonstra o excelente desempenho do método de nitrato redutase como um teste de sensibilidade. Essa metodologia apresentou excelente concordância, acurácia e J Bras Pneumol. 2012;38(2):210-213

rapidez para a obtenção de resultados e, portanto, representa uma alternativa para o diagnóstico de tuberculose em laboratórios de países com escassez de recursos.

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Sobre os autores Maria de Fátima Filardi Oliveira Mansur

Técnica de Nível Superior. Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Wânia da Silva Carvalho

Professora Adjunta IV. Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Raquel Bandeira da Silva

Graduanda de Medicina. Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Rodrigo Gonçalves Cata Preta

Graduando de Medicina. Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Lucas Almeida Fernandes Junior

Graduando de Medicina. Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

Silvana Spíndola de Miranda

Professora Associada III. Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):210-213

Comunicação Breve Novo modelo de endoprótese traqueal autoexpansível de fabricação nacional: estudo experimental em coelhos* A new model of a self-expanding tracheal stent made in Brazil: an experimental study in rabbits

Celso Murilo Nálio Matias de Faria, Olavo Ribeiro Rodrigues, Helio Minamoto, Patricia Maluf Cury, José de Mendonça Costa Neto, Domingo Marcolino Braile

Resumo Objetivamos testar um novo modelo de endoprótese traqueal autoexpansível para que esse possa ser futuramente disponibilizado para o uso clínico. As endopróteses de nitinol revestidas de poliuretano foram alocadas no terço médio da traqueia de 25 coelhos da raça Nova Zelândia sob laringoscopia direta. Após um período de observação médio de 26 dias, avaliou-se a migração da prótese, grau de dilatação, incorporação, aderência, formação de tecido de granulação, presença de infiltrado inflamatório, envolvimento parietal e revestimento epitelial. Os resultados demonstraram completa expansibilidade radial, pouca aderência à mucosa traqueal e baixa incorporação tecidual, assim como alta taxas de formação de granulomas e de migração. Esse novo modelo demonstrou ser biocompatível e teve comportamento semelhante ao de outras próteses disponíveis no mercado.

Descritores: Implante de prótese; Estenose traqueal; Coelhos; Stents.

Abstract We aimed to test a new model of self-expanding tracheal stent so that it might be made available for clinical use. Using direct laryngoscopy, we placed polyurethane-coated, nitinol stents into the middle third of the trachea in 25 New Zealand rabbits. After a mean observation period of 26 days, we evaluated stent migration, degree of expansion, attachment, adherence, formation of granulation tissue, presence of inflammatory infiltrate, parietal involvement, and epithelial lining. The results showed complete radial expansion, little adherence to the tracheal mucosa, and low tissue attachment, as well as high rates of granuloma formation and stent migration. This new model proved to be biocompatible and showed a behavior similar to that of other stents on the market.

Keywords: Prosthesis implantation; Tracheal stenosis; Rabbits; Stents.

O presente estudo teve como objetivo testar um novo modelo de endoprótese traqueal autoexpansível,(1) produzido pela indústria nacional, para que esse possa ser disponibilizado futuramente para o uso clínico.(2) Aplicou-se a endoprótese traqueal em 25 coelhos (Oryctolagus cuniculus) da raça Nova Zelândia, com peso médio de 3.520 g, e procedeu-se à avaliação, decorrido um período de observação de 15-35 dias (média de 26 dias).

As endopróteses autoexpansíveis(3) foram confeccionadas com um filamento único de nitinol (níquel/titânio)(4) e revestidas com uma película de poliuretano. Suas dimensões eram de 20 mm

de comprimento por 8 mm de diâmetro externo após a liberação. Esse modelo foi projetado, confeccionado e fornecido pela Braile Biomédica, em São José do Rio Preto (SP).

As próteses foram montadas em um aplicador e liberadas por laringoscopia, auxiliadas pela introdução de um fio guia na luz do aplicador.

As próteses foram alocadas no terço médio da traqueia dos coelhos, e seu posicionamento foi confirmado por estudo radiográfico cervicotorácico.

Os desfechos macroscópicos estudados foram migração da prótese, grau de dilatação, incorporação/aderência e formação de tecido de granulação. As variáveis microscópicas analisadas

* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Celso Murilo Nálio Matias de Faria. Rua Alcides Rossani, 853, Vilage LaMontagne, CEP 15093520, São José do Rio Preto, SP, Brasil.

Tel. 55 17 2139-8328.

E-mail: fariamurilo@hotmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro da Braile Biomédica através da doação das próteses.

Recebido para publicação em 26/7/2011. Aprovado, após revisão, em 28/2/2012.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):214-217

Novo modelo de endoprótese traqueal autoexpansível de fabricação nacional: estudo experimental em coelhos

foram presença de infiltrado inflamatório, celularidade, envolvimento parietal e revestimento epitelial mucoso.

Decorrido o período de observação, realizou-se o sacrifício dos animais pela administração de tiopental endovenoso e procedeu-se a reavaliação radiográfica post mortem para o estudo do desfecho migração.

Após a reavaliação radiográfica, procedeu-se a remoção do bloco laringotraqueal para o estudo da dilatação da prótese, incorporação/ aderência à parede traqueal e presença de tecido de granulação. A análise histológica avaliou o infiltrado inflamatório e sua celularidade, a profundidade do processo inflamatório na parede traqueal (envolvimento parietal) e as alterações do revestimento epitelial.(5) Dos 25 coelhos utilizados, 12 (48%) não preencheram os critérios do desenho do estudo e foram excluídos da análise dos resultados pelos seguintes motivos: aplicação inadequada da endoprótese, em 10, e óbito por pneumonia antes de completar 15 dias de observação, em 2.

As aplicações inadequadas ocorreram no início do experimento, mas foram resolvidas após as modificações incorporadas ao aplicador e o melhor domínio da técnica de aplicação.

Para a avaliação dos resultados, foram incluídos 13 animais que cumpriram o período de observação.

Os resultados das variáveis macroscópicas e microscópicas estão demonstrados na Tabela 1.

A migração da prótese foi observada em 5 de 6 animais (84%). Entretanto, essa variável só foi analisada nesses animais, pois os outros 7 apresentaram rigidez post mortem, o que impossibilitou a hiperextensão do pescoço para a execução da radiografia, inviabilizando a avaliação da posição precisa da endoprótese. Já foi descrito que as próteses recobertas e aquelas autoexpansíveis apresentam o inconveniente de apresentar um alto grau de migração, e esse resultado corrobora os descritos na literatura (Figura 1).(6,7) Com relação ao grau de dilatação, aferido pela medida do diâmetro externo, esse esteve presente em 100% dos casos, sendo a dilatação total, em 54%, e muito próxima da dilatação total esperada, em 46%. Essa pequena variação pode ser atribuída à dimensão da endoprótese, que é propositalmente maior que a da traqueia para que ocorra a fixação por força radial.

215

Tabela 1 - Resultados das variáveis macroscópicas e microscópicas estudadas.

Variáveis macroscópicas % Presença de migração 84 Dilatação total 54 Dilatação parcial 46 Presença de incorporação 16 Presença de aderência 84 Presença de granulação 77 Variáveis microscópicasa Celularidade Células polimorfonucleares 67 Células mononucleares 33 Envolvimento parietal Superficial (mucosa) 42 Superficial + médio 33 Todas as túnicas 25 Revestimento epitelial Erosão 8 Ulceração 42 Hiperplasia regenerativa 33 Metaplasia escamosa 17 a Avaliação do segmento traqueal com a prótese.

As endopróteses testadas apresentaram uma baixa frequência de incorporação tecidual (16%).

Além disso, elas aderiram à mucosa e foram facilmente removidas da luz traqueal. Esse fato é observado com os stents revestidos, em cuja plataforma metálica os polímeros de revestimento impedem a entrada e a proliferação tecidual entre as malhas.

Um fato observado na prática terapêutica com próteses traqueais é a formação de granulomas.

(5,6,8) Com relação a essa variável, o presente estudo demonstrou uma frequência de granulomas de 77%, os quais estavam presentes tanto na extremidade proximal quanto na distal da endoprótese.

O estudo histológico demonstrou que o infiltrado inflamatório esteve presente em todos os casos, com predomínio de células polimorfonucleares, representando uma agressão de fase aguda, repetitiva e persistente, pela presença da prótese.

Quanto à profundidade do processo inflamatório na parede traqueal, esse foi restrito às camadas de mucosa e submucosa (terço interno da parede traqueal) em 75% dos animais, e foi extenso, envolvendo-se a todas as túnicas da parede, em apenas 17%.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):214-217

216

Faria CM, Rodrigues OR, Minamoto H, Cury PM, Costa Neto JM, Braile DM

B

A

Figura 1 - Radiografia cervicotorácica de coelho no momento da liberação (em A) e em 30 dias após a aplicação da endoprótese (em B). Observar o deslocamento caudal da endoprótese na comparação das radiografias.

As alterações mais frequentes do revestimento epitelial respiratório em contato com a prótese foram a erosão epitelial e a ulceração, consequentes da lesão mecânica do epitélio respiratório. A alta taxa de metaplasia escamosa observada (67%) foi encontrada no segmento sem contato com a prótese e é indicativa e resultante da cronicidade do processo inflamatório.

Os resultados dos desfechos estudados com a endoprótese de nitinol revestida de poliuretano demonstraram um comportamento semelhante ao de outras próteses já disponíveis no mercado.(9) Novos estudos de biocompatibilidade com o presente modelo de prótese, diversificando seu tamanho, diâmetro e força radial, assim como utilizando outros modelos animais, acrescentariam informações antes de sua disponibilização para o uso clínico.

Essa endoprótese autoexpansível de nitinol recoberta de poliuretano, implantada na traqueia de coelhos, demonstrou proporcionar fácil aplicação, liberação e alocação na luz traqueal. Apresentou boa expansibilidade radial, adaptando-se ao diâmetro da traqueia.

Verificou-se uma alta proporção de formação de granulomas, baixa permeabilidade e elevada taxa de migração. Observou-se ainda uma boa aderência à mucosa traqueal, porém uma baixa proporção de incorporação tecidual. A prótese demonstrou ser biocompatível.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):214-217

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Novo modelo de endoprótese traqueal autoexpansível de fabricação nacional: estudo experimental em coelhos

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Sobre os autores Celso Murilo Nálio Matias de Faria

Médico Assistente. Disciplina de Cirurgia Torácica, Hospital de Base de São José do Rio Preto, Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto (SP) Brasil.

Olavo Ribeiro Rodrigues

Professor Adjunto-Doutor. Disciplina de Cirurgia Torácica, Faculdade de Medicina da Universidade de Mogi das Cruzes, Mogi das Cruzes (SP) Brasil. Cirurgião de Tórax. Hospital Luzia de Pinho Melo, Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo, Mogi das Cruzes (SP) Brasil. Diretor. Instituto do Tórax de Mogi das Cruzes, Mogi das Cruzes (SP) Brasil.

Helio Minamoto

Médico Assistente. Departamento de Cardiopneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (SP) Brasil.

Patricia Maluf Cury

Coordenadora de Ensino. Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto (SP) Brasil.

José de Mendonça Costa Neto

Sócio Proprietário. Laboratório de Histopatologia Ltda. São José do Rio Preto (SP) Brasil.

Domingo Marcolino Braile

Professor. Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil. Diretor Adjunto. Programa de Pós-Graduação, Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto (SP) Brasil.

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Ensaio Pictórico Aspectos tomográficos do carcinoma bronquíolo-alveolar e dos adenocarcinomas mistos com componente bronquíolo-alveolar* Aspects of bronchioloalveolar carcinoma and of adenocarcinoma with a bronchioloalveolar component: CT findings

Pedro Paulo Teixeira e Silva Torres, Julia Capobianco, Marcelo Eustáquio Montandon Júnior, Gustavo Souza Portes Meirelles

Resumo O carcinoma bronquíolo-alveolar e os adenocarcinomas mistos com componente bronquíolo-alveolar têm apresentações variadas e múltiplos padrões por imagem. O objetivo deste ensaio foi descrever e ilustrar os achados mais característicos desses tumores em TC. São descritas três apresentações: nódulo pulmonar solitário, consolidação e apresentação difusa, sendo que as duas últimas são importantes no diagnóstico diferencial com acometimento infeccioso. O conhecimento das diversas apresentações e a utilização de propedêutica diagnóstica adequada são definitivos para o diagnóstico precoce e o aumento na sobrevida.

Descritores: Neoplasias pulmonares; Adenocarcinoma bronquíolo-alveolar; Tomografia computadorizada por raios X.

Abstract Bronchioloalveolar carcinoma has various presentations and a wide spectrum of imaging patterns, as does adenocarcinoma with a bronchioloalveolar component. The objective of this essay was to describe and illustrate the CT findings that are most characteristic of these tumors. Three presentations are described: solitary pulmonary nodule, consolidation, and diffuse pattern. The last two should be included in the differential diagnosis, together with infectious diseases. Knowledge of the various presentations and the use of proper diagnostic procedures are crucial to early diagnosis and to improving survival.

Keywords: Lung neoplasms; Adenocarcinoma, bronchiolo-alveolar; Tomography, X-ray computed.

Introdução Os adenocarcinomas são o tipo histológico mais comum de câncer em vários países, apresentando amplo espectro de particularidades clínicas, moleculares e patológicas, assim como de imagem. O carcinoma bronquíolo-alveolar (CBA) é um subtipo de adenocarcinoma, com disseminação alveolar (lepídica) em substrato intersticial intacto e sem invasão vascular, estromal ou pleural. Esses tumores podem ser divididos em três tipos: não mucinoso (subtipo

de células claras/pneumócitos tipo II); mucinoso; e misto (mucinoso e não mucinoso). Usualmente, o CBA não mucinoso tende a se apresentar como lesão solitária e tem melhor prognóstico, enquanto o subtipo mucinoso frequentemente se apresenta com consolidações, com propensão a disseminação e pior sobrevida.(1,2) Antes da classificação mais recente da Organização Mundial da Saúde (OMS) para neoplasias pulmonares, todos os tumores com

* Trabalho realizado em Multimagem Diagnósticos, Goiânia (GO), em Fleury Medicina e Saúde, São Paulo (SP) e no Hospital do Coração, São Paulo (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Pedro Paulo Teixeira e Silva Torres. Rua S-4, 452, apto. 102, Bela Vista, CEP 74823-450, Goiânia, GO, Brasil.

Tel. 55 62 3212-1015. E-mail: pedroptstorres@yahoo.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 20/7/2011. Aprovado, após revisão, em 26/12/2011.

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Aspectos tomográficos do carcinoma bronquíolo-alveolar e dos adenocarcinomas mistos com componente bronquíolo-alveolar

crescimento lepídico eram considerados CBA, e a prevalência desse subtipo atingia 24% de todos os tumores pulmonares.(3) Depois dos novos critérios da OMS para o diagnóstico de CBA, sua prevalência provou ser menor que 5% das neoplasias malignas pulmonares(4); a maioria dos casos agora é considerada adenocarcinomas mistos, com componente bronquíolo-alveolar (AM-CBA).(1,4) As principais características de CBA e AM-CBA são localização periférica, reação desmoplásica, produção de mucina, alta frequência em não fumantes, maior frequência em mulheres, baixa tendência a disseminação linfonodal/extratorácica e propensão a multifocalidade.(2,5,6) Os sintomas incluem tosse (35%), expectoração mucoide (24%), dispneia (15%), perda de peso (13%), hemoptise (11%) e febre (8%).(7) A broncorreia é conhecidamente uma característica do tumor; entretanto, essa é incomum e se apresenta nos estágios avançados da doença.(7) As taxas de sobrevida para CBA localizados pode atingir 100% em cinco anos.(8) O prognóstico é mais favorável para CBA e AM-CBA localizados com maior componente em vidro fosco (> 50%) na TC quando comparado àquele dos tumores predominantemente sólidos.(3,5) Há evidências demonstrando menor tempo de duplicação celular de neoplasias pulmonares em fumantes, denotando maior agressividade da lesão. Esse fato, associado à pior função cardiopulmonar de muitos desses pacientes, explicaria o pior prognóstico de neoplasias pulmonares em fumantes.(2,9) A biópsia cirúrgica é o padrão ouro para o diagnóstico; quando o procedimento está contraindicado, o diagnóstico histológico pode ser feito por biópsia percutânea ou transbrônquica associada a achados compatíveis na TC.(5) São reconhecidos três principais padrões de CBA na TC: nódulo pulmonar solitário ou massa; consolidação; e doença multifocal.(2,3,10) De acordo com a nova classificação da OMS, a maioria dos casos corresponde a AM-CBA, e o CBA puro aparece como opacidade focal em vidro fosco na TC, sem distorção arquitetural.(4) Avanços no entendimento dos aspectos moleculares e de correlação radiológico-patológica levaram a uma nova proposta de classificação dos adenocarcinomas, visando uniformizar a terminologia e os critérios diagnósticos.(11) Embora haja a necessidade de critérios universalmente aceitos para subtipos de adenocarcinoma,

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os autores da nova proposta de classificação entendem que haverá um período de adaptação aos termos sugeridos e recomendam inicialmente o uso dos termos anteriores acompanhados da nomenclatura atual.(11) O objetivo do presente ensaio foi descrever os principais padrões tomográficos de CBA e AM-CBA por meio de uma série de casos ilustrativos.

Padrões de imagem no CBA e AM-CBA Nódulo pulmonar e opacidades focais em vidro fosco O nódulo pulmonar solitário, usualmente na periferia dos lobos superiores, é descrito como a manifestação tomográfica mais comum do CBA e AM-CBA.(12) A maioria desses nódulos são semissólidos, com componentes sólidos e em vidro fosco, exibindo margens irregulares e indentação pleural.(7) Embora a escavação seja rara na apresentação inicial, alguns nódulos podem ter lucências focais, conhecidas como pseudocavidades (Figura 1).(7,13) Pode haver escavação após o tratamento quimioterápico (Figura 2).

Opacidades em vidro fosco admitem múltiplos diagnósticos diferenciais, variando de doenças benignas, como fibrose focal e lesões de natureza infecciosa; opacidades pré-malignas, como hiperplasia adenomatosa atípica (HAA); até lesões malignas, como CBA e AM-CBA.(14) A atual classificação da OMS para tumores pulmonares inclui a HAA como lesão pré-maligna, precursora do CBA, com características morfológicas e moleculares próprias, cuja manifestação tomográfica mais comum é a de nódulo pulmonar com atenuação em vidro fosco.(1) Nakata et al. estudaram características tomográficas que poderiam ajudar no diagnóstico diferencial de CBA e HAA, descrevendo que HAA geralmente é < 1,0 cm e se apresenta como opacidades puramente em vidro fosco, enquanto CBA tem pelo menos 1,0 cm e pode mostrar componentes sólidos.(15) Na prática diária, o seguimento de opacidades focais em vidro fosco é crucial. A maioria das lesões benignas tende a reduzir ou desaparecer em três meses; lesões pré-malignas e malignas podem permanecer inalteradas ou aumentar (Figura 3).(16) J Bras Pneumol. 2012;38(2):218-225

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A positron emission tomography (PET, tomografia por emissão de prótons) é tida como ferramenta fundamental no estadiamento, tratamento e seguimento de neoplasias pulmonares (Figura 4). Entretanto, deve-se enfatizar que os CBA

puros podem não demonstrar hiperconcentração de 18F fluordesoxiglicose (FDG),(6) dado que esses tumores são usualmente indolentes, de crescimento lento e bem diferenciados. Logo, a ausência de captação do FDG não exclui a possibilidade de neoplasia, tais como CBA, pequenas lesões ou neoplasias indolentes. Martins et al.(17) estudaram a acurácia diagnóstica da PET na avaliação de nódulos pulmonares solitários e, dentre os 32 pacientes estudados, obtiveram somente um resultado falso-negativo, cujo diagnóstico final foi de CBA. Sendo assim, a análise do aspecto tomográfico é mandatória para o diagnóstico (Figura 5).

Consolidação

Figura 1 - Corte axial de TCAR de um paciente de 63 anos com adenocarcinoma misto com componente bronquíolo-alveolar, demonstrando nódulo pulmonar semissólido com margens irregulares, indentação pleural (seta) e lucências internas (pseudocavidades).

A

O padrão de consolidação corresponde a até 30% dos casos de CBA, sendo mais frequente na variante mucinosa.(3) Esse padrão é também descrito como variante pneumônica do CBA.(18) Dada a dificuldade de se distinguir esse padrão do CBA daquele de pneumonias infecciosas, frequentemente há atraso no diagnóstico. Alguns achados, como sinal do angiograma, broncogramas aéreos, opacidades em vidro fosco e nódulos do espaço aéreo (Figura 6), podem ser observados tanto no CBA, quanto na pneumonia lobar.(3,19) Linfonodomegalia e derrame pleural também podem estar presentes em ambas as entidades.(16) A consolidação parenquimatosa que não se resolve após tratamento deve levantar a possibilidade de neoplasia pulmonar.(2,3,18) B

Figura 2 - Imagens tomográficas de um paciente de 54 anos com dois focos de adenocarcinoma. Em a, imagem obtida antes do tratamento, mostrando opacidade focal em vidro fosco no lobo superior esquerdo, consistente com carcinoma bronquíolo-alveolar puro (seta aberta). Outra lesão nodular irregular semissólida pode ser observada no lobo inferior homolateral, com pseudocavitações internas e indentação pleural, correspondendo a AM-CBA (seta cheia). Em b, imagem obtida após três ciclos de quimioterapia, demonstrando alterações morfológicas em ambas as lesões. Houve surgimento de escavação na lesão do lobo inferior esquerdo (cabeça de seta), devido à necrose tumoral induzida pelo tratamento.

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Aspectos tomográficos do carcinoma bronquíolo-alveolar e dos adenocarcinomas mistos com componente bronquíolo-alveolar

A

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B

Figura 3 - Imagens de TCAR de tórax de um paciente de 73 anos, ex-tabagista, apresentando dispneia leve e tosse, com acometimento infeccioso focal. Em a, imagem mostrando um nódulo semissólido no lobo superior direito, com componente sólido central e halo em vidro fosco. Em b, controle tomográfico após três meses mostrando resolução completa da opacidade, comprovando a natureza infecciosa.

A

B

Figura 4 - Imagens de TC de um paciente de 53 anos com adenocarcinoma misto com componente bronquíolo-alveolar (AM-CBA). Em a, TC de tórax revelando dois nódulos pulmonares (focos de AM-CBA) simultâneos no lobo inferior esquerdo (setas). O paciente foi encaminhado para TC por emissão de prótons (em b); uma das lesões tem cavitação e mostra mínima captação de fluordesoxiglicose (FDG; seta aberta); a outra lesão tem ávida captação de FDG (seta fechada), demonstrando que alguns desses tumores podem não apresentar captação pelo radiofármaco.

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Figura 5 - Imagens tomográficas de um paciente de 57 anos com carcinoma bronquíolo-alveolar focal. Em a, imagem tomográfica em janela de pulmão mostrando nódulo em vidro fosco no pulmão direito (seta).

Em b, TC por emissão de prótons, demonstrando que a lesão não apresentou captação do radiofármaco.

Figura 6 - TC de tórax em janela de pulmão de um paciente de 47 anos com consolidação persistente no pulmão direito, consistente com adenocarcinoma misto com componente bronquíolo-alveolar, mostrando consolidação no lobo inferior direito associado a pequenos nódulos centrolobulares (setas).

Figura 7 - TC de tórax com contraste de um paciente de 56 anos com tosse persistente e dispneia, diagnosticado com carcinoma bronquíolo-alveolar. A imagem mostra ramificação de vasos (setas) em consolidação de baixa atenuação, consistente com sinal do angiograma.

O sinal do angiograma pode ser visto na TC com contraste, consistindo em vasos pulmonares que se ramificam em meio à consolidação de baixa atenuação (Figura 7), usualmente correspondendo a espaços aéreos preenchidos por mucina. Primeiramente descrito como específico

para a variante pneumônica do CBA, esse sinal pode ser visto em inúmeras entidades, como pneumonia infecciosa, edema pulmonar, pneumonia pós-obstrutiva, linfoma e metástases.(19) A PET pode ser útil para a avaliação de consolidações parenquimatosas suspeitas

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Aspectos tomográficos do carcinoma bronquíolo-alveolar e dos adenocarcinomas mistos com componente bronquíolo-alveolar

A

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B

Figura 8 - Imagens de uma paciente de 49 anos, diagnosticada com adenocarcinoma misto com 50% de componente bronquíolo-alveolar. Em a, TC de tórax em janela de pulmão mostrando opacidade no lobo inferior direito, com componentes sólidos e em vidro fosco (seta). Em b, TC por emissão de prótons mostrando que a lesão tinha moderada atividade metabólica (setas).

para doença maligna (Figura 8), seja para a caracterização da lesão ou para o estadiamento de consolidações neoplásicas. Contudo, deve-se ressaltar que alguns casos de CBA ou AM-CBA podem não captar a glicose marcada (falsonegativos) e que processos inflamatórios e/ou infecciosos podem ser falso-positivos no exame de PET.(5)

Apresentação difusa O envolvimento difuso do CBA pode representar origem multifocal, disseminação endobrônquica, metástases hematogênicas ou combinações desses padrões. Consolidação, nódulos (Figura 9), opacidades em vidro fosco, broncogramas aéreos e cistos (Figura 10), assim como distribuição periférica e nos lobos inferiores, caracterizam esse padrão.(20) Lesões pulmonares satélites podem ser vistas tanto no CBA, quanto na pneumonia.(18) Opacidades em vidro fosco associadas a espessamento septal (“pavimentação em mosaico”) também são descritos na apresentação difusa do CBA (Figura 11). O diagnóstico diferencial deve ser feito com outras condições benignas, como proteinose alveolar,(18) hemorragia e infecção.

O estudo por PET pode ser usado para avaliar pacientes com padrão difuso do CBA, especialmente para estadiamento e seguimento pós-tratamento (Figura 12). Deve-se lembrar que alguns casos podem não captar a glicose marcada, destacando-se a importância de uma análise atenta da TC para o diagnóstico diferencial e estadiamento.

Figura 9 - TC de tórax de um paciente de 81 anos com tosse e dispneia, diagnosticado com padrão difuso de carcinoma bronquíolo-alveolar, mostrando múltiplos nódulos pulmonares bilaterais e opacidades esparsas em vidro fosco.

Figura 10 - TC de tórax de um paciente de 73 anos com padrão difuso de carcinoma bronquíolo-alveolar, mostrando múltiplas opacidades bilaterais em vidro fosco associadas a raras formações císticas (seta).

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A

B

Figura 11 - TC de tórax de uma paciente de 42 anos com padrão difuso de carcinoma bronquíolo-alveolar, inicialmente interpretado como quadro infeccioso. Em a, opacidade em vidro fosco, pavimentação em mosaico, nódulos no espaço aéreo e focos de consolidação. Em b, evolução após dois meses, evidenciando importante piora do quadro.

A

B

Figura 12 - Imagens tomográficas de uma paciente de 43 anos com padrão difuso de carcinoma bronquíoloalveolar. Em a, TC de tórax demonstrando múltiplos nódulos bilaterais (setas) com margens irregulares e broncogramas aéreos. Em b, TC por emissão de prótons demonstrando intensa atividade metabólica nas lesões pulmonares (setas).

Considerações finais O CBA e o AM-CBA têm ampla variedade de padrões tomográficos, como nódulo ou massa solitária, opacidades em vidro fosco, consolidação e apresentação difusa. O conhecimento dos principais achados de imagem dessas neoplasias é de suma importância, principalmente para o diagnóstico precoce e a diferenciação de tais tumores de processos infecciosos pulmonares. Opacidades focais e/ou consolidações parenquimatosas de resolução lenta ou sem modificação significativa após tratamento devem levantar a suspeita de neoplasias do tipo CBA ou AM-CBA; em tais situações, recomenda-se prosseguir na investigação diagnóstica para excluir neoplasias pulmonares. A PET pode ser empregada no diagnóstico diferencial ou no estadiamento neoplásico; ressalta-se,

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contudo, que o método pode apresentar resultados falso-negativos e falso-positivos, devendo-se sempre realizar uma análise atenta dos achados tomográficos.

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Sobre os autores Pedro Paulo Teixeira e Silva Torres

Professor Substituto. Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Julia Capobianco

Médica Radiologista. Hospital do Coração e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Marcelo Eustáquio Montandon Júnior

Médico Radiologista. Multimagem Diagnósticos e Hospital e Maternidade Jardim América, Goiânia (GO) Brasil.

Gustavo Souza Portes Meirelles

Médico Radiologista. Fleury Medicina e Saúde, São Paulo (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):218-225

Artigo Especial Pneumonia adquirida na comunidade e derrame pleural parapneumônico relacionados a Mycoplasma pneumoniae em crianças e adolescentes* Mycoplasma pneumoniae-related community-acquired pneumonia and parapneumonic pleural effusion in children and adolescents

Letícia Alves Vervloet, Vitor Earl Cardoso Vervloet, Mário Tironi Junior, José Dirceu Ribeiro

Resumo Objetivo: Determinar a prevalência e as características da pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e derrames pleurais parapneumônicos (DPP) relacionados a Mycoplasma pneumoniae em um grupo de crianças e adolescentes.

Métodos: Estudo observacional retrospectivo com 121 pacientes hospitalizados com PAC e DPP em um hospital de referência terciária, entre 2000 e 2008, divididos em seis grupos (G1 a G6) segundo o agente etiológico: M. pneumoniae com ou sem coinfecção, em 44 pacientes; outros agentes que não M. pneumoniae, em 77; M. pneumoniae sem coinfecção, em 34; Streptococcus pneumoniae, em 36; Staphylococcus aureus, em 31; e coinfecção M. pneumoniae/S. pneumoniae, em 9, respectivamente. Resultados: Na comparação entre os grupos, G1 apresentou frequências maiores em gênero feminino, tosse seca, uso prévio de beta-lactâmicos e na duração dos sintomas até a admissão, assim como menor uso de assistência ventilatória e de drenagem torácica que G2, enquanto G3 teve maiores frequências em uso prévio de beta-lactâmicos e tosse seca, maior duração dos sintomas antes da admissão e menor frequência de uso de drenos torácicos que G4 e G5, ao passo que G3 teve média de idade maior e menor frequência de náuseas/vômitos que G4, assim como menor uso de assistência ventilatória que G5. A coinfecção M. pneumoniae/S. pneumoniae aumentou a duração dos sintomas até a admissão. Conclusões: Nesta amostra, a prevalência de PAC e DPP por M. pneumoniae foi de 12,75%. Embora a doença apresentasse quadros mais leves que aquela por outros organismos, a evolução foi mais prolongada.

Nossos dados sugerem a necessidade de uma maior diligência na investigação de M. pneumoniae em crianças e adolescentes com PAC e DPP em nosso meio.

Descritores: Derrame pleural; Empiema pleural; Pneumonia; Mycoplasma pneumoniae.

Abstract Objective: To determine the prevalence and the characteristics of Mycoplasma pneumoniae-related communityacquired pneumonia (CAP) and parapneumonic pleural effusion (PPE) in children and adolescents. Methods: This was a retrospective observational study involving 121 patients with CAP/PPE hospitalized in a tertiary referral hospital between 2000 and 2008, divided into six groups according to the etiologic agent (G1 to G6, respectively): M. pneumoniae with or without co-infection, in 44 patients (group 1); etiologic agents other than M. pneumoniae, in 77 (group 2); M. pneumoniae without co-infection, in 34 (group 3); Streptococcus pneumoniae, in 36 (group 4); Staphylococcus aureus, in 31 (group 5); and M. pneumoniae/S. pneumoniae co-infection, in 9 (group 6).

Results: In comparison with group 2, group 1 showed higher frequencies of females, dry cough, and previous use of beta-lactam antibiotics; longer duration of symptoms prior to admission; and lower frequencies of use of mechanical ventilation and chest tube drainage. In comparison with groups 4 and 5, group 3 showed higher frequencies of previous use of beta-lactam antibiotics and dry cough; longer duration of symptoms prior to admission; a lower frequency of use of chest tube drainage; a higher mean age and a lower frequency of nausea/ vomiting (versus group 4 only); and a lower frequency of use of mechanical ventilation (versus group 5 only).

M. pneumoniae/S. pneumoniae co-infection increased the duration of symptoms prior to admission. Conclusions: In this sample, the prevalence of M. pneumoniae-related CAP/PPE was 12.75%. Although the disease was milder than that caused by other microorganisms, its course was longer. Our data suggest that M. pneumoniae-related CAP and PPE in children and adolescents should be more thoroughly investigated in Brazil.

Keywords: Pleural effusion; Empyema, pleural; Pneumonia; Mycoplasma pneumoniae. * Trabalho realizado na Universidade Federal do Espírito Santo e no Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória, Vitória (ES), e na Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil.

Endereço para correspondência: Letícia Alves Vervloet. Rua Eugenio Netto 488, sala 712, Edifício Praia Office, Praia do Canto, CEP 29065-270, Vitória, ES, Brasil.

Tel. 55 27 3325-0489. E-mail: lvervloet@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 19/8/2011. Aprovado, após revisão, em 1/1/2012.

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Pneumonia adquirida na comunidade e derrame pleural parapneumônico relacionados a Mycoplasma pneumoniae em crianças e adolescentes

Introdução No Brasil, a prevalência de Mycoplasma pneumoniae como agente etiológico do derrame pleural parapneumônico (DPP) ainda é desconhecida. Esse fato decorre da dificuldade de se correlacionar esse micro-organismo com as características clínicas, do pouco crescimento em meios de cultura e da carência de exames rápidos e específicos na fase inicial da pneumonia adquirida na comunidade (PAC) associada ao DPP.(1) As apresentações clínicas das infecções por M. pneumoniae são bastante variáveis. O curso clínico é geralmente moderado e autolimitado,(2-4) e ocorre pneumonia em 3-10% dos pacientes.

Entretanto, são descritos quadros graves de pneumonia, com a presença de DPP em 4-20% dos casos, geralmente pequeno e do lado do infiltrado pulmonar, mas podendo ser maciço e bilateral.(5-7) A importância de pensarmos em M. pneumoniae nas PAC com DPP, de forma isolada ou em coinfecção, é que esse micro-organismo não responde aos antibióticos usados habitualmente no tratamento, como os beta-lactâmicos.(8,9) O tratamento adequado evita o prolongamento das manifestações clínicas e o surgimento de sequelas pulmonares.(6) O objetivo do presente estudo foi determinar as características dos DPPs associados a M. pneumoniae, quando comparados àqueles associados a outros agentes etiológicos, em um grupo de crianças e adolescentes atendidos em um centro de referência regional no Brasil.

Métodos Este é um estudo com delineamento observacional e retrospectivo, envolvendo um grupo de crianças e adolescentes com diagnóstico de PAC e DPP, hospitalizado no Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória (HINSG), em Vitória, ES, Brasil, entre 2000 e 2008. O HINSG é um centro de referência regional de ensino, de nível terciário, ligado à Secretaria Estadual de Saúde.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória, protocolo nº 34/04.

Foram excluídos pacientes portadores de doença neurológica, doença neuromuscular, malformação congênita, imunodeficiência adquirida, cardiopatia congênita, displasia

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broncopulmonar, neoplasia, bronquiolite obliterante, fibrose cística e tuberculose, assim como aqueles cujos dados estavam incompletos.

Durante o período do estudo, foram incluídos todos os pacientes hospitalizados no HINSG, com idade entre 3 meses e 16 anos de vida, de ambos os sexos, com diagnóstico clínico e de imagem (radiografia simples de tórax em incidência posteroanterior, perfil e decúbito lateral) de PAC e DPP. Foram incluídos no estudo apenas os pacientes com identificação etiológica bacteriana (germes típicos ou M. pneumoniae) e sem outras bactérias atípicas isoladas como único micro-organismo.

Foi considerado o diagnóstico de pneumonia por M. pneumoniae quando foi detectada IgM positiva para M. pneumoniae em sangue periférico por ELISA. O kit utilizado (ImmunoWELL; GenBio, San Diego, CA, EUA) apresenta uma especificidade de 90% e uma sensibilidade de 92% (IgM na fase aguda), quando comparado a PCR.(10) O diagnóstico para bactérias típicas foi definido pela ocorrência de hemocultura positiva para o patógeno ou o seu isolamento em líquido pleural.

Entre 2000 e 2008, deram entrada no HINSG 496 pacientes com PAC e DPP. Após a utilização dos critérios de exclusão, 345 crianças e adolescentes hospitalizados foram inicialmente avaliados e, dentre esses, 121 casos foram incluídos no estudo devido à identificação do agente etiológico (germes típicos ou M. pneumoniae) e sem a presença de outras bactérias atípicas como único micro-organismo (Figura 1). Os pacientes foram divididos em seis grupos, de acordo com os seguintes diagnósticos: • G1: PAC e DPP por M. pneumoniae, com ou sem coinfecção por outro agente • G2: PAC e DPP por outros agentes etiológicos, exceto M. pneumoniae • G3: PAC e DPP por M. pneumoniae sem coinfecção • G4: PAC e DPP por Streptococcus pneumoniae • G5: PAC e DPP por Staphylococcus aureus • G6: PAC e DPP por M. pneumoniae e

S. pneumoniae

Os dados dos pacientes foram codificados e armazenados em planilhas do programa estatístico Excel 2007 para Windows e foram analisados através do Epi Info, versão 6.0. Foram utilizados o teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher para avaliar variáveis categóricas e ordinais, OR para avaliar a magnitude de associações, o teste J Bras Pneumol. 2012;38(2):226-236

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Figura 1 - Fluxograma de inclusões, perdas e exclusões da população estudada. Estudo comparativo entre pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e derrame pleural parapneumônico (DPP) por Mycoplasma pneumoniae e por outros agentes etiológicos. HINSG: Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória.

t de Student para comparar variáveis contínuas e ANOVA para comparar mais de duas variáveis contínuas. Os resultados das análises estatísticas descritivas estão apresentados em médias, medianas e desvios-padrão. Em todos os testes, fixou-se em 5% (p < 0,05) o nível para a rejeição da hipótese de nulidade.

Resultados Entre os 345 pacientes hospitalizados no HINSG diagnosticados com PAC e DPP, M. pneumoniae foi encontrado em 44 (12,75%). A análise final do quadro clínico, radiológico e hematológico das crianças e adolescentes com DPP por M. pneumoniae (44 pacientes) e por outros agentes (77 pacientes) foi feita comparando-se os seis grupos.

Na comparação entre os pacientes do G1 (com M. pneumoniae) com os do G2 (outros agentes etiológicos), não houve diferença J Bras Pneumol. 2012;38(2):226-236

estatisticamente significativa quanto à idade.

O número de pacientes com menos de 5 anos no G1 e G2 foi de 31 (70,5%) e 64 (83,1%), respectivamente. A média de idade no G1 e G2 foi de 4,1 e 3,1 anos, respectivamente. Entretanto, quando comparamos o gênero no G1 e G2, 27 pacientes (61,4%) e 32 (41,6%) eram do gênero feminino, respectivamente, havendo uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,03). O uso prévio de beta-lactâmicos e a necessidade de transferência de outros serviços para o nosso por falência terapêutica foram mais frequentes no G1 (p < 0,01 para ambos). A duração maior dos sintomas até a admissão, a presença mais frequente de tosse seca e a menos frequente de náuseas ou vômitos também tiveram maior ocorrência no G1 (p < 0,01; p < 0,01; e p = 0,03, respectivamente).

Em contraste, durante a internação, a utilização de assistência ventilatória e de dreno torácico foi mais comum no G2 (p = 0,03 e p < 0,01, respectivamente). Somente houve óbitos no G2,

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em 5 pacientes. Entre os exames complementares, o hemograma apresentou um predomínio de neutrófilos imaturos no G2 (p < 0,01), enquanto proteína C reativa e parâmetros bioquímicos do líquido pleural não apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos. Na radiografia de tórax, ocorreu maior presença de derrame pleural de volume mínimo (DPP < 10 mm) no G1 (p = 0,02; Tabela 1). No G1, houve associações com outras bactérias em 12 pacientes, sendo S. pneumoniae a mais frequente, em 9 pacientes (20,5%). No G2, S. pneumoniae também foi a mais frequente, em 36 pacientes (46,8%), seguido por S. aureus, em 31 (40,3%; Tabela 2).

Na comparação entre os pacientes do G3 (M. pneumoniae sem coinfecção) com os do G2, a retirada dos 10 casos de coinfecção com bactérias típicas do G1 praticamente não alterou as variáveis com diferenças estatisticamente significativas (Tabela 1).

Já na comparação entre os pacientes do G3 com os do G4 (S. pneumoniae), a média de idade foi de 4,25 anos e 2,58 anos, respectivamente (p = 0,01). O uso prévio de beta-lactâmicos antes da internação e a presença de pacientes encaminhados de outros serviços por falência terapêutica foram mais frequentes no G3 (p < 0,01 para ambos). Também no G3, houve maior duração dos sintomas até a admissão, maior frequência de tosse seca e menor frequência de náuseas ou vômitos (p = 0,02; p = 0,01; e p < 0,01, respectivamente). No hemograma, leucocitose foi mais comum no G3 (p = 0,01), enquanto neutrófilos imaturos foram mais comuns no G4 (p < 0,01). Não houve diferença significativa nos resultados de proteína C reativa entre os dois grupos. Entre os procedimentos, o dreno torácico fechado foi mais frequentemente utilizado no G4 (p < 0,01), bem como o uso de dreno aberto, mas esse sem diferença estatisticamente significativa.

A comparação das alterações radiológicas e extrapulmonares também não apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre esses grupos (Tabela 3).

Na comparação entre os pacientes do G3 com os do G5 (S. aureus), a média de idade foi de 4,25 anos e de 4,08 anos, respectivamente, sem diferença estatística (p = 0,86). O uso prévio de beta-lactâmicos antes da internação e a presença de pacientes encaminhados de outros serviços por falha terapêutica foram significativamente

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maiores no G3 (p < 0,01 para ambos), bem como foram significativamente maiores a duração dos sintomas até a admissão e a presença de tosse seca (p = 0,04 e p = 0,01, respectivamente).

Durante a internação, o G5 necessitou assistência ventilatória mais frequentemente, e o hemograma apresentou maior quantidade (acima de 5%) de neutrófilos imaturos (p = 0,04 e p < 0,01, respectivamente). Não houve diferença significativa nos resultados de proteína C reativa entre esses grupos. Em relação aos procedimentos, no G5, houve uso mais frequente de dreno torácico fechado (p < 0,01), assim como de aberto, mas esse sem diferença estatisticamente significativa.

Não houve diferenças significativas em relação à frequência das alterações radiológicas pulmonares entre esses grupos, mas a presença de abscesso hepático foi maior no G5 (p = 0,02; Tabela 3).

Na comparação entre os pacientes do G6 (coinfecção de M. pneumoniae e S. pneumoniae) e o G4, a média de idade foi de 3,0 anos e de 2,5 anos, sem diferença significativa. A coinfecção M. pneumoniae e S. pneumoniae prolongou a duração dos sintomas até a admissão, que foi, em média, de 17 dias e 6 dias no G6 e G4, respectivamente (p = 0,01; Tabela 4).

Discussão Em nossa casuística, M. pneumoniae ocorreu em 12,75% dos casos, sendo que proporções semelhantes já foram relatadas na literatura. Shen et al.,(11) em 2006, em um estudo com 81 crianças com derrame pleural, encontraram S. pneumoniae, M. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, Haemophilus influenzae e outros agentes etiológicos em 20%, 18%, 10%, 3%, 3% e 6% dos casos, respectivamente. Em 2006 na Espanha, Deiros Bronte et al.,(12) em seguimento de 11 anos, encontraram 130 pacientes menores de 15 anos com DPP, e o agente etiológico foi documentado em 42 (32,3%) desses. Entre esses agentes, o mais frequente também foi S. pneumoniae, em 42,8% dos pacientes; seguido por M. pneumoniae, em 19%; S. aureus, em 9,5%; Streptococcus pyogenes, em 7,1%; H. influenzae, em 7,1%; Mycobacterium tuberculosis, em 4,8%; Klebsiella pneumoniae, em 2,3%; flora anaeróbica mista, em 2,3%; Coxiella burnetii, em 2,3%; e Chlamydophila pneumoniae, em 2,3%.

Os derrames pleurais constituem uma complicação das pneumonias em crianças e J Bras Pneumol. 2012;38(2):226-236

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Tabela 1 - Comparação entre o grupo de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e derrame pleural parapneumônico (DPP) por Mycoplasma pneumoniae, com ou sem coinfecção, e o grupo com PAC e DPP por outros agentes etiológicos.a Variáveis Grupos pb pc G1 G2 G3 n = 44 n = 77 n = 34 Idade, mesesd 49 ± 42 37 ± 41 51 ± 45 0,1370*** 0,1122*** (34;8-198) (19;0-203) (33;11-198) < 5 anos 31 (70,5) 64 (83,1) 24 (70,6) 0,1028* 0,1332* Sexo feminino 27 (61,4) 32 (26,4) 21 (61,8) 0,0360* 0,0494* Uso prévio de beta-lactâmicos 15 (34,1) 17 (22,1) 13 (38,2) 0,0000* 0,0003* Falha terapêutica em 11 (25,0) 12 (15,6) 10 (29,4) 0,0001* 0,0007* outro hospital Tempo de evolução, diasd 10 ± 10 6 ± 5 9 ± 7 0,0123**** 0,0577**** (7;2-60) (6;1-30) (7;2-30) >7 dias 22 (50,0) 58 (24,7) 16 (47,1) 0,0046* 0,0035* Sinais e sintomas Dispneia 39 (88,6) 70 (90,9) 29 (85,3) 0,4564** 0,2847** Tosse seca 24 (54,5) 16 (20,8) 19 (55,9) 0,0011* 0,0013* Febre ≥ 39°C 17 (38,6) 35 (45,5) 12 (35,3) 0,3403* 0,2169* Hiporexia 14 (31,8) 21 (27,3) 10 (29,4) 0,5957* 0,8168* Dor torácica 10 (22,7) 9 (11,7) 7 (20,6) 0,1083* 0,1733** Dor abdominal 9 (20,5) 27 (35,1) 6 (17,6) 0,9008* 0,0642* Náuseas/vômitos 8 (18,2) 28 (36,4) 4 (11,8) 0,0353* 0,0083** Coriza 8 (18,2) 20 (26,0) 6 (17,6) 0,3282* 0,3396* Diarreia 7 (15,9) 5 (6,5) 4 (11,8) 0,0902** 0,2787** Tempo de internação, diasd 22 ± 15 22 ± 14 19 ± 10 0,9231*** 0,2490* (21;6-88) (18;5-91) (15;6-46) Uso de VM 6 (13,6) 24 (31,2) 4 (11,8) 0,0316* 0,0300* Uso de dreno torácico 32 (72,7) 72 (93,5) 23 (67,6) 0,0015* 0,0007** Óbito 0 (0,0) 5 (6,5) 0 (0,0) 0,0993** 0,1541** Hemograma inicial Hemoglobina ≤ 11 g/dL 36 (81,8) 69 (89,6) 27 (79,4) 0,2235* 0,1267** Leucócitos ≥ 12.000 cel/mm3 30 (68,2) 43 (55,8) 25 (73,5) 0,1820* 0,0778* Neutrófilos ≥ 8.000 cel/mm3 29 (65,9) 48 (62,3) 24 (70,6) 0,6944* 0,4012* Neutrófilos imaturos ≥ 5% 27 (61,4) 68 (88,3) 18 (52,9) 0,0005* < 0,0001* Proteína C reativad 0,5137**** 0,3998**** 127 ± 140 85 ± 64 138 ± 149 (67;7-467) (62;13-282) (67;7-468) Líquido pleural 23 (52,3) 58 (75,3) 16 (47,1) 0,0095* 0,0035* pH < 7,2 5 (26,3) 13 (24,5) 4 (28,6) 0,5512** 0,5005** Glicose ≤ 40 mg/dL 14 (63,6) 35 (61,4) 8 (53,3) 0,8545* 0,5706* Proteína > 3,4 g/dL 13 (61,9) 42 (76,4) 9 (60,0) 0,2074* 0,1736** Leucócitos ≥ 1.000 cel/mm3 16 (69,6) 43 (75,4) 10 (62,5) 0,5889* 0,2355** Predomínio de neutrófilos 16 (72,7) 45 (78,9) 11 (73,3) 0,5546* 0,4386** Procedimento DF 32 (72,7) 72 (93,5) 23 (67,6) 0,0015** 0,0007** DF + dreno aberto 5 (11,4) 9 (11,7) 1 (2,9) 0,9571* 0,1277** DF + decorticação 2 (4,5) 2 (2,6) 1 (2,9) 0,4618** 0,6702** Aspecto radiológico Volume mínimo de DP 6 (13,6) 2 (2,6) 5 (14,7) 0,0264** 0,0271** Pneumatoceles 7 (15,9) 10 (13,0) 5 (14,7) 0,6563* 0,5108** Pneumotórax 7 (15,9) 12 (15,5) 5 (14,7) 0,9623* 0,9056* Pneumomediastino 0 (0,0) 1 (1,3) 0 (0,0) 0,6363** 0,6936** Abscesso pulmonar 2 (4,5) 4 (5,2) 1 (2,9) 0,6209** 0,5131** G1: pacientes com PAC e DPP por M. pneumoniae, com ou sem coinfecção; G2: pacientes com PAC e DPP por outros agentes etiológicos; G3: pacientes com PAC e DPP por M. pneumoniae sem coinfecção; VM: ventilação mecânica; DF: dreno fechado; cel: células; e DP: derrame pleural. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bComparação entre G1 e G2. cComparação entre G2 e G3. dValores expressos em média ± dp (mediana;mínimo-máximo). *Teste do qui-quadrado. **Teste exato de Fisher. ***Teste t de Student. ****Teste de Kruskal-Wallis.

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Tabela 2 - Identificação bacteriana entre o grupo de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e derrame pleural parapneumônico (DPP) por Mycoplasma pneumoniae e outro micro-organismo e o grupo com PAC e DPP por outros agentes etiológicos que não M. pneumoniae.

Variáveis Grupos G1 G2 n = 44 n = 77 n % n % Com bactérias típicas 10 22,8 77 100 Streptococcus pneumoniae 9 20,5 36 46,8 Streptococcus pyogenes 0 0,0 3 3,9 Outros estreptococos 0 0,0 2 2,6 Staphylococcus aureus 1 2,3 31 40,3 Staphylococcus epidermidis 0 0,0 1 1,3 Klebsiella pneumoniae 0 0,0 3 3,9 Haemophilus influenzae 0 0,0 1 1,3 Com bactérias atípicas 2 4,6 0 0,0 Chlamydia sp.

2 4,6 0 0,0 G1: pacientes com PAC e DPP por M. pneumoniae, com ou sem coinfecção; e G2: pacientes com PAC e DPP por outros agentes etiológicos.

adolescentes, levando ao aumento de morbidade e mortalidade.(13) Recentemente, apesar da introdução da vacina contra S. pneumoniae, a incidência dos derrames pleurais aumentou cinco vezes na população pediátrica.(14) Esse aumento ocorreu por causas desconhecidas, isto é, os DPP não tiveram como agente etiológico S. pneumoniae ou S. aureus e apresentaram culturas negativas para outros micro-organismos.(15) Por isso, é importante entendermos o papel dos microorganismos atípicos, como M. pneumoniae, nas PAC com DPP. O presente estudo teve como limitação os métodos diagnósticos para os germes típicos, que foram realizados apenas por hemocultura e cultura do líquido pleural, que têm uma sensibilidade bastante inferior ao método ELISA, utilizado para o diagnóstico de M. pneumoniae.

Frequentemente, a sensibilidade das culturas é baixa, principalmente em pacientes que já estão em uso de antimicrobianos. São descritas sensibilidades inferiores a 10% em hemoculturas na PAC e de aproximadamente 9% em culturas do líquido pleural na PAC com DPP.(16) Provavelmente, se fossem utilizados outros métodos diagnósticos, detectaríamos micro-organismos em vários dos 223 casos sem identificação de agentes etiológicos, aumentando principalmente a positividade para S. pneumoniae. Na infância, S. pneumoniae é a bactéria mais comum nas pneumonias e raramente causa bacteremia, tendo taxa de positividade em hemocultura menor que 5%.(16)

Ao avaliarmos as características clínicas, a média de idade dos pacientes foi maior no G1 (M. pneumoniae) que no G2 (outros agentes etiológicos) — 4,1 anos vs. 3,1 anos. A idade é um importante preditor do agente etiológico nas PAC.(17) Segundo a British Thoracic Society,(13) as pneumonias bacterianas são mais comuns em crianças acima de 3 anos; as virais, em crianças mais jovens; e M. pneumoniae, em crianças em idade escolar. Na Finlândia, em crianças hospitalizadas por pneumonias, a média de idade dos pacientes infectados por bactérias típicas, M. pneumoniae e vírus foi de 39,5 meses, 60,2 meses e 18,5 meses, respectivamente.(18) Apesar de a infecção por M. pneumoniae acometer mais frequentemente pacientes entre 5-25 anos de idade, essa pode ocorrer em pacientes de todas as idades. Waris et al.(4) relataram que, em uma série de pacientes com pneumonia por M. pneumoniae, 21% tinham menos que 5 anos de idade. Embora a frequência seja menor nessa faixa etária, o quadro clínico tende a ser mais grave e é nesse período da vida que acontece o maior número de internações. Na Finlândia, em 2004, Korppi et al.(18) encontraram taxas de hospitalização de 67%, 5% e 9% em pacientes com idade < 4 anos, de 5-9 anos e de 10-14 anos, respectivamente. Vale ressaltar que, em nosso estudo, mais de 70% dos casos com M. pneumoniae tinham idade < 5 anos. Esses dados reforçam a necessidade de considerarmos M. pneumoniae no diagnóstico diferencial dos DPPs, inclusive nessa faixa etária de menor idade.

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Vervloet LA, Vervloet VEC, Tironi-Júnior M, Ribeiro JD

Tabela 3 - Comparação entre o grupo de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e derrame pleural parapneumônico (DPP) por Mycoplasma pneumoniae sem coinfecção, o grupo com PAC e DPP por Streptococcus pneumoniae e aquele com PAC e DPP por Staphylococcus aureus.

Variáveis Grupos pb pc G3 G4 G5 n = 34 n = 36 n = 31 Idade, mesesd 51 ± 45 32 ± 31 49 ± 54 0,0111**** 0,8684*** (33;11-198) (19;5-160) (24;0-203) < 5 anos 24 (70,6) 31 (86,1) 23 (74,2) 0,1136* 0,7456* Sexo feminino 21 (61,8) 14 (38,9) 15 (48,4) 0,0557* 0,2785* Uso prévio de beta-lactâmicos 13 (38,2) 6 (16,7) 9 (29,0) 0,0021* 0,0014* Falha terapêutica em 10 (29,4) 4 (11,1) 5 (16,1) 0,0080* 0,0014* outro hospital 9 ± 7 (7;2-30) 6 ± 5 (6;2-30) 6 ± 5 (6;1-30) 0,1823**** 0,0450*** Tempo de evolução, diasd >7 dias 16 (47,1) 8 (22,2) 7 (22,6) 0,0286* 0,0392* Sinais e sintomas Dispneia 29 (85,3) 35 (97,2) 26 (83,9) 0,0866** 0,5715** Tosse 24 (70,58) 30 (83,3) 14 (45,2) 0,2043* 0,0377* Tosse seca 19 (55,9) 11 (30,6) 4 (12,9) 0,0104* 0,0043* Febre ≥ 39°C 12 (35,3) 16 (44,4) 14 (45,2) 0,4630* 0,4868* Hiporexia 10 (29,4) 10 (27,8) 8 (25,8) 0,8797* 0,7456* Dor torácica 7 (20,6) 4 (11,1) 5 (16,1) 0,2761* 0,6434* Dor abdominal 6 (17,6) 12 (33,3) 12 (38,7) 0,1334* 0,0580* Náuseas/vômitos 4 (11,8) 17 (47,2) 8 (25,8) 0,0012* 0,1450* Coriza 6 (17,6) 11 (30,6) 6 (19,4) 0,2081* 0,8593* Diarreia 4 (11,8) 4 (11,1) 0 (0,0) 0,6120** 0,0684** 19 ± 10 22 ± 18 21 ± 10 0,6506**** 0,2987*** Tempo de internação, diasd (15;6-46) (15;5-91) (21;8-50) Uso de VM 4 (11,8) 9 (25,0) 10 (32,3) 0,1546* 0,0447* Uso de dreno torácico 23 (67,6) 34 (94,4) 30 (96,8) 0,0039* 0,0025* Óbito 0 (0,0) 3 (8,3) 2 (6,5) 0,1304** 0,2235** Hemograma inicial Hemoglobina ≤ 11 g/dL 27 (79,4) 34 (94,4) 25 (80,6) 0,0629* 0,9011* 25 (73,5) 16 (44,4) 21 (67,7) 0,0135* 0,6083* Leucócitos ≥ 12.000 cel/mm3 0 (0,0) 8 (22,2) 3 (9,7) 0,0032** 0,1029** Leucócitos < 5.000 cel/mm3 24 (70,6) 19 (52,8) 23 (74,2) 0,1260* 0,7456* Neutrófilos ≥ 8.000 cel/mm3 Neutrófilos imaturos ≥ 5% 18 (52,9) 31 (86,1) 28 (90,3) 0,0024* 0,0009* 138 ± 149 72 ± 47 111 ± 89 0,2493**** 0,6034*** Proteína C reativa, mg/dLd (67;7-468) (60;47-248) (67;13-282) Líquido pleural 16 (47,1) 28 (77,8) 22 (71,0) 0,0078* 0,0507* pH < 7,2 4 (28,6) 7 (28,0) 5 (22,7) 0,6242** 0,4938** Glicose ≤ 40 mg/dL 8 (53,3) 19 (67,9) 13 (59,1) 0,3476** 0,7285* Proteína > 3,4 g/dL 9 (60,0) 22 (78,6) 16 (76,2) 0,1738** 0,2394** 10 (62,5) 21 (75,0) 17 (77,2) 0,2950** 0,2497** Leucócitos ≥ 1.000 cel/mm3 Predomínio de neutrófilos 11 (73,3) 18 (64,3) 21 (95,4) 0,4016** 0,0757** Procedimento DF 23 (67,6) 34 (94,4) 30 (96,8) 0,0039* 0,0025* DF + dreno aberto 1 (2,9) 5 (13,9) 3 (9,7) 0,1126** 0,2722** DF + decorticação 1 (2,9) 1 (2,8) 0 (0,0) 0,7391** 0,5230** G3: pacientes com PAC e DPP por M. pneumoniae sem coinfecção; G4: pacientes com PAC e DPP por Streptococcus pneumoniae; G5: pacientes com PAC e DPP por Staphylococcus aureus; VM: ventilação mecânica; cel: células; DF: dreno fechado; DP: derrame pleural; e VAS: vias aéreas superiores. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bComparação entre G3 e G4. cComparação entre G3 e G5. dValores expressos em média ± dp (mediana;mínimo-máximo). *Teste do qui-quadrado. **Teste exato de Fisher. ***Teste t de Student. ****Teste de Kruskal-Wallis.

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Pneumonia adquirida na comunidade e derrame pleural parapneumônico relacionados a Mycoplasma pneumoniae em crianças e adolescentes

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Tabela 3 - Continuação...

Variáveis

Aspecto radiológico Volume mínimo de DP Pneumatoceles Pneumotórax Pneumomediastino Abscesso pulmonar Alterações extrapulmonares Abscesso hepático Celulite/abscesso de pele Pioartrite Osteomielite Alterações cardíacas Alterações neurológicas Alterações das VAS Tratamento Macrolídeos Beta-lactâmicos

G3 n = 34

Grupos G4 n = 36

pb

pc

G5 n = 31

5 (14,7) 5 (14,7) 5 (14,7) 0 (0,0) 1 (2,9)

1 (2,8) 1 (2,8) 5 (13,9) 1 (2,8) 1 (2,8)

1 (3,2) 7 (22,6) 7 (22,6) 0 (0,0) 0 (0,0)

0,0866** 0,0866** 0,5948** 0,5142** 0,7391*

0,1207** 0,4137* 0,4137* 1,0000** 0,5230**

0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 5 (14,7) 2 (5,9) 2 (5,9)

0 (0,0) 1 (2,8) 1 (2,8) 0 (0,0) 1 (2,8) 0 (0,0) 2 (5,6)

5 (16,1) 3 (9,7) 3 (9,7) 1 (3,2) 3 (9,7) 2 (6,5) 2 (6,5)

1,0000* 0,5142** 0,5142** 1,0000* 0,0866** 0,2322** 0,6709**

0,0205** 0,0920** 0,1029** 0,4769** 0,4083 0,6575** 0,6575**

22 (64,7) 32 (94,1)

10 (27,8) 36 (100,0)

0 (0,0) 31 (100,0)

0,0019* 0,1902*

< 0,0001* 0,3903*

G3: pacientes com PAC e DPP por M. pneumoniae sem coinfecção; G4: pacientes com PAC e DPP por Streptococcus pneumoniae; G5: pacientes com PAC e DPP por Staphylococcus aureus; VM: ventilação mecânica; cel: células; DF: dreno fechado; DP: derrame pleural; e VAS: vias aéreas superiores. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bComparação entre G3 e G4. cComparação entre G3 e G5. dValores expressos em média ± dp (mediana;mínimo-máximo). *Teste do qui-quadrado. **Teste exato de Fisher. ***Teste t de Student. ****Teste de Kruskal-Wallis.

Uma característica importante para diferenciarmos os DPPs é o tempo de evolução dos sintomas até a internação. Nos pacientes com M. pneumoniae, os sintomas aparecem, geralmente, de forma gradual, em um período de vários dias, e podem persistir por semanas ou meses.(19) Em nosso estudo, o grupo com M. pneumoniae apresentou um maior tempo de evolução até a internação, quando comparado ao grupo com outros agentes etiológicos e especificamente com os grupos com S. pneumoniae e S. aureus. A associação de M. pneumoniae com S. pneumoniae também prolongou a duração dos sintomas até a admissão, que foi, em média, 17 dias para aqueles com essa associação e 6 dias para aqueles com apenas S. pneumoniae. Portanto, uma evolução prolongada ou arrastada do DPP deve suscitar a hipótese da presença de M. pneumoniae de forma isolada ou em coinfecção.

No presente estudo, a bactéria mais frequentemente encontrada em associação com M. pneumoniae foi S. pneumoniae, em 9 pacientes (20,5%). Já foi descrito que M. pneumoniae pode apresentar coinfecção com S. pneumoniae em até 30% dos casos de PAC.(18)

Entre os sinais e sintomas, a presença de tosse seca foi maior no grupo com M. pneumoniae, enquanto náuseas ou vômitos foram mais comuns no grupo com outros agentes etiológicos. Segundo a literatura, se a infecção por M. pneumoniae se instala na traqueia, brônquios e bronquíolos, surge uma tosse seca, constante e incontrolável, que pode provocar despertares noturnos.(19) Cabe salientar que a ausência desse sintoma não exclui a infecção por M. pneumoniae.

Durante a internação, 12% dos pacientes com M. pneumoniae necessitaram assistência ventilatória, enquanto 25% dos pacientes com S. pneumoniae e 32,3% dos pacientes com S. aureus a necessitaram também. Os casos com M. pneumoniae também apresentaram um volume menor de DPP e menos frequentemente necessitaram drenagem torácica. Esses achados confirmam a maior gravidade dos casos com bactérias típicas.

Por definição, o DPP é o derrame pleural associado à pneumonia, podendo ser complicado ou não complicado. O DPP complicado é um exsudato que pode ser purulento, podendo apresentar germes na cultura ou na coloração de J Bras Pneumol. 2012;38(2):226-236

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Tabela 4 - Comparação entre o grupo de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e derrame pleural parapneumônico (DPP) por Streptococcus pneumoniae e o grupo com PAC e DPP pela coinfecção por Mycoplasma pneumoniae e Streptococcus pneumoniae.

Variáveis Grupos p G4 G6 n = 36 n = 9 Idade, mesesb 32 ± 31 (19;5-160) 36 ± 26 (32;8-80) 0,6937*** < 5 anos 31 (86,1) 7 (77,8) 0,4297** Sexo feminino 14 (38,9) 5 (55,6) 0,2965** 6 ± 5 (6;2-30) 17 ± 17 (10;4-60) 0,0112**** Tempo de evolução, diasb >7 dias 8 (22,2) 6 (66,7) 0,0171** Sinais e sintomas Dispneia 35 (97,2) 9 (100) 0,8000** Tosse 30 (97,2) 8 (88,9) 0,5702** Tosse seca 11 (30,6) 5 (55,6) 0,4692* 16 (44,4) 4 (44,4) 0,6480** Febre ≥ 39oC Hiporexia 10 (27,8) 4 (44,4) 0,2801** Dor torácica 4 (11,1) 2 (22,2) 0,3442** Dor abdominal 12 (33,3) 3 (33,3) 0,6313** Náuseas/vômitos 17 (47,2) 4 (44,4) 0,5899** Coriza 11 (30,6) 2 (22,2) 0,4822** Diarreia 4 (11,1) 3 (33,3) 0,1306** 22 ± 18 (15;5-91) 35 ± 24 (30;9-88) 0,0983*** Tempo de internação, diasb Uso de VM 9 (25,0) 2 (22,2) 0,6184** Uso de dreno torácico 34 (94,4) 8 (88,9) 0,4968** Óbito 3 (8,3) 0 (0,0) 0,5031** Hemograma inicial Hemoglobina ≤ 11 g/dL 34 (94,4) 9 (100,0) 0,6363** 16 (44,4) 4 (44,4) 0,6480** Leucócitos ≥ 12.000 cel/mm3 8 (22,2) 2 (22,2) 0,6547** Leucócitos < 5.000 cel/mm3 19 (52,8) 4 (44,4) 0,4698** Neutrófilos ≥ 8.000 cel/mm3 Neutrófilos imaturos ≥ 5% 31 (86,1) 8 (88,9) 0,6557** Líquido pleural 28 (77,8) 6 (66,7) 0,3815** pH < 7,2 7 (28,0) 1 (25,0) 0,6999** Glicose ≤ 40 mg/dL 19 (67,9) 5 (83,3) 0,4161** Proteína > 3,4 g/dL 22 (78,6) 4 (80,0) 0,7180** 21 (75,0) 5 (83,3) 0,5624** Leucócitos ≥ 1.000 cel/mm3 Predomínio de neutrófilos 18 (64,3) 4 (66,8) 0,6494** Procedimento DF 34 (94,4) 8 (88,9) 0,4968** DF + dreno aberto 5 (13,9) 4 (44,4) 0,0626** DF + decorticação 1 (2,8) 1 (11,1) 0,3636** Aspecto radiológico Pneumatoceles 1 (2,8) 2 (22,2) 0,0972** Pneumotórax 5 (13,9) 2 (22,2) 0,4297** Pneumomediastino 1 (2,8) 0 (0,0) 0,8000** Abscesso pulmonar 1 (2,8) 1 (11,1) 0,3636** G4: pacientes com PAC e DPP por Streptococcus pneumoniae; G6: pacientes com PAC e DPP por Mycoplasma pneumoniae e S. pneumoniae; cel: células; VM: ventilação mecânica; e DF: dreno fechado. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média ± dp (mediana;mínimo-máximo). *Teste do qui-quadrado. **Teste exato de Fisher. ***Teste t de Student. ****Teste de Kruskal-Wallis.

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Pneumonia adquirida na comunidade e derrame pleural parapneumônico relacionados a Mycoplasma pneumoniae em crianças e adolescentes

gram, ou ainda apresentar, na análise bioquímica, pH < 7, glicose < 40 mg/dL e desidrogenase lática > 1.000 UI/L.(20) Mocelin et al.(21) encontraram, para o diagnóstico de DPP complicado, uma sensibilidade de 76% para glicose em líquido pleural < 40 mg/dL, uma sensibilidade de 55% para pH < 7,0 e uma sensibilidade de 79% quando o ponto de corte do pH em líquido pleural foi aumentado para 7,2. Em 2010, Maranhão et al.(22) utilizaram a dosagem de proteínas totais no líquido pleural para o diagnóstico de exsudato. Com o ponto de corte de 3,4 g/dL para proteínas totais no líquido pleural, a sensibilidade, a especificidade e a acurácia foram de 99,4%, 72,6% e 99,2%, respectivamente. Em nosso hospital, a realização de dosagem de desidrogenase lática em líquido pleural não é rotineira.

No presente estudo, as características do liquido pleural não foram úteis na diferenciação entre os grupos. Os resultados de pH e glicose não apresentaram diferenças estatisticamente significativas, e nem a presença de proteína total > 3,4 g/dL, que, apesar de estar menos presente nos pacientes com M. pneumoniae (60,0%) em comparação com aqueles com S. pneumoniae (78,6%) e com S. aureus (76,2%), também não apresentou diferenças estatisticamente significativas.

Na avaliação radiológica, a presença de pneumatoceles, pneumotórax e abscesso pulmonar foram de pouca ajuda na diferenciação dos diversos agentes etiológicos. Porém, o abscesso hepático foi mais frequente no grupo com S. aureus, confirmando uma disseminação hematogênica nesses casos.

Nos DPPs, o tratamento usual não inclui medicamentos contra M. pneumoniae, que, por não ter parede celular, é naturalmente resistente aos beta-lactâmicos (como penicilinas, seus derivados e cefalosporinas).(23) Chamamos a atenção para o uso de beta-lactâmicos que, antes da hospitalização, ocorreu em 38,0% nos pacientes do grupo com M. pneumoniae, comparado a 16,7% nos pacientes do grupo com S. pneumoniae e a 29% naqueles do grupo com S. aureus. Logo, o uso de beta-lactâmicos em crianças com PAC e DPP precedendo à internação, mas sem melhora dos sintomas e com manutenção da febre, deve ter como diagnóstico diferencial a infecção por germes atípicos.

Nossos dados sugerem a necessidade de uma maior diligência na investigação de M. pneumoniae

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em crianças e adolescentes com PAC e DPP em nosso meio. Estudos longitudinais e prospectivos deverão explicar o papel desse micro-organismo no DPP, principalmente em crianças menores de 5 anos, como foi por nós demonstrado.

Agradecimentos Agradecemos a Décio Sesquim, cirurgião torácico do Serviço de Pneumologia do HINSG o auxílio no acompanhamento dos casos.

Agradecemos a Adyléia Aparecida Dalbo Contrera Toro, médica pneumologista pediátrica do Departamento de Pediatria da Universidade Estadual de Campinas, e Antonia Terezinha Tresoldi, professora livre-docente da mesma universidade, as sugestões que enriqueceram o presente estudo. Agradecemos também aos funcionários do serviço de arquivamento de prontuários do HINSG a dedicação e o excelente atendimento.

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Sobre os autores Letícia Alves Vervloet

Professora Assistente. Departamento de Pediatria, Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória (ES) Brasil.

Vitor Earl Cardoso Vervloet

Médico Assistente. Enfermaria de Pneumologia, Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória, Vitória (ES) Brasil.

Mário Tironi Junior

Médico Coordenador. Enfermaria de Pneumologia, Hospital Infantil Nossa Senhora da Glória, Vitória (ES) Brasil.

José Dirceu Ribeiro

Professor Livre-Docente. Universidade Estadual de Campinas, Campinas (SP) Brasil.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):226-236

Artigo de Revisão Avaliação da utilidade clínica de novos testes diagnósticos em tuberculose: o papel dos ensaios clínicos pragmáticos* Evaluation of the clinical utility of new diagnostic tests for tuberculosis: the role of pragmatic clinical trials

Gisele Huf, Afrânio Kritski

Resumo A tuberculose é uma das principais doenças infecciosas em países em desenvolvimento, e o tempo durante o qual a cadeia de transmissibilidade é mantida tem sido apontado como um dos principais fatores de perpetuação da doença. Nesse contexto, novas ferramentas para o diagnóstico têm sido aprovadas pelas agências regulamentadoras nesses países, e sua incorporação é quase imediatamente implementada pelos programas governamentais de controle da tuberculose. As intervenções na área da saúde têm sido cada vez mais investigadas em ensaios clínicos explanatórios (que avaliam seus efeitos benéficos) e em ensaios clínicos pragmáticos (que auxiliam na tomada de decisão). Nós argumentamos que a avaliação de novas técnicas diagnósticas para a detecção da tuberculose não deveria escapar dessa mesma lógica de escrutínio.

Descritores: Tuberculose/diagnóstico; Tuberculose/prevenção e controle; Ensaio clínico controlado como tópico.

Abstract Tuberculosis is one of the major infectious diseases in developing countries, and the length of time for which the chain of transmission is maintained has been implicated as a major factor in the perpetuation of the disease.

In this context, regulatory agencies in such countries have approved new diagnostic tools, which have been almost immediately incorporated into the national tuberculosis control programs. Health interventions have been increasingly investigated in clinical trials, including explanatory trials (in order to evaluate the beneficial effects of such interventions) and pragmatic trials (in order to aid in the decision-making process). We argue that the evaluation of new diagnostic techniques for the detection of tuberculosis should not escape this same logic of evaluation.

Keywords: Tuberculosis/diagnosis; Tuberculosis/prevention & control; Controlled clinical trial as topic.

Aspectos gerais sobre a avaliação de novos testes diagnósticos para diferentes agravos à saúde Existem várias formas e etapas na avaliação do valor potencial de um teste diagnóstico para uso clínico, mas a escolha do modelo de estudo apropriado depende da questão que se deseja responder.

A primeira questão que um novo teste suscita é saber se o resultado do teste obtido em indivíduos doentes difere do resultado

encontrado em indivíduos sadios. Para responder a essa questão, o estudo deve ser conduzido em indivíduos sabidamente com a doença e em indivíduos sadios, verificando os resultados em cada um desses grupos. Esse tipo de estudo inicia a avaliação da sensibilidade, especificidade e acurácia do novo teste diagnóstico para uma determinada enfermidade. Tal estudo não

* Trabalho realizado no Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde, Fundação Oswaldo Cruz, e no Programa Acadêmico de Tuberculose, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/Instituto de Doenças do Tórax, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Endereço para correspondência: Gisele Huf. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde, Fundação Oswaldo Cruz, Avenida Brasil, 4365 Manguinhos, CEP 21040-900, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

Tel. 55 21 3865-5141. E-mail: gisele.huf@incqs.fiocruz.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 28/11/2011. Aprovado, após revisão, em 13/2/2012.

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representa uma ação diagnóstica, mas é uma fase inicial, eventualmente capaz de adicionar algum conhecimento ao mecanismo de ação e ao controle da enfermidade. Nessa fase, usualmente há uma participação maior de pesquisadores das áreas básica e básica aplicada, vinculadas a laboratórios de pesquisa em universidades, institutos de pesquisa e indústrias.(1) A próxima pergunta sobre um teste é saber se ele é capaz de distinguir indivíduos portadores da enfermidade em estudo daqueles sadios em casos suspeitos. Nessa fase, ocorre a avaliação mais tradicional em centros de pesquisa clínica, que é baseada na comparação com um teste de referência, ou padrão ouro, para derivar medidas de acurácia diagnóstica, como sensibilidade e especificidade. Esses estudos consistem na grande maioria das avaliações de novos testes diagnósticos publicadas na literatura nos últimos anos, e essas avaliações têm sido realizadas em centros de pesquisa clínica, universidades e institutos de pesquisa com o apoio da indústria, usualmente tendo as condições estruturais necessárias para responder às demandas dos órgãos regulatórios, tais como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), no Brasil, e Food and Drug Administration (FDA), nos EUA. Tomar qualquer decisão na área de saúde, inclusive acerca do método diagnóstico a ser utilizado, significa pesar as evidências científicas disponíveis sobre os riscos e os benefícios de estratégias alternativas, mas depende também da confiança que essas evidências são capazes de inspirar. Esse reconhecimento gerou o surgimento de uma série de sistemas formais para categorizar a qualidade das evidências (por exemplo, de muito alta a muito baixa), entre os quais se destaca o sistema denominado Grading of

Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), adotado pela Organização

Mundial da Saúde (OMS). O sistema GRADE foi proposto inicialmente no Canadá com o intuito de avaliar novas recomendações para o controle da tuberculose e passou a ser mais utilizado nos países desenvolvidos na última década.(2-4) O sistema GRADE é composto por duas vertentes principais. A primeira considera o grau de confiabilidade das evidências em função dessas serem decorrentes de modelos de estudos mais capazes de evitar erros sistemáticos ou vieses.

Essa hierarquia considera que os ensaios clínicos e as revisões sistemáticas de ensaios clínicos J Bras Pneumol. 2012;38(2):237-245

produzem evidências mais confiáveis, seguidos por estudos observacionais (tipo coorte ou casocontrole) e, finalmente, por estudos descritivos, analíticos ou não, sem um grupo de comparação (estudos de casos) e por opiniões de especialistas.

A segunda vertente é ditada pela robustez da recomendação, implicando que estudos com alta evidência científica não necessariamente engendram recomendações robustas ou fortes, e vice-versa. Pode ser que, embora uma evidência possa estar amparada por estudos randomizados de alta qualidade, um efeito adverso perturbador possa tornar uma opção de tratamento pouco conveniente para alguns; por outro lado, um efeito adverso comprovado por estudos observacionais pode inibir uma determinada prescrição quando há opções igualmente eficazes e mais seguras.

Embora as recomendações quanto à utilização de testes diagnósticos compartilhem uma mesma lógica fundamental com as recomendações para intervenções terapêuticas, esses testes apresentam características e desafios peculiares, os quais são postos em destaque quando da aplicação do sistema GRADE na área de testes e de estratégias diagnósticas. Ao avaliarmos os resultados de novos testes diagnósticos, observamos que uma baixa acurácia limita muito o valor clínico de um teste; no entanto, uma sensibilidade e/ou especificidade elevadas não garantem, por si só, uma melhora em desfechos considerados importantes para médicos e pacientes. Na prática, os clínicos desejam saber o quanto um teste é capaz de afetar o julgamento clínico ao ser utilizado na tomada de decisão sobre a conduta com o paciente. O que se deseja saber é se os indivíduos submetidos ao teste saem-se melhor, em termos dos desfechos subsequentes às intervenções diagnósticas e terapêuticas que o novo teste suscita, do que os indivíduos que não são avaliados pelo teste.

Muito raramente esse benefício é absolutamente evidente na literatura; geralmente, como no caso de testes para a detecção precoce de uma doença assintomática, essa avaliação só pode ser feita de forma acurada pelo acompanhamento de indivíduos que foram randomizados para se submeter ao teste de interesse ou a outro (ou nenhum) teste.

A utilização de ensaios clínicos para a avaliação de procedimentos diagnósticos ainda está em seus primórdios. Na maior parte das vezes, não se sabe realmente qual estratégia diagnóstica é a melhor, pois apresentam vantagens e desvantagens;

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entretanto, é necessário decidir se a nova estratégia diagnóstica deveria realmente substituir a atual — os estudos deveriam avaliar os efeitos dessas estratégias na tomada de decisão do médico, assim como nos desfechos importantes para o paciente e nos custos para a sociedade.

Uma das dificuldades que se apresenta é o fato de que os testes diagnósticos não afetam diretamente os desfechos importantes para os pacientes, mas sim as decisões subsequentes. A relação entre um teste diagnóstico e os desfechos para o paciente é predominantemente indireta.

O efeito primário desejado sobre a saúde do paciente é raramente produzido pelo teste diagnóstico em si: o verdadeiro interesse é a via pela qual a informação obtida por meio do teste diagnóstico é capaz de melhorar a saúde, ou seja, o efeito desejado é obtido pelo papel mediador do teste diagnóstico nas decisões sobre outras intervenções. Mais comumente, a informação do teste diagnóstico é utilizada para amparar as decisões de iniciar, modificar ou interromper o tratamento. Por essa razão, algumas vezes, a comparação entre estratégias diagnósticas significa, de fato, uma comparação entre estratégias que incluem tanto o método diagnóstico quanto o tratamento que ele engendra. Nesse caso, não apenas o valor do teste diagnóstico está sendo avaliado, mas também o benefício da detecção precoce e do tratamento adequado da doença. A vantagem dos estudos randomizados consiste, portanto, na redução do viés devido a fatores externos na comparação entre os grupos.

Entretanto, um aspecto também fundamental reside na capacidade dos resultados serem generalizáveis: quão diferente é nosso paciente daquele incluído nos estudos? Podemos aplicar nele os resultados obtidos naqueles estudos?

O que pode ser revelado, depois de mais de duas décadas de utilização de revisões sistemáticas e de meta-análises na área da saúde, é que, na maioria dos ensaios clínicos, os desfechos avaliados não respondiam a questões chave para a tomada de decisão sobre a incorporação ou não da tecnologia ao sistema de saúde, pelo fato de os estudos terem sido realizados em populações específicas e pouco representativas da população geral. Além disso, tais estudos, em geral, não incluíam avaliações de custo-efetividade.(5) Ao final da década de 90, a distinção dos ensaios clínicos entre explanatórios e pragmáticos começou a ganhar evidência.(6) Ensaios clínicos explanatórios,

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realizados em centros de pesquisa clínica, procuram responder questões sobre a eficácia, ou seja, “se” e “como” uma intervenção funciona; ensaios clínicos pragmáticos são realizados para amparar uma tomada de decisão na área de saúde, e, para isso, são realizados em condições muito próximas às da rotina dos serviços e em pacientes muito semelhantes aos que irão necessitar do tratamento no futuro. A realização de ensaios pragmáticos não tem recebido a atenção da academia, das agências governamentais de fomento e, menos ainda, do parque industrial, pois seu interesse é que o produto seja registrado no órgão regulatório e comercializado. Em uma recente revisão sistemática que incluiu 168.000 ensaios clínicos randomizados realizados no período entre 1976 e 2002, observou-se que apenas 95 (0,05%) deles preenchiam os critérios de classificação para ensaios clínicos pragmáticos.

Os autores enfatizaram a necessidade urgente de se priorizar a realização de ensaios pragmáticos que possam responder também questões relativas à aplicabilidade da nova tecnologia no sistema de saúde, e não apenas a questões de eficácia utilizadas nos ensaios clínicos explanatórios, cuja finalidade maior seria a obtenção do registro do produto nos órgãos regulatórios.(7) A situação não é diferente na área de testes diagnósticos. Novos testes diagnósticos, avaliados com o financiamento da indústria em centros de pesquisas clínicas por meio de testes de acurácia, têm sido suficientes para a aprovação de seu registro para a comercialização nos órgãos regulatórios (FDA, nos EUA; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, na Europa; e ANVISA, no Brasil). Tais testes são implementados no sistema privado tão logo estejam disponíveis no mercado, com base em experiências com um número limitado de casos, isto é, com uma expectativa subjetiva de sua utilidade. Como resultado do lobby das indústrias e da sociedade civil (induzida pelo marketing) no sistema econômico vigente, a lógica tem sido a de que devem ser oferecidas ao indivíduo que procura o sistema de saúde todas as inovações tecnológicas produzidas com alguma evidência científica, mesmo que não haja nenhuma avaliação sistematizada de seu impacto no sistema de saúde.

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Avaliação e incorporação de novas tecnologias diagnósticas em tuberculose no Brasil e no mundo A tuberculose é uma das principais doenças infecciosas nos países em desenvolvimento e é uma importante causa de morbidade e mortalidade.

A transmissão da tuberculose tem sido apontada como um dos principais fatores de perpetuação da doença no planeta, estando associada a certos fatores, como a desigualdade social, o advento da AIDS e o envelhecimento da população.(8) A OMS estima que, globalmente, houve um número incidente de 9,4 milhões de casos em 2009, o que significa um aumento quando se considera a taxa de incidência de 8,3 milhões em 2000 e de 6,6 milhões de casos em 1990.(8) Ainda que o número total de casos incidentes de tuberculose tenha aumentado em termos absolutos como resultado do crescimento populacional, o número de casos per capita está em decréscimo.

No entanto, a taxa de declínio ainda é considerada lenta, na razão de menos de 1% de declínio ao ano.(8) Em 2009, havia cerca de 440.000 novos casos de tuberculose multirresistente (TBMR) e, entre eles, 150.000 evoluíram para o óbito. Além disso, houve 1.400.000 mortes entre pacientes HIV negativos e 380.000 mortes adicionais entre aqueles HIV positivos, resultando em 4.700 casos de óbito por dia, aproximadamente.

Um dos fatores primordiais para o surgimento de novos casos é o tempo durante o qual o paciente portador de tuberculose pulmonar permanece sem diagnóstico e tratamento, mantendo a cadeia de transmissibilidade.(9) O rendimento diagnóstico da baciloscopia (BAAR) é baixo (40-60%), principalmente em pacientes com baixa carga bacilar nas amostras respiratórias, como aqueles infectados por HIV ou portadores de outras doenças imunossupressoras (30%).(10) Por trinta anos, a pesquisa deixou de ser priorizada pela OMS, mas, em 2006, por meio do Global Plan to Stop TB para o controle da tuberculose, a OMS passou a recomendar novamente a realização de pesquisas para tuberculose nas áreas de desenvolvimento e de avaliação de novos métodos diagnósticos, medicamentos, vacinas e estratégias de gestão.

(11) Nesse plano, o aumento do diagnóstico dos casos de tuberculose paucibacilar, de coinfecção tuberculose/HIV e de TBMR passou, portanto, a ser essencial para o sucesso do programa, pois o diagnóstico rápido da tuberculose permite o J Bras Pneumol. 2012;38(2):237-245

início do tratamento medicamentoso e diminui o tempo de transmissão da doença, com consequente diminuição do número de pessoas infectadas pelo indivíduo doente.(12) Apesar de a detecção de BAAR no escarro possuir baixa sensibilidade, este permanece como um dos exames mais utilizados para o diagnóstico de tuberculose pulmonar sensível às drogas em países em desenvolvimento.(8) Entretanto, na maioria desses países, na prática, a cultura para micobactérias, cuja sensibilidade é maior (80-85%) que a da baciloscopia no diagnóstico de tuberculose pulmonar sensível às drogas, é realizada em meio sólido LöwensteinJensen e está indicada apenas em casos clínicos selecionados (casos de falência ao tratamento, pacientes com baciloscopia negativa persistente ou formas extrapulmonares). O maior problema da cultura em Löwenstein-Jensen é o longo tempo de incubação (4-6 semanas), sendo que o teste de sensibilidade é realizado a partir da cultura, e não do espécime clínico, o que requer várias semanas adicionais para a obtenção dos resultados.(13) Em pacientes HIV positivos e em crianças, tem sido inadequada a estratégia proposta pela OMS de priorizar a avaliação de pacientes sintomáticos respiratórios (tosse por mais de 2-3 semanas) para a busca de casos de tuberculose pulmonar.

Recentemente, um grupo de autores identificou 267 casos de tuberculose em 1.748 pacientes HIV positivos com suspeita de tuberculose e observou que a tosse com duração de 2-3 semanas não auxiliava no diagnóstico. A presença de tosse e febre de qualquer duração e de sudorese por mais de 3 semanas apresentou uma sensibilidade de 93% e uma especificidade de 36%.(14) Em um artigo de revisão, um grupo de autores propôs o desenvolvimento e a avaliação de escores clínicos e clinicorradiológicos no diagnóstico de tuberculose pulmonar em adultos e crianças em diferentes cenários epidemiológicos.(15) Isso evidencia a urgente necessidade de avaliação de novas abordagens diagnósticas que promovam um maior impacto nas regiões mais afetadas pela coinfecção tuberculose/HIV e pela TBMR. (16) Entretanto, na avaliação de novas tecnologias diagnósticas, é necessário considerar diferentes estratégias de detecção que incluam também a análise dos fatores associados ao acesso ao sistema de saúde, que estão vinculados ao paciente e/ ou ao sistema de saúde.(17)

Avaliação da utilidade clínica de novos testes diagnósticos em tuberculose: o papel dos ensaios clínicos pragmáticos

A OMS tem proposto testes que aumentem a sensibilidade da baciloscopia. Entretanto, na prática, até 2007, com o uso universal apenas da baciloscopia de escarro, 30-40% dos pacientes atendidos nos serviços de saúde em países em desenvolvimento eram tratados para tuberculose sem a confirmação bacteriológica. Naquele mesmo ano, no intuito de responder de modo mais efetivo à emergência da coinfecção tuberculose/HIV e da TBMR em nível global, a OMS recomendou o uso de cultura líquida para a detecção de Mycobacterium tuberculosis e de testes de sensibilidade aos fármacos, baseando-se em uma revisão das evidências científicas disponíveis e em uma consulta a um painel de especialistas.(18-20) Em 2008, a OMS recomendou o uso de testes moleculares para a triagem rápida de pacientes suspeitos de TBMR. Essa recomendação foi baseada em revisões sistemáticas, na opinião de especialistas e em resultados preliminares de efetividade obtidos em projetos demonstrativos (de fase III/IV) realizados em centros de pesquisa clínica. Tais testes deveriam ser utilizados apenas em amostras respiratórias com baciloscopia positiva ou com cultura positiva para micobactérias.(21,22) Em uma revisão sistemática de estudos que avaliaram novos testes de diagnóstico para tuberculose, foi demonstrada a falta de rigor metodológico na maioria dos estudos.(23) Os autores enfatizaram que resultados enviesados oriundos de estudos mal delineados poderiam levar à adoção de novos testes diagnósticos precocemente, propiciando pouco ou nenhum benefício.(23) Nos últimos anos, foram publicadas orientações na padronização de modelos de estudos na área de doenças infecciosas que, além de avaliar a acurácia do novo teste diagnóstico, deveriam também incluir avaliações de diferentes algoritmos (não apenas de testes individuais), assim como suas contribuições relativas ao sistema de cuidados de saúde, valor incremental, impacto na prática clínica sobre as escolhas de tomada de decisão na terapêutica, estudos de custo-efetividade em condições de rotina e impacto dos resultados das novas ferramentas para o paciente e para a sociedade.(24-26) Em 2008, um grupo de autores, ao analisar dados publicados na literatura, concluiu que as novas recomendações incluídas nos manuais de normas ou nas diretrizes em tuberculose de países desenvolvidos, utilizando-se do melhor grau de

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evidência científica (GRADE), eram rapidamente incorporadas nas revisões de manuais ou nas diretrizes clínicas de países em desenvolvimento com poucas mudanças, sem a sua adequação às necessidades da área de saúde de cada país(27); além disso, outro grupo de autores relatou que a maioria das diretrizes clinicas realizadas naqueles países não apresentava certificação pelo Advancing

Guideline Development, Reporting and Evaluation in Health Care (AGREE).(28) Em 2009, por ocasião

da publicação das diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, foram incluídas 24 recomendações sobre tuberculose com base no nível das evidências cientificas disponíveis. Na área diagnóstica, apesar da inexistência de ensaios clínicos randomizados que confirmassem a relação custo-efetividade e o impacto clínico de novos testes, aquelas diretrizes seguiram a proposta da OMS (uso de cultura líquida em sistemas automatizados não radiométricos) e do FDA (uso de testes moleculares comercializados) em amostras respiratórias paucibacilares na investigação diagnóstica de tuberculose pulmonar.(29) Recentemente, em um inquérito realizado em 16 países com alta carga de tuberculose sobre a adoção de sete novas ferramentas para o diagnóstico de tuberculose aprovadas pela OMS desde 2007, foi confirmada a implementação de novos testes diagnósticos nas políticas de controle de tuberculose, pois aproximadamente metade dos países investigados adotou tais ferramentas.(30) Curiosamente, em nenhum dos sete países foi realizada uma avaliação do impacto da incorporação daquelas novas tecnologias, tal como proposto pela OMS e pelo Stop TB Initiative.(31) Na avaliação de novos testes diagnósticos em tuberculose e TBMR, testes que utilizam cultura líquida — por exemplo, Bactec 960 (Bactec) — ou testes moleculares — EMTD (Gen-Probe), Amplicor (Roche), TB Test (Biometrix), MTBDRplus (Hain Life Sciences) e, mais recentemente, GeneXpert (Cepheid) — já foram recomendados pelo FDA e pelos órgãos correspondentes na União Europeia (e comercializados naqueles países).

Esses testes também têm sido comercializados na área privada em países de nível intermediário de desenvolvimento econômico, como no Brasil.

Apesar de não haver relatos na literatura sobre ensaios clínicos pragmáticos e sobre a relação custo-efetividade quanto ao uso desses testes na abordagem diagnóstica de tuberculose ou J Bras Pneumol. 2012;38(2):237-245

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de TBMR em países em desenvolvimento, o teste Xpert™ MTB/RIF foi recomendado pela OMS em dezembro de 2010.(32) Esse é um teste molecular totalmente automatizado, com um modelo de processamento integrado e concebido para purificar, concentrar, amplificar e identificar sequências alvo do gene rpoB para o diagnóstico de resistência à rifampicina. O teste fornece resultados em 120 min a partir de amostras de escarro, sem a necessidade da presença de um especialista em biologia molecular. Os resultados obtidos nos estudos de demonstração (fase III) confirmam a elevada especificidade para o diagnóstico de tuberculose e de tuberculose resistente à rifampicina. A sensibilidade do teste foi de 72% em amostras de escarro de pacientes com baciloscopia negativa, semelhante à de outros testes moleculares, como Amplicor e EMTD. Entretanto, esse teste pode ser descentralizado para as unidades de saúde de nível secundário, pois não necessita de um laboratório de biologia molecular para a sua execução.(33,34) Em nível global, nos últimos anos, tornou-se consenso entre os formuladores de políticas públicas que países emergentes, como o Brasil, deveriam liderar os processos na área de avaliação de tecnologia em saúde e na análise do impacto da incorporação de novas tecnologias, enfocando a habilidade da nova tecnologia em melhorar ou manter um estado de saúde. Os testes diagnósticos não deveriam escapar desse princípio.

Nos últimos anos, entre os países emergentes, apenas no Brasil foi priorizada a avaliação de tecnologia em saúde, por meio da criação de uma comissão especial para a incorporação de tecnologia do Ministério da Saúde, que estabeleceu normas para o setor.(35) Novas tecnologias poderão ser incorporadas ao sistema de saúde público ou privado somente se os estudos forem conduzidos em condições de campo, em diferentes regiões do país; tenham utilizado o desenho de estudo mais apropriado; tenham incluído uma avaliação de impacto para o sistema de saúde; e possam fornecer subsídios para amparar uma política de saúde.

A partir de 2009, foi iniciada uma parceria entre as faculdades de medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Universidade de São Paulo, Universidade Federal de Minas Gerais e da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, em conjunto com o Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica em Saúde J Bras Pneumol. 2012;38(2):237-245

da Fundação Oswaldo Cruz e a Secretaria de Assistência a Saúde do Ministério da Saúde, denominada PROQUALIS, tendo como metas difundir informações e tecnologias para os serviços e profissionais de saúde e servir de apoio para as temáticas da qualidade do cuidado de saúde por meio de uma rede colaborativa entre as universidades públicas, universidades privadas e os Ministérios da Saúde, da Educação e da Ciência e Tecnologia.(36) O PROQUALIS também deveria subsidiar a prática clínica com diretrizes e literatura técnico-científica atual e relevante para os profissionais brasileiros. A informação deveria ser selecionada por uma rede nacional de especialistas. Para surpresa geral, à medida que as discussões e as trocas de informações foram ocorrendo, foram percebidos os seguintes fatos: os técnicos que participam das avaliações de tecnologias em saúde não interagem com os técnicos que elaboram ou modificam normas, manuais e diretrizes clínicas (exceto na Inglaterra, Espanha, Canadá, Holanda e Nova Zelândia); a maioria dos dirigentes das sociedades de classe (médicas ou não) no Brasil desconhece os critérios utilizados internacionalmente para a certificação da qualidade de diretrizes (AGREE) e tem diferentes visões acerca da elaboração e do monitoramento de mudanças em diretrizes clínicas.

Como qualquer mudança nas diretrizes clínicas ou nos manuais de normas constituiria uma incorporação tecnológica que poderia ser acrítica e maléfica para o indivíduo e/ou para o sistema de saúde, passou a ser prioritária uma aproximação entre pesquisadores atuantes na área de avaliação de tecnologias em saúde e aqueles profissionais que elaboram normas, manuais e diretrizes, principalmente aqueles vinculados à área de ensino das escolas biomédicas, tendo em vista modificações curriculares em médio e longo prazo.

Em 2009, pesquisadores da Rede Brasileira de Pesquisa em Tuberculose (Rede TB) exerceram atuações relevantes na elaboração da nova versão do Manual de Normas de Controle de Tuberculose do Ministério da Saúde. Foi aceita a proposta da Rede TB de se considerar qualquer modificação no manual de normas como uma incorporação tecnológica. Portanto, qualquer modificação no manual requereria uma avaliação de seu impacto no sistema nacional de saúde. Considerou-se estratégico aproximar os profissionais que desenvolvem diretrizes com aqueles que avaliam tecnologias em saúde. Em 2009-2010, foram

Avaliação da utilidade clínica de novos testes diagnósticos em tuberculose: o papel dos ensaios clínicos pragmáticos

realizadas inúmeras atividades conjuntas entre técnicos da Secretaria de Ciência e Tecnologia e da Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde, pesquisadores do Centro de Referência Professor Hélio Fraga, do Instituto de Pesquisa Clínica da Fundação Oswaldo Cruz, do Programa Acadêmico de Tuberculose da Universidade Federal do Rio de Janeiro e da Universidade Estadual do Rio de Janeiro, pesquisadores da Rede TB, assim como representantes da Fundação Melinda Gates, da International Union Against Tuberculosis and Lung Disease e da United States Agency for International Development. Essas atividades multidisciplinares propiciaram o desenvolvimento de dois projetos de envergadura nacional para avaliar a incorporação de novos testes diagnósticos para tuberculose e TBMR já comercializados no país e disponíveis no sistema privado (GeneXpert e MTBDRplus, respectivamente). Esses projetos de pesquisa operacional priorizaram a condução de ensaios clínicos randomizados pragmáticos, incluíram a avaliação de custos para o paciente e para o sistema de saúde, bem como a análise de scale-up. Em 2010, iniciou-se o auxílio financeiro do Ministério da Saúde e, a partir de 2011, ocorreu o repasse financeiro internacional. A plataforma acordada entre as instituições participantes tem como maior objetivo responder às demandas da Comissão de Incorporação Tecnológica do Ministério da Saúde na expectativa de identificar em quais cenários esses testes diagnósticos podem ser incorporados ao sistema público.

Em paralelo, no intuito de auxiliar a discussão sobre esse tema, a Union International Union Against Tuberculosis and Lung Disease e seus parceiros regionais, como a Rede TB, publicaram recentemente uma nova proposta de plataforma para avaliar o impacto de novas tecnologias diagnósticas em tuberculose, que será utilizada pela OMS a partir de 2011.(37,38) Por meio dessa nova plataforma de avaliação tecnológica, além de se priorizar a pesquisa operacional por meio de ensaios clínicos randomizados pragmáticos, análise de custos e scale-up, serão incluídos aspectos relativos à equidade e ao acesso, assim como estudos qualitativos com usuários, profissionais de saúde, gestores e representantes de indústrias locais ou internacionais que identifiquem barreiras ou facilitações para a incorporação da nova tecnologia nos diferentes sistemas de saúde.

Nessa plataforma, pretende-se que a discussão

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sobre a incorporação ou a disseminação de novos métodos diagnósticos em tuberculose responda pelo menos uma simples pergunta: isto será melhor para os pacientes e/ou para o sistema de saúde vigente no país? Além disso, as novas técnicas são cada vez mais comparadas em relação ao montante de recursos que utilizam. A saúde em si não é mais o único critério no qual as decisões no setor são baseadas; é necessário também levar em conta o custo social, o desprazer pessoal e o gasto de tempo do usuário e/ou do profissional de saúde.

Como mencionado anteriormente, novos instrumentos diagnósticos são muitas vezes imediatamente incorporados à rotina dos serviços tão logo sejam aprovados para a comercialização pelas agências regulamentadoras, com base em sua performance por meio da análise da sensibilidade, especificidade ou curvas ROC, em um frenesi que, se por um lado não se justifica pelo fato de que tal instrumento possa significar qualquer avanço significativo do ponto de vista dos pacientes, certamente agrada aos anseios de inovação dos pesquisadores clínicos e de sua comercialização pelos produtores ou laboratórios.

Uma das críticas aos ensaios clínicos pragmáticos é a de que eles priorizam as questões relativas à aplicabilidade e à capacidade de generalização dos resultados em detrimento da validade interna do estudo. Entretanto, é inevitável que, ao introduzirmos a perspectiva dos pacientes nas avaliações, tornemos as medidas de desfecho do estudo mais subjetivas e, portanto, mais sujeitas a vieses. Contudo, é preciso reconhecer que independentemente do que estejamos avaliando, os resultados serão sempre coloridos pelas nossas percepções; nossas observações provavelmente falam mais sobre a forma como definimos um problema e categorizamos os possíveis desfechos do que qualquer fenômeno real que possamos observar. Essa abordagem pragmática traz como consequência o fato de que não é possível conduzir uma investigação como essa em um ambiente “puramente experimental” — se é que isso seja desejável em qualquer momento. A pesquisa básica aplicada, a pesquisa clínica, a pesquisa operacional e a prática clínica tornam-se processos entrelaçados, e devemos sempre ter como principal desfecho a saúde do paciente e a maior efetividade das ações do sistema de saúde nas áreas em que a nova tecnologia será incorporada.

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Sobre os autores Gisele Huf

Pesquisadora. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Afrânio Kritski

Vice-Diretor. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Artigo de Revisão Ultrassom pulmonar em pacientes críticos: uma nova ferramenta diagnóstica* Lung ultrasound in critically ill patients: a new diagnostic tool

Felippe Leopoldo Dexheimer Neto, Paulo de Tarso Roth Dalcin, Cassiano Teixeira, Flávia Gabe Beltrami

Resumo A avaliação pulmonar através do ultrassom é um tema de crescente interesse na avaliação de pacientes críticos, muitas vezes aplicado por não radiologistas. Como essa técnica baseia-se no fato de que todas as agressões agudas reduzem a aeração pulmonar, o ultrassom pulmonar pode fornecer informações complementares ao exame físico e à impressão clínica, com a principal vantagem de ser realizado à beira do leito. O objetivo dessa revisão foi avaliar as aplicações clínicas do ultrassom pulmonar, através da pesquisa das bases de dados PubMed e Biblioteca Virtual em Saúde dos seguintes termos, em português e em inglês: ultrassom, pulmão e cuidados críticos. Além dos artigos mais relevantes, estendeu-se a busca a livros especializados. Dados da literatura mostram que o ultrassom pulmonar é útil na interpretação de infiltrados pulmonares, tendo boa acurácia na identificação de consolidações e de síndrome intersticial. Além disso, ultrassom pulmonar tem sido amplamente utilizado na avaliação e abordagem de derrames pleurais, assim como na identificação de pneumotórax. Essa técnica pode também ser útil na avaliação imediata de pacientes com dispneia ou insuficiência respiratória aguda. Outras aplicações descritas são a monitorização da resposta ao tratamento e o aumento da segurança na realização de procedimentos invasivos. Embora ainda haja a necessidade de uma padronização dos critérios de treinamento e certificação, esse é um método rápido, barato e amplamente disponível, e a incorporação dessa nova tecnologia deve tornar-se progressivamente maior no cuidado de doentes críticos.

Descritores: Ultrassonografia; Pulmão; Cuidados intensivos; Unidades de terapia intensiva.

Abstract The evaluation of critically ill patients using lung ultrasound, even if performed by nonspecialists, has recently garnered greater interest. Because lung ultrasound is based on the fact that every acute illness reduces lung aeration, it can provide information that complements the physical examination and clinical impression, the main advantage being that it is a bedside tool. The objective of this review was to evaluate the clinical applications of lung ultrasound by searching the PubMed and the Brazilian Virtual Library of Health databases. We used the following search terms (in Portuguese and English): ultrasound; lung; and critical care. In addition to the most relevant articles, we also reviewed specialized textbooks. The data show that lung ultrasound is useful in the differential diagnosis of pulmonary infiltrates, having good accuracy in identifying consolidations and interstitial syndrome. In addition, lung ultrasound has been widely used in the evaluation and treatment of pleural effusions, as well as in the identification of pneumothorax. This technique can also be useful in the immediate evaluation of patients with dyspnea or acute respiratory failure. Other described applications include monitoring treatment response and increasing the safety of invasive procedures. Although specific criteria regarding training and certification are still lacking, lung ultrasound is a fast, inexpensive, and widely available tool. This technique should progressively come to be more widely incorporated into the care of critically ill patients.

Keywords: Ultrasonography; Lung; Critical care; Intensive care units.

* Trabalho realizado no Hospital Ernesto Dornelles; Hospital Moinhos de Vento; Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre; e Departamento de Medicina Interna da Universidade Federal de Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Endereço para correspondência: Felippe Leopoldo Dexheimer Neto. Departamento Médico Judiciário, Avenida Borges de Medeiros, 1565, Centro/Praia de Belas, CEP 90110-906, Porto Alegre, RS, Brasil.

Tel. 55 51 3210-6400. E-mail: fldneto@tj.rs.gov.br Apoio financeiro: Nenhum.

Recebido para publicação em 24/2/2012. Aprovado, após revisão, em 28/3/2012.

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Ultrassom pulmonar em pacientes críticos: uma nova ferramenta diagnóstica

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Introdução

Métodos

O ar é uma barreira às ondas do ultrassom, e, por esse fato, a avaliação do pulmão por esse método foi considerada impossível por muito tempo.(1,2) Contudo, um número crescente de estudos tem quebrado esse paradigma, demonstrando que o exame de ultrassom pode ser útil para a avaliação pulmonar de pacientes críticos, de maneira complementar aos demais achados de imagem.(3-7) Ainda que o ultrassom seja tradicionalmente utilizado por radiologistas, há muitas publicações positivas em relação à realização de ultrassom pulmonar (USP) por não especialistas (emergencistas, intensivistas, pneumologistas, entre outros).(4,6-10) A grande vantagem dessa ferramenta é a sua aplicação imediata, à beira do leito, integrada com os resultados do exame físico e da impressão clínica.(6) Além disso, muitas razões tornam o exame de USP especialmente atraente para a avaliação de pacientes graves (Quadro 1).

A técnica do USP baseia-se no fato de que todas as agressões agudas reduzem a aeração dos pulmões, alterando sua superfície e gerando padrões previsíveis e distintos, o que permite firmar diagnósticos e monitorar intervenções terapêuticas (Figura 1).(1,4,11) Os principais autores do tema defendem que o exame de USP deve ser essencialmente simples, focado e direcionado aos pacientes críticos, propondo uma técnica padronizada, com equipamento simples e com um único transdutor.(1,4,12) Nesse contexto, o objetivo do presente artigo de revisão foi avaliar as aplicações clínicas do USP em pacientes críticos.

Foi realizada uma revisão da literatura com busca eletrônica nas bases de dados PubMed e Biblioteca Virtual em Saúde, utilizando combinações dos descritores “ultrassom”, “pulmão” e “cuidados críticos”, assim como dos termos MeSH “ultrasonography”, “critical care” e “lung”.

Essa revisão foi realizada em 17 de janeiro de 2012. Os critérios de inclusão foram os seguintes: artigos publicados em português e inglês, com data de publicação a partir de janeiro de 2001 até a data da busca eletrônica. Estendeu-se a busca, também, a livros de referência em pneumologia e em ultrassom em terapia intensiva, assim como artigos correlatos em revistas especializadas.

Um total de 8 artigos foi identificado na busca das bases eletrônicas. Desses, 6 foram considerados relevantes pelos revisores. Foram selecionados outros 22 artigos/textos a partir da busca estendida.

Técnica do exame de ultrassom em pulmão normal Antes de abordar a utilização clínica do USP em pacientes críticos, cabe uma breve revisão sobre a técnica e sobre os achados considerados normais com a utilização desse método diagnóstico.

O ultrassom é uma forma de energia sonora não audível, utilizada para fins diagnósticos, numa faixa de frequência de 2-20 MHz. Seu pulso é gerado por cristais piezoelétricos presentes no transdutor do aparelho, originando ondas que são transmitidas, atenuadas e refletidas pelos tecidos.

Quase toda a energia é refletida, mas a diferença da impedância acústica dos tecidos altera a força do sinal de ultrassom; isso permite obter informações sobre a localização e as características

Quadro 1 - Vantagens do ultrassom pulmonar na avaliação de pacientes críticos.

Aprendizado fácil Método rápido, não invasivo e de fácil reprodução Equipamento portátil: a avaliação à beira do leito dispensa a necessidade e risco do transporte do paciente Amplamente disponível Limita a exposição à radiação Boa acurácia Permite diagnóstico e monitorização da resposta Baixo custo Fontes: Lichtenstein, Bouhemad et al., Mayo, Anantham & Ernst, Koenig et al. e Soldati & Sher.(1,3-6,11).

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Dexheimer Neto FL, Dalcin PT, Teixeira C, Beltrami FG

Figura 1 - Princípios físicos do ultrassom pulmonar. Quanto menos aerado o pulmão, mais fácil é a detecção de anormalidades pelo método. Adaptado com permissão de Gargani.(2)

dos tecidos, que são processados em uma imagem em escala de cinza, que é a base da tecnologia do ultrassom.(5) A forma de processar os sinais refletidos determina a formação da imagem. Com o modo brilho (modo B), a amplitude da energia é demonstrada como pontos de diferentes intensidades, permitindo a criação da imagem bidimensional convencional, enquanto outra opção no processamento dos achados é o modo movimento (modo M), no qual a imagem de um objeto em particular é acompanhada ao longo do tempo (Figura 2).(5) As especificações quanto ao equipamento de ultrassom são variadas, mas geralmente são indicados aparelhos considerados comuns e amplamente disponíveis. Um transdutor curvo de 3-7 MHz, preferencialmente pequeno (para uma melhor adaptação aos espaços intercostais), é adequado.(3,4,6) Ao realizar o exame, para uma satisfatória aquisição das imagens, dois parâmetros necessitam ser ajustados: a profundidade (geralmente inferior a 10 cm, dependendo do objetivo do exame) e o ganho (que amplifica os sinais, tornando a imagem mais clara ou mais escura conforme a necessidade do examinador).(5,10) Para os propósitos da presente revisão, o USP abrange a avaliação da parede torácica, espaço pleural, diafragma e pulmões.(6) A duração estimada do exame é de aproximadamente 15 min, mas operadores experientes o realizam mais rapidamente.(3) Em geral, o paciente é examinado na posição supina, com a cabeceira elevada. As linhas axilares J Bras Pneumol. 2012;38(2):246-256

anterior e posterior são os pontos de referência para o exame, dividindo o tórax em três zonas, que geralmente ainda são subdivididas em setores superior e inferior.(3,5) Por convenção, o USP é realizado no plano longitudinal, com o transdutor perpendicular à superfície da pele.(4) Inicialmente, com o aparelho de ultrassom no modo B, posiciona-se o transdutor com seu marcador direcionado para a cabeça do paciente

Figura 2 - Modos do ultrassom. Imagem de ultrassom cardíaco no corte subxifoide. Na parte de cima da imagem, modo brilho; na parte de baixo da imagem, modo movimento, no qual a imagem do objeto é acompanhada ao longo do tempo, permitindo avaliar a amplitude de sua movimentação.

Ultrassom pulmonar em pacientes críticos: uma nova ferramenta diagnóstica

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Figura 3 - Imagens de ultrassom pulmonar em pulmão normal. À esquerda, é identificado um espaço intercostal, formado por duas costelas adjacentes (imagens escuras indicadas pelas letras C), e a linha pleural (clara, aproximadamente 0,5 cm abaixo do nível das costelas e indicada pela letra P). Além disso, são identificadas as linhas A (horizontais e claras, indicadas pelas letras A). Na figura à direita, a esquematização dos achados.

e perpendicular às costelas, obtendo-se a imagem típica do USP.(4,6) Os espaços intercostais adjacentes são examinados deslizando-se o transdutor verticalmente (Figura 3).(10) As costelas bloqueiam as ondas do ultrassom e são identificadas por sua sombra acústica posterior (letra C na Figura 3), que impede a visualização das estruturas mais profundas. Aproximadamente 0,5 cm abaixo delas, uma linha horizontal clara (hiperecogênica) é visualizada, chamada linha pleural (letra P na Figura 3). Essa linha resulta do encontro da pleura visceral com a parietal, e sua cintilância se deve ao deslizamento entre elas (deslocamento do ar).

O parênquima pulmonar normal (assim como qualquer estrutura anatômica preenchida por gases) não é visível além da pleura, pois a presença de ar impede a propagação da onda do ultrassom.

Esse fato gera um artefato de repetição, que é identificado no exame como a presença de linhas horizontais claras (hiperecogênicas), sem movimento, que se repetem em intervalos iguais, chamadas de linhas A (letra A na Figura 3).

O achado fundamental no exame de ultrassom pulmonar é o deslizamento pleural, que consiste na movimentação (brilho ou cintilância) em ciclos regulares da linha pleural, acompanhando os movimentos respiratórios.(1,4,5) O deslizamento pleural é facilmente identificado no modo B e apresenta um sinal específico no modo M, chamado de sinal da praia — caracterizado por um padrão linear correspondendo à parede

torácica (sem movimento) sobre a linha pleural (clara ou hiperecogênica) e um padrão granular homogêneo abaixo dessa, artefato esse gerado pelos ciclos respiratórios e pelo movimento do ar (Figura 4).

O deslizamento pleural é um achado de pulmões normais e encontra-se ausente nas patologias que alteram a mobilidade pulmonar — pleurisia, pleurodese, pneumotórax, enfisema subcutâneo, apneia, broncoespasmo severo, DPOC

A

B

Figura 4 - Ultrassom pulmonar em modo movimento.

Um padrão normal é identificado à esquerda (em a), através do sinal da praia (imagem linear superficial), linha pleural (clara, indicada pela seta) e padrão granular homogêneo abaixo, que corresponde ao deslizamento pleural. A composição da imagem (região a + b) identifica o ponto pulmonar (P), além do padrão granular. Na área em b, os achados são lineares, não havendo documentação de deslizamento (sinal da estratosfera). Esses achados simultâneos são 100% específicos para pneumotórax. Adaptado com permissão de Bouhemad et al.(3)

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Dexheimer Neto FL, Dalcin PT, Teixeira C, Beltrami FG

e síndrome do desconforto respiratório agudo, entre outros.(5) Ao avaliar as regiões do tórax, é recomendado que o examinador identifique o diafragma e os pulmões, sendo que os derrames pleurais e as consolidações geralmente são identificados nas regiões pendentes.(3) Vale lembrar que sempre é útil a avaliação do pulmão contralateral a fim de se comparar os achados.(7)

Aplicações clínicas O USP pode ser um bom meio de elucidar dúvidas na interpretação de infiltrados pulmonares, podendo diferenciar o pulmão normal de consolidações, infiltrado intersticial, infiltrado alveolar ou derrame pleural.(2,3)

A

B

Figura 5 - Achados indicativos de derrame pleural.

Em A, sinal do sinusoide em avaliação de imagem hipoecogênica (escura) com o modo movimento.

A movimentação cíclica do parênquima pulmonar subjacente confirma o achado de derrame pleural.

Em B, sinal do quadrado, com imagem quadrangular limitada lateralmente pela sombra acústica posterior das costelas, limite superior pela parede torácica, centralmente por imagem anecoica (escura, indicando derrame pleural) e, mais profundamente, imagem hiperecogênica (clara, correspondendo ao parênquima pulmonar). Modificado de Lichtenstein.(1)

Derrame pleural O derrame pleural é um problema comum em pacientes críticos. Sabe-se que ultrassom é mais sensível do que o exame clínico e a radiografia de tórax para seu diagnóstico, sendo especialmente efetivo no diagnóstico diferencial entre efusões e atelectasia pulmonar.(5,13,14) A presença de derrame pleural pode ser facilmente avaliada através do USP, correspondendo a uma imagem escura (hipoecogênica) e homogênea nas regiões pendentes do tórax.(2,3,6) Para uma adequada avaliação do derrame pleural, faz se necessária a identificação de três achados(10): • Limites anatômicos: parede torácica, pulmão, diafragma e órgãos sólidos adjacentes (fígado/baço), confirmando a localização intratorácica da coleção, especialmente se for planejada a execução de toracocentese • Espaço anecoico: derrame pleural propriamente dito • Alterações dinâmicas: aeração pulmonar intermitente e/ou pulmão comprimido (atelectasia), movimentação diafragmática, movimento sinusoidal inspiratório (Figura 5) Em um estudo que avaliou pacientes na emergência com queixa de dispneia, o USP demonstrou melhor acurácia do que a radiografia em pacientes que posteriormente realizaram TC de tórax. Naquele estudo, a sensibilidade e a especificidade do USP para a identificação de derrame pleural foram de 90% e 73%, respectivamente.(14) J Bras Pneumol. 2012;38(2):246-256

O derrame pleural também pode ser identificado pelo chamado sinal do quadrado (Figura 5) e diferenciado de outros órgãos sólidos pela visualização do movimento sinusoidal inspiratório no modo M — sinal do sinusoide (Figura 5) — com especificidade de 97%.(1) A estimativa do volume do derrame pleural ainda é um tema controverso, mas uma opção é avaliar a distância entre o pulmão e a parede torácica posterior com o transdutor posicionado na linha axilar posterior. Quando essa distância é ≥ 50 mm, esse achado é altamente sugestivo de ≥ 500 mL de derrame pleural,(3) enquanto uma alternativa é multiplicar a distância máxima nessa posição por 20, obtendo-se uma estimativa do volume em mL.(15,16) No caso de derrame pleural complicado, o USP também é superior em sua identificação em relação às demais modalidades de imagem,(6,10) podendo ser identificados pontos cintilantes em meio à imagem anecoica da efusão (debris girando livremente) ou até mesmo a presença de septações (imagens lineares claras, hiperecoicas).

(5,17) Além disso, um derrame pleural que não apresente essas alterações pode ser descartado como fonte de infecção em pacientes febris.(17)

Pneumotórax O USP é muito efetivo em descartar rapidamente pneumotórax, pois a presença de deslizamento pleural (ou sinal da praia) exclui esse diagnóstico (valor preditivo negativo de 100%).(1,4)

Ultrassom pulmonar em pacientes críticos: uma nova ferramenta diagnóstica

No caso de pneumotórax, sua avaliação deve iniciar nas áreas não pendentes do tórax, sendo que a interposição de ar entre as camadas da pleura impede seu deslizamento, impossibilitando a presença de linhas B (vide síndrome intersticial, abaixo) e restando apenas linhas A no exame de USP.(2,5) Em um estudo no qual se avaliou pneumotórax residual após a retirada de dreno torácico em pacientes no pós-operatório, a realização do USP foi mais rápida do que a obtenção da radiografia de tórax, e os achados dos dois exames apresentaram uma boa correlação.(18) Além disso, múltiplos estudos demonstraram a superioridade do USP para descartar pneumotórax em relação à radiografia de tórax em posição supina.(19-21) Contudo, o diagnóstico definitivo de pneumotórax é considerado difícil, pois não basta apenas a ausência do deslizamento pleural; há a necessidade de se identificar o chamado ponto pulmonar (ponto de deslizamento pleural intermitente), o que exige um examinador experiente.(3,4) Esse sinal consiste na visualização de um local de pulmão normal em contato com uma área com ausência de deslizamento pleural e de linhas A. Esse achado indica que o parênquima está parcialmente colapsado, sendo 100% específico para pneumotórax.(1) Da mesma forma, ao não haver deslizamento pleural, os achados no modo M se modificam, pois, abaixo da linha pleural, ao invés de um padrão granular, será visualizado um padrão linear, chamado de sinal da estratosfera (Figura 4).

Síndrome intersticial A presença de edema pulmonar ou infiltrado intersticial é caracterizada pelo espessamento dos septos interlobulares e por uma redução da aeração periférica, gerando as chamadas linhas B. Essas são artefatos verticais — que podem ser múltiplos no mesmo espaço intercostal — claros (hiperecogênicos), que se originam a partir da linha pleural e que se estendem ao fim da tela, apagando as linhas A nas suas intersecções.

As linhas B se movimentam em sincronia com o ciclo respiratório, e sua presença exclui o diagnóstico de pneumotórax.(4) Embora sua presença possa ser detectada em pulmões normais, seu número está diretamente relacionado com o grau de espessamento dos septos interlobulares e com a redução da aeração pulmonar (Figura 6).(5) Estudos demonstram que a presença de linhas B com distância de 7 mm entre si está associada

251

Figura 6 - Linhas B no ultrassom pulmonar. Embora ocorra em indivíduos normais, seu número e intensidade são diretamente proporcionais ao grau de edema pulmonar, septal ou alveolar. Adaptado de Lichtenstein et al.(23)

ao espessamento dos septos interlobulares causado por congestão venosa, enquanto linhas B com distância de 3 mm ou menos estão associadas a áreas de edema alveolar (correspondendo ao achado tomográfico de vidro fosco).(3) Para fins práticos, a identificação de mais do que três linhas B em um espaço intercostal em áreas pulmonares não pendentes é considerado um achado anormal.(4,6) Ademais, o número de linhas B é diretamente proporcional à piora da classe funcional da insuficiência cardíaca, ao conteúdo de água pulmonar extravascular, ao nível de peptídeo natriurético cerebral e à severidade da disfunção diastólica para qualquer grau de disfunção sistólica.(2,5,9,22) Dessa forma, a presença de linhas B nas regiões não pendentes do tórax é útil para o diagnóstico diferencial de dispneia cardiogênica e não cardiogênica, inclusive com validação em estudos que comparam os achados do USP com os níveis obtidos de peptídeo natriurético cerebral.(2,5) Além disso, o diagnóstico de edema pulmonar pelo USP pode ser confirmado pelo desaparecimento dessas linhas após o tratamento apropriado para a insuficiência cardíaca.(5,22)

Atelectasia e consolidação pulmonar O achado de atelectasia ou de consolidação pulmonar consiste em uma perda de aeração, gerando uma área de parênquima visível, semelhante à textura do fígado, de bordas mal definidas e irregulares.(5) A comparação com os J Bras Pneumol. 2012;38(2):246-256

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órgãos sólidos abdominais (fígado ou baço) permite que se identifique uma nítida semelhança entre as estruturas (densidade de tecido), o chamado sinal da hepatização, com especificidade de 98,5% para o diagnóstico de consolidações (Figura 7A).(1,5) Além disso, a identificação de irregularidades nas bordas da lesão (ou seja, na própria linha pleural) é denominada sinal do retalho (Figura 7B), e tem sensibilidade de 90% para o diagnóstico de consolidação do parênquima.

(1) Ainda, no interior da consolidação, podem ser identificadas imagens puntiformes claras (hiperecogênicas), que variam de acordo com o ciclo ventilatório (mudando de localização, tamanho ou forma) e que correspondem ao achado de broncogramas aéreos.(3)

A

B

Figura 7 - Imagens de ultrassom pulmonar, indicando perda de aeração pulmonar. Em A, sinal da hepatização: espaço intercostal com presença de parênquima pulmonar hiperecogênico e diafragma (linha curva, clara) sobre órgão sólido. Em B, sinal do retalho: espaço intercostal com imagem hipoecogênica de margens irregulares sobre parênquima pulmonar. Adaptado de Lichtenstein.(1)

É importante destacar que o achado de consolidação é puramente descritivo, pois qualquer processo que torne o compartimento alveolar sem ar será identificado como consolidação pelos métodos diagnósticos (radiografia, USP ou TC).

(4) A presença de atelectasias pode ser sugerida pelo estreitamento dos espaços intercostais e pela elevação do hemidiafragma.(5) Portanto, cabe ao clínico interpretar os achados para uma correta determinação da causa do estado patológico (atelectasias, processos infiltrativos e edema pulmonar).

Insuficiência respiratória O USP permite uma avaliação padronizada de pacientes com dispneia e/ou insuficiência respiratória,(4,5) baseada no perfil dos achados do USP em conjunto com a avaliação para trombose venosa nos membros inferiores. Essa J Bras Pneumol. 2012;38(2):246-256

abordagem, intitulada BLUE protocol, pode prover respostas imediatas para situações nas quais, previamente, apenas técnicas sofisticadas e lentas eram disponíveis.(1,23) Esse protocolo divide os achados do USP em perfis distintos (Figura 8).

Em resumo, um exame de USP que demonstre um padrão de pulmão normal (deslizamento pleural com presença de linhas A) deve ser associado à avaliação venosa dos membros inferiores. Se houver sinais de trombose venosa, esse achado é específico para embolia pulmonar e, em casos negativos, esse padrão sugere broncoespasmo como etiologia da disfunção respiratória. Já a ausência de deslizamento pleural com presença de linhas A torna o diagnóstico de pneumotórax possível; porém, para o seu diagnóstico, é necessário identificar o ponto pulmonar.(1) Além disso, em pacientes com infecção pulmonar, os achados do USP podem corresponder à presença de consolidações anteriores, a áreas que não apresentem deslizamento pleural e com predomínio de linhas B, a achados assimétricos entre os hemitórax ou, ainda, à identificação de um padrão normal associado com a presença de derrame pleural e consolidação posterior.(23) Combinando esses achados do USP, um algoritmo foi proposto para a avaliação de pacientes com insuficiência respiratória aguda (Figura 9).(23) Naquele estudo, a avaliação dos resultados do USP, realizado logo após a admissão dos pacientes em UTI, apresentou uma acurácia de 90,5% em relação ao diagnóstico final da equipe assistente.(23)

Monitoramento de intervenções A avaliação pulmonar com o ultrassom permite monitorar a resposta a intervenções clínicas. Um estudo que avaliou pacientes com insuficiência renal e congestão pulmonar demonstrou que a redução do número de linhas B foi proporcional à redução do volume de água pulmonar extravascular, fato acompanhado pela melhora clínica dos pacientes.(22) Por outro lado, em pacientes com instabilidade hemodinâmica e necessidade de ressuscitação volêmica, há dificuldades em se obter um parâmetro para limitar a administração de fluidos. Lichtenstein et al. correlacionaram os artefatos do USP com os valores hemodinâmicos mensurados em pacientes com cateteres de artéria pulmonar.(24) No estudo, houve uma boa correlação entre a predominância de linhas A no USP e uma pressão de oclusão da artéria pulmonar

Ultrassom pulmonar em pacientes críticos: uma nova ferramenta diagnóstica

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Figura 8 - Perfis dos achados do ultrassom pulmonar em pacientes com insuficiência respiratória: um perfil A é definido pela presença de deslizamento pleural e linhas A, praticamente descartando congestão, enquanto um perfil B (deslizamento pleural em associação com predomínio de linhas B) praticamente exclui pneumotórax, broncoespasmo e embolia pulmonar, sugerindo edema pulmonar. Um perfil AB, com assimetria nos achados, indica possível pneumonia. Adaptado de Lichtenstein et al.(23)

inferior a 18 mmHg, levando a conclusão de que o padrão A indica que ainda há tolerância pulmonar para novos desafios hídricos. Contudo, se o predomínio for substituído por linhas B, provavelmente um mecanismo hidrostático estará gerando uma síndrome intersticial.(24) Em outro estudo com pacientes com pneumonia associada à ventilação mecânica, houve uma alta

correlação entre os achados do USP e da TC no que tange a reaeração pulmonar, que é um fator associado diretamente com uma resposta positiva aos agentes antimicrobianos. Aliás, o oposto também foi observado, pois pacientes que apresentaram piora da aeração do parênquima pulmonar (por USP e TC) evoluíram com falha do tratamento.(25) Além disso, por avaliar a reaeração

Figura 9 - Algoritmo para a avaliação da insuficiência respiratória aguda, conforme os achados do ultrassom pulmonar. Definição dos perfis: perfil A, presença de deslizamento pleural e linhas A; perfil AB, assimetria nos achados;

perfil B, deslizamento pleural em associação com predomínio de linhas B; perfil B’, presença de linhas B sem deslizamento pleural; e perfil C, presença de consolidações ou áreas de atelectasias, associadas ou não à presença de derrame pleural.

Adaptado de Lichtenstein et al.(23)

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pulmonar, o USP pode ser útil como ferramenta complementar para avaliar o recrutamento alveolar com a aplicação de pressão expiratória final positiva.(26)

Auxílio em procedimentos O auxílio ultrassonográfico aumenta o sucesso e a segurança das toracocenteses, aumentando seu rendimento e reduzindo a incidência de pneumotórax iatrogênico, mesmo em pacientes em ventilação mecânica com pressão positiva.

(5,6,10,17,27,28) Recomenda-se a identificação do derrame com uma espessura de, pelo menos, 15 mm para a realização do procedimento. Além disso, alguns autores sugerem a utilização de rotina do USP antes de qualquer procedimento invasivo (cateteres, drenagens e biópsias), pois, havendo a presença de deslizamento pleural antes do procedimento, sua ausência após a intervenção é uma forte evidência de pneumotórax iatrogênico.(6,19)

Outras funções O USP também pode ser um método útil na avaliação da função diafragmática, através da avaliação da sua movimentação na inspiração profunda, do volume corrente e do sniff test.

(6) Além disso, a movimentação diafragmática pode ser um bom fator preditor para o sucesso da extubação de pacientes críticos,(29) enquanto a drenagem torácica guiada pelo ultrassom pode acelerar o desmame da ventilação mecânica.(28) Outra indicação promissora é a sua utilização para a confirmação do adequado posicionamento do tubo endotraqueal, através da presença de deslizamento pleural bilateral.(30) Peris et al. avaliaram a implementação de um protocolo de avaliação de rotina com USP em pacientes admitidos numa UTI, com a redução do número total de radiografias e tomografias realizadas. Cabe destacar que, apesar da redução de custos, não houve piora nos desfechos da população avaliada.(16)

Limitações Como o USP é um método que depende do operador, há a necessidade de treinamento do médico que está à beira do leito para que esse seja responsável pelo exame e pelas intervenções por esse geradas.(4,6,21,31) Por ser uma ferramenta recentemente desenvolvida, faltam profissionais J Bras Pneumol. 2012;38(2):246-256

habilitados para a sua utilização,(31) e ainda não há uma padronização formal sobre os critérios de treinamento e de certificação para as diversas especialidades.(5,6) Uma proposta bastante difundida é a padronização dos exames, facilitando o aprendizado e o acompanhamento clínico.(8) Outra limitação do método, por se tratar de uma avaliação essencialmente dinâmica, é a dificuldade de se documentar e armazenar adequadamente seus achados, permitindo comparações posteriores.(6) Além disso, as características dos pacientes podem limitar a realização do exame (obesidade, presença de curativos ou de enfisema subcutâneo). Aliás, como a presença de ar é a grande inimiga do ultrassom, anormalidades cercadas por ar não podem ser avaliadas por esse método.(6) Felizmente, a maioria das doenças agudas se estende para a periferia pulmonar.(4) Por fim, uma vez que se opte pela utilização do USP, é essencial manter um rígido protocolo de desinfecção para prevenir a transmissão de infecções.(3,5)

Considerações finais O USP é uma técnica cujo uso tem sido expandido e pode prover informações acuradas e relevantes para o diagnóstico e a terapêutica de pacientes agudamente enfermos. Essa nova ferramenta, que tem o potencial de revolucionar a prática em pneumologia,(5) tem sido utilizada por não especialistas de maneira integrada à avaliação clínica e ao exame físico, fornecendo dados complementares aos métodos de imagem atualmente disponíveis.

Um exame focado, simples e praticamente dicotômico permite inferir ou excluir uma diversidade de patologias, orientando a investigação e a monitorização da resposta às intervenções clínicas.

Embora ainda haja a necessidade de uma padronização dos critérios de treinamento e certificação, esse é um método rápido, barato e amplamente disponível, e a incorporação dessa nova tecnologia deve se tornar progressivamente maior.

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Sobre os autores Felippe Leopoldo Dexheimer Neto

Médico Internista e Intensivista. Hospital Ernesto Dornelles e Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre (RS) Brasil.

Paulo de Tarso Roth Dalcin

Professor Associado. Departamento de Medicina Interna, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

Cassiano Teixeira

Médico Internista e Intensivista. Hospital Moinhos de Vento e Irmandade Santa Casa de Misericórdia, Porto Alegre (RS) Brasil.

Professor de Clínica Médica, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Flávia Gabe Beltrami

Médica Residente. Serviço de Pneumologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

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Case Series Diurnal variations in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength in patients with COPD*, ** Variação diurna de parâmetros de função pulmonar e de força muscular respiratória em pacientes com DPOC

Guilherme Fregonezi, Vanessa Regiane Resqueti, Juliana Loprete Cury, Elaine Paulin, Antonio Fernando Brunetto (in memoriam)

Abstract Objective: To evaluate the magnitude of diurnal changes in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength/endurance in a sample of patients with COPD. Methods: A group of 7 patients underwent spirometry, together with determination of MIP and MEP, at two distinct times (between 8:00 and 8:30 a.m. and between 4:30 and 5:00 p.m.) on a single day. Between assessments, the patients remained at rest in the laboratory. Results: In accordance with the Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease staging system, COPD was classified as moderate, severe, and very severe in 1, 3, and 3 of the patients, respectively. From the first to the second assessment, there were significant decreases in FVC, FEV1, and MEP (of 13%, 15%, and 10%, respectively), as well as (less than significant) decreases in PEF, MIP, and maximal voluntary ventilation (of 9%, 3%, and 11%, respectively). Conclusions: In this sample of COPD patients, there were diurnal variations in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength. The values of FEV1, FVC, and MEP were significantly lower in the afternoon than in the morning.

Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive; Respiratory function tests; Respiratory muscles.

Resumo Objetivo: Avaliar a magnitude de mudanças diurnas em parâmetros de função pulmonar e de força e resistência dos músculos respiratórios em uma amostra de pacientes com DPOC. Métodos: Um grupo com 7 pacientes foi submetido a espirometria e a determinação de PImáx e PEmáx em dois momentos (entre 8h00 e 8h30 e entre 16h30 e 17h00) em um único dia. Os pacientes permaneceram em repouso na área do laboratório entre as avaliações. Resultados: De acordo com o sistema de estadiamento da Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease, a doença foi classificada como moderada, grave e muito grave em 1, 3 e 3 pacientes, respectivamente. Da primeira para a segunda avaliação, houve uma queda significativa em CVF, VEF1 e PEmáx (de 13%, 15% e 10%, respectivamente), bem como uma queda não significativa em PFE, PImáx e ventilação voluntária máxima (de 9%, 3% e 11%, respectivamente). Conclusões: Nesta amostra de pacientes com DPOC, houve variações diurnas nos parâmetros de função pulmonar e de força de músculos respiratórios. Os valores de VEF1, CVF e PEmáx foram significativamente menores à tarde do que de manhã.

Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Testes de função respiratória; Músculos respiratórios.

* Study carried out at the Laboratory of Respiratory Physical Therapy, Department of Physical Therapy, Regional University Hospital of Northern Paraná, State University at Londrina, Londrina, Brazil.

Correspondence to: Guilherme Fregonezi. Laboratório de Desempenho Pneumocardiovascular e Músculos Respiratórios, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Caixa Postal 1524, Campus Universitário Lagoa Nova, CEP 59072-970, Natal, RN, Brasil.

Tel. 55 84 3342-2013. E-mail: fregonezi@ufrnet.br Financial support: This study received financial support from the Brazilian Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, National Council for Scientific and Technological Development).

Submitted: 1 November 2011. Accepted, after review: 23 November 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

J Bras Pneumol. 2012;38(2):257-263

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Fregonezi G, Resqueti VR, Cury JL, Paulin E, Brunetto AF

Introduction Spirometry and determination of maximal respiratory pressures are noninvasive methods for evaluating pulmonary function and respiratory muscle strength. The two methods are relatively simple, being frequently employed in patients with COPD.(1) Such patients might experience inspiratory and expiratory muscle weakness that can affect not only respiratory muscle strength but also expiratory flow. Inspiratory muscle weakness is related to dyspnea,(2) fatigue, and exercise limitation,(3) inspiratory muscle failure being a major cause of hypoxemia.(4) Expiratory muscle weakness has been associated with ineffective cough,(5) as well as with impaired diaphragmatic power and work. The assessment of respiratory muscle strength and pulmonary function in COPD patients is useful and relevant for monitoring the natural history of the disease.(6) Circadian rhythms have been detected in several human organs, including the lung. Such rhythms seem to optimize common physiological functions and are regulated by peripheral circadian oscillators in the organs.(7,8) Although the existence of a circadian rhythm in pulmonary function is well established in healthy subjects, the current knowledge of circadian changes in human pulmonary function is somewhat controversial and is mostly related to asthma patients.(9) A small number of studies have investigated the pattern of pulmonary function fluctuations during the daytime hours in healthy subjects. In regard to COPD patients, there is a lack of knowledge on diurnal changes in pulmonary function and respiratory muscle strength. The objective of the present study was to evaluate a sample of COPD patients in terms of the magnitude of changes in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength/endurance, which were assessed at two distinct times on a single day.

Methods All of the patients invited to participate in the present study had to meet the following inclusion criteria: having been diagnosed with COPD in accordance with the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) guidelines(10); being a former smoker; having negative bronchodilator test results; and having been clinically stable for at least 6 months.

The study was approved by the local research J Bras Pneumol. 2012;38(2):257-263

ethics committee, and written informed consent was given by all of the patients. The patients underwent pulmonary function testing, together with determination of MIP and MEP, at two different times (between 8:00 and 8:30 a.m. and between 4:30 and 5:00 p.m.) on a single day.

Between tests, the participants remained at rest in a comfortable room. They were allowed to read or walk in a garden around the laboratory and were served a meal during the period between tests. A maximum of two individuals were studied on the same day. All of the patients took their regular medications on the day of the tests.

Pulmonary function was assessed in accordance with the technical procedures and acceptability/ reproducibility criteria recommended by the Brazilian Thoracic Association.(11) Spirometry was carried out with a Pony Graphics spirometer (Cosmed, Rome, Italy), FEV1, FVC, PEF (derived from an FVC maneuver), and maximal voluntary ventilation (MVV) having been measured. All of the subjects were instructed on how to perform the procedures, which were performed with the subjects sitting in a comfortable chair and wearing a nose clip. The subjects were instructed to breathe through a disposable cardboard mouthpiece (placed between the teeth), which was carefully checked by a technician in order to avoid air leaks during the spirometric maneuvers. The subjects were asked to perform a maximal inspiratory maneuver (near TLC), followed by a maximal expiratory maneuver (near RV). A maximum of eight attempts were made by each subject, and we selected the three best (i.e., those in which the variation in the results was lower than 5% or 200 mL). We measured MVV with the patients inhaling and exhaling at maximal voluntary effort for 12-15 s and sustaining a respiratory frequency of 70-100 breaths/min.

The absolute and relative values of FEV1, FVC, and FEV1/FVC ratio were analyzed. The FEV1/ FVC ratio was obtained by comparing the values with normal curves for all spirometric variables, as well as with reference values.(12) We evaluated respiratory muscle strength by determining MIP and MEP, in accordance with the Brazilian Thoracic Association guidelines,(11) reference values for adults in Brazil(13) having been used. With the subjects in a sitting position and wearing a nose clip, MIP was measured at RV, whereas MEP was measured at TLC. Five to eight maneuvers

Diurnal variations in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength in patients with COPD

were carried out until two reproducible maximal values were obtained.

Because of the small sample size, we used nonparametric descriptive statistics. The results are expressed as medians and interquartile ranges, and the Wilcoxon signed rank test was used in order to compare FVC, FEV1, PEF, MIP, MEP, and MVV. The data were analyzed with the Statistical Package for the Social Sciences, version 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), and the program GraphPad Prism, version 4 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA). The significance level was set at p < 0.05, and all of the tests were two-tailed.

Results We invited 12 patients to take part in the study. Of those, 5 were excluded for the following reasons: having declined to participate in the study because of a lack of interest (n = 2); and having withdrawn from the study after the first assessment (n = 3). The final sample therefore comprised 7 male patients. The baseline characteristics of the participants are summarized in Table 1.

Most of the patients showed moderate to severe airflow obstruction and normal body mass index.

In accordance with the GOLD staging system, COPD was classified as moderate, severe, and very severe in 1, 3, and 3 of the patients, respectively.

Regarding diurnal variations in pulmonary function parameters, we observed that there were significant decreases in FVC and FEV1 (of 13% and 15%, respectively) from the first to the second assessment. Although there was a 9% decrease in PEF from the first to the second assessment, the difference was not significant. Table 2 and Figure 1 summarize the main findings. In the present study, MIP, MEP, and MVV (in % of

259

predicted) were found to be 67.7%, 129.2%, and 49.3%, respectively. Although inspiratory muscle strength was found to be below normal and expiratory muscle strength was not, there was a significant decrease in MEP (of 10%) from the first to the second assessment, as well as less than significant decreases in MIP and MVV (of 3% and 11%, respectively). These results are summarized in Table 2 and Figure 2.

Discussion We found that the parameters of pulmonary function (FVC and FEV1) and expiratory muscle strength decreased significantly from 8:00 a.m. to 5:00 p.m. This finding supports our hypothesis that there are diurnal variations in pulmonary function and respiratory muscle strength in patients with COPD. For the present study, the patients were asked to remain in the laboratory for at least nine hours. We believe that this is the reason of the unexpectedly high dropout rate, which is a relevant limitation of the study.

Diurnal variations in respiratory physiology are well documented. The suprachiasmatic nucleus, located in the anterior hypothalamus, is the main circadian pacemaker in humans, driving circadian rhythms of behavior and activity of most organs.

(14,15) Previous investigations have documented the relationship between diurnal variations in respiratory physiology and obstructive pulmonary diseases.(16,17) Israels was the first author to report differences between diurnal and nocturnal values of FEV1 and FVC in hospitalized patients with asthma or bronchitis, as well as in healthy subjects.

(18) That author found decreased nocturnal values of FVC and FEV1 in the hospitalized patients and healthy subjects, no worsening of the symptoms having been observed in the former and no

Table 1 - Anthropometric and respiratory characteristics of the COPD patients studied.

Patients Age, BMI, FVC, FEV1, years kg/m2 % of predicted % of predicted 1 63 26.2 29,4 19.40 2 75 26.3 45.1 45.66 3 68 24.2 43.4 60.95 4 72 23.6 28.7 29.47 5 66 25.7 46.3 48.15 6 67 24.2 45.8 28.95 7 68 23.6 33.1 34.52 Median 68 24.2 43.4 34.00 IQR 66-72 23.6-26.2 29.4-45.8 29.2-48.1

FEV1/FVC, % of predicted 31.3 51.1 68.0 50.6 49.8 30.4 50.3 50.0 31.1-51.1

BMI: body mass index; and IQR: interquartile range.

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Figure 1 - Comparison of FVC, FEV1, and PEF values measured in the morning (light gray) and in the afternoon (dark gray). The solid lines represent the medians, and the crosses represent the mean. *p < 0.05.

significant differences between diurnal and nocturnal values having been observed in the latter. In another study, one group of authors(19) investigated the magnitude of variations in FVC and FEV1 between 10 p.m. and 6:00 a.m. in 5 healthy male subjects and 16 male patients with obstructive airway disease, which was severe in 12. The authors found that FVC and FEV1 were lowest at 6:00 a.m. in both groups, having reported that relatively large spontaneous variations in FVC and FEV1 occurred between 9:00 a.m. and 5:00 p.m. It is difficult to evaluate that study because all of the results were presented as figures.

(19) The patients included in that study formed a heterogeneous group with chronic bronchitis or emphysema (with or without asthma), and, during the study period, none of the patients were under pharmacological treatment, which precludes the comparison between our results and those of that study. McCarley et al.(20) studied airway patency (as measured by PEF) in COPD patients, using cosinor analysis and describing the circadian rhythm of PEF on 8 consecutive days (at 11:00 a.m., 3:00 p.m., and 7:00 p.m.). Of the J Bras Pneumol. 2012;38(2):257-263

10 patients investigated in that study, 6 displayed circadian rhythms for PEF, and population-mean cosinor analysis showed a significant circadian rhythm, the amplitude being 4%. Casale et al. used the same methodology and measured PEF every two hours over an entire day (from midnight to 6:00 p.m. and from 6:00 p.m. to midnight), mean cosinor analysis having revealed a PEF amplitude of 17.2%.(21) In the present study, PEF amplitude was 10.96%, halfway between the results reported in those studies.(20,21) These discrepant findings might be due to the different analytical methods employed in the studies. We did not use cosinor analysis. In addition, we assessed PEF derived from an FVC maneuver, as did Casale et al.(21) In contrast, McCarley et al.(20) assessed PEF using a peak flow meter. However, two previous studies(22,23) demonstrated that the difference between the two methods for measuring PEF (i.e., with a spirometer or a peak flow meter) is small and clinically insignificant. In a previous study, Teramoto et al.(24) evaluated variations in spirometric parameters in COPD patients over a 12-h period. The authors measured FEV1 and PEF

Diurnal variations in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength in patients with COPD

261

Table 2 - Parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength/endurance assessed at two distinct times (in the morning and in the afternoon) on a single day in the COPD patients under study.a Variables Morning Afternoon FVC, L 2.50 (1.68-2.68) 1.99 (1.39-2.53)* 1.24 (0.72-1.34) 0.96 (0.87-1.37)* FEV1, L PEF, L/min 3.10 (2.12-3.75) 2.76 (2.32-3.26) MVV, L/min 56.8 (39.2-79.7) 43.9 (36.9-61.1) 145.0 (131.7-147.6) 113.0 (106.3-130.9)* MEP, cmH2O 69.3 (56.0-106.8) 63.7 (60.0-94.0) MIP, cmH2O MVV: maximal voluntary ventilation. aValues expressed as median (interquartile range). *p < 0.05.

at three distinct times during the daytime and found a coefficient of variation of 6.6% for FEV1 and of 7.5% for PEF. We cannot compare these results with those obtained in the present study, given that those authors did not describe their findings clearly; data were presented in a graphic form, and only the coefficient of variation was shown. In addition, the statistical procedure used in order to obtain the coefficient of variation was not described.

Maximal respiratory pressures and MVV are the clinical parameters that are most commonly used in order to assess respiratory muscle strength

and endurance, the measurement of those parameters constituting a practical method for clinical evaluation. In the present study, inspiratory muscle strength was found to be below the predicted value (67.7% of predicted), whereas expiratory muscle strength was not (129.2% of predicted). However, we found a significant decrease in MEP, not in MIP. These results are not surprising, given that the ability of the diaphragm to generate pressure has been reported to be preserved in COPD patients.(25) In addition, levels of neural respiratory drive in COPD patients have been reported to be three times as high as those

Figure 2 - Comparison of MIP, MEP, and maximal voluntary ventilation (MVV) values measured in the morning (light gray) and in the afternoon (dark gray). The solid lines represent the medians, and the crosses represent the mean. *p < 0.05.

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Fregonezi G, Resqueti VR, Cury JL, Paulin E, Brunetto AF

in healthy subjects.(26) This suggests that the inspiratory muscles of COPD patients remain relatively resistant to the development of fatigue.

(26,27) The expiratory muscles of COPD patients are often active,(28) and previous studies have shown that expiratory muscle strength and endurance are decreased.(29) Teramoto et al.(24) investigated the variations in maximal respiratory pressures in COPD patients, the methods employed in the study having been described above. The authors performed three assessments within a span of 12 h and found no significant differences between MIP and MEP values, the coefficients of variation for MIP and MEP being 8.5% and 6.6%, respectively. As previously mentioned, the data analysis methods employed by Teramoto et al.

(24) differed from those employed in the present study, which precludes the comparison between their results and our results.

The small sample size is the major limitation of the present study. The sample size was small because of time constraints and the unexpectedly high dropout rate. Therefore, care should be taken in extrapolating the results. However, our results offer a new perspective on diurnal variations in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength in COPD patients.

The results of the present study suggest that pulmonary function and respiratory muscle strength/endurance change during the daytime in patients with COPD, the values of FEV1, FVC, and MEP having been significantly lower in the afternoon than in the morning in the COPD patients investigated in the present study.

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About the authors Guilherme Fregonezi

Full Professor. Laboratory of Pulmonary Function, Cardiovascular Performance, and Respiratory Muscle Function, Federal University of Rio Grande do Norte, Natal, Brazil.

Vanessa Regiane Resqueti

Assistant Professor. Department of Physical Therapy, Federal University of Rio Grande of Norte, Natal, Brazil.

Juliana Loprete Cury

Full Professor. Department of Biology and Health, Grande Dourados University Center–UNIGRAN–Campo Grande, Brazil.

Elaine Paulin

Full Professor. Department of Physical Therapy, State University of Santa Catarina, Florianópolis, Brazil.

Antonio Fernando Brunetto (in memoriam)

Full Professor. Laboratory of Respiratory Physical Therapy, Department of Physical Therapy, Regional University Hospital of Northern Paraná, State University at Londrina, Londrina, Brazil.

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Relato de Caso Un caso excepcional de paracoccidioidomicosis e histoplasmosis pulmonares de presentación concomitante* Concomitant pulmonary paracoccidioidomycosis and pulmonary histoplasmosis: a rare case

Veronica Torres Esteche, Zaida Arteta, Gabriela Torres, Andrea Vaucher, Elbio Gezuele, Raquel Balleste

Resumen La incidencia de las micosis pulmonares en Uruguay es muy baja, y estas usualmente aparecen en pacientes inmunocomprometidos. Se discute el caso de un paciente inmunocompetente proveniente de área rural, que presenta tos, disnea y fiebre de dos meses de evolución. La imagenología mostró una neumonitis extensa y fibrosis pulmonar. Los test micológicos directos, cultivo y serológicos muestran histoplasmosis y paraccocidioidomicosis en forma concomitante. El paciente presentó hipotensión arterial diagnosticándose una insuficiencia suprarrenal.

A pesar de que la extensa fibrosis pulmonar y la neumonitis no fueron reversibles, el paciente mejoró clínicamente con el tratamiento antifúngico. Se trata de un caso excepcional de dos micosis pulmonares en un mismo paciente.

Descriptores: Paracoccidioidomicosis; Histoplasmosis; Enfermedades pulmonares fúngicas.

Abstract The incidence of pulmonary fungal infections is very low in Uruguay, and such infections typically affect immunocompromised patients. We report the case of an immunocompetent patient presenting with a two-month history of cough, dyspnea, and fever. The patient resided in a rural area. Imaging tests revealed extensive pneumonitis and pulmonary fibrosis. On the basis of direct mycological examination, culture, and serological testing, we made a diagnosis of concomitant histoplasmosis and paracoccidioidomycosis. The patient presented arterial hypotension that was diagnostic of adrenocortical insufficiency. Although the pulmonary fibrosis and pneumonia were irreversible, the clinical condition of the patient improved after antifungal treatment. This was an exceptional case of two pulmonary fungal infections occurring simultaneously in the same patient.

Keywords: Paracoccidioidomycosis; Histoplasmosis; Lung diseases, fungal.

Introducción La paraccocidioidomicosis es una micosis sistémica con manifestaciones clínicas predominantemente pulmonares cuyo agente etiológico es el hongo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis. Su distribución geográfica se limita a Latinoamérica, desde México hasta Argentina. Se ha aislado de forma esporádica de la naturaleza, desconociéndose su reservorio real.(1) Una pequeña proporción de personas desarrolla manifestaciones clínicas de enfermedad. La incidencia en nuestro país se desconoce, los trabajos publicados y comunicaciones personales proporcionan la información de 1 a 2 casos diagnosticados al año

posiblemente se halle subdiagnosticada. Afecta generalmente al sexo masculino, trabajadores rurales, especialmente agricultores y cortadores de madera.(2) El tabaquismo se ha asociado como factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad.

(3) En cultivos a 37°C aparece como una levadura redondeada rodeada de una pared refringente de doble contorno, con la característica aparición de inclusiones lipídicas intra-citoplasmáticas.

Se reproduce por gemación múltiple, donde los blastoconidios se conectan a la célula madre semejándose a una “rueda de timón”, lo que le da una característica morfológica particular.

A menos de 26°C se desarrolla como moho. El

* Estudio realizado en la Facultad de Medicina, Universidad de la República Uruguay, Montevideo, Uruguay.

Dirección para correspondencia: Veronica Torres Esteche. 2815/201 Zudañez Jaime, CP 11300, Montevideo, Uruguay.

Tel. 598 94 624978. E-mail: torres.esteche@gmail.com Apoyo financiero: Ninguno.

Recibido para publicación el 24/5/2010. Aprobado, tras revisión, el 4/10/2010.

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Un caso excepcional de paracoccidioidomicosis e histoplasmosis pulmonares de presentación concomitante

principal componente antigénico de P. brasiliensis es una glicoproteína de 43 kDa (gp43). GP43 se une a la pared y participa en la adhesión, invasión y patogénesis del agente.(1,4) Éste ingresa por inhalación de esporas de la fase micelial, llegando a los pulmones, pasando luego a la forma de levadura, multiplicándose en el parénquima y induciendo una respuesta en el huésped caracterizada por un complejo primario, seguida por la formación de granulomas. Existe una diseminación sistémica en esta primo-infección, por vía linfo-hemática. Estos agentes pueden permanecer “inactivos” por años o progresar a enfermedad, dependiendo de la respuesta inmune del huésped.(3) En cuanto a la histoplasmosis, esta tiene similar puerta de entrada y mecanismo patogénico.

En Uruguay, es de diagnóstico corriente en el paciente VIH-SIDA y menos frecuente en pacientes inmunocompetentes, como el que presentamos en este caso. Histoplasma capsulatum var. capsulatum es un agente dimórfico, de reservorio en la naturaleza y de relevancia en el Río de la Plata.

Las formas pulmonares predominan en el paciente inmunocompetente y las diseminadas en pacientes inmunocomprometidos.

Este agente crece en medio de Sabouraud a 28°C como forma de filamento con la característica particular de presentar un micelio hialino, tabicado, ramificado, macroconidios verrucosos y abundantes microconidios. Estas características permiten su identificación específica en el estudio micológico.

A nivel de los tejidos con coloración de Giemsa se presenta como forma de levadura, pequeña, con el núcleo excéntrico y coloración inhomogénea.

Relato del caso Hombre, 56 años, trabajador rural monteador, fumador. Comienza tres meses antes de la consulta con fiebre, tos, expectoración y disnea. Recibe amoxicilina con mejoría parcial. Un mes después agrava los síntomas, agregando repercusión general. Al examen, eritema polimorfo en cara, tronco y miembros; insuficiencia respiratoria; y estertores crepitantes y secos difusos. La radiografía y la TCAR de tórax mostraron compromiso fibrótico pulmonar extenso, bilateral, cavidades con brotes en su interior y adenopatías mediastinales con necrosis (Figura 1). La TC axial de abdomen mostró agrandamiento de glándulas suprarrenales. Se plantea por el cuadro respiratorio prolongado, febril, con repercusión

265

Figura 1 - TCAR de tórax: fibrosis y condensación pulmonar bilateral, subpleural, y cavidades múltiples.

general, y compromiso fibrótico pulmonar bilateral, con múltiples cavidades y nódulos: tuberculosis pulmonar o micosis profunda del adulto, a forma crónica evolutiva por fibrosis extensa, en actividad por cuadro febril, lesiones vidrio deslustrado y contenido cavitario. También el compromiso mediastinal adenopático con necrosis y suprarrenal con necrosis es compatible con dichos planteos. En cuanto a las micosis profundas dada la presentación clínico imagenológica, los antecedentes del paciente y en nuestro medio se plantea paracoccidioidomicosis o histoplasmosis, ambas micosis endémicas. Como diagnóstico diferencial se plantea vasculitis sistémica, y como enfermedad de Churg-Strauss dado el tipo de compromiso cutáneo que no era el típico de las micosis profundas planteadas, o enfermedad de Wegener por presentar compromiso pulmonar cavitado. Estudios de laboratorio fueron como sigue: hemoglobina, 10,2 g/dL; plaquetas, 563.000/mm3; glóbulos blancos, 9,400/mm3; eosinófilos, 3%; VES, 130 mm/h; VIH, negativo; urea, normal; anticuerpos antinucleares, factor reumatoideo, anticuerpos anti-DNA y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, negativos; LBA, normal; examen bacteriológico directo y cultivo para gérmenes inespecíficos, negativo; estudio para Mycobacterium tuberculosis y examen micológico, negativos; cepillado bronquial, normal; hemocultivos seriados para bacterias, negativos; PPD, negativo; baciloscopías seriadas, estudio directo y cultivo, negativos.

Dada la dificultad diagnóstica y la persistencia del cuadro bajo tratamiento empírico a gérmenes inespecíficos, se decide trasladar al paciente a centro de referencia donde se repite J Bras Pneumol. 2012;38(2):264-268

266

Esteche VT, Arteta Z, Torres G, Vaucher A, Gezuele E, Balleste R

cual se encuentra estable, con secuelas fibróticas residuales.

Discusión

Figura

2 - Examen

en

Paracoccidioides brasiliensis.

fresco

de

LBA:

la fibrobroncoscopía con LBA para estudio micológico. En el estudio micológico directo en fresco, abundantes levaduras multibrotantes con las características morfológicas de P. brasiliensis (Figura 2). En el estudio micológico directo con las coloraciones de Giemsa y Gomori, levaduras de P. brasiliensis e H. capsulatum. En los cultivos en medio de Sabouraud a 28°C mantenidos durante 4 semanas, desarrolló un crecimiento de P. brasiliensis e H. capsulatum. (Figura 3). En la serología con doble difusión, se detectaron anticuerpos contra P. brasiliensis e H. capsulatum.

El paciente presentó astenia y mareos con hipotensión ortostática, planteándose insuficiencia corticosuprarrenal que se confirmó con curva de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y ACTH basal elevada. Se realizó tratamiento en base a anfotericina B presentando mejoría al mes y luego con itraconazol seis meses al cabo de lo

Figura 3 - Microscopía de cultivo del LBA: filamentos, macro y microconidios de Histoplasma capsulatum.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):264-268

Este paciente planteó dificultades diagnósticas dado que en nuestro medio no son frecuentes las micosis profundas endémicas. La presentación clínica de la paracoccidioidomicosis y de la histoplasmosis depende de muchos factores que tienen que ver con el huésped, la respuesta del mismo, crecimiento del parásito y del ambiente.

El compromiso respiratorio es frecuente. En este caso, destacamos que se trató de un paciente inmunocompetente, con compromiso pulmonar extenso, grave, de evolución clínica subaguda, y cuya confirmación se realizó por estudios micológicos directos, cultivos y estudio serológico.

En el estudio micológico directo en fresco se observaron abundantes levaduras multibrotantes de 10 a 30 micras de diámetro, de pared refringente y contenido vacuolar, concordando con las características morfológicas de P. brasiliensis, como pueden observarse en la Figura 2. En el estudio micológico directo con la coloración de Gomori se observaron levaduras de iguales características. En los cultivos en medio de Sabouraud a 28°C que fueron sembrados en número de 6 y mantenidos durante 4 semanas, se obtuvo desarrollo de P. brasiliensis e H. capsulatum, en diferentes tubos que fueron identificados mediante la micromorfología del cultivo. En la Figura 3 se muestra el aspecto micromorfológico de las colonias de H. capsulatum aisladas. Luego de obtener en cultivo ambos agentes y dado que es un hecho muy poco frecuente, se realizó una nueva observación de las láminas coloreadas donde pudo confirmarse la presencia de muy escasas levaduras características de H. capsulatum con la coloración de Giemsa, que pasaron desapercibidas en el examen realizado en primera instancia.

A pesar de tener el diagnóstico confirmado a través del aislamiento de ambos agentes, se realizó el estudio de búsqueda de anticuerpos circulantes mediante doble difusión simple donde se detectaron anticuerpos contra P. brasiliensis e H. capsulatum.

Se utilizó antígenos específicos de P. brasiliensis e H. capsulatum obteniéndose reacción de identidad con una banda para P. brasiliensis y dos bandas para H. capsulatum, por lo que se interpreta que existe presencia de anticuerpos circulantes específicos y en cantidades suficientes

Un caso excepcional de paracoccidioidomicosis e histoplasmosis pulmonares de presentación concomitante

como para determinar la positividad para ambos agentes.(5) En cuanto al compromiso pulmonar radiológico fue extenso, intersticionodular, con fibrosis y cavidades, todo lo cual ha sido descrito frecuentemente en la paracoccidioidomicosis (6-8) y también en la histoplasmosis. El compromiso ganglionar mediastinal puede presentar necrosis,(9) y lo explicamos por la paracoccidioidomicosis, ya que la histoplasmosis a forma cavitaria crónica no suele dar adenopatías mediastinales.(10) En nuestro medio es el primer caso documentado de concomitancia de paracoccidioidomicosis e histoplasmosis y no hemos encontrado casos similares publicados en la literatura revisada aún en áreas hiperendémicas.(11) Destacamos en este paciente la ocupación y la procedencia, las cuales son características de paracoccidioidomicosis por la distribución del reservorio analizada previamente. La paracoccidioidomicosis puede asociarse a neoplasias, tuberculosis, y raramente con histoplasmosis en pacientes SIDA. Se sugiere la utilización de itraconazol como opción terapéutica en las formas leves y moderadas. Una alternativa válida es el uso de trimetoprima/sulfametoxazol.

Pacientes con formas graves, como nuestro caso, deben recibir anfotericina B. La duración del tratamiento se correlaciona con la gravedad y la droga utilizada, recomendándose mantenerlo entre seis meses y un año.(10) El paciente debe permanecer en tratamiento y seguimiento hasta la obtención de los criterios de curación, en base a parámetros clínicos, imagenológicos y serológicos. Si bien las lesiones pulmonares son irreversibles y el daño funcional en formas subagudas y crónicas suelen serlo también; el paciente tuvo una evolución clínica favorable con el tratamiento antimicótico prolongado.

En cuanto al compromiso suprarrenal, este se presenta hasta en el 15% de los casos de paracoccidioidomicosis, pero solamente el 9% de ellos son sintomáticos,(12) como sucedió en este caso.

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Esteche VT, Arteta Z, Torres G, Vaucher A, Gezuele E, Balleste R

Acerca de los autores Veronica Torres Esteche

Profesor Adjunto de Clínica Médica. Facultad de Medicina, Universidad de la República Uruguay, Montevideo, Uruguay.

Zaida Arteta

Profesor Adjunto de Parasitología y Micología. Facultad de Medicina, Universidad de la República Uruguay, Montevideo, Uruguay.

Gabriela Torres

Residente en Clínica Médica. Departamento de Medicina Interna, Hospital Maciel, Montevideo, Uruguay.

Andrea Vaucher

Asistente de Clínica Médica. Facultad de Medicina, Universidad de la República Uruguay, Montevideo, Uruguay.

Elbio Gezuele

Profesor Agregado. Departamento de Parasitología y Micología, Facultad de Medicina, Universidad de la República Uruguay, Montevideo, Uruguay.

Raquel Balleste

Profesor Agregado. Departamento de Parasitología y Micología, Facultad de Medicina, Universidad de la República Uruguay, Montevideo, Uruguay.

J Bras Pneumol. 2012;38(2):264-268

Carta ao Editor Transplante hepático em paciente portadora de doença de Niemann-Pick com envolvimento pulmonar Liver transplantation in a patient with Niemann-Pick disease and pulmonary involvement

Marina Silveira Mendes, Flaviana Xavier Portela, Ricardo Coelho Reis, José Daniel Vieira de Castro, José Huygens Parente Garcia, Marcelo Alcântara Holanda

Ao Editor: A doença de Niemann-Pick (DNP) é uma afecção de depósito lisossomal rara, generalizada e grave, caracterizada por deposição intracelular de esfingomielina por insuficiência na produção da enzima esfingomielinase.(1) Do ponto de vista respiratório, os vários tipos de DNP, incluindo o tipo B, podem apresentar acometimento pulmonar com progressiva perda da função pulmonar e achado radiológico sugestivo. Relatamos o caso de uma paciente do sexo feminino, 27 anos, com DNP tipo B. Foi inicialmente encaminhada para acompanhamento ambulatorial em 2003, com história de hepatoesplenomegalia e retardo no desenvolvimento neuropsicomotor desde a infância. A DNP foi confirmada por dosagem de esfingomielinase em leucócitos periféricos, a qual estava diminuída (0,009 nmol • h−1 • mg−1 de proteína; valor de referência: 0,745 nmol • h−1 • mg−1 de proteína). Sorologias para HIV, venereal disease research laboratory e hepatite B e C foram negativas, e FAN foi não reagente. A doença de Gaucher foi afastada por dosagem normal de beta-glicosidase. A paciente evoluiu com ascite e queixa de dispneia leve, sendo encaminhada para o serviço de pneumologia.

Foi submetida a um teste de caminhada de seis minutos (TC6; distância percorrida = 396 m; distância prevista = 724 m), com dispneia intensa ao final do exame (escore da escala de Borg modificada = 9), mas sem dessaturação de oxigênio (SpO2 = 97%); a espirometria revelou-se sugestiva de distúrbio ventilatório restritivo [VEF1 = 1,77 L (61% do previsto); CVF = 2,07 L (57% do previsto); relação VEF1/CVF = 85%]. A radiografia de tórax não evidenciou alterações pulmonares. A TCAR revelou espessamento de septos interlobulares em bases e ápices, com a presença de derrame pleural à direita (Figuras 1a e 1b).

A paciente evoluiu com insuficiência hepática crônica, sendo submetida a transplante hepático ortotópico, com esplenectomia em setembro de 2010. Quatro meses após, houve completa reversão dos sintomas respiratórios. Naquela ocasião, uma nova prova de função pulmonar revelou melhora dos parâmetros espirométricos [VEF1 = 2,53 L (80,7% do previsto); CVF = 2,79 L (77,8% do previsto); e relação VEF1/CVF = 90,8%], assim como houve melhora na distância percorrida no TC6 (a distância percorrida subiu para 426 m, sem dessaturação — SpO2 = 98%). Uma nova TCAR revelou o desaparecimento do derrame pleural (Figura 1c), mas com persistência de espessamento dos septos interlobulares.

A DNP é uma entidade rara, de caráter autossômico recessivo, caracterizada pela deposição anormal de esfingomielina no sistema reticuloendotelial. O tipo B apresenta manifestações clínicas heterogêneas, caracterizando-se principalmente por hepatoesplenomegalia e hiperesplenismo progressivo, sendo o envolvimento neurológico habitualmente não encontrado ou ocorrendo com leve intensidade.

O diagnóstico requer anamnese e exame físico detalhados, associados à dosagem da atividade da esfingomielinase, que se mostra diminuída em leucócitos periféricos, e cultura com células de fibroblastos ou análise de biópsia da medula óssea revelando histiócitos azul-marinhos característicos.

Pode ocorrer acometimento respiratório secundário ao acúmulo de macrófagos com depósito de esfingomielina em vias aéreas distais e alvéolos, o que leva a uma deterioração gradual da função pulmonar, reduzindo a tolerância ao exercício. A manifestação é heterogênea, variando desde quadros assintomáticos até insuficiência respiratória, podendo evoluir com a progressão

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Mendes MS, Portela FX, Reis RC, Castro JDV, Garcia JHP, Holanda MA

A

B

C

Figura 1 - Imagens de TCAR. Em a e b, espessamento de septos interlobulares em bases e ápices, com a presença de derrame pleural à direita. Em c, resolução do derrame pleural em base direita e persistência do espessamento de septos interlobulares.

da doença, levando a hipoxemia com necessidade de oxigenoterapia.(2,3) Achados da doença na TCAR são comuns na DNP tipo B independentemente da idade do paciente. A dissociação clínico-radiológicafuncional é frequente.(3) Não existe correlação entre achados tomográficos e a evolução clínica na DNP tipo B. As alterações morfológicas na TCAR incluem espessamento dos septos interlobulares, principalmente nos lobos inferiores, com opacidades em vidro fosco, geralmente em regiões apicais. Apesar de não serem predominantes, o padrão de pavimentação em mosaico(2-4) e a presença de cistos pulmonares(5) foram descritos.

A espirometria pode revelar, com a evolução da doença, distúrbio restritivo leve a moderado, redução da capacidade de difusão do monóxido de carbono e alterações significativas em teste de caminhada, como diminuição na distância percorrida e dessaturação de oxigênio.(6,7) Existem poucos relatos na literatura de pacientes com DNP tipo B submetidos a transplante hepático, e pouco se sabe sobre a evolução da doença após essa terapêutica.(3) No presente relato, a paciente evoluiu assintomática após a cirurgia, sendo as queixas respiratórias e os achados iniciais da espirometria provavelmente relacionados ao acometimento hepático da doença (derrame pleural, ascite e pancitopenia consequente ao hiperesplenismo). Em relação aos achados tomográficos após o transplante hepático, houve desaparecimento do derrame pleural; porém, houve persistência do espessamento dos septos interlobulares. O TC6 foi realizado sem registro contínuo da SpO2, o que poderia ser mais adequado J Bras Pneumol. 2012;38(2):269-271

para observar melhor a resposta da paciente ao esforço, e não foi medida a capacidade de difusão do monóxido de carbono.(8) Em resumo, a DNP é uma doença sistêmica, cujo diagnóstico pode ser dado na infância, quando são observados restrição no desenvolvimento e hepatoesplenomegalia. Os achados tomográficos compatíveis, assim como o teste de função pulmonar, são importantes ferramentas no acompanhamento do paciente com acometimento respiratório na DNP.

Marina Silveira Mendes Acadêmica de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil Flaviana Xavier Portela Médica Pneumologista, Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil Ricardo Coelho Reis Médico Assistente, Hospital Universitário Walter Cantídio, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil José Daniel Vieira de Castro Professor Adjunto, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil

Transplante hepático em paciente portadora de doença de Niemann-Pick com envolvimento pulmonar

José Huygens Parente Garcia Médico Chefe, Centro de Transplante Hepático do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil Marcelo Alcântara Holanda Professor Adjunto, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil

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J Bras Pneumol. 2012;38(2):269-271

Carta ao Editor Distensão de bolha pulmonar por malformação adenomatoide cística durante viagem aérea Expansion of a lung bulla caused by cystic adenomatoid malformation during air travel

Fernando Luiz Westphal, Luís Carlos de Lima, José Corrêa Lima Netto, Márcia dos Santos da Silva, Ingrid Loureiro de Queiroz Lima, Danielle Cristine Westphal

Ao Editor: Bolhas enfisematosas são definidas como vesículas maiores que 1 cm, cheias de ar e funcionalmente inertes, revestidas por uma parede externa fina, translúcida ou opalescente, com espessura menor que 1 mm, e constituída principalmente pela pleura visceral.(1) Sob condições de baixa pressão, as bolhas pulmonares podem sofrer expansão, levando à compressão mediastinal, ou mesmo se romper e causar pneumotórax hipertensivo, hemorragia maciça ou embolia gasosa, caracterizando um tipo pouco comum de barotrauma.(2) O exemplo mais difundido de barotrauma é a embolia gasosa que ocorre em mergulhadores que retornam rapidamente à superfície após mergulhos em grandes profundidades, sendo raros os casos de barotrauma durante viagens aéreas. Por esse motivo, relatamos o caso de um paciente do sexo masculino, 62 anos de idade, que apresentou insuficiência respiratória aguda durante viagem aérea, devido à distensão de uma bolha pulmonar.

O paciente foi admitido em um serviço de pronto-atendimento com quadro de dor torácica de forte intensidade associada à dispneia de início súbito durante uma viagem aérea. O eletrocardiograma e a dosagem de enzimas cardíacas realizadas imediatamente após sua chegada foram normais. A radiografia de tórax demonstrou uma área de hipertransparência arredondada, em terço médio do pulmão esquerdo, comprimindo o parênquima pulmonar (Figura 1).

A TC axial de tórax confirmou a presença da área de hipertransparência ocupando todo o segmento anterior do lobo superior esquerdo, medindo 12,2 × 9,0 cm, contendo uma fina camada líquida em seu interior. Não foram identificadas outras alterações. O paciente foi submetido à toracotomia esquerda, com intubação seletiva do J Bras Pneumol. 2012;38(2):272-274

pulmão, sendo encontrada uma bolha pulmonar, localizada no lobo superior, ocupando toda a face mediastinal do pulmão. Foi realizada ressecção e sutura com grampeador mecânico de toda a área comprometida e pleurodese abrasiva.

Não foi observada nenhuma outra alteração macroscópica durante o ato operatório. Após o término da cirurgia, o paciente foi transferido para a UTI, acordado e extubado. Evoluiu bem no pós-operatório, com a retirada do dreno pleural no quinto dia. A radiografia de tórax de controle mostrou pulmão esquerdo reexpandido, com áreas de hipotransparência em seu terço médio, as quais foram atribuídas ao edema e ao hematoma no local da sutura. O exame histopatológico da peça cirúrgica foi compatível com malformação adenomatoide cística.

A malformação adenomatoide cística pulmonar geralmente é assintomática em adultos, sendo diagnosticada incidentalmente.(3) Alterações na pressão atmosférica podem levar à ruptura das bolhas pulmonares previamente assintomáticas.

Esse fato pode ser explicado pela Lei de Boyle, segundo a qual o volume de uma massa de gás é inversamente proporcional à pressão exercida sobre ela.(4,5) Em vôos comerciais, a pressão dentro da cabine de passageiros varia conforme a altitude alcançada. A cerca de 9.000 m de altitude, o avião é pressurizado para manter uma pressão interna equivalente a 2.400 m. Durante a subida, esta alteração resulta em uma queda de pressão de 760 mmHg (nível do mar) para 564 mmHg, atingida cerca de 20 min após a decolagem. A queda da pressão atmosférica nessa situação pode causar a expansão da bolha com compressão mediastinal, tal como aconteceu com este paciente, ou um aumento da pressão dentro da bolha acima de pressão de ruptura do pulmão,

Distensão de bolha pulmonar por malformação adenomatoide cística durante viagem aérea

Figura 1 - Área de hipertransparência em terço médio de pulmão esquerdo comprimindo o parênquima pulmonar.

resultando em embolia sistêmica.(2) No presente caso, o paciente era assintomático, mas tinha conhecimento da presença da bolha pulmonar e realizava acompanhamento médico periódico.

No entanto, nunca havia sido alertado para a possibilidade de barotrauma.

A abordagem cirúrgica das bolhas pulmonares é indicada em pacientes que apresentam complicações, tais como ruptura, pneumotórax, sangramento ou infecção. Nos casos de bolha pulmonar não complicada, a ressecção fica reservada aos pacientes sintomáticos e àqueles cujas bolhas ocupem uma área maior que 30% do hemitórax ou apresentem crescimento progressivo.(6) A ressecção videotoracoscópica das bolhas pulmonares apresenta boa eficácia e segurança quando indicada corretamente.

(7) Uma alternativa menos invasiva e que evita complicações decorrentes da anestesia geral é a drenagem simples de tórax com anestesia local.

(8) Independentemente da técnica utilizada, o tratamento de escolha para as malformações congênitas císticas e lesões pulmonares com achados radiológicos inconclusivos ainda é a ressecção cirúrgica, a fim de se realizar o estudo histológico e prevenir infecções ou a transformação neoplásica.(9) No presente caso, o paciente apresentou dor torácica e dispneia súbitas devido à expansão da bolha pulmonar localizada em lobo superior do pulmão esquerdo, confirmada pela radiografia de tórax. Segundo o paciente, a bolha não apresentava tamanha extensão nos exames de imagem anteriores. O tratamento escolhido foi a ressecção da bolha pulmonar por meio de toracotomia e sutura com

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grampeador mecânico associadas a pleurodese abrasiva.

A doença bolhosa pulmonar tem características de benignidade e, geralmente, não apresenta complicações. A variação pressórica da atmosfera determina alterações orgânicas que podem ser mais evidentes em cavidades pré-existentes, tais como as cavidades císticas pulmonares. Os pacientes portadores de lesões bolhosas devem ser avisados da possibilidade de distensão das mesmas em situações de variações pressóricas acentuadas, tais como em viagens aéreas ou mergulhos.

Fernando Luiz Westphal Coordenador de Ensino e Pesquisa, Hospital Universitário Getúlio Vargas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil Luís Carlos de Lima Cirurgião Chefe, Serviço de Cirurgia Torácica, Hospital Universitário Getúlio Vargas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil José Corrêa Lima Netto Médico Assistente, Serviço de Cirurgia Torácica, Hospital Universitário Getúlio Vargas, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil Márcia dos Santos da Silva Médica Residente em Otorrinolaringologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil Ingrid Loureiro de Queiroz Lima Médica Residente em Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil J Bras Pneumol. 2012;38(2):272-274

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Westphal FL, Lima LC, Lima Netto JC, Silva MS, Lima ILQ, Westphal DC

Danielle Cristine Westphal Acadêmica de Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM) Brasil

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Carta ao Editor Trombo intracardíaco móvel e tromboembolia pulmonar Mobile right heart thrombus and pulmonary thromboembolism

Thauana Luiza de Oliveira, Carolina Martins Vieira, Juliana Bernardes Costa, Tarciane Aline Prata, André Soares de Moura Costa, Maria do Carmo Pereira Nunes, Fernando Antônio Bottoni, Ricardo de Amorim Corrêa

Ao Editor: A associação entre trombo intracardíaco e tromboembolia pulmonar (TEP) é pouco frequente, sua incidência é subestimada, e o tratamento é ainda controverso. Relatamos o caso de um paciente com trombose intracardíaca e TEP. Homem de 37 anos deu entrada no setor de emergência do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG), localizado na cidade de Belo Horizonte (MG), com dispneia moderada há dois dias. O paciente apresentara um episódio semelhante há dois anos, que fora tratado como broncoespasmo.

Como antecedentes, o paciente fora submetido à amputação transtibial do membro inferior esquerdo há seis anos devido à oclusão de artéria poplítea.

Após anticoagulação (varfarina) por um ano, teve diagnóstico de compressão muscular da artéria poplítea direita, corrigida cirurgicamente.

Naquela ocasião, detectou-se elevação do fator VIII (200 UI/dL) em uma amostra. O paciente apresentava eletrocardiograma normal. Ao exame, estava alerta, com SpO2 de 90%, FC de 72 bpm e pressão arterial de 150/100 mmHg. O exame cardiopulmonar estava normal. A radiografia de tórax evidenciava acentuação das marcas vasculares à esquerda. O ecocardiograma transtorácico (ETT) revelava trombo móvel aderido ao folheto posterior da válvula tricúspide (18 × 15 mm) insinuando-se para o ventrículo direito (VD). Outro trombo (13 × 14 mm) estava localizado na veia cava inferior (VCI), havendo hipocontratilidade difusa no VD e relaxamento diastólico anormal no ventrículo esquerdo. A cintilografia pulmonar (CP) revelava padrão homogêneo à inalação e perfusão com distribuição acentuadamente diminuída à direita e homogênea à esquerda (Figura 1). Embora o paciente tivesse recebido anticoagulação, evoluiu com persistência da dispneia e SpO2 de 93%. O ecocardiograma transesofágico (ETE) revelava grande trombo móvel no átrio direito (AD), projetando-se para o VD e disfunção do

mesmo (Figura 2A). A angiotomografia de tórax revelava consolidações periféricas à direita, artéria pulmonar direita (2,9 cm) ocluída e defeito de enchimento dos ramos lobares superior, médio e inferior e dos ramos segmentares e subsegmentares, além da presença de trombos em seis ramos subsegmentares do lobo inferior esquerdo (Figura 2B). O ETT de controle, realizado 17 dias após, revelava fração de ejeção de 0,79, VD dilatado e hipocinético, pressão sistólica da artéria pulmonar de 39 mmHg e persistência do trombo em AD. Nessa fase, manteve-se a anticoagulação oral, segundo decisão conjunta com o paciente e seus familiares. O paciente recebeu alta em uso de varfarina com encaminhamento para a pneumologia. Devido à piora da dispneia, o paciente foi readmitido no mês seguinte. A CP apresentava padrão semelhante ao anterior. O ETT revelava persistência dos trombos intraatrial e da VCI, embora menores em relação ao exame anterior. Diante dessas alterações e dos sintomas, realizou-se trombólise (alteplase, 100 mg em 2 h) em regime de UTI, que transcorreu sem complicações. O ETE realizado cinco dias após a trombólise mostrava o desaparecimento completo do trombo do AD, persistindo o trombo em VCI (17 mm). A CP de controle 72 h após não revelava sinais de reperfusão pulmonar. O paciente recebeu alta com a melhora da dispneia, em uso de varfarina, e foi referenciado para acompanhamento ambulatorial no Serviço de Pneumologia do HC-UFMG. A identificação de trombo intracardíaco em trânsito em câmaras direitas em pacientes portadores de TEP constitui um evento raro, mas sua incidência de 3-23% está provavelmente subestimada em função da falta de realização sistemática de ecocardiograma nesses casos.(1,2) Praticamente 100% dos casos estão associados à TEP nas formas mais graves, constituindo-se em um provável marcador prognóstico, devendo-se

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A

B

C

D

Figura 1 - Imagens de cintilografia pulmonar mostrando hipoperfusão pulmonar direita com preservação da ventilação ipsilateral. Projeção da inalação em posição anterior (em A) e oblíqua posterior direita (em C).

Projeção da perfusão em posição anterior (em B) e oblíqua posterior direita (em D).

diferenciá-los da trombose in situ intracardíaca.

O diagnóstico é feito por ecocardiograma. Os trombos intracardíacos são classificados em três tipos: Tipo A: serpiginosos, móveis, associados à TEP/trombose venosa profunda (79-98%) e a tromboses em grandes veias, alojando-se nas câmaras cardíacas direitas durante seu percurso.

A apresentação clínica é grave. São fatores predisponentes regurgitação tricúspide, válvula de Eustáquio proeminente, hipertensão pulmonar e baixo débito cardíaco.

Tipo B: trombos imóveis, associados à cardiopatia subjacente. A associação com TEP ocorre em 38-40% e tem apresentação menos grave.

Tipo C: trombos muito móveis, não serpiginosos, que se assemelham a mixoma e têm uma associação intermediária e menos forte com TEP (62-67%).(3) Os trombos intracardíacos do tipo A associam-se com mortalidade precoce elevada (42%); para os do tipo B, a mortalidade atribuída J Bras Pneumol. 2012;38(2):275-278

é de 4%.(3,4) A mortalidade geral é de 31% e parece não estar relacionada à mobilidade do trombo, mas sim à sua associação com TEP grave e ao tipo de tratamento instituído. Dessa forma, a presença do trombo intracardíaco em trânsito seria um marcador prognóstico.(5) A melhor opção terapêutica é ainda controversa.

Dados disponíveis referem-se a publicações de séries de casos ou de casos consecutivos, a maioria deles com viés de seleção para uma das formas de tratamento. As opções terapêuticas são anticoagulação com heparina, uso de trombolíticos e embolectomia cirúrgica.

Em uma revisão sistemática envolvendo 177 pacientes, as taxas de mortalidade geral e aquelas associadas a não tratamento, uso de anticoagulação, embolectomia cirúrgica e tratamento com trombolíticos foram de 27,1%, 100%, 28,6%, 23,8% e 11,3%, respectivamente.(1) O tratamento com trombolíticos exerceu um efeito protetor quando comparado com anticoagulação com heparina (OR = 0,33; IC95%: 0,11-0,98), com tendência a menor mortalidade com o tratamento com trombolíticos (15,0%) contra anticoagulação com heparina (37,5%) e embolectomia (29,0%), observando-se a mesma tendência quando foram analisados dados de pacientes de séries consecutivas (uso de trombolíticos vs. anticoagulação com heparina; p < 0,08).(1) Em outro estudo, dentre 1.113 pacientes com dados ecocardiográficos disponíveis, 42 (4%) apresentavam trombo cardíaco e estavam mais comprometidos clinicamente, enquanto 1.071 não o apresentavam e foram considerados controles. A mortalidade geral em 14 dias nos grupos de estudo e controle, respectivamente, foi de 21% e 11% (p = 0,032), enquanto aquela aos três meses foi de 29% e 16% (p = 0,036).(2) A mortalidade no grupo de estudo foi semelhante entre os tipos de tratamento (23,0%, 20,8% e 25,0% nos pacientes tratados com heparina, trombólise e embolectomia, respectivamente), mas superior à dos pacientes do grupo controle tratados com heparina (mortalidade de 8%).

Essa diferença poderia ser explicada pela maior gravidade dos pacientes com trombo cardíaco.(2) Em outra série prospectiva e consecutiva de 335 pacientes com TEP admitidos em UTI, 12 pacientes (4%) apresentavam trombo intracardíaco em trânsito. Trombolíticos foram administrados a todos os pacientes, exceto em 3, que faleceram antes da infusão. Em 7 dos 9 pacientes restantes,

Trombo intracardíaco móvel e tromboembolia pulmonar

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A

B

Figura 2 - Em A, ecocardiograma transesofágico revelando trombo arredondado no átrio direito sobre a válvula tricúspide (seta). Em B, detalhe da angiotomografia de tórax revelando um trombo oclusivo na artéria pulmonar direita (seta).

não havia sinais do trombo e da sobrecarga do VD 12 h após a infusão; 2 pacientes necessitaram procedimento adjuvante devido à persistência do trombo. Em todos os casos, houve melhora da perfusão pulmonar, segundo os resultados de CP e angiografia, o que sugere que o uso de trombolíticos (ativador de plasminogênio tissular recombinante) proporcionaria um efeito rápido na maioria dos pacientes.(6) Em outra série (n = 343) com 18 pacientes (5,2%) com trombo em trânsito, 16 foram tratados com trombolíticos, ocorrendo o desaparecimento do trombo em 50% dos casos em menos de 2 h após o término da infusão, em 25% após 12 h e nos restantes 25% até 24 h após, o que sugere cautela nesse período tendo em vista a resposta rápida ao tratamento trombolítico na maioria dos casos.(7) No caso descrito, o receio de complicações em um paciente com grave sequela vascular explica, em parte, o tratamento conservador instituído inicialmente. Entretanto, a trombólise mostrou-se eficiente na resolução do trombo móvel, que fora indicada; contudo, essa não levou à reperfusão pulmonar, a qual deverá ser obtida cirurgicamente.

Dessa forma, considerando-se as contraindicações, o tratamento trombolítico do trombo intracardíaco móvel deve ser considerado em casos selecionados em função da sua associação com TEP mais grave e da alta mortalidade associada.

Thauana Luiza de Oliveira Médica Residente de Clínica Médica, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil Carolina Martins Vieira Médica Residente de Clínica Médica, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil Juliana Bernardes Costa Médica Residente em Pneumologia, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil Tarciane Aline Prata Médica Residente em Pneumologia, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil André Soares de Moura Costa Acadêmico de Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil

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Oliveira TL, Vieira CM, Costa JB, Prata TA, Costa ASM, Nunes MCP et al.

Maria do Carmo Pereira Nunes Professora, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil Fernando Antônio Bottoni Professor, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil Ricardo de Amorim Corrêa Professor, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, e Chefe do Serviço de Pneumologia e Cirurgia Torácica, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil

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Chest. 2005;127(3):1051-3. PMid:15764793. http:// dx.doi.org/10.1378/chest.127.3.1051

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Referências bibliográficas: 1) Bula do Produto. 2) Haughney, J. et al. Patient-centred outcomes in primary care management of COPD - what do recent clinical trial data tell us? Prim Care Respir J, 2004; 13(4):185-97. 3) Halpin, D.M.G. et al. Identifying COPD patients at increased risk of mortality: Predictive value of clinical study baseline data. Respiratory Medicine, 2008; 102: 1615-1624.

Symbicort® Turbuhaler® (fumarato de formoterol diidratado/budesonida) 6/100 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações asmáticas. A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: Symbicort®Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento.

As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da ASMA, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Crianças (a partir de 4 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 1 inalação uma vez ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 1 inalação duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 8 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1- 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia.

Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/100 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106.

Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 6/200 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações.

Contra-indicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA ou DPOC pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentes relacionadas com a droga, consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia.

Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas.

Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto.

Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106.

Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 12/400 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: Os pacientes devem ser aconselhados a ter sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. 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Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 12/400 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106

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Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Interações medicamentosas: Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol.

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Contraindicações: Hipersensibilidade a alguns dos componentes da fórmula.

Interações medicamentosas com fumarato de formoterol di-hidratado: Outros agonistas adrenérgicos – excesso da estimulação adrenérgica.

SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

Eventos 2012 NACIONAIS V Curso Nacional de Ventilação Mecânica e II Curso Nacional de Sono Data: 22 a 24 de março Local: Novotel Jaraguá Rua Martins Fontes 71 - Centro São Paulo - SP XIII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia Data: 19 a 21 de abril Local: Hotel Windsor Atlântica Av. Atlântica 1020 – Copacabana Rio de Janeiro - RJ V Encontro Nacional sobre Tuberculose e II Fórum da Parceria Brasileira contra a Tuberculose 30/05 a 02/06, Belém - PA Encontro Nacional de Infecções Respiratórias e Tuberculose Data: 28 a 30 de junho Local: CREMEGO – Conselho Regional de Medicina do Estado de Goiás Rua T- 28 n° 245, Qd. 24, Lt. 19 e 20 Setor Bueno, Goiânia - GO XXXVI Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia XII Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória VII Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia Data: 27/11 a 01/12 Local: Minascentro, Belo Horizonte - MG. Informações: SBPT 0800 61 62 18 – sbpt@sbpt.org.br

INTERNACIONAIS ATS 2012 Data: 18-23 de maio de 2012 Local: San Francisco, CA-USA Informações: www.thoracic.org VIII Congresso ALAT 2012 05 a 07 de julho Local: Radisson Victoria Plaza Hotel Montevideo – Uruguay Informações: www.alatox.com ERS 2012 Data: 01-05 de setembro de 2012 Local: Viena, Austria Informações: www.ersnet.org CHEST 2012 Data: 20 a 25 de outubro de 2012 Local: Atlanta, GA-EUA Informações: www.chestnet.org

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Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas.

Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais.

O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço ­www­.­­jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 6 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil) . . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá,

o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal.

A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras.

A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver.

Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado.

Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras.

Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida.

Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://­www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html.

Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente.

Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.

Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30.

Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão.

O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20.

Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original.

Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida.

Carta ao Editor: Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas à matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Serão avaliados também o relato de casos incomuns. Deve ser redigida de forma sucinta, corrida e sem o item introdução. Não deve apresentar resumo/abstract e nem palavras-chave/keywords. Não deve ultrapassar 1000 palavras e ter no máximo duas figuras e/ou tabelas. Admitimos que as figuras sejam subdividas em A, B, C e D, mas que se limitem apenas duas. As referências bibliográficas devem se limitar a dez.

Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração.

As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas.

Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas.

Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/ loftext.noprov.html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13.

2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9].

Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

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Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro Carvalho Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 20/223.

CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil.

Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61‑3245-6218

Email do Jornal Brasileiro de Pneumologia: jpneumo@jornaldepneumologia.com.br (Secretária Luana Campos)

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Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste.

Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%.

Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257.

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a para c a pacient 2 da e

A escolha de dosagem possibilita dar passos acima ou abaixo no tratamento da asma, se necessário.

No tratamento da DPOC, tem a força que o Doutor precisa para cada paciente.2,3

Um corpo extenso de evidências no qual o Doutor pode basear-se. Eficácia que definiu o padrão no tratamento da asma e da DPOC.3

Dados

es o padrõ5 definind to n e m de trata

6,7

Reduz a mortalidade e a progressão da DPOC, mesmo em pacientes moderados.

Seretide® é a terapia combinada que provou alcançar e manter o controle 3 da asma a longo prazo.

5,8

Ajude-os a sentir como a vida pode ser melhor.

O uso de Seretide® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula. Aconselha-se cautela ao coadministrar inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex., cetoconazol).

Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo

Nycomed Pharma Ltda.

Rua do Estilo Barroco, 721 - CEP 04709-011 - São Paulo - SP Mais informações poderão ser obtidas diretamente com o nosso Departamento Médico ou por meio de nossos representantes.

Produto de uso sob prescrição médica.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

Parcerias confiáveis2

2

Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67

P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado.

Janeiro/2012 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J

Componentes

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação do Serviço de Informação Médica (0800 701 2233 ou http://www.sim-gsk.com.br). Minibula do medicamento na próxima página desta edição.

REPENSE BR/SFC/0080/11 – FEV/12

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pneumocócica PREVALÊNCIA

DESAFIO A doença causada pelo S. pneumoniae é a maior causa de doença e morte em crianças e adultos no mundo.3

Jornal Brasileiro de Pneumologia

A doença pneumocócica é a causa número 1 de mortes evitáveis por vacinação, a maioria devida à pneumonia.1 O S. pneumoniae é o agente da pneumonia adquirida na comunidade em cerca de 50% dos casos em adultos2

doença

ISSN 1806-3713

Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.38, número 2, p. 145-278 Março/Abril 2012

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Função pulmonar persistentemente reduzida em crianças e adolescentes com asma

BRONCOSCOPIA Broncoscopia no diagnóstico de tuberculose pulmonar em pacientes com baciloscopia de escarro negativa Tomografia de coerência óptica broncoscópica

DERRAME PLEURAL Differentiating between tuberculosis-related and lymphoma‑related lymphocytic pleural effusions by measuring clinical and laboratory variables: Is it possible?

SEVERIDADE

DPOC

O Streptococcus pneumoniae é o agente mais encontrado em pneumonia, inclusive em casos que necessitam de internação em unidade de terapia intensiva2

Diurnal variations in the parameters of pulmonary function and respiratory muscle strength in patients with COPD

RISCOS

Pletismografia respiratória por indutância: estudo comparativo entre calibração por manobra de isovolume e calibração qualitativa diagnóstica em voluntários saudáveis avaliados em diferentes posturas

IMPACTO SOCIAL No ano de 2007, ocorreram 735.298 internações por pneumonia no Brasil, conforme o Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde, correspondendo à primeira causa de internação por doença pelo CID-10 8

Using the interrupter technique to evaluate airway resistance in cystic fibrosis patients

Março/Abril 2012 volume 38 número 2

O risco de pneumonia pneumocócica aumenta com a idade4, possivelmente devido ao declínio do sistema imunológico5, bem como ao aumento das comorbidades relacionadas com a idade.6,7

FUNÇÃO PULMONAR

IMAGEM Aspectos tomográficos do carcinoma bronquíolo-alveolar e dos adenocarcinomas mistos com componente bronquíolo-alveolar

INFECÇÃO Adesão a diretrizes e impacto nos desfechos em pacientes hospitalizados por pneumonia adquirida na comunidade em um hospital universitário

EXPERIMENTAL Novo modelo de endoprótese traqueal autoexpansível de fabricação nacional: estudo experimental em coelhos

PEDIATRIA Pneumonia adquirida na comunidade e derrame pleural parapneumônico relacionados a Mycoplasma pneumoniae em crianças e adolescentes

TUBERCULOSE 493517 PRD1139 - Material produzido em Julho/11

Referências Bibliográficas: 1. CDC. Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, 2006--2015. MMWR 2006; 55(18):511-515. 2. Corrêa RA, Lundgren FLC, Pereira-Silva JL, et al. Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida na comunidade em adultos imunocompetentes – 2009. J Bras Pneumol. 2009;35(6):574-601. 3. WHO. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine WHO position paper. WER 83(42):373-84. 4. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137:977-88 . 5. Schenkein JG, Park S, Nahm MH Pneumococcal vaccination in older adults induces antibodies with low opsonic capacity and reduced antibody potency Vaccine 26 (2008) 5521–5526. 6. Musher DM, Rueda AM, KakaAS , Mapara SMThe Association between Pneumococcal Pneumonia and Acute Cardiac Events. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:158–65. 7. Jasti H, Mortensen EM, Obrosky DS. Causes and Risk Factors for Rehospitalization of Patients Hospitalized with Community-Acquired Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:550–6. 8. Ministério da Saúde. Datasus. Tecnologia da Informação ao serviço do SUS. Morbidade Hospitalar do SUS - por local de internação - Brasil. Internações por pneumonia, 2007. Disponível em http://tabnet. datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/miuf.def. Acesso 22/09/2010.

Avaliação do teste de nitrato redutase para a detecção rápida de resistência aos medicamentos de primeira linha em cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas de pacientes em um hospital geral p.145-278

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda Rua Verbo Divino, 1.400 Chácara Santo Antonio CEP: 04719-002 - São Paulo - SP www.wyeth.com.br

Tempo entre o início dos sintomas e o tratamento de tuberculose pulmonar em um município com elevada incidência da doença

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Tomografia de ­coerência óptica ­broncoscópica