LVrch_11_2020 by jozef24

Медицинский научно-практический журнал № 11 2020

ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЯ

ИНФЕКЦИИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА

• Диета и дерматологические заболевания • Первичная заболеваемость дерматозами у народов Крайнего Севера • Соматическая патология при псориазе • Диетотерапия в лечении псориаза • Системная красная волчанка • Потенциальные маркеры ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей • Клинический случай парвовирусной инфекции • Современные данные о видах иммунного ответа Страничка педиатра Из практики. Ревматология

Актуальная тема Событие

• Особенности клинико-лабораторных показателей псевдотуберкулезной инфекции у детей • Консервативная терапия остеоартроза коленного сустава в амбулаторной практике • Повышение эффективности эрадикационной терапии H. рylori • Российский национальный конгресс кардиологов: инновации антикоагулянтной терапии в обеспечении ее эффективности и безопасности

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)

Подписные индексы: Объединенный каталог «Пресса России» 38300 «Каталог российской прессы» 99479 Каталог ФГУП «Почта России» П1642

От редакции От редакции

№ 11 ноябрь 2020

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Елена Ольгертовна Гируцкая, Lvrach@osp.ru ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР Марина Чиркова НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР Ирина Ковалева КОРРЕКТОР Наталья Данилова КОМПЬЮТЕРНАЯ ВЕРСТКА И ГРАФИКА Татьяна Кыртикова Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783

E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОТДЕЛ Галина Блохина РУКОВОДИТЕЛЬ ПРОЕКТА Денис Самсонов УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2020 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 ISSN печатной версии – 1560 5175 ISSN элетронной версии – 2687 1181 Дата выхода в свет – 13.11.2020 г. Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных ВАК Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Каталог «Подписные издания», официальный каталог Почты России – П1642 РЕКЛАМА Светлана Иванова, тел.: (495) 725-4780/81/82, lana@osp.ru Юлия Патронова, тел.: (499) 703-18-54, patronova@osp.ru МАРКЕТИНГ Полина Коротун, marketing@osp.ru Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы».

Дорогие коллеги!

Представляем вам номер, посвященный проблемам иммунного ответа, инфекционных болезней и дерматовенерологии. Надеемся, вы найдете для себя много полезной и интересной информации. Также мы стараемся держать вас в курсе онлайн-событий, предлагая обзор Российского национального конгресса кардиологов. С уважением, главный редактор Елена Ольгертовна Гируцкая

Иллюстрации — Adobe Stock.

ПРЕЗИДЕНТ Михаил Борисов ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР Галина Герасина КОММЕРЧЕСКИЙ ДИРЕКТОР Татьяна Филина

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Содержание

Ноябрь 2020, № 11

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) Новости News Дерматовенерология. Dermatovenereology

Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Диета и дерматологические заболевания: аспекты профилактики и лечения/ В. А. Охлопков, Е. А. Лялюкова, Е. Н. Чернышева, Е. В. Надей, А. В. Лялюков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Diet and dermatological diseases: aspects of prevention and treatment/ V. A. Okhlopkov, E. A. Lyalyukova, E. N. Chernysheva, E. V. Nadey, A. V. Lyalukov . . 7 Первичная заболеваемость дерматозами у селькупов – одного из народов Крайнего Севера (оседлое и кочевое население)/ А. В. Цай, Ю. Э. Русак, Е. Н. Ефанова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Primary incidence of dermatoses in the Selkup – one of the people of the Polar region (settled and nomadic population)/ A. V. Tsay, Yu. E. Rusak, E. N. Efanova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Соматическая патология у пациентов с псориазом/ Л. А. Юсупова, А. Ф. Латыпова, Р. Г. Тухбатуллина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Somatic pathology in patients witj psoriasis/ L. A. Yusupova, A. F. Latypova, R. G. Tukhbatullina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Диетотерапия в лечении псориаза и коморбидного метаболического синдрома/ М. А. Уфимцева, А. А. Попов, Л. В. Федотова, Е. С. Мыльникова, Ю. М. Бочкарев, Д. С. Жунисова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Nutritional interventions in treatment of psoriasis and metabolic syndrome/ M. A. Ufimtseva, A. A. Popov, L. V. Fedotova, E. S. Mylnikova, Yu. M. Bochkarev, D. S. Zhunisova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Системная красная волчанка: настороженность в практике дерматолога/ М. М. Тлиш, Ж. Ю. Наатыж, Т. Г. Кузнецова, Е. А. Черненко . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Systemic lupus erythematosus: alertness in the practice of a dermatologist/ M. M. Tlish, Zh. Yu. Naatyzh, T. G. Kuznetsova, E. A. Chernenko . . . . . . . . . . . . . . .23 Потенциальные маркеры ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей/ Н. О. Переверзина, Е. О. Грибалева, А. С. Алленова, Д. М. Скандер, П. В. Колхир . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Potential markers of response to treatment of patients with chronic spontaneous urticaria/ N. O. Pereverzina, E. O. Gribaleva, A. S. Allenova, D. M. Skander, P. V. Kolkhir. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Содержание

Инфекции. Вакцинопрофилактика Infections. Vaccine prophylaxis

Клинический случай парвовирусной инфекции/ А. А. Гришаева, Ж. Б. Понежева, Л. И. Гоманова, М. Б. Карапетян, Н. Н. Каншина, Н. А. Цветкова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 A clinical case of parvovirus infection/ A. A. Grishaeva, Zh. B. Ponezheva, L. I. Gomanova, M. B. Karapetian, N. N. Kanshina, N. A. Tsvetkova . . . . . . . . . . 32 Современные данные о видах иммунного ответа/ Д. А. Сизов, Н. Ю. Рукина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Current condition of immune response types/ D. A. Sizov, N. Yu. Rukina . . . 35

Страничка педиатра Pediatrician’s page

Особенности клинико-лабораторных показателей в различные периоды псевдотуберкулезной инфекции у детей на территории Новосибирской области/ Е. И. Краснова, Г. С. Карпович, А. В. Васюнин, И. В. Куимова, Е. Н. Кибирева, Е. Ю. Ермолович, В. С. Селиванов, А. В. Забела, А. Е. Шестаков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Clinical and laboratory reatures in different periods of pseudotuberculosis infection in children in the territory of the Novosibirsk region/ E. I. Krasnova, G. S. Karpovich, A. V. Vasyunin, I. V. Kuimova, E. N. Kibireva, E. Yu. Ermolovich, V. S. Selivanov, A. V. Zabela, A. E. Shestakov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Из практики. Ревматология From practical experience. Rheumatology

К вопросу о консервативной терапии остеоартроза коленного сустава в амбулаторной практике/ О. А. Каплунов, К. О. Каплунов, Е. Ю. Некрасов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 The ambulatory practice of the conservative therapy of knee joint osteoarthrosis/ O. A. Kaplunov, K. O. Kaplunov, E. Yu. Nekrasov . . . . . . . . . . . 46

Актуальная тема Topical theme

Повышение эффективности эрадикационной терапии H. рylori: фокус на приверженность пациентов и безопасность лечения/ М. Д. Ардатская, Т. Б. Топчий, Л. И. Буторова, Е. В. Саютина, Е. М. Туаева, Ю. Н. Лощинина, М. П. Егорычева, Н. Н. Макарова, Н. Ю. Аникина, Г. Ф. Саидова, Е. Г. Мельникова, Л. Н. Проскуратова, Н. Г. Кадникова, М. А. Калашникова, Е. В. Марченко, Л. Н. Павлова, М. С. Яковенко, В. Л. Могильная, Н. В. Крапивная . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Improving the effectiveness of H. pylori eradication therapy: focus on patient compliance and treatment safety/ M. D. Ardatskaya, T. B. Topchiy, L. I. Butorova, E. V. Sayutina, E. M. Tuaeva, Yu. N. Loschinina, M. P. Egorycheva, N. N. Makarova, N. Yu. Anikina, G. F. Saidova, E. G. Melnikova, L. N. Proskuratova, N. G. Kadnikova, M. A. Kalashnikova, E. V. Marchenko, L. N. Pavlova, M. S. Yakovenko, V. L. Mogilnaya, N. V. Krapivnaya . . . . . . . . . . . 52

Событие Event

Инновации антикоагулянтной терапии в обеспечении ее эффективности и безопасности/ В. Тиндальский . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Anticoagulant therapy innovations in ensuring for effectiveness and safety/ V. Tindalsky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

Alma mater

Последипломное образование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Редакционный совет / Editorial board Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва

Состав редакционной коллегии/ Editorial team: М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва) О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва) Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) В. А. Ахмедов/ V. A. Akhmedov (Омск) З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала) С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва) Е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-Петербург) Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва) Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва) Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва) Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва) Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва) И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск) Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва) И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург) С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва) С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва) Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва) Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва) Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва) Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва) П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва) Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск) М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва) Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва) М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск) Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва) Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва) С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург) О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва) Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва) Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва) А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва) С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград) С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва) А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва) В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва) Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва) В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва) А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва) А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва) В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва) В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва) Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва) Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург) Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва) Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва) Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва) Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва) Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва) М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва) В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва) Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва) П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва) Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва) П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Новости

Cердечно-сосудистые заболевания в период пандемии В Москве в онлайн-формате прошло мероприятие фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм», приуроченное к Всемирному дню борьбы с инсультом. И хотя сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) не увеличивают риск заболеть COVID-19, но пациенты с ССЗ тяжелее переносят инфекцию. Ведь ССЗ – самая частая сопутствующая патология при коронавирусной инфекции: она встречается у 1/3 пациентов с COVID-19. По статистике, ССЗ повышает риск госпитализации в 6 раз и повышает риск летального исхода в 12 раз. Пациенты с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 имеют повышенный риск тромбозов. Однако в то же время возрастает риск кровотечений, поэтому необходимо искать баланс между эффективной профилактикой и лечением тромбозов и снижением риска больших кровотечений. К сожалению, страх перед инфицированием привел к серьезному снижению объема медицинской помощи при ССЗ во всех странах: • на 10–40% сократились случаи обращения за медицинской помощью пациентов с острым

коронарным синдромом и другими неотложными сердечно-сосудистыми заболеваниями; • на 20–50% снизились показатели плановой госпитализации по поводу ССЗ; • на 25% выросло число случаев поздней госпитализации. Все это не может не вызывать серьезной озабоченности врачебного сообщества.

О каких продуктах забыли россияне? Сегодня более 3,5 миллиона россиян страдают от заболеваний сердечно-сосудистой системы, а в год от этой патологии умирает 1,8 миллиона человек. Всемирная организация здравоохраннения заявляет, что как минимум 50% здоровья человека зависит от его образа жизни, куда входит в том числе и ежедневный рацион. В преддверии Всемирного дня сердца фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер» совместно с ВЦИОМ провела исследование, которое выявило, едят ли россияне полезные для сердца продукты. Как показали результаты, ежедневный рацион граждан нашей страны недостаточно сбалансирован

Новости портала https://www.lvrach.ru/ В прошедшем месяце для медицинской общественности наконец-то сменилась главная тема новостной повестки. Хотя бы на какой-то промежуток времени мы стали видеть чуть меньше новостей о COVID-19 и вспомнили лучшие научные достижения человечества. В начале октября были объявлены лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине, а также по химии, достижения которой в этом году оказались наиболее близки к биомедицинским наукам. Лауреатами Нобелевской премии по химии стали Эммануэль Шарпантье (Институт Макса Планка, Берлин) и Дженнифер А. Дудна (Калифорнийский университет, США) за открытия в области редактирования генома и разработку метода CRISPR/Cas9. Эта технология имеет важнейшее значение для всех наук о жизни и вносит большой вклад в разработку новых методов лечения. После первых экспериментов с CRISPR/Cas9 в 2012 г., использование метода стало увеличиваться взрывными темпами. Мечты об излечении наследственных заболеваний могут стать реальностью уже в скором времени. Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Харви Альтеру, Майклу Хоутону и Чарльзу Райсу за открытие и изучение вируса гепатита C. Благодаря их открытиям появились доступные и высокочувствительные методы тестирования крови на наличие вируса, что приостановило распространение инфекции через переливаемую кровь по всему миру. Также это послужило началом для ускоренной разработки противовирусных препаратов от гепатита C. Тем не менее, по актуальным оценкам ВОЗ, в 2016 г. от гепатита С умерли почти 400 000 человек, главным образом в результате цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. И это суровое напоминание о том, что растущее понимание особенностей COVID-19 и

наличие на горизонте вакцин и новых методов лечения может быть недостаточным для того, чтобы остановить пандемию. С началом пандемии возникло много споров относительно того, какие маски лучше использовать. Ученые проверили свойства (воздухопроницаемость и способность блокировать образование капель) одиннадцати распространенных тканей домашнего обихода, используя медицинскую маску в качестве эталона. Было обнаружено, что все протестированные ткани достаточно эффективны для блокирования частиц размером 100 нанометров, аналогичных тем, которые могут выделяться при разговоре, кашле и чихании. Эффект наблюдался даже при наличии всего одного слоя. Несмотря на то, что в клинические рекомендации Минздрава включен ряд препаратов для лечения COVID-19, на настоящий момент таковых средств с хорошей доказательной базой нет. Чтобы ускорить разработку антикоронавирусной терапии, некоторые группы исследователей изучают уже имеющиеся препараты, использующиеся в лечении других заболеваний. Определенный защитный эффект против тяжелой коронавирусной инфекции продемонстрировали статины. По-видимому, это связано с их противовоспалительным эффектом и ингибированием связывающих способностей вируса. Интересные результаты появились в области ревматологии. За последнее десятилетие появлялось много данных о различиях между пациентами с ревматоидным артритом с аутоантителами, обнаруживаемыми в их крови, и без них. У таких пациентов также различаются и отдаленные исходы. Авторы работы из журнала PLOS Medicine предложили формально разделить ревматоидный артрит на тип 1, с аутоантителами, и тип 2, без аутоантител, в надежде, что

для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Из 20 основных продуктовых категорий фрукты (бананы, абрикосы, апельсины, мандарины) занимают только 15-е место, после макарон, сосисок и кондитерской сдобы. Ситуация чуть лучше в Северо-Кавказском федеральном округе (11-е место) и в Сибирском федеральном округе (13-е место). Слишком редко употребляются нежирные молочные продукты (йогурт, творог, сметана) – их место только 12-е из 20 возможных. На Дальнем Востоке эти продукты стоят на 16-й строчке. Почти в самом низу рейтинга популярных продуктов ежедневного рациона россиян оказалась категория с несолёной и неконсервированной рыбой – 19-е место, а ведь ее нужно есть не реже двух раз в неделю! Гипертоникам со стажем и просто людям, заботящимся о своем здоровье, необходимо сбалансировать свой рацион таким образом, чтобы в суточную норму по калориям было включено как можно больше разных витаминов и микроэлементов. Особое внимание нужно уделить калию и магнию, которые так необходимы для поддержки стабильной работы сердца.

это приведет к улучшению подбора терапии этого заболевания. В другой работе исследователи из США обнаружили, что лечение антибиотиками до травмы сустава может уменьшить воспаление и замедлить прогрессирование посттравматического остеоартрита. В частности, они изучили, как снижение численности бактерий в кишечнике до травмы влияет на развитие остеоартрита после травматического повреждения сустава. Нарушение состава микрофлоры, вероятно, также является патогенетической основой обострений воспалительных заболеваний кишечника. По данным исследования из журнала Американской гастроэнтерологической ассоциации, на это может влиять избыточное употребление фруктозы с пищей. Авторы работы планируют разработать мероприятия по предотвращению провоспалительного влияния диетической фруктозы, а также оценить влияние диеты на канцерогенез. Минутка скепсиса. Обличительное расследование провели сотрудники университета Альберты (Канада). В своей работе они оценили, что подавляющее большинство блогеров, занимающихся физическими упражнениями, не обладают квалификацией, чтобы давать подобные советы. Между тем отсутствие образования и сертификации может способствовать дезинформации и нанесению вреда людям. Не меньше проблем связано с популярными безрецептурными биодобавками, якобы улучшающими мозговые функции. Их регистрация в целом менее строгая, чем у фармацевтических препаратов. Ученые провели поиск по базам данных средств для улучшения когнитивных функций, и в 10 исследуемых добавках ученые обнаружили 5 незарегистрированных составляющих. FDA выпустило серию предупреждений для компаний, продающих биодобавки с неутвержденными ингредиентами, однако, по мнению авторов исследования, для решения проблемы требуется большая огласка и привлечение внимания общественности и представителей власти на разных уровнях. Подготовил Илья Левашов

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

Диета и дерматологические заболевания: аспекты профилактики и лечения В. А. Охлопков*, доктор медицинских наук, профессор Е. А. Лялюкова**, 1, доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Чернышева***, доктор медицинских наук Е. В. Надей**, кандидат медицинских наук А. В. Лялюков**** * ИВДПО ФНКЦ РР, Москва, Россия ** ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия *** ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Россия **** ФГБОУ ВО СГУ, Сочи, Россия Резюме. Целью обзора явилось изучение современных литературных данных о влиянии диеты на состояние кожи и течение некоторых дерматологических заболеваний. Недавние исследования обнаружили тесную связь между диетой и рядом дерматологических заболеваний. Аллергические реакции на продукты, западный тип питания могут значительно изменять состав микробиома и проницаемость кишечника. В условиях нарушенного микробного баланса и изменения барьерной функции кишечника увеличивается проникновение в системный кровоток иммуногенных молекул, включая пищевые антигены, бактериальные токсины и патогены, которые могут накапливаться в коже, нарушать эпидермальный барьер, способствовать хроническому воспалению. Однако при атопическом дерматите у детей элиминационные диеты не показали значительного преимущества в снижении тяжести заболевания, напротив, чаще регистрировались нежелательные явления, связанные с недостаточностью питания, дефицитом витаминов и минералов. Несмотря на то, что диетические вмешательства – важный аспект терапии и превентивной медицины при широком спектре дерматологических заболеваний, многие вопросы на сегодняшний день остаются открытыми. Ключевые слова: дерматологические заболевания, диета. Для цитирования: Охлопков В. А., Лялюкова Е. А., Чернышева Е. Н., Надей Е. В., Лялюков А. В. Диета и дерматологические заболевания: аспекты профилактики и лечения // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 07-11. DOI: 10.26295/OS.2020.75.65.001

Diet and dermatological diseases: aspects of prevention and treatment V. A. Okhlopkov*, E. A. Lyalyukova**, 1, E. N. Chernysheva***, E. V. Nadey**, A. V. Lyalukov**** * Institute of Higher and Further Professional Education FNKTs RR, Moscow, Russia ** Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Omsk, Russia Astrakhan, Russia **** Sochi State University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Sochi, Russia *** Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Abstract. The purpose of the review was to study the data of the modern literature on the effect of diet on the skin condition and the course of some dermatological diseases. Recent studies have shown a strong link between diet and a number of dermatological conditions. Food allergies and Western eating patterns can dramatically alter microbiome composition and intestinal permeability. In conditions of disturbed microbial balance and changes in the barrier function of the intestine, the penetration of immunogenic molecules into the systemic circulation, including food antigens, bacterial toxins and pathogens, which can accumulate in the skin, disrupt the epidermal barrier and contribute to chronic inflammation, increase. However, in children with atopic dermatitis, elimination diets did not show a significant advantage in reducing the severity of the disease; on the contrary, adverse events associated with malnutrition, lack of vitamins and minerals were more often recorded. Despite the fact that dietary intervention is an important aspect of the treatment and prevention of a wide range of dermatological diseases, many questions remain open today. Keywords: dermatological diseases, diet. For citation: Okhlopkov V. A., Lyalyukova E. A., Chernysheva E. N., Nadey E. V., Lyalyukov A. V. Diet and dermatological diseases: aspects of prevention and treatment // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11); 07-11. DOI: 10.26295/OS.2020.75.65.001

1Контактная

информация: lyalykova@rambler.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология а протяжении десятилетий роль диеты при кожных заболеваниях оставалась предметом непрекращающихся дискуссий. Исследования последних лет показали, что диета может влиять на результат лечения заболеваний кожи и служить одним из аспектов их профилактики. Цель данного обзора – представить современные литературные данные о влиянии диеты на состояние кожи и течение некоторых дерматологических заболеваний.

Акне Акне (от др.-греч. <κμή – острие, разгар, расцвет), или угревая болезнь, – хроническое заболевание волосистой части тела, которое клинически проявляется в виде невоспалительных комедонов или воспалительных папул, пустул и узелков. В патогенезе заболевания ключевую роль играют три основных фактора: гиперсекреция кожного жира, аномальная десквамация кератиноцитов, приводящая к обструкции протоков, и воспаление, опосредованное Propionibacterium acnes. Это восьмое по распространенности медицинское расстройство в мире: приблизительно 85% подростков и молодых людей в возрасте от 12 до 25 лет страдают акне. Заболевание особенно распространено в западных странах. Считается, что это явление связано с избытком углеводов в типичной западной диете. Высокая гликемическая нагрузка способствует усилению передачи сигналов инсулином/инсулиноподобным фактором роста (IGF-1). В итоге формируется гиперпролиферация сальных желез, стимулируется липогенез и гиперплазия акроинфундибулярных кератиноцитов с развитием акне. В течение многих лет дерматологи отрицали связь между акне и диетой, основываясь на ранних исследованиях, одно из которых, изучившее взаимосвязь между потреблением шоколада и акне, завершилось в 1969 г. Сравнение эффектов от употребления шоколада с плацебо в течение четырехнедельного периода не обнаружило разницы в степени тяжести заболевания [1]. На основании этого исследователи пришли к выводу, что диета не влияет на развитие и течение акне. Однако в последующем были обнаружены существенные методологические недостатки при планировании данного исследования [2]. В последние годы убедительно доказано, что характер питания является потенциальной причиной развития акне. Доказана роль ряда продуктов и компонентов пищи, в частности молочных продуктов, а также рациона питания с высокой гликемической нагрузкой (западный тип питания). Западный тип питания, имеющий более высокую гликемическую нагрузку, может являться потенциальной причиной появления акне. Продукты с высоким гликемическим индексом, такие как сахар, белый хлеб и белый рис, быстро всасываются, что приводит к более высокому уровню глюкозы в сыворотке и, соответственно, повышению уровня инсулина. Инсулин и IGF-1 увеличивают выработку кожного жира, стимулируют синтез андрогенов надпочечниками и увеличивают биодоступность андрогенов. Все указанные факторы играют роль в патогенезе акне [3]. Эта теория была проверена с помощью рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). В одном из них 10-недельная диета с низкой гликемической нагрузкой привела к уменьшению угревой сыпи, а гистопатологическое исследование образцов кожи показало уменьшение воспаления и уменьшение размера сальных желез [3]. В другом исследовании 12-недельная диета с низкой гликемической нагруз8

кой привела к уменьшению угревой сыпи с соответствующим улучшением чувствительности к инсулину, уменьшением биодоступности тестостерона и уменьшением андрогенов надпочечников [4]. Установлено, что любые молочные продукты, а также цельное молоко, обезжиренное молоко и йогурт, независимо от частоты и количества выпитого, повышали вероятность появления акне [3-9]. Предполагается участие нескольких механизмов такой связи. Первый – IGF-1. В период полового созревания уровень IGF-1 увеличивается под влиянием гормона роста, и это ухудшает течение акне [10]. Концентрация IGF-1 в крови варьируется в зависимости от тяжести угревой болезни. Самые высокие концентрации IGF-1 обнаружены у женщин с акне, а количество воспалительных элементов положительно коррелировало с уровнями IGF-1 в плазме. IGF-1 стимулирует волосяной фолликул и себоциты, что приводит к развитию воспаления. Второй возможный механизм – стимуляция IGF-1 синтеза андрогенов яичниками и яичками. У пациентов с угревой болезнью наблюдалась положительная корреляция между концентрациями IGF-1, сульфата дегидроэпиандростерона, дигидротестостерона, количеством воспалительных элементов и секрецией кожного жира. Молоко из магазинов богато не только прогестероном, полученным из плаценты, но и другими предшественниками дигидротестостерона – 5α-прегнандиолом и 5α-андростандионом. Молоко содержит 5α-восстановленные стероиды, которые являются предшественниками дигидротестостерона. Предполагается, что они повышают комедогенность, стимулируя выработку кожного жира и вызывая гиперкератинизацию. Кроме того, многих молочных коров лечат бычьим гормоном роста для увеличения надоев молока, молоко этих коров содержит более высокие уровни IGF-1. Третий механизм – модуляция активности фактора транскрипции (FoxO). Исследования, проведенные американскими дерматологами, показали, что молоко и молочные продукты через IGF-1-путь фосфинозитид-3-киназы (PI3K)/Akt модулируют активность фактора транскрипции FoxO1, что усугубляет воспаление. Установлено, что активация FoxO1 играет важную роль в патогенезе заболевания, так как регулирует работу генов, ассоциированных с акне, и секрецию сальных желез. Атопический дерматит Атопический дерматит является наиболее распространенным хроническим зудящим воспалительным дерматозом, которым страдают 15-30% детей и 2-10% взрослых [11]. Дисфункция кожного барьера и измененные иммунные ответы являются основными участниками патогенеза [11]. Филаггрин (FLG) играет важную роль в поддержании гомеостаза эпидермиса, помогая удерживать воду и обеспечивать барьерную функцию. Мутации в гене FLG приводят к повышенной восприимчивости к антигенам окружающей среды. Нарушенный барьер, вторичный по отношению к экологическим или генетическим причинам, обычно является предшествующим событием в развитии атопического дерматита [11]. Теория диеты и микробиома подразумевает, что снижение местной и системной иммунной толерантности в результате изменения микробиома кишечника способно помочь объяснить рост атопических заболеваний, наблюдаемый в западном мире [11]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология Вклад микробиома кишечника в иммунный гомеостаз нарушается типичной западной диетой. Низкое содержание клетчатки и высокое содержание жира, характерные для западной диеты, в корне меняют микробиом кишечника, что приводит к недостаточному производству иммуномодулирующих метаболитов. Нарушение кишечного барьера способствует проникновению компонентов пищевого химуса, микробов и токсинов в системный кровоток, достигающий кожи, где запускаются иммунные ответы Th2, приводящие к дальнейшему ее повреждению [11]. У многих пациентов с атопическим дерматитом имеются положительные тесты на IgE к определенным продуктам, однако это лишь указывает на наличие сенсибилизации, но не на наличие пищевой аллергии. В каждом слу чае на личие сенсибилизации следует подтверж дать пищевым провокационным тестом [11]. Тестирование на аллергию без указания на наличие аллергии у пациентов с атопическим дерматитом не рекомендуется. Если у пациента в анамнезе есть аллергия, может быть полезно пройти тест на пищевую аллергию. Если у пациента имеется реакция на определенные продукты в анамнезе, можно провести тесты на пищевую аллергию. Если соблюдается диета с отказом от пищевых продуктов, ее следует проводить под наблюдением диетолога. В слу чаях док у мента льно подтверж денной пищевой аллергии рекомендуется избегать употребления конкретного пищевого аллергена или аллергенов. Рекомендации по элиминационной диете и исключению продуктов, наиболее часто вызывающих аллергию (коровье молоко, яйца, соевые продукты, рыба и другие морепродукты, орехи), в последние годы подвергаются сомнению. Систематический обзор девяти рандомизированных клинических исследований, в которых изучали влияние элиминационных диет при атопическом дерматите, не обнаружил доказательств существенной их пользы [12]. Ограничение пищевых продуктов не показало значительного преимущества в снижении тяжести заболевания у детей [13], при этом отмечались такие нежелательные явления, как потеря веса, задержка роста ребенка, развитие заболеваний, ассоциированных с недостатком витаминов и минералов [14, 15]. Имеются данные, что пищевой глютен может повреждать кишечный барьер с развитием повышенной проницаемости кишечника даже у людей, не страдающих целиакией [12, 13]. Исследования показали, что чувствительность к глютену была связана с тяжелыми кожными проявлениями, напоминающими атопический дерматит, а некоторые пробиотики демонстрировали способность гидролизовать полипептиды глютена [12, 13]. По мнению исследователей, использование пробиотиков при атопическом дерматите, ассоциированном с чувствительностью к глютену, представляется перспективным подходом к терапии. В настоящее время данное направление требует дополнительного изучения. Ранее было показано, что низкий уровень витамина D коррелирует с тяжестью кожных заболеваний, а микробиота кишечника может регулировать системный метаболизм витамина D [12, 13]. Пробиотики могут повышать уровень витамина D в сыворотке крови и экспрессию рецептора витамина D [12, 13], однако вопрос, имеет ли это протективный эффект при атопическим дерматите, требует уточнения. В настоящее время не получено убедительных данных о пользе пищевых добавок на основе цинка, витаминов D, E, B12, B6 при атопическом дерматите [14, 15]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Рак кожи Немеланомный рак кожи – наиболее распространенный вид рака в мире. Многочисленные исследования показали, что диета, богатая фруктами и овощами, снижает риск рака в целом, независимо от локализации. Лабораторные исследования на животных и людях продемонстрировали роль диетических факторов в снижении риска рака кожи. В 1975 г. исследование мышей, подвергшихся воздействию ультрафиолетового (УФ) излучения, показало, что у 30% мышей, находившихся на обычном питании, развивалась плоскоклеточная карцинома. Напротив, только у 7% грызунов, получавших специальную диету, развилось заболевание [16]. Эта диета включала смесь витаминов C и E с глутатионом. Более позднее исследование на мышах показало, что добавленная к рациону питательная смесь, которая включала витамин С, селен и экстракт зеленого чая, значительно замедляла возникновение рака кожи [17]. Лабораторные исследования выявили механизмы, с помощью которых диетические факторы могут влиять на канцерогенез. Онкогенез немеланомного рака кожи – многоступенчатый процесс, и УФ-излучение играет важную роль в развитии заболевания. УФ-излучение сопровождается образованием свободных радикалов, которые повреждают ДНК, а также способны стимулировать пролиферацию клеток и воспаление [18, 19]. УФ-излучение приводит к иммуносупрессии, что затрудняет способность распознавать раковые клетки. Факторы питания могут влиять на этот процесс с помощью ряда различных механизмов [20-22]. Антиоксиданты блокируют свободнорадикальные процессы, выступая в качестве «ловушек» для свободных радикалов, активируют гены, которые увеличивают экспрессию генов, ассоциированных с репликацией и репарацией ДНК [23]. В то время как первоначальные исследования были сосредоточены на хорошо известных пищевых веществах, таких как витамины C и E, бета-каротин и селен, исследования подтвердили влияние множества других фитонутриентов (соединений, содержащихся в продуктах растительного происхождения), включая куркумин, ликопин и генистеин, флавоноиды сои [24, 25]. Исследования показали, что такие соединения, как экстракт виноградных косточек и эллаговая кислота (содержится в таких продуктах, как малина), являются мощными поглотителями супероксидных радикалов и что эти соединения способны защищать ДНК от повреждения [26]. Исследования на животных показали, что полифенолы защищают кожу от разрушающего воздействия УФ-излучения, включая уменьшение воспаления кожи, окислительного стресса и повреждения ДНК [27]. Имеются клинические исследования, показавшие роль диетическ их факторов в сни жении аспектов фотоканцерогенеза. Показано, что прием томатной пасты, богатой ликопином, защищает кожу от эффектов, вызванных УФ-излу чением, вк лючая эритему и повреж дение ДНК [28]. Другие исследования показали, что прием моркови и томатов с высоким содержанием бета-каротина и ликопина может защитить от повреждений, опосредованных УФ-излучением [29]. Если говорить конкретно о профилактике рака кожи, исследования на людях дали противоречивые результаты [30]. Исследования, в которых были использованы антиоксидантные добавки, не подтвердили их роль в профилактике рака кожи. В исследовании, в котором приняли участие 9

Дерматовенерология более 22 000 врачей-мужчин, добавление бета-каротина не повлияло на частоту возникновения заболевания [31], как и исследование с добавками селена [32]. То есть использование антиоксидантных добавок к пище (содержащих витамин C, витамин E, бета-каротин, селен и цинк) не повлияло на частоту возникновения немеланомного рака кожи. Однако, когда исследования были сосредоточены на потреблении антиоксидантов через цельные продукты, были отмечены многообещающие тенденции. В 11-летнем проспективном наблюдательном исследовании проанализировали потребление 38 групп продуктов питания, чтобы определить оптимальные модели питания в профилактике рака кожи [33]. Мясожировая диета увеличивала риск плоскоклеточного рака кожи, в то время как фруктовая и овощная диеты снижали риск на 54%. У пациентов, которые снизили на 21% потребление калорий (за счет жиров) наряду с увеличением потребления бета-каротина, витамина С и клетчатки, значительно реже регистрировался немеланомный рак кожи по сравнению с контролем [34, 35]. Почему добавки не помогли предотвратить рак кожи, в то время как диетическое потребление цельных продуктов оказалось многообещающим? Одна из причин может быть связана с биохимией антиоксидантов и их эффектами. Процесс окисления и, соответственно, антиокисления не является простой цепочкой событий, а представляет собой хорошо сбалансированную систему. Антиоксиданты, нейтрализуя свободные радикалы, сами могут стать прооксидантами. Было высказано предположение, что цельные продукты могут содержать вещества для нейтрализации этого вновь созданного прооксиданта, в то время как изолированные добавки не могут. Таким образом, при оценке исследований in vitro и на животных становится ясно, что определенные диетические факторы обладают значительными антиканцерогенными свойствами, особенно в отношении канцерогенеза, вызванного УФ-излучением. Исследования на людях, принимающих изолированные пищевые добавки, не показали положительных результатов. Однако потребление диетических антиоксидантов и фитохимических веществ в виде цельных продуктов, особенно фруктов и овощей, оказалось многообещающим. Старение кожи Старение кожи, потеря эластичности – процессы, которые связаны с изменениями коллагена и эластических волокон кожи, на которые влияет диета. В частности, прием сахара может ускорить появление признаков старения, поскольку он способствует сшиванию коллагеновых волокон. Сшивание происходит посредством процесса, известного как гликирование. В этом процессе устанавливается ковалентная связь между аминокислотами в коллагене и эластином, присутствующими в дерме. Эти аминокислоты связаны глюкозой и фруктозой, что приводит к производству конечных продуктов гликирования. Этот процесс ускоряется гипергликемией. При накоплении конечных продуктов гликирования в коже могут происходить структурные изменения, приводящие к увеличению жесткости и снижению эластичности [36]. Гликация идет полным ходом в раннем взрослом возрасте со скоростью, которая варьируется в зависимости от диеты [37], в этой связи диетическая профилактика становится важной. Хотя глюкоза и фруктоза в рационе питания игра10

ют важную роль, другие продукты, в зависимости от метода приготовления, могут содержать предварительно сформированные конечные продукты гликирования [38]. Процессы приготовления, которые приводят к более высокому уровню конечных продуктов гликирования, включают жарение продуктов и запекание [39]. Исследования также были сосредоточены на продуктах питания, которые могут подавлять выработку конечных продуктов гликирования. К ним относятся травы и специи, такие как орегано, корица, гвоздика, имбирь и чеснок, а так же вещества, естественным образом содержащиеся в некоторых фруктах и овощах, такие как липоевая кислота [40, 41]. Псориаз В современной литературе появились данные о коморбидности псориаза и целиакии (глютеновой энтеропатии), о предрасположенности части пациентов с псориазом к развитию непереносимости глютена. Полученные данные свидетельствуют о снижении выраженности клинических проявлений псориаза и лабораторных маркеров целиакии при соблюдении безглютеновой диеты. Гипотезы о взаимосвязи псориаза и целиакии основываются на общих генетических факторах нарушения врожденного и приобретенного иммунного ответа, повышении кишечной проницаемости, дефиците витамина D, абсорбция которого снижается при глютеновой энтеропатии [43-48]. Помимо значимости безглютеновой диеты при псориазе представлены существенные доказательства того, что пациенты с псориазом имеют более высокую распространенность сопутствующих заболеваний (ожирение, диабет, гипертония), которые повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Метаанализ 27 рандомизированных исследований показал, что псориаз связан с повышенной заболеваемостью диабетом [43]. Метаанализ 25 исследований с участием более 265 000 пациентов показал, что псориаз значительно увеличивает вероятность дислипидемии [44]. Кроме того, наличие псориаза само по себе может служить независимым фактором риска инфаркта миокарда (ИМ). В популяционном исследовании, сравнивающем риск ИМ у более чем 130 000 пациентов с псориазом с вероятностью этого события более чем у 500 000 лиц контрольной группы, было обнаружено, что пациенты с псориазом имели повышенный скорректированный относительный риск инфаркта миокарда даже с поправкой на такие факторы риска, как гипертония, диабет и гиперлипидемия [45, 46]. Пациенты с псориазом чаще имели ангиографически подтвержденные ССЗ по сравнению с контрольной группой [47]. Еще в одном исследовании, посвященном пациентам с тяжелым псориазом, показано, что у них был повышенный риск сердечно-сосудистой смертности независимо от традиционных факторов риска ССЗ [48]. В ряде исследований увеличение тяжести псориаза или более длительная продолжительность заболевания и, следовательно, более серьезное или продолжительное кожное воспаление были связаны с более высоким риском ССЗ [46-48]. При изучении связи между псориазом и ССЗ подчеркивается роль повышенных уровней провоспалительных цитокинов в крови и активации эндотелиального воспаления [49]. Модель на мышах продемонстрировала, что стойкое кожное воспаление способствует воспалению корня аорты, развитию тромбоза, увеличению сывороточных уровней провоспалительных цитокинов [50]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология Пациентам с псориазом следует рекомендовать диету как основную терапию для снижения сердечно-сосудистого риска. Ряд исследований показал, что определенные диеты можно рассматривать как «противовоспалительные». В одном рандомизированном исследовании группа получала средиземноморскую диету. Было отмечено улучшение показателей функции эндотелия, а также снижение сывороточных уровней С-реактивного белка и интерлейкина-18 (ИЛ-18) [51]. Поскольку было показано, что определенные режимы питания улучшают маркеры сосудистого воспаления, многие врачи рекомендуют диету, богатую овощами, цельнозерновыми продуктами, омега-3 жирными кислотами. Национа льный фонд псориаза рекомендова л проводить скрининг факторов риска ССЗ у пациентов в возрасте от 20 лет. Однако в исследовании, проведенном врачами первичной медико-санитарной помощи и кардиологами, было обнаружено, что у большинства пациентов с псориазом не проверяли наличие факторов риска ССЗ [52]. Таким образом, дерматологи играют решающую роль в информировании пациентов о рисках, связанных с их кожными заболеваниями. Кроме того, врач должен мотивировать пациентов на снижение этих рисков посредством изменения диеты. Герпетиформный дерматит Дюринга Непереносимость глютена – ключевой фактор в развитии еще одного заболевания – герпетиформного дерматита Дюринга, нередко ассоциированного с целиакией. При этом у всех пациентов с герпетиформным дерматитом наблюдается повышенная проницаемость кишечника, в том числе и у пациентов без признаков кишечного заболевания [51, 52].

шательствам, при которых снижение массы тела – не цель. Само по себе снижение массы тела не может улучшить состояние кожи. Целью должно быть именно здоровое питание. Заключение Недавн ие исследован и я обнару ж и л и т есн у ю связь между диетой и рядом дерматологических заболеваний. Аллергические реакции на продукты, западный тип питания могут значительно изменять состав микробиома и проницаемость кишечника. В условиях нарушенного микробного баланса и изменения барьерной функции кишечника увеличивается проникновение в системный кровоток иммуногенных молекул, включая пищевые антигены, бактериальные токсины и патогены, которые могут накапливаться в коже, нарушать эпидермальный барьер, способствовать хроническому воспалению. Однако при атопическом дерматите у детей элиминационные диеты не показали значительного преимущества в снижении тяжести заболевания, напротив, чаще регистрировались нежелательные явления, связанные с недостаточностью питани я, недостатком витаминов и минералов. Несмотря на то, что диетические вмешательства – важный аспект терапии и превентивной медицины при широком спектре дерматологических заболеваний, многие вопросы на сегодняшний день остаются открытыми. 

Литература/References 1. Fulton J., Plewig G., Kligman A. Effect of chocolate on acne vulgaris // JAMA. 1969; 210: 2071-2074. [PubMed] [Google Scholar]. 2. Goh W., Kallianpur K., Chow D. A., et al. Chocolate and acne: how valid was the original study? // ClinDermatol. 2011; 29 (4): 459-460. [PubMed]

Розацеа Ключевым фактором является хроническое воспаление кожи, триггером которого могут выступать стресс, нарушения вегетативной нервной системы, тревожные расстройства, инсоляция, особенности характера питания, прием некоторых лекарственных препаратов, аллергены. Их влияние на появление симптомов розацеа объясняется дисбалансом вазоактивных молекул с повышенной продукцией вазодилатирующих веществ, таких как простагландин E2, способствующих приливу крови и расширению сосудов кожи [53]. Наибольшее внимание исследователей из возможных микробных агентов, соучастников патогенеза розацеа, вызывают Helicobacter pylori и микробные нарушения при синдроме избыточного бактериального роста в кишечнике. Показана связь розацеа с хронической патологией кишечника – язвенным колитом, целиакией. Воспалительные изменения в тонком кишечнике выявляются примерно у 30% пациентов. Согласно наблюдениям многих авторов, есть несколько продуктов, которые усугубляют течение розацеа. К ним относят печень, молочные продукты (йогурт, сметана, сыр), овощи (баклажаны, помидоры, шпинат, горох, белая фасоль), фрукты (авокадо, бананы, сливы, виноград, инжир, цитрусовые), приправы и ароматизаторы (шоколад, ваниль, соевый соус, уксус) [53]. Таким образом, общие рекомендации по изменению режима питания при заболеваниях кожи вк лючают в первую очередь хорошо известные и хорошо обоснованные рекомендации по здоровому питанию: увеличение потребления клетчатки (овощей, цельнозерновых продуктов), ограничение потребления сахара и насыщенных жиров, потребление продуктов без предварительной термической обработки. При этом следует подчеркнуть, что в лечении кожных заболеваний важный аспект принадлежит именно диетическим вмеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

[Google Scholar]. 3. Adebamowo C., Spiegelman D., Danby F., et al. High school dietary dairy intake and teenage acne // J Am AcadDermatol. 2005; 52: 207-214. [PubMed] [Google Scholar]. 4. Adebamowo C., Spiegelman D., Berkey C., et al. Milk consumption and acne in teenaged boys // J Am AcadDermatol. 2008; 58: 787-793. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. 5. Adebamowo C., Spiegelman D., Berkey C., et al. Milk consumption and acne in adolescent girls // Dermatol Online J. 2006; 12: 1. [PubMed] [Google Scholar]. 6. Bowe W., Joshi S., Shalita A. Diet and acne // J Am AcadDermatol. 2010; 6 3 (1): 124-141. [PubMed] [Google Scholar]. 7. Di Landro A., Cazzaniga S., Parazzini F., et al. GISED Acne study group. Family history, body mass index, selected dietary factors, menstrual history, and risk of moderate to severe acne in adolescents and young adults // J Am AcadDermatol. 2012; 67 (6): 1129-1135. [PubMed] [Google Scholar]. 8. Ismail N. H., Manaf Z. A., Azizan N. Z. High glycemic load diet, milk and ice cream consumption are related to acne vulgaris in Malaysian young adults: a case control study // BMC Dermatol. 2012; 12: 13. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]. 9. Danby F. W. Nutrition and acne // ClinDermatol. 2010; 28 (6): 598-604. [PubMed] [Google Scholar]. 10. http://www.cancer.org/cancer/cancercauses/other carcinogens/athome/ recombinant-bovine-growth-hormone [December 7, 2012]. 11. Seite S., Bieber Th. Barrier function and microbiotic dysbiosis in atopic dermatitis // Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015; 8: 479-483. Published online 2015 Sep 15. DOI: 10.2147/CCID.S91521. 12. Boyce J. A., Assa'ad A., Burks A. W., et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: summary of the NIAIDSponsored Expert Panel report // J Am Acad Dermatol. 2011; 64 (1): 175-192. DOI: 10.1016/j.jaad.2010.11.020. Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/

Дерматовенерология

Первичная заболеваемость дерматозами у селькупов — одного из народов Крайнего Севера (оседлое и кочевое население) А. В. Цай1 Ю. Э. Русак, доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Ефанова, кандидат медицинских наук БУ ВО ХМАО-Югры СурГУ, Сургут, Россия Резюме. Заболеваемость дерматозами народов Севера тесно связана с образом жизни, традиционными промыслами (оленеводство, рыболовство, сбор дикоросов), воздействием неблагоприятных климатических факторов, а также влиянием промышленных предприятий на хрупкую природу Севера. Наряду с проблемой антропогенного и техногенного загрязнения окружающей среды большинства регионов Севера существует и проблема широкого распространения различных биогеохимических аномалий, среди которых ведущее место принадлежит природному дефициту йода и широкому распространению йоддефицитных заболеваний. Территориальной особенностью, имеющей сезонный характер, являются аллергические дерматиты, вызванные укусами насекомых (комары, мошки), а также высыпания на коже, связанные с климатогеографическими факторами (холодовая крапивница, простые контактные раздражительные (ирритантные) и фотоконтактные дерматиты и др.). В статье приведен обзор структуры дерматологической заболеваемости одного из малочисленных народов Севера — селькупов. Обозначена актуальность проблемы охраны здоровья коренных и малочисленных народов Севера, указаны основные климатогеографические факторы территории проживания селькупов, оказывающие непосредственное влияние на состояние кожи. Ретроспективно по медицинской документации были проанализированы данные годовых отчетов кожно-венерологического диспансера г. Салехарда, центральной районной больницы Красноселькупского района, результаты медицинских осмотров и амбулаторного приема дерматовенеролога в г. Ноябрьске и поселке Красноселькупск за 3 года. Объектом обследования являлись пациенты – селькупы, разделенные на кочевые и оседлые группы. Ключевые слова: Север, селькупы, коренные и малочисленные народы, дерматозы, заболеваемость. Для цитирования: Цай А. В., Русак Ю. Э., Ефанова Е. Н. Первичная заболеваемость дерматозами у селькупов — одного из народов Крайнего Севера (оседлое и кочевое население) // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11), 12-14. DOI: 10.26295/OS.2020.32.99.002

Primary incidence of dermatoses in the Selkups — one of the people of the Polar region (settled and nomadic population) A. V. Tsay1, Yu. E. Rusak, E. N. Efanova Surgut State University, Surgut, Russia Abstract. The incidence of dermatoses of the peoples of the North is closely related to the way of life, traditional trades (reindeer husbandry, fishing, gathering wild plants), the impact of adverse climatic factors, as well as the influence of industrial enterprises on the fragile nature of the North. Along with the problem of anthropogenic and technogenic pollution of the environment in most regions of the North, there is also the problem of the widespread occurrence of various biogeochemical anomalies, among which the leading place belongs to natural iodine deficiency and the widespread occurrence of iodine deficiency diseases. A territorial feature that is seasonal in nature is allergic dermatitis caused by insect bites (mosquitoes, midges), as well as skin rashes associated with climatic and geographical factors (cold urticaria, simple contact irritable and photocontact dermatitis, etc.). The article gives a review of the dermatologic morbidity structure for one of small peoples of the North — the Selkups. Urgency of the problem of healthcare for indigenous and small peoples of the North was indicated, main climatic and geographical factors of the Selkup habitat were shown, which directly influence on the skin condition. In retrospect, according to medical documentation, the data of annual reports of the skin and venereologic dispensary in the city of Salekhard, the central district hospital of the Krasnoselkupsky district, the results of medical examinations and outpatient visits to a dermatovenerologist in the city of Noyabrsk and the village of Krasnoselkupsk for 3 years were analyzed. The object of the examination was patients — Selkups, divided into nomadic and sedentary groups. Keywords: the North, the Selkups, indigenous and minority peoples, dermatitis, disease. For citation: Tsay A. V., Rusak Yu. E., Efanova E. N. Primary incidence of dermatoses in the Selkups — one of the people of the Polar region (settled and nomadic population) // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 12-14. DOI: 10.26295/OS.2020.32.99.002

1Контактная

информация: nyuta.tsay@mail.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология роблема охраны здоровья коренных малочисленных народов Севера в последние годы приобрела особую актуальность в связи с планами правительства Российской Федерации значительно расширить освоение природных ресурсов в арктических и субарктических регионах страны. Заболеваемость дерматозами народов Севера тесно связана с образом жизни, традиционными промыслами (оленеводство, рыболовство, сбор дикоросов), воздействием неблагоприятных климатических факторов, а также влиянием промышленных предприятий на хрупкую природу Севера [1, 5, 6]. Попытки изменить традиционный образ жизни аборигенов путем переселения их в города и поселки привели к росту алкоголизма, ожирения и других издержек урбанизации. Особое значение имеют климатогеографические условия [2, 3, 4, 6]. Факторами, определяющими характерные особенности климата Ямала, являются продолжительные периоды полярного дня и полярной ночи, которые формируют своеобразие природопользования в регионе, а также влияют на радиационный баланс и его составляющие. Длительность световых дней повышает приток суммарной годовой солнечной радиации [1, 5–7]. Наряду с проблемой антропогенного и техногенного загрязнения окружающей среды большинства регионов Севера существует и проблема широкого распространения различных биогеохимических аномалий, среди которых ведущее место принадлежит природному дефициту йода и широкому распространению йоддефицитных заболеваний [2, 6]. Территориальной особенностью, имеющей сезонный характер, являются аллергические дерматиты, вызванные укусами насекомых (комары, мошки), а также высыпания на коже, связанные с климатогеографическими факторами (холодовая крапивница, простые контактные раздражительные (ирритантные) и фотоконтактные дерматиты и др.). Целью данного исследования явилось изучение первичной дерматологической заболеваемости селькупов — одного из народов Крайнего Севера.

Материалы и методы исследования Ретроспективно по медицинской документации были проанализированы данные годовых отчетов кожно-венерологического диспансера г. Салехарда, центральной районной больницы Красноселькупского района, результаты медицинских осмотров и амбулаторного приема дерматовенеролога в г. Ноябрьске и поселке Красноселькупск за 3 года. Объектом обследования являлись пациенты — селькупы, разделенные на кочевые и оседлые группы. Результаты и их обсуждение Заболеваемость населения Красноселькупского района Коренное население Красноселькупского района — селькупы, которые делятся на две группы — кочевые и оседлые. Кочевое население селькупов передвигается с места на место для освоения новых территорий, поиска продуктов питания. Оседлая часть населения проживает на территории Красноселькупского района в национальных жилищах или благоустроенных квартирах. В связи с разницей в местах жительства обе группы отличаются между собой как образом жизни, так и состоянием здоровья. Среди заболеваний кожи и подкожно-жировой клетчатки (ПЖК) у селькупов наиболее распространены инфекции данной локализации, атопический и аллергический контактный дерматит (рис. 1). Первое место по частоте регистрации занимают инфекционные болезни кожи и ПЖК. Это связано с образом жизни ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

300

Заболеваемость, чел.

250

200

150

100

0 2011 Болезни кожи и ПЖК Атопический дерматит Контактный дерматит

2012

2013

Годы

Другие дерматиты (экзема) Псориаз

Рис. 1. Дерматологическая заболеваемость взрослого населения селькупов за трехлетний период селькупов, низким уровнем навыков гигиены, отсутствием своевременно оказанной медицинской помощи из-за удаленности проживания определенных групп населения (чаще кочевых) от районных центров. На втором месте по частоте встречаемости находится атопический дерматит. Его распространенность преимущественно среди детского населения селькупов обусловлена генетической предрасположенностью (атопией) к аллергическим кожным реакциям. В патогенезе атопического дерматита ведущая роль отводится функциональному иммунодефициту; расстройства нервной системы и психоэмоциональной сферы носят скорее вторичный характер. Немалое значение имеют быт и уровень жизни коренного населения Севера. В силу малочисленности и некоторых национальных традиций среди селькупов распространены близкородственные браки, что приводит к появлению у новых поколений различной генетически детерминированной патологии. На третьем месте среди дерматологических заболеваний стоят аллергические контактные дерматиты. Распространенность их высока как среди взрослого, так и среди детского населения Красноселькупского района и связана с характером быта и питания, условиями жизни селькупов. При анализе сравнительных характеристик у детей от 0 до 14 лет и подростков 15-17 лет очевидно превалирование инфекционных болезней кожи и ПЖК (чаще всего пиодермий), а также атопического дерматита (рис. 2, 3). При сравнении заболеваемости дерматозами оседлых и кочевых селькупов Красноселькупского района выяснилось, что у оседлого населения она значительно ниже. Обусловлено это, вероятно, лучшей доступностью медицинской помощи оседлому населению и возможностями соблюдения правил личной гигиены в качестве мер первичной профилактики инфекционных дерматозов. В 2016 г. проведен целевой медицинский осмотр кочевого и оседлого населения селькупов для выявления дерматологической патологии. Кочевых селькупов всего осмотрено 13

Дерматовенерология

300

40 35

250

200

Заболеваемость, чел.

150

100

Болезни кожи и ПЖК Атопический дерматит Контактный дерматит

2012

2013

Таблица Сравнительная характеристика дерматологической заболеваемости кочевого и оседлого населения селькупов

Нозологические формы

Инфекционные болезни кожи и ПЖК

Болезни кожи и ПЖК Атопический дерматит Контактный дерматит

Другие дерматиты (экзема) Псориаз

70 человек, из них 54 — взрослые, 16 — дети. В результате аллергодерматозы выявлены у 20% (взрослые и дети), а инфекционные болезни кожи и ПЖК — у 44% осмотренных. Атопический дерматит и псориаз у кочевого населения селькупов в ходе медицинского осмотра не зарегистрированы. Разительно отличаются данные у оседлых селькупов. Всего осмотру подверглись 284 человека. Инфекционные болезни кожи и ПЖК выявлены в 18% случаев, что в 2,5 раза ниже, чем у кочевого населения. Атопический дерматит обнаружился в 11% случаев, тогда как у кочевых селькупов он не выявлен. Частота других аллергодерматозов сопоставима в обеих группах. Кроме того, среди оседлого населения регистрировались случаи псориаза и локализованной склеродермии (табл.).

Кочевое население, взрослое и детское, абс. (%), n = 70

Оседлое население, взрослое и детское, абс. (%), n = 284

30 (44)

52 (18)

2012

2011

Годы

Рис. 2. Дерматологическая заболеваемость детского населения селькупов 0–14 лет за трехлетний период

2013

Годы

Другие дерматиты (экзема) Псориаз

Рис. 3. Дерматологическая заболеваемость детского населения селькупов 15–17 лет за трехлетний период Выводы В структуре дерматологической заболеваемости коренного населения Севера — селькупов наиболее часто встречаются инфекционные заболевания кожи и ПЖК, аллергические контактные и простые контактные дерматиты, вызванные попаданием на кожу различных химических веществ (препаратов бытовой химии, косметики, горюче-смазочных материалов, химических реагентов, растений). Удельный вес патологии кожи в общей заболеваемости за последнее время значительно возрос, прежде всего за счет пищевых и лекарственных токсикодермий и других поражений кожи аллергической природы, инфекционных и вирусных заболеваний, а также участившихся случаев хронических дерматозов, таких как атопический дерматит и псориаз. Принимая во внимание ухудшение экологической ситуации в мире в целом и в России в частности, продолжающиеся процессы урбанизации, ожидаемым является возрастание удельного веса аллергодерматозов и токсикодермий в структуре дерматологической заболеваемости. 

Литература/References 1. Алексеевский Н. И. Геоэкологическое состояние арктического побережья России и безопасность природопользования. М.: ГЕОС, 2007. 584 с. [Alekseyevskiy N. I. Geoekologicheskoye sostoyaniye arkticheskogo poberezh’ya Rossii i bezopasnost’ prirodopol’zovaniya.

Атопический дерматит

—

33 (11)

Аллергический контактный дерматит

14 (20)

64 (22)

Простой контактный дерматит

10 (14)

23 (7)

0 2011

Локализованная склеродермия

Псориаз

[Geoecological state of the Arctic coast of Russia and environmental safety.] M.: GEOS, 2007. 584 p.] 2. Гемуев И. Н. Семья у селькупов. Новосибирск, 1984. 156 с. [Gemuyev I. N. Sem’ya u sel’kupov. [Family at the Selkups.] Novosibirsk, 1984. 156 p.] 3. Евладов В. П. По тундрам Ямала к Белому острову. Тюмень, 1992. 281 с.

— —

16 (5) 1 (0,3)

[Yevladov V. P. Po tundram Yamala k Belomu ostrovu. [On the tundra of the Yamal Peninsula to the White Island.] Tyumen’, 1992. 281 p.] Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

Соматическая патология у пациентов с псориазом Л. А. Юсупова*, 1, доктор медицинских наук, профессор А. Ф. Латыпова** Р. Г. Тухбатуллина**, доктор фармацевтических наук, профессор * КГМА – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань, Россия ** ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, Казань, Россия Резюме. В статье оценена частота выявления сопутствующей соматической патологии у больных псориазом. В исследование было включено 107 пациентов с псориазом в возрасте от 19 до 75 лет и старше. Анализировался анамнез, содержащий информацию о причинах возникновения заболевания и его продолжительности, предшествующем лечении, триггерных факторах. Клинический метод исследования включал общее клиническое обследование больного, в том числе консультации смежных специалистов для заключения о наличии сопутствующей соматической патологии или уточнения степени тяжести уже имеющегося заболевания и рекомендаций по лечению и динамическому наблюдению. В рамках исследования проводилась клиническая оценка кожи и слизистых оболочек, оценка локализации кожного процесса, характера течения заболевания, определение давности, сезонности, длительности течения псориаза, эффекта от проводимой ранее терапии, сроков возникновения рецидивов. По результатам исследования установлено, что у 83,1% обследуемых больных присутствует соматическая патология, среди которой доминируют заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной системы, органов пищеварения и ЛОР-органов. Выявлены особенности распределения сопутствующей патологии у пациентов с псориазом, которые следует учитывать при составлении плана лечения таких больных. Ключевые слова: псориаз, соматическая патология, коморбидность, патология сердечно-сосудистой системы, патология органов пищеварения, патология дыхательной системы. Для цитирования: Юсупова Л. А., Латыпова А. Ф., Тухбатуллина Р. Г. Соматическая патология у пациентов с псориазом // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 15-18. DOI: 10.26295/OS.2020.83.29.003

Somatic pathology in patients witj psoriasis L. A. Yusupova*, 1, A. F. Latypova**, R. G. Tukhbatullina** * Kazan state medical Academy, Kazan, Russia ** Kazan state medical University, Kazan, Russia Abstract. The article estimates the frequency of detection of concomitant somatic pathology in patients with psoriasis. The study included 107 psoriasis patients aged 19 to 75 years and older. Anamnesis of the disease was analyzed, which contains information about the causes of the disease and its duration, previous treatment, and trigger factors. The clinical method of the study included a General clinical examination of the patient, including consultations with related specialists to conclude the presence of concomitant somatic pathology or clarify the severity of an existing disease and recommendations for treatment and dynamic follow-up. The study was carried out clinical evaluation of the skin and mucous membranes, assessment of localization skin process, nature of the disease, definition of limitations, seasonality, duration of psoriasis, the effect of earlier therapy, time of recurrence. According to the results of the study, 83.1% of the examined patients have somatic pathology, which is dominated by pathology of the cardiovascular system, digestive organs, respiratory system and ENT organs. The features of the distribution of comorbidities in patients with psoriasis, which should be taken into account when drawing up a treatment plan for such patients, were revealed. Keywords: psoriasis, somatic pathology, comorbidity, pathology of the cardiovascular system, pathology of the digestive system, pathology of the respiratory system. For citation: Yusupova L. A., Latypova A. F., Tukhbatullina R. G. Somatic pathology in patients with psoriasis // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 15-18. DOI: 10.26295/OS.2020.83.29.003

сориаз является иммуноассоциированным, генетически детерминированным, органоспецифическим хроническим эритематозно-сквамозным системным дерматозом многофакториальной природы. В общей структуре дерматологической заболеваемости псориаз составляет от 2% до 5% [1-3]. По данным многочисленных отечественных и зарубежных авторов при псориазе

1Контактная

информация: yuluizadoc@hotmail.com

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

возможны все виды коморбидности, в том числе описывается сочетание псориаза с другими соматическими заболеваниями, что отличает его от ряда хронических дерматозов, а в некоторых случаях обострение сопутствующей соматической патологии является триггерным фактором возникновения или рецидива псориаза [4-7]. В то же время сопутствующие заболевания могут возникать на фоне развившегося дерматоза или даже являться осложнением псориаза. Но чаще всего обнаруживается случайная и неуточненная коморбидность, 15

Дерматовенерология когда псориаз ассоциируется с рядом сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистые, сахарный диабет, ожирение, неалкогольную жировую болезнь печени и воспалительные заболевания кишечника [8]. Патогенез псориаза и его сопутствующих заболеваний разделяют как генетическая предрасположенность, так и воспалительные пути, к которым относятся пути ФНО-α и ИЛ-23/ИЛ-17. В современном представлении псориаз характеризуется тяжелым вариабельным клиническим течением и торпидностью ко многим методам терапевтического воздействия. Псориаз включает в себя как генетические, так и экологические факторы. Патофизиология дерматоза опосредована воспалительными процессами Th1/17, которые перекрываются такими факторами риска, как стимулирование тромбоза, атеросклероза, аномального липидного обмена; эпидермальной пролиферацией, которая может повысить уровень мочевой кислоты, что приводит к повреждению эндотелия и окислительному стрессу; и повышенной регуляцией ангиогенеза, что может привести к повреждению сосудов [9-11]. В связи с этим перед назначением комплексного лечения важно выявить фоновую соматическую патологию для подбора индивидуальной, оптимизированной терапии псориаза. Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению сопутствующих заболеваний у больных псориазом, литературных данных о частоте патологии различных систем органов у этих пациентов не достаточно. Поэтому проблема выявления сопутствующей соматической патологии у больных псориазом, влияющей на выбор, успех проводимой терапии и продолжительность ремиссии, является весьма актуальной. Целью данного исследования было оценить частоту выявления и структуру сопутствующей соматической патологии у больных псориазом с учетом клинического течения. Материалы и методы исследования Под нашим наблюдением находилось 107 пациентов с псориазом в возрасте от 19 до 75 лет и старше. Их обследование проводилось по единому алгоритму в соответствии с разработанными индивидуальными картами. Объектом исследования были больные псориазом, проходившие лечение на базе поликлинического отделения Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканский клинический кожно-венерологический диспансер». Осмотр и обследование больных псориазом дополнялись из данных медицинской документации. В качестве основного материала исследования использовалась медицинская документация (амбулаторная карта больного, форма 025-10/уТ-06). В качестве основных методов исследования использовались: клинический, социальный, математико-статистический. В качестве единицы наблюдения взяты случаи заболевания пациентов. Условием отбора контингента амбулаторных больных для включения в данное исследование было их соответствие диагностическим критериям и дефинициям МКБ-10 – раздел «Болезни кожи и подкожной клетчатки» (L 40). Клинический метод исследования больных псориазом включал: клиническое обследование пациента; клиническую оценку состояния кожи и слизистых оболочек; оценку локализации кожного процесса; оценку характера течения этих заболеваний; определение давности, сезонности, длительности течения псориаза. Во время сбора анамнеза болезни выяснялись жалобы пациента, связанные с зудом, чувством напряжения, наличие и эффективность проводимого ранее лечения, сроки возникновения рецидивов. Осмотр больных проводился при естественном и искусственном освещении. Внешний осмотр включал в себя оценку внешнего вида пациента, тщательный 16

осмотр кожных покровов, состояния ногтевых пластин, волосистой части головы, регионарных лимфатических узлов. При сборе анамнеза жизни и анамнеза заболевания особое внимание уделялось сопутствующей патологии, перенесенным ранее заболеваниям, наличию аллергических реакций, наследственной предрасположенности, вредным привычкам, роду деятельности пациента и связанным с ней профессиональным вредностям. Проводились консультации смежных специалистов: терапевта, эндокринолога, кардиолога, гастроэнтеролога, психотерапевта, иммунолога, фармаколога с целью установления сопутствующей соматической патологии либо определения степени тяжести уже имеющегося заболевания с рекомендациями по лечению и дальнейшему наблюдению. Социальный метод обследования больных включал исследование гендерных показателей заболеваемости, режима дня, питания, образа жизни и др. Статистическая, математическая и графическая обработка полученных данных проведена с помощью пакета статистических программ Statistica 6.0, BIOSTAT, программ Microsoft Оffice Excel 2007 и Microsoft Оffice Word 2007. Результаты и обсуждение Под наблюдением находилось 107 пациентов с псориазом, из них 68 (63,5%) женщин и 39 (36,4%) мужчин. Анализ результатов исследования показал, что у женщин заболевание встречалось в 1,7 раза чаще, чем у мужчин. Средний возраст больных составил 49 ± 1,18 года. При этом средний зарегистрированный возраст мужчин был 47 ± 1,77 года, а средний возраст женщин составил 52 ± 1,36 года. Длительность заболевания колебалась от 1 месяца до 21 года. Ограниченное поражение кожи наблюдалось у 73 (68,2%) пациентов, поражение кожи занимало более 50% кожного покрова ‒ у 34 (31,8%) пациентов. У 81 (75,7 %) пациента регистрировалась прогрессирующая стадия, у 26 (24,3%) пациентов ‒ стационарная стадия заболевания. Поражение ногтевых пластин наблюдалось у 7,5% (n = 8) больных псориазом. Обычная бляшечная форма псориаза выявлена у 70 пациентов (65,4%), артропатическая – у 16 (14,9%), эксудативная – у 6 (5,6%), каплевидная – у 10 (9,3%), себорейная – у 3 (2,8%), пустулезная – у 2 (1,9%) больных. В результате проведенных нами исследований была зарегистрирована сопутствующая соматическая патология у 83,2% (n = 89) пациентов. Наиболее часто наблюдалась патология сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта – у 43 (40,2%) и 40 (37,4%) обследованных пациентов соответственно. Анализ результатов исследования показал, что из 43 пациентов с подтвержденной патологией сердечно-сосудистой системы наиболее часто встречалась гипертоническая болезнь у 64,4% пациентов с псориазом. В ходе исследования заболевания сердечно-сосудистой системы были выявлены у 38,5% мужчин, находившихся под нашим наблюдением, и у 41,2% обследованных женщин. Больные с распространенной формой псориаза (46,6%) имели в 1,75 раза больше сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, чем пациенты с ограниченной формой псориаза (26,5%). Среди заболеваний органов пищеварительного тракта у пациентов с псориазом наиболее часто были выявлены хронический гастрит (57,5%) и хронический холецистит (42,5%). Заболеваний органов пищеварительного тракта зарегистрировано у находившихся под нашим наблюдением мужчин (61,5%) в 2,6 раза больше, чем у женщин (23,5%). При этом заболевания органов пищеварительного тракта отмечались в 1,6 раза чаще у пациентов с распространенной (50,0%), чем с ограниченной формой псориаза (31,5%). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

15,00% 11,21% 11,21%

10,28%

10,00%

Заболевания кожи

Заболевания костной системы

Заболевания нервной системы

Заболевания органов эндокринной системы

Заболевания органов дыхательной системы и ЛОР-органов Заболевания органов мочеполовой системы

Заболевания органов пищеварения

Заболевания сердечнососудистой системы

0,00%

Новообразования

4,67%

5,00%

Рис. 1. Сопутствующая соматическая патология у больных псориазом

Заболевания органов дыхательной системы и ЛОР-органов были выявлены у 31,8% (n = 33) пациентов, среди которых чаще всего регистрировался хронический тонзиллит (47,0% больных). Заболевания органов дыхательной системы и ЛОРорганов были зарегистрированы у 30,8% мужчин, находившихся под нашим наблюдением, и у 30,9% обследованных женщин. При этом заболевания органов дыхательной системы и ЛОР-органов выявлялись в 3,3 раза чаще у больных распространенной (58,8%), чем ограниченной формой псориаза (17,8%). Заболевания органов мочеполовой системы наблюдались у 20,6% (n = 22) больных псориазом, среди них наиболее часто – у 33,4% мужчин наблюдался хронический простатит, у 22,7% женщин – миома матки и поликистоз яичников. Заболевания органов мочеполовой системы были зарегистрированы у 23,1% находившихся под нашим наблюдением мужчин и у 19,1% обследованных женщин. При этом заболевания органов мочеполовой системы были выявлены у 20,6% больных распространенной и 20,5% – ограниченной формой псориаза. Заболевания органов эндокринной системы наблюдались у 18,7% (n = 20) пациентов, среди них узловой зоб был выявлен у 60% больных псориазом. Заболевания органов эндокринной системы были выявлены у 10,3% обследованных мужчин и у 23,5% женщин, находившихся под нашим наблюдением. При этом заболевания органов эндокринной системы у больных распространенной формой псориаза (14,7%) выявлялись в 1,4 раза реже, чем у пациентов с его ограниченной формой (20,5%). Заболевания нервной системы наблюдались в 11,2% (n = 12) случаев. У 41,7% больных псориазом была выявлена радикулопатия и головные боли тензионного типа. Заболевания нервной системы были обнаружены у 10,3% находившихся под нашим наблюдением мужчин и у 11,8% обследованных женщин. При этом данная патология регистрировалась в 2,3 раза реже у больных ограниченной формой псориаза (5,9%) по сравнению с распространенной (13,7%). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Мужчины

Женщины

Заболеваемость 70,00% 61,54%

60,00% 50,00% 41,17%

40,00%

38,46%

30,77% 30,88%

30,00% 23,53%

23,53%

23,07% 19,11%

20,00%

15,38% 10,26%

10,26%

11,66%

10,00%

13,23%

7,69%

7,35% 5,12% 4,41%

0,00%

Заболевания кожи

18,69%

Новообразования

20,56%

20,00%

Заболевания костной системы

25,00%

Заболевания нервной системы

31,77%

30,00%

Заболевания органов эндокринной системы

37,38%

35,00%

Заболевания органов дыхательной системы и ЛОР-органов Заболевания органов мочеполовой системы

40,19%

40,00%

Заболевания органов пищеварения

45,00%

Среди заболеваний костной системы, которые были выявлены у 11,2% больных (n = 12), наиболее часто наблюдались артрит (50,0%) и остеопороз (41,7%). При этом заболевания костной системы были выявлены у 11,8% и 11,0% больных ограниченной и распространенной формами псориаза соответственно. Новообразования регистрировались у 4,7% (n = 5) больных псориазом. В результате исследования были выявлены новообразования у 5,1% мужчин и 4,4% женщин. При этом новообразования регистрировались лишь у пациентов с распространенной формой, что составило 6,8% от всех больных с данной формой псориаза. Анализ результатов исследования показал, что у 10,3% больных псориаз (n = 11) был ассоциирован с другой кожной патологией. Микозы были выявлены у 45,4% пациентов, алопеция – у 36,4%, ихтиоз и атопический дерматит – у 9,1% больных. Другие кожные заболевания у мужчин (15,4%) наблюдались в 2 раза чаще, чем у женщин (7,3%). При этом сопутствующая кожная патология была зафиксирована у 8,8% больных ограниченной и у 11,0% – распространенной формой псориаза. Все пациенты после прохождения консультаций смежных специалистов получили назначения, рекомендации, и, таким образом, при составлении плана лечения больных псориазом учитывалась сопутствующая соматическая патология и терапия, назначенная для ее коррекции. Таким образом, результаты исследования показали, что среди обследованных пациентов наиболее часто встречалась патология сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, дыхательной системы и ЛОР-органов. Полученные результаты в целом соответствуют данным отечественной и зарубежной литературы, однако достаточно высокий уровень заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной системы мы связываем с тем, что в Республике Татарстан высок уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и достаточно широко распространены дефицит йода и эндемический зоб (рис. 1).

Заболевания сердечнососудистой системы

Заболеваемость

Рис. 2. Гендерные различия соматической патологии у пациентов с псориазом

Дерматовенерология В результате анализа полученных данных обнаружилось, что у мужчин чаще встречаются сопутствующие заболевания органов пищеварения, мочеполовой системы и болезни кожи, в то время как у женщин чаще выявляется сопутствующая патология сердечно-сосудистой, эндокринной и костной систем (рис. 2). Как видно из рис. 2, сопутствующая патология органов дыхательной системы, заболевания нервной системы и новообразования встречались одинаково часто как у мужчин, так и у женщин. В ходе исследования установлено, что у больных распространенной формой псориаза со стажем заболевания более 6 месяцев среди сопутствующей патологии чаще встречались заболевания сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной систем, а также новообразования, в то время как пациенты с ограниченной формой псориаза чаще страдали от сопутствующей патологии органов пищеварения, дыхательной системы и ЛОР-органов (рис. 3). Таким образом, сравнительный анализ полученных данных подтверждает тот факт, что псориаз не существует изолированно, а протекает на фоне соматической патологии, что следует учитывать при составлении плана лечения таких пациентов.

левания органов сердечно-сосудистой (41,2%), эндокринной (23,5%) и костной (13,2%) систем. Проведенные клинические исследования показали значимость выявления сопутствующей соматической патологии при различных формах псориаза, так как в ряде случаев возникновение или обострение дерматоза может быть связано с обострением имеющегося сопутствующего заболевания. Так, при ограниченной форме чаще наблюдались заболевания органов пищеварения (50,0%), дыхательной системы и ЛОР-органов (58,8%), а при распространенной форме чаще регистрировалась патология сердечно-сосудистой (46,6%), эндокринной (20,5%), нервной (13,7%) систем и новообразования (6,8%). В связи с тем, что у больных псориазом более чем в 83,1% случаев обнаруживается сопутствующая патология, своевременное выявление, лечение или коррекция соматического заболевания будут способствовать повышению эффективности проводимой терапии и продолжительности ремиссии. 

Литература/References 1. Юсупова Л. А. Особенности сопутствующей патологии печени у больных псориазом // Лечащий Врач. 2016. № 8.

Заключение Сопутствующая соматическая патология была выявлена у 83,1% больных псориазом, что важно учитывать при составлении комплексной терапии. В структуре соматической патологии у больных псориазом доминируют заболевания сердечно-сосудистой системы (40,2%), органов пищеварения (37,4%), дыхательной системы и ЛОР-органов (31,8%). При этом у мужчин чаще встречались сопутствующие заболевания органов пищеварения (61,5%), мочеполовой системы (23,1%) и болезни кожи (15,4%), в то время как у женщин чаще выявлялись сопутствующие забо-

[Yusupova L. A. Osobennosti soputstvuyushchey patologii pecheni u bol'nykh psoriazom [Features of concomitant liver pathology in patients with psoriasis] The Lechaschi Vrach Journal. 2016. № 8.] 2. Az far R. S., Gelfand J. M. Psoriasis and metabolic diseases: Epidemiology and pathophysiology // Curr OPIN Rheumatol. 2008; 20 (4): 416-422. 3. Юсупова Л. А. Распространенность хронических дерматозов у больных с психическими расстройствами // Вестник последипломного медицинского образования. 2003. № 3-4. С. 46-48. [Yusupova L. A. Rasprostranennost' khronicheskikh dermatozov u bol'nykh s psikhicheskimi rasstroystvami [The prevalence of chronic dermatoses in patients with mental disorders] Vestnik poslediplomnogo meditsinskogo obrazovaniya. 2003. № 3-4. Pp. 46-48.] 4. Верткин А. П., Румянцев М. А., Скотников А. С. Коморбидность в клиниче-

Ограниченная форма

Распространенная форма

[Vertkin A. P., Rumyantsev M. A., Skotnikov A. S. Komorbidnost' v klinicheskoy

Заболеваемость 60,00%

praktike [Comorbidity in clinical practice] Arkhiv" vnutrenney meditsiny. 2011. 58,82%

№ 2. Pp. 20-24.] 5. Юсупова Л. А., Филатова М. А. Современное состояние проблемы псориа-

50,00%

ской практике // Архивъ внутренней медицины. 2011. № 2. С. 20-24.

тического артрита // Практическая медицина. 2013. № 3. С. 24-28.

46,57%

[Yusupova L. A., Filatova M. A. Sovremennoye sostoyaniye problemy

40,00%

psoriaticheskogo artrita [Current state of the problem of psoriatic arthritis] Prakticheskaya meditsina. 2013. № 3. Pp. 24-28.]

31,51%

30,00%

6. Elmets C. A., Leonardi C. L., Davis D. M. R., etc. AAD-NPF joint guide to the

26,47%

care and treatment of psoriasis with awareness and attention to comorbidities // 20,59% 20,54%

20,00%

20,55%

J Am Acad Dermatol. 2019; 80 (4): 1073-1113.

17,80% 14,71%

7. Yeung H., Takeshita J., Mehta N. N., etc. Psoriasis severity and prevalence of major

13,70% 11,76% 10,96%

1173-1179. 8. Gisondi P., Bellinato F., Girolomoni G., Albanesi C. Pathogenesis of chronic plaque

Заболевания кожи

psoriasis and its relationship with cardiovascular and metabolic comorbidities //

Новообразования

Заболевания костной системы

Заболевания нервной системы

Заболевания органов эндокринной системы

Заболевания органов дыхательной системы и ЛОР-органов Заболевания органов мочеполовой системы

Заболевания органов пищеварения

Заболевания сердечнососудистой системы

0,00%

Рис. 3. Характеристика сопутствующей соматической патологии у пациентов с ограниченной и распространенной формой псориаза 18

comorbidities: a population-based study // JAMA Dermatol. 2013; 149 (10):

6,84%

5,88%

0,00%

10,96% 8,82%

10,00%

Before. Pharmacol. 2020; 11: 117. 9. Hui Y. E., And X. U., Bo Yang H., Lam K. S. Obesity as the common soil of nonalcoholic fatty liver disease and diabetes: role of adipokines // J Diabetes Investig. 2013; 4: 413-425. 10. Eder L., Harvey P., Chandran V., etc. Gaps in the diagnosis and treatment of cardiovascular risk factors in patients with psoriatic disease: an international multicenter study // J Rheumatol. 2018; 45 (3): 378-384. 11. Binus A. M., Han J., Qamar A. A., Mody E. A., Holt E. W., Qureshi A. A. Concomitant diseases in psoriasis and inflammatory bowel diseases // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2012; 26 (5): 644-650. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

Диетотерапия в лечении псориаза и коморбидного метаболического синдрома М. А. Уфимцева1, доктор медицинских наук, профессор А. А. Попов, доктор медицинских наук Л. В. Федотова, кандидат медицинских наук Е. С. Мыльникова Ю. М. Бочкарев, кандидат медицинских наук Д. С. Жунисова ФГБОУ ВО Уральский ГМУ Минздрава России, Екатеринбург, Россия Резюме. Псориаз – распространенный хронический дерматоз, который нередко ассоциирован с метаболическим синдромом и его компонентами. Метаболический синдром способствует более тяжелому течению псориаза. Ожирение является заболеванием с мультифакториальным генезом, на развитие которого во многом влияют генетические факторы. У носителей гена FTO отмечаются более тяжелое течение псориаза, повышенный риск развития ожирения, псориатического артрита и метаболических нарушений. Диетотерапия является одним из важных методов лечения псориаза и коморбидного метаболического синдрома. В обзоре представлены современные данные об особенностях пищевых привычек пациентов с псориазом, влиянии снижения массы тела и использования пищевых добавок на течение хронического дерматоза. Ключевые слова: псориаз, метаболический синдром, ожирение, полиморфизм генов, FTO, диета, витамин D, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, лечение, эффективность. Для цитирования: Уфимцева М. А., Попов А. А., Федотова Л. В., Мыльникова Е. С., Бочкарев Ю. М., Жунисова Д. С. Диетотерапия в лечении псориаза и коморбидного метаболического синдрома // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11), 19-22. DOI: 10.26295/OS.2020.57.17.004

Nutritional interventions in treatment of psoriasis and metabolic syndrome M. A. Ufimtseva1, A. A. Popov, L. V. Fedotova, E. S. Mylnikova, Yu. M. Bochkarev, D. S. Zhunisova Federal State Budgetary Institution of Higher Professional Education Urals State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Ekaterinburg, Russia Abstract. Psoriasis is a common chronic dermatosis associated with metabolic syndrome and its components. Metabolic syndrome contributes to severe psoriasis. Obesity is a multifactorial disease and its development is inf luenced by genetic factors. Carriers of the FTO gene risk allele are associated with more severe psoriasis, higher risk of obesity, psoriatic arthritis and metabolic disorders. Nutritional intervention plays an important role in psoriasis and co-morbid metabolic syndrome management. The article reviews current data regarding dietary habits of psoriasis patients, impact of weight reduction and dietary supplements administration on psoriasis. Keywords: psoriasis, metabolic syndrome, obesity, gene polymorphism, alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase FTO, diet, vitamin D, omega-3 fatty acids, treatment, effectiveness. For citation: Ufimtseva M. A., Popov A. A., Fedotova L. V., Mylnikova E. S., Bochkarev Yu. M., Zhunisova D. S. Nutritional interventions in treatment of psoriasis and metabolic syndrome // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 19-22. DOI: 10.26295/OS.2020.57.17.004

сориаз – хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи, которое встречается у 1-2% населения развитых стран. Псориаз нередко ассоциируется с метаболическим синдромом (МС) и его компонентами, и риск развития МС у лиц с псориазом выше на 40%, чем в общей популяции [1]. Распространенность ожирения среди пациентов с псориазом и псориатическим артритом (ПА) составляет 50% и более [2]. Наличие МС у пациента с псориазом способствует более тяжелому течению дерматоза и проявляется в большей распространенности экзантем, сокращении сроков ремиссии

1Контактная

информация: mail-m@mail.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

кожного процесса, повышенном риске развития ПА и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ожирение снижает вероятность успешного лечения псориаза системными и биологическими препаратами, а также увеличивает риск развития побочных эффектов терапии [3]. Коррекция МС у лиц с псориазом является актуальной проблемой для дерматовенеролога и врачей смежных специальностей. Важным компонентом комплексной терапии псориаза и МС является диетотерапия. Цель настоящей работы – обзор современных данных об особенностях пищевых привычек лиц с псориазом, влиянии снижения массы тела и использовании некоторых пищевых добавок на течение хронического дерматоза. 19

Дерматовенерология Материалы и методы исследования Поиск публикаций на русском и английском языках проводился по состоянию на 1 января 2020 г. в электронных базах данных PubMed, eLibrary за последние 10 лет по ключевым словам: псориаз, метаболический синдром, ожирение, полиморфизм генов, FTO, диета, витамин D, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Всего было найдено 11 533 печатных работы. После удаления нерелевантных и дублирующих публикаций в данный обзор включены 33 работы. Диетотерапия МС Основной метод коррекции МС – это управление модифицируемыми факторами риска, такими как ожирение, малоподвижный образ жизни и атерогенная диета, через изменение образа жизни. Диета является одним из важных и доступных методов лечения МС. Чаще всего рекомендации врача включают в себя умеренное ограничение потребления калорий, снижение потребления жиров до 30% суточной энергетической ценности рациона и ограничение насыщенных жиров, холестерина, соли, простых углеводов, а также достаточное количество фруктов, овощей и злаковых в суточном рационе [4]. Однако некоторые диетические подходы могут быть более эффективными для пациентов с коморбидным псориазу МС. Наиболее обсуждаемыми являются диета с низким потреблением жиров, с низким потреблением углеводов, средиземноморская диета и ряд других [4]. Чаще всего в текущей практике назначается низкокалорийная диета, предполагающая персонализированные режимы, основанные на снижении потребления калорий в зависимости от энергетических затрат конкретного пациента [5]. Низкокалорийная диета способствует понижению уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6) у пациентов с ожирением [5]. Кроме того, снижение массы тела положительно влияет на чувствительность периферических тканей к инсулину, уменьшая риск развития сахарного диабета (СД) 2 типа и ССЗ [5]. Отмечено снижение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) у пациентов с приверженностью к низкокалорийной диете, а также снижение показателей артериального давления (АД) [5]. Диеты с низким содержанием углеводов и жиров считаются одинаково эффективными для снижения массы тела, контроля АД и уровня глюкозы натощак [6]. Диета с низким содержанием углеводов способствует большему повышению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и снижению ТГ, чем диета с низким содержанием жиров [6]. Средиземноморская диета основывается на включении в рацион большого количества фруктов, овощей, орехов и бобовых, зерновых и оливкового масла, при этом ограничивается потребление красного мяса, молочных продуктов и алкоголя (кроме красного вина) [7]. Соблюдение средиземноморской диеты положительно влияет на уровень глюкозы, ТГ в плазме крови, показатели АД и окружности талии. Кроме того, снижается уровень провоспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) [8]. В наблюдательных исследованиях приверженность к вегетарианской диете снижала риск развития МС и ожирения [7]. Вегетарианская диета положительно влияет на показатели липидного спектра, способствует снижению провоспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок, липопротеинассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2). Соблюдение вегетарианской диеты обусловливает снижение запасов ферритина и, как следствие, уменьшение потенциала оксидатив20

ного стресса. Однако у приверженцев вегетарианской диеты отмечено повышение уровня гомоцистеина, что может быть связано со снижением поступления витамина B12 [7]. N. Steckhan и соавт. (2016), проанализировав эффект различных диет, пришли к выводу, что низкоуглеводная диета, а также комплекс диеты и физических упражнений чаще всего приводят к снижению массы тела и уровня инсулина [9]. Диетотерапия псориаза Пациенты отмечают, что продукты питания влияют на течение псориаза. В опросе, в котором приняли участие 1206 американских пациентов с псориазом, 86% респондентов отметили, что изменили свои пищевые привычки после постановки диагноза. Пациенты с псориазом потребляют статистически меньше сахара, клетчатки, молочных продуктов и кальция. В рационе питания больных псориазом преобладали фрукты, овощи и бобовые культуры. Снижение потребления алкоголя, глютена, пасленовых культур и фастфуда приводило к улучшению состояния кожного процесса у 50% респондентов [10]. В популяционном исследовании ERAPSO пациенты отмечали, что овощи, рыба, картофель, паста, рис и молочные продукты положительно влияют на течение болезни, в то время как потребление полуфабрикатов, сладостей, фастфуда и алкоголя приводит к рецидивам [2]. Несмотря на то, что пациенты отмечали, что диета влияет на течение болезни, лишь треть респондентов обсуждали вопросы диетотерапии псориаза на приеме у врача [2, 10]. Большинству пациентов и врачей не хватает знаний о влиянии диеты на течение псориаза [2]. Избыточная масса тела ассоциирована с более тяжелым течением псориаза. При каждом увеличении индекса массы тела (ИМТ) на одну единицу риск развития псориаза возрастает на 9%, а риск повышения значения PASI – на 7% [11]. Снижение массы тела у пациентов с избыточным весом или ожирением в сочетании со стандартной медикаментозной и наружной терапией оказывает положительный эффект на течение псориаза и ПА. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) влияния диетотерапии и физических упражнений на течение псориаза среднее значение индекса PASI снизилось на 48% в группе получавших персонализированные рекомендации диетолога и стандартную терапию. Среднее значение индекса PASI у получивших стандартные рекомендации по снижению массы тела у врачадерматовенеролога снизилось только на 25,5% [12]. Кроме того, снижение массы тела положительно влияет на эффективность системной терапии псориаза. Диета и снижение массы тела способствовали повышению эффекта от циклоспорина, метотрексата и биологической терапии у пациентов с ожирением и среднетяжелым и тяжелым псориазом [11]. Жители США с псориазом значимо чаще, чем представители остальных групп населения, склонны к потреблению различных биологически активных добавок (БАД): 53% больных псориазом, включенных в исследование NHANES-3, принимали как минимум одну БАД [13]. Многие пациенты верят, что применение различных пищевых добавок способствует улучшению течения псориаза. Чаще всего пациенты сообщали об улучшении клинической картины псориаза после употребления рыбьего жира и витамина D [10]. Витамин D может оказывать влияние на патогенез различных заболеваний кожи, в том числе псориаза. Уровень витамина D у пациентов с псориазом значимо снижен. Низкая концентрация витамина D коррелирует с тяжестью ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология и длительностью заболевания [11]. Однако некоторые зарубежные авторы сообщают об отсутствии связи между низким уровнем витамина D и наличием псориаза, что может быть обусловлено воздействием УФ-лучей при ПУВА-терапии, использованием топического кальципотриола [14]. Показано наличие прямой связи низкого уровня обеспеченности витамином D с ожирением и коморбидными состояниями. Повышенный ИМТ способствует ассоцированному с увеличением общей смертности снижению уровня доступного витамина D вследствие депонирования 25(OH)D в жировой ткани и гидрокислирования его до метаболически неактивного 24,25(ОН)D [15, 16]. Метаанализ 16 одномоментных исследований выявил, что повышение уровня 25(OH)D на 25 нмоль/л ассоциировано со снижением риска развития МС на 13% [17]. В систематическом обзоре с метаанализом данных проспективных наблюдений более чем 200 тыс. человек в течение в среднем около 10 лет нахождение в верхнем терциле по уровню 25(OH)D сопровождалось снижением риска МС на 14%, а СД 2 типа – на 19% [18]. У пациентов с псориазом и коморбидным ожирением отмечается повышенный у ровень С-реактивного белка и пони женный уровень витамина D [19]. При изучении уровней активной и неактивной формы витамина D 1,25(OH)D и 25(OH)D низкий уровень 1,25(OH)D был значимо ассоциирован с более высоким индексом PASI, висцеральным ожирением, накоплением 18-фтордезоксиглюкозы в сосудах и недостоверно ассоциирован с наличием некальцифицированных коронарных бляшек. Значимой ассоциации между этими показателями и низким уровнем 25(OH)D выявлено не было, что позволяет предполагать, что измерение уровня 1,25(OH)D является более чувствительным методом диагностики кардиометаболических нарушений у пациентов с псориазом [19]. Витамин D-содержащие топические средства широко используются в терапии псориаза, однако эффективность приема витамина D внутрь остается неоднозначной. В систематическом обзоре статистически значимое снижение значения индекса PASI после перорального приема витамина D отмечалось в восьми неконтролируемых исследованиях, в РКИ отмечалось незначительное недостоверное снижение индекса PASI. В РКИ не было обнаружено достоверных различий в значениях индекса PASI между группой пациентов, получавших БАД витамина D, и группой контроля. В исследовании 70 437 американских медсестер не обнаружено корреляции между использованием БАД витамина D и риска развития псориаза [12]. На настоящий момент назначение витамина D в качестве лечения и профилактики обострения псориаза не рекомендуется пациентам с нормальным уровнем витамина D [20]. Кроме того, прием витамина D при отсутствии его дефицита ассоциирован с риском развития побочных эффектов, таких как мышечная слабость, апатия, головная боль, анорексия, раздражительность, тошнота, рвота, боль в костях, запоры, полидипсия, полиурия, боль в спине [21]. По данным исследований, витамин D в высоких дозировках снижает минеральную плотность костной ткани и повышает риск переломов в пожилом возрасте [23]. Таким образом, пациентам с псориазом и коморбидным МС рекомендуется скрининг на дефицит витамина D [20, 23]. Поскольку потребность в витамине D не удается восполнить только путем коррекции диеты, лечение дефицита этого важного компонента начинается с суммарной насыщающей дозы колекальциферола 400 000 МЕ с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы 1000-2000 МЕ в сутки или 6000-14 000 МЕ однократно в неделю [23]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Влияние приема пищевых добавок, содержащих комплекс полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), на течение псориаза остается недостаточно изученным. Прием омега-3 ПНЖК в профилактических целях не влияет на риск развития псориаза и ПА, однако прием высоких доз омега-6 ПНЖК способствует профилактике ПА [24]. Метаанализ 13 РКИ выявил, что рыбий жир в качестве пищевой добавки не влияет на значение индекса PASI [25]. В недавнем метаанализе 18 РКИ авторы пришли к выводу, что использование рыбьего жира или омега-3 ПНЖК в качестве монотерапии псориаза неэффективно, однако назначение рыбьего жира или омега-3 ПНЖК в комплексе с системной и наружной терапией псориаза способствует снижению индекса PASI и улучшению качества жизни пациентов [26]. Американская кардиологическая ассоциация рекомендует назначение омега-3 ПНЖК пациентам с высоким риском развития ССЗ [27]. Прием омега-3 ПНЖК способствует снижению уровня общего холестерина, ЛПНП и ТГ [12]. Однако назначение рыбьего жира в качестве пищевой добавки пациентам с псориазом не рекомендуется [20]. Пациентам с псориазом и подтвержденной целиакией рекомендуется безглютеновая диета [20]. Взрослым пациентам с псориазом, у которых тест на чувствительность к глютену положительный, рекомендуется пробное назначение безглютеновой диеты в течение 3 месяцев в качестве дополнительного метода терапии псориаза. Не рекомендуются скрининговые анализы на чувствительность к глютену среди больных псориазом из-за высокого уровня ложноположительных результатов. Не рекомендуется назначение таких пищевых добавок, как селен, витамин B12, так как недостаточно данных об их эффективности у пациентов с псориазом. Для снижения массы тела пациентам с псориазом и ожирением рекомендуется низкокалорийная диета [20]. Пациентам можно назначать средиземноморскую диету с потреблением оливкового масла, овощей 2 раза в день и более, фруктов 3 раза в день и более, бобовых культур 3 раза в неделю и более, рыбы и морепродуктов 3 раза в неделю и более, орехов 3 раза в неделю и более. Также пациентам можно назначать продукты с повышенным содержанием омега-3 ПНЖК, мононенасыщенных жирных кислот, сложных углеводов, рекомендовать снизить потребление калорий, продуктов, содержащих большое количество насыщенных жирных кислот, простых углеводов [20]. Диетотерапия и ген FTO Развитие ожирения определяется не только характером образа жизни и структурой питания, но и рядом генетических факторов. Так, у носителей аллелей риска ожирения гена FTO (Fat Mass and Obesity Associated Gene – гена, ассоциированного с накоплением жировой массы и ожирением) чаще наблюдается МС. Однонуклеотидные полиморфизмы rs9930609 и rs9930506 (аллель риска ожирения А и G соответственно) ассоциированы с повышенным ИМТ и различными метаболическими нарушениями [28]. Течение псориаза также зависит от генетических полиморфизмов. Так, у пациентов с псориазом и выявленным полиморфизмом rs9930506 гена FTO риск развития ПА, ожирения и метаболических нарушений был выше [29]. У лиц с полиморфизмом rs9930609 гена FTO средние значения индекса PASI и уровень С-реактивного белка были выше, чем в группе без указанных полиморфизмов [30]. Данные о влиянии полиморфизмов гена FTO на потребление калорий, макронутриентов и эффективность различных 21

Дерматовенерология диет остаются противоречивыми. С одной стороны, носители аллелей риска ожирения склонны к большему потреблению калорий [31]. В других работах показано, что потребление калорий у пациентов с выявленным полиморфизмом rs9939609 гена FTO не отличалось от такового у пациентов контрольной группы [32]. Изменение образа жизни, пищевых привычек, физические нагрузки могут снизить негативное влияние полиморфизмов гена FTO на метаболические нарушения и повышенную массу тела. Отмечено, что эффективность диетотерапии у носителей аллеля риска ожирения A гена FTO и у носителей генотипа TT гена FTO одинакова [33]. Но снижение массы тела у носителей аллеля риска ожирения гена FTO может быть более выраженным [34]. Таким образом, вопрос влияния выявленных полиморфизмов гена FTO на эффективность различных диет недостаточно изучен и требует дальнейших исследований.

7. Robberecht H., de Bruyne T., Hermans N. Effect of various diets on biomarkers of the metabolic syndrome // Int J Food Sci Nutr. 2016; 68 (5): 627-641. DOI: 10.1080/09637486.2016.1269726. 8. Casas R., Sacanella E., Urpí-Sardà M., et al. The Effects of the Mediterranean Diet on Biomarkers of Vascular Wall Inflammation and Plaque Vulnerability in Subjects with High Risk for Cardiovascular Disease. A Randomized Trial // PLoS One. 2014; 9 (6): e100084. DOI: 10.1371/journal.pone.0100084. 9. Steckhan N., Hohmann C.-D., Kessler C., Dobos G., Michalsen A., Cramer H. Effects of different dietary approaches on inflammatory markers in patients with metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis // Nutrition. 2016; 32 (3): 338-348. DOI: 10.1016/j.nut.2015.09.010. 10. Afifi L., Danesh M. J., Lee K. M., et al. Dietary Behaviors in Psoriasis: PatientReported Outcomes from a U.S. National Survey // Dermatol Ther (Heidelb). 2017; 7 (2): 227-242. DOI: 10.1007/s13555-017-0183-4. 11. Zuccotti E., Oliveri M., Girometta C., et al. Nutritional strategies for psoriasis: current scientific evidence in clinical trials // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22 (23): 8537-8551. DOI: 10.26355/eurrev_201812_16554. 12. Naldi L., Conti A., Cazzaniga S., et al. Diet and Physical Exercise in Psoriasis:

Выводы Пациентам с псориазом и сопутствующим МС рекомендуется диетотерапия с целью снижения массы тела, уменьшения риска развития ССЗ, снижения влияния оксидативного стресса и системного воспаления. Диетотерапия должна назначаться пациентам в комплексе с терапией псориаза и МС. Высокая приверженность к диетотерапии в течение длительного времени способствует улучшению течения псориаза, снижению выраженности системного воспаления, коррекции показателей липидного спектра. Разработка персонализированных рекомендаций в вопросах диетотерапии больных псориазом и МС позволит повысить эффективность лечения этих заболеваний. Необходимо повышать уровень информированности пациентов и врачей в вопросах персонифицированного подхода к подбору питания. 

A Randomized Controlled Trial // Br J Dermatol. 2014; 170 (3): 634-42. DOI: 10.1111/bjd.12735. 13. Wilson P. B. Is Dietary Supplementation More Common Among Adults With Psoriasis? Results From the National Health and Nutrition Examination Survey // Complement Ther Med. 2014; 22 (1): 159-165. DOI: 10.1016/j. ctim.2013.12.007. 14. Maleki M., Nahidi Y., Azizahari S., Meibodi N. T., Hadianfar A. Serum 25-OH Vitamin D Level in Psoriatic Patients and Comparison With Control Subjects // J Cutan Med Surg. 2016; 20 (3): 207-210. DOI: 10.1177/1203475415622207. 15. Walsh J. S., Bowles S., Evans A. L. Vitamin D In Obesity // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24 (6): 389-394. DOI:10.1097/MED.0000000000000371. 16. Barrea L., Savanelli M. C., Di Somma C., et al. Vitamin D and its role in psoriasis: An overview of the dermatologist and nutritionist // Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18 (2): 195-205. DOI: 10.1007/s11154-017-9411-6. 17. Ju S. Y., Jeong H. S., Kim D. H. Blood vitamin D status and metabolic syndrome in the general adult population: a dose-response meta-analysis // J Clin Endocrinol Metabol. 2014; 99 (3): 1053-1063. DOI: 10.1210/jc.2013-3577.

Литература/References 1. Rodríguez-Zúñiga M. J. M., García-Perdomo H. A. Systematic Review and MetaAnalysis of the Association Between Psoriasis and Metabolic Syndrome // J Am Acad Dermatol. 2017; 77 (4): 657-666. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.04.1133. 2. Schwarz P. E. H., Pinter A., Melzer N., Barteczek P. Reinhardt M. ERAPSO: Revealing the High Burden of Obesity in German Psoriasis Patients // Dermatol Ther (Heidelb). 2019; 9 (3): 579-587. DOI: 10.1007/s13555-019-0314-1. 3. Хисматуллина З. Р., Аминева А. М., Курочкин Д. П., Гареева Д. Ф.,

18. Khan H., Kunutsor S. K., Franco Ò., Chowdhury R. Vitamin D, type 2 diabetes and other metabolic outcomes: a systematic review and meta-analysis of prospective studies // Proc Nutr Soc. 2013; 72 (1): 89-97. DOI: 10.1017/S0029665112002765. 19. Playford M. P., Dey A. K., Zierold C., et al. Serum active 1,25(OH)2D, but not inactive 25(OH)D vitamin D levels are associated with cardiometabolic and cardiovascular disease risk in psoriasis // Atherosclerosis. 2019; 289: 44-50. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.006. 20. Ford A. R., Siegel M., Bagel J., et al. Dietary Recommendations for Adults

Загидуллин Н. Ш. Псориаз, псориатический артрит, метаболические нару-

With Psoriasis or Psoriatic Arthritis From the Medical Board of the National

шения и сердечно-сосудистые заболевания. Что общего? // Клиническая

Psoriasis Foundation: A Systematic Review // JAMA Dermatol. 2018; 154 (8):

дерматология и венерология. 2020; 19 (2): 139-147. [Khismatullina Z. R., Amineva A. M., Kurochkin D. P., Gareeva D. F., Zagidullin N. Sh. [Psoriaz, psoriaticheskii artrit, metabolicheskie narusheniya I serdechno-sosudistye zabolevaniya. Chto obschego?] Psoriasis, psoriatic arthritis, metabolic disorders and cardiovas-cular disease. What is common?] // Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2020; 19 (2): 139-147. (In Russ.).] DOI: 10.17116/klinderma202019021139. 4. Timóteo A. T. Diet in Patients with Metabolic Syndrome: What Is the Ideal Macronutrient Composition? // Rev Port Cardiol. 2018; 37 (12): 1001-1006. DOI: 10.1016/j.repc.2017.11.013. 5. De la Iglesia R., Loria-Kohen V., Zulet M. A., Martinez J. A., Reglero G., de Molina A. R. Dietary Strategies Implicated in the Prevention and Treatment of Metabolic Syndrome // Int J Mol Sci. 2016; 17 (11): 1877. DOI: 10.3390/ijms17111877. 6. Hu T., Mills K. T., Yao L., et al. Effects of Low-Carbohydrate Diets Versus Low-Fat Diets on Metabolic Risk Factors: A Meta-Analysis of Randomized

934-950. DOI: 10.1001/jamadermatol.2018.1412. 21. Rosenbloom M., Gentili A. Vitamin Toxicity Clinical Presentation // Medscape. 2020. URL: https://emedicine.medscape.com/article/819426-clinical#showall (Accessed 11 Aug 2020). 22. Brooks M. Higher-Dose Vitamin D in Healthy Adults May Harm Bone Health // Medscape. 2019. URL: https://www.medscape.com/viewarticle/917334_print (Accessed 11 Aug 2020). 23. Пигарова Е. А., Рожинская Л. Я., Белая Ж. Е. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы эндокринологии. 2016; 63 (6): 392-426. [Pigarova E. A., Rozhinskaya L. Ya., Belaya Zh. E., et al. Klinicheskie rekomendatsii Rossiiskoi assotsiatsii endokrinologov po diagnostike, lecheniyu i profilaktike defitsita vitamina D u vzroslykh [Russian Association of Endocrinologists recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults] // Problemy endocrinologii. 2016; 63 (6): 392-426.] DOI: 10.14341/probl2017636392-426.

Controlled Clinical Trials // American Journal of Epidemiology. 2017; 176 (7): 44-54. DOI: 10.1093/aje/kws264.

Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

Системная красная волчанка: настороженность в практике дерматолога М. М. Тлиш, доктор медицинских наук, профессор Ж. Ю. Наатыж1, кандидат медицинских наук Т. Г. Кузнецова, кандидат медицинских наук Е. А. Черненко ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Краснодар, Россия Резюме. Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание, этиология которого остается неизвестной. Кожный синдром при СКВ зачастую имеет первостепенное диагностическое значение – поражение кожи в 20-30% случаев является самым ранним симптомом, а у 60-70% проявляется на различных этапах течения болезни, что приводит к первичному обращению больного именно к дерматологу. Частые диагностические ошибки обусловлены отсутствием клинических симптомов системного поражения при наличии кожных проявлений красной волчанки (КВ). В этом случае лабораторные тесты являются неотъемлемой составляющей алгоритма ведения больных с КВ на этапе обращения к врачу-дерматологу. Наиболее специфичным лабораторным исследованием является определение антинуклеарных антител методом непрямой реакции иммунофлюоресценции, обозначаемое как антинуклеарный фактор (АНФ). Повышенный титр АНФ входит в перечень диагностических критериев СКВ, его выявление позволяет предположить диагноз СКВ и определить дальнейший алгоритм оказания медицинской помощи. В статье представлены два клинических случая, иллюстрирующие отклонения в иммунологических тестах, выявленные на фоне изолированного кожного поражения и отсутствия видимой соматической патологии. Это позволило заподозрить системное течение процесса на раннем этапе и направить пациентов на консультацию к ревматологу, где диагноз СКВ был подтвержден. Ключевые слова: системная красная волчанка, антинуклеарный фактор, лабораторная диагностика, дифференциальная диагностика, мультидисциплинарный подход. Для цитирования: Тлиш М. М., Наатыж Ж. Ю., Кузнецова Т. Г., Черненко Е. А. Системная красная волчанка: настороженность в практике дерматолога // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11), 23-26. DOI: 110.26295/OS.2020.35.78.005

Systemic lupus erythematosus: alertness in the practice of a dermatologist M. M. Tlish, Zh. Yu. Naatyzh1, T. G. Kuznetsova, E. A. Chernenko State Budgetary educational institution of higher professional education Kuban State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Krasnodar, Russia Abstract. Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease, the etiology of which remains unknown. Skin syndrome in SLE is often of paramount diagnostic value – skin lesion is the earliest symptom in 20-30% of cases, and in 60-70% it manifests itself at various stages of the course of the disease, which leads to the patient's primary referral to a dermatologist. Frequent diagnostic errors are due to the absence of clinical symptoms of systemic lesions in the presence of cutaneous manifestations of lupus erythematosus (LE). In this case, laboratory tests are an integral part of the algorithm for managing patients with LE at the stage of contacting a dermatologist. The most specific laboratory test is the determination of antinuclear antibodies by an indirect immunofluorescence reaction, referred to as antinuclear factor (ANF). An elevated ANF titer is included in the list of diagnostic criteria for SLE, its detection allows one to suggest a diagnosis of SLE and determine a further algorithm for the provision of medical care. The article presents two clinical cases illustrating that against the background of an isolated skin lesion and the absence of visible somatic pathology, abnormalities in immunological tests were identified. This made it possible to suspect the systemic course of the process at an early stage and refer patients to a rheumatologist's consultation, where the diagnosis of SLE was confirmed. Keywords: systemic lupus erythematosus, antinuclear factor, laboratory diagnosis, differential diagnosis, multidisciplinary approach. For citation: Tlish M. M., Naatyzh Zh. Yu., Kuznetsova T. G., Chernenko E. A. Systemic lupus erythematosus: alertness in the practice of a dermatologist // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 23-26. DOI: 110.26295/OS.2020.35.78.005

1Контактная

информация: nzhannau@mail.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология огласно современным представлениям, системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание неустановленной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител с развитием иммуновоспалительного повреж дения тканей внутренних органов [1]. Широкий ряд вырабатываемых аутоантител и их прямое или опосредованное воздействие на клеточные мишени обуславливают многообразие клинических проявлений при красной волчанке (КВ) [2]. СКВ может проявляться изолированным или сочетанным поражением систем и органов, включающим поражение кожи и слизистых оболочек (волчаночная бабочка, дискоидная эритема, фотосенсибилизация, алопеция, телеангиэктазии, сетчатое ливедо, язвы в полости рта), сердечно-сосудистой системы (перикардит, миокардит, эндокардит, коронарит), почек (волчаночный нефрит), центральной нервной системы (судороги, психоз), опорно-двигательного аппарата (артралгии, артриты), легких (плеврит, волчаночный пневмонит), гематологическими нарушениями (гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и т. д. [3]. К лючевую роль в диагностике СКВ играет обнаружение клинических проявлений заболевания и данные лабораторной диагностики [3]. Кожный синдром при СКВ зачастую имеет первостепенное диагностическое значение – поражение кожи в 20-30% случаев является самым ранним симптомом, а у 60-70% проявл яется на различных этапах течения болезни, что приводит к первичному обращению больного именно к дерматолог у [4]. Пора жени я кож и при СКВ полиморфны и представлены различными изменениями – от незначительных телеангиэктазий до буллезных поражений [2]. Выделяют волчаночно-специфичные и волчаночно-неспецифичные поражения кожи, последние встречаются в несколько раз чаще. К волчаночно-специфичным относят различные проявления хронической, подострой и острой КВ [5]. Группа неспецифических поражений включает: фотосенсибилизацию, лейкоцитокластический и уртикарный васкулит, телеангиэктазии, сетчатое ливедо, злокачественный атрофический папулез и синдром Рейно [5]. Широкая вариабельность клинических проявлений кожного синдрома обуславливает необходимость проведения тщательного дифференциального диагноза [1].

Рис. 1. Больная М. Клинические проявления красной волчанки: эритематозные очаги, слегка инфильтрированные, покрытые небольшим шелушением в центре

Важным инструментом ранней диагностики системных заболеваний является обнаружение аутоантител с помощью лабораторных тестов [3]. Наиболее специфичными для СКВ являются антинуклеарные антитела (АНА) – это гетерогенная группа аутоантител к компонентам к леточного ядра, среди которых выделяют антитела к двуспиральной дезоксирибонук леиновой кислоте (ДНК), гистонам, нуклеосомам, экстрагируемым ядерным антигенам, ядрышковым антигенам и другим клеточным структурам [6]. Стандартным методом обнаружения группы АНА является непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) с использованием линии эпителиальных к леток аденокарциномы гортани человека (HЕp-2) [7]. Определение АНА методом НРИФ принято обозначать как антинуклеарный фактор (АНФ), содержание которого оценивается по максимальному выявленному титру в сыворотке крови, с указанием интенсивности и типа флюоресценции [8]. Количественное увеличение титра свыше 1:160 входит в перечень диагностических критериев СКВ согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской лиги борьбы с ревматизмом (European League Against Rheumatism, ULAR) и используется для оценки активности процесса, прогноза, так как является предиктором развития СКВ на доклинической стадии [8]. Длительное формирование патогномоничного клинического симптомокомплекса СКВ, отсутствие проведения необходимых лабораторных исследований и междисциплинарного взаимодействия являются причиной частых диагностических ошибок, приводящих к отсутствию своевременной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии у врача-ревматолога. Учитывая вышесказанное, считаем целесообразным привести собственные клинические наблюдения. Клиническое наблюдение № 1 Больная М., 27 лет, считает себя больной с июля 2019 г., когда после длительного отдыха на побережье появились высыпания на коже лица. Обратилась к дерматологу по месту жительства, где был выставлен диагноз: «Розацеа, папулопустулезный подтип, среднетяжелое течение». Получала курсовое лечение (доксициклин, метронидазол гель). Видимого улучшения пациентка не отмечала, процесс на коже продолжал прогрессировать, в связи с чем обратилась на кафедру дерматовенерологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России. Данные со стороны других органов и систем: предъявляет жалобы на ноющие боли в мелких суставах кистей и коленных суставах, чувство утренней скованности. Соматически не обследована. Объективно: кожный патологический процесс носит ограниченный симметричный характер, локализуется на коже крыльев носа, щек, подбородка. Представлен: эритематозные пятна, чешуйки, телеангиэктазии. На коже лица (в области крыльев носа, щек, подбородка) расположены ярко-розовые эритематозные очаги, с четкими границами, слегка инфильтрированные, правильной округлой формы, диаметром 3-4 см, покрытые небольшим шелушением в центре очагов; в периферической зоне очагов визуализируются телеангиэктазии (рис. 1). Удаление чешуек сопровождается болезненностью (симптом Бенье–Мещерского). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология Определена биодоза 20 секунд. С предположительным диагнозом «Дискоидная красная волчанка?» больная была направлена на гистоморфологическое исследование кожи. Результаты гистоморфологического исследования кожи из патологического очага на правой щеке: фолликулярный гиперкератоз; эпидермис с тенденцией к атрофии; вакуольная дистрофия клеток базального слоя. Под эпидермисом сосуды расширены. Во всех отделах дермы – густые диффузные и периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофилов и плазмоцитов. Вокруг сально-волосяных фолликулов – густой лимфогистиоцитарный инфильтрат с примесью нейтрофилов, тучных клеток и фибробластов, проникающий в наружное эпителиальное влагалище. В дерме – участки мукоидного набухания коллагеновых волокон. Заключение: морфологическая картина может соответствовать красной волчанке. Данные общеклинических исследований: общий и биохимический анализ крови – показатели в пределах нормы; общий анализ мочи – показатели в пределах нормы. Настораживающими факторами в плане трансформации кожной формы в системный процесс у пациентки М. явились: дебют заболевания в молодом возрасте, длительная инсоляция в анамнезе, II фототип кожи, биодоза 20 секунд, наличие выраженного суставного синдрома. Для исключения диагноза СКВ было проведено иммунологическое исследование: 1. Антинуклеарный фактор на НЕр-2 клетках: 1:320 титр (норма менее 160); мелкогранулярный тип свечения. 2. Антитела к двуспиральной ДНК (a-dsDNA) – 53 МЕ/мл (норма – менее 25 МЕ/мл). 3. Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgG (скрининг) – 10,13 МЕ/мл (референсные значения: до 10 МЕ/мл – не обнаружено). 4. Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgM (скрининг) – 12,68 МЕ/мл (референсные значения: до 10 МЕ/мл – не обнаружено). С полученными данными больная направлена к ревматологу в Краевую клиническую больницу № 2, где был подтвержден диагноз СКВ. Больная взята на диспансерный учет ревматологом для определения дальнейшей тактики ведения и лечения. Клиническое наблюдение № 2 Пациентка В., 66 лет, считает себя больной с апреля 2018 г., когда впервые появились высыпания на коже щек и подбородка. При сборе анамнеза установлено, что больная длительное время проживала в северном регионе и после переезда в Краснодарский край начала отмечать появление высыпаний. Самостоятельно использовала бетаметазон и декспантенол. Отмечала временное улучшение, но в весенне-летний период заболевание обострялось. Обратилась к дерматологу по месту жительства, где был выставлен диагноз «стероидпровоцированная розацеа» и назначено лечение (наружные и системные антибактериальные препараты, ангиопротекторы). Видимого улучшения не наблюдала, в связи с чем обратилась на кафедру дерматовенерологии ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ РФ. Объективно: кожный патологический процесс носит распространенный характер, локализован на коже лица, шеи. Представлен: пятна, телеангиэктазии, чешуйки. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Рис. 2. Больная В. Клинические проявления красной волчанки: эритематозно-сквамозные пятна

На коже лица в области щек, левой околоушной области и шеи расположены отечные эритематозные очаги розовато-красного цвета, диаметром 2–3 см, преимущественно правильно-округлой формы с небольшим шелушением, визуализируются единичные телеангиэктазии. Удаление чешуек сопровождается болезненностью (симптом Бенье– Мещерского) (рис. 2). С предварительным диагнозом «Дискоидная красная волчанка?» пациентка направлена на гистоморфологическое исследование. Результаты гистоморфологического исследования кожи из патологического очага: на коже левой щеки – фолликулярный гиперкератоз; участки паракератоза; эпидермис местами атрофичен; вакуольная дистрофия клеток базального слоя эпидермиса; подэпидермальные пузыри. В сосочковом слое – отек, стенки сосудов утолщены. В дерме – густые очаговые и периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофилов. Вокруг сально-волосяных фолликулов – густой лимфогистиоцитарный инфильтрат с примесью нейтрофилов, тучных клеток и фибробластов, проникающий в наружное эпителиальное влагалище. В дерме – участки мукоидного набухания коллагеновых волокон. Заключение: морфологическая картина больше соответствует красной волчанке. Данные общек линических исследований: в общем и биохимическом анализах крови выявлены следующие отк лонения – лейкоциты 3,7 10 9/л; холестерин 8,7 ммоль/л. Учитывая длительность течения кожного патологического процесса, отсутствие результатов обследования смежных специалистов, для исключения диагноза СКВ было проведено иммунологическое исследование: 1. Антинуклеарный фактор на НЕр-2 клетках: 12 560 титр (норма менее 160); крупногранулярный тип свечения. 2. Антитела к двуспиральной ДНК (a-dsDNA) – 0,5 МЕ/мл (норма – менее 25 МЕ/мл). 3. Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgG (скрининг) 16,65 МЕ/мл (референсные значения: до 10 МЕ/мл – не обнаружено). 4. Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgM (скрининг) – 14,68 МЕ/мл (референсные значения до 10 МЕ/мл – не обнаружено). 25

Дерматовенерология С полученными результатами лабораторных исследований больная была направленна на консультацию к ревматологу в Краевую клиническую больницу № 2, где был установлен диагноз: «СКВ, хроническое течение, 1-й степени активности, с поражением кожи (эритема по типу «бабочки»), иммунологическими нарушениями (антинуклеарный фактор на НЕр-2 клетках, положительный анализ крови на антитела к фосфолипидам IgG, IgM)». Больную госпитализировали в ревматологическое отделение на стационарное лечение. Обсуждение У обеих больных на фоне изолированного поражения кожи и видимого отсутствия патогномоничных симптомокомплексов СКВ были выявлены иммунологические изменения, которые позволили врачу-дерматологу заподозрить системное течение процесса и направить на консультацию к врачу-ревматологу. Лабораторная диагностика и междисциплинарное взаимодействие позволили провести раннюю диагностику заболевания, что во многом, на наш взгляд, улучшит прогноз болезни и качество жизни пациентов. Таким образом, иммунологические исследования и их комплексный анализ являются неотъемлемой составляющей алгоритма ведения больных с КВ уже на этапе обращения к врачу-дерматологу и способствуют высокому качеству оказания медицинской помощи данному контингенту больных. 

красной волчанкой // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2005; (4): 45-48. [Romanova N. V., Shilkina N. P. Kliniko-immunologicheskaya kharakteristika kozhnogo sindroma u bol'nykh krasnoy volchankoy [Clinical and immunological characteristics of skin syndrome in patients with lupus erythematosus] Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney. 2005; (4): pp. 45-48.] 5. Тлиш М. М., Наатыж Ж. Ю., Сычева Н. Л., Кузнецова Т. Г. Системная красная волчанка в практике дерматолога // Клиническая медицина. 2018; 96 (3): 277-281. [Tlish M. M., Naatyzh Zh. Yu., Sycheva N. L., Kuznetsova T. G. Sistemnaya krasnaya volchanka v praktike dermatologa [Systemic lupus erythematosus in the practice of a dermatologist] Klinicheskaya meditsina. 2018; 96 (3): pp. 277-281.] 6. Клюквина Н. Г. Клиническое значение лабораторных нарушений при системной красной волчанке // Современная ревматология. 2014; (2): 41-47. [Klyukvina N. G. Klinicheskoye znacheniye laboratornykh narusheniy pri sistemnoy krasnoy volchanke [Clinical significance of laboratory disorders in systemic lupus erythematosus] Sovremennaya revmatologiya. 2014; (2): pp. 41-47.]

Литература/References

1. Тлиш М. М., Наатыж Ж. Ю., Сычева Н. Л.,

Рекомендации по лабораторной диагностике ревмати-

Кузнецова Т. Г., Иризелян Г. А., Псавок Ф. А. Системная

ческих заболеваний Общероссийской общественной

красная волчанка: междисциплинарный подход к диа-

организации «Ассоциация ревматологов России» –

гностике // Российский журнал кожных и венериче-

2015 // Современная ревматология. 2015; 9 (4): 25-36.

ских болезней. 2016; 19 (3): 141-147.

[Aleksandrova Ye. N., Novikov A. A., Nasonov Ye. L.

[Tlish M. M., Naatyzh Zh. Yu., Sycheva N. L.,

Rekomendatsii po laboratornoy diagnostike revmaticheskikh

Kuznetsova T. G., Irizelyan G. A., Psavok F. A. Sistemnaya

zabolevaniy Obshcherossiyskoy obshchestvennoy

krasnaya volchanka: mezhdistsiplinarnyy podkhod

organizatsii «Assotsiatsiya revmatologov Rossii» – 2015

k diagnostike [Systemic lupus erythematosus: an

[Recommendations for laboratory diagnostics of rheumatic

interdisciplinary approach to diagnosis] Rossiyskiy zhurnal

diseases of the All-Russian public organization «Association

kozhnykh i venericheskikh bolezney. 2016; 19 (3): pp. 141-147.]

of rheumatologists of Russia» – 2015] Sovremennaya

2. Мазуров В. И., ред. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей. СПб: СпецЛит,

revmatologiya. 2015; 9 (4): pp. 25-36.] 8. Александрова Е. Н., Новиков А. А., Верижникова Ж. Г.,

2009. 192 с.

Лукина Г. В. Современный взгляд на проблемы иссле-

[Mazurov V. I., red. Diffuznyye bolezni soyedinitel'noy

дования антинуклеарных антител при системной

tkani: rukovodstvo dlya vrachey. [Diffuse connective tissue

красной волчанке (обзор литературы) // Клиническая

diseases: a guide for physicians.] SPb: SpetsLit, 2009. P. 192.]

лабораторная диагностика. 2018; 63 (6): 340-348.

3. Насонов Е. Л., ред. Клинические рекомендации по рев-

[Aleksandrova Ye. N., Novikov A. A., Verizhnikova Zh. G.,

матологии. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАРМедиа,

Lukina G. V. Sovremennyy vzglyad na problemy

2010. 429 с.

issledovaniya antinuklearnykh antitel pri sistemnoy krasnoy

[Nasonov Ye. L., red. Klinicheskiye rekomendatsii po

volchanke (obzor literatury) [Modern view

revmatologii. [Clinical practice guidelines to rheumatology.]

on the problems of studying antinuclear antibodies

2-ye izd., ispr. i dop. M.: GEOTARMedia, 2010. P. 429.]

in systemic lupus erythematosus (literature review)]

4. Романова Н. В., Шилкина Н. П. Клинико-иммунологическая характеристика кожного синдрома у больных 26

7. Александрова Е. Н., Новиков А. А., Насонов Е. Л.

Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2018; 63 (6): pp. 340-348.] ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

Потенциальные маркеры ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей Н. О. Переверзина* Е. О. Грибалева** А. С. Алленова**, кандидат медицинских наук Д. М. Скандер** П. В. Колхир**, 1, доктор медицинских наук * ФГБУ

ДПО ЦГМА УДП РФ, Москва, Россия ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

** ФГАОУ

Резюме. Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) – распространенное заболевание кожи, при котором волдыри и/ или ангиоотеки появляются без видимой причины и сохраняются не менее 6 недель. Рекомендуемое лечение ХСК заключается в назначении Н1-антигистаминных препаратов второго поколения (терапия первой-второй линии), омализумаба и циклоспорина. Выявление, изучение и внедрение маркеров, предсказывающих вероятность ответа пациента на терапию, позволит оптимизировать фармакотерапию заболевания путем повышения эффективности и уменьшения побочных эффектов лечения. Проведен анализ литературы баз данных MEDLINE/PubMed по ключевым словам «predictors AND treatment AND chronic urticaria», «biomarkers AND treatment AND chronic urticaria». Отобрано 25 статей. Установлено, что эозинопения, базопения и высокий уровень С-реактивного белка до лечения указывают на возможную неэффективность терапии Н1-антигистаминными препаратами второго поколения. Эозинопения, низкий уровень общего IgE в сыворотке, положительные результаты кожного теста с аутологичной сывороткой, теста активации базофилов и выделения гистамина из базофилов могут быть связаны с неэффективностью омализумаба, но эффективностью циклоспорина. Данные литературы указывают на интересные потенциальные маркеры ответа на лечение у больных ХСК. Тем не менее необходимо проведение обширных рандомизированных клинических исследований перед тем, как эти маркеры будут внедрены в рутинную клиническую практику. Ключевые слова: хроническая спонтанная крапивница, предикторы, омализумаб, циклоспорин, биомаркеры, антигистаминные препараты. Для цитирования: Переверзина Н. О., Грибалева Е. О., Алленова А. С., Скандер Д. М., Колхир П. В. Потенциальные маркеры ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 27-30. DOI: 10.26295/ OS.2020.22.86.006

Potential markers of response to treatment of patients with chronic spontaneous urticaria N. O. Pereverzina*, E. O. Gribaleva**, A. S. Allenova**, D. M. Skander**, P. V. Kolkhir**, 1 * Federal State Budgetary Educational Institution of additional professional education «Central state Medical Academy for managing affairs of the president of the Russian Federation», Moscow, Russia ** N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

Abstract. Chronic spontaneous urticaria (CSU) is characterized by wheals and/or angioedema arising spontaneously and persisting for at least 6 weeks. The recommended treatment options include second generation H1-antihistamine drugs (sgAH, as first- and second-line therapy), omalizumab and cyclosporine. Revealing of biomarkers of the response to treatment and their implementation into clinical practice may facilitate the treatment effectiveness and decrease the frequency of adverse events. The review of literature was conducted in MEDLINE/Pubmed electronic databases using the keywords «predictors AND treatment AND chronic urticaria», «biomarkers AND treatment AND chronic urticaria». 25 articles were included. It was found that baseline eosinopenia, basopenia and/or high level of C-reactive protein might predict the poor response to sgAH. Baseline eosinopenia, low levels of serum total IgE, positive results of autologous serum skin test, histamine release test and/or basophil activation test are associated with the poor response to omalizumab but good response to cyclosporine. Potential biomarkers of response to treatment in patients with CSU have been reported in the literature. However, randomized clinical trials are required before implementing the biomarkers into the routine clinical practice. Keywords: chronic spontaneous urticaria, predictors, omalizumab, cyclosporine, biomarkers, antihistamine drugs. For citation: Pereverzina N. O., Gribaleva E. O., Allenova A. S., Skander D. M., Kolkhir P. V. Potential markers of response to treatment of patients with chronic spontaneous urticaria // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11); 27-30. DOI: 10.26295/ OS.2020.22.86.006 1

Контактная информация: pavel.kolkhir@yandex.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология роническая спонтанная крапивница (ХСК) — заболевание кожи, характеризующееся спонтанным появлением волдырей, зуда и/или ангиоотеков в течение 6 недель и более [1]. В большинстве случаев ХСК сохраняется 2-5 лет, хотя около 20% пациентов страдают ею более 5 лет. У пациентов с ХСК, как правило, значительно снижается качество жизни, наблюдаются нарушения сна, уменьшение производительности труда и эмоционального благополучия. В сравнительных исследованиях качество жизни пациентов с ХСК оказалось похоже или даже значительно ниже, чем при других кожных заболеваниях, например, при псориазе, атопическом дерматите, и других патологиях, например, ишемической болезни сердца [2-4]. У каждого пятого пациента заболевание устойчиво к традиционной терапии [5]. Лечение стандартными дозами антигистаминных препаратов второго поколения (АГП2) (терапия первой линии) эффективно у 39% больных, из которых только 63% отвечают на высокие дозы АГП2 (вторая линия терапии) [6]. Третья линия терапии, омализумаб, моноклональное анти-IgE-антитело, неэффективна примерно у 15% пациентов с ХСК, причем причины низкой эффективности пока исследованы мало [7]. Иммуносупрессивный препарат циклоспорин (четвертая линия терапии ХСК) оказался эффективен у 73% пациентов к 12-й неделе лечения, однако его применение ограничено из-за возможных побочных эффектов [8]. В настоящее время изучаются молекулярные и клеточные биомаркеры, позволяющие осуществлять мониторинг и прогнозирование эффективности терапии. Оценка данных предикторов ответа на лечение позволит повысить его эффективность, снизить количество нежелательных побочных эффектов, улучшить комплаентность и поможет избежать значительных расходов на терапию. В своем обзоре мы проанализировали наиболее интересные исследования возможных маркеров эффективности/неэффективности лечения ХСК (рис.).

Материалы и методы исследования Проведен поиск релевантных публикаций в базах данных PubMed до февраля 2020 г. по словам «predictors and

АГП2

Увеличение дозы АГП2 в 2–4 раза

treatment and chronic urticaria», «biomarkers and treatment and chronic urticaria». Обнаружена 51 публикация. После анализа в связи с нерелевантностью данных исключены 42 публикации. Из дополнительных источников (списки литературы, Google Scholar и др.) отобрано 16 статей. Всего включено 25 публикаций. Критерии включения публикаций в данный обзор: наличие русскоязычных и/или англоязычных полнотекстовых рецензируемых статей с подтвержденным диагнозом «хроническая спонтанная крапивница», а так же сведений об эффективности того или иного метода терапии и данных о потенциальных предикторах ответа на лечение. Критерии исключения из обзора: отсутствие полнотекстовых публикаций в базах данных, статьи в виде абстрактов, доклады с неуточненной формой крапивницы, а также публикации с нерелевантными данными. Маркеры неэффективности терапии антигистаминными препаратами второго поколения Эозинопения, базопения В крупном исследовании 1613 пациентов с ХСК обнаружилось, что пациенты, не отвечающие на терапию АГП2 или омализумабом, чаще имели эозинопению (низкие значения абсолютного количества эозинофилов крови) по сравнению с больными ХСК, у которых лечение было эффективно. Более того, эозинопения оказалась ассоциирована с высокой активностью течения ХСК и аутоиммунной ХСК [9]. Показано, что сочетание эозинопении и базопении является более достоверным маркером неэффективности АГП2 [9]. В исследовании Magen и соавт. АГП2-резистентная ХСК была связана с выраженной базопенией, более высокими уровнями С-реактивного белка (СРБ), С3 и среднего объема тромбоцитов по сравнению с группой пациентов, отвечающих на терапию АГП2 [10]. Высокий уровень С-реактивного белка СРБ — маркер специфического воспаления. В ретроспективном исследовании Kolkhir и соавт. высокий уровень СРБ до лечения указывал на низкую эффективность АГП2

Омализумаб (+ АГП2)

Циклоспорин А (+ АГП2)

Маркеры неэффективности

Маркеры эффективности

Базопения Эозинопения Высокий уровень СРБ

Низкий уровень общего IgE Низкий уровень экспрессии FcRI Положительные БТ

Положительные БТ Низкий уровень общего IgE

АГП2 — Н1-антигистаминные препараты второго поколения СРБ — С-реактивный белок FcRI — высокоаффинный рецептор IgE БТ — базофильные тесты (тест активации базофилов и/или тест выделения гистамина из базофилов) Рис. Потенциальные предикторы ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей (основано на клинических рекомендациях по лечению ХСК Zuberbier T. и др. [1])

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Дерматовенерология в стандартных или повышенных дозах [11]. Интересно, что носители аллели rs3093059C гена С-реактивного белка с его повышенным уровнем хуже отвечали на терапию мизоластином [12]. Другие маркеры Кожный тест с аутологичной сывороткой крови (ТАС) — внутрикожная провокационная проба, применяющаяся для диагностики аутоиммунной формы ХСК. Тест считается положительным при возникновении волдыря диаметром 1,5 мм и более по сравнению с отрицательным контролем через 30 минут после проведения теста [13]. По данным Magen и соавт. у 73,9% пациентов с АГП2-резистентной ХСК ТАС был положительным [10]. Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) является фосфолипидным медиатором воспаления. У пациентов с ХСК наблюдалось более выраженное повышение ФАТ в сыворотке по сравнению со здоровыми добровольцами. Авторы предложили считать уровень ФАТ ≥ 5000 пг/мл возможным предиктором низкой эффективности АГП2 [14]. Маркеры неэффективности терапии омализумабом Низкий уровень общего IgE В нескольких исследованиях эффективность омализумаба была ниже у пациентов с исходно более низкими уровнями общего IgE по сравнению с больными, у которых IgE был выше [15-18]. Straesser и соавт., ретроспективно оценив данные 137 больных ХСК, предложили считать исходный уровень общего IgE ≤ 15,2 МЕ/мл предиктором более слабого ответа на терапию омализумабом [19]. Ertas и соавт. предположили, что у пациентов с ХСК, которые не реагируют на омализумаб, уровни общего IgE не только ниже, но и повышаются менее значимо после начала лечения по сравнению с пациентами с ХСК, которые отвечают на омализумаб [20]. Интересно, что высокий уровень общего IgE до лечения был связан с более быстрым ответом на него, а также быстрым рецидивом у пациентов после прекращения приема омализумаба [20]. Низкие уровни экспрессии FcRI на базофилах Deza и соавт. изучали влияние омализумаба на экспрессию высокоаффинного рецептора IgE (FcǫRI) базофилов у пациентов с активным течением ХСК и его связь с клиническим ответом. Пациенты со значительным клиническим улучшением показали выраженное снижение уровня FcǫRI на базофилах. После начала приема омализумаба экспрессия FcǫRI на базофилах снизилась на 90% через 1 месяц после введения первой дозы. Такие изменения не наблюдались у пациентов, которые не отвечали на терапию омализумабом. По мнению авторов, базовая экспрессия FcεRI является потенциальным иммунологическим предиктором ответа на терапию омализумабом (чувствительность 100% и специфичность 73,2%) [21]. Положительные результаты базофильных тестов Тест активации базофилов (ТАБ) — метод диагностики, использующийся для выявления аутоиммунной ХСК и оценки активности ХСК. Оценку данного теста проводят с помощью проточной цитометрии, оценивая экспрессию поверхностных маркеров CD63 и/или CD203c [22]. Способность сыворотки пациентов с ХСК активировать базофилы доноров, обнаруживаемая с помощью проточной цитометрии, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

определяется повышенной экспрессией маркеров, что, как предполагается, отражает наличие IgG-аутоантител к IgE и/или FcεRIα у больных ХСК [23-24]. В исследовании Palacios с соавт. омализумаб был эффективнее у пациентов с ХСК, у которых отмечалось отсутствие CD203c-зависимой активации базофилов в сыворотке/низкая экспрессия CD203c на базофилах [23]. Тест выделения гистамина из базофилов (ТВГ), как и ТАБ, используется для подтверждения наличия функциональных аутоантител класса G у больных ХСК. Отрицательный ТВГ указывает на отсутствие аутоиммунной формы ХСК и ассоциирован с эффективностью лечения омализумабом. По данным Ghazanfar и соавт., предикторы лучшего ответа на терапию омализумабом — это отсутствие сопутствующего ангиоотека, отрицательный ТВГ, пожилой возраст, меньшая продолжительность симптомов и отсутствие лечения системными иммуносупрессивными препаратами в анамнезе [25]. Gericke и соавт. считают, что с большой достоверностью положительный ТВГ может прогнозировать медленный ответ (от 8 дней до 3 месяцев) на омализумаб, а отрицательный ТВГ — быстрый ответ (в течение 8 дней) [26]. Другие маркеры D-димер, ТАС и СРБ были также предложены в качестве возможных предикторов ответа на лечение омализумабом. D-димер является продуктом распада фибрина и маркером активации процесса коагуляции/фибринолиза. В одном исследовании уровень D-димера был сравним в группах тех, кто отвечал и не отвечал на омализумаб [15]. В другом исследовании тех же авторов уровни D-димера были выше в группе больных ХСК, у которых наблюдался хороший эффект от применения омализумаба [17, 27]. Пациенты с положительным ТАС значительно медленнее отвечали на лечение омализумабом, чем ТАС-отрицательные больные [28]. По мнению Gericke и соавт. ТВГ- и ТАС-положительные респонденты, принимавшие омализумаб, соответственно в 4,5 и 5,5 раз чаще дают медленный ответ на лечение по сравнению с ТВГ- и ТАС-отрицательными пациентами [26]. Magen и соавт. установили связь ожирения, артериальной гипертензии, высокого уровня С3 в плазме крови и высоких значений СРБ с резистентностью к терапии омализумабом [7]. Маркеры эффективности терапии циклоспорином Ретроспективный анализ 106 пациентов с ХКС, получавших циклоспорин, показал, что наличие волдырей в анамнезе, меньшая длительность болезни и положительный ТВГ могут быть предикторами эффективности циклоспорина [29]. В одном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) циклоспорин был эффективен у 18 из 30 пациентов. При этом 13 из 18 больных имели положительный ТВГ, тогда как в группе не ответивших на терапию положительный ТВГ был отмечен только у одного пациента [30]. Циклоспорин в дозе 3 мг/кг/день значительно эффективнее у больных с положительным ТАС по сравнению с теми, у кого ТАС отрицательный [31]. У пациентов с эффективностью циклоспорина отмечалось снижение ответа на ТАС после терапии циклоспорином [30]. В систематическом обзоре, включающем 1 РКИ и 12 нерандомизированных исследований, сообщалось о связи между снижением уровня D-димера, сывороточных ИЛ-2, ИЛ-5 и ФНО-α и к линическим улучшением на фоне терапии 29

Дерматовенерология циклоспорином. Авторы полагают, что положительный ТАС, исходный положительный ТВГ, положительный ТАБ, повышенные исходные уровни D-димера плазмы, сывороточных ИЛ-2, ИЛ-5, ФНО-α и исходные низкие уровни общего IgE могут быть предикторами эффективности циклоспорина А [8]. Низкий уровень общего IgE также связан с вероятностью лучшего ответа на циклоспорин в исследовании Santiago с соавт. [32]. Данные о взаимосвязи ТАС и эффективности ответа на циклоспорин противоречивы. Некоторые ученые считают, что положительный ТАС можно рассматривать как предиктор ответа [31, 33]. В других же исследованиях, напротив, такая связь не была установлена [29–30].

acute versus chronic urticaria // Postepy Dermatol Alergol. 2019. Vol. 36, № 6. P. 703-706. 14. Ulambayar B. et al. Increased platelet activating factor levels in chronic spontaneous urticaria predicts refractoriness to antihistamine treatment: an observational study // Clin Transl Allergy. 2019. Vol. 9. P. 33. 15. Marzano A.V. et al. Predictors of response to omalizumab and relapse in chronic spontaneous urticaria: a study of 470 patients // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019. Vol. 33, № 5. P. 918-924. 16. Ertas R. et al. The clinical response to omalizumab in chronic spontaneous urticaria patients is linked to and predicted by IgE levels and their change // Allergy. 2018. Vol. 73, № 3. P. 705-712. 17. Cugno M. et al. IgE and D-dimer baseline levels are higher in responders than nonresponders to omalizumab in chronic spontaneous urticaria // Br. J. Dermatol. 2018. Vol. 179, № 3. P. 776-777.

Заключение Отсутствие персонифицированного подхода к лечению пациентов с ХСК может привести к снижению эффективности и повышению частоты нежелательных побочных эффектов лечения, снижению качества жизни и приверженности пациентов к терапии. Кроме того, это экономически невыгодно для пациентов и органов здравоохранения. Поиск и изучение предикторов ответа на лечение ХСК остаются актуальной задачей, что требует проведения на большой когорте пациентов РКИ наиболее интересных и потенциально полезных маркеров. Таким образом, внедрение в рутинную к линическую практику маркеров ответа на лечение позволит оптимизировать тактику ведения пациентов с ХСК. 

18. Weller K. et al. Total IgE levels are linked to the response of chronic spontaneous urticaria patients to omalizumab // Allergy. 2018. Vol. 73, № 12. P. 2406-2408. 19. Straesser M. D. et al. Serum IgE as an immunological marker to predict response to omalizumab treatment in symptomatic chronic urticaria // J Allergy Clin Immunol Pract. 2018. Vol. 6, № 4. P. 1386-1388.e1. 20. Ertas R. et al. Increased IgE levels are linked to faster relapse in patients with omalizumab-discontinued chronic spontaneous urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 140, № 6. P. 1749-1751. 21. Deza G. et al. Basophil FcεRI Expression in Chronic Spontaneous Urticaria: A Potential Immunological Predictor of Response to Omalizumab Therapy // Acta Derm. Venereol. 2017. Vol. 97, № 6. P. 698-704. 22. MacGlashan D. Expression of CD203c and CD63 in Human Basophils: Relationship to Differential Regulation of Piecemeal and Anaphylactic Degranulation Processes // Clin Exp Allergy. 2010. Vol. 40, № 9.

Литература/References

1. Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the

P. 1365-1377. 23. Palacios T. et al. Lack of basophil CD203c-upregulating activity as an

definition, classification, diagnosis and management of urticaria // Allergy.

immunological marker to predict response to treatment with omalizumab

2018. Vol. 73, № 7. P. 1393-1414.

in patients with symptomatic chronic urticaria // J Allergy Clin Immunol

2. Asero R. et al. Current challenges and controversies in the management of chronic spontaneous urticaria // Expert Rev Clin Immunol. 2015. Vol. 11, № 10. P. 1073-1082. 3. Silvares M., Fortes M., Miot H. CSU and Angioedema // Rev Assoc Med Bras. 2011. Vol. 57, № 577. P. 82. 4. O’Donnell B. F. et al. The impact of chronic urticaria on the quality of life // Br. J. Dermatol. 1997. Vol. 136, № 2. P. 197-201. 5. Kocatürk E. et al. Looking forward to new targeted treatments for chronic spontaneous urticaria // Clin Transl Allergy. 2017. Vol. 7. P. 1. 6. Guillén-Aguinaga S. et al. Updosing nonsedating antihistamines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis // Br. J. Dermatol. 2016. Vol. 175, № 6. P. 1153-1165. 7. Magen E. et al. Factors related to omalizumab resistance in chronic spontaneous urticaria // Allergy Asthma Proc. 2019. Vol. 40, № 4. P. 273-278. 8. Kulthanan K. et al. Factors Predicting the Response to Cyclosporin Treatment in Patients With Chronic Spontaneous Urticaria: A Systematic Review // Allergy Asthma Immunol Res. 2019. Vol. 11, № 5. P. 736-755. 9. Kolkhir P. et al. Eosinopenia, in Chronic Spontaneous Urticaria, Is Associated with High Disease Activity, Autoimmunity, and Poor Response to Treatment // J Allergy Clin Immunol Pract. 2020. Vol. 8, № 1. P. 318-325. 10. Magen E. et al. Clinical and laboratory features of antihistamine-resistant chronic idiopathic urticaria // Allergy Asthma Proc. 2011. Vol. 32, № 6. P. 460-466. 11. Kolkhir P. et al. C-reactive protein is linked to disease activity, impact, and response to treatment in patients with chronic spontaneous urticaria // Allergy. 2018. Vol. 73, № 4. P. 940-948. 12. Yan S. et al. C-reactive protein (CRP) rs3093059C predicts poor mizolastine response in chronic spontaneous urticaria patients with elevated serum CRP level // Exp. Dermatol. 2019. Vol. 28, № 3. P. 240-246. 13. Demirkan S., Baççıoğlu A. Rationale for the autologous serum skin test in

Pract. 2016. Vol. 4, № 3. P. 529-530. 24. Curto-Barredo L. et al. Basophil Activation Test identifies the patients with Chronic Spontaneous Urticaria suffering the most active disease // Immun Inflamm Dis. 2016. Vol. 4, № 4. P. 441-445. 25. Ghazanfar M. N., Sand C., Thomsen S. F. Effectiveness and safety of omalizumab in chronic spontaneous or inducible urticaria: evaluation of 154 patients // Br. J. Dermatol. 2016. Vol. 175, № 2. P. 404-406. 26. Gericke J. et al. Serum autoreactivity predicts time to response to omalizumab therapy in chronic spontaneous urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 139, № 3. P. 1059-1061. 27. Asero R. et al. Elevated baseline D-dimer plasma levels are associated with a prompt response to omalizumab in patients with severe CSU // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017. Vol. 5, № 6. P. 1740-1742. 28. Nettis E. et al. Omalizumab in chronic spontaneous urticaria: Efficacy, safety, predictors of treatment outcome, and time to response // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018. Vol. 121, № 4. P. 474-478. 29. Hollander S. M., Joo S. S., Wedner H. J. Factors that predict the success of cyclosporine treatment for chronic urticaria // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2011. Vol. 107, № 6. P. 523-528. 30. Grattan C. E. et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic «idiopathic» urticaria // Br. J. Dermatol. 2000. Vol. 143, № 2. P. 365-372. 31. Endo T. et al. Identification of biomarkers for predicting the response to cyclosporine A therapy in patients with chronic spontaneous urticaria // Allergol Int. 2019. Vol. 68, № 2. P. 270-273. 32. Santiago L. et al. IgE levels are negatively correlated with clinical response to ciclosporin in chronic spontaneous urticaria // Br. J. Dermatol. 2019. Vol. 180, № 1. P. 199-200. 33. Di Gioacchino M. et al. Treatment of chronic idiopathic urticaria and positive autologous serum skin test with cyclosporine: clinical and immunological evaluation // Allergy Asthma Proc. 2003. Vol. 24, № 4. P. 285-290. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Инфекции. Вакцинопрофилактика

Клинический случай парвовирусной инфекции А. А. Гришаева*, ***, 1 Ж. Б. Понежева*, доктор медицинских наук Л. И. Гоманова** М. Б. Карапетян* Н. Н. Каншина**, кандидат медицинских наук Н. А. Цветкова*** * ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва, Россия ** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия *** ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ, Москва, Россия Резюме. В статье приведен обзор современных представлений об этиологии, эпидемиологии и клинической картине парвовируса В19. Парвовирусная инфекция – острое инфекционное заболевание, ассоциированное с целым спектром клинических состояний. Возбудителем заболевания является парвовирус В19, тропный к клеткам-предшественникам красного костного мозга. К наиболее распространенному механизму передачи относится аэрогенный, однако выделяют также вертикальный и гемоконтактный механизмы. Заражение происходит воздушно-капельным, трансплацентарным путями, а также при гемотрансфузии. К группам высокого риска следует отнести людей с врожденными гематологическими заболеваниями, иммуносупрессивных лиц и беременных женщин. Особую опасность представляет заражение парвовирусной инфекцией во время беременности. Вызванная вирусом блокада фетального эритропоэза приводит к анемии, тканевой гипоксии, невоспалительной водянке и гибели плода. К наиболее частым симптомам парвовирусной инфекции относят развитие инфекционной эритемы, артропатий и транзиторной апластической анемии. Диагностика парвовирусной инфекции включает выделение в крови ДНК возбудителя методом ПЦР, а также ИФА методом выявление IgM и IgG в острый период заболевания. В настоящее время этиотропная терапия и специфическая профилактика парвовирусной инфекции отсутствуют, и больным проводится симптоматическая терапия. Прогноз в большинстве случаев благоприятный. Представлен клинический случай парвовирусной инфекции у пациентки, поступившей в Инфекционную больницу № 2 города Москвы с жалобами на лихорадку и экзантему. Ключевые слова: парвовирус В19, парвовирусная инфекция, эпидемиология, клиника. Для цитирования: Гришаева А. А., Понежева Ж. Б., Гоманова Л. И., Карапетян М. Б., Каншина Н. Н., Цветкова Н. А. Клинический случай парвовирусной инфекции // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 32-34. DOI: 10.26295/OS.2020.46.82.007

A clinical case of parvovirus infection A. A. Grishaeva*, ***, 1, Zh. B. Ponezheva*, L. I. Gomanova**, M. B. Karapetian*, N. N. Kanshina**, N. A. Tsvetkova*** * Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being,

Moscow, Russia ** N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia *** Infectious Diseases Clinical Hospital Two, Department of Health of Moscow City Moscow, Moscow, Russia

Abstract. This article shows current information about etiology, epidemiology and clinic of рarvovirus B19. Parvovirus infection is an acute infectious disease that is associated with a range of clinical conditions. The causative agent of the disease is parvovirus B19, which is tropic to the progenitor cells of the red bone marrow. The most common mechanism of transmission is aerogenic, but there are also vertical and hemocontact mechanisms. Infection occurs by airborne, transplacental pathways, as well as by hemotransfusion. High-risk groups include people with congenital hematological diseases, immunosuppressive individuals, and pregnant women. Parvovirus infection during pregnancy is particularly dangerous. The virus causes blockage of fetal erythropoiesis, which leads to anemia, tissue hypoxia, noninflammatory dropsy, and fetal death. The most common symptoms of parvovirus infection are the development of infectious erythema, arthropathies, and transient aplastic anemia. Diagnostics of parvovirus infection includes isolation of the pathogen's DNA in the blood in the PCR reaction, as well as the use of the ELISA method with the detection of IgM and IgG in the acute period of the disease. Currently, etiotropic therapy and specific prevention of parvovirus infection are not available, and patients receive symptomatic therapy. The prognosis in most cases, is favorable. This article provides an overview of a clinical case of parvovirus infection in a patient admitted to the Infectious Diseases Clinical Hospital Two with complaints of fever and exanthema. Keywords: рarvovirus B19, рarvovirus B19 infection, epidemiology, clinic. For citation: Grishaeva A. A., Ponezheva Zh. B., Gomanova L. I., Karapetian M. B., Kanshina N. N., Zvetkova N. A. A clinical case of parvovirus infection // Lechaschy Vrach. 2020, vol. 23 (11): 32-34. DOI: 10.26295/OS.2020.46.82.007 1Контактная

информация: antoninagrishaeva@yandex.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Инфекции. Вакцинопрофилактика арвовирусная инфекция – острое инфекционное заболевание, вызываемое парвовирусом В19 (PVB19), которое характеризуется полиморфной клинической картиной со слабовыраженным симптомом интоксикации, экзантемой, поражением суставов, развитием апластического криза у больных с гемолитической анемией. Возбудителем заболевания является одноцепочечный ДНК-содержащий парвовирус В19 рода Erythroparvovirus семейства Parvoviridae, тропный к клеткам-предшественникам красного костного мозга. Геном вируса кодирует синтез неструктурного белка (nonstructural protein – NS1) и белков капсида (VP1/VP2), последние обеспечивают проникновение парвовируса в стволовые клетки красного костного мозга [1]. Преимущественная репликация вируса происходит в клетках эритроидного ряда. Важно отметить также персистенцию вируса и его тропность к тканям и органам человека. Было показано, что вирусный геном может быть обнаружен в 34,3% случаев в миокарде, в 20% случаев – в красном костном мозге, в 10% – в почках и в 8,6% – в печени. Причем было доказано, что не существует значительного различия в показателях персистенции между группами серопозитивных и серонегативных пациентов [2]. Парвовирусная инфекция распространена повсеместно, является умеренно контагиозным заболеванием с пиком заболеваемости среди детей (6-14 лет), людей пожилого возраста и иммуносупрессированных лиц [1, 3]. На сегодняшний день выделено 3 генотипа парвовируса В19. Генотип 1 является наиболее распространенным типом, циркулирующим в настоящее время в мире. Он в значительной степени заменил вирусы генотипа 2, которые были распространены в Европе полвека назад и были обнаружены в образцах плазмы доноров из Европы и Северной Америки. Генотип 3 был обнаружен преимущественно в Западной Африке (Гана). Интересно, что недавние исследования выявили генотип 3 PB19V в образцах из Европы, Азии и Бразилии, что ставит вопрос о том, что этот генотип может быть более широко распространен за пределами Африки, чем считалось ранее [4]. Источником инфекции является больной человек. К наиболее распространенному механизму передачи относится аэрогенный, однако выделяют также вертикальный и гемоконтактный механизмы. Заражение происходит воздушно-капельным, трансплацентарным путями, а также при гемотрансфузии. В умеренном климате эпидемические проявления чаще возникают в конце зимы, весной или в начале лета. PVB19 в основном передается воздушно-капельным путем, и его ДНК содержится в дыхательных секретах в период виремии [3, 4]. Характер клинического течения заболевания сильно зависит от гематологического и иммунного статуса хозяина. К группам высокого риска следует отнести людей с врожденными гематологическими заболеваниями (серповидно-клеточная анемия, талассемия), иммуносупрессией и беременных [1, 3, 5]. Необходимо отметить, что парвовирусной инфекцией чаще страдают женщины: результаты современных исследований показывают, что отношение заболевших женщин к числу заболевших мужчин среди пациентов с парвовирусной В19 инфекцией стремится к 4:1 [6, 7]. Инкубационный период составляет в среднем от 4 до 14 дней. Парвовирусная В19 инфекция представлена многообразием клинических проявлений, которые в большинстве своем обусловлены угнетением ростков красного костного мозга. К наиболее частым симптомам относят развитие инфекционной эритемы, артропатий и транзиторной апластической анемии. Для лиц с иммуносупрессией характерно проявление парвовирус-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

ной инфекции в форме васкулита, миокардита, тромботических микроангиопатий и хронической эритроцитарной аплазии [7]. К числу наиболее распространенных проявлений также относят синдром «перчаток и носков», который представляет собой пятнисто-папулезную пурпурную эритему на кончиках пальцев рук и ног больного. В педиатрической практике парвовирусную инфекцию принято называть пятой инфекцией, которая приводит к развитию инфекционной эритемы или так называемого синдрома «пощечины». Симптомы инфекционной эритемы характеризуются слабой лихорадкой, недомоганием, головной болью, ринореей, фарингитом, болями в суставах и мышцах, красной сыпью на лице по типу «пощечины» и распространением кружевной или макулопапулезной сыпи, вовлекающей туловище и конечности [8]. Описаны случаи парвовирусной инфекции с клиникой острого гломерулонефрита. Клиническая картина включала в себя лихорадку, артралгии, нефритический синдром и асцит. Подтверждением парвовирусной этиологии заболевания послужило повышение сывороточных IgM-антител к парвовирусу В19 и обнаружение ДНК парвовируса В19 при биопсии почки [9, 10]. Особую опасность представляет заражение парвовирусной инфекцией во время беременности. Вызванная вирусом блокада фетального эритропоэза приводит к анемии, тканевой гипоксии, невоспалительной водянке и гибели плода [5]. Дифференциальную диагностику следует проводить с такими инфекционными заболеваниями, как корь, краснуха, энтеровирусная инфекция, иерсиниоз и псевдотуберкулез, микоплазменная и хламидийная инфекции, аллергические реакции. Диагностика парвовирусной инфекции включает выделение в крови ДНК возбудителя в реакции ПЦР [11]. Однако стоит заметить, что у иммунокомпетентных лиц выделение ДНК парвовируса В19 может сохраняться от нескольких месяцев до нескольких лет [12]. Ключевым в диагностике парвовирусной инфекции также является метод ИФА – выявление IgM и IgG в острый период заболевания [11]. Этиотропная терапия парвовирусной инфекции на сегодняшний день отсутствует. Всем больным проводится симптоматическое лечение (жаропонижающие, антигистаминные препараты). При наличии артралгий к лечению добавляют нестероидные противовоспалительные препараты. Больным с апластическим кризом проводится переливание эритроцитарной массы. Прогноз в большинстве случаев благоприятный. Диспансерное наблюдение не проводится. В настоящее время специфическая профилактика отсутствует. К мерам неспецифической профилактики относят своевременное выявление и изоляцию больных, соблюдение правил личной гигиены, а также скрининг беременных женщин на наличие IgG к парвовирусу В19 с целью предотвращения внутриутробного инфицирования плода. Ниже представлено описание клинического случая парвовирусной инфекции. Клинический случай Пациентка М., 34 года, поступила в 6-е отделение ИКБ № 2 на 6-й день болезни с направительным диагнозом: «Иерсиниоз, генерализованная форма». При поступлении отмечала жалобы на повышение температуры тела до 40 °С, наличие сыпи на кистях рук, стопах, в области локтевых и коленных суставов, на передней и боковых поверхностях живота, в паху, на спине; болезненные ощущения при глотании, рези при мочеиспускании. Из анамнеза известно, что заболела остро, когда отметила повышение температуры тела до 37,1 °С, появление пятнисто33

Инфекции. Вакцинопрофилактика

Рис. Пациентка М. Обильная мелкоточечная сыпь с геморрагическим компонентом на коже лица, туловища и конечностей с тенденцией к слиянию в местах естественных складок

папулезной сыпи в области кистей рук. Спустя несколько часов сыпь распространилась на лицо, туловище, нижние конечности. Наутро сыпь стала интенсивнее, температура тела повысилась до 40 °С. Принимала Цетрин без эффекта. Обратилась к участковому терапевту, была заподозрена аллергическая реакция, назначен Супрастин перорально, внутримышечные инъекции кальция глюконата. Пациентка получала данную терапию в течение 3 дней без выраженного эффекта: сыпь не регрессировала, сохранялась лихорадка. На 6-й день заболевания пациентка осмотрена бригадой скорой медицинской помощи на дому, рекомендована госпитализация в инфекционную больницу. Анамнез жизни: наличие хронических заболеваний, ранее перенесенного туберкулеза, сифилиса, вирусных гепатитов отрицает. Аллергические реакции, непереносимость лекарственных препаратов отрицает. Из эпидемиологического анамнеза известно, что 3 месяца назад выезжала на дачу в Московскую область. Проживает в отдельной квартире с мужем и тремя детьми. У мужа и дочери накануне появления симптомов у пациентки отмечался конъюнктивит, у дочери – аналогичная сыпь в паховой области появилась примерно в то же время. При осмотре: состояние пациентки средней тяжести. В сознании, контактна, адекватна, верно ориентирована в месте и собственной личности. Менингеальных знаков и очаговой неврологической симптоматики не выявлено. Положение активное. Пациентка гиперстенического телосложения. Отмечается обильная мелкоточечная сыпь с геморрагическим компонентом на коже лица, туловища и конечностей с тенденцией к слиянию в местах естественных складок (рис.). Кожного зуда, шелушения нет. Язык и зев ярко гиперемированы. Миндалины не увеличены, наложений нет. Пальпируются нижнечелюстные и подъязычные лимфоузлы диаметром до 7 мм, безболезненные при пальпации, не спаянные с окружающими тканями. Периферических отеков нет. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧД 18 в минуту. Тоны сердца нормальной звучности, ритмичные, патологические шумы не выслушиваюся. ЧСС 78 в мин. АД 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, обычной формы, безболезненный при пальпации во всех отделах. Перистальтика выслушивается. Печень и селезенка не увеличены. Диурез достаточный. Мочеиспускание сопровождается резями в области выходного отверстия уретры. Моча, со слов пациентки, желтого цвета, мутная. Симптом поколачивания с обеих сторон отрицателен. Стула при поступлении не было. 34

С учетом клинико-анамнестических данных, дифференциальный диагноз проводился между иерсиниозом, псевдотуберкулезом, парвовирусной инфекцией и васкулитом. При обследовании: в общем анализе крови отмечается тромбоцитопения (уровень тромбоцитов 148 × 109/л), остальные показатели в пределах нормальных значений. В биохимическом анализе крови отмечается незначительное повышение АСЛО до 218 МЕ/мл, С-реактивного белка до 54,0 мг/л, остальные показатели в норме. В анализе мочи по Нечипоренко отмечается лейкоцитурия (60 000 в поле зрения). Серологическая диагностика ВИЧ-инфекции, сифилиса, маркеров вирусных гепатитов – отрицательно. Серологические исследования крови на возбудителей иерсиниоза и псевдотуберкулеза (РПГА, ИФА) – отрицательные. Посев мазка из ротоглотки на стрептококк – отрицательный. В крови методом ПЦР обнаружена ДНК Parvovirus B19 (более 9,00 × 106 копий/мл). При выполнении реакции ИФА обнаружены IgM к парвовирусу В19. С учетом клинико-анамнестических данных, результатов осмотра и лабораторного обследования пациентке был установлен окончательный диагноз: «Парвовирусная инфекция, средней тяжести течения». Пациентка получала симптоматическое лечение: дезинтоксикационную инфузионную и антигистаминную пероральную терапию. На фоне проведенного лечения отмечалась положительная динамика: полный регресс сыпи в течение трех дней, нормализация температуры тела. Пациентка была выписана на 4-й день пребывания в стационаре (9-й день болезни) под наблюдение инфекциониста в поликлинике по месту жительства. 

Литература/References 1. Kalmuk J., Matar S., Feng G. et al. Parvovirus B19-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis: Case report and review of the literature // Clin Case Rep. 2019; 7 (11): 2076-2081. DOI: 10.1002/ccr3.2401. 2. Aravindh R., Saikia U. N., Mishra B. et al. Persistence of human parvovirus B19 in tissues from adult individuals: a comparison with serostatus and its clinical utility // Arch Virol. 2014; 159 (9): 2371-2376. DOI: 10.1007/s00705-014-2065-8. 3. Urio F., George H., Tluway F., et al. Associated with Human Parvovirus B19 Infection in Sickle Cell Patients Hospitalized in Tanzania // Mediterr J Hematol Infect Dis. 2019; 11 (1): e2019054. DOI: 10.4084/MJHID.2019.054. Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Инфекции. Вакцинопрофилактика

Современные данные о видах иммунного ответа Д. А. Сизов1 Н. Ю. Рукина, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО ДВГМУ, Хабаровск, Россия Резюме. В статье раскрыто современное определение иммунного ответа. Филогенез иммунитета составляет единую систему и является неотделимой частью развития многоклеточных микроорганизмов. Возникновение многоклеточных организмов способствовало формированию обособленного сообщества клеток, которые бы отвечали за поддержание гомеостаза внутренней среды организма. Взаимодействие данных клеток явилось прообразом современного иммунитета, а видом регуляции постоянства внутренней среды стал иммунный ответ. Роль иммунного ответа в организме заключается в следующем: поиск и элиминация чужеродных частиц, как проникающих экзогенно (возбудители инфекционных заболеваний), так и эндогенно образованных (инфицированные вирусами клетки, опухолевые клетки). Определена роль врожденного и приобретенного иммунного ответа. Особый акцент сделан на патоген-распознающие рецепторы, на их различные виды. Раскрыто понятие патоген-распознающих рецепторов, показаны их взаимодействие и активация при различных видах патогенов. Охарактеризованы современные представления об интерлейкинах и факторах транскрипции. Ключевые слова: врожденный иммунитет, приобретенный иммунитет, патоген-распознающие рецепторы, хемокины, интерлейкины, лимфоциты, T-хелперы, иммунная система, факторы транскрипции, органеллы. Для цитирования: Сизов Д. А., Рукина Н. Ю. Современные данные о видах иммунного ответа // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 35-39. DOI: 10.26295/OS.2020.98.43.008

Current condition of immune response types D. A. Sizov1, N. Yu. Rukina Far Eastern National Medical University, Khabarovsk, Russia Abstract. The article discloses a modern definition of the immune response. The phylogenesis of immunity constitutes a single system and is an integral part of the development of multicellular microorganisms. The emergence of multicellular organisms contributed to the formation of a separate community of cells that would be responsible for maintaining homeostasis of the internal environment of the body. The interaction of these cells was a prototype of modern immunity, and the immune response became a form of regulation of the constancy of the internal environment. The role of the immune response in the body is as follows: the search and elimination of foreign particles, both exogenously penetrating (pathogens of infectious diseases) and endogenously formed (cells infected with viruses, tumor cells). The role of the innate and acquired immune response is determined. Particular emphasis is placed on the pathogen recognizing receptors, on their various types. The concept of a pathogen of recognizing receptors is disclosed, their interaction and activation is shown for various types of pathogens. Modern perceptions of interleukins and transcription factors are characterized. Keywords: innate immunity, acquired immunity, pathogen recognition receptors, chemokines, interleukins, lymphocyte, T-helpers, immune system, transcription factors, organelles. For citation: Sizov D. A., Rukina N. Yu. Current condition of immune response types // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 35-39. DOI: 10.26295/OS.2020.98.43.008

ммунная система всегда представляла одну из самых сложных и интригующих загадок в человеческом организме. Даже в 2020 г. ведутся споры о том, как происходит активация и распознавание антигена иммунной системой, тот ли вид рецепторов или тот ли определенный патоген запускает ее работу. С открытия данного вида регуляции организма прошло уже более ста лет, и мы до сих пор открываем для себя все новые и новые элементы ее работы. В связи с информацией, полученной в период с 2005 г. по 2019 г., роль иммунной системы в ранней фазе развития инфекции и воспаления пересматривается.

1Контактная

информация: king_rhobar_3@inbox.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Патоген-распознающие рецепторы и молекулярные структуры, ассоциированные с гибелью клеток Врожденный иммунитет считается «первой линией защиты» от проникновения патогена, за счет быстрого распознавания которого запускается инициация патоген-специфического адаптивного иммунного ответа. А дъюванты усиливают и запускают иммунный ответ. Действие данного класса веществ осуществляется при помощи патоген-распознающих рецепторов (Раthogen Recognizing Receptors – PRRs) иммунокомпетентных клеток, которые взаимодействуют с молекулярными структурами патогенных микроорганизмов (патоген-ассоциированные молекулярные образы – Pathogen Associated Molecular Patterns – PAMPs). 35

Инфекции. Вакцинопрофилактика При контакте PAMPs и PRRs возникают сложные сигна льные каскады, с помощью которых возмож на продукция клетками соответствующего набора хемокинов и цитокинов, включая интерфероны, увеличивающие способность антиген-презентирующих клеток представлять антиген и стимулирующие миграцию дендритных к леток в лимфоидные ткани, где происходит их встреча с Т- и В-лимфоцитами, в результате чего формируется адаптивный иммунный ответ [1]. В 1996 г. были открыты и изучены структуры системы врожденного иммунитета, такие как «патоген-ассоциированные молекулярные образы», или PAMPs. Наиболее распространенными PAMPs являются липополисахариды, которые находятся в составе клеточной стенки грамотрицательных бактерий, липотейхоевые кислоты грамположительных бактерий, ДНК бактерий, РНК вирусов. Данные классы этих молекулярных структур PAMPs имеют общие свойства: PAMPs вырабатываются преимущественно микроорганизмами, в макроорганизме синтез данных веществ не происходит. Активация патоген-ассоциированного молекулярного образа любыми видами из патоген-распознающих рецепторов запускает сигнал о наличии в организме хозяина патогенного микроорганизма; PAMPs имеют единые структурные компоненты, присущие всем микроорганизмам. Еще одним компонентом врожденного иммунитета, инициирующим его запуск, являются молекулярные структуры, образующиеся при гибели любых видов к леток (микрои макроорганизмов: Damage Associated Molecular Patterns – DAMPs), которые представляют собой разнородную группу разобщенных молекул. Они содержат нуклеиновые кислоты в различных конформациях (например, одноцепочечные (ss/ds) РНК или ДНК), ядерные белки (например, группа ядерных негистоновых белков box-1, HMGB-1), цитозольные белки (например, кератин-18, K18), пуриновые нуклеотиды (например, аденозинтрифосфат, АТФ) или митохондриальные соединения (например, мтДНК, N-формильные пептиды). Определяемые эволюционными патоген-распознающими рецепторами [2] в цитозоле, DAMPs оповещают о реакции врожденного иммунитета. Кроме того, некоторые DAMPs образуют комплексы с молекулами для усиления или облегчения передачи сигналов. Среди них — амфотерин (HMGB1), который является одним из первых идентифицированных и наиболее полно охарактеризованных DAMPs. Амфотерин — это белок, ассоциированный с хроматином, который присутствует во всех клетках животных [3]. Внеклеточный амфотерин служит промежуточным звеном в ряде биологических ответов, соединяясь с распознающими рецепторами, такими как рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE), Тoll-подобный рецептор 2-го типа (TLR2), Тoll-подобный рецептор 4-го типа (TLR4), Тoll-подобный рецептор 9-го типа (TLR9), C-X-C хемокиновый рецептор типа 4 (CXCR4), рецептор Т-клеточного иммуноглобулина и домен муцина 3-го типа (Tim-3) [4, 5]. Недавние исследования показали, что восстановленный амфотерин (HMGB1) образует гетерокомплекс со стромальным производным фактором-1 (CXCL12), который способствует привлечению воспалительных клеток в поврежденную ткань путем распознавания рецептором CXCR4 [6]. Рецепторы (PRRs) являются важными компонентами врожденной иммунной системы. Они распознают микробы 36

Рис. 1. Распознавание патоген-ассоциированных молекулярных образов (PAMPs) и связанных с опасностью молекулярных образов (DAMPs) системой врожденного иммунитета

или повреждение тканей с помощью специфических молекулярных структур, называемых патоген-ассоциированными молекулярными образами (PAMPs) или cвязанными с опасностью молекулярными образами (DAMPs) [7, 8]. Основные функции PRRs состоят в том, чтобы стимулировать фагоцитоз и выступать посредником воспаления, обнаруживая различные патогены и молекулы из поврежденных клеток. В результате PRRs активируют воспалительные сигнальные пути, чтобы активировать врожденный иммунитет [9]. Активация находящихся на поверхности клетки и внутриклеточно расположенных рецепторов (PRRs) приводит к передаче сигналов и воспалительным реакциям. Оксидативный стресс может приводить к повреждению клеточных компонентов, таких как митохондрии, генерирующие АФК (активные формы кислорода). Увеличение выработки АФК и оксидативный стресс могут иметь множественные эффекты, включая усиление транслокации и активное высвобождение DAMPs в дальнейшем, приводя к порочному кругу [10] (рис. 1). Виды рецепторов врожденного иммунитета и их классификация Существует несколько классификаций рецепторов, самые распространенные представлены делением по функциям и типам. В зависимости от функций патоген-распознающих рецепторов они подразделяются на следующие группы: а) секретируемых внеклеточных рецепторов; б) мембранных рецепторов, участвующих в эндоцитолизе, в) сигнальных трансмембранных Toll-подобных рецепторов; г) внутриклеточных цитозольных рецепторов. Класс продуцируемых рецепторов в основном воспроизводится нейтрофилами и макрофагами/моноцитами. Рецепторы, связываясь с РАМРs инфекционного агента, предопределяют выраженность и характер процессов воспаления, а также могут воздействовать на выраженность специфического иммунного ответа [11]. На данный момент представлены несколько типов рецепторов PRRs, в том числе детально описаны сигнальные Toll-подобные рецепторы (Toll Lik-Receptors – TLRs), RIGIподобные рецепторы (Retinoic Acid Inducible Gene Like Receptors – RLRs), NOD-подобные рецепторы (Nucleotide Binding Oligomerization Domain Like Receptors – NLRs), лектиновые рецепторы типа C (C-Type Lectin Receptors – ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Инфекции. Вакцинопрофилактика CLRs) и цитозольные сенсоры ДНК (Cytosolic DNA Sensors – CDSs). Самыми изученными и известными являются Toll-подобные рецепторы. Большая часть этих Toll-рецепторов клетки всегда расположена ближе к поверхности, гораздо реже в цитоплазме около структуры аппарата Гольджи. На поверхностях мембран клеток располагаются данные рецепторы, начинающие взаимодействие с микроорганизмами, которые развиваются внеклеточно. Взаимодействие рецепторов происходит в парах для распознавания большинства веществ. На некоторых типах антиген-презентирующих клеток (АПК), например, на дендритных клетках (ДК), экспрессируются данные рецепторы (PRRs), что позволяет им распознавать сразу несколько антигенов патогенных микробов [12]. Данный класс рецепторов может также реагировать на разнообразные аллергены, а не только распознавать молекулярные структуры микроорганизмов. Обычно TLR, которые реагируют на бактериальные структуры, такие как триацил- и диациллипопротеины, являются трансмембранными рецепторами и экспрессируются на клеточных мембранах кишечного эпителия. TLR2 вместе со своими партнерами TLR1, TLR6 и TLR5 относятся к этой категории. Напротив, чувствительные к нуклеиновой кислоте TLR, такие как TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, TLR11, TLR12 и TLR13, экспрессируются исключительно на мембране внутриклеточных структур [13]. Активация TLR может проходить через MyD88 (Myeloid differentiation primary response gene – адаптерный белок, коактиватор сигнала с TLR) зависимые или TRIF (TIR domain-containing adaptor inducing interferon-beta – адаптерный белок, участвующий в индукции транскрипционного фактора IRF3) зависимые пути. Активация расположенных в эндосоме TLR (TLR7 и TLR9) через MyD88 активирует NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – транскрипционный фактор «каппа-би»), а также IRF7, приводя соответственно к продукции воспалительных цитокинов и IFN 1-го типа (рис. 2) [14]. Равнозначно с TLR другим многочисленным семейством клеточных рецепторов врожденного иммунитета являются лектины С-типа. Данный класс рецепторов распознает углеводы, которые часто связаны с посттрансляционной модификацией белков, причем это связывание требует участия ионов кальция. Но вскоре ученые пришли к выводу, что те же самые белковые модули рецепторов (CTLD) могут

Рис. 2. Передача сигналов Toll-подобных рецепторов (TLR)

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

распознавать бактериальные, дрожжевые и даже грибковые микробные паттерны, представленные бета-глюканами и маннанами, причем это не зависит от концентраций ионов кальция. Самые изученные рецепторы этого семейства — Dectin-1, Dectin-2, DC-SIGN, Langerin, CD69, DEC-205 и маннозный рецептор CD206. В последние годы все больше внимания уделяется изучению сигнальных путей, опосредующих запуск иммунного ответа при проникновении в клетку нуклеиновых кислот экстраклеточной локализации (вирусной РНК, вирусной и бактериальной ДНК, разных типов синтетических олигонуклеотидов, геномной ДНК) [15]. Реакция клетки на интернализацию экстраклеточных нуклеиновых кислот начинается в процессе преодоления этими PAMPs цитоплазматической мембраны. Оказавшись в цитоплазме клетки, дцДНК (двуцепочечная ДНК) или РНК молекулы опознаются соответствующими сенсорными факторами. Известны, в частности, следующие сенсоры дцДНК и активируемые ими пути трансдукции сигнала. Молекулы АТ-богатой дцДНК в цитозоле обнаруживаются РНК-полимеразой III. Полученный в результате синтеза с этой дцДНК транскрипт, содержащий 5’-трифосфат, активирует RLН-опосредованный путь индукции экспрессии генов (RLH – nucleotide binding domain and leucine rich repeat containing) IFNβ и комплекса провоспалительных цитокинов [16]. Цитозольный сенсор DAI (DNAdependent activator of IRFs) необходим для распознавания цитозольной ДНК в В-форме определенного размера и нуклеотидного состава (интерферон-стимулирующая ДНК [ISD] или дцДНК длиной не менее 45 п.о., не содержащая CpGмотивов) и запуска DAI-опосредованного пути активации синтеза интерферонов/цитокинов [17]. Еще одним нема ловажным к лассом являются NODподобные рецепторы. Изначально роль NOD-подобных рецепторов (NLRs) в защитных реакциях на проникновение антигенов была найдена у растений, а позже и у животных. Данные рецепторы могут экспрессироваться в цитоплазме макрофагов/моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, характеризуются самым высоким уровнем специфичности и участвуют в распознавании PAMPs, DAMPs. Исходом этого контакта (PRRs с РАМРs) и активации сигнальных путей является активация большого количества генов, в частности генов провоспалительных цитокинов. Другой путь выработки некоторых цитокинов клетками — это активация иммунокомпетентных клеток факторами транскрипции, являющимися компонентами регуляторного сигнально-трансдуктивного пути. Роль и разновидности клеточного состава иммунитета Иммунная система располагает большим количеством клеток, которые подразделяются на субпопуляции в зависимости от их функций. Каждая субпопуляция отвечает за отдельный механизм в звене иммунного ответа. Центральная роль в клеточной фазе иммунного ответа отводится нативным CD4+ T-клеткам, отвечающим за функционирование иммунной системы, особенно за адаптивный иммунитет. Они помогают активировать другие иммунные к летки, высвобождая Т-клеточные цитокины. Клеточные элементы, входящие в состав линий защиты организма, разнообразны в зависимости от этапа, на котором происходит их активация. К клеточным элементам врожденного иммунитета относятся фагоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, тканевые или тучные клетки), внутриэпителиальные 37

Инфекции. Вакцинопрофилактика субпопуляции лимфоцитов – Тγδ-клетки, киллеры – естественные (NK-клетки), киллерные и лимфокин-активированные киллерные клетки (ЛАК-клетки) и так называемые Pit-клетки – субпопуляция NK-клеток с фенотипом CD56+/ CD16– [18]. Клетка – предшественница миелопоэза (CMP) является общей для макрофагов, гранулоцитов, тучных клеток и дендритных клеток врожденной иммунной системы. Макрофаги, гранулоциты и дендритные клетки составляют три типа фагоцитов в иммунной системе [19]. CD4+ T-клетки можно подразделить на группы, основанные на иммунологических функциях, специфических факторах транскрипции и цитокинах: Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, T-фолликулярные и T-регуляторные к летки [20]. В ответ на провоспалительные или иные неблагоприятные условия T-регуляторные клетки трансдифференцируются в T-эффекторные клетки, включающие Th1, Th2 и Th17 типа клетки [21]. Факторы транскрипции как связь между клеточным и гуморальными звеньями иммунитета Рассматривая систему активации иммунных клеток, мы должны упомянуть про важные элементы, с помощью которых происходит их активация. Факторы транскрипции – это группа белков, обеспечивающих прочтение и интерпретацию генетической информации. Факторы транскрипции необходимы для регуляции экспрессии генов и обнаружены у всех живых организмов [22]. T-bet (фактор транскрипции TBX21 Т-хелперов 1-го типа, кодирующийся геном T-bet) – отвечает за дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Т-хелперы 1-го типа. Основной транскрипционный фактор, определяющий дифференцировку в Т-хелперы 2-го типа, – GATA-3 (фактор транскрипции Т-хелперов 2-го типа, кодирующийся геном GATA3). Семейство факторов транскрипции GATA участвует также в развитии гемопоэтических клеток. Еще одним семейством факторов транскрипции является FOX – ДНКсвязывающие белки, включающие в себя FOXA3, FOXC1, FOXF1, FOXP1, FOXP2, FOXP3. Подсемейство FOX представлено у млекопитающих тремя белками FOXA1, FOXA2 и FOXA3, которые известны также как HNF3 α, β, γ – ядерные факторы гепатоцитов [23]. Среди FOXP-группы транскрипционных факторов только FOXP3 обладает способностью подавлять выработку ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФН-γ в Т-лимфоцитах. Определенные группы клеток иммунной системы приобретают способность вырабатывать свои цитокины путем экспрессии транскрипционных факторов (табл. 1) [24, 25]. При развитии иммунной реакции одновременно с активированными клетками образуются клетки памяти, которые не

Таблица 1 Факторы транскрипции и роль определенного клона клеток в выработке интерлейкинов Фактор транскрипции

Тип клеток

Вырабатываемый интерлейкин

T-bet

Т-хелперы 1-го типа

ИФН-γ

GATA3

Т-хелперы 2-го типа

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13

Etv5, PU.1

Т-хелперы 9-го типа

ИЛ-9

Rorgt

Т-хелперы 17-го типа

ИЛ-17A/F, ИЛ-22

Bcl-6

Т-фолликулярные клетки

ИЛ-6, ТРФ-β

FOXP3

Treg-клетки (Т-регуляторные клетки)

ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-15

Таблица 2 Хемокиновые рецепторы и их комбинации Тип клеток

Хемокиновые рецепторы

Комбинации хемокиновых рецепторов

Т-хелперы 1-го типа

CCR4,CCR6,CCR10,CXCR3

CCR6-CCR4-CXCR3+

Т-хелперы 2-го типа

CCR4,CCR6,CCR10,CXCR3

CCR6-CCR4+CXCR3-

Т-хелперы 17-го типа

CCR4,CCR6,CCR10,CXCR3

CCR6+CCR4+CXCR3-CCR10-

Т-хелперы 22-го типа

CCR4,CCR6,CCR10,CXCR3

CCR6+CCR4+CXCR3-CCR10+

вовлекаются в данный процесс при первичном проникновении антигена и являются важной частью, на которую мы могли обратить свое внимание, но но которые занимаются воспроизведением реакции на антиген, уже побывавший когда-то в организме. В основе феномена иммунологической памяти лежит следующий факт: часть лимфоцитов антиген-специфического клона, вовлеченного в первичный иммунный ответ, «замораживается» и персистирует в организме в течение неопределенного времени [26]. Численность Т-лимфоцитов памяти на порядок выше, чем других субпопуляций лимфоцитов, обычно в 2-3 раза. Однако эффективность клеток памяти до сих пор не ясна полностью. Хемокины и виды хемокиновых рецепторов На момент наступления 2008 г. было известно уже около 50 молекул, составляющих хемокиновое семейство. Хемокины подразделяются на 4 класса в зависимости от расположения консервативных цистеинов в белковой молекуле: CXC, CC, CX3C и С, где С обозначает цистеиновый остаток, а Х – любой другой аминокислотный остаток, разделяющий цистеины. СХС-хемокины действуют в основном на нейтрофилы и лимфоциты, тогда как СС-хемокины – на моноциты и лимфоциты [27]. Обширный анализ популяций CD4+ Т-клеток выявил различные способности к миграции, что отражается в экспрессии уникальных наборов рецепторов хемокинов, которые опосредуют миграцию вдоль градиента хемокинов (табл. 2) [28]. Лигандом для CCR6 является CCL20, который преимущественно продуцируется эпителиа льными к летками, лимфоидными тканями, ассоциированными с органами, и печенью, что обеспечивает широкий выбор для миграции, который определяется совместной экспрессией других рецепторов хемокинов [29]. Семейство цитокинов (интерлейкины (ИЛ), хемокины, интерфероны и фактор некроза опухолей) представляет собой небольшие неструктурные белки, которые имеют множество плейотропных эффектов в различных органах [30]. Они высвобождаются в паракринных, аутокринных или эндокринных путях и могут быть вовлечены в процесс при различных инфекциях и влияют на иммунную систему как провоспалительными, так и противовоспалительными механизмами. Цитокины, которые оказывают провоспалительное действие, включают в себя интерферон-(IFN-)-γ , ИЛ-17, ИЛ-1, и фактор некроза опухоли-(ФНО-)-α, и те, которые оказывают противовоспалительное действие и включают в себя ИЛ-10, ИЛ-4 и ИЛ-1р [31]. Семейство цитокинов семейства ИЛ-12 (ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27, ИЛ-35), преимущественно вырабатываемых активированными антиген-презентирующими ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Инфекции. Вакцинопрофилактика клетками, такими как дендритные клетки и макрофаги, выступает в ключевой иммунологической роли, способствующей координации врожденных и адаптивных иммунных реакций, главным образом посредством регуляции популяций Т-клеток [32, 33]. Тем не менее различия между про- и противовоспалительным эффектами цитокинов не всегда полностью ясны: пути взаимодействия играют важную роль как индивидуально, так и в комбинациях нескольких цитокинов, они могут способствовать усилению регуляции или подавлению других цитокинов, а определенные цитокины могут оказывать как провоспалительные, так и противовоспалительные действия [34]. Согласно цитокиновой теории заболеваний состояние здоровья характеризуется постоянной сбалансированной продукцией цитокинов на низком уровне, что необходимо для поддержания гомеостаза. Однако при сверхпродукции некоторых цитокинов могут возникать различные заболевания, тяжесть которых варьирует от легкой до смертельной [35]. В последнее десятилетие появилась новая информация о том, что приобретенный иммунитет может воздействовать на врожденный иммунитет. Как врожденный, так и приобретенный иммунитеты являются основными аналогами друг для друга и необходимы для эффективного контроля вирусных инфекций [36]. Таким образом, мы видим, что иммунная система взаимосвязана, приобретенный иммунитет дополняет функции врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет является неотъемлемой частью филогенетического процесса. Приобретенный иммунитет характеризует весь накопленный опыт организма за всю жизнь путем приспособления к патогенам, механизмам адаптации, а также сохранения информации о патогенах. Дальнейшее раскрытие тайн механизма иммунного взаимодействия между двумя типами иммунитета поспособствует быстрой реакции на внедрение патогенного агента и скорейшей его элиминации из организма. Современный взгляд и позиция роли иммунитета в естественной и приобретенной невосприимчивости к инфекционным агентам позволят реализовать перспективы для более конкретного метода управления этим процессом при помощи вакцинации, иммуномодуляторов и других средств фармакотерапии. 

receptor potential family triggers the inflammasome activation in immune cells and sensory neurons. J Neuro inflammation. 2015; 12: 21. 10. Boyapati R. K., et al. Gut mucosal DAMPs in IBD: from mechanisms to therapeutic implications // Muc. Immunol. 2016; 9 (3): 567-582. 11. Beutler B. Microbe sensing, positive feedback loops, and the pathogenesis of inflammatory diseases // Immunol. 2009; 227 (1): 248-263. 12. Goubau D., Deddouche S., Reis e Sousa C. Cytosolic sensing of viruses // Immunity. 2013; 38: 855-869. 13. Joosten L. A., et al. Toll-like receptors and chronic inflammation in rheumatic diseases: New developments // Nat. Rev. Rheumatol. 2016; 12: 344-357. 14. Zakeri A, Russo M. Dual Role of Toll-like Receptors in Human and Experimental Asthma Models // Front. Immunol. 2018; 9: 1027. 15. Barber G. N. Cytoplasmic DNA innate immune pathways // Immunol. 2011; 243 (1): 99-108. 16. Barber G. N. Innate immune DNA sensing pathways: STING, AIMII and the regulation of interferon production and inflammatory responses // Curr. Opin. Immunol. 2011; 23 (1): 10-20. 17. Xie L., et al. Molecular cloning and functional characterization of porcine DNAdependent activator of IFN-regulatory factors (DAI) // Dev. Comp. Immunol. 2010; 34 (3): 293-299. 18. Игнатов П. Е. Иммунитет и инфекция. М.: Время, 2002. 352 с. [Ignatov P. Ye. Immunitet i infektsiya. [Immunity and infection.] M.: Vremya, 2002. 352.] 19. Murphy K., et al. Janeway's Immunobiology, 9th Edition. New York, NY: Garland Science, 2016. P. 29. 20. Gu J., et al. Human cd39hi regulatory T cells present stronger stability and function under inflammatory conditions // Cell Mol Immunol. 2017; 14: 521-528. 21. Van Gool F. et al. A mutation in the transcription factor Foxp3 drives T helper 2 effector function in regulatory T cells // Immunity. 2019; 50: 362-377. 22. Van Nimwegen E. Scaling laws in the functional content of genomes // Trends Genet journal. 2003; 19 (9): 479-484. 23. Zaret K. S., Mango S. E. Pioneer transcription factors, chromatin dynamics, and cell fate control // Curr. Opin. Genet. Dev. 2016; 37: 76-81. 24. Huang W., et al. ITK signalling via the Ras/IRF4 pathway regulates the development and function of Tr1 cells // Nat. Commun. 2017; 8: 15871. 25. Smith E. L., et al. Splice variants of human FOXP3 are functional inhibitors of human CD4+ T-cell activation // Immunology. 2006; 119: 203-211. 26. Хаитов Р. М. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 496 с. [Khaitov R. M. Immunologiya. [Immunology.] M.: GEOTAR-Media, 2018. P. 496.] 27. Iwamoto T., et al. Molecular aspects of rheumatoid arthritis: chemokines in the joints of patients // FEBS J. 2008; 275 (18): 4448-4455.

Литература/References 1. Huber J. P., Farrar D. J. Regulation of effector and memory T-cell functions by type I interferon // Immunology. 2011; 132: 466-474. 2. Dolasia K., et al. TLRs/NLRs: Shaping the landscape of host immunity // Int. Rev. Immunol. 2018; 37: 3-19. 3. Lotze M. T., Tracey K. J. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal // Nat Rev Immunol. 2005; 5: 331-342. 4. Andersson U., Tracey K. J. HMGB1 is a therapeutic target for sterile inflammation and infection // Annu Rev Immunol. 2011; 29: 139-162. 5. Venereau E., et al. HMGB1 as biomarker and drug target // Pharmacol Res. 2016; 111: 534-544. 6. Schiraldi M., et al. HMGB1 promotes recruitment of inflammatory cells to damaged tissues by forming a complex with CXCL12 and signaling via CXCR4 // J Exp Med. 2012; 209: 551-563. 7. Schaefer L. Complexity of danger: the diverse nature of damage-associated molecular patterns // J Biol Chem. 2014; 289: 35237-35245. 8. Jin H. S., et al. Mitochondrial control of innate immunity and inflammation // Immune Netw. 2017; 17: 77-88. 9. Santoni G., et al. Danger – and pathogen-associated molecular patterns recognition by pattern recognition receptors and ion channels of the transient ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

28. Trifari S., et al. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from T(H)-17, T(H)1 and T(H)2 cells // Nat Immunol. 2009; 10: 864-871. 29. Lee A. Y., et al. CC chemokine ligand 20 and its cognate receptor CCR6 in mucosal T cell immunology and inflammatory bowel disease: odd couple or axis of evil? // Front Immunol. 2013; 4: 194. 30. Dinarello C. Historical insights into cytokines // European Journal of Immunology. 2007; 37 (1): 34-45. 31. Su D. L., et al. Roles of pro- and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of SLE // Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012; vol. 2012. 32. Eberl G. Immunity by equilibrium // Nat. Rev. Immunol. 16, 524-532. 33. Hasegawa H., et al. Expanding diversity in molecular structures and functions of the IL-6/IL-12 heterodimeric cytokine family // Front. Immunol. 2016; 7: 479. 34. Cavaillon J. M. Pro- versus anti-inflammatory cytokines: myth or reality // Cellular and Molecular Biology. 2001; 47 (4): 695-702. 35. Tengvall S., et al. Interleukin-26: An Emerging Player in Host Defense and Inflammation // Journal of Innate Immunity. 2016; 8 (1): 15-22. 36. Iwasaki A., Pillai P. S. Innate immunity to influenza virus infection // Nature Reviews Immunology. 2014; 14 (5): 315-328.

Страничка педиатра

Особенности клинико-лабораторных показателей в различные периоды псевдотуберкулезной инфекции у детей на территории Новосибирской области Е. И. Краснова*, 1, доктор медицинских наук, профессор Г. С. Карпович* А. В. Васюнин*, доктор медицинских наук, профессор И. В. Куимова*, доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Кибирева** Е. Ю. Ермолович**, кандидат медицинских наук В. С. Селиванов* А. В. Забела* А. Е. Шестаков* * ФГБОУ ВО НГМУ, Новосибирск, Россия ** ГБУЗ НСО ДГКБ № 3, Новосибирск, Россия Резюме. В соответствии с наиболее часто встречающимся определением, псевдотуберкулез – это острая зоонозная инфекция, характеризующаяся полиморфизмом клинических проявлений, склонная к рецидивирующему и затяжному течению. Известно, что дети болеют псевдотуберкулезом в 4-5 раз чаще, чем взрослые. В последние годы отмечается тенденция к росту рецидивирующих форм заболевания. Отсутствие единой клинической классификации и клинических рекомендаций по ведению пациентов детского возраста с псевдотуберкулезом затрудняет применение адекватных подходов к диагностике, терапии и реабилитации данной инфекции. Изучение клинических проявлений псевдотуберкулеза в возрастном аспекте, длительности и возможных исходов заболевания является необходимым условием для решения данной проблемы. В связи с этим проведено проспективное наблюдение за 60 пациентами детского возраста с верифицированным диагнозом «псевдотуберкулез», получавшими лечение по поводу данной инфекции в ГБУЗ НСО ДГКБ № 3 в 2018-2019 гг. Анализу подвергались основные эпидемиологические данные, эффективность этиологической верификации диагноза различными методами. Проводилось выявление клинико-лабораторных особенностей течения псевдотуберкулеза в возрастном аспекте (путем сравнения полученных показателей в двух клинических группах: дети до 3 лет и дети старше 3 лет). Для оценки состояния в период реконвалесценции проводилось очное анкетирование 27 пациентов и/или их законных представителей (в соответствии с возрастными особенностями). Для анкетирования отбирались пациенты с перенесенным псевдотуберкулезом в анамнезе в течение 6 месяцев. Ключевые слова: псевдотуберкулез, иерсиниоз, инфекционные болезни, педиатрия, диагностика, диетотерапия, постинфекционные синдромы. Для цитирования: Краснова Е. И., Карпович Г. С., Васюнин А. В., Куимова И. В., Кибирева Е. Н., Ермолович Е. Ю., Селиванов В. С., Забела А. В., Шестаков А. Е. Особенности клинико-лабораторных показателей в различные периоды псевдотуберкулезной инфекции у детей на территории Новосибирской области // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 40-45. 10.26295/OS.2020.68.84.009

Clinical and laboratory reatures in different periods of pseudotuberculosis infection in children in the territory of the Novosibirsk region E. I. Krasnova*, 1, G. S. Karpovich*, A. V. Vasyunin*, I. V. Kuimova*, E. N. Kibireva**, E. Yu. Ermolovich**, V. S. Selivanov*, A. V. Zabela*, A. E. Shestakov* * Novosibirsk state medical university, Novosibirsk, Russia ** Novosibirsk children’s city Hospital number 3, Novosibirsk, Russia Abstract. In according to the most common definition, pseudotuberculosis is an acute zoonotic infection characterized by a polymorphism of clinical manifestations, prone to recurrent and protracted course. It is known that children suffer from pseudotuberculosis 4-5 times more often than adults. In recent years, there has been a trend towards an increase in recurrent forms of the disease. The lack of a unified clinical classification and clinical guidelines for the management of 1Контактная информация: krasnova-inf@rambler.ru pediatric patients with pseudotuberculosis infection makes difficult 40

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

to apply adequate approaches to the diagnosis, treatment and rehabilitation of this infection. The study of the clinical manifestations of pseudotuberculosis in the age aspect, duration and possible outcomes of the disease is a prerequisite for solving this problem. In this regard, prospective monitoring of 60 pediatric patients with a verified diagnosis of «Pseudotuberculosis» who received treatment for this infection in Novosibirsk children’s city Hospital number 3 in 2018-2019 was carried out. The analysis underwent: basic epidemiological data, the effectiveness of the etiological verification of the diagnosis by various methods. Clinical and laboratory features of the course of pseudotuberculosis were identified in the age aspect (by comparing the obtained indicators in two clinical groups: children under 3 years old and children older than 3 years). To assess the condition during the convalescence period, a face-to-face survey of 27 patients and/ or their legal representatives was carried out (in accordance with age characteristics). Patients with a history of pseudotuberculosis with a history of 6 months were selected for questioning. Keywords: pseudotuberculosis, yersiniosis, infectious diseases, pediatrics, diagnostics, diet therapy, post-infectious syndromes. For citation: Krasnova E. I., Karpovich G. S., Vasyunin A. V., Kuimova I. V., Kibireva E. N., Ermolovich E. Yu., Selivanov V. S., Zabela A. V., Shestakov A. E. Clinical and laboratory reatures in different periods of pseudotuberculosis infection in children in the territory of the Novosibirsk region // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 40-45. 10.26295/OS.2020.68.84.009

севдотуберкулез – сапрозооноз, вызываемый Yersinia pseudotuberculosis с типичным фекально-оральным механизмом передачи, характеризующийся полиморфизмом клинических проявлений, интоксикацией, лихорадкой, поражением желудочно-кишечного тракта, печени, кожи и суставов [1]. Псевдотуберкулез представляет собой сложную проблему современной медицины. Выраженная гетерогенность клинических проявлений, несовершенство и низкая информативность этиологических методов диагностики превращают данное заболевание в сложную диагностическую задачу для практикующего врача. Климатические особенности, а также особенности эпидемиологии и факторов передачи Y. pseudotuberculosis приводят к формированию благоприятных условий для циркуляции данного возбудители на территории Российской Федерации, в том числе и Сибирского федерального округа, в частности Новосибирска. На других территориях, включая Европейский регион, США и страны Азии, Y. pseudotuberculosis менее распространена, что приводит к медленному накоплению знаний как о самом возбудителе, так и о такой патологии, как псевдотуберкулез. Так, в США в течение 1996-2007 гг. на сайтах FoodNet зарегистрировано 1903 случая иерсиниозной инфекции. Из них у 1471 (77%) была информация о видах: большинство изолятов определены как Y. enterocolitica (1355; 92%) и лишь 18 (1%) как Y. pseudotuberculosis [2]. В ежегодном отчете Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control) в 2018 г. на территории всего Евросоюза зарегистрировано 6806 подтвержденных случаев иерсиниозной инфекции, из них лишь 74 (1%) вызваны Y. pseudotuberculosis [3]. Для сравнения, в одной Новосибирской области в 2018 г. зафиксировано 198 случаев лабораторно подтвержденного псевдотуберкулеза [4]. Таким образом, учитывая эпидемиологические данные, а также некоторые исторические особенности, публикации по тематике псевдотуберкулеза уже долгое время осуществляются преимущественно российскими авторами.

Историческая справка История изучения псевдотуберкулезной инфекции у человека имела несколько этапов, каждый из которых давал новые представления как о возбудителе, так и самом заболевании. Долгое время считалось, что Y. pseudotuberculosis вызывает заболевание у многих животных [5], а человека данный патоген поражает редко, но при этом течение иерсиниоза отличается тяжестью, отсутствием специфической клинической картины и частым летальным исходом [6]. Значительную роль в исследовании псевдотуберкулеза отводят российским учеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

ным, одним из первооткрывателей нового заболевания стал академик РАМН Г. П. Сомов. Начиная с 1959 г. на Дальнем Востоке стали возникать крупные эпидемические вспышки неизвестной инфекции [7]. Учитывая большое сходство симптомов данного заболевания с проявлениями скарлатины, его назвали дальневосточной скарлатиноподобной лихорадкой. Окончательно вопрос об этиологии последней был решен после опыта самозаражения, проведенного В. А. Знаменским, и выделением О. А. Михайловой с сотрудниками псевдотуберкулезного микроба из удаленных аппендиксов. Таким образом, Y. pseudotuberculosis определена как возбудитель дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки, впоследствии названной «псевдотуберкулезом» [8]. Так начался новый этап в изучении данного заболевания. В последующие годы и до настоящего времени в РФ и других странах продолжают регистрироваться случаи псевдотуберкулеза. Многие аспекты псевдотуберкулезной инфекции детей являются недостаточно изученными. Кроме того, для данной возрастной группы пациентов характерно негладкое течение болезни с высокой частотой развития постинфекционных нарушений и осложнений [9, 10]. В РФ отсутствуют актуальные клинические рекомендации по ведению пациентов детского возраста с псевдотуберкулезом, что не позволяет выработать адекватные стандартные подходы к диагностике, терапии и реабилитации больных данной инфекцией. Все вышесказанное позволяет считать изучение псевдотуберкулеза у детей актуальным вопросом современной медицины, что и послужило основанием для проведения исследования. Материалы и методы исследования Проведено проспективное наблюдение за 60 пациентами детского возраста, получавшими лечение по поводу псевдотуберкулеза в ГБУЗ НСО ДГКБ № 3 в 2018-2019 гг. Верификация диагноза осуществлялась методами современной этиологической диагностики, а при отсутствии подтверждения указанными методами – по совокупности клинических проявлений. Критериями исключения из исследования являлись: наличие конкурирующей инфекционной или сопутствующей соматической патологии, способной оказать влияние на течение и реабилитационный период основного заболевания (исключено 4 пациента). Анализу подвергались основные эпидемиологические и клинические данные, эффективность этиологического подтверждения диагноза различными методами. Для выявления клинико-лабораторных особенностей в возрастном аспекте пациенты подразделялись на две обследованные группы: группа 1 – пациенты до 3-летнего возраста (n = 15); 41

Страничка педиатра

группа 2 – пациенты старше 3 лет (n = 45). Указанные группы сопоставимы по степени тяжести основного инфекционного процесса. Для выявления характера постинфекционных проявлений проводилось очное анкетирование 27 пациентов и/или их законных представителей. Критерием отбора для анкетирования являлись наличие перенесенного псевдотуберкулеза в анамнезе в течение не менее 6 месяцев, а также комплаентность и желание сотрудничества законных представителей пациентов (исключено 33 пациента). Статистика Статистическая обработка материалов производилась с использованием лицензионной версии программы Statistica 12.0. Учитывая отсутствие нормального распределения признаков (непройденные критерии Kolmogorov–Smirnov, Shapiro–Wilk), в качестве средних величин проводился расчет медианы и 25-го и 75-го квартилей (данные представлены в виде Me (25;75)) для количественных переменных, для качественных переменных производилось определение долей (данные представлены в % от целого). Сравнение исследуемых групп по количественным признакам осуществлялось при помощи непараметрического критерия Mann–Whitney (u-test), по качественным – критерия χ2. Достоверными различия считали при стандартном уровне значимости р ≤ 0,05. Результаты Гендерный состав обследованных представлен мальчиками – 32 (53%), девочками – 28 (47%). Возрастная структура больных представлена в табл. 1.

Таблица 1 Структура обследованных пациентов в возрастном аспекте Возрастная группа n (%)

До 1 года 3 (5)

1-3 года 12 (20)

4-7 лет 17 (28)

теризовались достаточно манифестными проявлениями интоксикационного синдрома: общими симптомами, а также высокими цифрами лихорадки. Средняя цифра максимальной лихорадки составляла 38,9 ◦С (38,5-39,2). Частота регистрации различных клинических проявлений у пациентов общей группы представлена в табл. 2.

Таблица 2 Клинические проявления псевдотуберкулеза у детей в общей обследованной группе (n = 60) Клинические проявления

60 (100)

Диарейный синдром

13 (21,6)

Абдоминально-болевой синдром

11 (18,3)

Суставной синдром

2 (3,3)

Экзантема

52 (86,7)

Синдром «перчаток и носков»

17 (28,3)

Гепатолиенальный синдром

19 (31,6)

Гипертрофия сосочков языка

12 (20)

Анализ клинических проявлений псевдотуберкулеза у детей в возрастном аспекте выявил ряд особенностей. Дети первой группы дольше требовали стационарного лечения, чем пациенты второй группы: данные показатели составляли 12 (8; 13) и 7 ( 5; 9) дней соответственно (р = 0,002). При этом длительность госпитализации в общей группе составляла 8 (6; 11) дней. Кроме того, для детей 1-й группы характерно более частое развитие диарейного синдрома, а также гепатои спленомегалии (табл. 3).

Старше 8 лет 28 (47)

Таблица 3 Частота различных клинических проявлений псевдотуберкулеза у детей в возрастном аспекте Клинические проявления

Наиболее часто псевдотуберкулез в Новосибирске регистрировался у детей дошкольного и школьного возраста. Сезонность заболевания представлена следующими показателями. Наибольшее число случаев зарегистрировано в весенние месяцы – 22 (37%), в зимние – 15 (25%), в летние – 12 (20%), в осенние – 11 (18%). Следовательно, псевдотуберкулез у детей имел преимущественно весенне-зимнюю сезонность, что характерно для данного заболевания и связано с климатическими условиями, а также факторами передачи этой инфекции. Несмотря на характерную сезонность заболевания, типичный эпидемиологический анамнез (факт употребления термически не обработанных овощей, орехов, проживание в частных домах с погребом, наличие грызунов и т. д.) зафиксирован лишь у 18 (30%) пациентов. У остальных 42 (70%) детей установить наличие подобного эпидемиологического анамнеза не удалось. Клинические проявления псевдотуберкулеза у детей характеризовались следующими особенностями. Средняя степень тяжести зарегистрирована у 57 (95%) пациентов, тяжелая – у 3 (5%). При этом тяжесть заболевания в основном определялась выраженностью интоксикационного и абдоминально-болевого синдрома. Все случаи пседотуберкулеза харак42

Частота, n (%)

Интоксикационный синдром

Группа 1 (n = 15) n/N (%)

Группа 2 (n = 45) n/N (%)

Интоксикационный синдром

15/15 (100)

45/45 (100)

Диарейный синдром

6/15 (40)*

7/45 (15,2)*

Абдоминально-болевой синдром

2/15 (13,3)

9/45 (20)

Суставной синдром

1/13 (7,7)

1/45 (2,2)

13/15 (86,7)

39/45 (86,7)

6/15 (40)

11/45 (24,4)

8/15 (53,3)**

11/45 (24,4)**

4/15 (26,7)

8/45 (17,8)

Экзантема Симптом «перчаток и носков» Гепатолиенальный синдром Гипертрофия сосочков языка

Примечание. *, ** – достоверные отличия (*р = 0,04; **р = 0,03).

Несмотря на то, что патогномоничный для иерсиниозной инфекции симптом «перчаток и носков» регистрировался с одинаковой частотой в 1-й и 2-й группах, у детей младшего возраста он характеризовался более длительным временем разрешения. Для пациентов 1-й группы характерно более длительное время разрешения гепатолиенального синдрома (табл. 4). Лабораторные характеристики при псевдотуберкулезе имели определенные особенности. Анемия развилась ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Таблица 4 Длительность разрешения различных клинических проявлений псевдотуберкулеза у детей с учетом возраста Клинические проявления

Группа 1 (n = 15) Me (25; 75) дней

Группа 2 (n = 45) Me (25; 75) дней

Интоксикационный

5 (4; 6)

4 (2; 6)

Диарейный синдром

5 (2; 4)

6 2; 6)

Экзантема

7 (5; 10)

6 (5; 7)

Синдром «перчаток и носков»

8 (6; 11)*

5 (4;7)*

Гепатолиенальный синдром

15 (8; 19)**

6 (5; 10)**

5 (3; 8)

4 (4; 10)

Гипертрофия сосочков языка

Примечание. *, ** – достоверные отличия (*р = 0,04, **р = 0,007).

у 13 детей, что составило 21,7% от общей группы пациентов. Она чаще регистрировалась у пациентов 1-й группы, в сравнении с пациентами 2-й группы (р = 0,04). Указанные показатели составляли 40% (у 6 из 15 пациентов) и 15,6% (у 7 из 45 пациентов) соответственно. Изменения в содержании общего количества лейкоцитов, а также процентного соотношения нейтрофилов и лимфоцитов у детей, больных псевдотуберкулезом, носили черты, типичные для бактериальных инфекций, и характеризовались умеренным лейкоцитозом за счет нейтрофилов, а также увеличением СОЭ (табл. 5). Достоверных различий по данным параметрам в обследованных группах не получено.

Таблица 5 Содержание лейкоцитов и показатель СОЭ в общем анализе крови у детей с псевдотуберкулезом (n = 60) Показатель Лейкоциты (109 клеток)

При поступлении, Me (25; 75)

При выписке, Me (25; 75)

13,2 (7,9; 15,2)

7,9 (5,9; 10,4)

Нейтрофилы (%)

77 (69; 83,3)

58 (44; 65,6)

Лимфоциты (%)

20 (13,9; 26,5)

36 (27,6; 49,2)

19 (13; 25)

15 (12; 21)

СОЭ (мм/ч)

Наиболее частыми биохимическими феноменами, обнаруженными в крови у детей, больных псевдотуберкулезом, являлись синдром цитолиза и повышение уровня С-реактивного белка (СРБ). Уровень печеночных ферментов повышался у 26 (43,3%) пациентов. Цитолиз чаще выявлен у пациентов 1-й группы – 66,7% (у 10 из 15 пациентов) в сравнении с показателями 2-й группы – 35,6% (у 7 из 45 пациентов, р = 0,04). Средние показатели АЛТ и АСТ составляли: 186 (98; 315), 197 (102; 394) и 201 (127; 457), 234 (114; 362) соответственно. Средний уровень СРБ при поступлении детей в инфекционный стационар повышался до 35,7 (14,4; 87). Достоверных различий по показателям СРБ в обследованных группах не наблюдалось. Этиологическая диагностика заболевания осуществлялась при помощи бактериологического исследования фекалий у 28 (46,7%) пациентов, метода ПЦР фекалий с определением ДНК Y. pseudotuberculosis у 25 (41,7%) пациентов, ИФА-метода с определением антител к Y. pseudotuberculosis у 29 (48,3%) ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

пациентов, метода РНГА с псевдотуберкулезными антигенами у 39 (65%) пациентов. Общий процент этиологического подтверждения диагноза «псевдотуберкулез» составил 63,3% (у 38 из 60 пациентов). Эффективность подтверждения диагноза различными методиками приведена в табл. 6.

Таблица 6 Эффективность этиологического подтверждения диагноза «псевдотуберкулез» различными методами Название метода

Количество отрицательных результатов, n

Количество положительных результатов, n

Эффективность подтверждения диагноза, %

3,6

ПЦР

ИФА

51,7

РНГА

5,1

Бактериологический

Таким образом, процент этиологической верификации псевдотуберкулеза у детей остается невысоким. Наибольшей диагностической эффективностью обладают методы ПЦР с определением ДНК в фекалиях и метод ИФА с определением антител к Y. pseudotuberculosis. При этом положительные результаты ПЦР регистрировались в среднем до 7-го (4; 12) дня заболевания, в то время как положительные результаты ИФА – до 14-го (9; 18) дня. Следовательно, ПЦР-методика является эффективной для ранней диагностики данной инфекции, а метод ИФА может применяться для этиологического подтверждения в случае затяжного течения инфекционного процесса. Частота постинфекционных проявлений у детей, перенесших псевдотуберкулез, представлена в табл. 7.

Таблица 7 Частота встречаемости постинфекционных проявлений после перенесенного псевдотуберкулеза у детей Характер проявления

Частота встречаемости, n/N (%)

Астеновегетативный синдром

18/27 (66,7)

Диспепсический синдром

15/27 (55,6)

Суставной синдром

14/27 (51,9)

Кожный синдром

8/27 (29,6)

Основными проявлениями астеновегетативного синдрома являлись потеря массы тела у 12 (66,7%) пациентов (среднее число снижения массы тела составило 3 (2; 4) кг), снижение физической активности у 9 (50%), бледность кожного покрова у 9 (50%), головная боль у 7 (38,9%) пациентов. Диспепсический синдром выражался: абдоминальной болью у 7 (46,7%) пациентов, тошнотой и рвотой у 7 (46,7%), расстройством стула у 5 (33,3%), изменением вкусовых привычек у 3 (20%) пациентов. Главными проявлениями постинфекционного суставного синдрома являлись: артралгии у 10 (71,4%) пациентов, а также реактивный артрит с ограничением объема активных движений в суставах у 10 (71,4%) больных. Кожный синдром у 8 (100%) пациентов представлен развитием постинфекционного крупнопластинчатого шелушения кожного покрова. 43

Страничка педиатра

Обсуждение Несмотря на то, что уже минуло более 60 лет с момента определения этиологического агента, вызывающего пседотуберкулез, изучение свойств Y. pseudotuberculosis не теряет своей актуальности. Возбудитель псевдотуберкулеза является древним видом, по-видимому, существовавшим значительно раньше других микроорганизмов, относящихся к роду Yersinia. Это прежде всего доказывает тот факт, что Y. pestis – возбудитель чумы, вероятнее всего, эволюционировал из Y. pseudotuberculosis, что произошло около 150 000200 000 лет назад [11]. Указанные виды обладают выраженным генетическим сходством, однако данный эволюционный процесс сопровождался потерей многих и приобретением новых генов, ответственных за патогенность возбудителей. Эпидемиологические особенности псевдотуберкулеза, а именно высокая встречаемость на территории Российской Федерации, особенно в Сибири, на Дальнем Востоке и в Японии, низкая распространенность данной инфекции на других территориях делают возможным предположение о возбудителе псевдотуберкулеза как о продукте изолированного эволюционного процесса. Этот факт доказывает наличие у Y. pseudotuberculosis генов, ответственных за продукцию суперантигена – митогена А [12, 13]. Данный суперантиген является патогенетической основой для развития клинических проявлений псевдотуберкулеза и практически отсутствует у изолятов данных микроорганизмов, полученных на других территориях мира [14]. Клинические проявления псевдотуберкулеза отличаются выраженным полиморфизмом. Нами выявлены особенности клинических проявлений данной инфекции у детского населения. Являясь бактериальной инфекцией, псевдотуберкулез у детей протекал с выраженными симптомами интоксикации, бактериального токсикоза. Данный факт важно учитывать при проведении дифференциальной диагностики псевдотуберкулезной инфекции с другими нозологиями, протекающими с развитием похожей клиники, сходного кожного синдрома, в частности болезнью Шенлейна–Геноха. У детей раннего возраста чаще регистрировалось развитие диарейного синдрома, а также гепатолиенального синдрома, чем у пациентов старше 3 лет. Кроме того, данная возрастная группа демонстрировала более длительное время купирования некоторых синдромов, в частности синдрома «перчаток и носков», а также синдрома гепатоспленомегалии. Указанные особенности клинического течения псевдотуберкулеза у детей различного возраста могут быть применены в условиях реальной медицинской практики для более эффективной клинической диагностики, а также прогнозирования длительности предполагаемого стационарного и амбулаторного лечения. Лабораторная картина псевдотуберкулеза у детей характерна для течения бактериальной инфекции и проявлялась лейкоцитозом, нейтрофилезом и увеличением СОЭ в общем анализе крови, а также повышенным уровнем СРБ в биохимическом профиле. Обращает на себя внимание достаточно высокий процент развития анемии (21,7% случаев). Генез анемии при псевдотуберкулезе у детей может быть объяснен железодефицитным механизмом. Одним из факторов патогенности иерсиний является так называемый островок высокой патогенности (High Pathogenicity Island) – участок генома, увеличивающий патогенность иерсиниозного токсина. Для секреции токсина, а также жизнедеятельности иерсиний псевдотуберкулеза необходимо поглощение железа [15, 16]. Гипохромный характер анемии, зарегистрированный у всех больных, подтверждал данное предположение. 44

Синдром цитолиза – показатель, характеризующий вовлечение печени в патологический процесс, чаще встречался у пациентов младшего возраста, чем у детей старше 3 лет, что отражает большую склонность к генерализованному течению данной инфекции у пациентов младшего возраста. Несмотря на наличие современных методов этиологической верификации диагноза, подтверждаемость диагноза «псевдотуберкулез» продолжает оставаться низкой. Процент этиологической расшифровки составил 63,3%. При этом наименьшей эффективностью обладали бактериологический метод и серологическая диагностика методом РНГА. Показатели эффективности 3,6% и 5,1% соответственно. Подобные показатели, полученные другими авторами в ходе проведения исследовательских работ, составили для бактериологического метода около 15% (для спорадической заболеваемости) и около 25% для метода РНГА [5]. Низкая информативность данных методов связана с высокой «требовательностью» иерсиний к диагностическим средам и условиям культивирования, а также медленной наработкой специфических антител к данным возбудителям в макроорганизме. Приемлемыми цифрами этиологического подтверждения обладали методы ИФА и ПЦР. Причем ПЦР-метод, в силу более раннего и менее продолжительного обнаружения генетического материала возбудителей, применим для ранней диагностики и скринингового обследования на псевдотуберкулез, а метод ИФА – в случаях затяжного течения инфекционного процесса, вызванного иерсиниями, а также верификации паст-инфекции. Следовательно, требуется более активное внедрение данных методов исследования в рутинную диагностическую практику. Период реконвалесценции у детей после перенесенного псевдотуберкулеза достаточно часто характеризуется длительным течением с развитием астеновегетативного синдрома, с потерей массы тела в среднем до 3 (2; 4) кг. Столь частое развитие постинфекционной астении требует разработки и проведения программ реабилитации, основой которых должна быть диетическая коррекция. Основной направленностью диеты при астении являются: повышение содержания в рационе витаминов и белковосодержащих продуктов, увеличение кратности приема пищи до 5-6 раз в сутки. Рекомендованные нормы питания для детей от 1 года до 18 лет при высокобелковой диете представлены в табл. 8 [17]. В качестве источников животного белка рационально использовать молоко, молочные продукты, творог, нежирные сорта мяса, рыбы и птицы, яйца. Для обеспечения организма полноценным по аминокислотному составу легкоусвояемым белком в составе рациона в качестве компонента приготовления блюд диетического лечебного и профилактического питания могут использоваться специализированные пищевые продукты – белково-композитные сухие смеси. Разработана сухая смесь специализированного питания для пациентов Таблица 8 Рекомендуемые нормы питания при высокобелковой диете у детей 1-18 лет Химический состав

Возраст 1-3 года

4-7 лет

8-11 лет

Белки, г

101

12-18 лет 113

Жиры, г

100

Углеводы, г

232

284

344

378

Калорийность, ккал

1731

2162

2604

2890

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

старше года Nutridrink Nutrison Аdvanced. Использование данного продукта позволяет удовлетворить специфические потребности пациентов в белке и энергии в периоде лечения и реабилитации. Общее количество углеводов должно соответствовать физиологической норме, долю простых углеводов (моно- и дисахаридов) целесообразно увеличить. Одним из важных аспектов диетотерапии при астеновегетативном синдроме является восстановление микробиоты организма. Требуется повышение в пищевом рационе количества клетчатки, способствующей росту разнообразия в микробиоме, а также применение кисломолочных продуктов с высоким содержанием Bifidobacterium longum и Lactobacillus paracasei. Учитывая достаточно частое развитие анемии при псевдотуберкулезе, а также вероятный железодефицитный механизм ее развития, в периоде реабилитации рационально рекомендовать диету с повышенным количеством железа (мясо, мясные субпродукты, овощи). В случае невозможности коррекции железодефицита диетическими способами требуется медикаментозная терапия железодефицитной анемии при вероятном участии врача-гематолога. Отдельного внимания заслуживает развитие в периоде реконвалесценции суставного синдрома. Артралгии, нарушения функций суставов отмечались значительно чаще на этапе реабилитации – 51,9% случаев, чем в остром периоде псевдотуберкулеза – 3,3% случаев. Отсроченные поражения суставов при псевдотуберкулезе, вероятно, имеют комбинированный инфекционно-аллергический генез. При этом обнаружены определенные особенности. Так, пациенты, получающие плановую терапию Н-блокаторами (12 из 13 пациентов) во время острого периода псевдотуберкулеза, реже развивали в последующем суставной синдром в сравнении с пациентами, не получающими подобную терапию (7 из 14 пациентов с суставным синдромом; р = 0,02). Соответствующие показатели составили 57,1% и 92,3% в указанных группах. Таким образом, применение десенсибилизирующей терапия во время острого периода псевдотуберкулеза является эффективным способом снижения частоты развития постинфекционного суставного синдрома. Заключение В результате проведенного исследования продемонстрированы клинико-лабораторные особенности течения псевдотуберкулеза у детей в возрастном аспекте. Наиболее высокой диагностической способностью на современном этапе обладают методы ПЦР фекалий и ИФА. Относительно низкий процент этиологической верификации диагноза диктует необходимость совершенствования методов лабораторной диагностики псевдотуберкулеза. Клинические проявления периода реконвалесценции в виде астеновегетативного синдрома и обменных нарушений требуют проведения диетической коррекции на этапе амбулаторной реабилитации. Применение десенсибилизирующей терапии является эффективным способом профилактики развития суставного синдрома в периоде реконвалесценции. 

3. Yersiniosis – Annual Epidemiological Report for 2018. European Centre for Disease Prevention and Control. Available: https://www.ecdc.europa.eu/en/ publications-data/yersiniosis-annual-epidemiological-report-2018. 4. Инфекционная заболеваемость Новосибирской области. Доступно: https://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials. [Infektsionnaya zabolevayemost' Novosibirskoy oblasti. [Infectious morbidity of the Novosibirsk region] Dostupno: https://www.rospotrebnadzor.ru/activities/ statistical-materials.] 5. Сомов Г. П., Покровский В. И., Беседнова Н. Н. и др. Псевдотуберкулез. М.: Медицина, 2001. 254 с. [Somov G. P., Pokrovskiy V. I., Besednova N. N. i dr. Psevdotuberkulez. [Pseudotuberculosis] M.: Meditsina, 2001. P. 254.] 6. Туманский В. М. Псевдотуберкулез. М.: Медгиз, 195. 82 с. [Tumanskiy V. M. Psevdotuberkulez. [Pseudotuberculosis] M.: Medgiz, 195. P. 82.] 7. Грунин И. И., Сомов Г. П., Залмовер И. Ю. Дальневосточная скарлатиноподобная лихорадка // Воен.-мед. журн. 1960, № 8, c. 62-66. [Grunin I. I., Somov G. P., Zalmover I. Yu. Dal'nevostochnaya skarlatinopodobnaya likhoradka [Far East scarlet-like fever (FESLF)] Voyen.med. zhurn. 1960, № 8, pp. 62-66.] 8. Знаменский В. А., Вишняков А. К. Этиология дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки // Журн. микробиол. 1967, № 2, с. 125-130. [Znamenskiy V. A., Vishnyakov A. K. Etiologiya dal'nevostochnoy skarlatinopodobnoy likhoradki [Etiology of the Far Eastern scarlet-like fever] Zhurn. mikrobiol. 1967, № 2, pp. 125-130.] 9. Афанасьев Н. Н. Псевдотуберкулез у детей // Мать и Дитя в Кузбассе. 2008, № 1 (32), с. 3-5. [Afanas'yev N. N. Psevdotuberkulez u detey [Pseudotuberculosis in children] Mat' i Ditya v Kuzbasse. 2008, № 1 (32), pp. 3-5.] 10. Бениоева С. Н., Гордеец А. В. Исходы псевдотуберкулеза у детей // Тихоокеанский медицинский журнал. 2003, № 4, с. 36-39. [Benioyeva S. N., Gordeyets A. V. Iskhody psevdotuberkuleza u detey [Outcomes of pseudotuberculosis in children] Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2003, № 4, pp. 36-39.] 11. Achtman M., Zurth K., Morelli G., Torrea G., Guiyoule A., Carniel E. Yersinia pestis, the cause of plague, is a recently emerged clone of Yersinia pseudotuberculosis // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (24): 14043-14048. 12. Abe J., Takeda T., Watanabe Y., et al. Evidence for superantigen production by Yersinia pseudotuberculosis // J Immunol. 1993; 151: 4183-4148. 13. Uchiyama T., Miyoshi-Akiyama T., Kato H., et al. Superantigenic properties of a novel mitogenic substance produced by Yersinia pseudotuberculosis isolated from patients manifesting acute and systemic symptoms // J Immunol. 1993; 151: 4407-4413. 14. Fukushima H., Matsuda Y., Seki R. Geographical heterogeneity between Far East and Western countries in prevalence of the virulence plasmid, the superantigen Yersinia pseudotuberculosis derived mitogen and the high-pathogenicity island among Yersinia pseudotuberculosis strains // J Clin Microbiol. 2001; 39: 3541-3547. 15. Carniel E. The Yersinia high-pathogenicity island: an iron-uptake island // Microbes Infect. 2001; 3: 561-569. 16. Carniel E., Guilvout I., Prentice M. Characterization of a large chromosomal «highpathogenicity island» in biotype 1B Yersinia enterocolitica // J Bacteriol. 1996; 178: 6743-6751. 17. Письмо от 24.03.2017 г. № 28-1/10/2-1994 «Рекомендуемые нормы лечебного питания (среднесуточных наборов основных пищевых продуктов) для беременных и кормящих женщин в родильных домах (отделениях) и детей различных возрастных групп в детских больницах (отделениях) Российской Федерации. Методические рекомендации». М., 2017.

Литература/References

[Pis'mo ot 24.03.2017 g. № 28-1/10/2-1994 «Rekomenduyemyye normy

1. Ющук Н. Д., Венгеров Ю. Я. Инфекционные болезни: национальное руко-

lechebnogo pitaniya (srednesutochnykh naborov osnovnykh pishchevykh

водство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 110 с.

produktov) dlya beremennykh i kormyashchikh zhenshchin v rodil'nykh domakh

[Yushchuk N. D., Vengerov Yu. Ya. Infektsionnyye bolezni: natsional'noye rukovodstvo.

(otdeleniyakh) i detey razlichnykh vozrastnykh grupp v detskikh bol'nitsakh

[Infectious diseases: national leadership.] M.: GEOTAR-Media, 2019. p. 110.]

(otdeleniyakh) Rossiyskoy Federatsii. Metodicheskiye rekomendatsii». [Letter

2. Long C., Jones T. F., Vugia D. J., Scheftel J., Strockbine N., Ryan P., Shiferaw B.,

dated March 24, 2017 No. 28-1 / 10 / 2-1994 «Recommended norms of medical

Tauxe R. V., Gould L. H. Yersinia pseudotuberculosis and Y. enterocolitica

nutrition (average daily sets of basic food products) for pregnant and lactating

Infections, FoodNet, 1996-2007 // Emerging Infectious Diseases. 2010; 16 (3):

women in maternity hospitals (departments) and children of various age groups in

566-567. Available: https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/16/3/09-1106_article.

children's hospitals (departments ) Russian Federation. Guidelines».] M., 2017.]

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Из практики. Ревматология

К вопросу о консервативной терапии остеоартроза коленного сустава в амбулаторной практике О. А. Каплунов*, ** , 1, доктор медицинских наук, профессор К. О. Каплунов*, кандидат медицинских наук Е. Ю. Некрасов* * ФГБОУ ВО ВолгГМУ, Волгоград, Россия ** Центр ортопедии и травматологии ФГБУЗ Волгоградский МКЦ ФМБА России, Волгоград, Россия Резюме. В исследовании рассматриваются вопросы обоснованности и эффективности применения предлагаемой схемы консервативной терапии клинически выраженных стадий остеоартроза коленного сустава (II-III степени по классификации Келлгрена–Лоуренса), включающей сочетанный прием препаратов из разных фармакологических групп: хондропротектора хондроитина сульфата, производного гиалуроновой кислоты и нестероидного противовоспалительного препарата. Целью исследования было оценить эффекты сочетанного применения хондроитина сульфата, деривата гиалуроновой кислоты и ацеклофенака в отношении функционального статуса пораженного сустава в течение всего исследования (30 дней), а также прогрессирования дегенеративно-воспалительного процесса путем оценки объективных данных (УЗИ-картины и лабораторных показателей). Проведено проспективное открытое исследование сочетанной консервативной терапии 69 амбулаторных пациентов за период с 2017 по 2019 гг. с предметной оценкой артикулярной компоненты лечения. В результате изучения клинической эффективности вышеуказанной схемы у пациентов с преобладанием артритического компонента заболевания установлены положительные результаты медикаментозной терапии. К концу наблюдения выраженность болевого синдрома и в большинстве случаев лабораторно-морфологические изменения продемонстрировали статистически значимые позитивные сдвиги, в то время как положительная динамика амплитуды движений не всегда была достоверной. Ни один из пациентов не был исключен из исследования, все больные перенесли проведенный курс терапии удовлетворительно, нежелательных явлений не возникло. Ключевые слова: остеоартроз, гонартроз, гиалуроновая кислота, хондроитина сульфат. Для цитирования: Каплунов О. А., Каплунов К. О., Некрасов Е. Ю. К вопросу о консервативной терапии остеоартроза коленного сустава в амбулаторной практике // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 46-50. DOI: 10.26295/OS.2020.32.53.010

The ambulatory practice of the conservative therapy of knee joint osteoarthrosis O. A. Kaplunov*, **, 1, K. O. Kaplunov*, E. Yu. Nekrasov* * Volgograd state medical university, Volgograd, Russia ** The center of orthopedics and traumatology, Volgograd medical clinical center, Volgograd, Russia Abstract. The study discusses issues of the validity and efficacy of the proposed scheme of conservative treatment of clinically significant stages of osteoarthritis of the knee joint (II-III degree classification Kellgren – Lawrence), including a combined administration of drugs from different pharmacological groups: non-steroidal anti-inflammatory drug aceclofenac, a derivative of hyaluronic acid and cartilage chondroitin sulfate. The aim of the study was to assess the effects of the combined use of aceclofenac, hyaluronic acid derivative and chondroitin sulfate on the functional status of the affected joint throughout the study (30 days), as well as the progression of the degenerative inflammatory process by assessing objective data (ultrasound pictures and laboratory parameters). The prospective open-label study of combined conservative therapy in 69 outpatient patients for the period from 2017 to 2019 with a subject assessment of the articular component of the treatment was conducted. As a result of the study of the clinical efficacy of the above treatment regimen in patients with a predominance of the arthritis component of the disease, positive results of drug therapy were established. By the end of the observation the intensity of a pain syndrome and, in most cases, laboratory and morphological changes showed statistically significant positive changes, while positive dynamics of movements, observed mainly in patients with a second stage of gonarthrosis were not always reliable. None of the patients was excluded from the study, all patients underwent a course of therapy satisfactorily, no adverse events occurred. Keywords: osteoarthritis, gonarthritis, hyaluronic acid, chondroitin sulfate. For citation: Kaplunov O. A., Kaplunov K. O., Nekrasov E. Yu. The ambulatory practice of the conservative therapy of knee joint osteoarthrosis // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 46-50. DOI: 10.26295/OS.2020.32.53.010

1Контактная

информация: volortho@mail.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Из практики. Ревматология

стеоартроз (остеоартрит, далее – ОА, коды по МКБ-10: М15-М19) – хрони ческое дегенеративное прогрессирующее заболевание суставов, протекающее с воспалительным компонентом [1]. Данная нозология представляет собой одну из наиболее значимых медико-соц иа льны х и экономи ческих проблем в связи с широким распространением (6,43% в популяции), коррелирует с возрастом, в последние десятилетия смещаясь в более молодой возрастной период, и достигает максимальных значений 13,6% у лиц старше 45 лет со значительным ухудшением качества их жизни из-за постоянного болевого синдрома, а также высокой инвалидизации [2]. Несмотря на высокую актуальность реабилитации больных с ОА, исчерпывающих согласительных документов по оказанию медицинской помощи данной категории пациентов не разработано. Действующий стандарт оказания стационарной помощи больным с артрозами от 2005 г. имеет устаревшие сведения и требует пересмотра [3], а относительно современный стандарт по гонартрозу (2012) предписывает использовать лишь симптоматические препараты: нестероидные противовоспалительные (далее – НПВП), антигистаминные, опиоидные анальгетики, при этом этиопатогенетическая терапия не указана [4]. Имеющиеся федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ОА (2016) пока не нашли широкого применения в к линической практике, поскольку лишь недавно рекомендательным документам законодательно придан нормативный статус. Практикующие доктора часто используют в повседневной работе различные зарубежные клинические рекомен дац и и и п ротокол ы лечен и я бол ьн ы х. На иболее вост ребова н ы рекомендации Европейского общества по к лини ческ им и экономи ческ им аспектам остеопороза и остеоартроза (ESCEO, 2016). Согласно данному документу начинать фармакотерапию рекомендуется с длительного приема хондропротекторов (патентованный кристаллический глюкозамина сульфат – пКГС, хондроитина сульфат) и краткосрочного использования парацетамола. При неэффективности – местные НПВП (шаг 1) с последующим переходом на оральные формы (шаг 2). После чего предлагается внутрисуставное введение солей гиалуроновой кис-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

лоты и/или глюкокортикостероидов (ГКС), при безуспешности – опиоидные анальгетики (трамадол), а также дулоксетин (шаг 3). При неэффективности всех перечисленных терапевтических мер воздействия рекомендуется хирургическое лечение – эндопротезирование. Целью данного исследования было изучить обоснованность и эффективность сочетанного применения ацеклофенака, производного гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата в качестве консервативной терапии гонартроза II-III степени в отношении боли и функционального статуса пораженного сустава, а также профилактики прогрессирования патологического процесса путем оценки объективных данных (УЗ-картины и лабораторных показателей) в начале лечения и на 30-й день терапии. Материал и методы исследования Проведено проспективное открытое исследование комплексной консервативной терапии амбулаторных пациентов (n = 69) с выраженными стадиями идиопатического ОА коленного сустава (II-III степени по классификации Келлгрена–Лоуренса) за период с 2017 по 2019 гг. с предметной оценкой артикулярной компоненты лечения. Все необходимые критерии, позволяющие провод и т ь подобн ые к л и н и ческ ие исследования, были выполнены в полном объеме [5]. Результаты терапии оценива лись в течение 30 дней. Консервативное лечение гру ппы сравнения (n = 34) базировалось на упомянутых клинических рекомендациях и заключалось в сочетанном применении препаратов из группы хондропротекторов (пКГС 1500 мг/сут + хондроитина сульфат 1200 мг/сут в 3 приема в течение 3 недель с послед у ющим тит рованием дозы до пКГС 1000 мг/сут + хондроитина сульфат 800 мг/сут в 2 приема в течение 3 месяцев), НПВП (ацеклофенак

в форме таблеток в дозе 200 мг/сутки в два приема) и внутрисуставном введении ГКС (бетаметазон 7 мг однократно). В основной группе наблюдения (n = 35) наряду с НПВП в аналогичной дозировке и схеме назначения использовалась комбинация препаратов отечественного производства: представителем хондропротектора был выбран хон дроитина сульфат (Артогистан) в виде внутримышечных инъекций по 100 мг через день (первые 3 инъекции) с послед у ющим у вели чением дозы до 200 мг через день в течение 2 месяцев. В качестве гиалуроната применялся Армавискон Плюс (1,5% раствор гиалуроновой кислоты 30 мг внутрисуставно 1 раз в неделю – 3 инъекции). Учитывая относительно длительное применение НПВП, с целью гастропротекции все больные принимали перорально омепразол по 20 мг 2 раза в сутки в течение всего курса терапии. При разработке критериев включения/исключения учитывался зарубежный опыт проведения подобных исследований [6]. Критерии включения: амбулаторные больные любого пола в возрастной когорте 30-59 лет; подтвержденный ОА коленного сустава II-III степени по классификации Келлгрена–Лоуренса (как минимум одно рентгенографическое подтверждение диагноза в течение 3 месяцев до включения в исследование), протекающий с периодами выраженного обострения, чаще сезонного, явлениями стойкого синовита по данным сонографии, выраженными воспалительными изменениями в гемограмме – ускорение СОЭ до 25-45 мм/час, повышение С-реактивного белка (СРБ) на 3-9 мг/л. Критерии исключения: пациенты младше 30 и старше 60 лет; больные со специфическим генезом патологии (вторичный ОА); ОА I и IV степеней по классификации Келлгрена–Лоуренса;

Таблица 1 Общая характеристика исследуемого контингента больных (n = 69) Группы пациентов

Пол

Степень ОА

Возраст, лет

Давность, лет

Всего

Жен.

Муж.

30-39

40-49

50-59

1-2

3-4

Более 4

Сравнения

Основная

Итого

Из практики. Ревматология

Таблица 2 Клинические показатели исследуемых критериев в начале терапии Группы

Амплитуда движений, градусы Сгибание

Синовит (по данным УЗИ)

Разгибание

Отсутствует

Умеренный

Выраженный

Сравнения

65 ± 2,3

151 ± 3,9

Основная

62 ± 3,8

147 ± 4,6

p  0,1

t-критерий Стьюдента

Таблица 3 Параклинические и лабораторные показатели исследуемых критериев в начале терапии Группы

Оценка боли (ВАШ, мм)

Лабораторные показатели СОЭ, мм/ч

СРБ, мг/л

Сравнения

84 ± 10

29 ± 5

5±2

Основная

88 ± 12

34 ± 6

6±3

t-критерий Стьюдента

п ри менен ие мест н ы х ГКС-п репаратов и/или хондропротекторов в течение до 3 месяцев перед началом исследования или во время его проведения; хирургическое вмешательство на пораженном суставе в течение 6 месяцев и менее перед началом исследования; получение физиотерапии во время исследования и/или в течение трех месяцев перед его началом; сопутствующий тяжелый ОА тазобедренного или других суставов; боль в коленном суставе, вызванная чем-либо помимо ОА (например, в результате болезни Педжета); больные, имеющие противопоказания (НПВП-гастропатии, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в анамнезе, беременность, лактация, наличие инфекции или повреж дений кожного покрова в области инъекции) или непереносимость препаратов комплексной схемы терапии. Хон дропротек тором бы л выбран относительно недавно появившийся на отечественном фармацевтическом рынке препарат Артогистан (хондроитина сульфат натрия) – лекарственное средство, стимулирующее процесс регенерации хрящевой ткани. Оказывает противовоспа лительное, ана льгезиру ющее, хон дростим улирующее и регенерирующее действия. Усиливает обменные процессы в субхон д ра л ьной ко с т и, в олок н ис т ом и гиа линовом хрящах, стимулирует 48

p  0,1

выработку хондроцитами протеогликанов. Участвует в построении основного вещества костной и хрящевой тканей, подавляет секрецию лейкотриенов и простагландинов, снижает выброс медиаторов воспа лен и я и болевы х факторов в синовиальную жидкость. Уменьшает потерю кальция, замедляет резорбцию костной ткани и ускоряет процессы ее восстановления, нормализует продукцию суставной жидкости, препятствует коллапсу соединительной ткани, способствуя восстановлению хрящевых поверхностей и суставной сумки суставов. Хондроитина сульфат обладает структурной схожестью с гепарином, поэтому предполагается, что он может предупреждать образование фибриновых тромбов в синовиальном и субхондральном микроциркуляторном русле. Из дериватов гиалуроновой кислоты использова ли Армавискон Плюс (1,5% раствор гиа луроната натрия). Данный препарат является протезом синовиальной жидкости последнего поколения с максимально приближенной молекулярной массой к значениям средней молекулярной массы полимера, содержащегося в синовиальной жидкости у человека, применяется для всех стадий поражения крупных суставов. Обеспечивает быстрое действие – эффект появляется спустя 10-15 минут после введения, максимально удерживает влагу в синовиальной жидкости, снижая трение и улучшая амортизацию и подвижность сустава. Высокая молекулярная масса гиалуроновой кислоты

3-3,5 МДа обеспечивает длительный терапевтический эффект и низкий риск развития аллергических и иных побочных реакций. Собственный позитивный опыт консервативного лечения ОА позволяет использовать в качестве НПВП ацеклофенак ввиду его результативности и безопасности [7-9]. Оценка эффективности терапии проводилась по клиническим, параклиническим и лабораторным критериям. Клинически констатировали изменение объема движений больного сустава (амплитуда в градусах) и динамику синовита по данным УЗИ. Динамика болевого синдрома оценива лась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Все критерии изучали перед началом лечения и на 30-й день от начала терапии. Оценка неспецифического воспалительного процесса проводилась согласно большинству действующих рекомендаций по показателям СОЭ и СРБ. Все 69 участников, включенных в исследование, выполнили его программу. В табл. 1 приведены характеристики патологического процесса, выявленные на момент включения в исследование. Как видно из таблицы, среди пац иен тов п реобла да л и жен щ и н ы в возрасте 50-59 лет с давностью заболевания более 4 лет, второй степенью дегенеративного процесса (в фазе его обострения). Результаты и их обсуждение При пост у п лении у исслед уемы х пациентов были отмечены следующие уровни исходных характеристик (табл. 2, 3). Как видно из табл. 2 и 3, статистически значимых отличий исследуемых критериев в группах больных не обнаружено. Динамика критериев эффективности терапии в группе сравнения представлена на рис. 1. У бол ьш и нст ва бол ьн ы х г ру п п ы сравнения прибавка амплитуды сгибания и разгибания голени имела позитивные, но статистически незначимые показатели: +6 ± 1,2°, +11 ± 2,6° соответственно (p ≥ 0,1). Индекс боли ВАШ достоверно снизился на 24 мм (p < 0,05), лабораторные показатели также смещались в здоровую сторону, при этом изменения уровня СРБ оказались несущественными. Морфологические изменения по данным УЗИ в большинстве случаев имели достоверную позитивную динамику (табл. 4). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Из практики. Ревматология

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Сгибание

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

При поступлении

некоторых фу нк циона льно-морфологических показателей) изменились в здоровую сторону более достоверно, чем в группе сравнения. Полученные сведения, вполне предсказуемые с клинической точки зрения, дают основания к продолжению д иск усси и вок ру г рекомен д уем ы х лечебных схем для II-III стадий артроза крупных суставов, особенно в свете требований мирового медико-правового консенсуса по обезболиванию индивида, страдающего той или иной нозологией. Вместе с тем, принимая во внимание уступающие в аспекте фармакоэкономики показатели предлагаемой методик и по отношению к сравниваемой, целесообразно также рекомендовать пересмотр финансирования клинико-статистических групп (КСГ) для достижения более значимого результата при должном уровне материального обеспечения.

Разгибание

30-е сутки

ВАШ

30-е сутки

При поступлении

Рис. 1. Динамика исследуемых критериев эффективности лечения в группе сравнения

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Сгибание

Разгибание 100

ВАШ

80 60 40 20 0 При поступлении

30-е сутки

При поступлении

Рис. 2. Динамика исследуемых критериев эффективности лечения в основной группе наблюдения

Более выраженной оказалась полож ительна я динамика исслед уемы х показателей в основной группе наблюдения (рис. 2). В основной группе наблюдались схожие с группой сравнения тенденции. Однако степень выраженности их была существенно выше: наиболее значимо снизилась интенсивность болевого синдрома по шкале ВАШ – минус 27 мм (p < 0,05), прибавка амплитуды сгибани я, разгибани я имела более значимый рост (+11 ± 1,8°, +13 ± 2,7° соответственно, p ≥ 0,1). Выраженность синовита в большинстве случаев имела статистически значимые изменения. Замедление СОЭ так же имело позитивную динамику с высокой степенью достоверности (табл. 5). При п роведен и и стат ист и ческого анализа установлено, что отличия между группами заключались в первую очередь в более выраженном клиническом и параклиническом эффектах терапии в группе, где применялись Артогистан и Армавискон: отмечено достоверно значимое падение субъективного восприятия боли, у большинства больных морфологические изменения в пораженном суставе, как и снижение СОЭ, оказались также достоверными, при этом динамика амплитуды движений изменилась в обеих группах равнонаправленно (рис. 3, 4). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Обсу ж дая полу ченные результаты исследования, можно заключить следующее. Предложенная схема терапии ОА коленного сустава в к линически выраженных стадиях (II-III) показала более значимые результаты лечения, чем нередко используемая согласно действующим отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям комбинация хондропротекторов, ГКС и НПВП. Все исследуемые критерии в группе наблюдения (за исключением

Выводы 1. При выборе тактики консервативного лечения пациентов с клинически выраженными стадиями гонартроза на амбулаторном этапе следует выделять категорию больных с преобладанием в клинической картине фазы обострения по типу артритической, характеризующейся стойким синовитом и воспалительным характером лабораторных изменений. 2. Добавление в схему комплексного консервативного лечения ОА коленного сустава у больных упомянутой категории отечественных препаратов Артогистан и Армавискон в комбинации с НПВП позволяет добиться ран-

Таблица 4 Динамика клинико-лабораторных критериев эффективности терапии в группе сравнения

При поступлении 30-е сутки терапии t-критерий Стьюдента

Отсутствие синовита

Умеренный синовит

Выраженный синовит

СОЭ

СРБ

29 ± 5

5±2

12 ± 2

p  0,1

3±1 p  0,1

p < 0,05

Таблица 5 Динамика клинико-лабораторных критериев эффективности терапии в основной группе

При поступлении 30-е сутки терапии t-критерий Стьюдента

Отсутствие синовита

Умеренный синовит

Выраженный синовит

СОЭ

СРБ

34 ± 6

6±3

15 ± 3

p  0,1

p < 0,05

4±1 p  0,1

Из практики. Ревматология

него достоверно позитивного клинического эффекта по сравнению с применением ГКС в сочетании с НПВП и хондропротекторами. 3. При определении выраженности эффекта предлагаемой схемы амбулаторного лечения гонартроза поздних стадий оценка амплитуды движений в пораженном суставе не всегда является доказательной. 4. Рекомендуется применение предложенной схемы терапии ОА крупных суставов д л я дости жени я быстрого и стойкого эффекта при условии достаточной материальной базы.  Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует.

149

151

200

30-е сутки 62

65 100

При поступлении Сгибание – контроль

Сгибание – основная

Разгибание – контроль

Разгибание – основная

Рис. 3. Динамика амплитуды движений голени в контрольной и основной группах при поступлении и на 30-й день терапии

4. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24 декабря

2012 года N 1498н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитар-

Литература/References

ной помощи при гонартрозе и сходных

1. Светлова М. С. Ведение больных остеоартритом врачом первичного звена – курс на эффективность и безопасность // Медицинский совет. 2018. № 9. С. 50-54. [Svetlova M. S. Vedeniye bolnykh osteoartritom vrachom pervichnogo zvena – kurs na effektivnost i bezopasnost [Clinical management for osteoarthritis patients – a course on efficacy and safety] Meditsinskiy sovet. 2018. № 9. S. 50-54. (In Russ.)] 2. Каплунов О. А., Бирюков С. Н., Берсанов В. Х. Тактика применения пролонгированных кортикостероидов и солей гиалуроновой кислоты в лечении артроза коленного сустава // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2015. № 1. С. 58-62. [Kaplunov O. A., Biryukov S. N., Bersanov V. Kh. Taktika primeneniya prolongirovannykh kortikosteroidov i soley gialuronovoy kisloty v lechenii artroza kolennogo sustava [The tactics of using prolonged corticosteroids and hyaluronic acid salts in the treatment of arthrosis of the knee joint] Khirurgiya. Zhurnal im. N. I. Pirogova. 2015. № 1. S. 58-62. (In Russ.)] 3. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 11 февраля 2005 года N 123 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным артрозами» (дата обращения 10.11.2018). [Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya i sotsialnogo razvitiya Rossiyskoy Federatsii ot 11 fevralya 2005 goda N 123 «Ob utverzhdenii standarta meditsinskoy pomoshchi bolnym artrozami» [Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation of February 11, 2005 N 123 «On approval of the standard of medical care for patients with arthrosis»] (data obrashcheniya 10.11.2018) (in Russ.).] http://docs.cntd.ru/document/901925106.

с ним клинических состояниях» (дата

160

162

обращения 10.11.2018). [Prikaz Ministerstva zdravoohranenija Rossijskoj Federacii ot 24 dekabrja 2012 goda N 1498n «Ob utverzhdenii standarta pervichnoj mediko-sanitarnoj pomoshhi pri gonartroze i shodnyh s

4-я неделя

100

При поступлении

0 Контрольная группа

Основная группа

Рис. 4. Динамика ВАШ в контрольной и основной группах при поступлении и на 4-й неделе терапии

nim klinicheskih sostojanijah» [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of December 24, 2012 N 1498n «On approval of the standard of primary

10-15. (In Russ.)] 8. Каплунов О. А., Каплунов К. О.,

health care for gonarthrosis and similar

Некрасов Е. Ю. Опыт применения толпе-

clinical conditions»] (data obrashhenija

ризона в комплексной консервативной

10.11.2018) (in Russ.).] http://docs.cntd.ru/

терапии остеоартроза тазобедренного

document/499001004.

сустава // Хирургия. Журнал

5. Каплунов К. О. Частные вопросы социологии медицины. Saarbrucken: LAP LAMBERT. 153 с. [Kaplunov K. O. Chastnyye voprosy sotsiologii meditsiny. [Particular questions of the sociology of medicine] Saarbrucken: LAP LAMBERT. 153 s. (In Russ.)] 6. Russu O. M. et al. // Acta Medica Marisiensis. 2017; 63 (3): 125-128. 7. Каплунов О. А., Каплунов К. О., Некрасов Е. Ю. Эффективность соче-

им. Н.И. Пирогова. 2017. № 11. С. 51-55. [Kaplunov O. A., Kaplunov K. O., Nekrasov E. Yu. Opyt primeneniya tolperizona v kompleksnoy konservativnoy terapii osteoartroza tazobedrennogo sustava [Experience of using tolperisone in complex conservative therapy of osteoarthritis of the hip joint] Khirurgiya. Zhurnal im. N. I. Pirogova. 2017. № 11. S. 51-55. (In Russ.)] 9. Каплунов О. А., Каплунов К. О.,

танного применения ацеклофенака и

Некрасов Е. Ю. Применение ацеклофенака

толперизона у пациентов с остеоартро-

(аэртала) в амбулаторной практике травма-

зом коленного сустава // Эффективная фармакотерапия. 2018. № 4. С. 10-15. [Kaplunov O. A., Kaplunov K. O., Nekrasov E. Yu. Effektivnost sochetannogo primeneniya atseklofenaka i tolperizona u patsiyentov s osteoartrozom kolennogo

толога-ортопеда // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2017. № 12. С. 103-106. [Kaplunov O. A., Kaplunov K. O., Nekrasov E. Yu. Primeneniye atseklofenaka (aertala) v ambulatornoy praktike travmatologa-ortopeda

sustava [The effectiveness of the combined

[The use of aceclofenac (aertal) in the outpatient

use of aceclofenac and tolperisone in

practice of an orthopedic traumatologist]

patients with osteoarthritis of the knee joint]

Khirurgiya. Zhurnal im. N. I. Pirogova. 2017.

Effektivnaya farmakoterapiya. 2018. № 4. S.

№ 12. S. 103-106. (In Russ.)] ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

ЛЕЧАЩИЙ ЛЕЧ ЛЕЧА ЧА Ч ЧАЩИЙ АЩИЙ ЩИ В ВРАЧ ВРА ВР ВРАЧ, РА , Н НОЯБРЬ ОЯБ ОЯБР О ОЯ ЯБ Ь 2020, Я 2 20 20 20, № 11, 111, www.lvrach.ru www.lv www .lvrac .lvrac rach h.r h .rru ru

5 51

Актуальная тема

Повышение эффективности эрадикационной терапии H. рylori: фокус на приверженность пациентов и безопасность лечения М. Д. Ардатская*, доктор медицинских наук, профессор Т. Б. Топчий*, 1, кандидат медицинских наук Л. И. Буторова**, кандидат медицинских наук Е. В. Саютина**, кандидат медицинских наук Е. М. Туаева**, кандидат медицинских наук Ю. Н. Лощинина***, кандидат медицинских наук М. П. Егорычева**** Н. Н. Макарова**** Н. Ю. Аникина*****, кандидат медицинских наук Г. Ф. Саидова*****, кандидат медицинских наук Е. Г. Мельникова@ Л. Н. Проскуратова@ Н. Г. Кадникова@@ М. А. Калашникова@@@ Е. В. Марченко@@@@ Л. Н. Павлова# М. С. Яковенко##, кандидат медицинских наук В. Л. Могильная###, доктор медицинских наук Н. В. Крапивная#### *

ФГБУ ДПО ЦГМА УДП РФ, Москва, Россия ** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия *** ФБУЗ Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России, Москва, Россия **** Лечебно-реабилитационный клинический центр Минобороны России, Москва, Россия ***** Медицинский центр «Клиника К+31», Москва, Россия @ Медицинский центр «СМ-Клиника», Москва, Россия @@ ФГБУЗ ЦКБВЛ ФМБА России, Московская область, пос. Голубое, Россия @@@ ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» УДП РФ, Москва, Россия @@@@ ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России, Москва, Россия # Медицинский центр «Аксис», Зеленоград, Россия ## ГБУЗ НИИ – ККБ № 1 им. проф. С. В. Очаповского, Краснодар, Россия ### Клиника «Екатерининская», Краснодар, Россия #### МБУЗ ГП № 25, Краснодар, Россия

Резюме. Целью работы было оценить влияние на клиническую эффективность эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции Helicobacter pylori дополнительного включения в оптимизированную схему лечения комбинированного препарата масляной кислоты и инулина. Обследованы 349 пациентов с хроническими гастродуоденальными заболеваниями и инфицированных H. pylori. Проводился сравнительный анализ влияния ком1Контактная информация: tantop@mail.ru бинированного препарата масляной кислоты и инулина на 52

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Актуальная тема

повышение эффективности оптимизированной схемы ЭТ, улучшение ее переносимости и приверженности пациентов. Успешность эрадикации контролировалась 13С-уреазным дыхательным тестом. Существенно более высокие показатели эрадикации были отмечены в группе ЭТ + комбинированный препарат масляной кислоты и инулина (91,3% против 74,4%, р <0,05), по сравнению с группой контроля (только ЭТ). Более низкая частота побочных эффектов (вздутие, урчание, диарея, горечь во рту) к концу 14-дневного курса лечения была отмечена в группе ЭТ + Закофальк® (р<0,01). Существенно более высокие показатели приверженности пациентов (87% против 63%, р = 0,04) и более низкая частота досрочного завершения ЭТ (χ2=8,22, р=0,0041) также отмечены в группе ЭТ + комбинированный препарат масляной кислоты и инулина, по сравнению с группой контроля (только ЭТ). Включение комбинированного препарата масляной кислоты и инулина в схему стандартной трехкомпонентной ЭТ значимо увеличивает эффективность лечения и способствует снижению частоты побочных явлений (диарея, вздутие живота, горечь во рту). Увеличение эффективности эрадикации, по-видимому, обусловлено повышением приверженности пациентов за счет улучшения профиля безопасности терапии и предупреждения досрочного завершения лечения. Ключевые слова: приверженность, эрадикация, Helicobacter pylori, побочные эффекты, антибиотикоассоциированная диарея, горечь во рту, масляная кислота. Для цитирования: Ардатская М. Д., Топчий Т. Б., Буторова Л. И., Саютина Е. В., Туаева Е. М., Лощинина Ю. Н., Егорычева М. П., Макарова Н. Н., Аникина Н. Ю., Саидова Г. Ф., Мельникова Е. Г., Проскуратова Л. Н., Кадникова Н. Г., Калашникова М. А., Марченко Е. В., Павлова Л. Н., Яковенко М. С., Могильная В. Л., Крапивная Н. В. Повышение эффективности эрадикационной терапии H. рylori: фокус на приверженность пациентов и безопасность лечения // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 52-58. DOI: 10.26295/OS.2020.31.57.011

Improving the effectiveness of H. pylori eradication therapy: focus on patient compliance and treatment safety M. D. Ardatskaya*, T. B. Topchiy*, 1, L. I. Butorova**, E. V. Sayutina**, E. M. Tuaeva**, Yu. N. Loschinina***, M. P. Egorycheva****, N. N. Makarova****, N. Yu. Anikina*****, G. F. Saidova*****, E. G. Melnikova@, L. N. Proskuratova@, N. G. Kadnikova@@, M. A. Kalashnikova@@@, E. V. Marchenko@@@@, L. N. Pavlova#, M. S. Yakovenko##, V. L. Mogilnaya###, N. V. Krapivnaya#### * Federal state budgetary institution of additional professional education «Central State Medical Academy» Administration of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia ** N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia *** The Federal Budgetary Institution of Healthcare «Medical Rehabilitation Centre of the Ministry of Economic Development of Russia», Moscow, Russia **** Medical and Rehabilitation Clinical Center of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Moscow, Russia ***** Medical Center The Clinic K+31, Moscow, Russia @ Medical Center The SM-Clinic, Moscow, Russia @@ Federal State Budgetary Institution of Health «Central Clinical Hospital for Rehabilitation of the Federal Medical and Biological Agency», Moscow region, Goluboye, Russia @@@ Federal State Budgetary Institution «United Hospital with Polyclinic» of the Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia @@@@ The National Medical Research Center for Endocrinology, Moscow, Russia # Medical Center «Axis», Zelenograd, Russia ## State Budget Health Care Institution «Scientific Research Institute – Ochapovsky Regional Clinical Hospital № 1», Krasnodar, Russia ### Clinic «Ekaterininskaya», Krasnodar, Russia #### «City polyclinic № 25 of Krasnodar», Krasnodar, Russia Abstract. The aim was to evaluate the effect of the combined butyrate and inulin supplement administered as an adjuvant to Helicobacter pylori eradication therapy (ET) on treatment outcome. 349 patients with chronic gastroduodenal diseases and infected H. pylori were еxamined. A comparative analysis of the effect of a combined butyrate and inulin supplement on improving the effectiveness of the optimized ET regimen, improving its tolerability and patients’ compliance. The success of eradication was controlled by a 13C urease breath test. Significantly higher eradication rates were observed in the ET + combined butyrate and inulin supplement group (91,3% versus 74,4%, р <0,05), compared with the control group (ET only). A lower incidence of side effects (bloating, rumbling, diarrhea, bitterness in the mouth) by the end of the 14-day course of treatment was noted in the ET + combined butyrate and inulin supplement group (p <0,01). Significantly higher patient adherence rates (87% versus 63%, p = 0.04) and a lower discontinuation rates of ET (χ2 = 8.22, p = 0.0041) were also noted in the ET + combined butyrate and inulin supplement group, compared with control group (ET only). The adjuvant administration of a combined supplement of butyric acid and inulin to a standard three-component ET regimen significantly increases the effectiveness of treatment and is associated with less self-reported side effects (diarrhea, bloating, bitterness in the mouth), lower side effects-related treatment discontinuation rates and higher treatment compliance. Keywords: patient compliance, eradication, Helicobacter pylori, side effects, antibiotic-associated diarrhea, bitterness in the mouth, butyric acid. For citation: Ardatskaya M. D., Topchiy T. B., Butorova L. I., Sayutina E. V., Tuaeva E. M., LoschininaYu. N., Egorycheva M. P., Makarova N. N., Anikina N. Yu., Saidova G. F., Melnikova E. G., Proskuratova L. N., KadnikovaN. G., Kalashnikova M. A., Marchenko E. V., Pavlova L. N., Yakovenko M. S., Mogilnaya V. L., Krapivnaya N. V. Improving the effectiveness of H. pylori eradication therapy: focus on patient compliance and treatment safety // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 52-58. DOI: 10.26295/OS.2020.31.57.011

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Актуальная тема

роблема повышения эффективности эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции Helicobacter pylori (H. pylori), вк лючающей ингибитор протонной помпы (ИПП) в сочетании с несколькими антибактериальными препаратами, является на сегодняшний день важнейшей клинической задачей. Согласно современным критериям эффективности, предложенным David Y. Graham и соавт. [1], эрадикацию следует оценивать как отличную при эффективности ≥ 95%, хорошую ≥ 90%, приемлемую – 85-89%, неприемлемую < 85%. Однако результаты лечения стандартными схемами антихеликобактерной терапии оставляют желать лучшего. Так, по данным опубликованного в 2018 г. отчета [2] эффективность ЭТ H. pylori в России составляет в среднем 74,3%. Одной из основных причин снижения эффективности антихеликобактерной терапии является низкая приверженность пациентов назначенному лечению. В исследовании J. Wermeille с соавт. [3] была показана существенно более высокая эффективность (69,9%) трехкомпонентной эрадикационной схемы у пациентов с высокой приверженностью (приняли более 85% рекомендованных доз) по сравнению с «неприверженными» (приняли менее 85% рекомендованных доз), у которых этот показатель был лишь 33%. Помимо снижения эффективности лечения низкая приверженность антимикробной терапии может приводить к селекции лекарственно-устойчивых возбудителей. После неудачи терапии первой линии резистентность H. pylori к кларитромицину достигает драматических значений в 57% штаммов [4]. Поэтому, согласно российским и европейским рекомендациям, повышение приверженности пациентов лечению рассматривают как важнейший фактор увеличения эффективности ЭТ инфекции H. pylori и предотвращения антибиотикорезистентности [5, 6]. Основным инструментом повышения приверженности пациента, доступным любому практическому врачу, является подробное инструктирование и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств. Так, в исследовании, проведенном в Омске и Новосибирске, такие простые меры, как подробные разъяснения пациентам важности достижения эрадикации H. рylori для улучшения здоровья и профилактики рака желудка, принципов уничтожения бактерии, важности приема всех препаратов, схемы, времени и продолжительности приема лекарственных средств, рассказ о возможных побочных эффектах терапии, о профилактике повторного инфицирования, а также предоставление листовки с этой информацией и дневника приема лекарственных препаратов, дополнительное телефонное консультирование, позволили увеличить приверженность и соответственно эффективность эрадикации H. pylori до 86% (против 74,9% у пациентов с рутинным назначением препаратов) [7]. Кроме подробного консультирования пациентов, важнейшим подходом к повышению приверженности является предотвращение или минимизация нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые приводят к досрочному прекращению приема препаратов у 3-10% при 7-дневной и у каждого 4 пациента (25%) при 14-дневной схеме эрадикации [8]. Пациенты, принимающие ЭТ амбулаторно, более склонны к самостоятельной отмене или пропуску приема препаратов из-за побочных эффектов, чем находящиеся в стационаре [3]. По данным зарубежных авторов частота побочных эффектов при использовании различных схем ЭТ весьма вариабельна и достигает 41-67% [3, 9]. Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими

на фоне ЭТ, являются вздутие, абдоминальный дискомфорт, диарея различной степени выраженности без патологических примесей, тошнота, изменение вкуса («металлический вкус») или горечь во рту на фоне приема кларитромицина, наиболее выраженная у пациентов с функциональными билиарными расстройствами. Развитие инфекции Cl. difficile (псевдомембранозный колит) на фоне ЭТ отмечается крайне редко (описаны 3 случая у пожилых пациентов с иммунодефицитом) [10]. На сегодняшний день в качестве одного из ключевых механизмов развития побочных эффектов, возникающих в процессе эрадикации H. pylori, рассматривается снижение количества бактерий, образующих масляную кислоту, и как следствие уменьшение продукции бутирата, приводящие к появлению симптомов, характерных для идиопатической антибиотикоассоциированной диареи (ИААД) [11]. Масляная кислота (бутират) является короткоцепочечной жирной кислотой (КЦЖК), образующейся в процессе метаболизма полисахаридов толстокишечной микрофлорой, усваивается колоноцитами, является для них основным источником энергии (обеспечивает 70% потребности в ней) и играет ключевую роль в регуляции многих физиологических процессов в кишечнике: контролирует рост и нормальное развитие энтероцитов, регулирует обмен воды и электролитов, поддерживает целостность слизистого кишечного барьера, оказывает противовоспалительное действие, за счет регуляции рН (создает слабокислую среду) способствует созданию благоприятных условий для роста собственной полезной микрофлоры. Кроме того, в экспериментальной работе H. Yonezawa (2012) было показано, что бутират может оказывать бактерицидное действие против H. pylori [12]. Исследования in vitro c использованием бутирата, а также супернатантов от бактерий, продуцирующих бутират, продемонстрировали способность масляной кислоты ингибировать рост и оказывать деструктивное воздействие на клетки H. рylori [13]. По данным зарубежных и отечественных исследований, у пациентов с наличием H. рylori изначально снижено количество бутират-продуцирующих бактерий (БПБ) [14-16]. На фоне ЭТ их количество существенно снижается уже на 2-4 сутки от начала лечения [17]. Значительное снижение разнообразия и количества нормальной бутират-продуцирующей микрофлоры толстой кишки на фоне тройной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата у пациентов с хеликобактер-ассоциированным гастритом на 14-й день лечения было показано в работе L. Chen и соавт., опубликованной в 2018 г. [18]. Данные изменения регистрировались на уровне родов, семейств и видов основных бутират-продуцентов. В другом исследовании было обнаружено, что бактерии вида Akkermansia muciniphila (одна из основных БПБ, дефицит ее наблюдается у пациентов с ожирением) практически полностью исчезли из микробиоты кишечника сразу после завершения ЭТ и не были обнаружены через 3 месяца после завершения лечения [15]. Исследования последних лет показали, что восполнение дефицита масляной кислоты в кишечнике не только позволяет минимизировать частоту побочных эффектов антибиотиков, включенных в стандартные схемы ЭТ, но и способствует повышению приверженности и эффективности антихеликобактерной терапии [17, 18]. С 2011 г. в России накоплен достаточно большой клинический опыт применения комбинированного средства масляной кислоты и инулина Закофальк® NMX (биологически активная добавка к пище) в качестве адъювантной терапии при применении антибиотиков. В отличие от традиционЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Актуальная тема

ных про- и пребиотиков, которые стимулируют микрофлору толстой кишки, что опосредованно приводит к образованию КЦЖК, в первую очередь ацетата и пропионата, данное средство осуществляет таргетную доставку действующих веществ непосредственно в толстую кишку. Благодаря этому осуществляется строгое дозирование масляной кислоты (бутирата), являющегося основным источником энергии, а также регулятором метаболизма, клеточных функций и пролиферации здоровых колоноцитов. Эффективность и безопасность включения Закофалька® в схемы ЭТ были показаны в большом числе зарубежных и российских исследований [19-24]. Цель исследования: оценить влияние включения в стандартную тройную схему ЭТ комбинированного средства масляной кислоты и инулина на клиническую эффективность эрадикации инфекции H. рylori. Задачи исследования: оценить эффективность средства Закофальк® в уменьшении частоты нежелательных явлений ЭТ со стороны ЖКТ (изменение частоты и консистенции стула, изменение вкуса, вздутие, тошнота); оценить эффективность средства Закофальк® в повышении приверженности пациентов ЭТ; оценить влияние средства Закофальк® на эффективность собственно ЭТ (частоту достижения эрадикации H. рylori). Материалы и методы исследования В открытое сравнительное контролируемое рандомизированное проспективное многоцентровое исследование были включены 360 пациентов, страдающих хроническими гастродуоденальными заболеваниями (ХГДЗ) и инфицированных H. рylori. Набор пациентов для исследования осуществлялся 17 врачами-гастроэнтерологами из 16 ЛПУ амбулаторнополиклинической помощи Москвы, Московской области и Краснодара. В исследование включали пациентов старше 18 лет, страдающих ХГДЗ, ассоциированными с H. рylori: язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки в стадии обострения, хронический гастрит, функциональная диспепсия. ХГДЗ диагностировались согласно стандартам обследования с привлечением специальных методов: эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), взятия биопсии слизистой желудка с гистологическим исследованием. Морфологическое исследование гастробиоптатов проводилось с учетом рекомендаций модифицированной Сиднейской классификации хронического гастрита. Инфицированность H. pylori определяли уреазным тестом (в биоптатах минимум из двух мест – тела и антрума желудка) и/или 13С-уреазным дыхательным тестом (13С-УДТ). Критериями исключения являлись: осложнения язвенной болезни (кровотечения, перфорации), развившиеся во время текущего обострения, а также стеноз выходного отдела желудка; ранее проведенная ЭТ первой линии (включавшая ИПП и два антибиотика) или прием любых антибиотиков в течение предыдущего месяца до начала текущего исследования; сопутствующая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; наличие в анамнезе указаний на оперативные вмешательства на пищеводе, желудке или двенадцатиперстной кишке; тяжелые сопутствующие заболевания различных органов и систем (сердечная, почечная, печеночная, дыхательная недостаточность, злокачественные опухоли); ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Таблица 1 Характеристика пациентов в исследуемых группах Характеристика

Основная группа (n = 173), n (%)

Контрольная группа (n = 176), n (%)

Возраст

46,3 ± 11,9

46,4 ± 13,4

Мужской пол Женский пол

77 (44,5) 96 (55,5)

79 (44,8) 97 (55,2)

53 (30,6)

49 (27,8)

111 (64,2) 9 (5,2)

114 (64,8) 13 (7,4)

ХГДЗ, ассоциированные с H. pylori: Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки Хронический гастрит Функциональная диспепсия

гиперчувствительность к ИПП, антибиотикам группы пенициллина, макролидам; одновременный прием препаратов висмута, про- и пребиотиков, ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств; беременность или лактация; психические расстройства, злоупотребление алкоголем. После включения в исследование (1-й визит) пациенты были рандомизированы на 2 группы. Больные основной группы (n = 180) получали трехкомпонентную стандартную ЭТ, включающую ИПП (эзомепразол или рабепразол) в стандартных дозах 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней и дополнительно Закофальк® 2 таблетки однократно утром с 1-го дня ЭТ также в течение 14 дней. Больные контрольной группы (n = 180) получали только трехкомпонентную стандартную ЭТ также 14 дней. Пациенты с язвенной болезнью после 14-дневного курса трехкомпонентной ЭТ продолжали прием рабепразола в дозе 20 мг/сутки или эзомепразола 40 мг/сут еще 4 недели до контрольной ЭГДС. На 2-м визите (15-21 день) оценивались: безопасность и переносимость ЭТ по фиксации побочных эффектов на 7-й и 14-й день: ■ головная боль; ■ вздутие; ■ урчание; ■ диарея: жидкий стул до 3 раз в сутки, > 3 раз в сутки; ■ тошнота (0 баллов – отсутствие; 1 балл – появляется периодически в течение дня; 2 балла – постоянная тошнота без позывов на рвоту; 3 балла – постоянная тошнота с позывами на рвоту); ■ горечь во рту (0 баллов – отсутствие; 1 балл – периодическое ощущение горечи во рту, не влияющее на аппетит; 2 балла – постоянная горечь во рту, не влияющая на аппетит; 3 балла – выраженная постоянная горечь во рту, снижающая аппетит); приверженность (комплаентность) с помощью универсального валидизированного теста Мориски–Грина [25] и методом подсчета оставшихся таблеток. Контроль ЭТ проводился через 6–8 недель после окончания лечения при использовании комбинации 2 диагностических тестов 13С-УДТ или морфологического (в случае повторного проведения ЭГДС для контроля рубцевания язвы или эрозий слизистой желудка и 12-перстной кишки) и определения АГ-Hр в кале методом ПЦР или ИФА, что 55

Актуальная тема

согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых [5] позволяет избежать ложноотрицательных результатов. Результат эрадикации оценивался как H. pylori-негативный, если оба теста были отрицательными, или как H. pylori-положительный, если в одном из них определялись H. pylori. В эти же сроки проводилась контрольная ЭГДС для оценки заживления язвы у пациентов с язвенной болезнью. Статистическая обработка полученных в ходе исследования результатов проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ Statistica 10, Excel 2014. Абсолютные величины сравнивали с расчетом средних значений, ошибки средних – с использованием критерия Стьюдента. Для относительных величин применяли точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне p < 0,05. Изучаемые параметры в основной и контрольной группах сравнивали, используя непараметрический стандартный тест χ2 с поправкой Pearson. Результаты исследования Через 14 дней – ко 2-му визиту из основной группы выбыли 5 пациентов (4 не явились, 1 самостоятельно изменил схему терапии, применяя непредусмотренные дизайном препараты), из контрольной группы выбыли 3 пациента (1 не явился, 2 принимали дополнительно к ЭТ непредусмотренные дизайном препараты). На 3-й визит для контроля эрадикации в основной группе не явились 2 пациента, в контрольной – 1 пациент. Таким образом, нами были проанализированы результаты лечения 349 пациентов, в основной группе – 173, в контрольной – 176 больных. Группы сопоставимы по полу, возрасту и нозологии ХГДЗ (табл. 1). Оценка безопасности ЭТ проводилась путем анализа частоты побочных эффектов, фиксируемых через 1 и 2 недели лечения (табл. 2). До начала терапии нарушения частоты и консистенции стула, изменения вкуса, вздутия и тошноты ни у одного из пациентов не отмечалось. К концу 1-й недели приема ЭТ в основной группе (ЭТ с Закофа льком ®) достоверно реже вст реча лись так ие побочные эффекты, как тошнота (р = 0,0119), горечь во рту (р = 0,0061) и головная боль (р = 0,00066), по сравнению с контрольной группой. В отношении других симптомов – вздутия живота, урчания, диареи – статистической разницы между изучаемыми группами пациентов не получено.

К концу 2-й недели, т. е. по завершении курса эрадикации, в группе пациентов, получавших дополнительно Закофальк®, зафиксирована существенно более низкая частота как симптомов кишечной диспепсии (вздутие, урчание, диарея) (р < 0,01), так и других симптомов – тошноты, горечи во рту и головной боли (р < 0,01) по сравнению с группой контроля. Непараметрический критерий χ2 Пирсона демонстрирует статистически значимые различия по всем рассматриваемым симптомам. Горечь во рту была наиболее частым внекишечным побочным эффектом ЭТ. При анализе степени выраженности горечи во рту к концу 1-й недели ЭТ 105 (60,7%) пациентов основной группы (ЭТ с Закофальком®) отмечали периодическое ощущение горечи во рту, не влияющее на аппетит, тогда как подавляющее большинство пациентов контрольной группы (127 человек, 72%) ощущали постоянную горечь во рту. К 14-дню ЭТ 77 пациентов (44,5%) основной группы отмечали периодическое ощущение горечи во рту, не влияющее на аппетит, по сравнению с пациентами контрольной группы, где у 109 (89%) пациентов зафиксирована постоянная горечь во рту, а у 11 (9%) – выраженная постоянная горечь во рту, существенно снижающая аппетит. Анализ приверженности ЭТ (табл. 3) показал значительно большее число приверженных пациентов (4 балла по тесту Мориски–Грина) в основной группе – 87% по сравнению с контрольной (63%). Метод подсчета оставшихся таблеток показал, что данные пациенты приняли все необходимое число таблеток, согласно назначенной схеме. Также в группе пациентов, принимавших ЭТ в комбинации с Закофальком®, по сравнению с контрольной группой отмечено существенно меньшее число недостаточно приверженных (10% против 24%), набравших 3 балла по тесту Мориски–Грина, и неприверженных (3% против 13%) – 2 и менее баллов. Число непринятых, согласно назначенной схеме, таблеток среди неприверженных пациентов составило от 12 до 28. Полученные различия приверженности пациентов в основной и контрольной группе статистически значимы (табл. 3). Досрочно прием ЭТ (табл. 3) на 1-й неделе лечения завершили в основной группе 1 пациент (аллергическая реакция в виде крапивницы), в контрольной группе 2 пациента, вследствие возникшей диареи с частотой более 3 раз в день. На 2-й неделе в основной группе досрочно прекратили лечение 3 пациента: на 9-й (диарея более 3 раз в сутки), 12-й (боль в животе, подозрение на острый аппендицит) и

Таблица 2 Частота побочных эффектов ЭТ в исследуемых группах на 7-й и 14-й день лечения Неделя 1

Неделя 2

Основная группа (ЭТ + Закофальк®), n (%)

Контрольная группа (ЭТ), n (%)

χ2

Основная группа (ЭТ + Закофальк®), n (%)

Контрольная группа (ЭТ), n (%)

χ2

Вздутие

109 (63)

115 (65,3)

0,21

0, 6492

45 (26)

98 (55)

46,87

< 0,01*

Урчание

115 (66,4)

122 (69,3)

0,32

0,56

48 (22,7)

107 (60,8)

38,6

< 0,01*

Диарея < 3 раз в сутки

68 (39,3)

86 (48,9)

3,23

0,0722

23 (13,3)

74 (42)

35,93

< 0,01*

Диарея > 3 раз в сутки

4 (2,3)

7 (3,97)

0,79

0,37

3 (1,7)

17 (9,65)

10,14

< 0,01*

Тошнота

85 (49,1)

110 (62,5)

6,32

0,0119*

50 (28,9)

88 (50)

16,24

< 0,01*

Горечь во рту

105 (60,7)

131 (74,4)

7,52

0,0061*

77 (44,5)

122 (69,3)

21,9

< 0,01*

Головная боль

6 (3,5)

19 (10,8)

7,37

0,00066*

8 (4,6)

38 (21,6)

20,04

< 0,01*

Примечание. * Достоверность различий между основной и контрольной группами (р < 0,05). 56

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Таблица 3 Приверженность пациентов ЭТ в исследуемых группах Основная группа (ЭТ + Закофальк®), n (%)

Контрольная группа (ЭТ), n (%)

χ2

Приверженные

151 (87)

111 (63)

3,91

0,04*

Недостаточно приверженные

17 (10)

42 (24)

8,74

0,0031*

Неприверженные

5 (3)

23 (13)

10,46

0,0012*

Завершили 14-дневный курс ЭТ

169 (97,8)

158 (89,7)

1 (0,28) 3 (0,86)

2 (0,5%) 15 (4,2%)

0,32 8,22

0,57 0,0041*

Досрочное завершение ЭТ: 1-я неделя 2-я неделя

Примечание. * Достоверность различий между основной и контрольной группами (р < 0,05).

13-й (запоры) день соответственно. В контрольной группе на 2-й неделе досрочно завершили ЭТ 15 пациентов. Прекращение лечения происходило с 8-го по 12-й день (максимально на 10-11 день), причинами отмены лечения явились: диарея более 3 раз в сутки у 7 пациентов и выраженная постоянная горечь во рту – 8 пациентов. Таким образом, включение Закофалька® в схему эрадикации достоверно снижает частоту досрочного завершения полного 14-дневного курса ЭТ (χ2 = 8,22, р = 0,0041). Общий показатель успешной эрадикации у пациентов, завершивших лечение, составил 82,8%, со статистически достоверными различиями (р < 0,05) между основной (91,3%) и контрольной (74,4%) группой. Добавление Закофалька® в схемы ЭТ достоверно повышает эффективность эрадикации (ОШ 3,618, 95% ДИ 1,930–6,784, p < 0,001). Обсуждение Наше исследование продемонстрировало эффективность включения масляной кислоты (Закофальк®) в схемы стандартной трехкомпонентной ЭТ. Применение оптимизированной схемы (ЭТ + Закофальк®) позволило повысить эффективность лечения на 17% и достичь «целевых» показателей успешной эрадикации (выше 90%) по сравнению с контрольной группой (без Закофалька®), где эффективность составила лишь 74,4%. Использование масляной кислоты в составе Закофалька® в комбинации со стандартной тройной схемой ЭТ позволяет в реальной практике реализовать стратегию повышения эффективности эрадикации, предложенную Российской гастроэнтерологической ассоциацией в клинических рекомендациях по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых в 2018 г. [5]. Данная оптимизированная схема ЭТ позволяет повысить эффективность лечения за счет улучшения аспектов безопасности и переносимости протоколов лечения, которые могут влиять на полноту соблюдения больными схемы назначенного лечения (приверженности) [26]. Побочные эффекты со стороны ЖКТ часто сопровождают ЭТ (по нашим данным у 69% пациентов) и могут являться причиной снижения их приверженности лечению. Наиболее частым вариантом антибиотикоассоциированных нарушений (80–90%) у пациентов, получающих ЭТ амбулаторно, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

является ИААД, которая не связана с каким-либо инфекционным агентом, не сопровождается колитом и клинически проявляется вздутием живота с избыточным газовыделением, абдоминальным дискомфортом или болью в животе и послаблением стула без патологических примесей в кале (без крови и слизи) [27]. Как указывалось выше, основным патогенетическим механизмом «простой» (без инфекционного агента) ИААД является снижение количества бактерий, образующих масляную кислоту, и как следствие – снижение продукции бутирата, являющегося основным источником энергии и ключевым регулятором пролиферации и дифференцировки эпителия толстой кишки, водно-электролитного баланса, висцеральной чувствительности, кишечной проницаемости и других процессов, обеспечивающих кишечный гомеостаз. В нашей предыдущей работе, опубликованной в 2020 г., были продемонстрированы характерные изменения метаболического потенциала кишечной микробиоты у пациентов с инфекцией H. pylori, которые выражались в исходном снижении кишечной концентрации масляной кислоты и усугублении метаболического дисбиоза на фоне ЭТ [24], что согласуется с данными ранее проведенных зарубежных и отечественных исследований. С учетом названных механизмов развития побочных эффектов ЭТ со стороны ЖКТ, наиболее рациональным подходом к предотвращению и минимизации симптомов ИААД является включение в схему эрадикации пероральных препаратов, содержащих готовую масляную кислоту в эффективно заданной дозе с высвобождением в толстой кишке (Закофальк ®). По нашим данным пероральный прием Закофалька® приводит к повышению концентрации масляной кислоты в кишечнике, восстановлению численности бутират-продуцентов и метаболического потенциала микрофлоры у пациентов, получающих ЭТ [24]. Клинический эффект Закофалька® выражается в предотвращении, минимизации или ускоренном регрессе симптомов ИААД. Настоящее исследование продемонстрировало, что включение Закофалька® в схему стандартной трехкомпонентной ЭТ приводит к существенному снижению частоты симптомов ИААД – вздутия на 29%, урчания на 38,1%, диареи на 28,7% в сравнении с группой контроля. Одним из наиболее частых побочных явлений ЭТ с применением кларитромицина у пациентов с функциональными билиарными расстройствами является горечь во рту [26]. По нашим данным горечь во рту отмечали 67,6%, получавших ЭТ. Многие пациенты воспринимают появление данного симптома как проявление «нарушения функции печени», «лекарственного гепатита», что побуждает их к отмене или пропуску приема препаратов. Настоящее исследование показало, что добавление Закофалька® в схемы ЭТ способствовало достоверному снижению частоты горечи во рту уже к концу 1-й недели и существенно (на 25%) к концу 2-й недели лечения. Эффективность масляной кислоты в данном случае, по всей видимости, реализуется путем бутират-зависимой стимуляции выработки колоноцитами глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), который в свою очередь способствует релаксации сфинктера Одди и снижению давления в полости двенадцатиперстной кишки, нормализуя функцию билиарной системы [28-30]. В отличие от пробиотических штаммов Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus GG, которые не способны синтезировать бутират и не оказывают влияние на горечь во рту, Закофальк® позволяет предотвратить появление либо минимизировать выраженность данного симптома, что существенно повысит приверженность пациентов лечению. 57

Актуальная тема

В результате проведенного исследования подтверждено, что в существенной степени негативное влияние на уровень эрадикации оказывает снижение приверженности пациентов лечению. Нами установлено, что только 2/3 пациентов, получающих стандартную тройную ЭТ, привержены лечению, то есть строго следуют рекомендациям врача. Основная причина низкой приверженности — возникновение побочных реакций терапии, которые могут явиться причиной пропуска приема препаратов или привести к досрочному завершению курса эрадикации. По нашим данным, наиболее критичной точкой является вторая неделя с 8-го по 12-й день лечения, когда пациенты досрочно завершали прием ЭТ вследствие диареи и постоянной горечи во рту, снижавшей аппетит. Дополнительное применение в схемах ЭТ Закофалька® было ассоциировано с достоверным повышением на 24% по сравнению с контрольной группой доли приверженных терапии пациентов и существенно предотвращало досрочное завершение курса эрадикации. Следует отметить, что само включение Закофалька® в многокомпонентную схему эрадикации, состоящую из 3 препаратов, не оказывает отрицательного влияния на приверженность терапии благодаря удобной схеме (однократно утром), не увеличивающей кратность приема. Наши результаты подтвердили данные метаанализов, показавших, что приверженность ЭТ не зависит от числа таблеток, которое пациенту следует принять в течение суток [31]. Повышение профиля безопасности ЭТ, приверженности пациентов и предотвращение досрочного завершения лечения, достигаемые включением Закофалька® в оптимизированную схему эрадикации, может способствовать ограничению роста устойчивых к антибиотикам бактерий и снижению антибиотикорезистентности H. pylori. Данный эффект требует дальнейшего изучения. Заключение Таким образом, по результатам проведенного исследования можно сделать вывод, что включение комбинированного средства масляной кислоты и инулина Закофальк® в схему стандартной трехкомпонентной ЭТ значимо увеличивает эффективность лечения и способствует снижению частоты побочных явлений (диарея, вздутие живота, горечь во рту). Увеличение эффективности эрадикации, по-видимому, обусловлено повышением приверженности пациентов за счет улучшения профиля безопасности терапии и предупреждения досрочного завершения лечения. 

Литература/References 1. Graham D. Y., Lee Y. C., Wu M. S. Rational Helicobacter pylori therapy:

evidence-based medicine rather than medicine-based evidence // Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12: 177-186. 2. Plavnik R., Nevmerzhitskiy V., Embutniex Yu., Voynovan I., Kondrasheva E., Abdulova M, Bordin D. The prevalence of Helicobacter pylori in Russia // Helicobacter. 2018; 23 (S1): 24. 3. Wermeille J., Cunningham M., Girard L. et al. Failure of Helicobacter pylori eradication: is poor compliance the main cause? // Gastroenterol Clin Biol. 2002; 26 (3): 216-219. 4. Boltin D., Ben-Zvi H., Perets T. T., Kamenetsky Z., Samra Z., Dickman R., Niv Y. Trends in secondary antibiotic resistance of Helicobacter pylori from 2007 to 2014: has the tide turned? // J Clin Microbiol. 2015; 53: 522-527. 5. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л., Шептулин А. А., Трухманов А. С., Баранская Е. К., Абдулхаков Р. А., Алексеева О. П., 58

Алексеенко С. А., Дехнич Н. Н., Козлов Р. С., Кляритская И. Л., Корочанская Н. В., Курилович С. А., Осипенко М. Ф., Симаненков В. И., Ткачев А. В., Хлынов И. Б., Цуканов В. В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2018; 28 (1): 55-70. [Ivashkin V. T., Mayev I. V., Lapina T. L., Sheptulin A. A., Trukhmanov A. S., Baranskaya Ye. K., Abdulkhakov R. A., Alekseyeva O. P., Alekseyenko S. A., Dekhnich N. N., Kozlov R. S., Klyaritskaya I. L., Korochanskaya N. V., Kurilovich S. A., Osipenko M. F., Simanenkov V. I., Tkachev A. V., Khlynov I. B., Tsukanov V. V. Klinicheskiye rekomendatsii Rossiyskoy gastroenterologicheskoy assotsiatsii po diagnostike i lecheniyu infektsii Helicobacter pylori u vzroslykh [Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in adults] Ros. zhurn. gastroenterol. gepatol. koloproktol. 2018; 28 (1): 55-70.] 6. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. A, Gisbert J. P., Kuipers E. J., Axon A. T., Bazzoli F., Gasbarrini A., Atherton J., Graham D. Y., Hunt R., Moayyedi P., Rokkas T., Rugge M., Selgrad M., Suerbaum S., Sugano K., El-Omar E. M. European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut. 2017; 66: 6-30. 7. Ливзан М. А. Подводные камни антихеликобактерной терапии // Терапевтический архив. 2019; 91 (8): 141-147. [Livzan M. A. Podvodnyye kamni antikhelikobakternoy terapii [Pitfalls of anti-Helicobacter pylori therapy] Terapevticheskiy arkhiv. 2019; 91 (8): 141-147.] 8. Peura D. A., Crowe S. E. Helicobacter pylori / Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease / Eds. M. Feldman, L. S. Friedman, L. J. Brandt. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2010: chap 50. 9. Hudson N., Brydon W. G., Eastwood M. A. et al. Successful H. pylori eradication incorporating a one-week antibiotic regimen // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 9. P. 47-50. 10. Ford A. C., Gurusamy K. S., Delaney B., Forman D., Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pyloripositive people // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016, Issue 4. Art. No.: CD003840. 11. Beaugerie L., Petit J. C. Microbial-gut interactions in health and disease. Antibiotic-associated diarrhea // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004; 18 (2): 337-352. DOI: 10.1016/j.bpg.2003.10.002. PMID: 15123074. 12. Yonezawa H., Osaki T., Hanawa T., Kurata S., Zaman C., Woo T. D. H., Takahashi M., Matsubara S., Kawakami H., Ochiai K., Kamiya S. Destructive effects of butyrate on the cell envelope of Helicobacter pylori // J Med Microbiol. 2012; 61 (Pt 4): 582-589. DOI: 10.1099/ jmm.0.039040-0. Epub 2011 Dec 22. PMID: 22194341. 13. Takahashi M., Taguchi H., Yamaguchi H., Osaki T., Kamiya S. Studies of the effect of Clostridium butyricum on Helicobacter pylori in several test models including gnotobiotic mice // J Med Microbiol. 2000; 49 (7): 635-642. DOI: 10.1099/0022-1317-49-7-635. PMID: 10882089. 14. Li L., Zhou X., Xiao S., Ye F., Zhang G. The Effect of Helicobacter pylori Eradication on the Gastrointestinal Microbiota in Patients with Duodenal Ulcer // J Gastrointestin Liver Dis. 2016; 25 (2): 139-146. DOI: 10.15403/jgld.2014.1121.252.hpe. PMID: 27308643. 15. Yanagi H., Tsuda A., Matsushima M., et al. Changes in the gut microbiota composition and the plasma ghrelin level in patients with Helicobacter pylori-infected patients with eradication therapy // BMJ Open Gastro. 2017. P. 4 e000182. Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Событие

Инновации антикоагулянтной терапии в обеспечении ее эффективности и безопасности В. Тиндальский Журнал «Лечащий Врач», Москва, Россия Резюме. Российский национальный конгресс кардиологов 2020 проходил с 29 сентября по 1 октября. В связи с неблагополучной эпидемиологической обстановкой конгресс прошел онлайн – 149 заседаний в 15 виртуальных залах. Главное преимущество такого формата – все записи заседаний загружены в YouTube-канал Российского кардиологического общества и доступны к просмотру в любое удобное время. На конгрессе происходило обсуждение всех вопросов, связанных с кардиологией и ее пересечениями с другими специальностями. Особенно активно обсуждались недавно обновленные рекомендации Европейского общества кардиологов 2020 г. по лечению фибрилляции предсердий. За последние 10 лет антикоагулянтная терапия прошла через ряд серьезных изменений. Новые рекомендации по использованию пероральных антикоагулянтов были хорошо приняты как медицинским сообществом, так и пациентами. Правильная комплексная оценка факторов риска у пациентов с фибрилляцией предсердий позволяет назначить адекватную терапию с учетом ее эффективности и безопасности. Эра прямых пероральных антикоагулянтов была хорошо представлена на сателлитных симпозиумах, где выступали ведущие специалисты-кардиологи, заведующие отделениями и руководители крупных исследовательских подразделений. Ключевые слова: кардиология, сердечно-сосудистые заболевания, антикоагулянтная терапия, прямые пероральные антикоагулянты, апиксабан. Для цитирования: Тиндальский В. Инновации антикоагулянтной терапии в обеспечении ее эффективности и безопасности // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11), 60-63.

Anticoagulant therapy innovations in ensuring for effectiveness and safety V. Tindalsky The Lechaschy Vrach Journal, Moscow, Russia Abstract. The Russian National Congress of Cardiology 2020 was held from September 29 to October 1. Due to the unfavorable epidemiological issues congress switched into online – 149 meetings in 15 virtual rooms. All the meetings were recorded and uploaded to the YouTube channel of the Russian Cardiological Society. There was a decent discussion about cardiology and multidisciplinary interaction. Special attention was payed to recently updated ESC Guidelines on Atrial Fibrillation 2020. Over the past 10 years, anticoagulant therapy has gone through a series of major events. The new guidelines have been generally well approved by both medical community and patients. Comprehensive assessment of risk factors in patients with atrial fibrillation is a key for the prescription of adequate treatment considering effectiveness and safety. The new era of direct oral anticoagulants was represented at satellite symposia by opinion leaders in cardiology. Keywords: cardiology, cardiovascular diseases, anticoagulation therapy, direct oral anticoagulants, apixaban. For citation: Tindalsky V. Anticoagulant therapy innovations in ensuring for effectiveness and safety // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 60-63.

оссийский национальный конгресс кардиологов состоялся спустя некоторое время после публикации новых рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) 2020 г., положения которого стали центром внимания многих докладчиков. Одна из самых масштабных задач российского здравоохранения к 2024 г. – снижение показателей смертности практически на 25%, в том числе и от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Весомый вклад в смертность вносит фибрилляция предсердий (ФП), которая эпидемиологически описывается такими показателями, как распространенность заболевания в популяции, доля пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, и ее эффективность.

Контактная информация: pract@osp.ru 60

С. А. Бойцов, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ кардиологии», один из главных внештатных специалистов-кардиологов федерального уровня, в своем докладе указывает, что для повышения эффективности лечения ССЗ необходимо увеличение объемов диспансерного наблюдения на терапевтических участках, расширение льгот, разработка способов дистанционного мониторинга для повышения приверженности к лечению, контроля достижения целевых показателей работы сердечно-сосудистой системы, в особенности артериального давления, а также выполнение требований клинических рекомендаций и контроль качества. За последние 10 лет кардиология и, в частности, антикоагулянтная терапия прошли через ряд серьезных изменений: эпоха рекомендаций антагонистов витамина К сменилась на более предпочтительные прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК). Новые рекомендации были хорошо приняты как медицинским сообществом, так и пациентами. Приоритетные позиции ПОАК ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Событие

укрепились окончательно, что зафиксировано в новых рекомендациях ESC 2020 г., и даже высокие показатели риска кровотечений не следует рассматривать в качестве причины отказа от ПОАК.

Дилемма профилактики тромбоэмболии и геморрагических рисков Вечную дилемму антикоагулянтной терапии об уменьшении частоты тромбоэмболии и увеличении риска кровотечений прокомментировал В. Ю. Мареев, д.м.н., главный научный сотрудник МНОЦ, профессор ФФМ МГУ имени М.В Ломоносова, перефразировав знаменитую цитату из пьесы Гоголя «Женитьба»: «Если бы мне лекарство эффективное, как варфарин, да безопасное, как Аспирин, да еще бы не соблюдать ни диет, ни правил приема, да, пожалуй, и не измерять ничего, мы бы тогда тотчас же решились. А теперь – иди подумай!» Может ли современная фармакология предложить такой препарат? Да, считает Вячеслав Юрьевич. Прямой ингибитор фактора свертывания крови Xa, апиксабан, характеризуется высоким профилем безопасности. В сравнении с Аспирином на каждые 1000 пациентов апиксабан вызывает только 2 дополнительные кровотечения, при этом у пациентов с ФП, получающих лечение в течение 1 года, он предотвратил бы инсульт или системную эмболию у 21, смерть – у 9 и госпитализацию по поводу ССЗ – у 33 пациентов. При этом, что касается геморрагических рисков, речь идет только о так называемых «досаждающих» кровотечениях (носовых в 68% случаев, десневых в 25% и подкожных в 7%) без увеличения риска больших кровотечений и инсульта. К сожалению, эти события иногда являются необоснованной причиной отказа от терапии апиксабаном. В этом контексте необходимо помнить, что лечение пациентов с ФП без перерыва сопровождается возникновением инсультов и системной эмболии только в 1,7% случаев, при временном перерыве в лечении – уже в 6,2%, а при длительной отмене – в 25,6%.

Новые данные в лечении коморбидных пациентов с желудочно-кишечными кровотечениями На другом симпозиуме, посвященном многочисленным аспектам ведения пациентов с ФП, В. Ю. Мареев сосредоточился на самой сложной группе больных пожилого возраста и с большим количеством коморбидных состояний в докладе «Хрупкий пациент: как не разбить?». Возраст – один из важнейших факторов риска развития ФП. При контроле всех остальных факторов риска у людей 55-95 лет ФП встречается менее чем в четверти (23,4%) случаев, а при отсутствии контроля более 1 фактора риска – уже в 38,4%. Количество коморбидных состояний напрямую влияет на частоту госпитализаций. По данным крупного исследования из США, включавшего более 120 тыс. пациентов, более 80% госпитализаций приходилось на коморбидную группу с 5 и более несердечными патологиями. Обычно тяжелые коморбидные больные нуждаются в более агрессивной терапии. При этом пожилому пациенту с ФП требуется в равной мере эффективная и безопасная (!) защита от инсульта. Алгоритм выбора пероральных антикоагулянтов Европейского общества кардиологов у «хрупких» пациентов с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), наличием хронической болезни почек или хронической почечной недостаточности, а также у пожилых и старых пациентов приводит к выбору между несколькими различными ПОАК, но из всех факторов риска только апиксабан можно применять в его максимально эффективной дозе 5 мг. Среди всех ПОАК профиль, характеризующий чистую к линическ ую выгоду при комбинации тромбоэмболических осложнений со всеми большими кровотечениями и смертельными исходами, был положительным только у апиксабана, что дает ему все возможности «не разбить» «хрупкого» пациента. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Об «эффекте ножниц» слушателям симпозиума рассказа ла Ж. Д. Кобалава, профессор, д.м.н., заведующая кафедрой внутренних болезней и клинической фармакологии РУДН. У пациентов с ФП с возрастом увеличивается риск инсульта, но при этом им реже назначаются эффективные препараты. Однако вопрос о том, сопровождается ли увеличение возраста риском эмболических или геморрагических событий, требует дополнительной оценки. Для объективизации этой оценки терапии разработан показатель чистой клинической выгоды (net clinical benefit, NCB), который создает общий знаменатель эффективности и безопасности препарата. Его расчет в основных клинических исследованиях ПОАК позволяет сделать вывод об апиксабане как о наиболее предпочтительном антикоагулянте у определенных групп пациентов. По двумерной оценке эффективности и безопасности антитромботических лекарственных средств большинство новых ПОАК находятся в области так называемого «идеального препарата» во всех категориях сравнения частоты тромбоэмболических осложнений с большими и внутричерепными кровотечениями, а также в сравнении с частотой смертельных исходов. При этом среди всех ПОАК профиль, характеризующий NCB при комбинации тромбоэмболических осложнений с любым из вышеперечисленных критериев, был положительным только у апиксабана, в том числе и в отношении ЖКК. ЖКК являются наиболее частыми кровотечениями, сопровождающими прием антикоагулянтной терапии, за ними следуют внутричерепные кровотечения (по данным исследования ривароксабана и варфарина японскими учеными). Юрий Михайлович Лопатин, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой Волгоградского ГМУ, заведующий отделением ИБС Волгоградского кардиоцентра, в своем докладе сделал основной акцент на выборе антикоагулянта при риске ЖКК. Существует немалое количество хорошо изученных факторов, способствующих развитию ЖКК, в том числе на фоне приема антикоагулянтной терапии, а термин «высокий риск ЖКК» не всегда точно может отражать актуальную клиническую ситуацию. Например, пациенты с язвенным кровотечением, ассоциированным с H. pylori, после эрадикации инфекции уже не могут относиться к группе высокого риска. Среди его факторов есть и гендерные отличия: например, прием ривароксабана ассоциирован с более частыми ЖКК у мужчин, а для апиксабана таких изменений не наблюдается. Частота ЖКК у пациентов, принимающих ПОАК, имеет весьма неравномерный характер – наименьшие показатели этих кровотечений достигаются на фоне приема апиксабана, относительный риск 0,89 [ДИ 0,70-1,15]. Для сравнения у дабигатрана 150 мг этот показатель равен 1,49 [ДИ 1,21-1,84], у ривароксабана 20 мг – 1,61 [ДИ 1,30-1,99]. Позиция выбора наиболее безопасного препарата с точки зрения ЖКК отражена в практических рекомендациях уже на протяжении нескольких лет: в качестве препарата первой линии установлен апиксабан в стандартной дозировке 5 мг или дабигатран в сниженной дозировке 110 мг. Стоит обратить внимание, что апиксабан не требует снижения дозировки и сохраняет свой профиль безопасности при максимальной терапевтической эффективности. Очевидно, что при активном кровотечении необходимы отмена приема антикоагулянтов и проведение специфических мероприятий по его остановке. Тем не менее ЖКК даже в условиях антикоагуляции, как правило, не приводят к смертельным исходам и стойкой инвалидности, что диктует необходимость продолжения терапии, отдавая предпочтение либо дабигатрану в сниженной дозировке, либо апиксабану в стандартной эффективной дозе.

Ведение пациентов с фибрилляцией предсердий и острым коронарным синдромом С результатами классических исследований, касающихся двойной и тройной антитромботической терапии, слушатели симпозиума 61

Событие

ознакомились по докладам профессоров Д. А. Затейщикова, руководителя первичного сосудистого отделения ГКБ № 51 (Москва), и Peter R. Sinnaeve из Левенского университетского госпиталя (Бельгия). Внутренние протоколы ведения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и ФП в передовых отечественных медицинских учреждениях оказались соответствующими актуальным европейским рекомендациям. Известно, что терапия этих состояний не является взаимозаменяемой, на одной чаше весов всегда находится риск тромбоза стента и повторного инсульта или инфаркта, на другой – риск серьезных кровотечений. Имеющиеся рекомендации зачастую могут быть противоречивы и недостаточно понятны. К счастью, эра ПОАК ознаменова лась целой серией основополагающих исследований: PIONEER AF-PCI (ривароксабан), RE-DUAL PCI (дабигатрана этексилат), ENTRUST (эдоксабан) и AUGUSTUS PIONEER-PCI (апиксабан). Первая работа с говорящим названием была посвящена ривароксабану. В ней был сделан важный шаг, указывающий на более высокую безопасность двойной терапии по сравнению с тройной, хотя и были использованы «заниженные» дозировки ривароксабана. Самым крупным исследованием с наиболее уникальным дизайном является AUGUSTUS. Оно включало 4600 пациентов, в том числе с ОКС, которым не проводилось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). В результатах исследования сообщается не только о повышенных геморрагических рисках на фоне приема Аспирина, но и о преимуществах в безопасности апиксабана над варфарином. Основной вывод, который можно сделать из всех четырех исследований, – превосходство двойной терапии над тройной, что также подтверждается новыми рекомендациями ESC. Еще одно заключение, следующее из результатов AUGUSTUS, касается продолжительности двойной терапии – у стабильных пациентов после первичного коронарного вмешательства может быть достаточно 6 месяцев двойной терапии, после чего возможен переход на монотерапию ПОАК.

Применение ПОАК в сложных клинических случаях: позиция экспертов Симпозиум «Как результаты новых исследований помогают в сложных клинических ситуациях» был проведен по нетрадиционному сценарию с активным обсуждением реальных клинических случаев. Первый клинический случай представил Денис Анатольевич Андреев, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики, директор Клиники кардиологии Сеченовского университета. В обсуждении клинического случая приняли участие следующие эксперты: Олег Иванович Виноградов, д.м.н., зав. кафедрой неврологии с курсом нейрохирургии Национального медико-хирургического центра им. Пирогова. Андрей Леонидович Комаров, д.м.н., ведущий научный сотрудник Лаборатории клинических проблем атеротромбоза НМИЦ кардиологии Первый клинический случай. Пациентка, 78 лет, поступила в отделение с диагнозом «ОКС с подъемом сегмента ST». В анамнезе – длительная артериальная гипертензия, ФП без приема антикоагулянтов с геморрагическим инсультом, потребовавшим хирургического вмешательства. По скорой помощи пациентка полу чила Аспирин. Первый вопрос, который обсудили эксперты, касался дальнейшей тактики ведения – инвазивная или консервативная? Было решено провести коронароангиографию с установкой голометаллического стента в пораженную правую коронарную артерию, медикаментозно назначен аспирин и клопидогрель. 62

Во время госпитализации выявлен сахарный диабет 2 типа и скорость клубочковой фильтрации на уровне 38 мл/мин/1,73 м 2 . Стратификация геморрагических рисков по шкале CHA2DS2-VASc – 6 баллов, по шкале HAS-BLED – 5 баллов. Показана ли в этом случае антикоагулянтная терапия? Эксперты пришли к выводу, что высокий геморрагический риск не влияет на выбор антикоагулянтов для профилактики инсульта, что согласуется с новыми европейскими рекомендациями ESC. Что по этому поводу думают практикующие неврологи? О. И. Виноградов высказал мнение, что назначение антикоагулянтов после геморрагического инсульта допустимо в течение 2-4 недель в зависимости от характера неврологического поражения. Далее встал вопрос о режиме терапии. Согласно рекомендациям ESC-2020, тройная терапия с отменой Аспирина через 1 неделю рекомендована большинству больных с ОКС и ФП, перенесших ЧКВ. Эксперты рассмотрели широкий выбор вариантов тройной терапии. Комбинация «варфарин + клопидогрель + Аспирин» была признана наименее предпочтительной. Принятие клинического решения о назначении ривароксабана было затруднено вследствие различия в дозах, указанных в клинических рекомендациях ESC-2020 и инструкции по медицинскому применению препарата. Дабигатран, по рекомендациям ESC-2020 г., в дозировке 110 мг продемонстрировал, хотя и статистически недостоверный, но несколько больший риск инфаркта. В итоге эксперты пришли к заключению, что комбинация «апиксабан 5 мг/сут + клопидогрель» является наиболее оптимальной как с точки зрения используемой дозировки, так и по соотношению «эффективность/безопасность». Следующий клинический случай представлял А. Л. Комаров. К обсуждению, касающемуся «мелочей» в лечении тромбозов у больных с онкологической патологией, также присоединился Игорь Анатольевич Золотухин, д.м.н., зав. отделом фундаментальных и прикладных исследований в хирургии РНИМУ им. Пирогова. Второй клинический случай. Пациентка, 21 год, поступила с субмассивной тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), восходящим тромбозом нижней полой вены до уровня почечных вен и перегрузкой правого желудочка. Находилась в состоянии послеоперационного периода после кесарева сечения (1,5 месяца назад). В течение последних месяцев жаловалась на головные боли, имели место синкопальный эпизод и судороги перед родами. При выполнении МРТ было выявлено объемное новообразование головного мозга с окклюзионной тривентрикулярной гидроцефалией. Как относиться к назначению антикоагулянтов больным с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) при наличии опухолей центральной нервной системы? В подобных ситуациях однозначных решений не бывает, но все эксперты сошлись во мнении, что при отсутствии других противопоказаний антикоагулянтная терапия в данном случае показана. Это мнение подтверждает и ряд исследований, включавших апиксабан. Из консенсуса по лечению и профилактике ВТЭО у пациентов с раковыми заболеваниями из The Lancet Oncology 2019 г. следует, что использование ПОАК или низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при доказанной ТЭЛА у пациентов с опухолями головного мозга допустимо, но только не в случае предстоящего нейрохирургического лечения.

Венозные тромбоэмболии с позиции мультидисциплинарного подхода В ходе симпозиума «ВТЭ: что нового в лечении и профилактике?» представители различных медицинских специальностей (кардиология, анестезиология-реаниматология, флебология) оценили влияние ПОАК на ведение пациентов с ВТЭО, в том числе в сложных клинических ситуациях, связанных с онкологическими заболеваниями или необходимостью оперативных вмешательств. Несмотря на свою «молодость», эта группа препаратов активно занимает новые ниши в терапии ФП и тромбоэмболических состояний. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

Событие

Председателем симпозиума «ВТЭ: что нового в лечении и профилактике?» была Е. П. Панченко, д.м.н., профессор, руководитель отдела клинических проблем атеротромбоза НМИЦ кардиологии. Она же представила всесторонний доклад о проблемах канцерассоциированных тромбозов и их решениях. Венозные тромбоэмболические осложнения и онкологические заболевания тесно связаны между собой. Так, в структуре причин смерти онкологических пациентов после очевидного прогрессирования основного заболевания второе место занимает ТЭЛА, на которую приходится 9% летальных исходов. По данным крупного регистра Garfield, более половины (54%) пациентов с ВТЭО в качестве основной причины тромбоза имеют рак. Кроме собственно онкологического заболевания эти пациенты чаще всего характеризуются пожилым возрастом, коморбидными состояниями, оперативными вмешательствами или специфической противоопухолевой терапией в анамнезе. Наиболее тромбогенными являются рак поджелудочной железы, желудка, легких, яичника, мочевого пузыря, а также колоректальный рак. Антикоагулянтная терапия таких больных носит специфический характер. В работах по изучению эффективности и безопасности ПОАК в подгруппах пациентов с раком было показано, что эти препараты по крайней мере не хуже варфарина предотвращают рецидивы венозного тромбоза. Хотя золотым стандартом лечения канцер-ассоциированных тромбозов остается НМГ, профессиональное медицинское сообщество активно следит за результатами профильных исследований, сравнивающих ПОАК и НМГ у онкобольных. По данным последних исследований (ADAM, EHS, 2018 г.), сравнивающих апиксабан с далтепарином натрия, пероральный антикоагулянт продемонстрировал более редкую частоту рецидивов ВТЭО – 3,4% против 14,1% соответственно, при этом в данной работе не было зарегистрировано ни одного большого кровотечения. В са мом к ру п ном на нас т оя щ и й момен т ис с ледов а н и и CARAVAGGIO, изучающем ПОАК в лечении ВТЭО у онкопациентов, была поставлена задача доказать, что апиксабан не хуже дальтепарина справляется со своей задачей. Конечные точки эффективности включали рецидивы тромбоза глубоких вен (ТГВ) или ТЭЛА, безопасность оценивалась по большим кровотечениям. После рандомизации пациентов лечение продолжалось в течение 6 месяцев с дополнительным сроком наблюдения в 1 месяц. Статистически достоверные данные подтвердили, что апиксабан не хуже далтепарина предотвращал рецидивы ВТЭО, особенно в случае рецидивирующей ТЭЛА, и при этом были продемонстрированы одинаковые показатели по первичным конечным точкам безопасности этих препаратов. Вопросы длительной антикоагулянтной терапии ВТЭО были освещены в докладе Игоря Семеновича Явелова, д.м.н., руководителя отдела фундаментальных и клинических проблем тромбоза при неинфекционных заболеваниях НМИЦ терапии и профилактической медицины. Современная схема применения антикоагулянтов у пациентов с ТГВ и/или ТЭЛА предполагает использование высоких (лечебных) доз антикоагулянтов не менее 3 месяцев. Затем должно быть принято решение о необходимости продления терапии с учетом особенностей конкретного больного. В частности, для дистальных ТГВ нижних конечностей дальнейшее использование антикоагулянтов не требуется. Проксимальный ТГВ нижних конечностей, как и ТЭЛА, более склонен к рецидивам и требует взвешенного врачебного решения. В этом решении могут помочь обновленные рекомендации по ТЭЛА Европейского кардиологического общества 2019 г., разделившие риск рецидива на 3 группы: низкий, средний и высокий. Наиболее благоприятной является ситуация, в которой ведущий фактор риска ТЭЛА действует очень сильно и в последующем устранен (хирургическое вмешательство, острое нехирургическое заболевание), – тогда и евроЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

пейские, и американские коллеги рекомендуют 3-месячную антикоагулянтную терапию. На другом конце спектра находятся пациенты с сохраняющимся высоким риском рецидива, который может быть обусловлен имеющимися злокачественными новообразованиями, антифосфолипидным синдромом или повторными эпизодами ТГВ и/или ТЭЛА. В этом случае формулировка длительности терапии звучит как «неопределенно долгое время». Категория среднего риска включает в себя наиболее разнородную группу пациентов, в которой длительность лечения также зачастую остается неопределенной, но в любом случае речь идет скорее о годах, чем о месяцах. Когда можно безопасно отменить антикоагулянты у таких больных – это вопрос, на который у экспертов пока нет точного ответа. Крайне важную тему правил приема антикоагулянтов при проведении операций и травматичных процедур представил Михаил Николаевич Замятин, д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии НМХЦ им. Н. И. Пирогова. Очевидно, что прием антикоагулянтов нарушает систему гемостаза и, как следствие, увеличивает риск кровопотери и потребности в трансфузиях, однако с позиции анестезиолога эти ситуации являются контролируемыми и не влияют на летальность. С другой стороны, отмена препаратов существенно повышает риск инфаркта миокарда и считается, что 2/3 всех внезапных кардиальных осложнений в периоперационном периоде связаны именно с отменой антикоагулянтов или антитромботиков. Большая проблема заключается в том, что в отмене препарата участвуют все врачи, ведущие пациента в периоперационном периоде, даже при сравнительно небольших вмешательствах, например, в стоматологии. Не меньшие последствия несет тот факт, что многие врачи отменяют ПОАК по схемам, аналогичным для отмены варфарина, несмотря на принципиальную разницу в фармакокинетике этих препаратов. Что должна включать в себя оценка безопасности при выполнении операции на фоне антикоагулянтов? В первую очередь возможность и целесообразность ее выполнения в этой ситуации, а также оценку риска развития ВТЭО и кровотечений. Необходимо знать, что максимальный риск рецидива (50%) при прекращении лечения сохраняется в течение 3-4 недель после ВТЭО, лечение в течение месяца уменьшает риск рецидива до 8-10%, а в течение 3 месяцев – до 4-5%. Если операцию можно отложить и дождаться рекомендуемого уменьшения дозы антикоагулянта, это тоже снизит риск геморрагических осложнений. Уже через 6 месяцев кумулятивная частота геморрагических осложнений у апиксабана приближается к уровню плацебо. Если оперативное вмешательство отложить нельзя, следует обязательно оценить необходимость прерывания курса антикоагулянтов и в случае такой необходимости – терапию гепаринового «моста» (когда, каким препаратом и в какой дозе), но с осознанием того факта, что любой переход с одного антикоагулянта на другой всегда увеличивает риски.

Заключение Несмотря на многие неизученные вопросы, в кардиологии происходят важнейшие изменения, основанные на четких и поступательных шагах и осуществляемые в рамках доказательной медицины. Нет никаких сомнений в обоснованности выводов новых рекомендаций ECS-2020 г., подчеркивающих инновационную роль ПОАК в обеспечении как эффективной, так и безопасной антикоагулянтной терапии.  Статья опубликована при поддержке компании «Пфайзер». В статье может быть выражена позиция автора, которая может отличаться от позиции компании «Пфайзер». См. краткую информацию по препарату апиксабан на 2-ой обложке. Номер одобрения: PP-ELI-RUS-1040 от 05.11.2020 63

A L M A

M A T E R

Последипломное образование Даты проведения цикла

Продолжительность обучения, мес

Врачи специальностей «медико-профилактическое дело», «инфекционные болезни», «клиническая лабораторная диагностика», «вирусология», «лечебное дело», «оториноларингология», «гастроэнтерология», «детская хирургия», «общая врачебная практика (семейная медицина)», «торакальная хирургия», «санитарно-гигиенические лабораторные исследования», «хирургия», «акушерство и гинекология», «терапия», «стоматология терапевтическая», «стоматология хирургическая», «ортодонтия»

23.11-19.12

1 мес

МГМСУ, кафедра ревматологии и медико-социальной реабилитации ФДПО, Москва

Врачи ЛПУ и учреждений Департамента труда и социальной защиты населения города Москвы

14.11-19.12

1 мес

Гинекологическая эндокринология

МГМСУ, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФДПО, Москва

Врачи лечебных специальностей

16.11-21.11

1 нед

Акушерство и гинекология (с курсом гинекологии детского возраста)

МГМСУ, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФДПО, Москва

Акушеры-гинекологи

25.11-22.12

1 мес

Аллергия и иммунопатология в широкой клинической практике

МГМСУ, кафедра клинической аллергологии и иммунологии ФДПО, Москва

Аллергологи-иммунологи

16.11-26.12

1 мес

Неврология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра неврологии ФДПО, Москва

Неврологи

23.11-18.12

1 мес

Функциональная диагностика

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра общей терапии ФДПО, Москва

Врачи специальности «функциональная диагностика»

23.11-25.11

1 нед

Неврология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра неврологии ФДПО, Москва

Неврологи

30.11-25.12

1 мес

Оториноларингология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра оториноларингологии ФДПО, Москва

Оториноларингологи

16.11-11.12

1 мес

Неврология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра нервных болезней ИПО, Москва

Неврологи

16.11-25.12

1 мес

Косметология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра кожных и венерических болезней им. В. А. Рахманова ИКМ, Москва

Косметологи

19.11-16.12

1 мес

Акушерство и гинекология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО, Москва

Акушеры-гинекологи

16.11-11.12

1 мес

Дезинфектология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра эпидемиологии и современных технологий вакцинации ИПО, Москва

Дезинфектологи

18.11-15.12

1 мес

Иммунопрофилактика инфекционных болезней

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра пульмонологии ИКМ, Москва

Эпидемиологи, педиатры, аллергологииммунологи, семейные врачи, терапевты, инфекционисты

01.12-14.12

2 нед

Диагностика и лечение болезней кишечника

РМАНПО, кафедра гастроэнтерологии терапевтического факультета, Москва

Гастроэнтерологи, терапевты, врачи общей практики (семейные врачи)

07.12-12.12

1 нед

Инфекционные болезни

РМАНПО, кафедра инфекционных болезней терапевтического факультета, Москва

Инфекционисты

30.11-26.12

1 мес

Нарушения ритма сердца и проводимости

РМАНПО, кафедра кардиологии терапевтического факультета, Москва

Кардиологи, терапевты, врачи функциональной диагностики

18.11-24.11

1 нед

Кардиология

РМАНПО, кафедра кардиологии терапевтического факультета, Москва

Кардиологи

26.11-23.12

1 мес

Токсикология

РМАНПО, кафедра клинической токсикологии терапевтического факультета, Москва

Токсикологи

02.12-29.12

1 мес

Наименование цикла

Место проведения

Контингент слушателей

Фаготерапия, фагопрофилактика, клиническая и лабораторная диагностика инфекционных заболеваний с применением бактериофагов

МГМСУ, кафедра клинической микробиологии и фаготерапии ФДПО, Москва

Избранные вопросы метаболических и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2020, № 11, www.lvrach.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ

№ 11 2020