Imunoterapia no carcinoma hepatocelular avançado: padrões de resposta

Introdu O

O carcinoma hepatocelular (CHC) é uma neoplasia maligna primária caracterizada por uma alta taxa de morbimortalidade. O prognóstico do CHC avançado ou irressecável é definido pela carga tumoral, função hepática e estado físico qualitativo do indivíduo, sendo refinado pelo uso de ferramentas como a dosagem da alfafetoproteína (AFP), escores MELD, Child-Pugh e albumina-bilirrubina. Dentre as diferentes opções de tratamento, destacam-se as terapias sistêmicas, sendo necessária que a função hepática esteja preservada, para que não se caracterize um quadro de CHC terminal.

O CHC é caracterizado por lesões hipervasculares na fase arterial com washout nas fases tardias, com lesões mais avançadas podendo se mostrar heterogêneas, com bordas irregulares, halo peritumoral, necrose central e calcificações, além de invasão vascular e formação de trombos intraluminais, que podem ser vistos tanto na TC como na RM, que também pode mostrar restrição à difusão. Cada método tem seu ponto relevante, no entanto recomenda-se o mesmo tipo de exame para seguimento e avaliação comparativa.

Em 2020, a ANVISA aprovou o uso da combinação Atezolizumabe (TECENTRIQ®) e Bevacizumabe (AVASTIN®) e aumentou o arsenal de terapias sistêmicas no combate ao CHC avançado, que contava como principal representante o Sorafenibe (NEXAVAR ®). O estudo em questão traz um relato de caso com os achados de imagem em um paciente usando a nova combinação, mostrando seus padrões de resposta.

CASO

Paciente masculino, 75 anos, com antecedente de hepatopatia crônica secundária a infecção por HCV tratado há 3 anos, com carga viral indetectável, apresentando no

(A) e pós-tratamento (B): mesmos achados descritos na fase arterial, porém com melhor evidência da diminuição da vascularização lesional com necrose intratumoral, embora sem apresentação da mesma resposta em todas as lesões hepáticas.

CHC multicêntrico restrito ao fígado, não passível de tratamento local, com dosagem de AFP de 1460 mcg/L (VR até 7 mcg/L). A TC evidenciou múltiplos nódulos hipervascularizados com washout pelo meio de contraste esparsos pelo parênquima, os maiores com componente central hipoatenuante compatíveis com área de liquefação/ necrose. A análise histopatológica indicou CHC com extensa necrose, marcado por áreas de neoplasia imatura com intensa anaplasia. Decidiu-se pelo início de tratamento sistêmico com esquema Atezolizumabe/Bevacizumabe, com resposta terapêutica parcial após 3 meses. Houve redução das dimensões e vascularização da maioria das lesões, destacando-se as do segmento II e VI, que apresentavam conteúdo inteiramente liquefeito (Figuras 1 e 2).

Discuss O

A utilização da combinação Atezolizumabe e Bevacizumabe passou a ser primeira linha no tratamento de CHC, com evidências de superioridade em relação ao Sorafenibe, um inibidor multiquinase, como mostrado no estudo de III fase IMbrave150. A terapia combinada apresentou uma redução de 42% no risco de morte em comparação ao uso do Sorafenibe, com taxas de sobrevida aos 12 meses de 67,2% e de 54,6%, respectivamente. Tais resultados podem encontrar respaldo no mecanismo de associação dessas drogas, em que o Atezolizumabe é um anticorpo monoclonal anti-PD-L1, citocina expressa em superfícies tumorais, que oferece barreira a ação citolítica linfocitária, uma das principais limitações na resposta do organismo às tumorações.

Já o Bevacizumabe é um anticorpo monoclonal anti-VEGF com efeito antiangiogênico e potenciais efeitos imunomoduladores no microambiente tumoral, como aumento de infiltração de células T linfocíticas e redução dos componentes de modulação de resposta dessas células. O Bevacizumabe também parece atuar de forma sinérgica aumentando a eficácia do Atezolizumabe.

Ao se discutir resposta ao tratamento é preciso falar sobre o RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), um conjunto de critérios para avaliação da resposta terapêutica em tumores sólidos, concentrando-se na análise unidimensional do tumor para dizer se houve resposta completa, parcial, estabi- lidade ou progressão da doença. Diante do surgimento e aumento do uso de terapias loco regionais e sistêmicas, a análise única da evolução do diâmetro das lesões tumorais mostrou-se insuficiente para definir resposta ao tratamento, pois essas terapias mostravam pouca alteração no diâmetro tumoral, mesmo aumentando significativamente a sobrevida do paciente. Sendo assim, foi feita uma modificação nos critérios avaliativos com o mRECIST (modified RECIST), que utiliza basicamente os mesmos parâmetros definidos no RECIST convencional, porém leva em consideração a avaliação das áreas de necrose e vascularização, melhorando a análise objetiva de resposta para CHC tratados com tais esquemas terapêuticos.

No caso em questão, a imunoterapia levou justamente a esse padrão evolutivo que passou a ser valorizado com o mRECIST: tumores que apresentavam pouca ou nenhuma alteração em seu tamanho, mas apresentaram significativas reduções na vascularização e aumento da área de necrose. Outro fator importante é que o tratamento imunoterápico apresenta muitas vezes um maior tempo de resposta quando comparado a outras terapias, assim como são descritos por vezes fenômenos de pseudoprogressão, com um aumento do tamanho das lesões e/ou aparecimento de novas lesões que precede a resposta terápica. O mRECIST é só mais uma ferramenta para auxiliar no processo evolutivo da análise dos tratamentos do CHC, em que é preciso: ajustes técnicos na aquisição da imagem e na administração do contraste, definição de áreas lesionais compatíveis, medidas corretas do diâmetro tumoral, além de uma melhor distinção de áreas de necrose com áreas de tumor ativo com baixa perfusão arterial.

Conclus O

O uso de Atezolizumabe e Bevacizumabe representa um avanço promissor no tratamento do CHC avançado, determinando padrões de imagens de resposta terapêutica que devem ser valorizados. As novas ferramentas para avaliação de lesões hepáticas no CHC, como o mRECIST, se mostraram prósperas e devem ser incorporadas no manejo de tumores sólidos, com necessidade de maiores estudos para o seu aperfeiçoamento, contribuindo para o seguimento, prognóstico e qualidade de vida do paciente.

Refer Ncias

- Galle, Peter R. et al. Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (IMbrave150): an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology, [S.l.], v. 22, n. 7, p. 991-1001, 2021.

Kinami, T. et al. Evaluation of Response to Atezolizumab Plus Bevacizumab in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma Using the Combination of Response Evaluation Criteria in Solid Tumors and Alpha-Fetoprotein. Cancers (Basel), v. 15, n. 8, p. 2304, 2023.

Llovet, J. M.; LENCIONI, R. mRECIST for HCC: Performance and novel refinements. Journal of Hepatology, v. 72, n. 2, p. 288-307, 2020.

- Reig, M. et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. Journal of Hepatology, v. 76, n. 2, p. 397-417, 2022.

Autores

Leonardo Rosolen Iunes

Daniel Linhares Cardoso

Diego Nascimento dos Santos

Regis Otaviano França Bezerra

Médicos Radiologistas

Serviço de Radiologia e Diagnóstico por Imagem Hospital Sírio Libanês