Turkish Journal of Oncology by KAREPUBLISHING

ISSN 1300-7467

Türk Onkoloji Dergisi

TURKISH JOURNAL of ONCOLOGY

Cilt (Vol.) 27 • No 1 • Yıl (Year) 2012

EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini’nde yer almaktadır. Indexed in EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning, the Turkish Medical Index of TUBITAK-ULAKBIM and the Turkish Citation Index.

Onkoloji Derneği’nin yayın organıdır. Üç ayda bir yayımlanır. www.onkder.org

Cilt (Vol.) 27 • No 1 • Yıl (Year) 2012

www.onkder.org

CY CMY

ISSN 1300-7467

Türk Onkoloji Dergisi TURKISH JOURNAL of ONCOLOGY

Onkoloji Derneği’nin yayın organıdır. Üç ayda bir yayımlanır. www.onkder.org

Cilt (Vol.) 27 • No 1 • Yıl (Year) 2012

AlimtaILAN-197x275mm-C.pdf

4/6/11

5:01 PM

Editör (Editor)

Dr. Erkan TOPUZ

Yardımcı Editörler (Associate Editors) Dr. Sevil BAVBEK • Dr. Esra KAYTAN SAĞLAM

Bilimsel Danışma Kurulu (Consulting Editors) Dr. Işık ADALET, İstanbul

Dr. İrfan ÇİÇİN, Edirne

Dr. Haluk ONAT, İstanbul

Dr. Fulya Y. AĞAOĞLU, İstanbul

Dr. Emin DARENDELİLER, İstanbul

Dr. Ahmet ÖBER, İstanbul

Dr. Leyla AĞAOĞLU, İstanbul Dr. Fadıl AKYOL, Ankara

Dr. Melih AKTAN, İstanbul Dr. Fadime AKMAN, İzmir

Dr. Müge AKMANSU, Ankara Dr. Canan AKYÜZ, Ankara

Dr. Nejad DALAY, İstanbul

Dr. Gökhan DEMİR, İstanbul

Dr. Fazilet ÖNER DİNÇBAŞ, İstanbul Dr. Maktav DİNÇER, İstanbul Dr. Dilek DİNÇOL, Ankara Dr. Rian DİŞÇİ, İstanbul

Dr. Ethem N. ORAL, İstanbul Dr. Faruk ÖZCAN, İstanbul

Dr. Mustafa ÖZGÜROĞLU, İstanbul Dr. Vahit ÖZMEN, İstanbul

Dr. Nakiye ÖZTÜRK, İstanbul

Dr. Hilmi ALANYALI, İzmir

Dr. Enis ÖZYAR, İstanbul Dr. Sühendan EKMEKÇİOĞLU, Houston, ABD Dr. Pınar SAİP, İstanbul Dr. Kayıhan ENGİN, İstanbul Dr. Süheyla SERDENGEÇTİ, İstanbul

Dr. Osman ALDEMİR, İstanbul

Dr. Mustafa ERELEL, İstanbul

Dr. Mehmet ALAKAVUKLAR, İzmir Dr. Canan ALATLI, İstanbul Dr. Musa ALTUN, İstanbul

Dr. Haluk ANDER, İstanbul

Dr. Yeşim ERALP, İstanbul Dr. Melek ERKİŞİ, Adana

Dr. Mustafa ESASSOLAK, İzmir

Dr. Işık ASLAY, İstanbul

Dr. Tarık ESEN, İstanbul

Dr. İnci AYAN, İstanbul

Dr. Dinçer FIRAT, İstanbul

Dr. Gülyüz ATKOVAR, İstanbul Dr. Adnan AYDINER, İstanbul

Dr. N. Faruk AYKAN, İstanbul Dr. Mert BAŞARAN, İstanbul

Dr. Çiçek BAYINDIR, İstanbul Dr. Sevil BAVBEK, İstanbul Dr. Önder BERK, İstanbul

Dr. Bülent BERKARDA, İstanbul Dr. Sinan BERKMAN, İstanbul Dr. Hatice BİLGE, İstanbul Dr. Nijad BİLGE, İstanbul

Dr. Bilge BİLGİÇ, İstanbul

Dr. Dursun BUĞRA, İstanbul

Dr. Evin BÜYÜKÜNAL, İstanbul Dr. Sema CANTEZ, İstanbul Dr. Burak ÇAKAR, İstanbul Dr. Namık ÇEVİK, İstanbul

Dr. Burhan FERHANOĞLU, İstanbul Dr. Ayfer HAYDAROĞLU, İzmir Dr. Fikri İÇLİ, Ankara

Dr. Sevgi KALAYOĞLU, İstanbul Dr. Mehmet KANTAR, İzmir

Dr. Ahmet KARADENİZ, İstanbul Dr. Rejin KEBUDİ, İstanbul

Dr. Mehmet ŞEN, İngiltere

Dr. Nuri TENEKECİ, İstanbul Dr. Erkan TOPUZ, İstanbul

Dr. Cemalettin TOPUZLU, İstanbul Dr. Gökhan TÖRE, İstanbul

Dr. Candas TUNALI, Adana

Dr. Atadan TUNACI, İstanbul

Dr. Mehtap TUNACI, İstanbul Dr. Sıtkı TUZLALI, İstanbul

Dr. Sedat TÜRKAN, İstanbul

Dr. Cüneyt TÜRKMEN, İstanbul Dr. Kazım UYGUN, Edirne

Dr. Gönül KEMİKLER, İstanbul

Dr. Ömer UZEL, İstanbul

Dr. Ahmet KİZİR, İstanbul

Dr. Necdet ÜSKENT, İstanbul

Dr. Zafer KOÇAK, Edirne

Dr. Sümer YAMANER, İstanbul

Dr. Tezer KUTLUK, Ankara

Dr. Hülya YAZICI, İstanbul

Dr. Nil MOLİNAS MANDEL, İstanbul

Dr. Dilek YILMAZBAYHAN, İstanbul

Dr. Münir KINAY, İzmir

Dr. Reha UZEL, İstanbul

Dr. Sedat KOCA, İstanbul

Dr. Şuayib YALÇIN, Ankara

Dr. Sıdıka KURUL, İstanbul

Dr. Vildan YASASEVER, İstanbul

Dr. Osman MANAVOĞLU, Bursa

Dr. İnci YILDIZ, İstanbul

Dr. Ayşe MUDUN, İstanbul

Dr. İdris YÜCEL, Samsun

Dr. Sadettin ÇIKRIKÇIOĞLU, İstanbul Dr. Sait OKKAN, İstanbul

Dr. Bülent ZÜLFİKAR, İstanbul

ISSN 1300 - 7467 Onkoloji Derneği (The Association of Oncology)

Başkan (President)

Muhasip (Treasurer)

Başkan Yardımcısı (Vice President)

Genel Sekreter (Secretary General) Yönetim Kurulu Üyesi (Member)

Dr. Ethem N. ORAL Dr. Pınar SAİP

Dr. Esra KAYTAN SAĞLAM

Dr. Fulya YAMAN AĞAOĞLU Dr. Hakan ÇAMLICA

Onkoloji Derneği Yayın Organı (Issued by the Oncology Association) Sahibi (Owner) Onkoloji Derneği adına: Dr. Nijad BİLGE

Yazı İşleri Müdürü: Dr. Emin DARENDELİLER Yazı İşleri: Fadime OĞUZ

İletişim (Correspondence) İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, 34390 Çapa, İstanbul, Turkey Tel: +90 - 212 - 414 24 34 / 34075 Faks (Fax): +90 - 212 - 534 80 78 e-posta (e-mail): editor@onkder.org web: www.onkder.org

Yayına hazırlama (Publisher): KARE Yayıncılık | karepublishing Tel: +90 - 216 - 550 61 11 • Faks (Fax): +90 - 216 - 550 61 12 • e-posta (e-mail): kareyayincilik@gmail.com Cilt (Volume) 27 • Sayı (Number) 1 • Mart (March) • 2012 Basım tarihi (Press date): Mart (March) 2012 • Üç ayda bir yayınlanır (Published four times a year) Yayın türü (Type of publication): Süreli yayın (Periodical) • Baskı adedi (Circulation): 1000 • Sayfa tasarımı (Design): Ali CANGÜL • Baskı (Press): Yıldırım Matbaacılık Bu dergi EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini’nde yer almaktadır. • Indexed in EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning, the Turkish Medical Index of TUBITAK-ULAKBIM and Turkish Citation Index • Bu dergide kullanılan kağıt ISO 9706: 1994 standardına uygundur. (This publication is printed on paper that meets the international standart ISO 9706: 1994) • National Library of Medicine biyomedikal yayın organlarında asitsiz kağıt kullanılmasını önermektedir • (National Library of Medicine encourages the use of permanent, acid-free paper in the production of biomedical literature) • Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.onkder.org). Free full-text articles in Turkish and English are available at www.onkder.org.

Türk Onkoloji Dergisi 2012;27(1)

İÇİNDEKİLER (CONTENTS)

Yazarlara Bilgi

Information for the Authors

ÇALIŞMA (ORIGINAL ARTICLES) Nadir görülen over tümörlerinde klinikopatolojik özellikler Clinicopathological features in patients with rare ovarian cancers Ahmet BİLİCİ, Başak Bala ÖVEN USTAALİOĞLU, Mesut ŞEKER, Mahmut GÜMÜŞ, Orhan ÜNAL Bir üniversite hastanesinin onkoloji ve hematoloji kliniklerinde çalışan hemşirelerin biyolojik ajan kullanımı ile ilgili bilgi ve uygulamalarının incelenmesi Examining the level of knowledge and practices regarding the use of biologic agents among nurses working in oncology and hematology clinics at a university hospital Hanife ÖZÇELİK, Yasemin TOKEM, Çiçek FADILOĞLU, Nurgül GÜNGÖR, Özden DEDELİ Seröz efüzyonlarda malign mezotelyoma, reaktif mezotelyal proliferasyon ve adenokarsinom ayırımında E-kaderin, kalretinin ve GLUT-1 ekspresyonunun değeri The value of the expressions of E-cadherin, calretinin and GLUT-1 in the differential diagnosis of malignant mesothelioma, reactive mesothelial proliferation and adenocarcinoma in serous effusions Sevcihan MUTLU, Semra DÖLEK GÜLER, Vakur OLGAÇ, Canan ALATLI LiF termolüminesans dozimetrelerin gama ışınları ile kalibrasyonu Calibration of gamma rays with LiF thermoluminescence dosimeters Mustafa Tarkan AKSÖZEN, Kadir YARAY, Selahattin MENTEŞ, Mete GÜNDOĞ, Celalettin EROĞLU

17 24

OLGU SUNUMU (CASE REPORTS) Malign melanomda FDG PET’de metastazı taklit eden aşı enjeksiyon yerleri The vaccine injection sites mimicking metastases of malignant melanoma on FDG PET Okan FALAY, Hikmet BAYHAN Primer intramedüller primitif nöroendokrin tümör: Olgu sunumu Primary intrameduller primitive neuroendocrine tumor: case report Naciye ÖZŞEKER, Kemal EKİCİ, Alpaslan MAYADAĞLI, Mihriban KOÇAK, Dilek YAVUZER

29 31

DERLEME (REVIEWS) Yaşamı destekleyen tedaviler: Ne zaman esirgenmeli? Ne zaman sonlandırılmalı? Life-sustaining treatment: when should it be withheld or withdrawn? Aslıhan AKPINAR, Nermin ERSOY Çok yapraklı lineer hızlandırıcılarda kolimatör tasarımlarının klinik önemi Multi-leaf collimator designs: the clinical significance of linear accelerators Aydın ÇAKIR, Hatice BİLGE

viii

37 46

YAZARLARA BİLGİ Türk Onkoloji Dergisi, Onkoloji Derneği’nin yayın organıdır. Dergi cerrahi, radyasyon, tıbbi ve pediatrik onkoloji ile ilgili araştırma ve klinik uygulama sonuçlarını, mezuniyet öncesi ve sonrası eğitim konularını, olgu sunumları ve teknik katkıları, onkolojideki gelişmeleri, okuyucu mektuplarını, yurtiçi ve yurtdışı önemli makalelerin özetlerini yayınlar.

rı görevin yazılması gerekmektedir. Eğer yazar(lar)’ın görevi çalışmanın yapıldığı tarihten sonra değişmişse, yeni görev de belirtilmelidir. İstatistik hesaplar ayrı bir kimse tarafından yapılmış ve/veya denetlenmişse, bu kişinin kimliği ve görevi hakkında bilgi verilmelidir. Yazarlara araştırma konusunda parasal destek sağlayan kaynak hakkında da kısaca bilgi verilmesi gereklidir.

Derginin yazı dili Türkçe ve İngilizcedir. Yurtdışı dergilerde red gören İngilizce makaleler değerlendirmeye gönderilmemelidir. Dergi üç ayda bir olmak üzere yılda dört sayı yayınlanır. Türkçe ve İngilizce tam metinlere Internet ulaşımı ücretsizdir (www.onkder.org).

Türkçe özet, Amaç, Gereç ve Yöntem, Bulgular, Sonuç ve Anahtar Sözcükler başlıklarını; İngilizce özet Background, Methods, Results, Conclusion ve Key words başlıklarını içermelidir. Özetin uzunluğu 200 sözcüğü aşmamalıdır.

Türk Onkoloji Dergisi EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning TÜBİTAKULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini’nde yer almaktadır.

Anahtar sözcükler yazının niteliğine göre PubMed MeSH veya Türkiye Bilim Terimleri web sitelerinden yararlanarak özenle seçilmelidir.

Türk Onkoloji Dergisi’ne http://onkder.org/submit/ adresinden online yazı kabul edilmektedir. Tüm yazılar önce editör tarafından ön değerlendirmeye alınır; daha sonra incelenmesi için danışma kurulu üyelerine gönderilir.

İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Ticari isim ancak, yazıyla doğrudan ilgili olduğu takdirde kullanılabilir.

Başlıkta veya özette kısaltma kullanılmamalıdır; metinde kullanılan kısaltma sayısı ise mümkün olduğunca az olmalıdır.

On-line yazı gönderirken, toplam dokuz basamaklı bir süreç izleyerek, yazınızı iki parça olarak gönderebilirsiniz. Birinci bölüm yazının künyesidir. İlk yedi basamakta sırasıyla yazının türü, kurumları, yazarları, başlığı, özeti, anahtar kelimeleri, üst yazı gibi bilgiler girilmektedir.

Tablolar: Her biri ayrı sayfada, çift aralık kullanarak hazırlanmalıdır. Bütün tabloların, metinde kullanış sıralarına göre numaralanması ve başlıkların yazılması gerekir. Eğer tablo tek bir sayfaya sığmazsa, diğer sayfada, başlığın ve (devam) ibaresinin kullanılmasıyla devam ettirilebilir.

Yazıların orijinal çalışma ve araştırma olup, daha önce başka kitap ve dergilerde yayınlanmamış olması gerekmektedir.

Şekiller: Dijital formatlı şekiller, jpeg kayıtlı ve 300 dpi çözünürlüğünde olmalı, metinde kullanılış sırasına göre numaralandırılmalıdır. Şekillere ait numara ve açıklayıcı bilgiler ana metinde ilgili bölüme yazılmalıdır. Mikroskobik şekillerde resmi açıklayıcı bilgilere ek olarak, büyütme oranı ve kullanılan boyama tekniği de belirtilmelidir. Şekil altları, yine çift aralıklı olarak, her biri ayrı bir standart beyaz bir dosya kağıt üzerine, en fazla 40 kelime olacak şekilde yazılmalıdır.

Dergide yayınlanmış veya yayınlanacak olan tüm yazıların yayın hakkı Türk Onkoloji Dergisi’ne aittir; Yayın Kurulunun izni olmadan yazıların tümü veya herhangi bir bölümü, tabloları, resim/şekilleri yayınlanamaz. Yazıya eşlik edecek sunuş mektubunda, eğer yazı çok sayıda yazar tarafından hazırlanmışsa bunlardan bir tanesinin (yazı kurulu başkanı) tam adresi ve telefon numarası yer almalıdır. Bütün yazarlar, yapılan çalışmaya ve yazının hazırlanmasın katkıda bulunmuş olmalıdır. Yine bütün yazarlar, dergiye gönderilen en son şekli iyice bilmek ve gerektiğinde orada yer alan görüşleri savunmak durumundadır.

Başka yayınlardan alınan tablo ve resimler varsa, alınan kaynak mutlaka belirtilmelidir. Ayrıca, orijinal yayımcının, bunların yayınlanması konusunda verdiği izin belgesinin de yazıya eklenmesi gerekir. Kaynaklar: Kaynaklar metinde kullanılış sırasına göre numaralanmalı, alfabetik sıra izlenmemelidir. Makale içinde geçen kaynak numaraları köşeli parantezle ve küçültülmeden belirtilmelidir. Kaynak listesinde yalnızca yayınlanmış ya da yayınlanması kabul edilmiş çalışmalar yer almalıdır. Kaynak bildirme “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” (http:// www.icmje.org) adlı kılavuzun en son güncellenmiş şekline uymalıdır. Kaynakların listesi hazırlanırken Index Medicus’taki kısaltmalar ve yazım şekli kullanılmalıdır. Altı ya da daha az sayıda olduğunda tüm yazar adları verilmeli, daha çok yazar durumunda altıncı yazarın arkasından “et al.” ya da “ve ark.” eklenmelidir.

Türk Onkoloji Dergisi’nde yayınlanmak üzere kabul edilen tüm yazılar, derginin kendi normlarına göre yayına hazırlanır. Derginin dil bütünlüğünü sağlamak için gerekli düzeltmeleri yapma hakkı yayıncıda saklıdır. Yazı tipleri

Araştırma ve inceleme yazılarının düzenlenmesi, özet, İngilizce özet, giriş, gereç ve yöntem, bulgular, tartışma, kaynaklar şeklinde olmalıdır. Genel onkoloji konuları ile mezuniyet öncesi ve sonrası onkoloji eğitimini içeren derleme yazılar yayınlama kurulu tarafından seçilerek işlenecektir.

Örnekler:

1. Safai B, Johnson KG, Myskowski PL, Koziner B, Yang SY, Cunningham-Rundles S, et al. The natural history of Kaposi’s sarcoma in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1985;103(5):744-50.

Okuyucu mektupları dergide daha önce yayınlanmış yazılarla veya önemli bir onkoloji konusu ile ilgili olup 400 kelimeyi geçmemelidir. Onkoloji ile ilgili yurtiçi ve yurtdışı kongre, sempozyum ve seminer gibi toplantı duyuruları kronolojik bir sıra içinde ayrı sayfada bulunacaktır.

2. Mueller B, Shad AT, Magrath IT, Horowitz ME. Malignancies in children with HIV infection. In: Pizzo PA, Wilfert CM, editors. Pediatric AIDS: The challenge of HIV infection in infants, children and adolescents. 2nd ed. Baltimore: Williams&Wilkins; 1994. p. 603-22.

Yazıların hazırlanması

Metin dosyası için herhangi bir yazı editörü kullanılabilir (Word, Notepad, NeoOffice,...). Tüm yazılı metinler 12 punto büyüklükte “Times New Roman” yazı karakterinde iki satır aralıklı olarak yazılmalıdır. Başlık sayfası, özet metin, teşekkür, kaynaklar, resim/şekil altları ve tablolar hep bu şekilde hazırlanmalıdır.

Bilgilendirerek onay alma (Etik): Deneysel çalışmaların sonuçlarını bildiren yazılarda, çalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalara uygulanacak prosedür(lerin) özelliği tümüyle anlatıldıktan sonra, onaylarının alındığını gösterir bir cümle bulunmalıdır. Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusu olduğunda, uluslararası alanda kabul edilen kılavuzlara ve T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından getirilen yönetmelik ve yazılarda belirtilen hükümlere uyulduğunu belirtmeli ve kurumdan aldıkları Etik Komitesi onayını göndermelidir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda ağrı, acı ve rahatsızlık verilmemesi için neler yapıldığı açık bir şekilde belirtilmelidir.

Yazıdaki her bölümün yeni bir sayfadan başlaması gerekir. Sayfalar sağ yukarı köşelerinden numaralanmalı ve bu numaralama işlemine başlık sayfasından başlanmalıdır. Başlık sayfasına bütün yazarların adlarının, soyadlarının o güne kadar aldıkları en yüksek akademik derecenin ve halen bulundukla-

INFORMATION FOR THE AUTHORS The Turkish Journal of Oncology (TJ Oncol) is an official publication of the Association of Oncology. It is a peer-reviewed periodical journal that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor.

in the text. Legends should be included in the relevant part of the main text and those for photomicrographs and slide preparations should indicate the magnification and the stain used. Color pictures and figures will be published if they are definitely required and with the understanding that the authors are prepared to bear the costs. Line drawings should be professionally prepared. For recognizable photographs, signed releases of the patient or of his/her legal representatives should be enclosed; otherwise, patient names or eyes must be blocked out to prevent identification.

Manuscripts may be submitted in Turkish or in English. Four issues are published annually. TJ Oncol is indexed in EMBASE, Excerpta Medica, and the Turkish Medical Index of TUBITAK-ULAKBIM. TJ Oncol accepts only on-line submission via the official web site (please click, www.onkder.org/ [Online Makale]) and refuses printed manuscript submissions by mail.

References: All references should be numbered in the order of mention in the text. All reference figures in the text should be given in brackets without changing the font size. References should only include articles that have been published or accepted for publication. Reference format should conform to the “Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals” (http://www.icmje.org) and its updated versions (February 2006). Journal titles should be abbreviated according to Index Medicus. Journal references should provide inclusive page numbers. All authors, if six or fewer, should be listed; otherwise the first six should be listed, followed by “et al.” should be written. The style and punctuation of the references should follow the formats below:

The author(s) transfer(s) the copyright to the Association of Oncology to be effective if and when the manuscript is accepted for publication. The author(s) guarantee(s) that the manuscript will not be published elsewhere in any other language without the consent of the Association. All submissions are initially reviewed by the editor, and then are sent to reviewers. All manuscripts are subject to editing and, if necessary, will be returned to the authors for answered responses to outstanding questions or for addition of any missing information to be added. For accuracy and clarity, a detailed manuscript editing is undertaken for all manuscripts accepted for publication. Final galley proofs are sent to the authors for approval.

Journal article: Safai B, Johnson KG, Myskowski PL, Koziner B, Yang SY, Cunningham-Rundles S, et al. The natural history of Kaposi’s sarcoma in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1985;103(5):744-50.

No reprints will be sent to the author(s). Manuscript preparation The title page should include title of the paper, full names, highest academic degrees, and institutional affiliations of all authors. A correspondence mailing address together with telephone number, fax number, and e-mail address (if available) should be included.

Chapter in book: Mueller B, Shad AT, Magrath IT, Horowitz ME. Malignancies in children with HIV infection. In: Pizzo PA, Wilfert CM, editors. Pediatric AIDS: The challenge of HIV infection in infants, children and adolescents. 2nd ed. Baltimore: Williams&Wilkins; 1994. p. 603-22.

Manuscripts should have double-line spacing, leaving sufficient margin on both sides. The font size (12 points) and style (Times New Roman) of the main text should be uniformly taken into account. All pages of the main text should be numbered consecutively.

Review articles: Review articles must include the title, summary, text, and references sections. Any accompanying tables, graphics, and figures should be prepared as mentioned above.

The abstract should be structured and serve as an informative guide for the methods and results sections of the study. It must be prepared with the following subtitles: Background, Methods, Results and Conclusions. Abstracts should not exceed 200 words.

Case reports: The presented case(s) should be educative and of interest to the readers, and should reflect an exclusive rarity. Case reports should contain the title, summary, and the case, discussion, and references sections. These reports may consist of maximum five authors.

In the use of drugs, the generic names should be written.

Letters to the Editor: The letters should not exceed 500 words.

Laboratory measurements are reported in International System Units (US; Systeme Internationale; SI).

Informed consent - Ethics: Manuscripts reporting the results of experimental studies on human subjects must include a statement that informed consent was obtained after the nature of the procedure(s) had been fully explained. Manuscripts describing investigations in animals must clearly indicate the steps taken to eliminate pain and suffering. Authors are advised to comply with internationally accepted guidelines, stating such compliance in their manuscripts and to include the approval by the local institutional human research committee.

The cover letter must contain a brief statement that the manuscript has been read and approved by all authors, that it has not been submitted to, or is not under consideration for publication in, another journal. It should contain the names and signatures of all authors. Figures, illustrations and tables: All figures and tables should be numbered in the order of appearance in the text. The desired position of figures and tables should be indicated

Türk Onkoloji Dergisi 2012;27(1):1-9

doi: 10.5505/tjoncol.2012.627 KLİNİK ÇALIŞMA ORIGINAL ARTICLE

Nadir görülen over tümörlerinde klinikopatolojik özellikler Clinicopathological features in patients with rare ovarian cancers Ahmet BİLİCİ,1 Başak Bala ÖVEN USTAALİOĞLU,1 Mesut ŞEKER,1 Mahmut GÜMÜŞ,1 Orhan ÜNAL2 Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 1Tıbbi Onkoloji Kliniği, 2Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İstanbul

AMAÇ

OBJECTIVES

Bu çalışmada nadir görülen over kanserli (NGOK) hastaların klinikopatolojik özellikleri ile sağkalım üzerine etkili prognostik faktörlerin ortaya konulması amaçlanmıştır.

In this study, it was aimed to clarify the features of patients with rare ovarian cancers (ROC) and to determine the prognostic factors associated with survival.

GEREÇ VE YÖNTEM

METHODS

2003 ile 2011 tarihleri arasında takip ve tedavi edilen 48 NGOK’li hasta geriye dönük olarak analiz edildi.

A total of 48 patients with ROC, seen between 2003 and 2011, were analyzed retrospectively.

BULGULAR

RESULTS

Hastaların 12’si (%25) germ hücreli tümörlü (GHT), 25’i (%52.1) seks-kord stromal tümörlü (SKT) ve 11’i (%29.1) diğer NGOK’li idi. Yaş, tümor yerleşimi, başvuru yakınması, cerrahi tipi, tümor çapı ve tümör grade’i yönünden gruplar arasında anlamlı farklılık saptandı. GHT’li hastalar daha çok sol overde ya da bilateral olma eğilimindeyken, SKT’li ve diğer NGOK’li hastalar sağ over lokalizasyonlu olma eğilimindeydiler (p=0.02). GHT ve SKT’li hastalara göre diğer NGOK’li hastalarda tam evreleme cerrahisi daha fazla uygulanmıştı (p=0.02). GHT’ler diğer iki gruba göre anlamlı olarak daha genç yaşta görülmekte (p=0.006) ve daha büyük tümör çaplı (p=0.03) ve iyi diferansiye olma eğimlindeydiler (p=0.01). Gruplar arasında sağkalımlar benzerdi.

There were 12 (25%) germ-cell tumors (GCT), 25 (52.1%) sex cord-stromal tumors (SCT) and 11 (29.1%) “other” ROC patients. Significant differences were detected with respect to age, tumor localization, initial symptom(s) at diagnosis, surgery type, tumor size, and tumor grade. GCTs were commonly localized in the left and/or bilateral ovaries, while SCT and the other ROCs were frequently localized in the right ovary (p=0.02). Staging at primary surgery was high in the other ROCs compared with GCTs and SCTs (p=0.02). Patients with GCT were younger in age (p=0.006) and had larger (p=0.03) and well-differentiated (p=0.01) tumors than those with SCTs or the other ROCs. Survivals were similar among groups.

SONUÇ

CONCLUSION

NGOK’ler farklı biyolojik özellikleri ve farklı klinik gidişleri nedeniyle epitelyal over kanserlerinden farklı değerlendirilmelidir.

ROCs should be evaluated separately from epithelial ovarian cancers because of their different biological features and different natural history.

Anahtar sözcükler: Nadir over kanserleri, genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım,klinikopatolojik faktörler.

Key words: Rare ovarian cancers; overall survival; progression-free survival; clinicopathological factors.

İletişim (Correspondence): Dr. Ahmet BİLİCİ. Menderes Mah., 364. Sok., Çağlar Apt., No: 16/1, 34210, Esenler, İstanbul, Turkey. Tel: +90 - 216 - 441 39 00 e-mail (e-posta): ahmetknower@yahoo.com © 2012 Onkoloji Derneği - © 2012 Association of Oncology.

Türk Onkoloji Dergisi

Epitelyal olmayan over tümörleri olarak bilinen, germ hücreli over tümörleri (GHT), seks-kord stromal tümörler (SKT), berrak hücreli karsinomlar ve Brenner tümörleri gibi tümörler nadir görülen over kanserleridir.[1] Bu tümörler içinde GHT ve SKT’leri yaklaşık olarak tüm over tümörlerinin %15’ini oluşturmakta ve içerdikleri histopatolojik alt tipler nedeniyle de diğer nadir over tümörlerine göre farklılık göstermektedirler.[2] Bununla birlikte bu iki tümör grubu farklı biyolojik davranışları ve tedavi yaklaşımlarıyla da küratif potansiyele sahiptirler. Özellikle de GHT’ler ileri evrede teşhis edilseler bile çoğunlukla kürabıl tümörler olarak kabul edilmektedirler.[3]

lan ve postoperatif yaşam beklentisi üç aydan fazla olan hastalar dahil edildi. Uygun olan yeterli cerrahi yapılmamış hastalar ile klinik bilgileri eksik olan hastalar çalışmaya alınmadı. Hastaların 17’sine (%35.4) mevcut evreleri ve klinik durumlarına göre total abdominal histerektomi (TAH), bilateral salpingo-oferektomi (BSO) ve omentektomi, retroperitoneal lenf nodu örneklemesi, periton ve batındaki şüpheli bölgelerden biyopsi ile batın sıvısı sitolojisi işlemini içeren tam evreleme cerrahisi uygulanmıştı. Diğer taraftan fertilitesinin korunmasını isteyen ve klinik olarak uygun bulunan 17 tanesine (%35.4) de unilateral salpingo-oferektomiyi (USO) içeren fertilite koruyucu cerrahi yapılmıştı. Geriye kalan 14 (%29.2) hastaya ise tam evreleme cerrahisi yapılamamış, TAH ile BSO ya da USO uygulanabilmişti. Ölçülebilir hastalığı olan hastalarda kemoterapi cevabı bilgisayarlı tomografi ile GHT’lü hastalarda AFP ve β-hCG ve SKT dışındaki diğer nadir görülen over kanserli hastalar CA-125 değerleri ile değerlendirildi. Tam yanıt (TY), tüm ölçülebilir lezyonların kaybolması ve en az 4 hafta süre ile tümör markırlarının normal seyretmesi olarak tanımlandı. Kısmi yanıt (KY), ölçülebilir lezyonlarda en az %30’luk gerileme olması, progresif hastalık (PD) ise ölçülebilir ya da değerlendirilebilir lezyonlarda %25’lik artış veya yeni lezyon ortaya çıkması, veya tümör markırlarında en az 30 gün içinde %25’den fazla artış olması olarak tanımlandı.

Bu tümörlerin doğal seyri iyi bir şekilde anlaşılamamış ve prognostik faktörler tam olarak ortaya konulamamıştır. Yapılan bazı çalışmalarda SKT grubunda, özellikle granüloza hücreli tümörlü hastalarda, başlangıçtaki hastalık evresi, ayrıca nükleer atipi ve artmış mitoz oranı önemli prognostik faktörler olarak bulunmuştur.[4,5] Bu çalışmada, 2003 ile 2011 tarihleri arasında takip ve tedavi edilen nadir görülen over kanserli olgularda genel sağkalım (GSK) ve progresyonsuz sağkalım (PSK) üzerine etkili prognostik faktörler araştırıldı ve yeni literatür verileri ile karşılaştırılarak tartışıldı. GEREÇ VE YÖNTEM Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniğinde 2003-2011 tarihleri arasında cerrahi uygulanıp takip ve tedavi edilen 48 nadir görülen over kanserli olgu geriye dönük olarak değerlendirildi. Hastalarda evreleme için International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) evreleme sistemi kullanıldı.[6]

İstatistiksel Analiz Tüm istatistiksel analizler “SPSS 17.0 for Windows” (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) yazılımı kullanılarak yapıldı. Sağkalım analizleri KaplanMeier yöntemi ile hesaplandı. PSK ameliyat tarihinden hastalık progresyonu veya nüksüne kadar olan veya ölüm ya da takipden çıkılan tarihe kadar geçen süre olarak tanımlandı. GSK ise, tanı tarihinden ölüme ya da takipten çıkılan tarihe kadar geçen süre olarak kabul edildi. Histolojik gruplar arasındaki klinikopatolojik faktörlerin karşılaştırılması için ki-kare testi kullanıldı. Gruplarda yaş ve tümör çapı ortalamaları ise, Kruskal-Wallis testi ile karşılaştırıldı. PSK ve GS üzerine etkili prognostik faktörler tek değişkenli analizle log-rank testi kullanılarak değerlendirildi. Ayrıca, sağkalım üzerine

Yaş, cinsiyet, ilk başvuru yakınması, cerrahi tipi, tümör lokalizasyonu, histopatoloji, tümör çapı, histolojik grade, klinik evre, cerrahi sınır, preoperatif ve postoperatif tümör markırları, adjuvan kemoterapi durumu, tedaviye cevap ve nüks durumları ile sağkalım verileri hastalardan onay alındıktan sonra, hasta dosyalarından elde edildi. Çalışmaya yalnızca, histolojik olarak doğrulanmış nadir görülen over kanserli, primer cerrahisi yapılmış, klinikopatolojik bulgularına tam olarak ulaşı2

Nadir görülen over tümörlerinde klinipatolojik özellikler

etkili bağımsız prognostik faktörler, çok değişkenli analizle Cox oransal risk modeli kullanılarak belirlendi. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi.

Tablo 1 Hastaların klinikopatolojik özellikleri Özellik

Sayı (%)

Yaş (Yıl) Aralık 14-73 Ortanca 47.5 Tümör lokalizasyonu Sağ over 22 (45.8) Sol over 18 (37.5) Bilateral 8 (16.7) Başvuru semptomu Yakınmasız 2 (4.2) Karın ağrısı 24 (50) Kanama 10 (20.8) Karında şişkinlik 6 (12.5) Menstrüasyon düzensizliği 1 (2.1) Kanama ve karın ağrısı 2 (4.2) Karın ağrısı, şikinlik 2 (4.2) Diğer 1 (2.1) Cerrahi tipi Fertilite koruyucu 17 (35.4) TAH+BSO veya USO 14 (29.2) Tam evreleme cerrahisi 17 (35.4) Histopatoloji Germ hücreli tümör Disgerminom 3 (8.1) Embriyonel karsinom 1 (2.7) Yolk-sac tümör 2 (5.4) İmmatür teratom 4 (10.8) Gonadoblastom 1 (2.7) Mikst 1 (2.7) Seks-kord stromal tümör Granüloza hücreli tümör 18 (48.6) Sertoli-Leydig hücreli tümör 4 (10.8) Sınıflandırılamayan 3 (8.1) Diğer Berrak hücreli karsinom 7 (14.6) Brenner tümörü 1 (2.1) Değişici epitel hücreli karsinom 2 (4.2) Karsinoid tümör 1 (2.1) Klinik evre I IA 25 (52) IB 5 (10.4) IC 4 (8.4) II 4 (8.4) III 9 (18.7) IV 1 (2.1) Tümör çapı (cm) Aralık 1-50 Ortalama±SD (cm) 11.5±8.4 Tümor diferansiasyonu İyi diferansiye 14 (29.2) Orta derecede diferansiye 20 (41.7) Kötü derecede diferansiye 14 (29.2)

BULGULAR Çalışmaya dahil edilen 48 hastanın ortanca yaşı 47.5 idi (dağılım 14-73). Hastaların çoğunluğu (32 hasta, %66.6) 50 yaş ya da altındaydı. Hastaların çoğunluğunda (%45.8) tümör sağ overe lokalize iken yalnızca sekiz hastada (%16.7) bilateraldi. Tanı sırasında hastaların yarısı karın ağrısı yakınması ile başvurmuştu. Histopatolojik olarak hastaların 12’si (%25) GHT, 25’i (%52.1) SHT iken, geriye kalan 11 hasta (%22.9) ise, berrak hücreli karsinom (n=7), Brenner tümörü (n=1), değişici epitel hücreli karsinom (n=2) ve karsinoid tümor (n=1) histolojisine sahipti. FIGO evreleme sistemine göre tanı anında olguların %52’si evre IA, %10.4’ü evre IB, %8.4’ü evre IC, %8.4’ü evre II, %18.7’si evre III ve %2.1’I ise evre IV olarak evrelendirildi. Tüm olgularda ortalama tümor çapı 11.5±8.4 cm (dağılım 1-50) idi. Tablo 1’de hastaların klinikopatolojik özellikleri gösterilmiştir. Hastalar histolojilerine göre üç gruba ayrıldığında yaş, tümör lokalizasyonu, başvuru yakınması, cerrahi tipi, tümör çapı ve tümör grade’i yönünden gruplar arasında anlamlı farklılık saptandı. GHT’lü hastalar daha çok sol overde ya da bilateral olma eğilimindeyken, SKT’lü ve diğer nadir görülen over tümörlü hastalar sağ over lokalizasyonlu olma eğilimindeydiler (p=0.02). GHT ve SKT’lü hastalara göre diğer nadir görülen over tümörlü hastalarda tam evreleme cerrahisi anlamlı olarak daha fazla uygulanmıştı (p=0.02). Diğer taraftan GHT’lü hastalar diğer iki gruba göre anlamlı olarak daha genç yaşta görülmekte (p=0.006) ve daha büyük tümör çaplı (p=0.03) ve iyi diferansiye olma eğimlindeydiler (p=0.01). Tablo 2’de üç histopatolojik hasta grubu ile klinikopatolojik faktörler arasındaki ilişki özetlenmiştir. GHT’lü 12 hastanın 8’ine (%66.6) BEP (bleomisin, etoposid, sisplatin) kombinasyon kemoterapisi uygulanmıştı. Bu hastalarda ortanca preoperatif AFP ve β-hCG değerleri sırasıyla 26494.1 ng/ mL (dağılım 1.58-213358) ve 40.9 U/mL (dağılım 3

Türk Onkoloji Dergisi

Tablo 2 Nadir görülen over tümörlü hastalar arasında klinikopatolojik özelliklerin karşılaştırılması

Faktör

Germ hücreli tümör n (%)

Seks-kord stromal tümör n (%)

Diğer n (%)

n (%) 12 (25) 25 (52.1) 11 (22.9) Yaş (yıl) 0.006* <50 12 (100) 12 (48) 8 (72.7) >50 – 13 (52) 3 (27.3) Tümör lokalizasyonu 0.02* Sağ over 1 (8.3) 15 (60) 6 (54.5) Sol over 8 (66.7) 8 (32) 2 (18.2) Bilateral 3 (25) 2 (8) 3 (27.3) Başvuru semptomu 0.03* Yakınmasız – – 2 (18.2) Karın ağrısı 7 (58.3) 13 (52) 4 (36.4) Kanama – 7 (28) 3 (27.3) Karında şişkinlik 4 (33.4) 1 (4) 1 (9.1) Menstrüasyon düzensizliği – 1 (4) – Kanama ve karın ağrısı – 2 (8) – Karın ağrısı, şikinlik 1 (8.3) – 1 (9.1) Diğer – 1 (4) – Cerrahi tipi 0.02* Fertilite koruyucu cerrahi 8 (66.7) 8(32) 1 (9.1) TAH+BSO veya USO 1 (8.3) 10 (40) 3 (27.3) Tam evreleme cerrahisi 3 (25) 7 (28) 7 (63.6) Tümör çapı (cm) 0.03* Ortalama±SD 18.2±11.6 10.6±5.5 10.7±7.6 Tümor diferansiasyonu 0.01* İyi-orta diferansiye 11 (91.7) 18 (72) 4 (36.4) Kötü derecede diferansiye 1 (8.3) 7 (28) 7 (63.6) Klinik evre 0.12 I 6 (50) 20 (80) 8 (72.7) II 3 (25) 1 (4) – III 2 (16.7) 4 (16) 3 (27.3) IV 1 (8.3) – Nüks 0.73 Yok 9 (75) 19 (76) 7 (63.6) Var 3 (25) 6 (24) 4 (36.4) *SD: Standart sapma; TAH: Total abdominal histerektomi; BSO: Bilateral salpingooferektomi; USO: Unilateral salpingooferektomi.

hastadan 10 tanesine adjuvan kemoterapi uygulanmıştı. Sekiz hasta paklitaksel, karboplatin, bir hasta BEP ve bir hasta da dosetaksel, karboplatin kombinasyon kemoterapisi ile tedavi edilmişti. Yalnız bir SKT’li hastada preoperatif CA-125 yüksekti ve postoperatif dönemde normalleşmişti. Altı SKT’li hastada nüks saptanırken bu hastalara platin duyarlılığına göre paklitaksel ya da dosetaksel ile kar-

0.1-231) iken postoperatif AFP ve β-hCG sırasıyla 118 ng/mL (dağılım 0.6-1000) ve 3.71 (dağılım 0.1-25) olarak bulundu. Bu hastalardan yalnız 3 tanesinde progresyon gelişmişti. Bu hastalara nüks tedavisi olarak VIP (etoposid, ifosfamid, sisplatin) uygulanmıştı. Bu üç hastadan ikisi hastalık progresyonuna bağlı kaybedilirken diğer hastalar halen hastalıksız olarak takip edilmekteydi. SKT’li 25 4

Nadir görülen over tümörlerinde klinipatolojik özellikler

1.0

Seks-kord stromal tümörler

0.8

Progresyonsuz sağkalım oranı (%)

Genel sağkalım oranı (%)

1.0

Germ hücreli tümörler

0.6 0.4

Diğer tümörler

0.2

100

150

200

0.4 Diğer tümörler

0.2

p=0.46 0

250

100

150

200

250

Zaman (Aylar)

Şekil 1. Histopatolojik alt gruplara göre sağkalım eğrisi.

Sex-Kord Stromal tümörler

0.6

0.0

p=0.172

0.0

Germ hücreli tümörler

0.8

hastalarda genel

Şekil 2. Nadir görülen over kanserli hasta grubunda histopatolojilere göre progresyonsuz sağkalım eğrisi.

boplatin kombinasyonu ya da BEP tedavisi uygulanmıştı. Diğer nadir görülen over tümörlü 11 hastada preoperatif ve postoperatif ortalama CA-125 değerleri sırasıyla 258.3 U/mL (dağılım 6.3-841) ve 21.2 U/mL (dağılım 4.8-66.4) olarak saptandı. Bu hastalardan karsinoid tümörlü hasta hariç hepsi adjuvan tedavi olarak paklitaksel ve karboplatin kombinasyon kemoterapisi ile tedavi edilmişti. Bu grupta yalnız berrak hücreli histolojiye sahip 4 hastada relaps gelişmişti. Nüks tedavisi olarak bir hastaya paklitaksel, karboplatin, bir hastaya gemsitabin, sisplatin, bir hastaya lipozomal doksorubisin, karboplatin kombinasyon kemoterapileri verilirken diğer hasta tek ajan olarak lipozomal doksorubisin ile tedavi edilmişti. Nüks gelişimi yönünden üç histolojik alt grup arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0.73, Tablo 2).

evre (p=0.002) ve nüks gelişimi (p<0.001) anlamlı prognostik faktörler olarak saptanırken, tümör lokalizasyonu (p=0.005) ve klinik evre (p<0.001), PSK üzerine etkili prognostik göstergeler olarak bulundu. Tablo 3’de GSK ve PSK için tek değişkenli analiz sonuçları özetlenmiştir. GSK üzerine bağımsız prognostik faktörleri belirlemek için çok değişkenli analiz yapıldığında, yalnızca nüks varlığı (HR:16.1, p=0.03), PSK için ise, FIGO klinik evre (HR:3.59, p=0.001) bağımsız prognostik faktörler olarak saptandı (Tablo 4). TARTIŞMA Epitelyal olmayan over tümörleri nadir görülen over kanserleri olarak kabul edilmekte ve bu grupta GHT’leri, SKT’leri, berrak hücreli karsinomlar ve Brenner tümörleri gibi histopatolojik tipler yer almaktadır.[1] Bu grupta sık görülen GHT’ler tüm over tümörlerinin yaklaşık olarak %5’ini ve SKT’lerle %15’ini oluşturmaktadır.[2,7] Bu tümörler değişik histopatolojik alt tipleri ile epitelyal over tümörlerine göre farklı biyolojik davranış göstermekte, bunun yanında farklı tedavi stratejileri ile küratif potansiyel taşımaktadırlar.[2,3,7] GHT’lerde erken evrelerde kür oranı kombinasyon kemoterapileri ile %100’lere ulaşmakta, hatta ileri evre hastalıkta dahi uygun cerrahi sonrası

Ortanca 32.3 aylık takip süresinde (dağılım; 5.5-92), tüm hastalarda 3 yıllık PSK oranı %64 iken, 3 yıllık GSK oranı %83.2 olarak bulundu. Diğer taraftan, histolojik gruplar arasında gerek GSK gerekse PSK benzerdi (3 yıllık GSK, sırasıyla, %82.5, %89.1 ve %66.7, p=0.17; PSK, sırasıyla, %75, %68.5 ve %51.9, p=0.43, sırasıyla Şekil 1 ve 2). Tek değişkenli analizde GSK üzerine etkili prognostik faktörler olarak tümör lokalizasyonu sınırda anlamlı (p=0.05), FIGO klinik 5

Türk Onkoloji Dergisi

Tablo 3 Genel sağkalım (GSK) ve progresyonsuz sağkalım (PSK) için tek değişkenli analiz sonuçları

Faktör

3 yıllık GSK oranı (%)

3 yıllık PSK oranı (%)

Yaş (yıl) 0.63 <50 83.6 73 >50 82.5 57.3 Histopatolojik tip 0.17 Germ hücreli 82.5 75 Seks-kord stromal 89.1 68.5 Diğer NA NA Tümör lokalizasyonu 0.05 Sağ over 81.7 57.6 Sol over 100 88.9 Bilateral 57.1 NA Cerrahi tipi 0.87 Fertilite koruyucu cerrahi 83.3 68.1 TAH+BSO veya USO 83.3 65.3 Tam evreleme cerrahisi 82.1 68.9 Tümör çapı 0.46 <15 cm 87.9 70.9 >15 cm 72.4 61.2 Tümör diferansiasyonu 0.65 İyi diferansiye 83.9 70.7 Orta derecede diferansiye 94.4 56.2 Kötü derecede diferansiye 68.8 50.8 FIGO klinik evre 0.002 I 90.9 78.1 II NA NA III 63.5 13.9 IV NA NA Adjuvan tedavi 0.36 Yok 84.2 65.2 Var 86.8 72.5 Nüks <0.001 Yok 93.8 Var 61.5 –

p 0.31 0.46

0.005

0.80

0.47 0.35

<0.001

0.14

–

*NA: Uygun değil.

kemoterapi ile %70’lerde kür oranı bildirilmektedir.[8] SKT’ler ise GHT’lere göre daha az kemosensitif tümörler olup daha yavaş büyüme potansiyeline sahiptir. SKT’leri en sık tip granüloza hücreli tümörler olup geç nüks ve rölatif olarak uzun sağkalımla ilişkili tümörlerdir.[9,10] Bununla birlikte bu tümörlerin doğal seyri iyi bir şekilde anlaşılamamış ve sağkalımlar üzerine etkili prognostik faktörler tam olarak ortaya konulamamıştır.

Çalışmamızda, her iki overe veya sağ overe yerleşik ve klinik evresi ileri nadir görülen over kanserli hastalarda hem GSK hem de PSK daha kötü olarak bulundu. Ayrıca nüks gelişmeyen hastalarda GSK, nüks gelişen hastalara göre anlamlı derecede daha iyiydi. Çok değişkenli analizde ise, GSK için, nüks varlığı bağımsız prognostik faktör olarak bulunurken, klinik evre PSK için bağımsız prognostik gösterge olarak saptandı. Histopatolo6

Nadir görülen over tümörlerinde klinipatolojik özellikler

Tablo 4 Genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım için çok değişkenli analiz sonuçları

Faktör

GSK Tümör lokalizasyonu 0.67 0.83 1.10 FIGO klinik evre 1.23 0.26 2.28 Histolopatolojik tip 1.36 0.24 2.25 Nüks varlığı 4.68 0.03 16.1 PSK Tümör lokalizasyonu 1.30 0.25 0.61 Histopatolojik tip 0.51 0.47 0.44 FIGO klinik evre 11.9 0.001 3.59

95% CI 0.4-2.9 0.5-9.7 0.5-8.8 1.3-52.5 0.2-1.4 0.04-4.0 1.7-7.3

*HR: Ölüm ve nüksü belirlemede relatif risk; CI: Güvenlik aralığı; GSK: Genel sağkalım, PSK: Progresyonsuz sağkalım.

jik tiplere göre (GHT vs. SKT vs. diğerleri) gerek GSK gerekse PSK benzerdi. Yakın zamanda RayCoquard ve ark.nın[11] yaptıkları çalışmada, yazarlar bizim bulgumuzla benzer şekilde histolojik alt gruplar arasında GSK ve PSK yönünden fark bulamamışlardı. Diğer taraftan çalışmada PSK için tek değişkenli analizde yaş (>60 yaş), tumor çapı ve FIGO klinik evresi prognostik faktörler olarak saptanmıştı. Bizim bulgularımız FIGO klinik evrenin tek değişkenli analizde PSK için anlamlı bulunması nedeniyle literatürle benzer, ancak yaş ve tümor çapı gerek tek gerekse çok değişkenli analizde sağkalımlar üzerine etkili faktörler olarak saptanmadı. Bu durum, hasta sayımızın göreceli olarak az olması ile ilişkilendirilebilir.

kanserli hastayı analiz etmişler ve yanlızca 11 hastada (%15.7) tam evreleme cerrahisi uygulandığını bildirmişlerdir. Buradan bizim çalışmamızla bağıntılı olarak GHT ve SKT’li hasta grubunda daha çok fertilite koruyucu cerrahinin uygulandığı sonucuna varılabilir. Literatürde nadir over tümörleri ile ilgili çalışmalar oldukça az ve sıklıkla az sayıda hasta içeren çalışmalar şeklindedir. Bunun nedeni sınırlı ve farklı verilerin olması, ayrıca farklı histolojik alt tippler ve tedavi stratejileri içermesi şeklinde özetlenebilir.[11] Buradan sonuçla, bu gruptaki hastalara standart onkolojik önerilerde bulunabilmekte zorlaşmaktadır.[13] Ayrıca, bu tümörlerin doğal seyri iyi bir şekilde anlaşılamamış ve hastaların sağkalımları üzerine etkili prognostik faktörler tam olarak ortaya konulamamıştır. Daha fazla görülmeleri nedeniyle, daha çok SKT’leri ve bu grupta da daha fazla rastlanan granüloza hücreli tümörler çalışılmıştır.[4,5,14,15]

Çalışmamızda hastalarımızın %35.4’üne tam evreleme cerrahisi yapılabilmişti. Literatürde ise bu oran %25 olarak bildirilmiştir.[11] Histopatolojik alt gruplar değerlendirildiğinde ise, GHT ve SKT’li hastalara göre, diğer nadir görülen over kanserli hasta grubunda radikal cerrahi prosedürler istatistiksel olarak anlamlı oranda daha fazla yapılmıştı. Bunun nedeni bu gruptaki hastaların değişici epitel hücreli, berrak hücreli gibi daha agresif histolojiler içermesi yanında GHT’li ve SKT’li hastaların daha genç olup fertilite koruyucu cerrahinin bu grupta daha fazla yapılması ile ilişkili olabilir. Diğer taraftan cerrahi tipi açısından gruplar arasında GSK ve PSK benzerdi. Cicin ve ark.[12] yaptıkları çalışmalarında 70 malign germ hücreli over

Ayhan ve ark.[4] tarafından yapılan çalışmada, 80 granüloza hücreli tümörlü hasta analiz edilmiştir. Hastalarda en sık başvuru yakınması anormal uterin kanama saptanırken, tek değişkenli analizde, ileri evre, ileri yaş, cerrahi sonrası rezidü tümör varlığı ve adjuvan tedavi ihtiyacı olması hastalıkla ilişkili mortalite için önemli prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Bununla birlikte, yalnızca başlangıçtaki klinik evre çok değişkenli analizde 7

Türk Onkoloji Dergisi

bağımsız prognostik gösterge olarak saptanmıştır. [4] Başka bir çalışmada ise, tek değişkenli analizde hiçbir faktör anlamlı prognostik faktör olarak bulunamazken, çok değişkenli analizde, nükleer atipi, FIGO klinik evresi, artmış mitoz oranı, ameliyat öncesi ya da ameliyat sırasında tümör rüptürü olması granüloza hücreli tümörlerde sağkalım üzerine etkili bağımsız prognostik faktörler olarak saptanmıştı.[5] Büyük bir çalışmada ise, erken FIGO klinik evresi ve <50 yaş olması prognostik faktörler olarak bulunmuştur.[16] Bizim çalışmamızda ise, histolojik alt gruplar hasta sayısının azlığı nedeniyle ayrı ayrı analiz edilmedi. Ancak, çalışmamızda, tek değişkenli analizde tümör lokalizasyonu, FIGO klinik evresi GSK ve PSK için, ayrıca nüks varlığı GSK için bağımsız prognostik faktörler olarak bulundu.

larımızı etkilemiş olabilir. Ancak, çok fazla çalışmanın olmadığı nadir görülen over kanserli hasta grubu için, günlük onkoloji pratiğinde farklı tedavi yaklaşımlarının yer aldığı, hem GHT ve SKT’li hastalar ile daha nadir görülen farklı histolojilerden olguları içermesi ve klinikopatolojik faktörlerin gerek GSK gerekse PSK için ayrı ayrı tek ve çok değişkenli analizlerde değerlendirilmesi nedeniyle literatüre katkı sağlayacağı inancındayız. Sonuç olarak, bulgularımız, cerrahi uygulanmış nadir görülen over kanserli hastalarda, nüks varlığının GSK üzerine etkili bağımsız prognostik faktör olduğunu göstermektedir. Diğer taraftan, çalışmamızda PSK için ise, FIGO klinik evresinin bağımsız prognostik gösterge olduğu bulunmuştur. Bulgularımız, ileride yapılacak prospektif, büyük olgu sayısı içeren, çok merkezli ve moleküler analizleri de içeren çalışmalarla doğrulanmaya ihtiyaç göstermektedir.

Bizim çalışmamızda literatürden farklı olarak, üç ayrı nadir görülen over kanserli hasta grubunda klinikopatolojik faktörler karşılaştırılmıştır. Burada, GHT’lü hastaların daha çok sol overde ya da bilateral olma eğiliminde, SKT’li ve diğer nadir görülen over tümörlü hastaların sağ over lokalizasyonlu olma eğiliminde oldukları saptandı. Ayrıca, GHT’li hastaların diğer iki gruba göre anlamlı olarak daha genç yaşta oldukları ve daha büyük tümör çaplı ve iyi diferansiye olma eğimlinde oldukları da bulundu. Başvuru yakınması yönünden bakıldığında, GHT ve SKT’li hastaların daha çok karın ağrısı ve anormal vajinal kanama ile diğer nadir over tümörlü bireylerin sırasıyla karın ağrısı, karında şişkinlik ve anormal vajinal kanama yakınmalarıyla tanı konulduğu belirlendi. Ayhan ve ark. [4] da analizlerinde en sık başvuru yakınması olarak anormal vajinal kanamayı bulmuşlardı. Ayrıca literatürde bilateral olma oranı %3.8-8.5 olarak bildirilmiştir.[4,12] Bizim çalışmamızda ise bu oran literatürden farklı olarak tüm grupta %16.7, GHT’lerde %25 ve SKT’lerde %8 olarak bulunmuştur. Bu farklılığın nedeni bizim popülasyonumuzun daha farklı histopatolojik alt tipler içermesi nedeniyle olabilir.

KAYNAKLAR 1. Koulouris CR, Penson RT. Ovarian stromal and germ cell tumors. Semin Oncol 2009;36(2):126-36. 2. Quirk JT, Natarajan N. Ovarian cancer incidence in the United States, 1992-1999. Gynecol Oncol 2005;97(2):519-23. 3. Young RH. Sex cord-stromal tumors of the ovary and testis: their similarities and differences with consideration of selected problems. Mod Pathol 2005;18 Suppl 2:S81-98. 4. Ayhan A, Salman MC, Velipasaoglu M, Sakinci M, Yuce K. Prognostic factors in adult granulosa cell tumors of the ovary: a retrospective analysis of 80 cases. J Gynecol Oncol 2009;20(3):158-63. 5. Li W, Wu X, Fang C, Yao J, Guo Y, Zhang S. Prognostic factors in adult granulosa cell tumor of the ovary. Saudi Med J 2009;30(2):247-52. 6. Changes in definitions of clinical staging for carcinoma of the cervix and ovary: International Federation of Gynecology and Obstetrics. Am J Obstet Gynecol 1987;156(1):263-4. 7. Tewari K, Cappuccini F, Disaia PJ, Berman ML, Manetta A, Kohler MF. Malignant germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 2000;95(1):128-33. 8. Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(20):2938-43. 9. Malmström H, Högberg T, Risberg B, Simonsen E. Granulosa cell tumors of the ovary: prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994;52(1):50-5.

Bu çalışmamızın en önemli sınırlayıcı özellikleri olarak, geriye dönük bir çalışma olması, göreceli olarak küçük ve heterojen hasta grubu içermesi sıralanabilir. Bu sınırlayıcı faktörler sonuç8

Nadir görülen over tümörlerinde klinipatolojik özellikler

10. Segal R, DePetrillo AD, Thomas G. Clinical review of adult granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 1995;56(3):338-44. 11. Ray-Coquard I, Weber B, Lotz JP, Tournigand C, Provencal J, Mayeur D, et al. Management of rare ovarian cancers: the experience of the French website “Observatory for rare malignant tumours of the ovaries” by the GINECO group: interim analysis of the first 100 patients. Gynecol Oncol 2010;119(1):53-9. 12. Cicin I, Eralp Y, Saip P, Ayan I, Kebudi R, Iyibozkurt C, et al. Malignant ovarian germ cell tumors: a single-institution experience. Am J Clin Oncol 2009;32(2):1916. 13. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, Insinga A. Man-

agement of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(20):2944-51. 14. Jamieson S, Fuller PJ. Management of granulosa cell tumour of the ovary. Curr Opin Oncol 2008;20(5):5604. 15. Fotopoulou C, Savvatis K, Braicu EI, Brink-Spalink V, Darb-Esfahani S, Lichtenegger W, et al. Adult granulosa cell tumors of the ovary: tumor dissemination pattern at primary and recurrent situation, surgical outcome. Gynecol Oncol 2010;119(2):285-90. 16. Zhang M, Cheung MK, Shin JY, Kapp DS, Husain A, Teng NN, et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary-an analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007;104(2):396400.

Türk Onkoloji Dergisi 2012;27(1):10-16

doi: 10.5505/tjoncol.2012.710 KLİNİK ÇALIŞMA ORIGINAL ARTICLE

Bir üniversite hastanesinin onkoloji ve hematoloji kliniklerinde çalışan hemşirelerin biyolojik ajan kullanımı ile ilgili bilgi ve uygulamalarının incelenmesi Examining the level of knowledge and practices regarding the use of biologic agents among nurses working in oncology and hematology clinics at a university hospital Hanife ÖZÇELİK,1 Yasemin TOKEM,2 Çiçek FADILOĞLU,3 Nurgül GÜNGÖR,4 Özden DEDELİ4 Niğde Üniversitesi, Zübeyde Hanım Sağlık Yüksek Okulu, Niğde; 2 İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, İzmir; 3 Ege Üniversitesi Hemşirelik Fakültesi, İç Hastalıkları Hemşireliği Anabilim Dalı, İzmir; 4 Celal Bayar Üniversitesi, Manisa Sağlık Yüksekokulu, Manisa 1

AMAÇ

OBJECTIVES

Bu çalışmanın amacı, biyoterapi alan kanser hastalarının tedavisinin yürütülmesi ve yönetiminden sorumlu olan hemşirelerin biyolojik ajanların kullanılması ile ilgili bilgi ve uygulamalarının incelenmesidir.

This study aimed to examine the level of knowledge and practices of nurses responsible for the execution and management of cancer treatment in patients receiving biotherapy as related to the use of biological agents.

GEREÇ VE YÖNTEM

METHODS

Tanımlayıcı nitelikteki bu araştırma, bir üniversite hastanesinin biyolojik ajanların uygulandığı hematoloji ve onkoloji ünitelerinde çalışan 40 hemşire ile yürütüldü.

This descriptive study was conducted with 40 nurses in oncology and hematology units of a university Medical Faculty hospital in which biological agents are frequently applied.

BULGULAR

RESULTS

Çalışmaya katılan hemşirelerin büyük çoğunluğu (%57.5) 2327 yaş grubunda idi. Hemşirelerin %35.5’inin biyoterapi uygulaması öncesi hasta öyküsü aldığı ve %82.5’inin hasta alerji öyküsünü sorguladığı belirlendi. Hemşirelerin %79.5’i lokal komplikasyonların gelişmesine yönelik hastaları takip etmekte, %85’i bu komplikasyonlar hakkında hastaları bilgilendirmekte ve %77.5’i geç infüzyon reaksiyonları hakkında bilgilendirme yapmaktaydı.

The majority of nurses (57.5%) were aged 23-27 years. It was determined that 35.5% of nurses obtained a patient history and 82.5% queried the allergic history of patients before biotherapy. According to the nurses’ responses, 79.5% monitored the patients in terms of development of local complications, 85% informed the patients about complications, and 77.5% informed them about delayed infusion reactions.

SONUÇ

CONCLUSION

Hemşirelerin büyük çoğunluğunun biyoterapi ile ilgili spesifik bir eğitim almamalarına rağmen, biyolojik ajanları saklama, hazırlama ve uygulama hakkında büyük oranda bilgi sahibi oldukları belirlenmiştir.

Although the majority of nurses had not received a specific education about biotherapy, they were knowledgeable as related to the storage, preparation and administration of biological agents.

Anahtar sözcükler: Biyolojik ajan; kanser hastası; hemşirelik uygulaması.

Key words: Biological agent; cancer patient; nursing practice.

İletişim (Correspondence): Hanife ÖZÇELİK. Niğde Üniversitesi, Zübeyde Hanım Sağlık Yüksekokulu, Niğde 51100, Turkey. Tel: +90 - 388 - 211 41 88 e-mail (e-posta): hanifeozcelik@hotmail.com © 2012 Onkoloji Derneği - © 2012 Association of Oncology.

Onkoloji ve hematoloji kliniklerinde çalışan hemşirelerin biyolojik ajan kullanımı ile ilgili bilgi ve uygulamaları

Kanser dünyada hemen her ülkede morbidite ve mortalite oranları açısından önde gelen sağlık problemidir. Yüzyıl başında ölüme neden olan hastalıklar sıralamasında 7-8. sıralarda iken, bugün birçok ülkede kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci sırada gelmektedir. Son yıllarda gerek teşhis gerekse tedavi olanaklarındaki önemli gelişmeler, kanser tanısı alan hastaların yaşam sürelerini belirgin bir şekilde uzatmıştır.[1-3] Kanserin tedavi yöntemleri, kanser tanısı konan hastanın bireysel özellikleri ve hastalık durumuna göre kemoterapi, radyoterapi, cerrahi ve bu tedavilerle kombine veya tek başına uygulanabilen biyoterapidir.

na sahip olmaları nedeniyle parenteral uygulama ile hastalara verilmektedir. Ancak tüm ilaçlarda olduğu gibi monoklonal antikorların her birinin farklı farklı yan etkileri ve toksisiteleri bulunmaktadır. Farklı düzeylerde ajana spesifik oluşan hipersensitivite reaksiyonları ve daha geç düzeyde ortaya çıkabilen semptomlarla intravenöz monoklonal antikor uygulaması hastanın tedavisinin aksamasına ve yaşam kalitesinin olumsuz etkilenmesine neden olmaktadırlar.[10,11] Bu gelişmeler parenteral biyolojik terapide hasta yönetimini ve bakımını sağlayan hematoloji/onkoloji alanında çalışan hemşirelerin yanında tüm hemşireler için yeni sorumlukları da beraberinde getirmiştir.[10,12-16] Sağlık bakım ekibi içerisinde hasta bakımında önemli bir role sahip olan hemşireler, biyolojik ajanların saklanması, hazırlanması ve uygulanması, uygulama sırasında hastanın takip edilmesi, olası yan etkilerin belirlenmesi, yönetimi, hasta ve ailenin eğitiminin sağlanması gibi görevleri yerine getirmeden sorumlu olmaktadırlar.[7,8,10-14,17-21]

Biyoterapi, biyolojik yanıtı etkileme özelliğine sahip biyolojik kaynaklı ajanlar kullanılarak yapılan bir tedavi şeklidir.[4,5] 2010 yılına kadar daha iyi sağlık sonuçlarını elde etmek için 325-400 adet biyoteknolojik ilacın, ilaç pazarında yerini almış olacağı bildirilmiştir. Food and Drug Administration (FDA) tarafından onaylı ortalama 155 adet biyoteknolojik ilaç ve aşıdan dünya genelinde 325 milyondan fazla insan yararlanmakta ve 370 adetten fazla biyoteknolojik ilaç ve aşı, günümüzde 200’den fazla hastalığın tedavisinde klinik olarak kullanılmaktadır. 1992 yılında ürünlerin maliyeti 8 milyar dolar iken, bu tutar 2001 yılında 34 milyara çıkmış, 2006 yılında 50 milyar dolar civarında olduğu tahmin edilmiştir.[6,7]

Birçok açıdan önemli eğitim ve donanıma sahip olmayı gerektiren biyoterapi uygulamaları ile hemşirelerin bilgi düzey ve deneyimlerini belirlemek, bu tedavi ile ilgili klinik standartların oluşması ve kaliteli bir hemşirelik uygulaması yapılabilmesi açısından bu bilgilere ulaşmak oldukça önemlidir. Bununla birlikte yapılan literatür incelemelerinde bu alanda yapılmış çalışmaların oldukça sınırlı olduğu saptanmıştır ve hemşirelerin bu alandaki sorumlulukları, sahip oldukları bilgi düzeyi ve biyolojik ajanları alan hastalara verilen tedavi ve bakımın hemşirelik yönünden irdelenmesinin gerekliliğini vurgulayan yayınların eksikliği bilinmektedir.

Biyolojik ajanlar önceleri kanser tedavisinde destekleyici olarak kullanılırken, bugün sıklıkla standart kanser tanısında, tedavisinde ve önlenmesinde kullanımı tercih edilmektedir.[8] Günümüzde, biyoterapi amaçlı kullanılan biyolojik ajanlar arasında; sitokinler, monoklonal antikorlar, farklı ajanlar (retinoidler), hücre terapisi (aktive edici lenfokin hücre öldürücü), immüno-stimülanlar (spesifik ve nonspesifik aşılar), gen terapi (viral vektörler) yer almaktadır. İlaç teknolojisindeki gelişmeler, birçok hastalığın immün sistemle ilişkisinin anlaşılmasının artmasıyla, biyolojik ajanların klinik uygulamalarda kullanımını yaygınlaştırmıştır.[7,9] Bugün özellikle monoklonal antikorlar gerek kemoterapi kombinasyonu gerekse de tek başına hedefe yönelik tedaviler şeklinde standart kanser tedavisi olarak kullanılmaktadır. Monoklonal antikorlar daha büyük molekül yapıları-

Bu çalışmanın amacı, biyoterapi alan kanser hastalarının tedavisinin yürütülmesi ve yönetiminden sorumlu olan hemşirelerin biyolojik ajanların kullanılması ile ilgili sahip oldukları bilgi ve uygulamalarının incelenmesidir. GEREÇ VE YÖNTEM Tanımlayıcı nitelikte planlanan bu çalışma, İzmir’deki bir üniversite hastanesinin hematoloji ve onkoloji kliniklerinde yürütüldü. Araştırma 11

Türk Onkoloji Dergisi

evrenini erişkin onkoloji kliniği (24 hemşire) ve iç hastalıkları kliniğinde (50 hemşire) çalışan 74 hemşire oluşturdu. Araştırma örneklemi için bu kliniklerde çalışan ve biyolojik ajan uygulamış aynı zamanda çalışmaya katılmaya gönüllü 40 hemşire alındı. Veri toplama araçları olarak araştırmacılar tarafından oluşturulan Demografik Özellikler Bilgi Formu (15 soru) ve hemşirelerin biyolojik ajanların kullanımı ile ilgili bilgi ve uygulamaların incelenmesi amacıyla literatür desteğiyle oluşturulan anket formu (39 soru) kullanıldı.[7,22] Anket formlarındaki sorular biyoterapi uygulaması öncesi hasta değerlendirilmesi, uygulama ve izlem, semptom yönetimi ve hasta ve aile eğitimini boyutlarını içeren sorulardan oluştu. Anket formları uygulanmadan önce bu alanda çalışan bir profesör akademisyen ve 2 uzman hemşirenin görüşleri alınarak yeniden düzenlendi. Araştırma verileri yüz yüze görüşme tekniği ile toplandı.

katılan hemşirelerin neredeyse tamamı (%95) biyoterapi tedavisi alan bir hastaya bakım verdiklerini ifade etmişlerdir.

Çalışma öncesinde çalışmanın uygulanabilirliği açısından hemşirelik yüksekokulu etik kurulundan etik kurul onayı, anket formlarının uygulanabilmesi için kurumlardan yazılı izin, çalışmaya katılan hemşirelerden sözel onam alındı. Araştırmadan elde edilen veriler özel bir bilgisayarda “Statistical Package for Social Science for Windows 15,0” paket programında sayı, yüzde, aritmetik ortalama, ki-kare testi kullanılarak analiz edildi.

Hemşirelerin sosyodemografik özellikleri

Hemşirelere biyoterapi öncesinde hastanın değerlendirilmesine yönelik bilgi ve uygulamaları sorulduğunda, %67.5’i biyoterapi öncesi hasta öyküsü almadıklarını, öykü aldıklarını bildirenlerin tamamı (%32.5) ise, hasta öyküsü alırken hastanın tanısı, nörolojik, kardiyak, pulmoner, karaciğer ve hematolojik hastalıkları, kanama diatezi, hipertansiyon, diyabet, ciddi viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonları olup olmadığı dikkate aldıklarını belirtmişlerdir. Hemşirelerin %97.5’i biyoterapi öncesinde hastanın alerji öyküsünü bilmenin gerekli olduğunu

Tablo 1

Özellikler Yaş grubu (yaş) 23-27 28-32 33-37 38-42 ≥43 Medeni durum Evli Bekar Dul Eğitim durumu Sağlık meslek lisesi Ön lisans Lisans Lisans üstü Meslekteki çalışma süresi (yıl) <1 1-3 4-6 ≥7 Çalışılan servis Onkoloji kliniği İç hastalıkları kliniği Servisteki çalışma süresi (yıl) <1 1-3 4-6 ≥7 Sayı

Çalışmanın onkoloji ve hematoloji ünitelerinde çalışan ve küçük bir örneklem grubunda yürütülmesi araştırmanın sınırlılığını oluşturmaktadır. Araştırma verileri bu örneklem grubuna spesifik olup genellenemez. BULGULAR Çalışmaya katılan hemşirelerin büyük çoğunluğu (%57.5) 23-27 yaş grubunda olup, %67.5’i üniversite mezunuydu ve %40’ının toplam çalışma süresinin 1-3 yıl arasında olduğu saptandı. Büyük çoğunluğu (%77.5) hematoloji ünitesi ağırlıklı çalışan hemşirelerin sosyo-demografik özellikleri Tablo 1’de verilmiştir. Hemşirelere biyoterapi tedavisi sorulduğunda, %77’si biyoterapi tedavisini duyduğunu bildirirken, %77.5’i biyoterapi ile ilgili daha önce bir eğitim almadığını belirtmiştir. Buna karşın çalışmaya 12

Sayı

Yüzde

23 8 2 5 2

57.5 20.0 5.0 12.5 5.0

9 29 2

22.5 72.5 5.0

4 8 27 1

10.0 20.0 67.5 2.5

3 16 7 14

7.5 40.0 17.5 34.5

9 31

22.5 77.5

8 15 6 11 40

20.0 37.5 15.0 27.5 100

Onkoloji ve hematoloji kliniklerinde çalışan hemşirelerin biyolojik ajan kullanımı ile ilgili bilgi ve uygulamaları

Tablo 2 Biyoterapi öncesi ve biyoterapi uygulaması sırasında hastaların değerlendirilmesine yönelik hemşirelerin bilgi ve uygulamaları Evet Sayı Yüzde

Sorular Terapi öncesi hasta ile ilgili temel bilgileri kapsayan hasta öyküsü alıyor musunuz? Cevabınız EVET ise; hasta öyküsünde; tanısı, nörolojik, kardiyak, pulmoner, karaciğer ve hematolojik hastalıkları, kan diatezi, hipertansiyon, diyabet, ciddi viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonları olup olmadığını dikkate alıyor musunuz? Biyoterapi alan hastanın alerji öyküsü alıyor musunuz? Terapi öncesi hastanın kullandığı diğer ilaçların bilinmesi sizce önemli midir? Terapi öncesi hastanın kilosu, vital bulguları, böbrek ve karaciğer fonksiyonları, tam kan sayımının bilinmesi sizce önemli midir? Biyolojik ajanların infüzyonu alan hastalar komplikasyonlar açısından yakından izlenmeli midir? Biyolojik ajanların infüzyonu sırasında oluşabilecek allerjik reaksiyonlar hakkında önceden bilgi sahibi olunmalı mıdır? Biyolojik ajanların geç reaksiyonları hakkında hastalara bilgi veriyor musunuz? Geç reaksiyon semptomları oluştuğunda gerekli hemşirelik girişimlerinde bulunuyor musunuz? Biyolojik ajan hastaya SC olarak uygulandığında, lokal komplikasyonlar hakkında bilgi veriyor musunuz?

bildirirken, %82.5’i de alerji öyküsünü alma konusunda duyarlı olduklarını belirtmişlerdir. Yüzde 92.5’i biyoterapi öncesi hastanın kilosu, vital bulguları, böbrek ve karaciğer fonksiyonları, retikülosit sayısı, trombosit sayısı, protrombin zamanı, tromboplastin zamanı, tiroid paneli ve elektrolitleri içeren biyokimyasal parametrelerin bilinmesinin gerekli olduğunu düşündüklerini ve bunların da %21.6’sı biyoterapi öncesi bildirilen bu parametrelerin yapılmış olmasına dikkat etmediklerini bildirmişlerdir. Hastaların biyoterapi öncesi değerlendirilmesi ve biyoterapi uygulaması sırasında hastanın izlenmesine yönelik hemşirelerin bilgi ve uygulamaları Tablo 2’de verilmiştir.

Hayır Sayı Yüzde

13 13

35.5 100

27 –

67.5 –

33 37 37 38 38 31 33 34

82.5 92.5 92.5

7 3 3

17.5 7.5 7.5

95.0 95.0

2 2

5.0 5.0

77.5 82.5 85.0

9 7 6

22.5 17.5 15.0

önemli bulduğunu ve bunların %79.5’i hastada bu komplikasyonların gelişimi açısından hastayı takip ettiğini belirtmiştir. Yatarak tedavi alan hastalarda ise, SC biyolojik ajan uygulamalarında, uygulama alanında kızarıklık, ısı artışı ve endurasyon oluşabileceği ile ilgili hastaya bilgi verip vermedikleri incelendiğinde, hemşirelerin %85’inin bilgi verdiği ifade edilmiştir. Diğer bir soruda hemşirelerin %85’i hastanın ev ortamında biyolojik ajanı SC olarak kendisinin uygulayabilmesini ve olası yan etkiler konusunda hastanın eğitiminin sağlanmasını önemli bulduğu, ancak %32.4’ünün bu eğitimi vermediği saptanmıştır. Biyolojik ajanların geç reaksiyonları (artralji, miyalji, ateş yüksekliği, ürtiker, yorgunluk, gastrointestinal sistem sorunları) açısından hastalara bilgi verme durumları incelendiğinde, %77.5’inin bilgi verdiği saptanmıştır.

Hemşirelerin biyolojik ajanların saklanması, hazırlanması ve uygulanması ile ilgili bilgi düzeylerine bakıldığında, çoğunluğunun (%90,0) biyolojik ajanların buzdolabında saklanması, hazırlanırken çalkalanmaması ve uygularken steril tekniğe uyulmasına dikkat edilmesinin önemli olduğunu belirttiği saptanmıştır.

Hemşirelerin bazı sosyodemografik/mesleki değişkenleri ile biyolojik ajanlarla ilişkili verilen yanıtlar karşılaştırıldığında, hemşirelerin çalıştıkları servis ile biyoterapi hakkında hastanın ve ailesinin ihtiyaç duyduğu sorulara yanıt vermeleri arasında (X2=7.897; p=0.005); hemşirelerin serviste ça-

Biyolojik ajanların subkutan uygulanması sonrasında gelişebilecek lokal komplikasyonlar açısından hastanın gözlenmesini hemşirelerin %97.5’i 13

Türk Onkoloji Dergisi

Tablo 3 Hemşirelerin biyolojik ajanların maliyeti ve geri ödemesine yönelik bilgi ve uygulamaları Evet Sayı Yüzde

Sorular Biyoterapi alan hastalara tedavinin amacı ile ilgili bilgi veriyor musunuz? Biyoterapi alan hastalara tedavi programı, potansiyel yan etkileri ve maliyeti konusunda bilgi veriyor musunuz? Oluşabilecek yan etkilerin önlenmesi ya da en aza indirilmesi için hastaya eğitim veriyor musunuz? Biyoterapi ile ilgili hastanın ve ailesinin ihtiyaç duyduğu soruları cevaplıyor musunuz? Hastanın ve ailesinin anlayabileceği şekilde eğitim materyalleri kullanarak hastaya bilgi veriyor musunuz? Biyolojik ajanların klinik kullanıma sunulmasının maliyeti konusunda bilginiz var mı? Biyolojik ajanların saklanması, uygulanması esnasında oluşabilecek hataların maliyete etkisi açısından duyarlı davranıyor musunuz? Biyolojik ajanların sosyal güvenlik sistemlerinin geri ödemesi ile ilgili problemlerde hastaya danışmanlık sağlıyor musunuz?

lışma süreleri ile biyolojik ajanların SC olarak uygulanmasında alanın iyi seçilmeleri, gelişebilecek komplikasyonlar açısından hastayı izlemeleri arasında (X2=12.650; p=0.027); hemşirelerin serviste çalışma süreleri ile biyoterapi konusunda eğitim materyali hazırlayarak hastaya bilgi verme durumu arasında (X2=14.587; p=0.012); hemşirelerin biyoterapi hakkında eğitim alma durumları ile biyoterapi öncesi hasta öyküsü alma durumları arasında (X2=6.180; p=0.013); Hemşirelerin biyoterapi hakkında eğitim alma durumları ile hastalara biyoterapinin amacı konusunda bilgi vermeleri arasında (X2=6.253; p=0.012); hemşirelerin biyoterapi hakkında eğitim alma durumları ile hastalara biyoterapinin yan etkileri, maliyeti konusunda bilgi vermeleri arasında (X2=6.166; p=0.013) istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmıştır (p<0.05) (Tablo 3).

26 21 26 34 11 25 36 24

Hayır Sayı Yüzde

65.0 52.5

14 19

35.0 47.5

65.0 85.0 27.5

14 6 29

35.0 15.0 72.5

62.5 90.0

15 4

37.5 10.0

60.0

40.0

da önemli sorumlulukları bulunduğu göz ardı edilmemelidir.[9,12,14] Biyolojik ajanların uygulanmasında hasta değerlendirmesi, ilaç infüzyon uygulaması, hasta eğitimi, allerjik ve geç reaksiyonların yönetimi gibi hemşirelik uygulamaları için biyolojik ajanlara spefisik eğitime gereksinim bulunmaktadır.[14-16] Biyolojik ajan uygulaması belirli bir standart doğrultusunda uygulanmadığında başta ciddi allerjik reaksiyonlar olmak üzere hasta açısından birçok soruna neden olabilir. Bu nedenle hemşirelerin biyoterapi uygulamaları büyük önem taşıdığı için bu alanda uygun eğitim almış bilgi ve uygulama konusunda donanımlı personel ile dikkatli takip gerekmektedir.[18,22-25] Bu çalışmadaki hemşirelerin yaklaşık üçte ikisinin biyoterapi tedavisini duyduğu, ancak biyoterapi ile ilgili daha önce bir eğitim almadığı saptanmıştır. Günümüzde hemşirelerin katıldığı çeşitli kurslar ve hizmet içi eğitimler yürütülmesine karşın, bu eğitimsel konuların içinde biyolojik ajan uygulama ve takibine yönelik konuların henüz yer almadığı bilinmektedir. Hemşirelerin bu konularda eğitimsel anlamda desteklenmesinin gerekliliğine vurgu yapması açısından saptanan bu sonuçlar önem taşımaktadır.

TARTIŞMA Günümüzde her geçen gün yeni bir biyolojik ajanın klinik uygulamaya girmesi ve hemşirelik uygulamalarında yer alması nedeniyle hemşirelerin bu ajanlarla ilgili sahip oldukları bilgi ve uygulama düzeyleri oldukça önem taşımaktadır. Biyolojik ajanların klinik uygulamalarda kullanım alanlarının hızlı bir şekilde genişlediği bilinmektedir. Hasta bakımında önemli bir role sahip olan hemşirelerin bu tedaviyi alan hastaların bakımın-

Biyolojik ajanların potansiyel toksik etkileri fazla olduğu için uygulama öncesi geniş kapsamlı hasta tanılamasını içeren öykü alınması gerekmek14

Onkoloji ve hematoloji kliniklerinde çalışan hemşirelerin biyolojik ajan kullanımı ile ilgili bilgi ve uygulamaları

tedir. İlaç uygulaması öncesinde elde edilen hasta öyküsü, ilaç uygulaması sonrasında oluşabilecek olası yan etkiler açısından hastanın ne kadar risk altında olduğunu hemşirenin farkında olması açısından önemlidir.[7,11,16,18,22] Bu bağlamda çalışma kapsamındaki hemşirelerin yarısından fazlasının hasta öyküsünü almaması, bu gruptaki hemşirelerin önemli sayılabilecek bir girişimi yerine getirmediklerini/atladıklarını göstermektedir. Buna karşın hemşirelerin neredeyse tamamına yakınının hasta alerji öyküsünü sorguladığı iyi bir sonuç olarak değerlendirilmiştir. Biyolojik ajan uygulamaları öncesinde ilaç veya gıdalara karşı olası alerji öyküsünün belirlenmesi, uygulama sırası ve sonrasında oluşabilecek alerjik reaksiyonların önlenmesi ve erken yönetimini açısından yol gösterici olmaktadır.[15-17] Bu nedenle hemşirelerin hasta alerji öyküsünü alması ve gerektiğinde akut infüzyon reaksiyonlarını yönetmeye hazır bilgiye sahip olmaları biyoterapi uygulaması için önemli bir klinik yeterliliktir.

si ve var olan semptomların izlenmesi ve gelişen semptomların yönetimi için uygun hemşirelik girişimlerinin planlanması ve uygulanması bu açıdan oldukça önemlidir.[4,10,11,13,15,16,27] Çalışmadaki hemşirelerin çoğunluğu biyolojik ajanların uygulanması sırasında gelişebilecek reaksiyonlar için hasta takibi yaptığı saptanmıştır. Bu açıdan biyoterapi uygulamasının önemli bir basamağı hemşireler tarafından yerine getirilmektedir. Hemşireler açısından genel hemşirelik standartları ve kalitesinin belirlenmiş olduğu bir üniversite hastanesinde çalışıyor olmak biyoterapi için önemli olan bu uygulanmanın yapılmasına katkı sağladığı düşünülmektedir. Biyoterapi uygulamasında hemşiresinin esas sorumluluğu hastanın ve ailesinin tedavi ve yan etkileri ile ilgili ihtiyaç duyduğu sorularının yanıtlarının verilmesidir.[4,10,7,24] Biyoterapi ile ilgili hasta ve aile eğitimi hemşirelerin temel sorumluluklarındandır. Özellikle bu ilaçların yan etkileri ve oluşabilecek semptomlarla nasıl baş edilebileceğinin hasta ve yakınlarına öğretilmesi biyoterapi uygulaması açısından önemli bir standarttır.[10,11,12,16] Çalışmadaki hemşirelerin çoğunluğu biyoterapi ile ilgili hastanın ve ailesinin ihtiyaç duyduğu soruları cevaplamakta, yarıdan fazlası ise tedavinin yan etkilerin önlenmesi için hastaya eğitim vermektedir. Yapılan analizlerde daha önce biyoterapi konusunda eğitim alan hemşirelerin hasta aile eğitimlerini daha fazla oranda yerine getirdikleri ve biyoterapi ile ilgili maliyetleri daha fazla oranda önemsedikleri görülmüştür.

Biyolojik ajanların saklanması ve hazırlanması ile ilgili olarak, ajanların buzdolabında saklanması ve sıcaktan korunması ve hazırlanırken preparatın çalkalanmaması gibi önemli uygulamaları hemşirelerin büyük çoğunluğu yerine getirmektedir. Ayrıca hemşirelerin büyük çoğunluğu ajanları uygulama esnasında steril tekniğe uyma, doz kaybı yapılmaması, ilaca uygun infüzyon yolu seçimi, infüzyon sırası ve sonrasında hastanın izlenmesini yerine getirmektedir. Çalışmadaki hemşirelerin özellikle bu ilaçları saklama, uygulama, infüzyon sırası ve sonrasında hasta izlemi bilgi ve uygulamaları özellikle bu ilaçlara yönelik alınan özel bir eğitim almamasına karşın, bir üniversite hastanesi bünyesinde oluşturulmuş hemşirelik standartlarının yeterli olması ve hasta bakımında kullanılan formların bu ilaçlar için de kullanılması ile olumlu hasta sonuçları elde edildiği düşünülmektedir.

Sonuç olarak, çalışmada biyoterapi uygulaması ile ilgili hemşirelerin çoğunluğu bu alana yönelik eğitim almamakla birlikte, mesleki yaşamının ilk yıllarında olan çalışmamız kapsamındaki hemşirelerin klinikte rutin olarak biyoterapi uygulaması yaptıkları belirlenmiştir. Hemşirelerin bu hastalarda ayrıntılı hasta değerlendirmesi ve öykü almadıkları saptanırken, biyolojik ajanın saklanması/ hazırlanması ve uygulanmasında standartlara uygun davrandıkları ve ilaç yan etkileri, semptomlara yönelik hasta eğitimi konularında iyi düzeyde oldukları belirlenmiştir.

Biyolojik ajanlar farklı seviyelerde akut alerjik reaksiyonlara ve artralji, miyalji, ateş, ürtiker, yorgunluk, bulantı, kusma, diyare gibi daha geç ortaya çıkan semptomlara neden olmaktadır. [7,12,16,18,26] Bu semptomlar özellikle bireylerin yaşam kalitesini olumsuz etkilemektedir. Bu nedenle bu ilaçların yan etkileri açısından hemşirelerin hastaları takip etme-

Öneriler Çalışmadan elde edilen sonuçlar doğrultusunda, mezuniyet sonrası biyoterapi ve biyolojik ajan15

Türk Onkoloji Dergisi

larla ilgili eğitimlere ağırlık verilmesi ve hizmet içi eğitimler yoluyla biyoterapi uygulamalarına yönelik eğitimlerin planlanması ve yürütülmesi gerekmektedir. Biyolojik ajanların uygulanmasına yönelik standart rehberler oluşturulmalı ve birçok toksik etkisi bulunan bu ajanların yan etkilerinin erken dönemde ortaya konulması için semptomların sorgulanmasına yönelik “Semptom Kontrol Listesi” oluşturulmalıdır. Biyoterapi alan hastalara verilen bakımın standartlarının oluşturulması ve biyoterapi alan hastalara tedavi öncesi, sırası ve sonrasında oluşturulan uygulama standartları doğrultusunda bakım sağlanması gerekmektedir.

Musculoskeletal Care 2011;9(1):54-62. 13. Marrs J, Zubal BA. Oncology nursing in a new era: optimizing treatment with bevacizumab. Clin J Oncol Nurs 2009;13(5):564-72. 14. Palmer D, El Miedany Y. Biological nurse specialist: goodwill to good practice. Br J Nurs 2010;19(8):47780. 15. Viale PH. Management of hypersensitivity reactions: a nursing perspective. Oncology (Williston Park) 2009;23(2 Suppl 1):26-30. 16. Carney PH, Ollom CL. Infusion reactions triggered by monoclonal antibodies treating solid tumors. J Infus Nurs 2008;31(2):74-83. 17. Colwell HH, Mathias SD, Ngo NH, Gitlin M, Lu ZJ, Knoop T. The impact of infusion reactions on oncology patients and clinicians in the inpatient and outpatient practice settings: oncology nurses’ perspectives. J Infus Nurs 2007;30(3):153-60. 18. Batchelor D. Biological therapy. In: Kearney N, Richardson A, editors. Nursing patients with cancer principles and practice. Sidney Toronto: Elsevier, Churchill Livingstone; 2006. p. 381-97. 19. Schmidt KV, Wood BA. Trends in cancer therapy: role of monoclonal antibodies. Semin Oncol Nurs 2003;19(3):169-79. 20. Fadiloglu C, Tokem Y, Ozcelik H. Biyolojik ajanların kullanımında hemşirenin sorumlulukları. Türk Onkoloji Dergisi 2008;23(1):45-53. 21. Nagy T. Abbreviared infusion rituximab; lessons learned and ways forward. Oncology Nursing Forum 2006;33(2):416-7. 22. Royal College of Nursing Rheumatology Biologics Working Party. Assessing, managing and monitoring biologic therapies for inflammatory arthritis; Guidance for Rheumatology Practitioners, 2nd ed., October 2009, London (accessed in 26.10.2010) Available from http:// www.rcn.org.uk/data/assets/pdf_file/0004/78565/ 001984.pdf. 23. Cush JJ. Biological drug use: US perspectives on indications and monitoring. Ann Rheum Dis 2005;64:1823. 24. Aberle MF, McLeskey SW. Biology of lung cancer with implications for new therapies. Oncol Nurs Forum 2003;30(2):273-80. 25. Sandstrom SK. Nursing management of patients receiving biological therapy. Semin Oncol Nurs 1996;12(2):152-62. 26. Pichler WJ. Adverse side-effects to biological agents. Allergy 2006;61(8):912-20. 27. Gobel BH. Hypersensitivity reactions to biological drugs. Semin Oncol Nurs 2007;23(3):191-200.

KAYNAKLAR 1. American Cancer Society, (2008). Cancer facts and figures, 2008. Atlanta, GA: Author. Available from http:// www.cancer.org/docroot/STT/stt_0.asp. (10.01.2009). 2. Connor TH, McDiarmid MA. Preventing occupational exposures to antineoplastic drugs in health care settings. CA Cancer J Clin 2006;56(6):354-65. 3. Kızılcı S. Kemoterapi alan kanserli hastalar ve yakınlarının yaşam kalitesini etkileyen faktörler. Cumhuriyet Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi 1999;3(2):18- 26. 4. Battiato LA, Wheeler VS. Biotherapy. In: Yarbro CH, Frogge MH, Goodman M, editors. Cancer nursing principles and practice. 5th ed. Boston: Jones and Bartlett; 2000. p. 543-69. 5. Farrell MM. Biotherapy and the oncology nurse. Semin Oncol Nurs 1996;12(2):82-8. 6. Uluslararası rekabet stratejileri Türkiye’de biyoteknoloji işbirlikleri; TÜSİAD rekabet stratejileri dizisi. 9 July, 2006, Publishing Number: TUSIAD-T / 2006 /06-421; Istanbul: Lebib Yalkın Press; p. 34-57. 7. Vizcarra C, Belcher D. Management of the patient receiving parenteral biologic therapy. J Infus Nurs 2006;29(2):63-71. 8. Coleman C. Overview of biotherapy and nursing considerations. J Intraven Nurs 1998;21(6):367-73. 9. Kay P. Targeted therapies: a nursing perspective. Semin Oncol Nurs 2006;22(1 Suppl 1):1-4. 10. Dunsford J. Nursing management of epidermal growth factor receptor inhibitor-induced toxicities. Clin J Oncol Nurs 2008;12(3):405-7. 11. Held-Warmkessel J. Targeted cancer. These “smart weapons” hit cancer in novel ways. Nursing 2008;38(9):26-32. 12. Oliver SM. The role of the clinical nurse specialist in the assessment and management of biologic therapies. 16

Türk Onkoloji Dergisi 2012;27(1):17-23

doi: 10.5505/tjoncol.2012.713 KLİNİK ÇALIŞMA ORIGINAL ARTICLE

Seröz efüzyonlarda malign mezotelyoma, reaktif mezotelyal proliferasyon ve adenokarsinom ayırımında E-kaderin, Kalretinin ve GLUT-1 ekspresyonunun değeri The value of the expressions of E-cadherin, Calretinin and GLUT-1 in the differential diagnosis of malignant mesothelioma, reactive mesothelial proliferation and adenocarcinoma in serous effusions Sevcihan MUTLU,1 Semra DÖLEK GÜLER,1 Vakur OLGAÇ,2 Canan ALATLI1 İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, 1Onkolojik Sitoloji Bilim Dalı, 2Tümör Patolojisi Bilim Dalı, İstanbul

AMAÇ

OBJECTIVES

Bu çalışmada, seröz efüzyonlarda malign mezotelyoma, reaktif mezotelyal proliferasyon ve adenokarsinom ayırımında E-kaderin, Kalretinin ve GLUT-1 antikorlarının immünsitokimyasal yöntemle ekspresyonu araştırıldı.

The aim of the study was to establish the value of E-cadherin, Calretinin and GLUT-1 antibodies in serous effusions in the differential diagnosis of malignant mesothelioma, reactive mesothelial proliferation and adenocarcinoma using immunocytochemical method.

GEREÇ VE YÖNTEM

METHODS

Çalışma grubunu herbir gruptan 20, toplamda 60 hastadan elde edilen hücre bloğu materyali oluşturdu. Seçilen uygun olgulardan elde edilen hücre bloğu materyalinden hazırlanan kesitlere immünsitokimyasal boyama yöntemi uygulandı.

The study group consisted of the cell blocks from 60 patients, with 20 in each of the three groups. Immunocytochemistry staining method was applied to the sections prepared from the cell blocks of the selected cases.

BULGULAR

RESULTS

Çalışmamızda elde edilen bulgulara göre, E-kaderin antikorunun adenokarsinomda, Kalretinin antikorunun mezotelyoma ve reaktif mezotel hücre proliferasyonunda, GLUT-1 antikorunun ise mezotelyoma ve adenokarsinomda güçlü ekspresyonu saptandı.

In this study, strong expression of E-cadherin antibody in adenocarcinoma, strong expression of Calretinin antibody in mesothelioma and reactive mesothelial proliferation, and strong expression of GLUT-1 antibody in mesothelioma and adenocarcinoma were established.

SONUÇ

CONCLUSION

Bulgular sonucunda E-kaderin antikorunun adenokarsinomun mezotelyoma ve reaktif mezotel hücre proliferasyonundan ayrılmasında; Kalretinin antikorunun mezotelyoma ve reaktif mezotel hücre proliferasyonunun adenokarsinomdan ayrılmasında; GLUT-1 antikorunun ise adenokarsinom ve mezotelyomanın reaktif mezotel hücre proliferasyonundan ayrılmasında kullanılabilecek markerlar olduğu gösterilmiştir.

The results of the present study revealed that E-cadherin antibody can be successfully used as a marker for the differentiation of adenocarcinoma from mesothelioma and reactive mesothelial proliferation, Calretinin antibody can be used for the differentiation of mesothelioma and reactive mesothelial proliferation from adenocarcinoma, and GLUT-1 antibody can be used for the differentiation of adenocarcinoma and mesothelioma from reactive mesothelial proliferation.

Anahtar sözcükler: Adenokarsinom; E-kaderin; GLUT-1; Kalretinin; mezotelyoma; reaktif mezotelyal proliferasyon.

Key words: Adenocarcinoma; E-cadherin; GLUT-1; Calretinin; mesothelioma; reactive mesothelial proliferation.

İletişim (Correspondence): Araş. Gör. Sevcihan MUTLU. İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Onkolojik Sitoloji Bilim Dalı, İstanbul, Turkey. Tel: +90 - 212 - 414 24 34 e-mail (e-posta): sevcihanmutlu@hotmail.com © 2012 Onkoloji Derneği - © 2012 Association of Oncology.

Türk Onkoloji Dergisi

Malign mezotelyoma plevra, periton ve perikard gibi seröz yüzeylerden çıkan bir tümördür ve asbest maruziyetiyle yakından ilişkilidir.[1,2] Bu tümör tunica vaginalis’te de tarif edilmiştir.[2] Malign mezotelyoma dünya çapında artış göstermektedir. [3] Oldukça ölümcül bir kanser türüdür. Medikal ve cerrahi tedavideki son gelişmeler sağkalımda ilerlemeler sağlasa da tedavi oldukça toksik kalmaktadır ve bu tedaviler için uygun hasta seçimi zordur. [4] Malign mezotelyomanın sitomorfolojik özelliklerinden dolayı reaktif mezotelyal proliferasyon ve metastatik karsinomdan ayırımı zordur.[2,5,6] İmmünsitokimya bu ayırımın yapılmasında oldukça fayda sağlamaktadır.[7]

teryalinin parafin bloklarından pozitif şarjlı lamlara yaklaşık 5 mikron kalınlığında kesitler alındı. Kesitlerin lam üzerine tam olarak yapışmaları ve deparafinizasyonu için lamlar bir gece boyunca 56ºC sıcaklıkta etüvde bekletildi. Boyama işlemine başlamadan önce lamlar sırasıyla ksilol’de 30 dakika, 99º’lik alkolde 15 dakika, 96º’lik alkolde 15 dakika bekletilerek distile suya alındı. Daha sonra kesitlere sırasıyla aşağıdaki işlemler uygulandı. 1. Formalin fiksasyonuyla oluşan gizlenmiş antijenik bölgelerin açığa çıkarılması amacıyla Antijen Retrieval Reagent solüsyonları ile ön muamele yapıldı. Bu amaçla Kalretinin antikoru için EDTA buffer, E-kaderin ve GLUT-1 antikorları için Citrate Buffer solüsyonu kullanıldı. Antijen retrieval işlemi mikrodalga fırında 5 dakikadan 4 kez uygulandı ve daha sonra 20 dakika oda ısısında soğumaya bırakıldı. Soğuyan lamlar distile suya alındı, kesitlerin etrafı pappen kalemi ile çizilerek 5 dakika Fosfat Buffer Solüsyonu’nda (PBS) bekletildi.

Çalışmamızın amacı, seröz efüzyonlarda malign mezotelyoma, reaktif mezotel hücre proliferasyonu ve adenokarsinom arasındaki sitopatolojik ayırımda E-kaderin, Kalretinin ve GLUT-1 antikorlarının immünsitokimyasal yöntemle ekspresyonunun araştırılmasıdır. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamızda İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Onkolojik Sitoloji Bilim Dalı arşivi, İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Bilim Dalı arşivi, Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Laboratuarı arşivinde 1995-2008 yılları arasında seröz efüzyonlarda reaktif mezotel hücre proliferasyonu, malign mezotelyoma ve adenokarsinom tanısı konmuş olgulardan, her bir gruptan 20 adet, toplamda 60 hastadan elde edilen hücre bloğu materyali kullanıldı. Çalışma grubunu oluşturan malign mezotelyoma tanısı almış 20 hücre bloğu materyalinin 20’si de plevra sıvısıydı. Sitopatolojik olarak sınıflandırıldığında, malign mezotelyoma olgularının 19’u epiteloid tipte, 1’i bifazik tipteydi. Reaktif mezotel hücre proliferasyonu tanısı almış 20 hücre bloğu materyalinin 15’i plevra sıvısı, 5’i periton sıvısıydı. Adenokarsinom tanısı almış 20 hücre bloğu materyalinin 7’si plevra sıvısı, 12’si periton sıvısı, 1’i perikard sıvısıydı.

2. Endojen peroksidaz aktivitesinin önlenmesi için kesitler %3’lük hidrojen peroksitle inkübe edildi. Süre sonunda lamlar distile su ile yıkandı; 5 dakika PBS’te bekletildi. 3. Non-spesifik zemin boyanmasını önlemek için kesitler 15 dakika blokaj solüsyonu (Preblocking solution, Life Science Division, 110 ml.) ile inkübe edildi. Süre sonunda lamlar distile su ile yıkanmadan, silkelenerek bir sonraki aşamaya geçildi. 4. Primer antikorlar damlatıldı. Kalretinin antikoru (Zymed, Mouse, Monoklonal, Clone Z11-E3) için 120 dakika, E-kaderin antikoru (Invitrogen, Mouse, Monoklonal, Clone 4A2C7) için 120 dakika ve GLUT-1 antikoru (Abcam, Mouse, Monoklonal, Clone SPM498) için gece inkübasyonu uygulandı. Süre sonunda lamlar distile su ile yıkandı; 5 dakika PBS’te bekletildi. 5. Sekonder antikor solüsyonu (Second Antibody, Life Science Division, 110 ml.) damlatıldı ve 25 dakika inkübe edildi. Süre sonunda lamlar distile su ile yıkandı; 5 dakika PBS’te bekletildi.

Seçilen uygun vakalardan elde edilen hücre bloğu materyalinden hazırlanan kesitlere immünsitokimyasal boyama yöntemi uygulandı. Rutin formol-parafin takibinden geçen hücre bloğu ma-

6. Peroksidaz-streptavidin (Peroxidase - strepta18

E-kaderin, Kalretinin ve GLUT-1 ekspresyonu

vidin, Life Science Division, 110 ml.) damlatıldı; 25 dakika inkübe edildi. Süre sonunda lamlar distile su ile yıkandı; 5 dakika PBS’te bekletildi.

Hasta gruplarının dağılımı E-kaderin, Kalretinin ve GLUT-1 antikorlarının boyanma dereceleri ki-kare testleri ile karşılaştırıldı. Anlamlılık sınırı p<0.05 kabul edildi. Hesaplamalar Graph Pad Instat Version 2.02 programı ile yapıldı. Gruplar arasındaki yaş dağılımı karşılaştırılması Anova testi ile yapıldı.

7. Kesitler AEC kromojen (AEC substrate buffer (x20), AEC kromogen (x20), hydrogen peroxide (x20)) ile 20 dakika inkübe edildi. Süre sonunda lamlar distile su ile yıkandı.

BULGULAR

8. Lamlar 3 dakika Mayer Hematoksilen’de bekletildikten sonra musluk suyu ile yıkandı. Daha sonra 15 saniye amonyaklı suda bekletilerek distile suya alındı. Tüm preparatlar su bazlı kapatma malzemesiyle kapatılarak ışık mikroskobunda incelendi.

Cinsiyet grupları arasında yapılan istatistiksel değerlendirme sonucunda (malign mezotelyoma erkek: 11, kadın: 9; reaktif mezotel hücre proliferasyonu erkek: 13, kadın: 7; adenokarsinom erkek: 8, kadın: 12) anlamlı bir farklılık tespit edilememiştir (p=0.28).

E-kaderin, Kalretinin ve GLUT-1 ile boyanan preparatlarda tüm tümör hücrelerinden;

Malign mezotelyoma olgularında yaş aralığı 3678, medyan değeri 55, standart sapma ±12.25, ortalama 55.45; reaktif mezotel hücre proliferasyonu olgularında yaş aralığı 11-87, medyan değeri 58.5, standart sapma ±16.16, ortalama 56.95; adenokarsinom olgularında yaş aralığı 41-82, medyan değeri 60, standart sapma ±10.33, ortalama 60.41 bulunmuştur. Üç grup arasında yaş dağılımları arasında yapılan istatistiksel değerlendirme sonucunda anlamlı bir farklılık tespit edilememiştir (p=0.52).

%0-10 arasında boyanma gösterenler negatif (-), %11-30 arasında boyanma gösterenler 1 pozitif (+), %31-60 arasında boyanma gösterenler 2 pozitif (++),

Renkli şekil derginin online sayısında görülebilir (www.onkder.org)

%61-100 arasında boyanma gösterenler 3 pozitif (+++) olarak değerlendirildi.

Şekil 1. Adenokarsinom hücrelerinde E-kaderin pozitifliği (x200). 19

Renkli şekiller derginin online sayısında görülebilir (www.onkder.org)

Türk Onkoloji Dergisi

Şekil 2. Adenokarsinom hücrelerinde GLUT-1 pozitifliği (x400).

Çalışmamızda E-kaderin ve GLUT-1 membranöz boyanma (Şekil 1, 2, 3), Kalretinin sitoplazmik ve nükleer boyanma (Şekil 4, 5) göstermiştir.

zitif (+) boyanan olgular negatif (-) grubunu, 2 pozitif (++) ve 3 pozitif (+++) boyanan olgular pozitif (+) grubunu oluşturmuştur.

Olguların tanı gruplarına göre immünsitokimyasal boyanma derecelerinin istatistiksel incelenmesinin yapılabilmesi için boyanma dereceleri iki grupta toplanmıştır. Buna göre negatif (-) ve 1 po-

E-kaderin antikoru ile malign mezotelyoma olgularının 19’u negatif (-), 1’i pozitif (+); reaktif mezotel hücre proliferasyonu olgularının 19’u negatif (-), 1’i pozitif (+); adenokarsinom olguları-

Şekil 3. Malign mezotelyoma hücrelerinde GLUT-1 pozitifliği (x200). 20

Renkli şekiller derginin online sayısında görülebilir (www.onkder.org)

E-kaderin, Kalretinin ve GLUT-1 ekspresyonu

Şekil 4. Malign mezotelyoma hücrelerinde kalretinin pozitifliği (x400).

Kalretinin antikoru ile malign mezotelyoma olgularının 20’si pozitif (+), reaktif mezotel hücre proliferasyonu olgularının 9’u negatif (-) 11’i pozitif (+); adenokarsinom olgularının 19’u negatif (-), 1’i pozitif (+) boyanma göstermiştir. Kalretinin ekspresyonunun tanı gruplarına göre yapılan istatistiksel incelemesinde bu antikorun adenokarsinom ol-

nın 1’i negatif (-), 19’u pozitif (+) boyanma göstermiştir. E-kaderin ekspresyonunun tanı gruplarına göre yapılan istatistiksel incelemesinde, bu antikorun malign mezotelyoma ve reaktif mezotel hücre proliferasyonu olgularına oranla adenokarsinom olgularında anlamlı derecede fazla boyanma gösterdiği saptanmıştır (p<0.001).

Şekil 5. Reaktif mezotel hücrelerinde kalretinin pozitifliği (x400). 21

Türk Onkoloji Dergisi

gularına oranla, malign mezotelyoma ve reaktif mezotel hücre proliferasyonu olgularında anlamlı derecede fazla boyandığı saptanmıştır (p<0.001).

GLUT-1 glukoz transport ailesinin bir üyesidir ve hücre içine glikoz girişini kolaylaştırır. Yapılan immünhistokimyasal çalışmalarda GLUT-1 normal epitel dokusunda ve benign epitelyal tümörlerde tespit edilememiştir fakat çeşitli tümörlerde eksprese olmaktadır. GLUT-1 ekspresyonu malign lezyonlardan benign lezyonların ayrılmasında kullanılabilecek bir marker olarak gösterilmektedir.[18]

GLUT-1 antikoru ile malign mezotelyoma olgularının 2’si negatif (-), 18’i pozitif (+); reaktif mezotel hücre proliferasyonu olgularının 19’u negatif (-), 1’i pozitif (+); adenokarsinom olgularının 1’i negatif (-), 19’u pozitif (+) boyanma göstermiştir. GLUT-1 ekspresyonunun tanı gruplarına göre yapılan istatistiksel incelemsinde, bu antikorun reaktif mezotel hücre proliferasyonu olgularına oranla, malign mezotelyoma ve adenokarsinom olgularında anlamlı derecede fazla boyanma gösterdiği saptanmıştır (p<0.001).

Kato ve ark.nın[18,19] çalışmalarında GLUT-1 pozitifliği plevral mezotelyoma olgularında %100 ve akciğer adenokarsinomu olgularında %95.2-%96.5 arasında bulunmuştur. Reaktif mezotel hücre proliferasyonu olgularının hiçbirinde GLUT-1 ile pozitiflik tespit edilememiştir. Kaderinler hücre-hücre bağlantısını sağlamada önemli bir rol oynamaktadır. E-kaderin kalsiyum bağımlı epitel hücrelerinde eksprese intersellüler adezyon molekülüdür.[11]

TARTIŞMA Efüzyon örneklerinde sitomorfolojik özelliklerinden dolayı malign mezotelyoma, metastatik adenokarsinom ve reaktif mezotel hücre proliferasyonu hücrelerinin ayırımının zor olması sitolojinin temel sorunlarından biridir.

Peralta ve ark.[20] yaptıkları çalışmada pulmoner adenokarsinomdan epiteloid mezotelyomanın ayrılmasında E-kaderinin kullanılabilecek bir marker olduğunu keşfetmişlerdir. Bu çalışmada 16 akciğer adenokarsinom olgusunun 16’sında (%100) boyanma saptanırken, 19 mezotelyoma olgusunun 8’inde (%42) birkaç tümör hücresinde pozitiflik gözlenmiştir. Su ve ark.nın[21] çalışmasında E-kaderin sensitivitesi %86.7, spesifitesi %98.1 bulunmuştur.

Wang ve ark.[8] 1979 yılında epiteloid plevral mezotelyoma ve pulmoner adenokarsinom arasındaki ayırımda ilk kez immünhistokimyasal boyama yöntemini kullanmışlardır. Kalretinin EF-el yapısına sahip 29 kDa kalsiyum bağımlı bir proteindir. S-100 proteini de EF-el yapısına sahip protein ailesi içinde yer almaktadır. [9,10] Periferal ve santral sinir dokularında eksprese olmasının yanı sıra mezotelyal hücrelerde de ekspresyonu vardır.[11] Bazı çalışmalarda Kalretinin’in mezotelyoma için pozitif bir marker olduğu gösterilmiştir.[12-14]

Sonuç olarak, Kalretinin antikorunun mezotelyoma ve reaktif mezotel hücre proliferasyonunda, E-kaderin antikorunun adenokarsinomda, GLUT1’in mezotelyoma ve adenokarsinomda anlamlı derecede ekspresyonu gösterilmiştir. Bu bulgular sonucunda Kalretinin antikorunun malign mezotelyoma ve reaktif mezotel hücre proliferasyonundan adenokarsinomun ayırımında; E-kaderin antikorunun adenokarsinomdan, malign mezotelyoma ve reaktif mezotel hücre proliferasyonunun ayırımında, GLUT-1 antikorunun ise reaktif mezotel hücre proliferasyonundan adenokarsinom ve malign mezotelyomanın ayırımında kullanılabilecek bir marker olduğu gösterilmiştir.

Doglioni ve ark.nın[13] yaptıkları çalışmada 44 mezotelyoma olgusunun 44’ünde (%100) Kalretinin pozitifliği saptanırken, 294 adenokarsinom olgusunun ise sadece 28’inde (%9.5) fokal boyanma gözlenmiştir. King ve ark.nın[15] çalışmasında Kalretinin sensitivitesi 885 epiteloid mezotelyomalı doku örneğinde %82, 912 pulmoner adenokarsinom olgusunda ise %15 bulunmuştur. Diğer benzer çalışmalarda da mezotelyoma ve reaktif mezotel hücreleri için Kalretinin pozitifliği %92-100 arasında bulunmuştur.[7,16,17]

KAYNAKLAR 1. Haber SE, Haber JM. Malignant mesothelioma: a clinical study of 238 cases. Ind Health 2011;49(2):16672. 22

E-kaderin, Kalretinin ve GLUT-1 ekspresyonu

2. Weinstein LJ, Cibas ES. Effusions (Pleural, pericardial and peritoneal) and peritoneal washing cytopathology. In: Atkinson BF, editor. Atlas of diagnostic cytopathology. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2004. p. 114. 3. Munkholm-Larsen S, Cao CQ, Yan TD. Malignant peritoneal mesothelioma. World J Gastrointest Surg 2009;1(1):38-48. 4. Kumar P, Kratzke RA. Molecular prognostic markers in malignant mesothelioma. Lung Cancer 2005;49 Suppl 1:S53-60. Epub 2005 Apr 7. 5. Su XY, Li GD, Liu HB, Jiang LL. Significance of combining detection of E-cadherin, carcinoembryonic antigen, and calretinin in cytological differential diagnosis of serous effusion. [Article in Chinese] Ai Zheng 2004;23(10):1185-9. [Abstract] 6. Mckee GT. Cytopathology. Barcelona, Spain: MosbyWolfe; 1997. p. 309. 7. Shield PW, Koivurinne K. The value of calretinin and cytokeratin 5/6 as markers for mesothelioma in cell block preparations of serous effusions. Cytopathology 2008;19(4):218-23. 8. Wang NS, Huang SN, Gold P. Absence of carcinoembryonic antigen-like material in mesothelioma: an immunohistochemical differentiation from other lung cancers. Cancer 1979;44(3):937-43. 9. Andressen C, Blümcke I, Celio MR. Calcium-binding proteins: selective markers of nerve cells. Cell Tissue Res 1993;271(2):181-208. 10. Gotzos V, Vogt P, Celio MR. The calcium binding protein calretinin is a selective marker for malignant pleural mesotheliomas of the epithelial type. Pathol Res Pract 1996;192(2):137-47. 11. Simsir A, Fetsch P, Mehta D, Zakowski M, Abati A. E-cadherin, N-cadherin, and calretinin in pleural effusions: the good, the bad, the worthless. Diagn Cytopathol 1999;20(3):125-30. 12. Comin CE, Novelli L, Boddi V, Paglierani M, Dini S. Calretinin, thrombomodulin, CEA, and CD15: a useful combination of immunohistochemical markers for differentiating pleural epithelial mesothelioma from peripheral pulmonary adenocarcinoma. Hum Pathol 2001;32(5):529-36.

13. Doglioni C, Dei Tos AP, Laurino L, Iuzzolino P, Chiarelli C, Celio MR, et al. Calretinin: a novel immunocytochemical marker for mesothelioma. Am J Surg Pathol 1996;20(9):1037-46. 14. Ordóñez NG. The immunohistochemical diagnosis of mesothelioma: a comparative study of epithelioid mesothelioma and lung adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2003;27(8):1031-51. 15. King JE, Thatcher N, Pickering CA, Hasleton PS. Sensitivity and specificity of immunohistochemical markers used in the diagnosis of epithelioid mesothelioma: a detailed systematic analysis using published data. Histopathology 2006;48(3):223-32. 16. Aydıner F, Yerci Ö. Immunohistochemical analysis of the differential diagnosis of malignant mesothelioma and primary lung adenocarcinoma. The Turkish Journal of Pathology 2004;20(3-4):60-5. 17. Kamei T, Okamura H, Sakuma N, Shibuta H, Aoe K, Murakami T. Immuncytochemistry with ten commercially available antibodies in adenocarcinoma cells, malignant or reactive mesothelial cells in serous effusions. Abstracts of the 8th International Mesothelioma Interest Group 2006. p. 58. 18. Kato Y, Tsuta K, Seki K, Maeshima AM, Watanabe S, Suzuki K, et al. Immunohistochemical detection of GLUT-1 can discriminate between reactive mesothelium and malignant mesothelioma. Mod Pathol 2007;20(2):215-20. 19. Kato Y, Tsuta K, Asamura H, Matsuno Y. Diagnostic utility of GLUT-1 expression in the differential diagnosis between reactive mesothelium and malignant mesothelioma. Abstracts of the 8th International Mesothelioma Interest Group 2006. p. 58. 20. Peralta Soler A, Knudsen KA, Jaurand MC, Johnson KR, Wheelock MJ, Klein-Szanto AJ, et al. The differential expression of N-cadherin and E-cadherin distinguishes pleural mesotheliomas from lung adenocarcinomas. Hum Pathol 1995;26(12):1363-9. 21. Su XY, Li GD, Liu WP, Xie B, Jiang YH. Cytological differential diagnosis among adenocarcinoma, epithelial mesothelioma, and reactive mesothelial cells in serous effusions by immunocytochemistry. Diagn Cytopathol 2011;39(12):900-8.

Türk Onkoloji Dergisi 2012;27(1):24-28

doi: 10.5505/tjoncol.2012.714 KLİNİK ÇALIŞMA ORIGINAL ARTICLE

LiF termolüminesans dozimetrelerin gama ışınları ile kalibrasyonu Calibration of gamma rays with LiF thermoluminescence dosimeters Mustafa Tarkan AKSÖZEN, Kadir YARAY, Selahattin MENTEŞ, Mete GÜNDOĞ, Celalettin EROĞLU Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, Kayseri

AMAÇ

OBJECTIVES

Bu çalışmada, gama ışınları ile ışınlanan magnezyum ve titanyum ile katkılanmış lityum florür termolüminesans dozimetrelerin (TLD) kalibrasyonu amaçlandı.

We aimed in this study to calibrate lithium fluoride thermoluminescence dosimeters (TLDs), alloyed with magnesium and titanium, by using gamma rays.

GEREÇ VE YÖNTEM

METHODS

Hiç işlem görmemiş 168 adet TLD tavlama işlemi sonrası gama ışınları ile ışınlanarak doygunluk düzeyine getirilip TLD okuyucu sisteminde ±%1 hassasiyet değerine göre kalibre edildi. Seçilen 5 adet TLD için verilen dozun doğruluğunu ölçmek amacıyla TLD’ler rando fantomda oluşturulan referans alanın merkezine yerleştirildi, 6 MV ile 180 cGy doz verilerek ışınlandı.

168 application-naïve TLDs were annealed and then calibrated in a TLD-reader system at a sensitivity level of ±1% after achieving a saturation level by gamma irradiation. Five selected TLDs were placed in the center of the reference area, formed by using Rando phantom, and irradiated at the dose of 180 cGy with 6 MV to measure the accuracy of a given dose.

BULGULAR

RESULTS

TLD’lerin almış oldukları doz miktarları TLD okuyucu sisteminde okundu. Sonuçlar sırasıyla; 182.1 cGy, 181.0 cGy, 180.3 cGy, 180.3 cGy ve 180.4 cGy bulundu.

The doses exposed by the TLD were determined with a reader system as follows: 182.1, 181.0, 180.3, 180.3, and 180.0 cGy.

SONUÇ

CONCLUSION

Bir nolu hariç diğer TLD’lerin almış oldukları doz miktarları ±%1 hassasiyet değerinin içerisindedir. Bir nolu TLD için okunan doz miktarındaki hata +%0.6 bulundu. Bu durum, tavlama sırasında meydana gelen olumsuzluklara bağlı olarak TLD içindeki enerji tuzaklarının tam olarak boşalmaması, ortamın sıcaklığı, nemi ve sterilizasyon eksikliği gibi nedenlere bağlanabilir.

The exposed doses were in the range of ±1% in all TLDs except TLD#1. The error in the dose measured for TLD#1 was found as +0.6%. This could be attributed to incomplete release of energy traps due to the complicated annealing process, temperature and humidity of ambient and lack of sterilization.

Anahtar sözcükler: Lityum florür; rando fantom; termolüminesans dozimetre.

Key words: Lithium fluoride; rando phantom; thermoluminescence dosimeter.

İletişim (Correspondence): Dr. Mustafa Tarkan AKSÖZEN. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, Kayseri, Turkey. Tel: +90 - 352 - 437 49 10 e-mail (e-posta): taksozen@yahoo.com © 2012 Onkoloji Derneği - © 2012 Association of Oncology.

LiF termolüminesans dozimetrelerin gama ışınları ile kalibrasyonu

Kristale verilen enerjinin, kristal ısıtıldığı zaman optik radyasyon şeklinde geri yayınlanması “termolüminesans” olarak tanımlanır. Dozimetre, radyoaktif (RA) kaynaktan veya X-ışını kaynaklarından çıkan ışınları ve bu kaynaklar çevresinde çalışan insanların aldıkları radyasyon miktarını tayin etmeye yarayan düzenektir. Bu düzeneklerden, temeli termolüminesansa dayananlara termolüminesans dozimetre (TLD) denir.[1] TLD olarak kullanılan kristallerden bazıları arasında magnezyum (Mg) ve titanyum (Ti) ile katkılanmış lityum florür (LiF: Mg, Ti), manganez (Mn) ile katkılanmış kalsiyum florür (CaF2: Mn), disprozyum (Dy) ile katkılanmış kalsiyum florür (CaF2: Dy), karbon (C) ile katkılanmış alüminyum oksit (Al2O3: C), manganez ile katılanmış lityum borat (Li2B4O7: Mn) sayılabilir. Bunlar arasında en sık kullanılanı etkin atom numarası dokuya eşdeğer olan LiF: Mg, Ti’dir. Buna TLD-100’de denir. LiF: Mg, Ti için etkin atom numarası 8.2, kobalt-60’a (Co-60) olan hassasiyeti 1.0, 30 keV/ Co-60 enerji cevabı 1.25, 10 mikrogray (µGy) ile 10 gray (Gy) arasındaki ışınlama dozuna olan yanıtı doğrusaldır. LiF: Mg, Ti’ün yaydığı termolüminesans ışığın dalga boyu 3500 angstrom (A°) ile 6000 A° arasındadır ve oda sıcaklığında dozimetre piklerinde görülen azalma yılda %5’dir.[2] TLD’ler, ikincil standart dozimetrelerdir. Diğer bir deyişle TLD’ler radyasyonun soğurulan dozunun mutlak bir ölçüsünü vermez. Bu dozimetrelerin hepsi birincil bir ölçüm sistemine göre doğrudan veya kalibre edilmiş ikincil bir sistem yardımıyla kalibre edilmelidir.[3]

aynı koşullarda tavlanmalıdır.[3] LiF: Mg, Ti’de ön ışınlama tavlaması, özellikle geride kalan TL ışımayı ortadan kaldırmak, TL duyarlılığı kurmak ve kararsız düşük sıcaklık ışıma piklerini yok etmek için önemlidir. Zimmerman ve ark.,[4,5] geniş çaplı tavlama araştırması sonucunda TLD 100’ün 400°C’de 1 saat tavlamadan sonra 80°C’de 16-24 saat tavlamanın en iyi sonuç verdiğini saptamışlardır. Mason ve ark.,[6] dozimetreler derhal kullanılacaksa 80°C’de 16 saat tavlama olanağı olamayabileceğinden, bunun yerine 100°C’de 1 saatlik tavlamanın yeterli olacağını saptamışlardır. Wald ve ark.[7] ise tekrarlanan 400°C’de 1 saat tavlamaların 100 kezden sonra LiF dozimetreler deki TL duyarlılığı %18 azalttığını bulmuşlardır. TLD’lerin tavlanması sırasında fırın sıcaklığının değişiminden çok, tavlama kabındaki termik dalgalanmalar daha etkilidir. Bu nedenle dozimetrelerin seçilen tavlama sıcaklığına ulaşmalarını sağlamak için toplam tavlama süresine bir miktar süre daha eklenmelidir. [3] Deneylerde fırınlama sıcaklığından itibaren soğuma hızının, ışıma eğrisinin mutlak ve bağıl yüksekliğini etkilediği ve hızlı soğutmada istenmeyen düşük sıcaklık piklerinin büyüklüğünün önemli derecede arttığı, yavaş soğutmada ise ışıma eğrisindeki bütün piklerin yüksekliğinin hızlı soğutma durumundakilere kıyasla çok daha düşük olduğu gözlenmiştir. Tüm bunlar göz önüne alınarak fırınlamadan sonra TLD kristallerinin, 20 dakikada oda sıcaklığına kadar soğultulmasına karar verilmiştir.[1] Dozimetrelerin Tavlanması Bu çalışmada, daha önce hiç işlem görmemiş 168 adet TLD ilk önce 400°C’de 1 saat 10 dakika, daha sonra 80°C’de 16 saat 10 dakika ve en son olarak 100°C’de 1 saat 10 dakika tavlandı. Bu sırada yapılan her tavlama işleminin ardından TLD’ler 20 şer dakika oda sıcaklığında soğutuldu. Bütün bu tavlama işlemlerinden sonra seçilen 168 adet TL dozimetre kalibrasyon işlemi için hazır duruma getirildi.

Bu çalışmada Harshaw® LiF: Mg, Ti termolüminesans dozimetrelerin gama ışınları ile ışınlanarak ve Harshaw 3500 TLD® okuyucu sistemi kullanılarak kalibrasyonu amaçlanmıştır. GEREÇ VE YÖNTEM Bütün fosforlar, uğradıkları termik işlemlere bağlı olarak termolüminesans (TL) özelliklerinde bazı değişiklikler gösterirler. TL duyarlığında belirgin bir değişme olmaksızın, fosforun depolanmış TL’nin tümüyle okunmasını ve tekrar tekrar kullanılabilmesini sağlamak için her zaman bir termik tavlama gerekir. Bu nedenle tüm dozimetreler duyarlılıklarını ve doğal fonlarını standardize etmek için radyasyon ölçümleri yapmadan önce

TL Dozimetrelerin Gama Işınları ile Kalibrasyonu Bu çalışmada tavlaması tamamlanan toplam 168 adet TLD doygunluk düzeyine getirilmek için her gün sabah ve akşam 100’er santigray (cGy) olmak üzere toplam 1000 cGy ışınlandı. Işınlamalar, 25

Türk Onkoloji Dergisi

nı gösteren Element Correction Coefficient (ECC) ve okuyucudan alınan, nanocoulomb (nC) cinsinden verilen fototüp akımının soğurulan radyasyon miktarına çevirmede kullanılan dönüşüm katsayısı Reader Calibration Factor’ün (RCF) bulunmasıdır. Tüm TLD’ler aynı hassasiyette üretilmediği için, aynı miktarda radyasyon soğurmalarına karşın okuma sırasında farklı miktarda ışık salarlar. Bu farklılığı ortadan kaldırmak için her TLD’ye bir ağırlık faktörü verilir. Bu faktör ECC’dir. Okuyucunun ışın şiddetini soğurulan radyasyon miktarı cinsinden verilmesi için RCF’nin mutlaka bilinmesi gerekmektedir.[1] Işınlamanın ardından 79 adet TLD Harshaw 3500 TLD® okuyucu sisteminde WinRems® yazılımının yardımıyla tek tek okundu, ECC değerleri bulundu. Daha sonra bulunan ECC değerleri içerisinde ±%1 hassasiyete sahip olan 15 adet TLD, sisteme kaydedildi (Şe-

Şekil 1. TLD’lerin ışınlama set-up’ı.

su eşdeğeri katı fantom kullanılarak Co-60 teleterapi cihazında, 80 cm kaynak-cilt mesafesi (SSD) değerinde, 10 cm x 10 cm alan boyutunda,[8] yüzeyden 5 cm derinlikte yapıldı (Şekil 1). TLD’lerin hassas olarak ışınlanabilmesi için, 30 cm x 30 cm boyutlarında sert pleksiglas materyal üzerinde 10 cm x 10 cm ışınlama alanı içerisine her birinin çapı 6 mm ve derinliği 1 mm olan 49 adet delik açılan bir düzenek oluşturuldu (Şekil 2). Çalışmada kullanılacak toplam 168 adet TLD ışınlanarak doygunluğa ulaştırıldıktan sonra ilk 79 adedi Co-60 tedavi cihazında, 80 cm SSD değerinde, 10 cm x 10 cm alan boyutunda, yüzeyden 5 cm derinlikte 100 cGy doz alacak şekilde ışınlandı. TLD’ler ile doz hesaplamalarına geçmeden önce bazı çalışmaların yapılması gereklidir. Bunlar TLD’lerin duyarlılığı-

Şekil 2. TLD’leri ışınlamak için özel olarak hazırlanan düzenek.

Şekil 3. İlk 79 adet TLD içerisinde ±%1 hassasiyete sahip olan 15 adet TLD. 26

LiF termolüminesans dozimetrelerin gama ışınları ile kalibrasyonu

kil 3; Şekil 4). Chipset kodlarıyla not edildi ve diğer 79 adet TLD arasından ayrıldı. Gruptan ayrılan 64 adet TLD ısıtma fırınında 400°C’de 1 saat 10 dakika tavlanarak ışınlamaya hazır hale getirildi. Diğer grup 89 adet TLD de; aynı önceki grupdaki dozimetreler gibi Co-60 cihazında 100 cGy doz alacak şekilde ışınladıktan sonra TLD okuyucu sisteminde tek tek okundu. ECC değerleri bulundu. Daha sonra bulunan ECC değerleri içerisinde ±%1 hassasiyete sahip olan 16 adet TLD, sisteme kaydedildi, chipset kodlarıyla not edildi ve diğer 89 adet TLD arasından ayrıldı. Gruptan ayrılan 73 adet TLD ısıtma fırınında 400°C’de 1 saat tavlanarak ışınlamaya hazır hale getirildi. Son grup ise, ilk grupta ECC değerleri içerisinde ±%1 hassasiyete sahip olan 15 adet TLD dışında kalan 64 adet TLD ile sonraki grupta ECC değerleri içerisinde ±%1 hassasiyete sahip olan 16 adet TLD dışında kalan 73 adet TLD’nin birleştirilmesiyle oluşan toplam 137 adet TLD’den oluşturuldu. Bu 137 adet dozimetre, diğer gruplardaki dozimetreler gibi Co-60 cihazında 100 cGy doz alacak şekilde ışınladıktan sonra TLD okuyusu sisteminde okundu. ECC değerleri bulundu. Daha sonra bulunan ECC değerleri içerisinde ±%1 hassasiyete sahip olan 28 adet TLD sisteme kaydedildi, chipset kodlarıyla not edildi ve 137 adet dozimetrenin arasından ayrıldı.

lunup sisteme kayıt edildikten sonraki aşama, ECC’leri kaydedilen TLD’lerin RCF değerlerinin bulunmasıdır. RCF’nin bulunması amacıyla, ECC’leri kabul sınırları içinde (±%1 hassasiyette) olan TLD’ler tekrar ışınlanmaları için 400°C’de 1 saat 10 dakika tavlanır. Böylelikle TLD üzerinden önceki çalışmaya ait bilgiler silinmiş olur. Tavlanan bu TLD’lerin tamamı Co-60 tedavi cihazında, 80 cm SSD değerinde, 10 cm x 10 cm alan boyutunda, yüzeyden 5 cm derinlikte 100 cGy doz alacak şekilde ışınlandı. WinRems® yazılımının Calibrate Reader modundan kaydedilen ECC değerlerinide kullanarak ilk grup, ikinci grup ve son grupta bulunan 15, 16 ve 28 adet TLD için Harshaw 3500 TLD® okuyucu sisteminde okuma yapıldı. TLD’leri ışınlama dozu olan 100 cGy değeri ilgili alana yazılarak TLD’lerin RCF değerleri hesap ettirildi. Bir diğer aşamada, RCF’nin bulunması için kullanılan TLD’ler hasta çalışması için kullanılamayacağı için chipset’in değiştirilmesi gereklidir. TLD’ler uygun bir grup ID’si verildikten sonra TLD okuyucu sisteminde okunur. Upper ve Lower Limit (±%1 hassasiyet için) ve ışınlama miktarı (100 cGy) değerleri girildikten sonra yazılıma hesaplattırma yaptırılır ve kaydedilir. Böylelikle hastalarda veya rando fantomda kullanılacak TLD’ler kalibre edilmiş olur. TLD’lerin okunmaya hazır hale getirilmesi için 400°C’de 1 saat 10 dakika tavlanması gerekir.

Tanımlanan TLD’ler için ECC değerleri bu-

Şekil 4. ±%1 hassasiyete sahip olan 15 adet TLD’nin ECC değerleri.

Şekil 5. Rando fantom üzerinde oluşturulan referans alan.

Türk Onkoloji Dergisi

cGy arasındadır.) Işınlanan TLD’nin almış olduğu doz miktarı birçok etkenden dolayı olumsuz yönde etkilenebilir. Bunlar arasında, tavlama sırasında meydana gelen olumsuzluklara bağlı olarak TLD içindeki enerji tuzaklarının tam olarak boşalmaması, ortamın sıcaklığı ve nemi, sterilizasyon eksikliği (çip holder’ın kirliliği ve TLD okuyucusunun çekmecesinde bulunan ısıtıcı tepsinin oksitlenmesi) sayılabilir. TLD’ler çevre etkenlerinden korunmazsa soğurulan doz ölçümlerinde sıklıkla belirsizliklere, bazen de büyük hatalara düşülebilir.[3] Yaptığımız ölçümlerde, 1 nolu TLD için okunan doz miktarındaki +0.6%’lik hata yukarıda saydığımız etkenlere bağlanabilir.

Tablo 1 TLD’lerin referans alan içerisinde almış oldukları doz miktarları

eferans TLD R

1 2 3 4 5

Referans alan içinde ölçülen doz

Fark

182.1 cGy 181.0 cGy 180.3 cGy 180.3 cGy 180.4 cGy

2.1 cGy 1.0 cGy 0.3 cGy 0.3 cGy 0.4 cGy

BULGULAR Kalibrasyon işlemi tamamlanan ±%1 hassasiyet derecesine sahip TLD’lerin verilen dozu doğru ölçüp ölçmediğini kontrol etmek amacı ile bölümümüzde bulunan rando fantom üzerinde simülasyon cihazı yardımı ile referans alan oluşturuldu. Bu referans alan rando fantomun 13. kesitinde olacak şekilde 10 cm x 10 cm büyüklüğünde çizildi (Şekil 5). Kalibrasyonu tamamlanan 59 adet TLD içerisinden rastgele seçilen 5 adet TLD merkezi fantomun 13. kesitinde bulunan refarans alanın merkezine yerleştirildi. TLD kesit üzerinde fantomun ön ve arkasından eşit olarak 9.5 cm derinlikte idi. Elde edilen referans alan lineer akseleratör tedavi cihazında 6 MV foton enerjisinde, SSD=100 cm değerinde AP alandan 90 cGy, PA alandan 90 cGy, toplamda 180 cGy alacak şekilde ışınlandı. Daha sonra referans TLD’ler okuyucu sisteminde okundu ve referans TLD’nin almış olduğu doz bulundu (Tablo 1).

Sonuç olarak, TLD’ler çok hassas dozimetreler olduğundan ölçümlerde en doğru sonucu alabilmek için hem kalibrasyon sırasında çevresel olumsuz etkenleri minumuma indirmek, hemde kalibrasyon hassasiyetini minimum düzeyde (mümkünse ±%1 seviyesinde) tutmak gereklidir. KAYNAKLAR 1. Aydın E, Adanalı A. Harshaw 3500 TLD okuyucusu ve WinRems yazılımı kullanım kılavuzu. Ankara: s. 3-50. 2. Khan FM. The physics of radiation therapy. 4th ed. Lippincott Williams&Wilkins; 2010. p. 128. 3. McKinlay AF. Thermoluminescence dosimetrymedical physics handbook; 5. Çeviri: Aypar A, Akın E. Medikal fizik kitapları 5. Termolüminesans dozimetri. Adam Hilger Ltd; s. 57-123. 4. Zimmerman DW, Rhyner CR, Cameron JR. Thermal annealing effects on the thermoluminescence of LiF. Health Phys 1966;12(4):525-31. 5. Zimmerman DW, Rhyner CR, Cameron JR. Thermal annealing effects on the thermoluminescence of lithium fluoride. Proc. Int. Symp. on Luminescence Dosimetry, Stanford 1965. p. 86-100. 6. Mason EW, McKinlay AF, Clark I. Cooling rate effects in thermoluminescence dosimetry grade lithium flouride. Implications for practical dosimetry. Phys Med Biol 1976;21(1):60-6. 7. Wald J, DeWerd LA, Stoebe TG. Long term recycling characteristics of lif (tld-100) dosimeter material. Health Phys 1977;33(4):303-10. 8. Karaçam Çavdar S, Öksüz DÇ, Koca A, Günhan B, Çepni H ve ark. Hodgkin hastalığı mantle ışınlamasında fetus dozlarının araştırılması. Cerrahpaşa Tıp Dergisi 2008;39(2):56-62.

TARTIŞMA Bu çalışmada TLD’ler kalibre edilirken WinRems® yazılımına ışınlama doz miktarı olarak 100 cGy, upper limit olarak 101 cGy ve lower limit olarak 99 cGy kaydedilmiştir. Başka bir deyişle kalibrasyon hassasiyeti ±%1’dir. Ancak TLD’ler ile yapılan birçok çalışmada kalibrasyon hassasiyeti ±%2-3 gibi değerlerdir ve bu değerler de kabul edilebilir sınırlar içerisindedir. Rastgele seçilen beş TLD için yaptığımız kontrol ışınlamasında 1 nolu TLD hariç diğer TLD’lerin almış oldukları doz değerleri ±%1 hassasiyet değerlerinin içerisindedir. (Verilen 180 cGy doz için 178.2 cGy - 181.8

Türk Onkoloji Dergisi 2012;27(1):29-30

doi: 10.5505/tjoncol.2012.465 OLGU SUNUMU CASE REPORT

Malign melanomda FDG PET'de metastazı taklit eden aşı enjeksiyon yerleri The vaccine injection sites mimicking metastases of malignant melanoma on FDG PET Okan FALAY,1 Hikmet BAYHAN2 MEDICA Tıp Merkezi, Nükleer Tıp, İstanbul; Mol-Image Moleküler Görüntüleme Sanayi, Nükleer Tıp, İstanbul 1

Aşı tedavisi evre III ve evre IV malign melanomlarda kemoterapi ile beraber uygulanan adjuvan bir tedavidir. Granülom oluşumu aşı tedavisinin yan etkilerinden biridir. Üç evre IV olguda hücre lizatları içeren polivalan aşı kullanılmış. Tüm olgularda enjeksiyon yerlerinde gelişen granülom alanlarında FDG PET’de tutulum görüldü. Granülomlar makrofajların organize kolleksiyonudur. Makrofajlar ise F-18 FDG’nin tutulumunun en önemli belirleyicisi olan glut-1’in yoğun olduğu hücrelerdir. Bu nedenle granülomlar malign melanom hastalarında deri veya lenf nodu tutulumunu taklit edebilmektedir.

The vaccine therapy is an adjuvant therapy combined with chemotherapy in stage III and IV malignant melanoma. Granuloma is a side effect of vaccines. Three stage IV patients were treated with the polyvalent vaccine consist of melanoma cell lysates. All patients have granulomas on injection sites with F-18 fluorodeoxyglucose (FDG) uptakes on PET. Granuloma is an organized collection of macrophages. Macrophages contain intense Glut-1 which is the most important deteminant of F-18 FDG uptake in cells. Granulomas can mimic skin or lymph node involvement of malignant melanoma on F-18 FDG PET.

Anahtar sözcükler: Granülom; glut-1; malign melanom; FDG; PET.

Key words: Granuloma; glut-1; malignant melanoma; FDG; PET.

Malign melanom cilt kanserinin en agresif deri kanseri olup melanin hücrelerinin malign transformasyonundan gelişmektedir. Melanomdan ölüm oranı son 35 yıl içinde ikiye katlanmıştır.[1] Melanom aralıklı ve yoğun güneşe maruz kalan bölgelerde oluşur. Erkeklerde gövde en sık yerleşim yeri iken kadınlarda sırt ve bacaklarda en sık olarak görülür.[2]

tedavi (kemoterapi, biyoterapi ve aşılar) ile uzun süreli sağkalım elde edebilmektedir.[4] Aşılar koruyucu ve birçok bulaşıcı hastalıkta da tedavi amaçlı kullanılmaktadır. Aşı tedavisinde amaç spesifik antijenleri bulunan kanser hücrelerini yok etmek için bağışıklık sistemini uyarmaktır. Evre III ve IV melanomlarda aşı tedavisi kullanılabilmektedir.[5,6] Aşı tedavisinin yan etkileri genellikle enjeksiyon yerinde ağrı (%37), granülom (%13), eritem (%6) ve grip benzeri semptomlardır (%14-29).

Büyük çoğunluğu lokalize hastalık (%85 evre I veya II) olup yaklaşık %2’sinde uzak metastaz mevcuttur.[3] Uzak metastaz olan hastalarda prognoz kötüdür. Bu hastaların küçük bir oranı sistemik

6. Uluslararası Nükleer Onkoloji Kongresi ve 17. Ulusal Nükleer Tıp Kongresi’nde sunulmuştur (1-5 Mayıs 2004, İzmir). İletişim (Correspondence): Dr. Okan FALAY. MEDICA Tıp Merkezi, Nükleer Tıp, İstanbul, Turkey. Tel: +90 - 212 - 236 45 45 e-posta (e-mail): ofalay@hotmail.com © 2012 Onkoloji Derneği - © 2012 Association of Oncology.

Türk Onkoloji Dergisi

Olgu 1

Olgu 2

Şekil 1. 18FDG PET’de 3 olguda MIP imajlarında aşı enjeksiyon yerleri (siyah ok) ve malign tutulum alanları (beyaz ok).

OLGU SUNUMU Üç, evre IV malign melanom hastası 18FDG PET için kliniğimize başvurdu. Kemoterapi, biyoterapi ve aşı tedavisi alan olgular tüm tedavileri en az 6 hafta önce bitirmişti. Melanom hücre lizatları içeren polivalan aşı tedavisi 2 olguda üst ekstremiteye 1 olguda ise üst ve alt ekstremiteye uygulanmıştı. En az 4 saat açılığı takiben 185-370 MBq 18FDG’nin IV olarak verilmesinden yaklaşık 60 dk sonra tüm vücut FDG PET çalışması (Siemens ECAT ART, CTI/Siemens, Knoxville, TN) uygulandı. Tüm enjeksiyon yerlerinde granülom mevcut olup bu alanlarda fokal FDG tutulumları görüldü (Şekil 1). Tutulumlar olgulardaki malign tutulum alanlarına benzer özelliklerde gerçekleşmiş idi.

Olgu 3

KAYNAKLAR 1. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001;51(1):15-36. 2. Pion IA, Rigel DS, Garfinkel L, Silverman MK, Kopf AW. Occupation and the risk of malignant melanoma. Cancer 1995;75(2 Suppl):637-44. 3. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16):3635-48. 4. Khlat M, Vail A, Parkin M, Green A. Mortality from melanoma in migrants to Australia: variation by age at arrival and duration of stay. Am J Epidemiol 1992;135(10):1103-13. 5. Mitchell MS, Kan-Mitchell J, Kempf RA, Harel W, Shau HY, Lind S. Active specific immunotherapy for melanoma: phase I trial of allogeneic lysates and a novel adjuvant. Cancer Res 1988;48(20):5883-93. 6. Mitchell MS, Harel W, Kempf RA, Hu E, Kan-Mitchell J, Boswell WD, et al. Active-specific immunotherapy for melanoma. J Clin Oncol 1990;8(5):856-69. 7. Higashi K, Ueda Y, Sakurai A, Wang XM, Xu L, Murakami M, et al. Correlation of Glut-1 glucose transporter expression with. Eur J Nucl Med 2000;27(12):1778-85.

TARTIŞMA FDG’nin glukoz analoğu oluşu sebebiyle glut1’in yoğun olduğu hücrelere girişinin arttığı bilinmektedir.[7] Makrofajlar glut-1’in en yoğun olduğu agranülositer seriye ait kan hücre elemanlarındandır. Makrofajların organize kolleksiyonu olan granülomlarda FDG’nin tutulumu malign hücrelere benzer özellik gösterebilmektedir. Bu sebeple, aşı tedavisi almış malign melanom hastalarında alt veya üst ekstremitelerdeki fokal tutulumların aşı tedavisine sekonder gelişmiş malign tutulumu taklit eden granüloma ait olabileceği akılda tutulmalıdır. 30

Türk Onkoloji Dergisi 2012;27(1):31-36

doi: 10.5505/tjoncol.2012.691 OLGU SUNUMU CASE REPORT

Primer intramedüller primitif nöroendokrin tümör: Olgu sunumu Primary intrameduller primitive neuroendocrine tumor: case report Naciye ÖZŞEKER,1 Kemal EKİCİ,1 Alpaslan MAYADAĞLI,1 Mihriban KOÇAK,1 Dilek YAVUZER2 Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 1Radyasyon Onkolojisi Kliniği, 2Patoloji Bölümü, İstanbul

Primer intramedüller nöroendokrin tümör (PNET) oldukça ender görülür; bu tümörler genellikle çocuklarda görülür ve ender olarak merkezi sinir sistemine metastaz yapabilirler. Bu bölgeden çıkan tümörler intramedüller, ekstramedüller, intraekstramedüller ve ekstradural kaynaklı olabilir. Araştırmamıza göre literatürde bugüne kadar 25 tane intramedüller PNET olgusu bildirilmiştir. Bu yazıda, intramedüller bir olgu sunuldu. PNET hastalarında başlangıç tedavisi cerrahi olup, mümkünse tümör tamamen çıkarılmalıdır. Radyoterapi ve kemoterapinin eklenmesi hastalarda avantaj sağladığı düşünülmüştür.

Primitive neuroendocrine tumors (PNETs) are rare neoplasms that are usually seen in children and frequently metastasis in the central nervous system. At this setting, intramedullary, extramedullary, intra-extramedullary and extradural have been described. To our knowledge, only 25 cases of purely intramedullary PNETs (IPNETs) have been previously reported. We present a case of primary intrameduller PNET. The initial treatment of the PNET is surgery and, if possible, the radical extirpation of the tumour. Administration of radiotherapy and chemotherapy appears to increase survival.

Anahtar sözcükler: İntramedüller primitif nöroendokrin tümör; kemoterapi; radyoterapi.

Key words: Intrameduller primitive neuroendocrine tumor; chemotherapy; radiotherapy.

Primitif nöroektodermal tümörler ilk olarak 1973 yılında Hart ve Earle tarafından tarafından tanımlanmıştır.[1] Bu tümörler malign küçük neoplazm hücrelerinden oluşmuş olup genelde çocuklarda görülmelerine rağmen her yaşta görülebilirler. Bu tümörler genellikle serebellumdan kaynaklanmasına rağmen serebral hemisfer, pineal gland, beyin sapı, spinal kord ve periferik sinir gibi beynin diğer bölümlerinden de çıkabilirler.[2] Bu tümörlerin spinal kordu tutması oldukça enderdir. Spinal kord içerisinde tutulum değişik lokalizasyonlarda olabilir. Primer spinal yerle-

şimli periferal histolojili primer intramedüller nöroendokrin tümör (PNET) genellikle epi/ekstadural alanda yerleşmekte ve paravertebral yumuşak dokuya uzanımı sıklıkla bildirilmekle beraber intramedüller yerleşimli tümörlerde de rastlanmaktadır.[3-5] PNET için multidisipliner tedavi standart tedavi olarak tanımlanmıştır. Tedavinin ilk basamağı mümkün olan en fazla tümör rezeksiyonudur.[6] Supratentoriyal ve serebellar PNET’in subaraknoid yayılım sıklığı nedeni ile postoperatif kraniyospinal radyoterapi konusunda genel konsensüs bulunmaktadır.[7-9] Multimodel tedavinin bir diğer ba-

İletişim (Correspondence): Dr. Naciye ÖZŞEKER. Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Kliniği, İstanbul, Turkey. Tel: +90 - 216 - 441 39 00 e-posta (e-mail): nozseker@hotmail.com © 2012 Onkoloji Derneği - © 2012 Association of Oncology.

Türk Onkoloji Dergisi

samağı olarak kemoterapinin etkinliği ise randomize çalışmalar ile gösterilmiştir.[8-10] Ancak spinal PNET için günümüzde standart bir öneri bulunmamaktadır. Literatürde pür intrameduller tutulumu olan primitive nöroendokrin tümör olguları şimdiye kadar 25 tanedir.

OLGU SUNUMU Otuz sekiz yaşında kadın hasta 2 aydır devam eden sırt ağrısı ve son 10 günde artan bacaklarda güçsüzlük şikayetiyle hastaneye başvurmuştur. Her iki alt ekstremitede motor kayıp saptanan hastada kas gücü 2/5 olarak raporlanmıştır. Spinal manyetik rezonans görüntülemede (MRG) torakal 6 seviyesinde intramedüller kitle saptanmıştır (Şekil 1a, b).

Bu yazıda, primer intramedüller periferik PNET hastamızın epidemiyolojik, radyolojik, histolojik ve klinik özellikleri sunuldu, literatür ışığında tedavi seçenekleri tartışıldı.

Hastaya torakal bölgeye yönelik laminektomi ile birlikte mikroskobik total kitle eksizyonu ve duraplasti uygulanmıştır. Mikroskobik total re-

(a)

(b)

(b) Şekil 2. (a, b) Mikroskobik total rezeksiyon ile tümörün çıkartılması sonrası MR görüntülemesi.

Şekil 1. (a, b) Hastanın tedavi öncesi spinal MR görüntülemesi. 32

Primer intramedüller primitif nöroendokrin tümör

zeksiyon ile tümör tamamen çıkarılır (Şekil 2 a, b). Operasyon sonrası bilateral alt ekstremitelerde 1/5 kas gücü saptandı. Olgunun histopatolojik ola-

rak incelenmesinde yağ ve bağ dokusunu tabakalar ya da tek tek hücreler şeklinde infiltre eden, küçük yuvarlak nükleuslu, dar stoplazmalı, ince kromatin paternine sahip ve nükleolusları seçilemeyen hücrelerden oluşan tümör görüldü. Tümörde yaygın olarak nekroz ve nekrobiyoz izlendi, küçük yuvarlak hücreli tümörler ayırıcı tanıya alındı, immünhistokimyasal pattern uygulandı. İmmünhistokimyasal incelemede tümör hücrelerinde CD99 ile yaygın, sinaptofizin ve NSE ile fokal tek tek hücreler şeklinde boyanma saptanırken; desmin, S-100, CK, LCA, CD34, kappa, lambda, EMA, TTF-1 ve GFAP-1 ile boyanma saptanmadı. Morfolojik ve immünhistokimyasal bulgularla birlikte tümör Ewing sarkom/primitif nüroendokrin tümör (ES/ PNET) olarak değerlendirildi (Şekil 3a-c).

(a)

Postoperatif 3. haftada çekilen spinal MRG ile rest lezyon saptanmadı. Kraniyal ve spinal MRG ile santral sinir sistemi tarandı ve primer olabilecek herhangi bir lezyona rastlanmadı. Hastaya yapılan sistemik tarama sonucunda, toraks ve abdomen BT ve tüm vücut kemik sintigrafisi normal olarak geldi. Hastaya adjuvan tedavi olarak ameliyat sonrası radyoterapi ve kemoterapi uygulanmasına karar verildi. Kraniyospinal bölgeye 6 MV foton ile 180 cGy/fr/gün, toplam 36 Gy, tümör lojuna 40 Gy konformal radyoterapi uygulandı. Radyoterapide ve sonrasında herhangi bir toksisiteye rastlanmadı. Radyoterapi sonrası sistemik kemoterapi (etoposid + ifosfamid + vinkistrin) uygulanan hasta ilk kür sonrası grade 4 nötropeniye girdi. Enfeksiyon, hospitalizasyon öyküsü nedeniyle kemoterapisi sonlandırıldı. Hasta 10 aydır paraplejik olarak takip edilmektedir.

(b)

TARTIŞMA Spinal tümörlerin sadece %1’ini primer spinal PNET oluşturmaktadır. Oldukça nadir görülen bu tümörlerde olgu sunumları ve bu verilerin derlenmesinden oluşan raporlar ile bilgi sahibi olabilmekteyiz. Ancak primer spinal PNET’nin düşünülenden daha sık olabileceği bildirilmiştir.[11] Bildirilen olguların çoğu son yıllara aittir. Bu hastalığa dikkatin yoğunlaşmış olması tanı sıklığını arttırabilmektedir. Primer spinal PNET erkeklerde kadınlara oranla 2 kat daha sık ve genç erişkinlerde daha fazla görülmektedir.[12] Sadece intramedüller

(c) Şekil 3. (a-c) Tümör hücrelerinde CD99 ile yaygın, sinaptofizin ve NSE ile fokal tek tek hücreler şeklinde boyanma saptandı. Renkli şekiller derginin online sayısında görülebilir (www.onkder.org)

Türk Onkoloji Dergisi

mıştır. Ancak nörolojik defisitte progresyon saptanarak hasta paraplejik hale gelmiştir.

tümörlerin değerlendirildiği seride ise daha genç yaşlarda (3 ay - 29 yıl, ortalama 12.9 yıl) görülmüş ve cinsiyet farkı saptanmamıştır.[2]

Hemen hemen raporlanan hastaların tümünde radyoterapi primer tedavinin parçası olarak uygulanmıştır. Ellis ve ark.nın[13] analiz ettiği hastaların %83’ü radyoterapi almıştır (30-60 Gy). Primer lokalize tümörler olsa da, intraspinal subaraknoid yayılım riski nedeni ile tüm nöral aksın radyoterapisi kabul edilebilir bir tedavi yöntemi olarak görülebilir. Ancak kraniyospinal radyoterapinin lokal radyoterapiye üstünlüğüne dair bilgi yoktur. Bazı yazarlar ekstradural bölgeye sınırlı, kraniyospinal yayılımı olmayan olgularda lokal radyoterapinin yeterli olabileceğini bildirmişlerdir.[17] Radyoterapi sahası ile birlikte radyoterapi dozu da tartışmalıdır. Albrecht ve ark.[16] tümör kontrolünde doz cevap ilişkisinin olabileceğini ve 6 aydan fazla tümör kontrolü sağlanan hastaların 38.5 Gy üstünde doz kullanılan hastalar olduğunu bildirmişlerdir. Spinal tümörler için doz genellikle spinal kordun toleransı ile belirlenir. Hiperfraksiyonasyon ile spinal kord toleransı içinde radyoterapi dozu arttırılması amaçlanarak bir hastada lokal 49 Gy kullanılmıştır.[18] Ancak hiperfraksiyone radyoterapinin önerilebilmesi için yeterli bilginin bulunmadığı düşünülmektedir.[16]

Primer spinal PNET’li hastaların klinik prezentasyonu oldukça farklıdır. Nonspesifik olmakla birlikte sıklıkla ağrı, parestezi, motor kayıp, inkontinans gibi nöral basıya bağlı semptomlarla hastalar başvurmaktadır.[1-12] Leptomeninjeal yayılım ise daha çok santral PNET ile ilişkilendirilmektedir. Periferik tip PNET’te ise sadece 1 olguda leptomeninjeal yayılım raporlanmıştır. Spinal PNET’e, spinal kanalın her seviyesinde rastlanabilir. Ancak üst spinal bölgeye oranla alt spinal bölgede daha sık rastlanır.[12] Raporlanan hastaların %90’ı ekstramedüller yerleşimlidir.[12] Yan ve ark.nın[12] analizinde 9 (%2.9), Otero-Rodríguez ve ark.[2] ise 11 intramedüller yerleşimli PNET raporunu analiz etmiştir. Radyolojik olarak epandimom, astrositom gibi spinal tümörlerden spinal PNET’in ayırıcı tanısında yardımcı olabilecek özellik bulunmamaktadır. Tipik olarak T1’de hipo-izointens, T2 isohiperintens oldukları raporlanmıştır.[12] Sıklıkla minimal kontrast tutan solid lezyonlardır. Nadiren kistik yapı bildirilmiştir. Primer spinal PNET için standart tedavi protokolü bulunmamaktadır. Bütün spinal tümörlerde olduğu gibi cerrahi ilk tedavi basamağıdır. Temel olarak nörolojik semptom progresyonundan kaçınmak amacı ile nöral dekompresyon yapılır iken, patoloji için doku örneği elde edilir. Güvenle maksimum rezeksiyon amaçlanmalıdır. Fakat tümörün yerleşimine bağlı olarak total rezeksiyon (%35) çoğunlukla elde edilememektedir.[13] Kalıntı tümör volümünün ya da cerrahi rezeksiyon genişliğinin klinik önemi açık değildir. Tümör rezeksiyonu ya da biyopsi yapılan hastalarda da relaps gelişmektedir. Ewing sarkomlu hastalarda cerrahi sonrası radyoterapinin sadece radyoterapiye oranla daha iyi kontrol sağladığı bilinmektedir.[14,15] Benzer şekilde medüllobalstom için de cerrahi rezeksiyon genişliği prognostiktir ve maksimal güvenli cerrahi önerilmektedir. Spinal PNET ağır nörolojik defisite neden olmayacak en fazla tümör rezeksiyonu uygulanması önerilebilir.[2,16] Hastamızda intraspinal tümöre gros total tümör rezeksiyonu uygulan-

Kemoterapi çocukluk çağı infratentorial PNET protokollerinde standart olarak yer almaktadır.[8] Radyoterapiye benzer şekilde kemoterapinin spinal PNET’lerde kullanımında genel fikir birliği olmakla beraber ilaç seçimi ve şema konusunda bilgi bulunmamaktadır.[16] Vinkistrin + lamustin (CCNU), sisplatin + adriamisin + etoposid, siklofosfamid + nitrozüre + vinkistrin; sisplatin + etoposid; karboplatin + ifosfamid yüksek doz metotreksat rejimleri seçilmiştir.[13,16,19,20] Cerrahi sonrası yüksek doz kemoterapi ve otolog kemik iliği desteği ile umut verici sonuçlar elde edilmiştir.[21,22] Hastamızda 1 kür IE-VAC protokolü ile kemoterapi uygulandı. İlk kür sonrası grade 4 hematolojik toksisite sonrası kemoterapi sonlandırıldı. Spinal PNET hastalarının çoğunda prognoz ortalama 1-2 yıllık sağkalım ile oldukça kötüdür. [3,16,23] Serebrospinal yayılım ile birlikte kemik, karaciğer, servikal lenf nodu metastazı bildirilmiştir. [16] Spinal periferik ve santral PNET’lerin her iki34

Primer intramedüller primitif nöroendokrin tümör

si de agresif tümörlerdir. Periferik PNET metastatik ve invaziv özellikleri ön planda iken, santral PNET’in nadiren merkezi sinir sistemi dışına metastaz yaptığı düşünülmektedir. Ancak sağkalım benzerdir.[23]

relapse. The French Medulloblastoma Group. Radiother Oncol 1992;24(2):77-81. 8. Kortmann RD, Kühl J, Timmermann B, Mittler U, Urban C, Budach V, et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective randomized trial HIT ‘91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(2):269-79. 9. Packer RJ, Sutton LN, Goldwein JW, Perilongo G, Bunin G, Ryan J, et al. Improved survival with the use of adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Neurosurg 1991;74(3):433-40. 10. Evans AE, Jenkin RD, Sposto R, Ortega JA, Wilson CB, Wara W, et al. The treatment of medulloblastoma. Results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine, and prednisone. J Neurosurg 1990;72(4):572-82. 11. Engelhard HH, Villano JL, Porter KR, Stewart AK, Barua M, Barker FG, et al. Clinical presentation, histology, and treatment in 430 patients with primary tumors of the spinal cord, spinal meninges, or cauda equina. J Neurosurg Spine 2010;13(1):67-77. 12. Yan Y, Xu T, Chen J, Hu G, Lu Y. Intraspinal Ewing’s sarcoma/primitive neuroectodermal tumors. J Clin Neurosci 2011;18(5):601-6. 13. Ellis JA, Rothrock RJ, Moise G, McCormick PC 2nd, Tanji K, Canoll P, et al. Primitive neuroectodermal tumors of the spine: a comprehensive review with illustrative clinical cases. Neurosurg Focus 2011;30(1):E1. 14. Bacci G, Longhi A, Briccoli A, Bertoni F, Versari M, Picci P. The role of surgical margins in treatment of Ewing’s sarcoma family tumors: experience of a single institution with 512 patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(3):766-72. 15. Krasin MJ, Davidoff AM, Rodriguez-Galindo C, Billups CA, Fuller CE, Neel MD, et al. Definitive surgery and multiagent systemic therapy for patients with localized Ewing sarcoma family of tumors: local outcome and prognostic factors. Cancer 2005;104(2):367-73. 16. Albrecht CF, Weiss E, Schulz-Schaeffer WJ, Albrecht T, Fauser S, Wickboldt J, et al. Primary intraspinal primitive neuroectodermal tumor: report of two cases and review of the literature. J Neurooncol 2003;61(2):11320. 17. Kiatsoontorn K, Takami T, Ichinose T, Chokyu I, Tsuyuguchi N, Ohsawa M, et al. Primary epidural peripheral primitive neuroectodermal tumor of the thoracic spine. Neurol Med Chir (Tokyo)

Primer spinal PNET’i kür elde edilebilir bir hastalık olarak kabul etmek güçtür. Bu nedenle uzun dönemli kontrolü amaçlamaktan çok hastanın hayat kalitesini ön plana alarak, tedaviye bağlı toksisiteden kaçınarak tedavi planlamak önerilebilir.[24] Sonuç olarak, daha az agresif tedavi ile toksisiteden kaçınmak bir alternatif olarak değerlendirilmelidir. Hastamızda total rezeksiyon sonrası kraniyospinal radyoterapi uygulanmıştır. İlk kür kemoterapi sonrasında grade 4 hematolojik toksisite ve enfeksiyon ile karşılaşılmış ve adjuvan kemoterapi sonlandırılmıştır. Hasta hastalıksız ve paraplejik olarak takip edilmektedir. Hastalık kontrolü sağlanmış olmakla beraber ağır komplikasyonlara maruz kalınmıştır. KAYNAKLAR 1. Hart MN, Earle KM. Primitive neuroectodermal tumors of the brain in children. Cancer 1973;32(4):8907. 2. Otero-Rodríguez A, Hinojosa J, Esparza J, Muñoz MJ, Iglesias S, Rodríguez-Gil Y, et al. Purely intramedullary spinal cord primitive neuroectodermal tumor: case report and review of the literature. Neurocirugia (Astur) 2009;20(4):381-7. 3. Kumar R, Reddy SJ, Wani AA, Pal L. Primary spinal primitive neuroectodermal tumor: case series and review of the literature. Pediatr Neurosurg 2007;43(1):16. 4. Kim YW, Jin BH, Kim TS, Cho YE. Primary intraspinal primitive neuroectodermal tumor at conus medullaris. Yonsei Med J 2004;45(3):533-8. 5. Ozdemir N, Usta G, Minoglu M, Erbay AM, Bezircioglu H, Tunakan M. Primary primitive neuroectodermal tumor of the lumbar extradural space. J Neurosurg Pediatr 2008;2(3):215-21. 6. Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM, Boyett JM, Rorke LB, Stanley P. Effects of medulloblastoma resections on outcome in children: a report from the Children’s Cancer Group. Neurosurgery 1996;38(2):265-71. 7. Carrie C, Alapetite C, Mere P, Aimard L, Pons A, Kolodie H, et al. Quality control of radiotherapeutic treatment of medulloblastoma in a multicentric study: the contribution of radiotherapy technique to tumour 35

T端rk Onkoloji Dergisi

2009;49(11):542-5. 18. Dorfm端ller G, W端rtz FG, Umschaden HW, Kleinert R, Ambros PF. Intraspinal primitive neuroectodermal tumour: report of two cases and review of the literature. Acta Neurochir (Wien) 1999;141(11):1169-75. 19. De Tommasi A, De Tommasi C, Occhiogrosso G, Cimmino A, Parisi M, Sanguedolce F, et al. Primary intramedullary primitive neuroectodermal tumor (PNET)-case report and review of the literature. Eur J Neurol 2006;13(3):240-3. 20. Deme S, Ang LC, Skaf G, Rowed DW. Primary intramedullary primitive neuroectodermal tumor of the spinal cord: case report and review of the literature. Neurosurgery 1997;41(6):1417-20. 21. Nutman A, Postovsky S, Zaidman I, Elhasid R, Vlodavsky E, Kreiss Y, et al. Primary intraspinal primitive neuroectodermal tumor treated with autologous

stem cell transplantation: case report and review of the literature. Pediatr Hematol Oncol 2007;24(1):53-61. 22. Weil RJ, Zhuang Z, Pack S, Kumar S, Helman L, Fuller BG, et al. Intramedullary Ewing sarcoma of the spinal cord: consequences of molecular diagnostics. Case report. J Neurosurg 2001;95(2 Suppl):270-5. 23. Kampman WA, Kros JM, De Jong TH, Lequin MH. Primitive neuroectodermal tumours (PNETs) located in the spinal canal; the relevance of classification as central or peripheral PNET : case report of a primary spinal PNET occurrence with a critical literature review. J Neurooncol 2006;77(1):65-72. 24. Tsutsumi S, Nonaka Y, Abe Y, Yasumoto Y, Nakazato Y, Ito M. Intramedullary primitive neuroectodermal tumor presenting with rapidly-progressive cauda equina syndrome. Neurol Med Chir (Tokyo) 2010;50(11):1031-5.

Türk Onkoloji Dergisi 2012;27(1):37-45

doi: 10.5505/tjoncol.2012.540 DERLEME REVİEW

Yaşamı destekleyen tedaviler: Ne zaman esirgenmeli? Ne zaman sonlandırılmalı? Life-sustaining treatment: when should it be withheld or withdrawn? Aslıhan AKPINAR,1 Nermin ERSOY2 1

Kocaeli Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıp Tarihi ve Etik Anabilim Dalı, Kocaeli; 2 Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıp Tarihi ve Etik Anabilim Dalı, Kocaeli

Gelişen yaşamı destekleyen tedavi teknolojileri ile sağlanan tıbbın yaşamı uzatma gücü, kalitesi sorgulanabilir yaşamların hatta bazen ölüm sürecinin uzatılmasına neden olabilmektedir. Bunun sonucunda hasta, ailesi veya sağlık çalışanı tarafından yaşam desteğinin sınırlandırılması kararı verilmesi gerekebilmektedir. Yaşam desteğinin sınırlandırılması etik açıdan farksız olan tedavileri esirgeme veya sonlandırma şeklinde gerçekleşir. Karar, karar verme yeterliğine sahip olan hasta ya da uygun vekil karar verici tarafından verilebileceği gibi; hasta, karar verme kapasitesini kaybetmeden önce yaşayan dilek bırakmış olabilir. Her zaman hastanın kararlarını bilmek mümkün değildir. Böyle durumlarda tedaviyi sonlandırma ya da esirgeme kararlarının sağlık çalışanları tarafından verilmesi gerekir. Bu makalenin amacı yaşam desteğinin reddi, yaşayan dilek, orantılılık ilkesi, yaşam kalitesi, nafile tedavi ve triyaj başlıklarında yaşamı destekleyen tedavilerin sınırlandırılmasının hangi şartlarda mümkün olduğunu etik gerekçeler ve ilgili kodlar çerçevesinde tartışmaktır.

The development of new life-sustaining treatments may result in lives with questionable life quality or may sometimes extend the duration of death. Under these circumstances, patients, their relatives and/or the healthcare professionals are faced with decisions about life-sustaining treatments. There are two forms of decisions regarding life-sustaining treatment limitation, which are ethically coequal: withholding and withdrawing treatments. The decision can be made by the patient in the presence of decision-making capacity or by a suitable proxy, or the patient may have made a living will prior to the loss of their decision-making capacity. However, it is not always possible to know the patient’s wishes, and in such circumstances, it is the healthcare professional(s)’ responsibility to decide. The aim of this paper is to discuss the ethical reasoning for limiting life-sustaining treatment in the context of refusal, living will, principle of proportionality, quality of life, treatment futility, and triage.

Anahtar sözcükler: Etik, tıbbi; tedavileri esirgemek; tedavileri sonlandırmak; tıbbi yararsızlık; yaşam kalitesi.

Key words: Ethics, medical; withholding treatment; withdrawing treatment; medical futility; quality of life.

İnsanlık tarihi kadar uzun bir tarihe sahip olan tıp pratiği gerçekte ölümsüzlük arzusunun tezahürüdür. On yedinci yüzyılda modern bilimin temellerinin atılması sürecinde Francis Bacon bilimsel tıbbın en büyük hediyesinin yaşamın uzatılması oldugunu söylemiştir. Bununla beraber teknolojik açıdan geldiğimiz noktada, ölümsüzlük arzusunun ve modern tıbbın bu hediyesinin mantıklı so-

nucu, mümkün olan her şey yapılmadan kimsenin ölmesine izin vermemektir. Ölüm artık bir sonuç değil aylar bazen yıllar süren bir süreç haline gelmiş ve ölümün gerçekleştiği yer değişmiştir. Bu da artık ailemiz ve akrabalarımızdansa yabancıların yanında, sadece hastanede degil aynı zamanda yoğun bakımda ölmemiz gerektigi anlamına gelebilmektedir.[1,2]

VI. Tıp Etiği Kongresi’nde sunulmuştur (25-26 Kasım 2010, İstanbul). İletişim (Correspondence): Dr. Aslıhan AKPINAR. Kocaeli Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıp Tarihi ve Etik Anabilim Dalı, Kocaeli, Turkey. Tel: +90 - 262 - 303 81 21 e-posta (e-mail): aslyakcay@yahoo.com © 2012 Onkoloji Derneği - © 2012 Association of Oncology.

Türk Onkoloji Dergisi

Oysa İ.Ö. 4. yüzyıla tarihlenen Hipokrat Külliyatında tıbbın gücünün sınırlarından ve tedavinin sınırlandırılması şeklinde okunabilecek “hastalıkları tarafından zaptedilmiş olanları, bu tür durumlarda tıbbın elinden bir şey gelmeyeceğinin farkında olarak, tedavi etmeyi reddetmek”ten söz edilmektedir.[3] Bununla birlikte, Anglo Amerikan kültüründe yaşamı korumak için kahramanca çabalardan kaçınmak konusunda açık seçimler yapma istekliliğinin tarihi en çok 35 yıl geriye- Karen Quinlan vakası (1976) ve President’s Commission for the Study of Ethical Problems in Medicine and Biomedical and Behavioral Research raporuna (1983)- götürülebilir.[4] Amerika Birleşik Devletleri (ABD), Kanada ve Avrupa’da yapılan çalışmalarda yoğun bakımlarda ölümlerin %70’den fazlasının tedavilerin sınırlandırılması sonucu ortaya çıktığı bildirilmektedir.[5-8] Doğu’da ise daha geç de olsa yaşamı destekleyen tedavilerin (YDT) sınırlandırılması kararları bildirilmeye başlanmıştır. Örneğin Hong Kong’da[9] yoğun bakımda ölümlerin %59’unun tedavilerin esirgenmesi veya sonlandırılması sonucu, İsrail’de %91’inin tedavilerin esirgenmesi sonucu meydana geldiği bildirilmiştir.[10] Ülkemizde ise anesteziyoloji ve reanimasyon uzmanlarıyla yapılan bir çalışmada hekimlerin %66’sının canlandırmama emri verdiği;[11] yenidoğan hekim ve hemşireleriyle yapılan bir çalışmada %40’ının tedavi esirgeme kararı verdiği bildirilmiştir.[12] Son olarak yenidoğan hekim ve hemşireleriyle yapılan ve ülkemizi iyi bir örneklemle yansıtan bir doktora tezinde yenidoğan yoğun bakım ünitesinde çalışan hekimlerin %58’inin tedavi esirgeme, %56’sının tedavi sonlandırma kararı verdiği bulunmuştur.[13] Sınırlı sayıda da olsa bu çalışmalar “Yaşam desteğini sınırlandırmak: Dünya çapında bir uzlaşı mı?”[4] sorusuna olumlu yanıt vermeyi mümkün kılar.

Yaşamı destekleyen tedavi kararlarında hasta ve ailesine yardım etmek kanser hastalarıyla çalışan uzmanların temel becerilerinden biridir. Bir onkoloji uzmanı uygulamaya yönelik pratik konular kadar konunun etik ve yasal boyutlarını da anlamalıdır.[14]

Dünyada başlıca ölüm nedenleri arasında bulunan kanser, Türkiye’de 1990’dan itibaren ölüm nedenlerinde ikinci sıraya yükselmiştir. Önemli sayıda kanser hastası yoğun bakım ünitesi gibi yüksek teknolojiyle donanmış ve kişisel olmayan bir çevrede uzamış bir ölüm sürecine maruz kalmakta, özellikle ülkemizde bu hastaların çok azı karar sürecine katılmaktadır.[14,15]

Tedaviyi sonlandırmak ve esirgemek arasında etik açıdan bir fark olup olmadığı konusu çok fazla tartışılmıştır. Tıbbi yararsızlığı bilinen tedaviyi sonlandırmak ve esirgemek arasında etik ve ahlaki açıdan bir fark bulunmamakla birlikte[18] genel olarak sağlık çalışanları ve aile üyelerinin başlanmış bir tedaviyi sonlandırmayı tedaviye başlamamaktan daha kolay kabul ettiği bildirilmiştir.[19,20]

Bu bağlamda onkoloji hastaları da dâhil tüm hastalarda yaşamı destekleyen tedavilerin sınırlandırılmasının hangi durumlarda etik açıdan haklı çıkarılabileceğini tartışmak önem taşır. Bu makalenin amacı yaşamı destekleyen tedavilerin sınırlandırılmasının etik açıdan uygun olduğu durumları belirlemektir. Hastanın tercihleri, orantılılık ilkesi, yaşamın kalitesi, nafile tedavi ve triyaj başlıklarında tedavinin esirgenmesi ve tedavilerden vazgeçilmesi/geri çekilmesi/sonlandırılmasının haklı çıkarılabildiği hatta çoğunlukla etik gereklilik olduğu durumlar etik gerekçeler ve ilgili etik kodlar çerçevesinde tartışılacaktır. Etik konular Temel olarak yaşamı destekleyen tedavileri sınırlandırma kararları tedaviyi esirgemek (withholding) ve tedaviyi sonlandırmak (geri çekmek/vazgeçmek/withdrawing) olarak iki şeklinde gerçekleşir. Türkçe sözlükteki anlamları değerlendirilerek withholding esirgemek sözcüğüyle, withdrawing ise sonlandırmak/vazgeçmek ve geri çekmek sözcükleriyle karşılanmıştır.[16] Tedaviyi sonlandırmak yaşamı desteklemek amacıyla başlanmış olan fakat artık ölüm sürecini uzattığı düşünülen tedavilerden vazgeçmek olarak nispeten daha kolay tanımlanır. Genellikle mekanik ventilasyon veya vazoaktif ajanların uygulanması gibi tedavilerle ilgilidir. Diğer taraftan tedaviyi esirgemek bir müdahalenin yapılmaması veya tedavi edici bir arttırma yapılmaması anlamına gelir. En bilinen tedaviyi esirgeme örneği canlandırmama emridir.[17]

Yaşamı destekleyen tedaviler: Ne zaman esirgenmeli? Ne zaman sonlandırılmalı?

Bununla birlikte, son yıllarda yapılan çalışmalarda aile üyeleri ve sağlık çalışanlarının tedaviyi sonlandırmayı da tercih ettikleri bildirilmektedir.[21,22]

lendirilmiş bir şekilde muvafakat etmesinden sonra yapılabilir... İlgili kişi, muvafakatini her zaman, serbestçe geri alabilir.”[27] ifadesi bulunmaktadır.

Yaşamı destekleyen tedavilerin sınırlandırılması iki taraflı bir karardır. Bu nedenle bu kararları (a) karar verme kapasitesine sahip olan hasta (veya karar verme kapasitesine sahip olmayan hastanın vekili veya önceden bildirdiği tercihleri) ve (b) hekim açısından ele almak uygun olacaktır.

Ekim 1983’te yayınlanan Venedik Bildirgesi’nde “Hekim, ölümcül hastalığın son dönemindeki bir hastada hastanın rızası -hasta kendi isteğini açıklayamıyorsa en yakın akrabasının kararı- ile tedaviyi keserek hastanın acısını dindirebilir…” ifadesi, Dünya Tıp Birliği’nin (DTB) Eylül 1992’de yayınlanan Hekim Yardımlı İntihar İçin Tutumu’nda “… Hastanın tedaviyi reddetmesi temel bir haktır ve hekimin hastanın bu arzusuna hürmet etmesi ölümüne neden olsa bile etik olmayan bir davranış sayılmaz” ifadesi yer almaktadır.[28,29]

1. Hasta açısından yaşamı destekleyen tedavi kararları 1a) Tedaviyi reddetmek

Hasta açısından değerlendirildiğinde kendi hakkında karar verme hakkına sahip olan hasta, değerleri ve beklentileri doğrultusunda yarar / yük olarak neyi kabul edeceğini, ne tür bir yaşam kalitesini katlanılabilir bulacağını belirleme hakkına sahiptir. Bu nedenle hasta ya da vekillerinin olası tedaviyle sunulacak ne kadar yarar için ne kadar sıkıntıyı göze alabileceklerine karar verebilmelerine olanak tanınmalıdır.[23]

Ülkemizde ise hastaların başlanmamış tedaviyi reddetme veya başlanmış tedaviyi sonlandırma hakları Hasta Hakları Yönetmeliği’nin (HHY) 25. maddesinde “… Hasta, kendisine uygulanması planlanan veya uygulanmakta olan tedaviyi reddetmek veya durdurulmasını istemek hakkına sahiptir…” ifadesiyle vurgulanmıştır.[30] Bunun yanında Türk Tabipleri Birliği’nin Yaşamın Sonuna İlişkin Etik Bildirge’sinde de bireyin yaşamı destekleyen tedavileri esirgeme ve sonlandırma hakkı özellikle vurgulanmıştır.[31]

Özellikle kanser hastalarında kötü haberin verilmesi oldukça hassas bir konu olduğundan hastanın karar sürecine katılmasında sorun yaşanabilmektedir. Örneğin ülkemizde kanser hastalarıyla yürütülen bir çalışmada hastaların %92’si hekimin kendilerini tanı ve tedavi seçenekleri hakkında bilgilendirmesi gerektiğini, %43’ü de tedaviyi reddetme hakkı bulunduğunu bildirmişken[24] onkoloji uzmanlarının kanser hastalarına tanıyı söylemediği, dolayısıyla hastaların karar sürecine katılmadığı da bildirilmektedir.[25]

Ölüm sürecini hızlandırmadan ama geciktirmeden de kanser hastalarının ve ailelerinin yaşam kalitesini yükseltmeyi amaçlayan Ulusal Palyatif Bakım Programı’nda da tedaviyi ret hakkı vurgulanmış, yaşamın son döneminde yapılacaklar için hastanın “canlandırılmama isteği” gibi haklarından haberdar edilmesi gereği bildirilmiştir.[32] Dolayısıyla müdahale aydınlatılmış ve özerk bir hasta veya vekili tarafından reddedildiğinde, bakım veren hekim tarafından yaşamı destekleyen tedavilerin esirgenmesi veya sonlandırılması etik açıdan uygun, hatta gereklidir.

Oysa hastanın temel haklarından biri uluslararası ve ulusal mevzuat ile üstün şekilde korunan aydınlatılmış ret hakkıdır. Aydınlatılmış Onam aynı zamanda aydınlatılmış ret anlamını da taşır ve aydınlatılmış, karar verme hakkına sahip olan hastanın özgürce tedaviyi reddetmesi hakkı bulunmaktadır.[26]

1b) Yaşayan dilek veya tıbbi vasiyet Tedavi edilemez bir hastalığın ve ölüm sürecinin zorlukları daha önce yeterli olan bireyin karar verme kapasitesini bozabilir. Yaşamı destekleyen tedavilere ilişkin bireyin kişisel tercihlerini, dolayısıyla kendi hakkında karar verme hakkını korumanın en iyi yolu karar verme kapasitesinin orta-

Örneğin 1997 yılında imzaya açılan ve ülkemizde 2003 yılında 5013 nolu kanunla onaylanan İnsan Hakları ve Biyotıp Sözleşmesi’nin 5. Maddesi’nde “Sağlık alanında herhangi bir müdahale, ilgili kişinin bu müdahaleye özgürce ve bilgi39

Türk Onkoloji Dergisi

dan kalkacağı durumlar için önceden istek bildirme şeklinde tanımlanabilecek olan tıbbi vasiyettir.

lar vermiyorsa tedaviyi sonlandırma ya da esirgeme kararlarının sağlık çalışanları tarafından verilmesi gerekebilir. Bu konuda özellikle tıbbın amaçları ve orantılılık ilkesi çerçevesinde nafilelik ölçütleri ve yaşamın kalitesinin değerlendirilmesi sağlık çalışanlarının kararlarında yol gösterici olabilmektedir.

[31,33]

Ülkemizde tıbbi uygulamalarda çok tanıdık bir kavram olmamakla birlikte[34] İnsan Hakları ve Biyotıp Sözleşmesi’nin 9. maddesi “müdahale sırasında isteğini açıklayabilecek durumda bulunmayan bir hastanın, tıbbî müdahale ile ilgili olarak önceden açıklamış olduğu istekleri gözönüne alınmalıdır” ifadesiyle tıbbi vasiyeti güvence altına alır. Ayrıca Türk Tabipleri Birliği’nin Yaşamın Sonuna İlişkin Etik Bildirge’sinde de tıbbi vasiyet başlığı altında bireyin tedavileri reddetme ve durdurulmasını isteme hakkı ve koşulları ele alınır.[31] Tıbbi vasiyetin en etkili şekilde uygulamaya aktarılması için özellikle ilgili uzmanlık derneklerine iş düşmekteyse de hekim, aile üyeleri ve arkadaşları tarafından bireyle tutum ve tercihleri konusunda iletişim kurmak da önemli bir adımdır.[33] Bu adım, palyatif bakım programında da vurgulanmakta onkoloji hastalarının yaşamın sonu kararlarına yönelik yaşayan dilek bırakma hakları konusunda bilgilendirilmesi gerektiğinin altı çizilmektedir.[32]

2. Hekim açısından yaşamı destekleyen tedavi kararları 2a) Orantılılık ilkesi

Orantılılık ilkesine göre tüm tıbbi kararlar için tedavinin yarar ve sıkıntılarının orantılanması esastır ve günlük uygulamalarda yarar / yük oranlarını hesaba katma anlayışının, yaşamı korumakla ilgili mutlak ödev anlayışının yerine geçmesi önerilmektedir.[23] Özellikle yaşamı destekleyen tedaviler söz konusu olduğunda tedaviyle hastaya vaat edilen yararlarla birlikte, müdahaleye eşlik edecek sıkıntılar da değerlendirilmelidir. Çünkü yaşamı uzatmak her zaman hastaya yarar sağlamayabilir.[36] Ülkemize ait istatistikler bulunmamakla birlikte örneğin ABD’de kanser hastalarının %20’si kadar yüksek bir oranının ölümünden önceki iki haftada da kemoterapi aldığı, dolayısıyla onkoloji uzmanlarının ölüme çok yakınken dahi ölümcül komplikasyonlar ile çok az iyileşme veya sağ kalım umudu sağlayan aşırı agresif tedavilere devam ettiği bildirilmiştir.[37] Oysa kanser tedavisine eşlik eden yan etkilerin ağır külfeti göz önüne alındığında onkoloji uzmanının hastanın tedaviyle elde edeceği faydayı tarafsızca tartma yükümlülüğü bulunmaktadır.

Onkoloji hastalarında özellikle resüsitasyon, mekanik respirasyon, kemoterapi ve radyoterapi, diyaliz, majör cerrahi, yapay beslenme seçenekleri, hatta basit tanı testleri ve antibiyotik kullanımı hakkındaki tercihleri tartışmak onkoloji uzmanlarına rehberlik edebilecek yararlı bilgiler sağlayacaktır.[35] Dolayısıyla hastanın önceden bildirdiği isteklerini yaşama geçirmek sağlık çalışanlarının etik yükümlülüğüdür. Bu isteğe dayanarak bakım veren hekim tarafından yaşamı destekleyen tedavilerin esirgenmesi veya sonlandırılması etik açıdan uygun hatta gereklidir.

Bununla birlikte, özellikle yaşamın sonunda yetersiz bir hasta için yarar ve yükleri dengelemek zordur; eğer hasta yaşamı boyunca değerlerini ifade edecek yeterliliğe sahip olmamışsa bu daha da zordur. Ancak prensipte, yükler hasta için yararlardan çok daha ağırsa tedaviye başlamama ya da sonlandırma kararları haklı çıkarılabilmektedir.[18] Eğer bir tedavi fonksiyon kaybına, sakatlığa ya da orantısız şekilde ağrıya sebep olacaksa hekimin bu tedaviyi uygulama yükümlülüğü bulunmamaktadır.[21,38] Orantılılık ilkesi bağlamında fayda ve zarar olarak neyin hesaplanacağını Fletcher ve Davis

Yukarıda söz edilen iki durum tedavilerin esirgenemesi ve sonlandırılması açısından gerekli düzenlemelerin ve etik kodların mevcut olduğu, tedavileri sınırlandırmanın en sorunsuz şekilde gerçekleştiği durumlardır. Ancak, her zaman hastanın kararlarını bilmek mümkün olmayabilir. Hasta karar verme kapasitesine hiç sahip olmamışsa, ilerisi için bıraktığı bir istek bulunmuyorsa veya vekil karar vericiler hastanın en iyi yarını gözetecek karar40

Yaşamı destekleyen tedaviler: Ne zaman esirgenmeli? Ne zaman sonlandırılmalı?

ayrıntılı olarak şöyle tanımlar:

si ya da değeri olmadığı unutulmamalıdır.[18,23,36,41]

“Tedavinin iki tür faydası hastanın esenliğini artırabilir: (a) sağlık faydaları - pozitif ve ölçülebilir şekilde hastalığın tedavi edilmesi, durdurulması veya hastalığın, durumun, semptomların ve acının azalması; (b) yaşam kalitesi faydaları - hastanın yaşamına hem hasta hem diğerleri tarafından tatmin edici bulunan günler veya aylar eklenmesi.

Bu bağlamda bireyin fiziksel, sosyal ve zihinsel fonksiyonlarının yeterliliği ve hastanın yaşamını bağımsız sürdürebilmesi anlamına gelen yaşam kalitesi[23] yaşamı destekleyen tedavilerin esirgenmesi veya sonlandırılması sürecinde değerlendirildiğinde; Değer ve tercihleri hakkında bilgi sahibi olunamayacak kişiler için karar vermede yaşam kalitesinin bir ölçüt olarak kullanılmaması gerektiği konusunda görüşler olmakla beraber, böyle kararlar vermemek -kronik bitkisel yaşamın sürdürülmesi durumunda olduğu gibi- kişileri karar verme kapasitesi olan makul kişilerin seçmeyeceği, insan onuruna aykırı, acı ve sıkıntı dolu bir yaşamı yaşamaya zorlayabilmektedir.[18,23,36,39]

Tedavinin iki tür külfeti hastanın esenliğini azaltabilir: (a) Tedavi ölçülebilir bir fayda sağlamadığında ve artmış ağrı, acı ve güçsüzlüğü sürdürdüğünde; (b) Tedavi hastanın yaşam kalitesini baskıladığında.”[2] Bu bağlamda hekimin, yetersiz bir hasta için getireceği yararın katlanmak zorunda olduğu yüklerden çok az olduğu sonucuna vardığı, hastaya zarar verecek olan veya vermekte olan YDT’leri esirgemesi ve sonlandırması etik açıdan uygundur hatta hekimin yükümlülüğüdür.[2]

Örneğin önceden tespit edilebilir bir terminal dönemi olduğundan kanser hastalığı, “iyi ölüm” seçeneği sunsa da pek çok hasta iyi kontrol edilememiş semptomlar ve acı içinde külfetli ve yaşam kalitesini azaltan agresif tedaviler alarak ölmektedir.[37,42]

2b) Yaşamın kalitesi Rehabilitasyon gibi pek çok tıbbi tedavinin genel amacının yaşamın kalitesini artırmak olmasının yanında tıbbın amaçlarının çoğu da kişilerin yaşam kalitesini artırmaya hizmet etmektedir. Dolayısyla tüm tıbbi önlemlerin amacı yaşam kalitesini düzeltmek, sürdürmek ya da yükseltmektir.[36,39] Yaşam kalitesi değerlendirmesi kaliteli kanser bakımının da önemli bir parçasıdır.[40]

Jonsen ve arkadaşları, özellikle yaşamın sonunda yaşamın değeri ile karışmasını önlemek amacıyla, “objektif ölçütler” olarak şu iki ölçütü öne sürerler: (a) Bir gözlemcinin (hekim ya da aile üyesi) genel fiziksel durumu iyileşmektense kötüleşen, diğerleriyle iletişim kurma yeteneği aşırı şekilde sınırlanmış ve rahatsızlık ve ağrı içinde değerlendirdiği bir hastayı tanımlayan “minimal yaşam kalitesi” ve (b) Hastanın duygusal ve entelektüel aktivitelerinin tam ve geri dönüşsüz kaybı kadar aşırı fiziksel engellerle sınırlandığı bir durum için uygun olan “minimalin altındaki yaşam kalitesi”. Hatta bu son durumun, böyle bir durumdaki kişinin değerlendirme yapması da mümkün olmadığından, “kaliteye sahip olmamak” olarak tanımlanabileceği de öne sürülmüştür. Örneğin kalıcı bitkisel hayattaki kişiler.[39]

Bununla birlikte, yaşamı destekleyen tedavileri sonlandırma kararlarında hastanın “yaşam kalitesini” hesaba katıp katmama modern tıbbın temel ahlaki sorunlarındandır. Yaşam kalitesi anlayışı her bireyin değerleri, inançları, deneyim ve beklentileriyle ilişkili olarak farklı olacağından tek bir “yaşam kalitesi” tanımı yapmak mümkün değildir ve hasta adına bir başkası yaşam kalitesi değerlendirmesi yaptığında kendi değer veya tutumlarına göre karar vereceği düşünüldüğünden rahatsızlıklar yükselir. Ancak, tıbbın ölümü geciktirme kapasitesinin gelişmesi neticesinde uzatılan yaşamların bu hastalar tarafından yaşanmaya değer bulunmayabileceği ve yaşamı destekleyen tedavilerle ilgili verilecek kararlarda gözetilecek olanın hasta için arzu edilen yaşam kalitesi olup, o yaşamın başkaları veya toplum için kalite-

Bu iki ölçüt de makul bir kişinin yaşamak istemeyeceği türden yaşamları niteler ve böyle hastalarda YDT esirgenmesi ve sonlandırılması etik açıdan haklı çıkarılabilmektedir. 41

Türk Onkoloji Dergisi

resif tedavileri teklif etmemeli nafile bir tedavi seçeneğiyle hasta ve ailesini ikilemde bırakmamalıdır.

2c) Nafile tedavi Nafile terimi “akıl yürütme ve deneyimle yüksek ihtimalle mümkün görünmeyen ve sistematik olarak üretilemeyecek olası bir sonuca ulaştıracak herhangi bir çaba” olarak tanımlanmıştır.[43] Türkçede ise yararsız, boşuna, boş yere, işe yaramayan anlamına gelmektedir.[16]

Sonuç olarak hekim tarafından nicel veya nitel yaklaşımla bir tedavinin nafile olduğu yargısına varıldığında, bu tedavinin esirgenmesi ve sonlandırılması etik açıdan uygundur. Hatta bunun aksine davranmak kaynakların adil paylaştırılması ödevinin ihlali yanında profesyonel bütünlüğe de aykırıdır.[33]

Tıbbi yararsızlık ölçütü olarak hastanın anatomik, fizyolojik ve kimyasal yapısıyla ilgili olan etkinlik terimi ile hastanın rahatı, refahı, genel sağlık düzeyi ve yaşam kalitesiyle ilgili olan fayda terimi ayrı olarak değerlendirilmektedir. Dolayısıyla bu nicel ve nitel yaklaşımların kullanılması bazı anlam farklılıkları yaratmaktadır.[23,43]

2d) Triyaj Yaşamı destekleyen tedavilere ilişkin kararlara yönelik yukarıda söz edilen etik ilke ve ayrımlar kaynak sınırlılığı söz konusu olmadığında da geçerlidir. Ancak, artan ihtiyaçlar, giderek fiyatları yükselen ve alanı genişleyen tıbbi uygulamalar ve sınırlı kaynaklar, bu durumlar dışında da tedavilerin sonlandırılmasına yönelik kararları düşünmeye zorlamaktadır. Kararlar tam bir kıtlık sebebiyle (yoğun bakım yataklarının tamamının dolu olması) veya bir uygulamanın maliyetinin beklenen faydalara oranla çok yüksek olması gibi iki seçenek arasında tercih yapma zorunluluğu sebebiyle alınabilmektedir.[38]

Nicel yaklaşımla nafilelik hekimlerin kişisel deneyimleri, meslektaşlarıyla paylaştıkları deneyimler ve rapor edilmiş empirik verilerin değerlendirilmesiyle son 100 vakada işe yaramamış olduğu sonucuna vardıkları müdahaleler olarak tanımlanmıştır.[43] Bu anlamda nafilelik fizyolojik yararsızlık olarak da adlandırılabilir;[33] nitel yaklaşımla ise örneğin yalnızca kalıcı bilinçsiz durumu sürdüren ya da yoğun bakıma tamamen bağımlı olmaya son vermeyen tedaviler yararsız yani nafile olarak adlandırılmıştır.[43] Tedavinin nafileliği tıbbın amaçları açısından değerlendirildiğinde de nitel yaklaşımla benzer sonuç ortaya çıkmaktadır. Yani önerilen ya da planlanan tedavi tıbbın amaçlarından herhangi birinin başarılmasına imkan vermiyorsa tedavi nafile olarak kabul edilmektedir.[39]

Temel olarak kaynakların sınırlılığı durumunda bu kaynakların etkin kullanımını sağlamak amacıyla hastalar arasında seçim yapmak anlamına gelen triyaj terimi, tıpta hastalığın değerlendirilmesi ve aciliyete dayanarak bir hasta için, en uygun yeri belirlemek için kullanılan bir yöntemi ifade eder. Triyajın amacı ulaşılabilir tıbbi kaynakları mümkün olduğunca etkin ve verimli kullanmaktır. Geleneksel ve çağdaş anlamında triyajın temel öncülü “en fazla sayı için en fazla iyiyi yapmaktır”. Bunun için triyaj kararları sosyal yarardansa tıbbi yararı gözetir.[18,45]

Görüldüğü gibi nafile tedavi, orantılılık ilkesi ve yaşam kalitesinin aksine hastanın en az söz sahibi olduğu alandır. Uluslararası ve ulusal etik kodlarda da bu özellik göze çarpar. Venedik Bildirgesi’nde (1983) de olağandışı tedaviler ve nafile tedaviyle ilgili olarak: “Hekim hastaya herhangi bir yarar sağlamayacak olan ve olağan olmayan yöntemler uygulamaktan kaçınmalıdır” maddesi bulunmaktadır.[28] Ülkemizde hekimlik meslek etiği kurallarının 30. maddesi de “Hekim... hastaya gereksiz harcamalar yaptıramaz ve yararı olmayacagını bildigi bir tedaviyi veremez” ifadesiyle nafile tedavi önermeme ödevinden söz etmiştir.[44] Bu bağlamda onkoloji uzmanı hastaya tıbbi fayda sağlamayan buna karşılık hem hastaya hem topluma yük getiren ag-

YBÜ kaynaklarının triyajı: Hasta bireylerin ve hekimlerin kararlarını sınırlandırabilen yoğun bakım hastalarının triyaj kararlarında dikkate alınan en önemli konu sağ kalım ve fonksiyon olarak hastanın beklenen sonucudur ki bu hastanın tıbbi durumuna bağlıdır. Genel olarak prognozu iyi olan hastaların prognozu kötü olan hastalara oranla önceliği bulunmaktadır. Eşit prognozu olan hastalar arasında verilecek karar ilk gelene ilk hizmet şeklinde olmaktadır. Prognozu kötü olan ve YBÜ’den 42

Yaşamı destekleyen tedaviler: Ne zaman esirgenmeli? Ne zaman sonlandırılmalı?

yarar olasılığı az olan hastaların ya da YBÜ bakımı olsun olmasın iyi olacak hastaların yoğun bakıma kabul edilmemesi gerekmektedir.

turulmasının önemini ortaya koymaktadır.[1] Sonuç olarak; • Özerk ve aydınlatılmış bir hasta/uygun vekili tarafından veya ilerisi için dilek vasıtasıyla reddedilen, • Getirdiği yükler sağladığı yararlardan ağır gelen, • Katlanılmaz bir yaşam kalitesini sürdüren, • Nafile olduğu kararına varılan, • Uygun triyaj mekanizmasıyla daha öncelikli hastaların bulunduğu kararına varılan hastalardaki

Triyaj kararları için fayda ve yararlılığı belirlemede göz önüne alınması gereken faktörler şunlardır: Başarılı sonuç olasılığı, hastalığına bağlı olarak hastanın yaşam beklentisi, hastanın beklenen yaşam kalitesi, hasta ya da vekilin istekleri, etkilenenlere yükü -ki bu finansal ve psikolojik maliyeti ve diğer hastaların tedavisi için kaçırılan fırsatları içerir, toplumun sağlık ihtiyaçları ve diğer ihtiyaçları. Triyaj kararları hasta ya da vekilinin onamı olmaksızın verilebilir. Triyaj kararlarının açıklanması, hastalar, vekilleri ve hekimler arasında iletişim, anlayış ve işbirliğini sağlamaya yardımcı olabilmektedir. Genel kural, YBÜ’de yatan ve YBÜ bakımına hala ihtiyacı olan hastalara karşı yükümlülüğün, yeni hastaları kabul etme yükümlülüğünden daha ağır olduğudur. Bununla birlikte, yeni bir hastayı YBÜ’ye kabul etmek için mevcut bir hastanın YBÜ’den taburcu edilmesini haklı çıkarabilecek durumlar da olabilmektedir. Eğer yeni hastanın üniteye kabul edilmesi halen bakım altında olan hastanın sonucunu kötü etkileyecekse o zaman bu kabul sadece; yeni kabul edilecek hastanın göreceği yarar önemli ve kesinse ve mevcut hastanın göreceği zarar tahminiyse veya önemli değilse haklı çıkarılabilmektedir. Örneğin ağır, geri dönüşsüz beyin hasarı veya geri dönüşsüz çoklu organ yetmezliği olan ya da kemoterapi ve radyoterapiye yanıt vermeyen terminal dönem kanser hastaları -bu hastalıklar için özelleşmiş YBÜ’de değillerse veya özel protokole sahip değillerse- YBÜ’ye kabul edilmeyebilirler.[1,45-47] Ancak YBÜ’ye kabul edilmemek hastanın yaşam sonu bakımı alma hakkını ortadan kaldırmamaktadır.

Yaşamı destekleyen tedavilerin esirgenmesi veya sonlandırılması etik açıdan haklı çıkarılabilmekte hatta gerek profesyonel bütünlük standartları gerek adalet ödevi gibi diğer yükümlülükler gereği etik gereklilik haline gelmektedir. Ülkemizde sınırlı sayıda da olsa uygulamada öncelikle tedavi esirgeme şeklinde, tedavileri sınırlandırma kararlarının verildiğini ortaya koyan çalışmalar bulunmaktadır.[11,13] Bununla birlikte TTB Etik Bildirgeleri dışında bir etik kod bulunmamakta, sağlık çalışanlarının uygulamalarında yasal endişelerin ön planda olduğu görülmektedir.[1] Bu nedenle ülkemizde uygulamada YDT’nin sınırlandırılması kararlarının nasıl gerçekleştiği konusunda, özellikle ülkemizde ikinci ölüm nedeni olan kanser hastalarında geniş kapsamlı tanımlayıcı çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu çalışmalar sayesinde ilgili uzmanlık derneklerinin konuyu hukukçular ve yasa yapıcıları da içine alan çeşitli platformlarda tartışmaya açması, TTB Etik Bildirgeleriyle başlayan politikaların desteklenmesi ve tüm bu çabaların yasal düzenlemelerin oluşumuna kaynaklık etmesi mümkün olabilecektir.

Dolayısıyla yukarıda sayılan triyaj ölçütleri doğrultusunda bir hastanın YBÜ’ye kabulü için bir diğerinin tedavisinin esirgenmesi ve sonlandırılması etik açıdan uygundur. Çünkü sağlık çalışanlarının kaynakları adil paylaştırma ödevi bu kaynakların etkin şekilde paylaştırılmasını gerektirmektedir.

Son olarak, bu derlemede yalnızca tedavilerin sınırlandırılmasının etik açıdan haklı çıkarılabileceği durumların tartışıldığı, ancak tedavileri sonlandırmanın bakımı sonlandırmak anlamına gelmediği ve yaşam sonu bakım kalitesi açısından son sıralarda yer alan ülkemizde[48] palyatif bakım hizmetlerinin geliştirilmesine dair eylem planı ile başlayan sürecin[32] geç kalınmadan tamamlanması gerektiği hatırlanmalıdır.

Bununla birlikte tedaviden fayda elde edebilecek kanser hastalarının gelecekteki yaşam kalitesi dikkate alınarak ayrımcılığa uğraması ihtimali, adaleti sağlayacak olan triyaj politikalarının oluş43

Türk Onkoloji Dergisi

14. Ackerman RJ. Withholding and withdrawing potentially life-sustaining treatment (Chapter 63). In: Berger AM, Shuster JL, Von Roen JH, editors. Principles and practice of palliative care and supportive oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 697-706. 15. Türkiye’de Kanser istatistikleri. Erişim tarihi: 07 Ocak 2011, adres: http://turkkanser.org.tr/ newsfiles/60turkiye_kanser_istatistikleri-2.pdf. 16. Türkçe Sözlük. Ankara: Türk Dil Kurumu Yayınları; 1998. 17. Vincent JL. Withdrawing may be preferable to withholding. Crit Care 2005;9(3):226-9. 18. Beauchamp TL, Childress JF. Principles of biomedical ethics. 6th ed. USA: Oxford University Press; 2009. 19. Vincent JL. Forgoing life support in western European intensive care units: the results of an ethical questionnaire. Crit Care Med 1999;27(8):1626-33. 20. Melltorp G, Nilstun T. The difference between withholding and withdrawing life-sustaining treatment. Intensive Care Med 1997;23(12):1264-7. 21. Royal College of Paediatrics and Child Health. Withholding or withdrawing life sustaining treatment in children: a framework for practice. 2nd ed. London: RCPCH; 2004. 22. Akpinar A, Senses MO, Aydin Er R. Attitudes to endof-life decisions in paediatric intensive care. Nurs Ethics 2009;16(1):83-92. 23. Ersoy N. Yaşamın sonuyla ilgili etik konular (I): Yaşamı destekleyen tedavilerin esirgenmesi ve çekilmesi. İçinde: Erdemir AD, Öncel Ö, Aksoy Ş, editör. Çağdaş tıp etiği. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti; 2003. s. 328-57. 24. Erer S, Atici E, Erdemir AD. The views of cancer patients on patient rights in the context of information and autonomy. J Med Ethics 2008;34(5):384-8. 25. Guven T. Truth-telling in cancer: examining the cultural incompatibility argument in Turkey. Nurs Ethics 2010;17(2):159-66. 26. Ersoy N. Aydınlatılmış onam. İçinde: Erdemir AD, Öncel Ö, Aksoy Ş, editör. Çağdaş tıp etiği. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2003. s. 204-40. 27. Council of Europe, (1997) Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine. Oviedo, 4.IV.1997 http://conventions.coe.int/treaty/en/ treaties/html/164.htm (Ulaşım: 30 Ağustos 2010). 28. Dünya Tabipler Birliği Venedik Bildirgesi Venedik, Ekim 1983. Erişim tarihi: 07 Ocak 2011, adres: http:// www.haksay.org/?q=node/58. 29. Dünya Tabipler Birliği’nin Hekim Yardımlı İntihar İçin

Kaynaklar 1. Akpınar A. Yoğun bakım ünitelerinde çalışan hekim ve hemşirelerin yoğun bakım kaynaklarını paylaştırmakla ilgili tutum ve görüşleri ile çağdaş adalet kuramlarının ilişkisi. Kocaeli: Kocaeli Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü; 2005. 2. Fletcher JC, Davis W. The decision to forgo lifesustaining treatment when patient is incapacitated. In: Fletcher JC, Spencer EM, Lombardo PA, editors. Fletcher’s introduction to clinical ethics. 3rd ed. USA: University Publishing Group; 2005. p. 207-34. 3. Jecker NS. Knowing when to stop: the limits of medicine. Hastings Cent Rep 1991;21(3):5-8. 4. Veatch RM. Limiting life support: a world-wide consensus? Crit Care Med 2004;32(2):597-8. 5. The SUPPORT Principal Investigators. A controlled trial to improve care for seriously ill hospitalized patients. The study to understand prognoses and preferences for outcomes and risks of treatments (SUPPORT). JAMA 1995;274(20):1591-8. 6. Wood GG, Martin E. Withholding and withdrawing life-sustaining therapy in a Canadian intensive care unit. Can J Anaesth 1995;42(3):186-91. 7. Sprung CL, Cohen SL, Sjokvist P, Baras M, Bulow HH, Hovilehto S, et al. End-of-life practices in European intensive care units: the Ethicus Study. JAMA 2003;290(6):790-7. 8. Turner JS, Michell WL, Morgan CJ, Benatar SR. Limitation of life support: frequency and practice in a London and a Cape Town intensive care unit. Intensive Care Med 1996;22(10):1020-5. 9. Buckley TA, Joynt GM, Tan PY, Cheng CA, Yap FH. Limitation of life support: frequency and practice in a Hong Kong intensive care unit. Crit Care Med 2004;32(2):415-20. 10. Jakobson DJ, Eidelman LA, Worner TM, Oppenheim AE, Pizov R, Sprung CL. Evaluation of changes in forgoing life-sustaining treatment in Israeli ICU patients. Chest 2004;126(6):1969-73. 11. Iyilikçi L, Erbayraktar S, Gökmen N, Ellidokuz H, Kara HC, Günerli A. Practices of anaesthesiologists with regard to withholding and withdrawal of life support from the critically ill in Turkey. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48(4):457-62. 12. Bilgen H, Topuzoğlu A, Kuşçu K, Altuncu E, Ozek E. End-of-life decisions in the newborn period: attitudes and practices of doctors and nurses. Turk J Pediatr 2009;51(3):248-56. 13. Özcan Şenses M. Yoğun bakım ünitelerinde yaşam sonu kararlarına ilişkin hekim ve hemşirelerin tutumları. Kocaeli: Kocaeli Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü; 2009. 44

Yaşamı destekleyen tedaviler: Ne zaman esirgenmeli? Ne zaman sonlandırılmalı?

Tutumu (1992). Saglıkla İlgili Uluslararası Belgeler. Ankara: Türk Tabipleri Birligi Merkez Konseyi; 1998. 30. Hasta Hakları Yönetmeliği. Resmi Gazete Tarihi: 01.08.1998, Resmi Gazete Sayısı: 23420. 31. Türk Tabipleri Birliği Etik Kurulu. Yaşamın sonuna ilişkin etik bildirge. İçinde: Türk Tabipleri Birliği Etik Bildirgeleri. İstanbul: TTB Yayınları; 2010. s. 27-30. 32. T.C. Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi Başkanlığı. Palyatif Bakım Programı. Erişim tarihi: 07 Ocak 2011, adres: www.kanser.gov.tr/folders/file/ palyatif.pdf. 33. Mappes T, DeGrazia D. Biomedical ethics. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. 34. Guven T, Sert G. Advance directives in Turkey’s cultural context: examining the potential benefits for the implementation of patient rights. Bioethics 2010;24(3):127-33. 35. Emanuel LL. Advance directives and assessment of decision-making capacity (Chapter 62). In: Berger AM, Shuster JL, Von Roen JH, editors. Principles and practice of palliative care and supportive oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 687-96. 36. Smith DH, Veatch RM. A Report by The Hasting Center, Medical Ethics Series Guidelines on the Termination of Life-Sustaining Treatment and the Care of the Dying. Bloomington&Indianapolis: Indiana University Press; 1987. 37. Behl D, Jatoi A. What do oncologists say about chemotherapy at the very end of life? Results from a semiqualitative survey. J Palliat Med 2010;13(7):831-5. 38. Stanley JM. The Appleton International Conference: Developing guidelines for decisions to forgo life-prolonging medical treatment. Journal of Medical Ethics 1992;18. The web site: http://www.lawrence.edu/dept/

bioethics/Appleton_Interna_Confer.html (Ulaşım: 13 Aralık 2010). 39. Jonsen AR, Siegler M, Winslade WJ. Clinical ethics, a practical approach to ethical decisions in clinical medicine. New York: McGraw-Hill Inc; 2006. 40. Grant M, Sun V. Advances in quality of life at the end of life. Semin Oncol Nurs 2010;26(1):26-35. 41. British Medical Association. Withholding or withdrawing life-prolonging medical treatment, guidance for decision making. 2nd. ed. London: BMJ Books; 2000. 42. Trice ED, Prigerson HG. Communication in end-stage cancer: review of the literature and future research. 2009;14 Suppl 1:95-108. 43. Schneiderman LJ, Jecker NS, Jonsen AR. Medical futility: its meaning and ethical implications. Ann Intern Med 1990;112(12):949-54. 44. Türk Tabipleri Birliği (TTB), (1999) Hekimlik Meslek Etiği Kuralları. http://www.ttb.org.tr/index. php?option=com_content&task=view&id=552&Item id=44 (Ulaşım: 13 Aralık 2010). 45. [No authors listed] Consensus statement on the triage of critically ill patients. Society of Critical Care Medicine Ethics Committee. JAMA 1994;271(15):1200-3. 46. Engelhardt HT Jr, Rie MA. Intensive care units, scarce resources, and conflicting principles of justice. JAMA 1986;255(9):1159-64. 47. Sprung CL. The future of ethical issues in critical care medicine. In: Carlson RW, Geheb MA, editors. Principles & practice of medical intensive care. USA: W.B. Saunders Company; 1993. p. 1740-4. 48. Economist Intelligence Unit. The quality of death, ranking end-of life care across the world. A report from the Economist Intelligence Unit Commissioned by Lien Foundation; 2010.

Türk Onkoloji Dergisi 2012;27(1):46-54

doi: 10.5505/tjoncol.2012.514 DERLEME REVİEW

Çok yapraklı lineer hızlandırıcılarda kolimatör tasarımlarının klinik önemi Multi-leaf collimator designs: the clinical significance of linear accelerators Aydın ÇAKIR, Hatice BİLGE İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Tıbbi Radyofizik Bilim Dalı, İstanbul

Radyasyon onkolojisinde, yüksek enerjili foton ışınlarına sahip lineer hızlandırıcılar yaygın olarak kullanılmaktadır. Teknolojik gelişmeler doğrultusunda, kullanılmakta olan lineer hızlandırıcıların kolimatör tasarımları da değişmiştir. Lineer hızlandırıcıların kolimatör tasarımlarındaki farklılık, alan kenarındaki ve alan dışındaki dozlarla doğrudan ilgilidir. Ortogonal bitişik alanların kullanıldığı radyoterapi tekniklerinde kolimatör tasarımları daha da önem taşımaktadır. Bu çalışmada, radyasyon onkolojisinde kullanılmakta olan lineer hızlandırıcıların kolimatör tasarımları ve bu tasarımların birbirlerine üstünlükleri mevcut literatür incelenerek araştırılmıştır. Bu çalışmanın sonunda, lineer hızlandırıcıların kolimatör tasarımındaki farklılıkların, alan kenarındaki doz dağılımının önemli olduğu klinik uygulamalarda etkili olduğu görülmüş ve detaylı olarak tartışılmıştır.

High-energy linear accelerators with photon radiation are widely used in radiation oncology. In parallel with the technological developments, the design of collimators used in linear accelerators is also changing. The difference in the design of the collimators is directly related to the dose at the edge and outside of the field. Collimator designs become even more important in radiotherapy techniques where adjacent orthogonal fields are used. In this study, the linear accelerators used in radiation oncology and collimator designs were investigated by examining the existing literature on the advantages of these designs. At the conclusion of this study, the differences in the design of collimators of linear accelerators and the dose distribution at the edge of the field were seen to be important and effective in clinical applications and are discussed in detail.

Anahtar sözcükler: Çok yapraklı kolimatör; geçirgenlik; yarıgölge.

Key words: Multi-leaf collimator; transmission; penumbra.

kemik ve diğer dokularda aynı soğurmayı verecek X-ışını cihazları üzerinde yoğun çalışmalar yapıldı. Yüksek enerjili X-ışını demetlerinin konvansiyonel tipte çalışan cihazlar ile elde edilemeyeceği anlaşıldığından, yüklü parçacıklar hızlandırılarak başka sistemler üzerinde araştırmalar yapıldı. Bu amaçlı ilk lineer hızlandırıcı, 1928 yılında İsveçli fizikçi Wideröe tarafından yapıldı. 1930’lu yılların sonunda yüksek frekanslı, çok kısa dalga boylu osilatörler geliştirilerek lineer hızlandırıcılarda, elektron hızlandırılmasında kullanıldı. Böylece de-

Medikal Lineer Hızlandırıcılar Radyoterapinin esasını X-ışınları ile yapılan tedavi teşkil etmektedir. Konvansiyonel enerji seviyesinde elde edilen X-ışınlarının giricilik kabiliyeti düşük olduğundan, derine yerleşmiş tümörlerin tedavisinde, tümörün üst kısmında bulunan sağlam dokular fazla miktarda doz almakta ve bilhassa cilt reaksiyonları fazla olmaktaydı. Kemik dokusu ile yumuşak doku arasındaki büyük soğurma farkları konvansiyonel X-ışınları ile yapılan tedavide bir sakınca teşkil etmekteydi. Bu sebepten,

İletişim (Correspondence): Dr. Aydın ÇAKIR. İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Tıbbi Radyofizik Bilim Dalı, İstanbul, Turkey. Tel: +90 - 212 - 414 24 34 e-posta (e-mail): cakiraydin@yahoo.com © 2012 Onkoloji Derneği - © 2012 Association of Oncology.

Çok yapraklı lineer hızlandırıcılarda kolimatör tasarımlarının klinik önemi

ğişik enerjilerde hem X-ışını hem de elektron demetleri veren cihazlar yapıldı. Bu cihazlar, mikrodalga frekansında duran ya da ilerleyen elektromanyetik dalgalarla çalışmaktadır. İlerleyen dalgalarla çalışan cihazlarda hızlandırıcı tüpün ucunda, gelen dalganın yansımasını önleyen soğurucu bir sistem vardır. Duran dalgalarla çalışan cihazlarda ise hızlandırıcı tüpün her iki ucunda en fazla yansımayı sağlayacak, böylece yansıyan dalgaların gelen dalgalarla girişime uğramasıyla duran dalgaların oluşturulduğu sistemler vardır. Günümüzdeki medikal lineer hızlandırıcıların da esasını oluşturan ilk mikrodalgalı hızlandırıcılar, 1948’de İngiltere ve 1955’de Amerika’da kurulmuştur.[1]

Ayrıca cilt koruyucu özellikleri, Cobalt teleterapi cihazlarının yaydığı gama ışınlarından daha fazladır. Lineer hızlandırıcıların bu avantajları olmasına rağmen, maliyetleri yüksek ve bakımları oldukça güçtür. Modern medikal lineer hızlandırıcıya ait blok şema, Şekil 1’de verilmiştir. Çalışma prensipleri basitçe şöyledir: Güç kaynağı, merkezinde katot, çevresinde anot bulunan silindirik yapılı, impuls (atma) oluşturan şebeke ağı ve hidrojen thyratron lambalarını içeren modülatöre doğru akım verir. Elektrik akımı modülatörde depolanır ve bir kontrol sistemi, bu akımla belli aralıklarla titreşim oluşturur (mikrodalga). Modülatörden çıkan yüksek voltajlı atmalar magnetron veya klystron tüplerine ve aynı zamanda elektron tabancasına iletilir. Magnetron, elektromanyetik mikro dalgalar üreten, klystron ise elektromanyetik dalgayı güçlendiren düzeneklerdir. 15 MeV’den daha büyük elektronlar için klystron kullanılır. Hızlandırıcı (dalga klavuzu = waveguide), silindirik tüpten oluşmuş yaklaşık 10 cm çapındadır. ¼ dalga boyu aralıklarla metalik disk veya diagramdan oluşan seri bakır odacıklardan ibarettir. Bu tüpe yüksek derecede vakum uygulanır.

Lineer hızlandırıcılar röntgen tüplerinin çalışma prensipleri ile çalışırlar. Ancak, normal X-ışın tüplerinde elektronlar 400 kV’dan fazla hızlandırılamazlar. Anot ile katot arasındaki mesafe, lineer hızlandırıcılarda daha uzundur. Megavoltaj X-ışınları, katottan fırlatılan elektronların, megavoltaj elektrik potansiyel farkı ve mikrodalgalar sayesinde hızları ışık hızına yaklaştırılarak anoda çarptırılması sonucu elde edilir. Lineer hızlandırıcılarda, radyoaktif kobalt ünitelerinden daha yüksek enerjili ışınlar, daha keskin ve daha geniş alanlar elde etmek mümkündür.

Elektron tabancasından elde edilen elektronlar 50 keV’luk enerji ile (ışık hızının beşte ikisi kadar)

Şekil 1. Bir lineer hızlandırıcıya ait blok şema.

Türk Onkoloji Dergisi

hızlandırıcı bakır tüpün içine gönderilir. Magnetron veya klystrondan çıkan elektromanyetik dalgalar hızlandırıcı tüpe gelir. Böylece, yaklaşık 10 cm çaplı odacıklarda 3000 MHz frekansında titreşimler oluşturulur. Odacıkta oluşan bu yüksek frekanslı elektromanyetik dalgalar, odacığın ortasındaki kanala iletilir. Bu arada elektron tabancasından elde edilen elektronlar, 50 keV ile hızlandırıcı bakır tüpe girer, elektromanyetik dalgalara bindirilir ve odacıktan odacığa bu kanal boyunca doğrusal olarak hızlanarak ilerler. Bir elektrodun (odacık) içine girmekte olan bir parçacık, AC geriliminin periyodunun yarısına eşit bir zaman için, alan olmayan bir bölgeye sürüklenir. Bu yolla gerilim kutuplanması, parçacığın sürüklenme tüpü içinde geçirdiği süre içinde tersine çevrilir ve daha sonra parçacık, bir sonraki boşluğu geçerken hızlandırılır. Son odacıktan çıktığında elektronların hızları her odacıkta aldıkları hızların toplamına eşit olur. Bu işleme lineer hızlandırma denir.

tinin çıkacağı kafa kısmına yönlendirilir. Buradan da hedefe (target) veya yapının dışına verilir. Elektron demetleri enerjilerine göre yüzeysel, orta ve derin tedavide kullanılırken, X-ışını demetleri ise derine yerleşmiş tümörlerin tedavisinde kullanılmaktadır. Lineer hızlandırıcılarda çıkan ışınların odak noktası çok küçüktür (2-3 mm). Bu nedenle radyasyon demetinin sınırları keskindir. Elektronlar, tungsten gibi yüksek atomik sayılı bir metalden oluşmuş targete çarptırılarak frenleme X-ışını elde edilir. Bu fotonun yayılım yönü gelen elektronun enerjisine bağlıdır. Gelen elektronun kinetik enerjisi 100 keV’den az ise, X-ışının yayılımı tüm doğrultularda az veya çok eşittir. Elektronun enerjisi arttıkça, ileri doğrultuda X-ışını yayılımı artar. MV mertebesindeki X-ışını tüplerinde kullanılan geçirgen tip yüksek atom numaralı hedeflerin bir yüzüne elektronlar gelirken, diğer yüzünde X-ışınları oluşur. Gelen elektronun soğurulması için hedef yeterli kalınlıkta olmalıdır. Lineer hızlandırıcılarda X ışınları demeti heterojen dağılıma sahiptir.

Yüksek enerjiler ve yüksek akımlar için bir ilerleyen dalga kullanmak daha verimlidir. Bu ilerleyen dalganın tepe noktasında, parçacıkların hızlandırıcının boyunu, sanki bir sörf tahtası ile okyanus dalgasının tepesinde gezinirmiş gibi katettiklerini hayal edebiliriz. Dirençsel kayıplar yüksek olduğundan, bu ilerleyen dalgayı sürdürmek için, hızlandırıcı boyunca düzenli aralıklarla güç verilmelidir. Bu nedenden ötürü hızlandırıcılar, sürekli bir demet yerine pulslu bir modla çalıştırılırlar. Pulslu moda güç, sadece zamanın küçük bir kesri içinde sağlanmalıdır.

Bir lineer hızlandırıcının kafa kısmı şu bölümlerden oluşur: • X-ışın üretimi halinde, elektron hüzmesinin çarptırıldığı tungsten target; bütün elektronlar targette durdurularak frenlenme X ışınlarını oluştururlar. • Işın huzmesinin çapını tayin eden dairesel ilk kolimatör. • X-ışınlarını homojen hale getiren koni şeklindeki “egalizatör” denilen filtre.

Lineer hızlandırma odalarına iletilen titreşimlerin hepsinin aynı frekansta olmasını sağlamak, frekans düzenleyicisi ve lineer hızlandırıcı tüpünde oluşabilecek iyonları tutarak daha önce oluşturulan vakumu sağlamak için vakum pompası kullanılır. Elektronları bir demet halinde toplamak ve bu halde hedefe göndermek için manyetik odaklayıcılar kullanılır. Yüksek enerjili elektronlar, hızlandırıcının çıkış penceresinden, en yüksek enerjilerini kazanarak, 3 mm çapında pencil beam olarak çıkarlar. Enerjileri yaklaşık 5 MV/metre’dir. Daha yüksek enerjili ışınlar elde etmek için, bu huzme, tüp ile hedef arasındaki yönlendirici mıknatıs (bending) ile 900 veya 2700 saptırılarak elektron deme-

• Elektron demetini homojen hale getiren (elektron ışınlaması halinde, yani tungsten hedefin kullanılmadığı durumlarda devreye girer) manyetik alan oluşturan difüzör veya “elektron süpürgesi”; bu, elektronların homojen şekilde dağılmasını sağlar. • Verilen dozun iki ayrı iyon odasında ölçülerek ışın demetinin şiddetini ve simetrik olup olmadığının kontrolünü sağlamak için iki ayrı iyonizasyon odası. • Tedavi sahalarının tayini için hareketli çenelerden yapılmış olan ikincil kolimatör bulunmaktadır. 48

Çok yapraklı lineer hızlandırıcılarda kolimatör tasarımlarının klinik önemi

Şekil 2. Elekta (Elekta Oncology Systems, Norcross, GA), Varian (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA) ve Siemens (Siemens Medical Systems Inc., Concord, PA) hızlandırıcılarına ait kolimatör yapıları.

cede kalkan görevi görür. X-ışınları hedefi, saçıcı foil, düzleştirici filtre, iyon odası, sabit ve hareketli kolimatör ve ışık sistemini kapsar. Elektronların hedefe çarpması sonucu bir kısım enerjileri X-ışınına dönüşürken geri kalanı ısı olarak açığa çıkar. Demeti homojen hale getiren düzenleyici filtre; kurşun, tungsten, uranyum, çelik, alüminyum veya bunların birleşiminden oluşur. Hareketli kolimatör kurşun veya tungstenden yapılmış olup kaynaktan 100 cm uzaklıkta 40 x 40cm2 kadar (simetrik ve asimetrik) açılarak tedavi alanını belirler. Işık lokalize sistemi ışık kaynağı tedavi alanının boyutunu saptamak için kullanılır. Işık alanı ile radyasyonun hedef alanı birbiri üzerine düşürülür. Elektronlar için değişebilir kolimatör veya aplikatörler kullanılır.

Kafa Kısmı (Gantry) Lineer hızlandırıcılar, radyasyon kaynağının yatay eksen üzerinde döndürebilecek şekilde tasarlanır. Gantry yatay bir eksen etrafında dönerken kolimatör de alanın merkezinden geçen dik eksen etrafında döner. Gantry’nin dönme ekseni ile kolimatörün dönme eksenlerinin kesiştiği noktaya izomerkez (isocenter) denir. Lineer hızlandırıcıda target malzemesi suyla soğutulur. X-ışınlarının en yüksek enerjisi gelen elektronun enerjisine eşittir. Elektron modunda, kalem genişliğindeki elektron ışını, tedavi alanı boyunca aynı (uniform) elektron akısı sağlamak için saçıcı tabaka- (scattering foil) düzenleyici filtre ile genişletilir. Saçıcı tabaka ince bir metalden yapılmıştır ve genelde bu metal kurşundur. Bu tabaka kalınlığı önemlidir. Saçılma sırasında frenlenme ışınları çıkar. Elektron demetinde bu ışınlardan kaynaklanan X-ışını bulaşıklığı %5’den azdır. Bulaşmayı azaltmak amacıyla tabaka yeterince ince olmalıdır. Yine bu modda elektronların havada saçılmasından dolayı ikinci kez bir kolimasyona gereksinim duyulur. X-ışını modunda yüksek enerjili elektronlar sırası ile önce hedefe, saçıcı tabakaya, düzeltici filtreye (flattening filter) iyon odalarına, gerektiğinde wedge filtreden (motorize) ve hareketli kollimatör sisteminden geçerler.

Düzeltici filtre simetrik alanlar için yapılmış olup, asimetrik alanlarda kullanıldığında, temel dozimetrik parametrelerde değişiklikler olabilir. Işın, birincil kolimatör ile şekillendirilip, doz ölçüm birimine (ion chamber) gelir. İyon odası ile doz, doz hızı, düzgünlük ve simetri gibi fiziksel parametreler ölçülür. İkincil kolimatörde bulunan hareketli X ve Y çeneleri ile de tedavi alanları oluşturulur. Şekil 2’de farklı hızlandırıcılar için kolimatör yapıları verilmiştir. Çokyapraklı Kolimatör (Multileaf Kolimator - MLC)

Gantry, kurşun tungsten veya kurşun tungsten alaşımı olan yüksek yoğunluklu koruyucu mataryel içerir. Radyasyon sızıntısına karşı yeterli dere-

Tedavide düzenli veya düzensiz alan oluşturmak için birçok liften oluşan, birbirinden bağım49

Türk Onkoloji Dergisi

lenght

height

end

Elekta

Varian

side

Siemens

width

Şekil 3. Elekta, Varian ve Siemens hızlandırıcılarına ait MLC tasarımları.

Şekil 4. Varian (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA) hızlandırıcılarına ait MLC tasarımı.

sız ve otomatik hareket edebilen sistemlerdir. Üreticiye göre değişen tiplerde MLC’ler vardır. Şekil 3 değişik MLC yapılarını göstermektedir. Her lifin kalınlığı ışın geçirgenliği <%1 olacak şekildedir. Yaprakların genişliği izosantrda MLC dizaynına göre 0. öv 5-1 cm’dir. Lif dizaynları MLC’nin fokuslama özelliklerini önemli ölçüde etkiler. Fo-

kuslama özellikleri paralel, tek fokuslu ve çift fokuslu olmak üzere gruplanır.[2-4] Şekil 4’de tek focus özelliğine sahip Varian cihazlarına ait bir MLC yapısı görülmektedir. MLC dizaynları MLC uçları ile bitişik iki MLC arasında farklı penumbra değerleri oluşturur. Paralel lifler, birbirine paralel kenarlara sahip liflerden oluşur.

Şekil 5. Siemens (Siemens Medical Systems Inc., Concord, PA) Primus lineer hızlandırıcısına ait kolimatör yapısı. 50

Çok yapraklı lineer hızlandırıcılarda kolimatör tasarımlarının klinik önemi

Tek fokuslu liflerin uçları genellikle yuvarlaktır. Çift fokuslu liflerin ise huzme diverjansına uyan uçları vardır. Lifler dairesel bir ark üzerinde hareket ederler. Çift fokus özelliği nokta kaynaktan huzme yayılırken huzme diverjansına uygun hareket etme özelliği sağlar. Böylece küçük penumbra elde edilebilir. Şekil 5’de double focus özelliğine sahip Siemens lineer hızlandırıcı cihazının kolimatör yapısı verilmiştir.

Tablo 1 Elekta, Siemens ve Varian hızlandırıcıları için MLC özellikleri

MLC’lerin kullanımıyla 3 Boyutlu Konformal Radyoterapi ile target volümde istenen dozu elde etmek ve normal dokuları korumak mümkün olmaktadır. Bununla birlikte MLC genişlikleririnin sınırlı olması sebebiyle alan kenarlarında izodoz dağılımları kişiye özel bloklarda olduğu gibi kesin değildir. Bu, alan kenarlarında bulunan kritik organlar için risk teşkil etmektedir. MLC kenarlarındaki doz düşüşünün MLC genişliğinin azaltılmasıyla düştüğünü 5 ve 10 mm MLC’li planları karşılaştırarak göstermişlerdir. 5 mm genişliğindeki MLC’lerin CNS olgularında daha iyi konformite verdiğini bununla birlikte sağlıklı dokuların daha iyi korunduğunu göstermişler. Das ve ark. Siemens lineer hızlandırıcı cihazı için MLC ile cerroband bloklar arasındaki penumbra farkını 1 mm’den az bulmuşlardır.[2] MLC’ler, standard bloklara kıyasla az da olsa penumbrayı artırırlar. Huq ve ark. Philips için MLC’ler tarafından oluşturulan efektive penumbrayı cerroband bloktan 0.5 cm daha geniş bulmuşlardır.[3,4]

Elekta

Siemens

Varian

MLC kalınlığı 75 mm Fokalizasyon Basit MLC uçları Yuvarlak Minumum açıklık 6 mm Overtravel 12.5 cm Interdijitasyon Yok MLC geçirgenliği <%2 MLC’ler arası sızıntı <%5

75 mm İki yönlü Fokalize 0 mm 10 cm Yok <%1 <%2

59 mm Basit Yuvarlak 0.2 mm 20 cm Var <%2.5 <%4

Siemens, Varian ve Elekta cihazlarına ait penumbra Şekil 6’da gösterilmiştir. Girinti ve Çıkıntı Etkisi (Tongue and Groove Effect) MLC uçlarının tam fokalize olmaması lifler arasında gap kalmasına neden olmaktadır. Bu da önemli problemleri beraberinde getirmektedir. Birbirine komşu iki MLC arasındaki sızıntıyı minimuma indirmek üretici firmaların öne sürdüğü çözümlerden biri tongue and groove tasarımıdır (Şekil 7).

40 20 0 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 Alan merkezinden uzaklık (cm)

-5.5

-10.20

7.0

-5.15

Doz (%)

8.0 Varian Siemens Elekta

Penumbra genişliği (%80-%20) mm

100

-10.0

-15.5

• Bu dizaynda MLC’lerin sol ve sağ köşelerinin transmisyonları birbirinden farklıdır.

Elekta

6.0 5.0 4.0 3.0 -10

Siemens Varian

-5

Alan merkezinden uzaklık (cm)

Şekil 6. Elekta, Varian ve Siemens cihazlarına ait penumbra.

Türk Onkoloji Dergisi

Elekta

Siemens

Varian

Şekil 7. Elekta, Siemens ve Varian cihazları MLC’lerine arasındaki ait tongue & groove dizaynları.

• Birbirine komşu iki MLC’nin hızları birbirinden farklıdır.[5-12]

Tartışma IMRT, 3-D konformal tedavinin gelişmiş bir şeklidir. Bu tedavi tekniği ile sağlıklı dokuları daha iyi koruma olanağı sağlaması nedeniyle, tümörde daha yüksek dozlara ulaşılmasına imkan vermekte ve dolayısıyla yüksek tümör kontrolü sağlamaktadır. IMRT’nin kullanımı kompleks şekilli hedef volüm için doz artırımı, riskli organ dozunun düşürülmesi, doz homojenitesinin sağlanması, vs. açısından çok yararlı olmuştur. IMRT’de konformal doz dağılımı lineer hızlandırıcının kolimatöründe bulunan MLC yardımıyla elde edilir.

Tek sahada %15’e kadar çok alanlı bir tedavi ise %1.6’ya kadar doz değişimine değişimine sebep olmaktadır.[4] Şekil 9’da Siemens, Varian ve Elekta Lineer Hızlandırıcı cihazlarının kolimatör yapılarından dolayı oluşan tongue and groove effect görülmektedir. Şekil 10’da görüldüğü gibi Siemens cihazının kolimatör yapısından dolayı bu etki en azdır. Elekta için bu değer %67 iken Varian için %78, Siemens cihazı için %86 olmaktadır.

Tongue

Groove

Şekil 8. Varian cihazlarına ait tongue & groove dizaynı.

Şekil 9. Klinikte tongue & groove effect. 52

Çok yapraklı lineer hızlandırıcılarda kolimatör tasarımlarının klinik önemi

120 100

Dose (%)

80 60 Siemens Varian Elekta

40 20 0 -2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Distance (cm)

Şekil 10. Elekta, Siemens ve Varian cihazlarına ait tongue & groove effect.

2. Das IJ, Desobry GE, McNeeley SW, Cheng EC, Schultheiss TE. Beam characteristics of a retrofitted double-focused multileaf collimator. Med Phys 1998;25(9):1676-84. 3. Huq MS, Yu Y, Chen ZP, Suntharalingam N. Dosimetric characteristics of a commercial multileaf collimator. Med Phys 1995;22(2):241-7. 4. Huq MS, Das IJ, Steinberg T, Galvin JM. A dosimetric comparison of various multileaf collimators. Phys Med Biol 2002;47(12):N159-70. 5. Ezzell GA, Galvin JM, Low D, Palta JR, Rosen I, Sharpe MB, Guidance document on delivery, treatment planning, and clinical implementation of IMRT: report of the IMRT Subcommittee of the AAPM Radiation Therapy Committee. Med Phys 2003;30(8):2089-115. 6. Webb S. Intensity modulated radiation therapy. Bristol and Philadelphia: Institute of Physics Publishing; 2001. 7. Nutting C, Dearnaley DP, Webb S. Intensity modulated radiation therapy: a clinical review. Br J Radiol 2000;73(869):459-69. 8. Schlegel W, Bortfeld T, Grosu AL. New technologies in radiation oncology. Berlin Heidelberg: SpringerVerlag; 2006. p. 187-207. 9. Bayouth JE, Wendt D, Morrill SM. MLC quality assurance techniques for IMRT applications. Med Phys

Lineer hızlandırıcıların kolimator tasarımları radyasyon alan kenarında oluşan yarı gölge ile doğrudan ilgilidir. Kolimasyon sistemi, radyasyon alan kenarında %20-%80 arasındaki doz düşüş bölgelerinin (penumbra) miktarını belirler. Bu genişlik her lineer hızlandırıcıda aynı değildir. Bazı lineer hızlandırıcılarda alan kenarlarını oluşturan X ve Y kolimatörleri için aynı olurken bazı lineer hızlanlandırıcılarda farklıdır. Radyasyon onkolojisinde kullanılmakta olan lineer hızlandırıcıların yarı gölge genişlikleri değerlendirildiğinde Şekil 10’da görüldüğü gibi en az olan çift focus özelliğine sahip olan Siemens lineer hızlandırıcısına ait MLC dizaynı olduğu en geniş yarı gölgeye sahip diğer lineer hızlandırıcılarla kıyaslandığında daha dar yarıgölgeye sahip olması nedeniyle ileri teknoloji kabul edilen IMRT uygulamalarındaki tongue&groove etkisinin az olduğu görülmektedir. Kaynaklar 1. Khan FM. The physics of radiation therapy. USA, Lippincott Williams&Wilkins Company; 2003. 53

T端rk Onkoloji Dergisi

2003;30(5):743-50. 10. Kung JH, Chen GT. Intensity modulated radiotherapy dose delivery error from radiation field offset inaccuracy. Med Phys 2000;27(7):1617-22. 11. Klein EE, Hanley J, Bayouth J, Yin FF, Simon W,

Dresser S, et al. Med Phys 2009;36(9):4197-212. 12. Ling CC, Zhang P, Archambault Y, Bocanek J, Tang G, Losasso T. Commissioning and quality assurance of RapidArc radiotherapy delivery system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(2):575-81.