Enfermedades cardiovasculares

Protocolo de estudio Versi贸n 31 agosto 2009

ESTUDIO de DETECCION y SEGUIMIENTO de ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR y FACTORES de RIESGO en el CONO SUR de LATINO AMERICA

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009

Índice Resumen del estudio……………………………………………………….… pág 4 Constitución del equipo de trabajo.……………………………………….… pág 5 Antecedentes y justificación………………………………………………….. pág 7 1. Métodos 1.1 Diseño del estudio….……….……..……………………………………… pág 10 2. Población del estudio 2.1 Características poblacionales…..….…..……………………………….…pág 10 2.2 Criterios de inclusión y exclusión.….……………………………………pág 11 2.3 Métodos de muestreo…….……….………………………………………pág 11 2.4 Plan de reclutamiento…..………….……………………………………...pág 12 3. Mediciones 3.1 Mediciones basales………..………….……………………………………pág 12 3.2 Estrategias de reducción de pérdidas en la etapa basal………………..pág 16 3.3 Mediciones seguimiento….………….……………………………………pág 17 3.4 Plan de reducción de pérdidas en el seguimiento……………………...pág 17 4. Definición y clasificación de eventos 4.1 Definición y clasificación de eventos primarios 4.1.1 Muerte…………………………………………………………….………pág 18 4.1.2 Infarto…………………………………………………………………..…pág 20 4.1.3 Angina………………………………………………………………….…pág 22 4.1.4 Insuficiencia cardíaca……………………………………………………pág 23 4.1.5 Eventos cerebrovasculares……………………………………………...pág 24 4.1.6 Enfermedad vascular periférica…………………………………..……pág 27 4.1.7. Revascularización……………………………………………………….pág 28 4.2 Otras definiciones 4.2.1 Hipertensión arterial …………………………………………………....pág 28 4.2.2 Obesidad……………………………………………………………….…pág 28 4.2.3 Dislipemia…………………………………………………………..….…pág 28 4.2.4 Diabtes mellitus ……………………………………………...……….…pág 28 4.2.5 Intolerancia a la Glucosa..…………………………………...……….…pág 28 5. Identificación de eventos 5.1 Fuentes de información……………………………………………...…....pág 29 6. Investigación de eventos 6.1 Investigación de eventos no fatales………………………………….…..pág 30 6.2 Investigación de eventos fatales……………………………………….…pág 30 7. Metodología de reporte de datos ……………..…………………….……pág 30 8. Revisión y adjudicación final del evento………………………….……pág 30 9. Control de calidad del trabajo de campo

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 9.1 Repetición de mediciones……………………………...…………………pág 31 9.2 Estandarización……………………………………………………………pág 31 9.3 Programa de entrenamiento…………………………………..…………pág 32 9.4 Procedimientos de monitoreo……………………………………………pág 32 9.5 Control de calidad del laboratorio………………………………………pág 33 10. Procesamiento de datos 10.1. Sistema e ingreso datos…………………………………………………pág 33 10.2. Monitoreo control de calidad de datos………………………………..pág 33 11. Análisis estadístico 11.1 Cálculo de tamaño muestral……………………………………………pág 34 11.2 Plan de análisis... ………………………………………………………..pág 36 12. Aspectos éticos……………………………………………………………pág 37 13. Cronograma del estudio…………………………………………………pág 39 14. Bibliografía…………………………………………………..……………pág 41 Apéndice A: Instrumento: Versión preliminar Apéndice B: Consentimiento informado Apéndice C: Cronograma del estudio

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Resumen del estudio Este es un estudio observacional que fue diseñado con el fin de investigar la prevalencia y la distribución de los factores de riesgo, así también como la incidencia de enfermedad cardiovascular de la población general. En nuestro conocimiento, se trata del el primer estudio poblacional que se desarrolla con ésta metodología en Latinoamérica. Sus principales fortalezas residen en el tamaño y la representatividad de la muestra (muestreo aleatorizado polietápico), la duración del seguimiento, así también como en las variables seleccionadas que se relevarán.

El estudio incluirá una muestra probabilística de 8000 mujeres y hombres adultos entre 35 y 74 años no institucionalizados, (2,000 por sitio) provenientes de Bariloche, Marcos Paz (Argentina), Temuco (Chile) y Canelones (Uruguay), En la primera etapa del estudio un entrevistador especialmente entrenado realizará una encuesta en el hogar para relevar información sobre hábitos de vida (alimentación, actividad física, calidad de vida, tabaquismo, consumo de alcohol), datos sociodemográficos (edad, sexo, ocupación, condiciones de vida), acceso y utilización de servicios de salud (consultas, análisis de laboratorio, hospitalizaciones, etc.), factores de riesgo y enfermedades (presión alta, diabetes mellitus, problemas cardiovasculares y otros). Una vez finalizado el cuestionario, el entrevistador invitará al participante a asistir a un centro de salud para completar las evaluaciones (examen físico, muestra de sangre y ECG).

El seguimiento se realizará anualmente por vía telefónica, realizándose a los dos años de la encuesta y medición basal, los mismos controles que en la visita clínica inicial. La duración del seguimiento de la cohorte para este estudio, será de 4 años en total.

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 COMITÉ de DIRECCION del ESTUDIO (STEERING COMMETTEE) Investigador Principal y Director de CESCAS/IECS. Argentina: Adolfo Luis Rubinstein, MD, MSc, PhD, Co-Investigador Principal, Universidad de Tulane, New Orleans. Estados Unidos: Jiang He, MD, PhD Co-Investigadora Principal, CESCAS/IECS. Argentina: Vilma Irazola, MD, MSc Investigador principal Temuco, Chile: Fernando Lanas M.D, MSc. Universidad de la Frontera (UFRO).

Investigador principal Canelones, Uruguay: Jose Aníbal Manfredi M.D, Universidad de la República (U de la R).

Investigador principal Bariloche, Argentina: Matías Calandrelli M.D, Héctor Investigador principal Marcos Paz, Argentina: Héctor Olivera M.D, Coordinador del Programa de entrenamiento. Fernando Rubinstein M.D, MPH, CESCAS/IECS. Argentina

INVESTIGADORES CESCAS (por orden alfabético) Bardach Ariel MD, MSc. CESCAS/IECS.Argentina Colantonio Lisandro MD, MSc (c). Asistente de Investigación. CESCAS/IECS. Argentina Galante Julieta MD, Asistente de Investigación. CESCAS/IECS. Argentina .

Gibbons Luz MSc. Estadística. CESCAS/IECS. Argentina Gutierrez Laura MSc. Estadística y Manejo de Datos. CESCAS/IECS. Argentina Poggio Rosana MD MSc (c), Asistente de Investigación. CESCAS/IECS. Argentina

OTROS INVESTIGADORES QUE COLABORAN EN EL PROYECTO: Augustovski Federico MD, MSc. CESCAS/IECS. Argentina Bazzano Lydia A., MD, PhD, MPH. Universidad de Tulane, New Orleans.

Estados Unidos Caporale Joaquín MSc. Economista de la salud. CESCAS/IECS Chung-Shiuan Chen, MS. Estadístico. Universidad de Tulane, New Orleans.

Estados Unidos Pichón Riviere Andrés MD, MSc. CESCAS/IECS. Argentina Ponzo Jacqueline, MD. Asistente de investigación, Canelones, Uruguay Serón Silva Pamela. PT, MSc. Asistente de investigación. Temuco, Chile

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Protocolo de estudio Versi贸n 31 agosto 2009 INSTITUCION COORDINADORA del ESTUDIO Centro de Excelencia en Salud CArdiovascular para el cono Sur (CESCAS) Instituto de Efectividad Cl铆nica y Sanitaria. Buenos Aires, Argentina (IECS)

NOMBRE del PATROCINADOR Instituto Nacional del Coraz贸n, Pulm贸n y Sangre. Institutos Nacionales de Salud. (NHLBI). Bethesda, Estados Unidos

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Antecedentes y justificación Carga global de enfermedad cardiovascular en los países en desarrollo: Las enfermedades crónicas no transmisibles están aumentando en todo el mundo y en este contexto, las enfermedades cardiovasculares (ECV) son las causantes de casi 18 millones de defunciones por año, representando el 11% de la carga de enfermedad global. Más aún, en países de ingresos medios y economías en transición, las ECV representan la carga de enfermedad de crecimiento más acelerado. De hecho, las ECV, el cáncer, las enfermedades respiratorias crónicas y la diabetes dan cuenta de alrededor de 60% de las muertes, de las cuales 80% ocurren en países de bajos y medianos ingresos. Se ha proyectado que en 2015, 41 millones de personas morirán por enfermedades crónicas si no se conciertan acciones efectivas en su prevención y tratamiento.

Es más, en los países de bajos y medianos ingresos, casi la mitad de esas muertes ocurrirá en personas menores de 70 años, comparada con sólo 27% correspondiente a este grupo etario en países de altos ingresos. Debido a ello, la Organización Mundial de la Salud (OMS), recientemente volvió a remarcar la importancia de las enfermedades crónicas como un problema de salud mundial y llamó a los gobiernos y la comunidad internacional toda a promover acciones efectivas para reducir la mortalidad por estas causas (1). La meta mundial es reducir las tasas de mortalidad por enfermedades crónicas en un 2% adicional cada año; con ello se podrían evitar 36 millones de muertes entre 2005 y 2015 (2). Además, mediante la comparación de los niveles del PBI de cada país (recomendado por la OMS) estos países se ahorrarían casi un 10% de la pérdida esperada de los ingresos a largo plazo (3). La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte, responsable del 30% de todas las muertes en el mundo, como así también de la pérdida de años de vida ajustados por discapacidad. A pesar de que las tasas de mortalidad cardiovascular ajustadas por edad han disminuido en los países desarrollados, éstas se incrementaron en los países de bajos y medianos ingresos, alcanzando un 80% de la carga global de enfermedad(4).

Carga de la enfermedad cardiovascular en América Latina y el Cono Sur: Se estima que desde 1990 hasta 2020 la mortalidad por cardiopatía isquémica y ECV se incrementará en América Latina aproximadamente en un 145% (hombres y mujeres), en comparación con un aumento del 28% para las mujeres y un aumento del 50% para los hombres durante el mismo período en los países desarrollados (5).

Las estrategias para manejar las enfermedades cardiovasculares se han desarrollado en gran medida para países de altos ingresos, pero éstas no pueden ser implementadas en la mayoría de los países en desarrollo. Sin embargo, hay evidencia contundente, sobre la posibilidad de reducir en un 50% 7

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 la mortalidad cardiovascular modificando tan sólo tres factores de riesgo, tabaquismo, hipertensión arterial y el colesterol elevado. Por otra parte, al menos el 75% de las enfermedades cardiovasculares pueden ser explicadas por otros factores de riesgo más proximales como la dieta no saludable, la escasa actividad física y el tabaco (6). La mayoría de estas afecciones son evitables y hay evidencia sobre la eficacia de intervenciones destinadas a reducir la carga de la enfermedad mediante el control de los factores de riesgo. En el Informe Mundial de la Salud 2002 (OMS), 26 factores de riesgo fueron evaluados y clasificados según su importancia. Los principales factores de riesgo identificados para la mayoría de los países de América Latina fueron la hipertensión arterial, un elevado índice de masa corporal, el alcohol y el hábito de fumar (7). Además, la mayoría de los factores de riesgo cardiovasculares en el Cono Sur podrían explicarse por el consumo de tabaco, lípidos anormales, obesidad abdominal e hipertensión arterial. Esto fue demostrado en el estudio INTERHEART que incluyó 3125 casos y controles de diferentes países de América Latina (8).

Los datos disponibles sobre los factores de riesgo cardiovasculares en Argentina, Chile y Uruguay proceden en su mayoría de estudios transversales basados principalmente en el auto-reporte o estudios realizados en pequeñas muestras de conveniencia, que proporcionan estimaciones poco confiables. Si bien estos tres países han realizado encuestas sobre los factores de riesgo a nivel nacional (Argentina en 2005 (9), de Chile en 2004(10) y Uruguay en 2006(11)), estos estudios, aunque en un principio útiles para la vigilancia, tendrían importantes limitaciones. En la Argentina, todos los factores de riesgo fueron evaluados por auto-reporte, no incluyendo la evaluación de las enfermedades cardiovasculares. En Uruguay, dos tercios de los participantes no realizaron las mediciones físicas y/o bioquímicas. En Chile, aunque se midieron algunos factores de riesgo, las patologías cardiovasculares fueron auto-comunicadas.

Ninguno de estos estudios contaba con seguimiento prospectivo. Estas diferencias metodológicas hacen que estos datos no sean comparables.

Un estudio reciente involucró a siete ciudades de América Latina (incluyendo Buenos Aires y Santiago de Chile) proporcionando datos de prevalencia sobre los factores de riesgo, pero de nuevo, se basa en muestras pequeñas y no incluyeron a participantes de Uruguay (12). Algunos estudios retrospectivos, como el INTERHEART (8) de América Latina, han proporcionado algunas estimaciones sobre el efecto de los factores de riesgo cardiovascular. Hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio longitudinal en poblaciones o regiones, que brinden una estimación sobre impacto de estos factores de riesgo sobre la incidencia de los eventos cardiovasculares. Por lo tanto, la falta de estudios con seguimiento impide a nuestros países la posibilidad de conocer las necesidades locales, y los datos necesarios para determinar la carga de enfermedad cardiovascular, así como también la estratificación de los factores de riesgo y la 8

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 identificación de estrategias de gestión a nivel poblacional. Por consiguiente, debido a la limitada e imprecisa evidencia disponible, existe una fuerte necesidad de desarrollar un estudio de cohorte poblacional para hacer frente a las brechas de conocimiento que aún subsisten y la formulación de políticas sobre el impacto de las enfermedades cardiovasculares en nuestros países. Este estudio generará estimaciones exactas sobre la prevalencia, distribución y tendencia secular de las ECV y los factores de riesgo de esta región. Estos datos proporcionarán nuevos conocimientos sobre factores de riesgo evitables para el desarrollo de ECV. Dicha información contribuirá a mejorar las estrategias de salud pública basadas en la aplicación de intervenciones de atención primaria, ayudando de esta forma a mejorar la salud cardiovascular en América Latina.

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1. Métodos 1.1 Diseño del estudio Se trata de un estudio observacional de cohorte prospectiva con seguimiento a 4 años. El estudio constará de dos etapas. En la primera etapa se recolectarán los datos basales referentes a la exposición (factores de riesgo) y prevalencia de la enfermedad cardiovascular. En la segunda etapa, se obtendrán los datos del seguimiento los cuales determinarán la tasa de incidencia de enfermedad cardiovascular y la asociación entre la exposición y el evento.

2 Población del estudio 2.1 Características poblacionales El estudio incluirá una muestra probabilística de 8000 mujeres y hombres adultos entre 35 y 74 años, no institucionalizados, (2,000 participantes por sitio) provenientes de Bariloche, Marcos Paz (Argentina), Temuco (Chile) y Canelones (Uruguay) Las características de las localidades seleccionadas son las siguientes: a) Ciudad de Bariloche: Ubicada en el norte de la Patagonia, cuenta con 120,000 habitantes incluyendo las áreas circundantes. Existe un fuerte compromiso por parte de los investigadores y de las autoridades de salud local. La población participó hace 2 años en un proyecto de pequeña escala brindando una excelente respuesta al mismo. El sitio conduce múltiples proyectos de investigación, que incluyen registros nacionales y protocolos clínicos. b) Ciudad de Marcos Paz: Localizada en la provincia de Buenos Aires, cuenta con 50,000 habitantes incluyendo las áreas circundantes. Está ubicada a 60 kms de Buenos Aires. Las autoridades de salud provinciales así también como las locales demostraron un fuerte compromiso con el proyecto de investigación propuesto. La ciudad está incluida en un programa de municipios saludables, y éste se implementa a lo largo de todo el país. Organizaron numerosos programas de atención primaria a la comunidad a través de promotores de salud, algunos de ellos focalizados en hábitos de vida y prevención de factores de riesgo cardiovasculares. c) Ciudad de Temuco: Localizado en el sur de Chile, cuenta con 240,000 habitantes incluyendo áreas circundantes. La principal universidad local es la Universidad de la Frontera (UFRO), la cual está muy comprometida con el proyecto. El investigador principal y otros investigadores condujeron varios programas comunitarios y de intervención en Temuco, sobre enfermedad cardiovascular y sus factores de riesgo.

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 d) Departamento de Canelones. Limítrofe con Montevideo, capital de Uruguay, es el segundo Departamento del País en población. El estudio se realizará en las localidades de Pando y Barros Blancos, seleccionadas por características demográficas y por la presencia en el territorio de la sede universitaria que será referencia institucional para este trabajo. El liderazgo del proyecto en Uruguay estará a cargo de la Facultad de Medicina (Universidad de la República), a través de la coordinación de tres Departamentos: Medicina Familiar y Comunitaria, Medicina Preventiva y Social, y Cardiología.

Para la selección de estas localidades se tomaron en cuenta las siguientes consideraciones: 1-Población: las características poblacionales de estas ciudades sigue el patrón de distribución de la pirámide poblacional del país. Sumado a ello las cuatro ciudades seleccionadas demostraron tener una población estable en los últimos 10 años, con una tasa de migración por debajo al 10%.

2-Infraestructura: para realizar investigación de calidad (adecuada recolección de datos y seguimiento).

3-Compromiso local: las autoridades locales e institucionales están fuertemente comprometidas con el estudio.

2.2 Criterios de inclusión y exclusión a) Criterios de inclusión • Ser residente permanente de la localidad más de 6 meses al año.

• Mujeres y hombres entre 35 y 74 años de edad • Brindar el consentimiento a participar por escrito b) Criterios de exclusión • Intención manifiesta de mudanza en los próximos 2 años • No está en condiciones de responder al cuestionario de forma autónoma (deterioro cognitivo, problemas de idioma) 2.3 Método de muestreo Se realizará un muestreo aleatorio estratificado poli-etápico por conglomerados, con el fin de seleccionar una muestra representativa de la población general entre 35 y 74 años de las localidades de Marcos Paz, Bariloche, Canelones y Temuco.

El muestreo constará de tres etapas, la unidad de primera etapa consistirá en muestrear aleatoriamente los radios censales de cada localidad, estratificados por nivel socioeconómico. En la unidad de segunda etapa, la selección se realizará a nivel de los hogares contenidos en cada radio. En la tercera etapa se seleccionará un individuo de cada hogar entre 35 y 74 años de edad.

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 La muestra final será estratificada por género con un 50% de mujeres y un 50% de hombres con una distribución de edades siguiendo las siguientes categorías: 35-44, 45-54, 55-64 y 65-74 años.

2.4 Plan de reclutamiento Los hogares seleccionados por el procedimiento del muestreo serán invitados a participar a través de una carta proveniente de CESCAS y la institución local, refrendada por las autoridades locales,, explicando los objetivos y características del estudio. El primer contacto con el participante lo realizará un entrevistador, que visitará el hogar seleccionado y procederá a la aleatorización de los integrantes que cumplan con los criterios de inclusión al estudio. En lo posible se realizará la encuesta en ese momento, de lo contrario se acordará una cita para la realización de la misma. Durante la visita al hogar, el entrevistador recolectará la información mediante un cuestionario y acordará la visita al centro de salud en donde se obtendrán las medidas físicas, un electrocardiograma y una muestra de sangre.

Para incrementar la participación durante la fase de reclutamiento, se tomarán las siguientes medidas: • •

•

Los centros de salud estarán ubicados en la misma localidad de la cual el participante fue seleccionado.

Para aquellos participantes que no puedan trasladarse hasta los centros de salud se proveerá de un traslado adecuado o se coordinará un control clínico en el hogar.

Se brindará diversidad de horarios para acordar la cita con el fin de adaptarse a las necesidades de los miembros de la comunidad.

3 Mediciones 3.1 Mediciones basales Las mediciones basales se realizarán en dos etapas (hogar y centro de salud), en las cuales se recogerá la siguiente información: Datos obtenidos mediante encuesta (ver Apéndice A) Socio-demográficos: Edad, género, educación, raza, ocupación, ingreso familiar y satisfacción de las necesidades básicas.

Utilización de recursos: Tipo de cobertura de salud y grado de utilización de servicios de salud.

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 Tabaquismo -Tabaquismo actual: persona que fuma diariamente al menos un cigarrillo, al momento de la encuesta.

-Ex-tabaquista: persona que habiendo sido fumador, no fuma en el momento de la encuesta.

- Tabaquismo pasivo: respirar involuntariamente aire contaminado por el humo de tabaco.

También se determinará, otros tipos de tabaquismo (pipa, cigarro), edad de inicio, años de exposición y cantidad de cigarrillos diarios.

Alcohol: Nivel de consumo (cantidad diaria, frecuencia, tipo de bebida alcohólica).

Actividad física: Tipo de actividad, frecuencia e intensidad, así también como la actividad física realizada en el tiempo libre, la relacionada al tipo de trabajo realizado y la comparación del nivel de ejercicio actual con el previo. Para ello se utilizará el Cuestionario Internacional de Actividad Física (IPAC), validado en Argentina y utilizado en la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo Cardiovasculares.

Alimentación: Tipos de alimentos, cantidad y frecuencia.

Autoreporte de: a) Enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hipertensión arterial, dislipemia, diabetes mellitus y enfermedad renal crónica. b) Tratamiento farmacológico y no farmacológico recibido por hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes o enfermedad cardiovascular. c) Historia familiar de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y diabetes prematura. d) Otras enfermedades crónicas (cáncer) Calidad de vida: La evaluación del estado de salud global y la calidad de vida se realizarán mediante los cuestionarios SF-12 y EQ5D, ambos validados en la población de Argentina.

Mediciones físicas y de laboratorio a) Tensión arterial: Observadores entrenados y certificados medirán la tensión arterial durante la visita al centro de salud. Dicho procedimiento se realizará siguiendo las recomendaciones brindadas por American Herat Association AHA (ver referencias). El estudio requiere que previo a la toma de presión, el participante permanezca sentado en reposo por 5 minutos y en los 30 minutos 13

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 previos no está permitido ingerir te, mate, café, fumar o realizar ejercicios. Se utilizará un esfingomanómetro estandarizado (mercurio o aneroide) con el manguito del tamaño adecuado El manguito se ubicará en el brazo derecho del participante inflado a 10 mm Hg, luego debe insuflarse hasta que la presión de éste, se encuentre a 30 mm Hg por encima del nivel en el cual el pulso radial dejó de palparse. Se deberán obtener tres mediciones, con intervalos de 2 minutos entre una y otra. Se descartará la primera medición y se promediarán las otras dos. Para determinar los valores de la presión arterial sistólica y diastólica, se considerarán el primer y el quinto sonido de Korotkoff respectivamente.

b) Mediciones antropométricas.

Observadores entrenados medirán: - Peso corporal: la medición se realizará con ropa interior y sin calzado. El peso será registrado en kilogramos y un decimal, utilizando balanzas de pie apoyadas sobre una superficie firme.

- Altura: se registrará sin calzado, en centímetros y un decimal sobre un plano Frankfort posicionado a un ángulo de 90° contra una cinta métrica metálica montada sobre la pared.

- Perímetro abdominal: Su utilizará un centímetro antropométrico tipo cinta. La circunferencia abdominal se registrará en centímetros y un decimal, en el plano horizontal a 1 cm por encima del ombligo que generalmente coincide con la circunferencia más angosta y tiene la ventaja de que es fácilmente reproducible - Perímetro de cadera: se realizara la medición a nivel de los trocánteres mayores, que en general coincide con la sínfisis pubiana. El sujeto deberá estar de pie, con los glúteos relajados y los pies juntos. La medición se registrará en centímetros y un decimal.

Se calcularán las siguientes fórmulas: - BMI: peso en Kgs/ altura2 (metros) - Índice cintura-cadera (IC-C)= Circunferencia de la cintura (en centímetros) Circunferencia de la cadera (en centímetros) c) Mediciones bioquímicas: - Medición de lípidos séricos: Se realizará por medio de una punción venosa, una extracción de sangre de 8 ml. El participante deberá estar al menos con 12 o más horas de ayuno para la medición de los lípidos en sangre. Las muestras serán procesadas y almacenadas temporalmente en el laboratorio del lugar de extracción, para luego ser enviadas al laboratorio central (Laboratorio Central del Hospital Italiano de Buenos Aires), en donde se almacenarán y analizarán.

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 Los niveles de colesterol total, HDL-colesterol y triglicéridos serán determinados enzimáticamente, utilizando los reactivos comercialmente disponibles. Los niveles de LDL-colesterol serán calculados utilizando la ecuación de Friedewald para los participantes que tengan <400 mg/dL de trigliceridemia. Según dicha ecuación, el LDL colesterol total es igual a: colesterol total – HDL colesterol – Triglicéridos/5.

COLESTEROL El Reactivo Colesterol se utiliza para medir la concentración de colesterol con un método cinético de punto final en un intervalo de tiempo fijo.1,2,3 En la reacción, la colesterol esterasa (CE) hidroliza los ésteres de colesterol a colesterol libre y ácidos grasos. El colesterol libre se oxida a colestén-3-ona y peróxido de hidrógeno mediante la colesterol oxidasa (CO). La peroxidasa cataliza la reacción de peróxido de hidrógeno con 4-aminoantipirina (4-AAP) y fenol para producir un producto de quinoneimina coloreado.

El Sistema SYNCHRON LX automáticamente suministra los volúmenes correctos de muestra y reactivo en una cubeta. La proporción utilizada es de una parte de muestra a 100 partes de reactivo. El sistema controla el cambio de absorbancia a 520 nanómetros. Este cambio en absorbancia es directamente proporcional a la concentración de colesterol en la muestra y es usado por el Sistema SYNCHRON LX para calcular y expresar la concentración de colesterol.

HDL-COLESTEROL Este método directo para HDL colesterol es un ensayo homogéneo que no requiere centrifugación ni ningún tratamiento previo fuera de línea. El método depende de un detergente especial que solubiliza únicamente las partículas de lipoproteína HDL y libera HDL colesterol para que reaccione con la colesterol esterasa y la colesterol oxidasa en presencia de cromógenos para producir un producto de color. El mismo detergente también inhibe la reacción de las enzimas de colesterol con las lipoproteínas LDL, VLDL y los quilomicrones mediante la adsorción a sus superficies. Un polianión contenido en el reactivo mejora la selectividad del ensayo de HDL colesterol estableciendo enlaces con LDL, VLDL y quilomicrones.

El Reactivo HDL Colesterol se usa para medir la concentración de colesterol mediante un método de punto final cronometrado.1,2 El Sistema SYNCHRON LX dispensa automáticamente los volúmenes apropiados de muestra de HDL colesterol y de reactivo en una cubeta. La proporción usada es una parte de muestra a 93 partes de reactivo. El sistema controla el cambio de absorbancia a 560 nanómetros. Este cambio en absorbancia es directamente proporcional a la concentración de colesterol en la muestra y es usado por el Sistema SYNCHRON LX para calcular y expresar la concentración de HDL colesterol.

TRIGLICÉRIDOS El Reactivo Triglicéridos GPO se utiliza para medir la concentración de triglicéridos mediante un método de punto final, en un 15

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 intervalo de tiempo fijo.1,2 Los triglicéridos en la muestra se hidrolizan a glicerol y ácidos grasos libres en virtud de la acción de la lipasa. Una secuencia de tres pasos enzimáticos acoplados que utilizan glicerol cinasa (GK), glicerofosfato oxidasa (GPO) y peroxidasa de rábano picante (HPO) provoca el acoplamiento oxidativo del ácido 3,5-dicloro-2-hidroxibenzeno sulfónico (DHBS) con 4-aminoantipirina para formar un colorante rojo de quinoneimina.

El Sistema SYNCHRON LX automáticamente suministra los volúmenes correctos de muestra y reactivo en una cubeta. La proporción utilizada es una parte de muestra a 100 partes de reactivo. El sistema controla el cambio de absorbancia a 520 nanómetros. Este cambio en absorbancia es directamente proporcional a la concentración de triglicéridos en la muestra y es usado por el Sistema SYNCHRON LX para calcular y expresar la concentración de triglicéridos.

- Medición de la glucosa plasmática: Para analizar la glucemia se requiere guardar la muestra extraída en tubos al vacío que contengan fluoruro de sodio.

La medición se realizará con el método enzimático modificado de hexokinasa.

El Sistema SYNCHRON LX determina la concentración de glucosa mediante un método cinético de oxígeno que utiliza un electrodo de oxígeno Beckman.1,2 Un volumen preciso de muestra (10 microlitros) se inyecta en una copa de reacción que contiene una solución de glucosa oxidasa. La proporción utilizada es de una parte de muestra a 76 partes de reactivo. La velocidad máxima de consumo de oxígeno es directamente proporcional a la concentración de glucosa en la muestra.3 - Medición de creatinina sérica: Se realizará mediante un método calorimétrico (JAFFE) estandarizada (IDMS-TRACEABLE) en mg/dL.

d) Electrocardiograma Se realizará un electrocardiograma de 12 derivaciones, estandarizado en 25 mm/seg y 1 mV de amplitud.

3.2 Estrategias de reducción de pérdidas en la etapa basal Para minimizar el ausentismo a las consultas clínicas se tomarán las siguientes medidas: •

Durante la entrevista en el hogar se solicitará la información de contacto en forma detallada del participante (teléfono fijo y celular, dirección de correo electrónico y postal), de por lo menos un familiar (padres,

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•

cónyuge, hermanos e hijos), amigo y/o vecino que pueda ubicar al participante.

A los individuos que no se presenten a la visita clínica programada basal, se intentará contactarlos para completar la misma ya sea en el centro de salud o en el hogar si fuese necesario.

3.3 Mediciones en el seguimiento Los datos del seguimiento serán relevados de la siguiente manera: a) Entrevista telefónica: Los participantes y/o allegados serán contactados anualmente con el fin de relevar la siguiente información: • Información de contacto actualizada • Antecedentes médicos en referencia a los factores de riesgo y ocurrencia de eventos ocurridos durante el seguimiento.

• Información sociodemográfica, hábitos y estilos de vida (tabaquismo, alcohol, actividad física, dieta, calidad de vida y antecedentes médicos).

• Utilización de servicios de salud (Apéndice, encuesta seguimiento) b) Visita clínica: A los dos años de la visita inicial, mediante una carta y llamado telefónico, se los convocará para la realización de una visita clínica en el centro de salud asignado. Durante la misma se realizará:  Mediciones físicas: tensión arterial, altura, peso, circunferencia de cintura y cadera  Electrocardiograma.  Mediciones de laboratorio: lípidos (colesterol total, HDL-colesterol, LDLcolesterol y triglicéridos), glucosa y creatinina plasmática. b3) Información referente a los eventos clínicos ocurridos durante el seguimiento.

3.4 Plan de reducción de pérdidas en el seguimiento Para minimizar el ausentismo a las consultas clínicas, se tomarán las siguientes medidas: • •

•

Para los que migraron a otra ciudad, se utilizará el teléfono, correo postal o correo electrónico para obtener la información A los pacientes que no se presenten en la visita clínica programada, se intentará contactarlos para completar la misma ya sea el centro de salud o en el hogar si fuese necesario.

Se enviará periódicamente a los investigadores de cada sitio una nota informativa sobre el progreso y los logros del estudio. También se enviará un boletín informativo, la devolución de los resultados del laboratorio a 17

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 los participantes enrolados en cada sitio, campaña publicitaria en las radios y diarios locales. Se estimulará la participación comunitaria a través de actividades que promocionen la salud. Se convocará a los líderes de cada comunidad a participar y prestar apoyo a nuestro estudio.

4. Definición y clasificación de eventos 4.1.1. Muerte El evento muerte será relevado a través de la entrevista telefónica, por el ausentismo a la visita clínica o aviso de algún allegado del participante. Esto generará en el sistema un alerta que informará de la misma al investigador principal y al centro coordinador (CESCAS).

En el caso de muerte hospitalaria, deberá concurrir al hospital, con el fin de obtener copias de los documentos fuentes (historia clínica, autopsia, estudios realizados) y en lo posible las causas de muerte que figuran en el certificado de defunción. En el caso de las muertes no hospitalarias (guardia externa, domiciliaria, muertes ocurridas durante el traslado al hospital o admitidos sin signos vitales) el coordinador intentará contactar al médico que estuvo a cargo para obtener la información requerida por el estudio. Cuando no es posible obtener la información, se contactará con los familiares o allegados con el fin de determinar la fecha, hora y causa de la misma. Luego, completará el formulario de eventos y enviará las copias de la información disponible al comité de adjudicación de eventos en CESCAS. *CLASIFICACIÓN según CAUSA de MUERTE A. Muerte por enfermedad coronaria ateroesclerótica (ECA) A1. Muerte por IAM Diagnóstico de INFARTO definitivo de 4 semanas de la muerte.

Nota: Las muertes causadas por una causa no coronaria subyacente en la que el evento terminal es un infarto de miocardio se atribuye a la causa subyacente - no a la EC. A2. Muerte definitiva por ECA Debe cumplir con TODOS de los siguientes criterios: 1. La falta de pruebas suficientes para diagnosticar “IAM definitivo “(pág 20 del protocolo) 2. Ausencia de enfermedad “no aterosclerótica” o “ateroesclerótica no coronaria” como potencial causa de muerte.

3. Presencia de uno o ambos de los siguientes resultados: a) Historia de dolor precordial dentro de 72 horas previas a la muerte b) Antecedentes de cardiopatía isquémica crónica tales como MI definido o posible, insuficiencia coronaria o angina de pecho, en ausencia de 18

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 enfermedad valvular u otra cardiomiopatía no-isquémica.

A3. Muerte posible por ECA Debe cumplir con TODOS los siguientes tres criterios: 1. La falta de pruebas suficientes para diagnosticar “Muerte por IAM” o “Muerte definitiva por ECA”.

2. Ausencia de enfermedad no aterosclerótica o ateroesclerótica no coronaria como potencial causa de muerte.

3. Certificado de defunción con causa subyacente compatible con enfermedad ateroesclerótica coronaria.

B) Muerte por accidente cerebro vascular (ACV) C) Muerte por otra enfermedad ateroesclerótica (no coronaria/no ACV) En ésta categoría se ubicarán las disecciones o aneurismas de Aorta en toda su extención.

D) Muerte por enfermedad cardíaca no ateroesclerótica En ésta categoría se considerarán a las enfermedades valvulares y miocardipatías con excepción de las isquémicas.

E) Muerte por enfermedad no cardíaca/desconocida

* SUB-CLASIFICACIÓN en forma de MUERTE Las categorías A, C y D se sub-clasificarán en: -Tiempo Es el tiempo trascurrido desde el inicio de los síntomas del episodio causal hasta la muerte. Las categorías se dividirán en: <1 hora; 1 a 24 hs; > 24 hs; desconocido.

-Mecanismo Discriminar el mecanismo/s más importante causante de la muerte (puede aplicar más de uno): a. Muerte arrítmica: muerte secundaria a una arritmia cardíaca, que no sea consecuencia de un evento final por un estado de bajo gasto o shock. b. Muerte por insuficiencia cardíaca: muerte secundaria a bajo gasto o shock. c. Procedimiento de revascularización: muerte durante una angioplastia o bypass coronario. d. Hemorragia: secundaria a terapia trombolítica/ anticoagulante o 19

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 antiagregante. f. Desconocido o incierto: no califica para ninguna de las categorías arriba mencionadas.

4.1.2. Infarto agudo de miocardio Para el diagnóstico de infarto agudo de miocardio se considerarán los siguientes criterios: a) Dolor precordial Se considera criterio positivo a todo dolor de tipo opresivo, ardor o malestar en precordio, epigastrio, cuello, espalda, brazo con un tiempo ≥ a 20 min. También califican los equivalentes anginosos o dolores atípicos, interpretados como isquémicos. La interpretación final sobre la etiología del dolor, estará basado en el juicio clínico del médico tratante. b) Criterio enzimático (positivo-dudoso-normal) Algoritmo para la clasificación de enzimas Sin cirugía cardíaca PTCA, traumatismo muscular o hemólisis

Con cirugía cardíaca PTCA, traumatismo muscular o hemólisis

Positivo

Normal

Positivo

Normal

CK Total ≥ 2x LMN y LDH ≥ 2x LMN

Positivo

Normal

LDH1: LDH2 > 1

Positivo

Normal

LDH1 ≥ 2x LMN si LDH2 es no disponible

Positivo

Normal

CK Total ≥ 2x LMN ó LDH ≥ 2x LMN

Dudoso

Normal

Total CK > normal y < 2x LMN y LDH > normal < 2x LMN

Dudoso

Normal

CK-MB ≥5% y < 9% de CK Total* ó CK-MB levemente elevada

Dudoso

Normal

CK-MB > normal < 2x LMN

Dudoso

Normal

LDH1> normal < 2x LMN

Dudoso

Normal

Datos que no califican con al menos uno de los arriba descriptos

Incompleto

Incompleto

Otros resultados

Normal

Normal

CK-MB ≥ del LMN en dos muestras sucesivas ó CK-MB ≥ 2x LMN CK-MB ≥ 10% CK Total, si no hay LMN*

LMN= límite máximo normal *CK total y MB deben estar informados en las mismas unidades para éste criterio

c) Criterio electrocardiográfico 20

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 Se considerará criterio electrocardiográfico positivo: 1- Presencia de nuevas onda Q en al menos 2 derivaciones del mismo territorio vascular, cuya profundidad sea al menos un 25% de la amplitud de la onda R y con 0.03 seg.

2- Supradesnivel del segmento ST ≥ 1mm, en al menos 2 segmentos pertenecientes al mismo territorio coronario 3- Infradesnivel del segmento ST ≥ 1mm, en al menos 2 segmentos pertenecientes al mismo territorio coronario.

4- Inversión de onda T de al menos 2 segmentos pertenecientes al mismo territorio coronario.

4- Nuevas onda Q en al menos 2 derivaciones del mismo territorio vascular que no cumple los criterios de 1.

Clasificación de infarto en base al ECG, enzimas y dolor precordial Dolor cardíaco presente Patrón electrocardiográfico

Enzimas cardíacas Anormal

Dudoso

Incompleto

Normal

Nueva onda Q mayor 1

IAM Definitivo

IAM Definitivo

IAM Definitivo

IAM Definitivo

Elevación del ST2 con o sin onda Q

IAM Definitivo

IAM Probable

IAM Probable

No IAM

IAM Definitivo

Probable IAM

No IAM

No IAM

IAM Definitivo

Probable IAM

No IAM

No IAM

Probable IAM

No IAM

No IAM

No IAM

ó Nuevo bloqueo de rama izquierda (BCRI) Infradesnivel del ST-T ó inversión de onda T sola3 ó Evolución de onda Q menor sola 4 Un solo ECG con Q mayor ó Un solo ECG con nuevo BCRI Otro ECG, ausente, no clasificable

Dolor cardíaco ausente Patrón electrocardiográfico Nueva onda Q mayor 1 2

Elevación del ST con o sin onda Q

Enzimas cardíacas Anormal

Dudoso

Incompleto

Normal

IAM Definitivo

IAM Definitivo

IAM Definitivo

IAM Definitivo

IAM Definitivo

IAM Probable

No IAM

No IAM

Probable IAM

No IAM

No IAM

No IAM

Probable IAM

No IAM

No IAM

No IAM

Probable IAM

No IAM

No IAM

No IAM

ó Nuevo bloqueo de rama izquierda (BCRI) Infradesnivel del ST-T ó inversión de onda T sola3 ó Evolución de onda Q menor sola 4 Un solo ECG con Q mayor ó Un solo ECG con nuevo BCRI Otro ECG, ausente, no clasificable

4.1.3. Angina

21

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 La angina es un síntoma que puede presentarse como un dolor de tipo opresivo, ardor o malestar localizado en precordio, epigastrio, cuello o espalda.

A veces puede presentarse de forma atípica como disnea o molestia con el ejercicio. En general el dolor es < a 20 minutos.

A) El diagnóstico de “Angina” estará determinado exclusivamente por el criterio clínico del médico tratante, y para calificarlo como tal se requiere de: • • •

Diagnóstico médico de “Angina”, describiendo claramente en el documento fuente las características del mismo.

Ausencia de causa “no cardíaca” como diagnóstico diferencial del síntoma.

Haber sido tratado con medicamentos antianginosos por el presente síntoma (betabloqueantes, nitratos/nitritos bloqueantes cálcicos).

B) Otros criterios serán también considerados: b.1 Electrocardiograma Se consideran criterios positivos a la rectificación, infradesnivel o supradesnivel del segmento ST ≥ 1 mm en al menos 2 derivaciones del mismo territorio vascular o cambio de onda T en ECG con dolor precordial, no presentes en -ECGs previos o posteriores. b.2 Test evocador de isquemia con imagen (eco-stress, Spect) Se considera criterio positivo cuando un test evocador de isquemia detecte cualquier grado de isquemia miocárdica. b.3 Test evocador de isquemia sin imagen (ergometría) Rectificación, infradesnivel o supradesnivel del segmento ST ≥ 1 mm asociado a dolor precordial anginoso. b.4-Cinecoronariografía Se considera criterio positivo a obstrucciones ≥ 70% de cualquier arteria coronaria. b.5 Revascularización Se considera criterio positivo el antecedente de angioplastia o cirugía de revascularización.

En general para controlar los criterios de angina, el investigador recolectará la información de la historia clínica y de los reportes originales de los estudios realizados. En caso de no poder acceder a los mismos se utilizará el resumen de alta hospitalaria (epicrisis).

Para adjudicar un evento como Angina definitiva se requiere de: •

Diagnóstico médico de angina (A) + Al menos un criterio (B) positivo

22

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 Para adjudicar un evento como Angina probable se requiere de: •

Diagnóstico médico de angina (A)

Para adjudicar un evento como No Angina: •

No cumple ningún criterio antes descripto.

Es importante remarcar que en el caso de infarto, no se debe adjudicar el evento de angina asociado al de infarto de miocardio.

No hay apartado especial para las anginas inestables, se calificarán como angina.

4.1.4. Insuficiencia cardíaca La insuficiencia cardíaca congestiva se define como un conjunto de síntomas (como dificultad para respirar, fatiga, ortopnea y disnea paroxística nocturna) asociado a signos físicos (tales como edema, rales, taquicardia y ritmo de galope) que se producen cuando el gasto cardíaco no es adecuado para cubrir las necesidades metabólicas, a pesar de una adecuada presión de llenado del ventrículo izquierdo.

Para adjudicar un evento como insuficiencia cardíaca se requiere: A) El diagnóstico clínico de insuficiencia cardíaca por el médico a cargo. y B) Estar bajo tratamiento médico para la insuficiencia cardíaca congestiva.

(Ej.: diuréticos, vasodilatadores, betabloqueantes, digital, IECA, etc.)

Se considerará muy importante (si bien no es obligatoria) obtener información referente a: -La presencia de cardiomegalia y edema pulmonar en la radiografía de tórax -Evidencia de dilatación ventricular o trastornos de la contractilidad ya sean globales o segmentarios con disminución de la función sistólica, ya sea por ecocardiografía o ventriculografía de contraste.

- Determinar la función ventricular ya sea mediante la de fracción de eyección (único dato o el rango de los datos que se encuentren en los registros). En el caso de no contar con el mismo, se registrará el valor categórico (Normal, leve, moderado, o severamente disminuido).

-En caso de valvulopatías (estenosis o insuficiencia aórtica y/o mitral) se clasificarán como leve, moderada o severa sobre la base del ecocardiograma o el 23

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 estudio de diagnóstico por imágenes. Todo lo que se define como "significativo" será clasificado como "severo". Todo lo que define como "trivial" será clasificado como "leve".

-Si hay una discrepancia entre los resultados numéricos del eco y el dictado del informe, se considerará el dictado para la decisión final.

Si el eco no está disponible, los datos de un eco cercano (no mayor a 3 meses previos o posteriores al mismo) podrán ser utilizados como fuente del dato.

En el caso de contar con más de un eco durante la hospitalización, se utilizará el eco con mayor grado de deterioro ventricular (la EF más baja y/o los valores de mayor deterioro de una valvulopatía).

En el caso de que no disponer de un Eco, los datos podrán ser obtenidos de un cateterismo cardíaco u otro estudio con imagen en su lugar.

Si se dispone de varios informes, como el cateterismo y el eco, el eco es la primera opción de esta información.

-Cuando se cuente con en un informe de ecocardiografía doppler (exclusivamente), se deberá relevar la información sobre fase diastólica ventricular. La misma se clasificará como: ausente o disfunción diastólica leve, moderada o severa (independientemente del tipo disfunción).

En general para controlar los criterios de insuficiencia cardíaca, el investigador recolectará la información de la historia clínica y de los reportes originales de los estudios realizados. En caso de no poder acceder a los mismos se utilizará el resumen de alta (epicrisis).

4.1.5. Eventos cerebro vasculares Todos los eventos potenciales cerebrovasculares se clasifican como: Accidente cerebro vascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), o “No evento cerebrovascular”. Todos los eventos clasificados como ACV se clasificarán según el tipo: hemorragia (subaracnoidea, intraparenquimatosa u otra hemorragia), infarto cerebral y desconocido. Los criterios para AIT, accidente cerebrovascular, y el tipo de accidente cerebrovascular se proporcionan a continuación.

A) Accidente isquémico transitorio (AIT) Para adjudicar un evento como AIT debe cumplir con el total de los siguientes criterios: • • • •

Uno o más episodios de déficit neurológico focal, con duración > 30 segundos.

Completa resolución clínica dentro de las 24 horas Máximo déficit con una duración < a 5 minutos.

Ausencia de lesiones significativas en las imágenes (TC/RMN)*

24

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 o Si no hay imagen, todo lo arriba descripto más: • Ausencia de otras causas como temblores clónicos, desviación conjugada de la mirada, cefaleas, nauseas, vómitos, escotoma centellante, marcha Jacksoniana prolongada o traumatismo.

B) Accidente cerebro vascular (ACV) Para adjudicar un evento como ACV debe cumplir con el total de los siguientes criterios: • • • •

Instalación rápida de déficit neurológico focal, cefaleas o meningismo Lesiones significativas en las imágenes * Ausencia causas secundarias como trauma cerebral, tumor, infección (por ejemplo, la encefalitis o meningitis) u otra causa no vascular.

Duración del déficit > 24 hs. o muerte relacionada al evento.

* Lesión significativa sobre la imagen del cerebro: imagen que se considera compatible con los signos y síntomas, independientemente del tiempo entre el inicio de síntomas y las imágenes cerebrales (es decir, inferior o superior a 24 horas), independientemente del tipo de ACV (con o sin hemorragia), e independientemente de la técnica utilizada (tomografía craneal [TC] o la resonancia magnética [RM]).

Subtipos de ACV b.1) Hemorragia subaracnoidea (HSA) Para el diagnóstico de HSA se considerarán los siguientes criterios: A) Dolor de cabeza, meningismo, coma (raro déficit neurológico focal).

B) CT / MRI con sangre en el espacio subaracnoideo (cisterna basal o convexidad) o hemorragia intraventricular aislada.

C) Presencia de sangre o tinte xantocrómico en el líquido cefaloraquídeo (LCR) en contexto de un procedimiento no traumático.

D) Cirugía o autopsia con hemorragia subaracnoidea.

Para adjudicar el evento de HSA se requiere de: • Criterio A + B ó • Si no hay imágenes: Criterio A, sin signo de foco definido + C ó • Criterio D b.2) Hemorragia intraparenquimatosa (HIP) Para el diagnóstico de HIP se considerarán los siguientes criterios: A) Déficit neurológico focal con o sin un estado de coma.

B) Imagen (TAC / RMI) compatible con hemorragia intraparenquimatosa densa.

C) Presencia de sangre o tinte xantocrómico en el líquido cefaloraquídeo (LCR)

25

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 en el contexto de un procedimiento no traumático.

D) Cirugía o autopsia con hemorragia intraparenquimatosa Para adjudicar el evento de HIP se requiere de: • Criterio A + B ó • Si no se cuenta con imagen: Criterio A + C ó • Criterio D b.3) Otras Hemorragias (OH) Para el diagnóstico de OH se considerarán los siguientes criterios: A) No hay datos suficientes para clasificar a la hemorragia subaracnoidea o intraparenquimatosa B) Imágenes con sangre en el parénquima cerebral, el espacio subaracnoideo, o ambos C) Presencia de sangre o tinte xantocrómico en el líquido cefaloraquídeo (LCR) en contexto de un procedimiento no traumático.

D) Cirugía o autopsia con hemorragia intraparenquimatosa, subaracnoidea o ambos.

Para adjudicar el evento de OH se requiere de: • Criterio A + B ó • Si no se cuenta con imagen: Criterio A + C ó • Criterio D b.4) Infarto cerebral (INF) Para el diagnóstico de INF se considerarán los siguientes criterios: A) No cumplir los criterios de la HSA, HIP o OH B) Déficit neurológico focal con o sin un estado de coma.

C) Imagen consistente con INF (moteado o foco hipodenso en localización compatible con la clínica, no sangrado o hemorragia que se interprete como transformación hemorrágica de un infarto).

D) Cirugía o autopsia con diagnóstico de INF. Para adjudicar el evento de INF se requiere de: • Criterio A + B + C ó • Criterio D

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 b.5) Otro tipo de ACV (OACV) Para el diagnóstico de OACV se considerarán los siguientes criterios: No cumplir los criterios de HSA, HIP, OH o INF. [Ejemplo: la trombosis venosa con hemorragia, la disección arterial.]

b.6) ACV desconocido (DES) No cumplir los criterios de HSA, HIP, OH, INF o OACV. [Ej.: no hay datos recolectados del caso o insuficientes.]

4.1.6. Enfermedad vascular periférica La claudicación intermitente se define como el dolor de miembro/s inferior/es, por lo general asociado al esfuerzo, secundario a la isquemia de la enfermedad vascular periférica. Los criterios a evaluar para clasificar al evento como “claudicación” son: A) Presencia de dolor en la pierna con el ejercicio y alivio con el reposo.

B) Diagnóstico médico de la claudicación.

C) Cociente de la presión arterial tobillo-brazo ≤ a 0,8 Para adjudicar un evento como “Claudicación” se requiere: Criterio A + Criterio B ó C Además, cualquiera de los siguientes criterios se considera suficiente, pero no es necesario para validar un diagnóstico de la claudicación: • Ecografía-Doppler muestra una obstrucción arterial ≥ 75% del área transversal de la arteria o presencia de una placa ulcerada.

• La angiografía muestra una obstrucción del 50% del diámetro o ≥ 75% del área transversal de la arteria o presencia de una placa ulcerada.

• Ausencia de un pulso Doppler de un vaso mayor.

• Prueba de esfuerzo positiva para la claudicación.

• Cirugía de derivación, angioplastia o trombolisis por enfermedad vascular periférica.

En general para controlar los criterios de enfermedad vascular periférica, el investigador recolectará la información de la historia clínica y de los reportes originales de los estudios realizados. En caso de no poder acceder a los mismos se utilizará el resumen de alta hospitalaria (epicrisis).

27

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 La clasificación final de la enfermedad vascular periférica será realizada por el comité de eventos del IECS. 4.1.7. Revascularización Se considerará tanto a la cirugía como a los procedimientos endovasculares de cualquier territorio vascular (coronario y no coronario). Será documentado como una categoría separada de otros eventos.

4.2 Otras definiciones 4.2.1 Hipertensión arterial: presión arterial sistólica ≥140 mm Hg, y/o la presión arterial diastólica ≥90 mm Hg o que el participante refiera estar bajo tratamiento actual con medicamentos antihipertensivos.

4.2.2 Obesidad: Se considerará sobrepeso cuando el BMI sea ≥25 kg/m2 y obesidad cuando el BMI sea ≥30 kg/m2 Los valores normales del índice cintura-cadera son de 0,80 en la mujer y 1 en el hombre, valores superiores indicarían obesidad abdominovisceral.

4.2.3 Dislipemia: Se considera dislipemia cuando el colesterol total es ≥200 mg/dL o 11.1 mmol/l, o LDL colesterol ≥130 mg/dL o 7.2 mmol/l, o HDL colesterol <40 mg/dL o 2.2 mmol/l.

4.2.4 Diabtes mellitus: glucemia en ayuno es ≥126 mg/dL o 7 mmol/l 4.2.5 Intolerancia a la glucosa: glucemia en ayuno se encuentra entre 110 mg/dL–125 mg/dL o 6.1 mmol/l- 6.9 mmol/l.

5. Identificación de eventos 5.1 Fuentes de información a) Identificación vía telefónica: Los participantes serán contactados anualmente vía telefónica, en cuya entrevista se completará el cuestionario de eventos clínicos. Estos contactos constituyen la fuente inicial de información de los potenciales eventos cardiovasculares.

Personal especializado en Open Clínica (web based software que se utilizará para la carga y manejo centralizado de los datos) volcará los resultados de la encuesta telefónica al sistema, completando los formularios correspondientes a la misma. Ante la presencia de un evento, el sistema enviará un “Query” de forma automática a CESCAS y al investigador principal del sitio, informando del mismo. b) Identificación en la visita clínica: Cada 2 años los pacientes serán citados a realizar una visita al centro de salud. En ella se relevará la información descripta en la sección 3.2 del manual. Personal especializado en Open Clínica volcará los resultados de la visita clínica al sistema, completando los formularios correspondientes a la misma. Ante la presencia de un evento, el sistema enviará un “Query” de forma automática tanto a CESCAS, como al investigador principal del sitio, informando del mismo.

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009

c) Identificación mediante la notificación del paciente o allegado: Se solicitará al participante que instruya a sus allegados (de los cuales brindó la información de contacto) sobre la importancia de notificar tanto al investigador principal o a CESCAS en el caso de muerte u hospitalización. El participante deberá también notificar en el caso de recibir el diagnóstico de un evento cardiovascular por parte de su médico personal. Esta solicitud se reiterará a los participantes durante cada visita a la clínica, el seguimiento telefónico y los boletines informativos del estudio enviados regularmente a los mismos. En el caso de potencial evento, el investigador principal concurrirá al lugar correspondiente para obtener copias de los documentos fuentes disponibles.

Luego completará el formulario de eventos en el OpenClínica y enviará las copias del caso clínico al CESCAS. 6. Investigación de eventos 6.1 Investigación de eventos no fatales a) Eventos hospitalizados De los posibles eventos cardiovasculares no fatales que terminen en hospitalización, el investigador principal del sitio se trasladará al lugar en el cual el participante fue internado. Obtendrá información precisa sobre la fecha de admisión (ingreso y egreso) así también como los datos de contacto del hospital (nombre, dirección, número de teléfono). De las historias clínicas se buscará información referente a: Diagnóstico de egreso, tratamiento recibido, evolución diaria, estudios realizados (cateterismo cardíaco, ecocardiograma, perfusión cardíaca o VTG radioisotópico, Ecos, laboratorios, etc.). Se obtendrá copias de los documentos fuente para enviarla al comité de adjudicación de eventos. El investigador del centro luego completará el formulario de eventos en el OpenClínica. b) Eventos no Hospitalizados Para los eventos que no terminan en hospitalización (incluidas las consultas realizadas exclusivamente a un servicio de guardia), se obtendrá la información del propio participante o allegado que pueda brindar datos precisos sobre lugar en el que recibió tratamiento (fecha, teléfono, dirección, nombre del médico tratante). El investigador del sitio deberá contactarse con el médico tratante y trasladarse al lugar en el cual se encuentre toda la documentación referente al potencial evento del participante y auditará el mismo. Obtendrá copias del tratamiento recibido, resumen médico del documento fuente, estudios realizados (cateterismo cardíaco, ecocardiograma, perfusión cardíaca o VTG radioisotópico, ECGs, laboratorios, etc. Luego enviará toda la documentación disponible al

29

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 comité de adjudicación de eventos. El investigador del centro luego completará el formulario de eventos en el Open Clínica.

6.2 Investigación de eventos fatales a) Muerte hospitalizada Se define a toda muerte ocurrida durante una hospitalización. No se considerarán las muertes ocurridas en el servicio de guardia. El investigador principal del sitio, deberá concurrir al lugar del hecho para obtener la información sobre la fecha, hora y determinar la causa de muerte.

Luego enviará copias de toda la documentación disponible (historia clínica, estudios, ECGs, laboratorios, certificado de defunción) al comité de adjudicación de eventos en IECS y completará el formulario de notificación final en el Open Clínica. b) Muerte no hospitalizada Se considera muerte no hospitalizada a las muertes ocurridas en el hogar, guardia externa (sin haber realizado la admisión hospitalaria), llegada al hospital sin signos vitales o en la vía pública. El investigador principal deberá contactar a los familiares y/o médico a cargo para obtener la información referente a la misma (fecha, hora, lugar, posible causa). Recolectará la información disponible referente a hospitalizaciones previas con el fin de obtener la historia clínica o cualquier documento que contenga información referente a los antecedentes médicos del participante. Luego enviará copias de toda la documentación disponible (historia clínica, estudios, ECGs, laboratorios, certificado de defunción) al comité de adjudicación de eventos en CESCAS y completará el formulario de notificación final en el Open Clínica.

7. Metodología de reporte de datos De las encuestas telefónicas y visitas clínicas surgirá la información del potencial evento. El sistema (Open Clínica) generará un “Query” para notificar del mismo al comité de eventos y al investigador principal del sitio. Esto ayudará a coordinar la obtención de toda la información disponible sobre el evento y realizar el seguimiento del mismo en forma centralizada. El investigador deberá concurrir al lugar en donde ocurrió y auditar el mismo. Posteriormente enviará copias del documento fuente al comité de eventos en CESCAS y completará el formulario correspondiente del sistema. (Formulario de eventos o de muerte).

8. Revisión y adjudicación final del evento El comité de eventos del estudio estará constituido por tres investigadores. Cada uno de los integrantes analizará la documentación enviada del caso 30

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 independiente del resto, para concluir con un diagnóstico sobre el mismo. En caso de no haber acuerdo, se adjudicará el evento por mayoría. (Ver gráfico 1)

Gráfico 1 Diagrama de flujo del reporte de eventos en el seguimiento

AVISO ESPONTANEO DEL PARTICIPANTE ó ALLEGADO

NOTIFICACION AL IECS DEL POTENCIAL EVENTO

DATOS EN OPEN CLINICA VISITA CLINICA

NOTIFICACION AL INVESTIGADOR DEL POTENCIAL EVENTO

AUDITORIA DEL EVENTO COPIAS DE LOS DOCUMENTOS FUENTES

SEGUIMIENTO DEL EVENTO

ENCUESTA TEL

COMITÉ DE EVENTOS (IECS)

ADJUDICACION DEL EVENTO

DOCUMENTACION DEL CASO AL COMITÉ DE EVENTOS

COMPLETAR FORMULARIO EN OPEN CLINICA

9. Control de calidad del trabajo de campo 9.1 Repetición de mediciones Entre el 5 y el 10% de los participantes se les repetirá la medición de la presión arterial, altura, peso y circunferencia de cintura. El motivo es el de ajustar el efecto de los errores de medición sobre las variables seleccionadas y cuantificar la variabilidad entre las mismas (coeficiente de variación).

9.2 Estandardización La estandarización de los datos recolectados se realizará a través de: a) Un manual de operaciones en el cual se describen los procedimientos a realizar y los términos del cuestionario.

31

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 b) Un intenso programa de entrenamiento para el entrevistador y personal a cargo del estudio que deberá completar con éxito. Dicho programa brindará herramientas específicas y la metodología para la recolección de los datos. El entrenamiento del personal estará a cargo del equipo coordinador del estudio (IECS) y se realizarán con periodicidad para reforzar conceptos básicos. c) Certificación de los equipamientos con normas de estandarización internacional.

9.3 Programa de entrenamiento Todos los investigadores y miembros del plantel (entrevistadores, técnicos) del sitio requerirán completar exitosamente un riguroso programa de entrenamiento, ya sea a nivel central o local. Los mismos se realizarán anualmente durante los primeros 3 años, acorde al cronograma del protocolo. La finalidad de dicho entrenamiento es la de estandardizar la recolección de datos en los sitios, a través del equipamiento y de los formularios de recolección de datos.

Los observadores encargados de registrar la presión arterial del participante, requerirán completar una sesión especial de entrenamiento para controlar la presión arterial mediante un procedimiento estandardizado. Para obtener la certificación se requiere en primer lugar un desempeño satisfactorio en el examen escrito, que examina los conocimientos teóricos relacionados a los procedimientos. Segundo, visualizar un video en el cual se enseña la técnica estandarizada y por último realizar mediciones concordantes ante la presencia del instructor. Los observadores a cargo de las mediciones antropométricas, también participarán de entrenamientos especializados. Para la certificación se exigirá la participación de una sesión de entrenamiento y en la parte práctica la concordancia de las mediciones de altura, peso, diámetro de cintura y cadera en presencia del instructor.

9.4 Procedimientos de monitoreo Se realizará un monitoreo de calidad sobre el proceso de recolección de datos tanto en los sitios como a nivel central. Los coordinadores de cada sitio monitorearán al personal del estudio diariamente para asegurar que la recolección de los datos sea acorde a los estándares de calidad requeridos por el estudio. Cada cuestionario será revisado por completo previo a la partida del participante del centro de salud, para corregir errores u omisiones durante el proceso de llenado.

El equipamiento del estudio, que incluyen al esfingomanómetro de mercurio y la balanza, serán calibrados regularmente a lo largo del estudio.

Entre 5% y el 10% de los pacientes serán seleccionados al azar para repetir las mediciones de todas las variables del estudio. Los sitios serán monitoreados en todos los aspectos por los investigadores del IECS. Durante las mismas se

32

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 controlará el nivel de calidad de los procedimientos y las desviaciones del protocolo que se produjeran. Si fuese necesario se repetirá el entrenamiento para el personal del estudio que lo necesite. Visitas similares se realizarán en los laboratorios de cada sitio.

9.5 Control de calidad del laboratorio Todos los exámenes de laboratorio (colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos, glucosa y creatinina plasmática) serán procesados en el laboratorio central del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina. Este es un hospital universitario referente tanto en Argentina como en Latino América. El laboratorio central cuenta con la acreditación del Colegio de Patología Americano, también participó en el programa de estandarización de lípidos junto a los centros americanos para el control y prevención de enfermedades, así también como con el instituto de corazón, pulmón y sangre de los Estados Unidos (NHLBI/NIH). También cuenta con una larga experiencia en estudios internacionales y el año pasado superó exitosamente una inspección por el NIH. Las determinaciones de laboratorio serán procesadas en los sitios y luego transportada al laboratorio central. Cada técnico de laboratorio que trabaje en el estudio completará el programa de entrenamiento y utilizará los protocolos estandardizados de los mismos para realizar los análisis del estudio. Entre el 5% y el 10% de las muestras serán seleccionados al azar para repetir las mediciones, con el fin de cuantificar la variabilidad entre las mismas (coeficiente de variación) 10. Procesamiento de datos 10.1 Sistema de ingreso de datos (data entry) y almacenamiento Base de datos: Para el diseño de la base de datos del estudio se utilizará el sistema “OpenClínica”. Estes es un sistema computarizado de bases de datos relacionadas con interfase en la Web. Formularios de carga de datos: Los formularios electrónicos que serán utilizados para la carga de datos serán diseñados teniendo en cuenta el formato de documentos fuente en papel.

Ingreso de datos: Los datos serán ingresados desde cada sitio, vía web. Se llevará a cabo doble carga de datos con operadores independientes.

Almacenamiento: Los datos serán almacenados en un servidor central, ubicado en el IECS. Se efectuará una copia de resguardo (backup) de los datos en forma periódica, con frecuencia semanal.

10.2. Monitoreo control de calidad de datos El almacenado y procesamiento de los datos se centralizarán en IECS. El personal encargado de ingresar los datos, será entrenado en el uso del sistema OpenClínica para tal fin.

33

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 Se realizarán los siguientes controles de calidad: -

Doble carga de datos con comparación de registros y control de inconsistencias.

-

Reglas de validación generadas de acuerdo a la naturaleza de las variables, programadas por medio de los módulos de validación de datos, disponibles en OpenClinica.

-

Generación automática de consultas (queries) según reglas de validación pre-establecidas, para ser respondidas por los investigadores en los sitios.

-

Diseño manual de consultas (queries) aclaratorias, para ser respondidas por los investigadores en los sitios.

-

Sistema de registro, historial y control de consultas (queries).

-

Reportes periódicos del estado de ingreso de datos, generación y respuesta de consultas, con frecuencia mensual.

11 Análisis estadístico 11.1 Cálculo del tamaño muestral Este estudio fue diseñado para brindar estimaciones precisas sobre la prevalencia y valores medios de los factores de riesgo cardiovasculares por género y localidad, en cuatro categorías definidas por edad: de 35 a 44 años, 45 a 54, 55 a 64 y 65 a 74, como así también la asociación con el desarrollo de eventos cardiovasculares.

El tamaño calculado de la muestra es de 8000 participantes (2000 por cada sitio) y cumple con los requerimientos recomendados de precisión para una fuente de datos compleja. Esta muestra será suficiente para proveer estimaciones precisas sobre la prevalencia de los FRC mayores y su asociación con el desarrollo de ECV. El diseño muestral complejo utilizado en este estudio torna inaplicable a los métodos tradicionales de análisis estadístico basados en al asunción de una muestra aleatoria simple. El efecto del diseño muestral sobre la variabilidad de las estimaciones se denomina “efecto diseño”, el cuál se define como el cociente de variaciones de los resultados de las pruebas estadísticas hechas sobre una muestra compleja sobre los resultados de las mismas pruebas estadísticas, pero sobre una muestra simple. El efecto diseño promedio asumido para este estudio es de 1.5.

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El tamaño muestral propuesto es suficiente para cumplir con los requerimientos de precisión del muestreo complejo que asume que el efecto de diseño es de 1.5 y la prevalencia de los factores de riesgo de interés es de 5% o superior (tabla 1).

Tabla 1. Tamaño de muestra para un diseño de fuente compleja, por efecto de diseño y proporción especificada Efecto diseño Proporción 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 0.26-0.50 30 45 60 75 90 0.25 32 48 64 80 96 0.20 40 60 80 100 120 0.15 53 80 107 133 160 0.10 80 120 160 200 240 0.05 160 240 320 400 480 La prevalencia, los niveles de las enfermedades cardiovasculares y los factores de riesgo se calcularán ponderados por el factor de muestreo.

Estos coeficientes de ponderación tendrán en cuenta las características del diseño muestral, la tasa de no-respuesta, el sobre-muestreo en algunos subgrupos y otras diferencias demográficas o geográficas que pudieran existir entre la muestra y la población total.

El tamaño de la muestra permitirá obtener estimaciones con excelente precisión para los grupos definidos por género (hombres y mujeres) y por edad (35-44, 45-54, 55-64 y 65-74 años). Si es necesario, los participantes entre 65-74 años de edad serán sobre-muestreados, con el fin de asegurar un mínimo de 240 participantes en cada grupo.

Las estimaciones de prevalencia estandarizada por edad y sexo serán calculadas por el método directo de estandarización, utilizando como base los datos censales más recientes sobre la población adulta de los sitios de interés, los que se utilizarán como población de referencia.

Otras poblaciones internacional estándar, como los reportados por la Organización Mundial de la Salud, se podrán ser utilizadas en forma adicional para realizar comparaciones entre los sitios.

Para el análisis del componente longitudinal se calculó la capacidad de detección de los riesgos relativos sobre la base de un nivel de significación estadística del 0,05 y un poder estadístico del 85%., lo que permitirá detectar adecuadamente riesgos relativos moderados o mayores (tabla2).

Table 2. Riesgo relative detectable Proporción de Factores de Tasa riesgo CVs evento 0.10 0.25 0.50 0.01 2.29 1.86 1.76 35 0.03 1.68 1.46 1.40 0.05 1.50 1.34 1.30

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11.2 Plan de análisis Se describirán las características generales de la población mediante el cálculo de medidas de tendencia central y dispersión. En el caso de las variables continuas, se calcularán media y mediana, rango, desvío estándar y/o rango intercuartilo, según la distribución de cada variable. En el caso de las variables categóricas, se calculará frecuencia absoluta y relativa de las mismas.

Se examinará la distribución de cada factor de riesgo mediante el cálculo de proporciones y la construcción de gráficos de barras, box plots y gráficos de probabilidades normales.

Para la determinación de prevalencia e incidencia de factores de riesgo y eventos cardiovasculares se considerará el efecto diseño correspondiente a la unidad de primera etapa de muestreo y se aplicarán las ponderaciones correspondientes a partir de la relación entre el número de individuos finalmente incluidos en el estudio y los datos poblacionales de cada localidad según los datos censales más recientes. Asimismo, el análisis se llevará a cabo en forma estratificada según los estratos de nivel socioeconómico definidos en la etapa de muestreo para las diferentes categorías de edad (35–44, 45–54, 55–64, y 65–74 años) y sexo, por localidad.

Para el análisis de asociaciones en el componente transversal se emplearán modelos de regresión lineal y regresión logística simple y múltiple según la naturaleza de las variables de respuesta.

En el caso de las variables continuas que no cumplan con los supuestos del modelo lineal, se evaluará la aplicación de transformaciones y categorizaciones según corresponda.

Se realizará análisis de subgrupos de las variables descriptas según sexo, edad y variables de interés.

En el componente longitudinal, se examinará la relación entre cada factor de riesgo y el desarrollo de enfermedad cardiovascular en forma longitudinal.

La tendencia secular de los factores de riesgo en el tiempo será evaluada con métodos estadísticos de análisis de correlación entre medidas repetidas. Para evaluar los cambios de los factores de riesgo a lo largo del tiempo por subgrupos de interés, se emplearán ecuaciones de estimaciones generalizadas.

Para estimar la tasa de incidencia acumulada sobre eventos cardiovasculares se utilizará el método de Kaplan-Meier. El test de logrank se utilizará para 36

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 comparar las diferencias entre las curvas de incidencia acumulada de eventos.

Se aplicará el test de logrank de tendencias para analizar la relación entre el riesgo acumulado por cuartilo o grupo de interés creado. Para cuantificar la relación entre los factores de riesgo con la incidencia de eventos cardiovasculares, se utilizará el método de Cox para riesgos proporcionales, tanto en el análisis univariado como en el multivariable. Estos modelos asumen diferencias en el tiempo de seguimiento y no requieren que la distribución en el tiempo sea exponencial.

Los modelos serán generados inicialmente utilizando sólo las variables de interés. Luego se explorará como se comporta la asociación de interés en relación a potenciales confundidores a medida que se los incorpora al modelo.

La significación estadística será evaluada utilizando el test de verosimilitud (log likelihood test) con un nivel de significancia de 0.05. La proporcionalidad de riesgos se controlará utilizando términos de interacción tiempo dependiente con el mismo criterio.

La edad de los participantes será utilizada para construir la escala de tiempo en todos los análisis de tiempo al evento. La elección de la escala (tiempo de origen) del análisis de tiempo al evento será aquella escala con mayor impacto sobre el riesgo. En un estudio longitudinal de población general, es recomendable utilizar la edad como escala de tiempo (nacimiento como tiempo de origen) en lugar del tiempo del estudio, debido a que el riesgo de enfermedad cardiovascular es más sensible a cambios en función de la edad.

Luego del ajuste del modelo por variables confundidoras, se controlará la adecuación del mismo utilizando los procedimientos diagnósticos apropiados.

En el caso de las variables predictoras categóricas, la relación de interés será probada para no linealidad utilizando pruebas de tendencia. Tales variables serán ingresadas por categorías (variables dummy) según corresponda.

En todos los casos, se verificará el cumplimiento de los supuestos del modelo mediante la exploración del comportamiento de los residuos y se evaluará la necesidad de aplicar transformaciones cuando corresponda.

Se investigará asimismo la presencia de observaciones atípicas, datos extremos (outliers) y potencialemnte influyentes, mediante el cálculo de residuos estandarizados e indicadores D-Beta y Distancia de Cook según resulte apropiado.

Para la realización del análisis estadístico de los datos, se trabajará en forma conjunta con los investigadores de la Universidad de Tulane, los cuales cuentan con una vasta experiencia en el análisis de datos de estudios de corte transversal y cohortes prospectivas realizados en enfermedad cardiovascular.

Se emplearán los paquetes de análisis estadístico STATA 10.0 y SAS 9.0.

12. Aspectos éticos 37

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 Reclutamiento y Consentimiento informado (Ver apéndice B) El estudio se llevará a cabo siguiendo estrictamente las guías de protección de los derechos para los voluntarios humanos. Todos los investigadores y el personal del estudio han asistido a una sesión de entrenamiento referente al tema, certificados por el NIH. En la visita de selección, el consentimiento informado será firmado por todos los participantes. En dicho formulario se indica claramente el propósito, los criterios de selección, características del estudio, los beneficios y riesgos potenciales de la participación en el estudio.

También se le explica claramente el derecho a negarse a participar o retirarse en el momento en que lo desee. Antes de la administración de los cuestionarios, el entrevistador explicará los detalles del consentimiento oralmente al participante, y contestará todas las preguntas que surjan sobre el estudio. En concreto, durante el proceso de consentimiento informado se llevarán a cabo las siguientes acciones: - Se informará al participante de que la participación en el estudio es voluntaria y que ante la negativa a participar no percibirá ninguna sanción o pérdida de beneficios.

- Se informará al participante sobre la finalidad y el desarrollo del estudio de investigación.

- Se informará al participante de los riesgos razonablemente previsibles.

- Se informará al participante de los beneficios de la investigación.

- Se informará al participante sobre su derecho confidencialidad y como se protegerá la misma.

- Se informará al participante de su derecho a retirarse en cualquier momento sin sufrir ninguna penalización por ello.

- Se informará al participante sobre su derecho a recibir respuestas sobre las preguntas que desee realizar en cualquier momento del estudio y a quién contactar para obtener las mismas, o como consecuencias de lesiones relacionadas con la investigación.

- Se informará al participante sobre la existencia o no de indemnización relacionada con la participación en el estudio.

Para proteger la confidencialidad de los datos, los formularios y cuestionarios del estudio se mantendrán en gabinetes de archivos cerrados con llave. Estos a su vez se ubicarán en habitaciones cerradas con llave, a los cuales únicamente tendrán acceso personal autorizado del estudio. Los formularios y cuestionarios que contienen identificadores personales no serán transmitidos al centro coordinador. La información que se incluirá en la base de datos no tendrá identificación personal, a cada participante del estudio se le asignará un código de identificación único (ID), el cual no será una derivación matemática del número de registro médico del paciente o cualquier otro identificador personal.

Todas las transmisiones de datos obtenidos del campo, así también como los 38

Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 resultados de los laboratorios centrales y la coordinación de los datos se realizará en un sitio web protegido con contraseña. Las muestras de sangre serán etiquetadas sólo con el ID, para ser transmitidas y procesadas en el laboratorio central. Ninguna información personal será divulgada ya sea en cualquier tipo de presentación o publicación. Además, todo el personal participante firmará un acuerdo de confidencialidad, para la no difusión de datos relacionado con los temas incluidos en el estudio.

Protección contra los riesgos: Los riesgos de daño físico, psicológico, social o jurídico previstos son mínimos para este estudio.

Existe un mínimo riesgo de que los participantes puedan sentirse incómodos con ciertas preguntas de la encuesta, pero éstos pueden negarse a contestarlas o inclusive dejar la entrevista sin consecuencias negativas.

Existe un riesgo leve de mareo o hematomas que pueden producirse después de la extracción de sangre. Durante el procedimiento de flebotomía, el participante será sentado en una silla con las piernas elevadas para reducir el riesgo de mareo.

Además, el jugo y un bocadillo serán puestos a disposición del participante luego de la realización del procedimiento de flebotomía.

La venopunción se llevará a cabo por enfermeras entrenadas en el sitio de la clínica donde los médicos certificados están disponibles para situaciones de emergencia médica. Laboratoristas capacitados, utilizarán una técnicas estándar será.

Los participantes pueden experimentar una molestia temporal durante la medición de la presión arterial, debido a la presión arterial del manguito en el brazo.

Los participantes recibirán información de contacto referente a los coordinadores del estudio y de los investigadores principales, para realizar preguntas o para reportar quejas.

Los beneficios potenciales: Los participantes del estudio recibirán los resultados de los análisis de sangre y de las cifras registradas de la tensión arterial. Todos los participantes identificados con hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa, los nuevos de diabetes, hipertensión o prehipertensión se dirigirá a ver a su médico personal, y en el caso de no tener un médico cargo, a través de los auspicios del estudio se le asignará uno.

Importancia de los conocimientos que se adquirirán: Este estudio tendrá importantes implicancias clínicas, así también como para la salud pública. Es el primer estudio poblacional, longitudinal de ésta región, que estimará el impacto de los factores de riesgo de ECV en la incidencia de eventos cardiovasculares.

Los datos recogidos en este estudio llenarán esos huecos de información y permitirán tomar decisiones políticas para el futuro.

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13. Cronograma del estudio La recolección de los datos se iniciará durante la primera mitad del segundo año del estudio y continuará hasta el tercer año con un total de 2 años (24 meses) desde el inicio de la recolección de datos. El análisis y la publicación de los datos basales se realizarán para el final del segundo año de recolección de los datos (mes 31 a 54). La fase de seguimiento comenzará durante el tercer año (después del mes 30) y contando con un mínimo de seguimiento de 2 años continuando hasta el quinto año (mes 54). Los últimos 6 meses del final del año se dedicarán al análisis y publicación de los datos recolectados (Ver apéndice C)

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14. Bibliograf铆a (1) Preventing chronic diseases: a vital investment. WHO global report. Geneva.

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Protocolo de estudio Versión 31 agosto 2009 (12) Schargrodsky H, Hernández-Hernández R, Champagne BM, Silva H, Vinueza R, Silva Ayçaguer LC, Touboul PJ, Boissonnet CP, Escobedo J, Pellegrini F, Macchia A, Wilson E; CARMELA Study Investigators.

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