HEMATOLOGIA-Javier Perez Bracchigglione by I.E.S.T.P. HIPOLITO UNANUE

Integrado de Sistemas I Javier Pérez Bracchiglione

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HEMATOLOGÍA Coordinador: Dr. Carlos Merino

14 19 24 28 28 29

Javier Pérez Bracchiglione III Medicina Universidad de Valparaíso

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ÍNDICE

64 Métodos de estudio y exploración hematológica………………………………………… 67 1

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Inmunohematología y grupos sanguíneos……………………………………………….. Transfusión sanguínea…………………………………………………………………… Anemias en pediatría…………………………………………………………………....... Evaluación del paciente con Anemia…………………………………………………… Anemias Hemolíticas…………………………………………………………………...... Mieloptisis (anemia asociada a infiltración de la médula ósea)………………………. Anemia de la Insuficiencia Renal Crónica……………………………………………. Anemia Aplástica……………………………………………………………………….. Alteraciones del Hemograma…………………………………………………………... Neutropenia…………………………………………………………………………… Enfermedades del Bazo………………………………………………………………… Enfermedad de Hodgkin……………………………………………………………….. Linfoma No Hodgkin………………………………………………………………….. Síndrome Purpúrico…………………………………………………………………..... Leucemia Aguda………………………………………………………………………… Síndromes Mieloproliferativos Crónicos……………………………………………… Gammapatías Monoclonales…………………………………………………………… Leucemia Linfática Crónica…………………………………………………………… Evaluación y Tratamiento del paciente con Diátesis Hemorrágica……………………. Trombofilia……………………………………………………………………………. Anticoagulantes………………………………………………………………………… Coagulación Intravascular Diseminada (CID)…………………………………………

MÉTODOS DE ESTUDIO Y EXPLORACIÓN HEMATOLÓGICA

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MIELOGRAMA

Examen citológico de Médula Ósea

Celularidad Médula Ósea Fierro en Médula Ósea (hemosiderina)

Evalúa

Infiltración en Médula Ósea Causas de Anemia o Pancitopenia

Bicitopenia / Pancitopenia Anemia secundaria

Indicaciones

Anemia refractaria o Mielodisplasia (para hacer dg dif con anemia megaloblástica) Sd. mieloproliferativos crónicos Leucemia aguda (también se podría hacer inmunofenotipo y citogenética)

Mielograma normal

Población celular Predominio serie heterogénea (60% del granulocítica total), predominando los neutrófilos

Metástasis

Muestra (-)

Densidad celular elevada

Leucemia

Mielofibrosis

(60% del total). Predominio de neutrófilos

BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA

Examen histológico de Médula Ósea V.N. = 2:1

Evalúa relación Mieloide/Eritroide

Leucemia mieloide crónica = 4:1 / 3:1

Utilidad Evalúa tejido de sostén

En Sd. mieloproliferativos crónicos está muy aumentado

Anemia aplástica Mielodisplasias

Indicaciones

Sd. mieloproliferativos crónicos Sd. linfoproliferativos Cáncer metastásico TBC diseminada

CITOQUÍMICA

Examen químico de Médula Ósea (No muy usado actualmente)

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Enzimas oxidantes

Evalúa

Peroxidasa es propia de serie granulocítica

Tinción de Peroxidasa

Enzimas hidrolíticas

Leucemia aguda: Ayuda a diferenciar origen mieloide de linfoide

Compuestos inorgánicos

Infección: Actividad aumentada

Si hay recuento aumentado de blancos (neutrófilos)

Actividad de Fosfatasa alcalina

Reacción citoquímica de Pearls

Tumor: Actividad disminuida

Ausencia: Anemia Ferropriva

Tinción de fierro en médula ósea

Exceso: Anemia Secundaria

INMUNOCITOLOGÍA

Ag. de superficie

Permite reconocer

Ag. intracelulares

Mediante anticuerpos monoclonales

Puede realizarse en

Ag. nucleares

Sangre Médula ósea

Citometría de flujo Sd. linfoproliferaticos crónicos

Aplicaciones

Leucemia aguda

Diferencia Hodgkin de No Hodgkin

Diferencia Mieloide de Linfoide (99% sens. y especificidad)

Caracterización inmunológica de células plasmáticas Estudio de función de granulocitos

La inmunotipificación con anticuerpos monoclonales mediante citometría de flujo es específica de línea celular y de estado madurativo. Ejemplo: Linfocito T: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 Linfocito B: CD19, CD20, CD21, CD22 Antígenos de activación linfoide: CD23, CD25, CD30 Presente en blastos y células T y B activadas Utilizado en clínica para 4

Linfoma células grandes B Marcar células de Reed-Stenberg

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Antígenos de diferenciación mieloide: CD13 (granulomonocítico) CD14 (monolítica) CD34 (Stem cell) Antígenos marcadores de serie eritroide: CD71 (receptor de transferrina) Antígenos marcadores de serie megacariocítica: CD41, CD61

CITOGENÉTICA Médula ósea (leucemias)

Muestra de

Linfonodos (linfomas) Sangre periférica (leucemia linfática crónica)

Alteraciones características: 1) 2) 3) 4) 5)

Sd. mielodisplásico: 5q- ; 7q- ; +8 Leucemia mieloide crónica: t(9;22) Cromosoma Philadelphia Leucemia mieloide aguda: t(15;17) Leucemia linfoblástica aguda: t(12;21) / t(8;14) / 9pLinfoma No Hodgkin: a. Folicular: t(14;18) b. Linfoplasmolítico: t(9;14) c. Del Manto: t(11;14)

BIOLOGÍA MOLECULAR 1) Hibridación in situ 2) Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Detecta 1 célula maligna sobre 100.000 (el mielograma o la citogenética detectan 1:200)

INMUNOHEMATOLOGÍA Y GRUPOS SANGUÍNEOS

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Los grupos sanguíneos están dados por los antígenos de membrana sobre las diferentes células y sobre los glóbulos rojos. En total hay 400 antígenos sobre la superficie del glóbulo rojo. Cabe destacar que estos mismos antígenos se repiten en otras células, como son las plaquetas y los leucocitos. Así, encontramos determinantes antigénicos de tipo eritrocitarios, plaquetarios, leucocitarios y séricos. El ser humano en total tiene 23 grupos sanguíneos, de los cuales los más importantes son el ABO y el Rh; los otros antígenos no tienen mayor importancia desde el punto de vista de la transfusión. GRUPOS ERITROCITARIOS Sistema

Antígenos

ABO Rh MNSs Lewis Lutheran Kell Duffy Kidd

A, B, AB, O D, C, c, E, e M, N, S, s Le(a), Le(b) Lu(a), Lu(b) K, k, Kp Fy(a), Fy(b) Jk(a), Jk(b)

Reacción hemolítica transfusional Sí Sí Sí Muy raro Raro Sí Sí Sí

Grupos sanguíneos mayores

Grupos sanguíneos menores

Los antígenos y anticuerpos eritrocitarios toman importancia en:  Reacción transfusional hemolítica  Enfermedad hemolítica del recién nacido  Transplante de órganos: Los antígenos de superficie de los grupos sanguíneos están presentes en todas las células del organismo; tiene que ver con el sistema de histocompatibilidad. Si se transplanta, por ejemplo, un corazón, debe ser compatible desde el punto de vista ABO.

Anticuerpos eritrocitarios Los anticuerpos eritrocitarios pueden ser IgM o, menos frecuentemente, IgG IgM

ABO

IgG

Regulares Anti-ABO Espontáneos

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o Naturales IgM

Irregulares

Anti-Lewis

Aloanticuerpos (reconocen hematíes ajenos) Adquiridos o Inmunes IgG

Anti-Rh

Anticuerpos Autoanticuerpos (reconocen hematíes propios)

Por tanto: ANTICUERPOS ANTI-ABO SON ESPONTÁNEOS O NATURALES, REGULARES, DEL TIPO IgM (sin sensibilización previa; no atraviesan barrera placentaria) ANTICUERPOS ANTI-Rh SON ADQUIRIDOS O INMUNES, DE TIPO IgG (con sensibilización previa; atraviesan barrera placentaria)

IgM: - Aglutinan los hematíes - Provocan lisis por activación del complemento - Se produce, por tanto, hemólisis intravascular. Clínicamente esto se expresa como hemoglobinuria. IgG:

- Se fija a la membrana del glóbulo rojo - No provocan aglutinación ni activan el complemento en forma completa. - Por tanto, producen una hemólisis extravascular, o sea, es el sistema mononuclear fagocítico el que destruye al glóbulo rojo. Clínicamente esto se expresa como hiperbilirrubinemia de predominio indirecto.

Antígenos eritrocitarios 1) Sistema ABO

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Es el más importante en la práctica transfusional: Si se hace una transfusión incompatible, se provoca la reacción hemolítica más severa. Los genes A y B son codominantes. Los antígenos del sistema ABO aparecen entre el 3° y 6° mes de vida. Estos antígenos están ampliamente distribuidos en todos los tejidos, por lo que son parte importante del sistema de histocompatibilidad. Grupo Sanguíneo A B AB O

Ag Hematíe A B AyB -

Ac en Suero Anti-B Anti-A Anti-A y Anti-B

Donante universal de Plasma: AB Receptor universal de Plasma: O Receptor universal de Glóbulos rojos: AB Donante universal de Glóbulos rojos: O

En el sistema ABO el fenotipo A presenta dos subgrupos: A1 y A2. A1  80% de los individuos A2  El 2% presenta anticuerpos Anti-A1 A2B  El 25% presenta anticuerpos AntiA1

Estos anticuerpos serían naturales irregulares

2) Sistema Rh Los antígenos del sistema Rh son cinco: C, c, D, E, e (no existe un antígeno “d”), siendo el D el más inmunogénico. Por esta razón, recordemos, es que al hablar de Rh(+) nos estamos refiriendo a alguien D(+), y al hablar de Rh(-) nos estamos refiriendo a alguien D(-). En lo que respecta a este sistema, a los donantes se les estudia sólo la presencia del antígeno D. Como regla, nunca se debe transfundir a un receptor Rh(-) con glóbulos rojos Rh(+), sobre todo en mujeres jóvenes (pensando en una futura transfusión o embarazo). Un problema se nos presenta en el siguiente ejemplo: Hay pacientes politraumatizados graves, en shock hipovolémico por hemorragia masiva, que son Rh(-). El banco de

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sangre, en ese momento, tiene disponible sólo Rh(+). En este caso se puede transfundir al paciente Rh(-) con sangre Rh(+), pero será la única vez que se pueda transfundir, ya que luego el paciente sintetizará los anticuerpos correspondientes.

SISTEMAS ANTÍGENOS LEUCOCITARIOS Y PLAQUETARIOS Plaquetas y leucocitos presentan también en su membrana antígenos del sistema ABO. Son parte del sistema HLA (Human Leukocyte Antigens) o sistema de histocompatibilidad mayor. Existen dos tipos de antígenos HLA: HLA-I: A, B, C  En membrana de casi todas las células (excepto hematíes) HLA-II: DR, DP, DQ     

Linfocitos B Macrófagos Células dendríticas Células de Kupffer Algunas células endoteliales

La función del sistema HLA es presentar péptidos en los que las células fraccionan los antígenos extraños. Así, el HLA-I presenta antígenos intracelulares (ej: virales), blanco de células citotóxicas, mientras que el HLA-II presenta antígenos extracelulares (ej: bacterianos), procesados por células presentadoras de antígenos. El sistema HLA tiene importancia en la transfusión de plaquetas. Al transfundir plaquetas a una persona reiteradamente, se pueden producir anticuerpos contra el sistema HLA y se pueden rechazar las plaquetas. Se debe considerar también al sistema HLA cuando aparece la reacción transfusional no hemolítica febril. Esto se debe en el 60% de los casos a anticuerpos anti-HLA pero que están presentes en los neutrófilos. El paciente presenta fiebre y calofríos que ceden al detener la transfusión. Por su parte, las plaquetas presentan dos tipos de antígenos:  Antígenos no específicos: Sistema ABO, HLA-A y HLA-B  Antígenos específicos, tales como las lipoproteínas 2A, 3A, 3B, etc.

TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA

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Es el traslado de elementos formes de la sangre o plasma, desde un donante a un receptor. Al transfundir glóbulos rojos de un donante a un receptor, sólo tomando en cuenta que sean del mismo grupo ABO, se tiene un 97% de probabilidades de que no existan problemas inmunitarios graves. Si agregamos un estudio del grupo Rh D, la compatibilidad será del 98%. El 2% presenta incompatibilidad dado que tienen anticuerpos séricos dirigidos hacia subgrupos menos importantes antigénicamente. Estudios al Donante - Encuesta detallada - Compatibilidad grupos ABO y Rh - Estudio serológico (buscando VIH 1 y 2, Hepatitis B y C, HTLV-1, protozoos) Se puede transfundir: Sangre total Glóbulos rojos Concentrado s de plaquetas Plasma fresco congelado Plasma de banco Sangre Crioprecipit ado

Estudios al Receptor - Correcta identificación del paciente - Formulario de solicitud de transfusión - No deben existir discrepancias entre la información de los tubos y la solicitud

Glóbulos rojos

Elementos figurados

Glóbulos blancos Plaquetas

Plasma

Proteínas plasmáticas Agua

1.- Sangre total: Recolección completa de una donación individual o “unidad” de 450 ml aproximadamente en una solución anticoagulante. La desventaja es que tiene granulocitos y plaquetas ineficientes, pero que aún conservan su potencial antigénico, pudiendo dar reacciones adversas en el receptor. Además, tiene baja cantidad de factores V, VIII y complemento, y tiene un hematocrito bajo (35% - 45%). Así, la única indicación para dar sangre total es la pérdida aguda masiva de sangre. 2.- Glóbulos rojos: De la unidad de sangre se elimina la mayor parte del plasma y quedan los glóbulos rojos solamente, dando un hematocrito de 55% a 75% app. Dentro de las indicaciones para transfundir glóbulos rojos se incluyen: • Mejorar la capacidad de transporte de O2 a los tejidos en un corto plazo • Concentración baja de hemoglobina • Pérdida de sangre por traumatismo o cirugía (transfundir glóbulos rojos junto con expansores plasmáticos antes que sangre total) • Necesidad urgente de corregir una anemia severa • Insuficiencia medular: La indicación clave es transfusión de glóbulos rojos • Anemias congénitas, anemias aplásticas, anemias sideroblásticas 10

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• Hay situaciones que pueden ser manejadas con tratamiento médico, pero que eventualmente podrían llegar a requerir transfusión de glóbulos rojos, como la anemia ferropriva y la insuficiencia renal. Con cada unidad de glóbulos rojos transfundida, se espera un aumento de 1 gr/dl de hemoglobina. Por tanto, es mala práctica dar en el adulto la indicación de menos de 2 unidades. En los niños se ocupa normalmente 10 a 20 ml por kg de peso. Problemas con la transfusión de glóbulos rojos: •

Inmediatos: - Sobrecarga circulatoria - Hiperkalemia (el potasio sale de los hematíes que se dañan) - Reacción hemolítica, con fiebre, taquicardia, dolor lumbar, intranquilidad, rigores, vómitos, diarrea, cefalea, disnea, hipotensión, shock e insuficiencia renal aguda. Esto sobre todo en caso que no se identifique bien al donante o al receptor - Reacciones no hemolíticas de tipo alérgicas, generalmente a proteínas del plasma o a antígenos leucocitarios y plaquetarios, apareciendo urticaria y fiebre principalmente.

•

Mediano plazo: - Flebitis local - Infección transmitida por la transfusión

•

Largo plazo: - Pacientes dependientes de transfusiones presentan sobrecarga de hierro y terminan con una hemosiderosis, lo cual daña páncreas, hígado y corazón entre otros.

Otros preparados de glóbulos rojos: • Glóbulos rojos pobre en leucocitos: Para pacientes sensibilizados a antígenos leucocitarios o plaquetarios, para los que son candidatos a transplante renal o de médula ósea, y en especial para inmunodeficientes, para disminuir el riesgo de transmisión de CMV • Glóbulos rojos lavados. Para pacientes sensibilizados a proteínas del plasma o que presentan hemoglobinuria paroxística nocturna. • Glóbulos rojos congelados y descongelados: En Chile no se usan 3.- Plaquetas: Se pueden obtener de 2 formas: 1. Obteniendo una bolsa de 30 a 40 ml de plasma, con la mayor parte de las plaquetas que tenía la bolsa de sangre del donante. Así, se requerirían varios donantes para un número suficiente de plaquetas para un receptor 2. Conectar al donante a un equipo de aféresis, el cual saca sangre y va separando los elementos formes del plasma, obteniéndose así los elementos deseados de esta centrifugación. Por tanto, de un sólo donante se pueden extraer el equivalente a 6 u 8 unidades de plaquetas 11

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Características del concentrado plaquetario: 50 a 70 ml por unidad Número: 0,5 a 1,1 * 1011 / litro Vida media es de 5 días app. No pueden ser congeladas. Deben guardarse en un agitador y a temperatura ambiente para que no se aglutinen. Al estar a temperatura ambiente, tienen el riesgo de transmitir una posible bacteremia del donante al receptor. La idea de transfundir plaquetas es, en general, mantener un recuento de plaquetas sobre 20.000/μl, para así prevenir hemorragias graves. Se requieren con más frecuencia en casos de pacientes con trombocitopenia asociada a infección, hemorragia, CID, esplenomegalia, aloanticuerpos, anticuerpos antiplaquetarios y anti-HLA (idealmente las plaquetas deben ser del mismo grupo ABO y Rh del paciente), ya que son situaciones que disminuyen la vida media de las plaquetas. Se requiere una unidad (obtenida de una unidad de sangre) por cada 10 kg. para aumentar las plaquetas en 20.000/ μl, siempre y cuando el paciente no tenga ninguna otra condición asociada. Indicaciones: • Falla medular • Anomalías de la función de las células (en especial en algunas trombopatías congénitas) • Pacientes que reciben una transfusión masiva por hemorragia si ésta es más de 2 veces su volumen sanguíneo, ya que ocurre dilución de las plaquetas. • Operación con bypass cardiopulmonar. • En pacientes con PTI no hay indicación de transfusión de plaquetas, a menos que haya riesgo de muerte (por ejemplo, si hay hemorragia intracraneana). Complicaciones: • Refractariedad, es decir, a pesar de la transfusión no hay un aumento de las plaquetas, probablemente porque ya se montó una respuesta de anticuerpos. • En pacientes extremadamente inmunodeprimidos, puede darse una enfermedad de injerto contra el huésped 4.- Plasma fresco congelado: Se obtiene por separación de plasma de sangre total o por plasmaféresis, congelando luego lo más rápido posible, para evitar la pérdida de los factores lábiles V y VIII. Se usa en general para corregir trastornos de coagulación como deficiencia congénita de factores de coagulación o exceso de dosis de TACO. El plasma fresco congelado está contraindicado como expansor plasmático. 5.- Crioprecipitado:

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Se obtiene descongelando el plasma fresco congelado a 4 – 6 °C. Al hacer esto, va quedando un botón flotando dentro del plasma; a esto le llamamos crioprecipitado, siendo el resto plasma de banco. El plasma de banco es pobre en factor VIII, fibrinógeno y factor Von Willebrandt, pero tiene el resto de los componentes del plasma, por lo cual se puede utilizar por ejemplo en deficiencias de factor V o IX. El crioprecipitado, por su parte, tiene en altas concentraciones todo lo que le falta al plasma de banco: Factor VIII, Von Willebrandt, factor XIII, fibrinógeno y fibronectina. Complicaciones inmunológicas de la transfusión Glóbulos Rojos Reacciones hemolíticas inmediatas o retardadas Leucocitos Reacciones febriles, daño pulmonar agudo Plaquetas Púrpura post transfusión Proteínas plasmáticas Anafilaxia nativas Ingeridas Fiebre, urticaria Complicaciones infecciosas de la transfusión Bacterianas: Raras, asociadas a la transfusión de plaquetas Virales: CMV Parasitarias: Chagas

ANEMIAS EN PEDIATRÍA

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Se define como la disminución bajo 2 desviaciones estándar de la hemoglobina o del hematocrito, según sexo, edad y condición fisiológica (es más precisa la hemoglobina). HB ( G/ DL ) MEDIA - 2 DS NACIMIENTO 16.5 (SG CORDON) 1-3 DÍAS 18.5 1 SEMANA 17.5 2 SEMANAS 16.5 1 MES 14.0 2 MESES 11.5 3-6 MESES 11.5 0.5 – 2 AÑOS 12.0 2 – 6 AÑOS 12.5 7 – 12 AÑOS 13.5 13 – 18 AÑOS 14.0 ♀ 13 – 18 AÑOS 14.5 ♂

HTO MEDIA

-2 DS

13.5

14.5 13.5 12.5 10.0 9.0 9.5 11,0 11.0 11.5

56 54 51 43 35 35 36 37 40

45 42 39 31 28 29 33 34 35

12.0

13.0

Alteración en la capacidad de proliferación y maduración de células madres hematopoyéticas

Defectos en la producción

Alteración en la maduración eritroide

Clasificación Fisiopatológica

Mecanismos múltiples o desconocidos Anemias hemolíticas

Anemias por destrucción o pérdida de glóbulos rojos

Anemias por hemorragia

A) DEFECTOS DE LA PRODUCCIÓN 1.- Alteración proliferación / maduración célula madre •

Alteración célula troncal

•

Alteración progenitor eritroide

Pancitopenia

Anemia aplástica

Anemia aneritroblástica congénita IRC Enfermedades endocrinas (hipotiroidismo)

2.- Alteración de la maduración eritroide

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•

Alteración nuclear

•

Alteración maduración citoplásmica

Falta de vitamina B12 o de ácido fólico Falta de fierro Síndromes Talasémicos Intoxicación por Plomo

3.- Mecanismos múltiples o desconocidos •

Anemia de enfermedades crónicas

•

Anemia asociada a infiltración medular por tumores

•

Anemia asociada a carencia nutricional proteica

•

Anemias sideroblásticas

B) ANEMIAS POR DESTRUCCIÓN O PÉRDIDA DE GLÓBULOS ROJOS 1.- Anemias Hemolíticas •

Anomalías intrínsecas

Esferocitosis familiar hereditaria Deficiencia Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; Defecto Piruvatokinasa

Genéticas

Defectos en Hemoglobina (Ejemplo: Drepanocitosis en raza negra) Globinuria paroxística nocturna

•

Anomalías extrínsecas

Alteraciones inmunitarias

Única Adquirida Pasivas (Ej: Lactancia) Activas

Toxinas (Ej: Loxocelismo) Infecciones Fenómenos microangiopáticos (Ej: CID)

2.- Anemias por Hemorragia

Clasificación según Morfología y Tamaño

Microcíticas Hipocromas Macrocíticas Normocíticas normocromas 15 Con anormalidades morfológicas específicas

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A) ANEMIAS MICROCÍTICAS HIPOCROMAS

Niño: VCM < 74 Adulto: VCM < 80

HCM < 25 HCM < 27

•

Falta de Fierro: - Nutricional en niños pequeños - Problema de absorción - Hemorragia

•

Síndromes Talasémicos: Enfermedad genética de la producción de cadenas de globina

•

Anemias Sideroblásticas: Fierro se acumula en eritroblastos, habiendo un defecto en su utilización

•

Anemia secundaria a inflamación crónica o a intoxicación por Plomo

B) ANEMIAS MACROCÍTICAS

VCM > 100 fl

•

Con Médula Megaloblástica:  Defecto madurativo del núcleo de eritroblastos y también de otras series, muy evidente morfológicamente  Ejemplo: Carencia de vitamina B12 o de ácido fólico.  Más raro: Secundario a alteraciones congénitas o adquiridas de la síntesis de DNA

•

Sin Médula Megaloblástica:  Enfermedad Hepática  Hipotiroidismo  Mielodisplasia  Comienzo de Anemia Aplástica  Drogas

C) ANEMIAS NORMOCÍTICAS NORMOCRÓMICAS • • • • • •

Infecciones agudas Anemias aplásticas Por infiltración medular Anemias hemolíticas (ojo: reticulocitos pueden dar un VCM elevado) Hemorragia reciente Enfermedades crónicas: Renales, endocrinas, inflamatorias, neoplásicas

D) ANEMIAS CON ANORMALIDADES ESPECÍFICAS

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Esferocitos Eliptocitos

Esquistocitos

Esferocitosis familiar hereditaria Anemia hemolítica mediada por anticuerpos Si hay más de un 20% corresponde habitualmente a una Esferocitosis familiar hereditaria Anemias microangiopáticas SHU PTT CID HTA maligna

Glóbulos rojos fragmentados cuando se rompen mecánicamente

Glóbulos rojos falciformes (forma de plátano) Dianocitos (target cells)

Talasemia Enfermedad hepática

DIAGNÓSTICO DE ANEMIA Anamnesis: -

Pacientes con Hb S (raza negra)

Astenia, adinamia, angor, orina oscura, ictericia Fatigabilidad Irritabilidad Cefaleas, mareos Anorexia, Pica

Antecedentes familiares de ictericia Antecedentes alimentarios Infecciones Alteraciones digestivas Exposición a drogas o tóxicos

Examen Físico: -

Laboratorio: -

Índice reticulocitario: Rcto. reticulocitos x Hto. actual Hto. deseado

Palidez de piel y mucosas Taquicardia, soplos cardiacos Hepatoesplenomegalia Signos de enfermedad subyacente Desarrollo pondo-estatural alterado

Hematocrito, hemoglobina, recuento reticulocitario VCM (Hto / rcto. GR * 100) CHCM (Hb / Hto * 100) HCM (Hb / rcto GR * 100) Estado de las otras series hematológicas Frotis

1% en una persona sana promedio En anemia: > 2% Médula ósea funcionando Pre-Parto: Hemorragia feto-materna o feto-fetal

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Anemia por hemorragia

Parto: Ruptura vaso sanguíneo umbilical Post-Parto: Cefalohematoma, déficit vitamina K

Recién Nacido

Isoinmunes (Ej: Hijo Rh+ / Madre Rh-)

Anemia por hemólisis

Clasificaciónse gún edad

Infecciones congénitas / Sepsis Anemias hemolíticas hereditarias (esferocitosis familiar hereditaria) Parvovirosis

Falla de producción

Leucemia congénita Lactante <6 meses

Anemia fisiológica Anemias del recién nacido que se prolongan

Lactante de 6 meses a 2 años

Anemia ferropriva (60%)

Nutricional

Anemia secundaria a infecciones crónicas o repetidas (30%) Anemias hemolíticas

Preescolar y escolar

Enfermedades crónicas Hemorragias Carenciales (Ej: Síndrome Mala absorción) Neoplasias Hemólisis crónicas o agudas

EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON ANEMIA Velocidad de instalación 18

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Síntomas dependen de

Edad y sexo Presencia de enfermedades intercurrentes

ANEMIA FERROPRIVA Descenso de la Hemoglobina secundario a baja en la concentración de fierro en el organismo. Distribución de Fierro en el cuerpo:

Fuentes de Fierro:

Fierro en Hb  67% (2000 mg) Fierro en depósitos  27% (1000 mg) Fierro mioglobina  3,5% Pool lábil  2,2% Fierro otros tejidos  0,2% Fierro de transporte  0,08%

Ricas: Hígado, legumbres (Fierro inorgánico) Medianos: Carnes, pescado, ave Ausentes: Fruta

Metabolismo del Fierro:

Causas de Anemia Ferropriva:

Equilibrio ingesta / excreción (ante un déficit de fierro, sube la absorción y baja la excreción)

1) Pérdida Sanguínea: - Gastrointestinal - Ginecológica

Fierro es absorbido en duodeno  Requiere pH ácido

2) Ingesta inadecuada (vegetarianos)

Fierro para glóbulos rojos proviene de nuestro propio pool. La ingesta (1-2 mg/día) es para compensar las pérdidas

3) Absorción defectuosa: - Gastrectomía - Síndrome Mala absorción

Clínica: • • • •

Síndrome anémico (Palidez, fatigabilidad, disnea, angor, debilidad, taquicardia y soplos cardiacos, signos de IC, curva ponderal inadecuada) Pica Glositis, lengua repapilada, queilitis angular Coiloniquia (casos severos)

Labortatorio:

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Hemograma: Anemia arregenerativa • Microcitosis (bajo VCM) • Hipocromía (baja HCM) • Eliptocitos • Anisocitosis (RDW aumentado) • Leucocitos normales; Plaquetas normales o aumentadas Estudio del Fierro: • Ferremia (transferrina con fierro): Baja • UIBC (transferrina sin fierro): Alta • TIBC (Ferremia + UIBC): Alta • % saturación transferrina: Bajo • Ferritina sérica (fierro depositado): Baja

(V.N: 70 - 140 μg/dl) (V.N: 250 - 350) (V.N:20% - 45%) (V.N: 15 – 200 μg/dl)

Mielograma: • Hiperplasia serie roja (por aumento de la eritropoyetina) • Hemosiderina medular ausente Estudio de etiología: •

Causa: Probablemente hemorragia digestiva

•

Benigna Maligna

Naturaleza

Alta Baja

Exámenes para determinar el sitio de la hemorragia digestiva: Test de hemorragia oculta en deposiciones (90% sensibilidad) Endoscopía alta Colonoscopía Tránsito intestinal Cintigrama con glóbulos rojos marcados Tratamiento:

Criterios de Respuesta:

1) Sulfato ferroso: Ferro F, Iberol 105 mg Fierro elemental, 1-2 tabletas/día

Laboratorio: - Normalización ferritina sérica: 2 a 3 semanas - Normalización Hto: 6 semanas a 2 meses.

2) Fumarato ferroso: Confer, Ferramin 109 mg Fierro elemental, 1-2 tabletas/día 3) Protein-succilinato ferroso: Fisiofer, Legofer 40 mg Fierro elemental, 15 ml/día Duración: 3-6 meses No olvidar tratar enfermedad de base Causas de fracaso de tratamiento: No ingiere medicamentos

Clínicos: - Desaparición síntomas: 3 a 7 días - Desaparición depapilación lingual: 3 meses - Desaparición coiloniquia: 3 a 6

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Continúa hemorragia Error diagnóstico (Ejemplo: Talasemia también es microcítica) Anemia asociada a la ferropriva Síndrome mala absorción

ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS, INFLAMATORIA O SECUNDARIA Es la más frecuente en hospitalizados y la segunda en la población general. Se refiere a la alteración del metabolismo del fierro, ocurriendo hipoferremia con depósitos aumentados. Está asociada a: - Infecciones de todo tipo (aguda/crónica, virales/micóticas/etc) - Cáncer - Enfermedades inflamatorias crónicas - Trauma Mecanismo Fisiológico Noxa

Sistema mononuclear fagocítico

Citoquinas Se producirán provocarán Aumentarán

Aumentarán

IL-1

Hemólisis

Reactantes de Fase Aguda

IL-6 en hígado

IFN-γ TNF-α

Estimula PMN

Ferritina

Baja Eritropoyesis Baja Eritropoyetina

Sube la Hepcidina

Lactoferrina Inhibe absorción de fierro Inhibe liberación de fierro de macrófagos a eritroblastos

Baja fierro plasmático Clínica y laboratorio:

Receptores de membrana

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• • • •

Clínica según cuadro de base Normocítica / Normocrómica. Puede llegar a ser microcítica e hipocrómica leve Arregenerativa Laboratorio: - Hipoferremia - TIBC bajo - % saturación fierro: normal o bajo - Depósitos de fierro: aumentado (por la ferritina sérica) - Proteína C reactiva: aumentada

Tratamiento: • • •

De la enfermedad de base Lo ocupan las bacterias Hay depósitos aumentados No dar fierro No se absorbe Transfusión de glóbulos rojos o uso de eritropoyetina si Hto < 21% ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

Se debe al déficit de vitamina B12 o de ácido fólico. Afecta a las líneas mieloide y eritroide, y también a epitelios respiratorio, urogenital y gastrointestinal. Vitamina B12:

Ácido Fólico:

- Origen animal, ausente en vegetales, granos, frutas. - Requiere del factor intrínseco para su absorción en el íleon - Reservas duran 2 a 4 años

- Fuente: vegetales verdes, hígado - Reservas duran 3 a 4 meses - La etiología del déficit de ácido fólico puede ser: Nutricional

Anemia Perniciosa (75%)

Cocción de vegetales Alcoholismo Hemodiálisis

(Ac anti – factor intrínseco)

Déficit Vit. B12

Gastrectomía Resección ileal

Tratamiento: Clínica: - Vitamina B12 intramuscular: μg/díaanémico por 7 días - 100 Síndrome 100 μg bisemanal por indirecto) 1 mes - Ictericia (predominio μg mensual deangular por vida - 100 Glositis / queilitis (anemia perniciosa) - Canicie precoz - Neuropatías: Parestesias, - Ácido fólico:pérdida de control demencia, 1-5 mg por 5 meses esfinteríano. Esto se da sólo en Transfusión de glóbulos rojos déficit de vitamina B12. en casos graves

Laboratorio: Enfermedad celíaca Mala Enteropatía diabética Absorción Anticonvulsivantes Hemograma: - Anemia o pancitopenia Requerimientos - MacrocitosisAnemia VCM hemolítica > 110 fl aumentados - Macroovalocitos - Neutrófilos hipersegmentados - LDH aumentada - Hiperbilirrubinemia de predominio indirecto Diagnóstico diferencial: - Alcoholismo (sin déficit de folatos) Endoscopía VCM < 110 alta: fl Atrofia gástrica perniciosa) -(anemia Hepatopatías - Reticulocitosis Biopsia gástrica: Gastritis atrófica - Mielodisplasia perniciosa) -(anemia Hipotiroidismo

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ANEMIAS HEMOLÍTICAS

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Características glóbulo rojo: Vida media: 120 días Diámetro: 8 micrones

Producción diaria: 2x108 Función depende de: Integridad de membrana, enzimas y estructura de la hemoglobina

Hemólisis: Es la destrucción prematura del glóbulo rojo circulante

Alteraciones de membrana

Microesferocitosis hereditaria

Eliptocitosis hereditaria

Congénitas

Hemoglobinopatías Enzimopatías

Anemias Hemolíticas

Mecánica Adquiridas

Inmunológica Mediada por agentes físicos, químicos y microorganismos

Anamnesis:

Examen Físico:

Anemia hemolítica congénita:

Depende de:

- Anemia refractaria a tratamiento convencional médico. - Historia familiar de anemia - Ictericia (predominio indirecto) - Esplenectomía - Colecistectomía

- Velocidad de comienzo - Sitio de destrucción celular:  Intravascular: En anemia hemolítica adquirida. Da hemoglobinuria  Extravascular: A cargo del sistema mononuclear fagocítico. Da ictericia de predominio indirecto. - Enfermedad asociada

Anemia hemolítica adquirida: - Crisis hemolítica: Rápida aparición de síndrome anémico

Signos: Síndrome anémico, Esplenomegalia leve a moderada (sobre todo en la congénita), úlceras a nivel de tobillos (propio de membranopatías)

Laboratorio:

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- Anemia - Frotis característico

- Reticulocitosis - Aumento LDH

Ejemplo: Microesferocitosis hereditaria encontramos esferocitos, eliptocitosis encontramos eliptocitos, etc.

- Hiperbilirrubinemia no conjugada - Disminución haptoglobina sérica Haptoglobina se une a hemoglobina libre. Así, cuando hay hemólisis se forma el complejo haptoglobina-Hb que va a la médula hematopoyética para reutilizar el fierro

ANEMIA HEMOLÍTICA CONGÉNITA 1) Membranopatías (los glóbulos rojos tienen forma característica que puede ser vista al frotis) Esferocitosis hereditaria: - Autosómica dominante - Destrucción prematura en el bazo - 25% de la hemólisis compensada por la médula ósea - Historia familiar de anemia, ictericia, esplenectomía, colecistectomía - Puede haber crisis hemolítica por infección intercurrente, con anemia e ictericia más severas y con dolor abdominal - Hemograma con microesferocitos y policromacia - Test de resistencia globular osmótica (+), es decir, hematíes poco resistentes a los cambios de osmolaridad - Tratamiento: Ácido fólico para evitar megaloblastosis. Si continúa con anemia severa, hacer esplenectomía Eliptocitosis hereditaria Estomatocitosis hereditaria Acatocitosis hereditaria 2) Hemoglobinopatías Hemoglobinopatías estructurales Talasemias: - Problema en la síntesis de globina. - En Chile sólo hay portadores, es decir, personas con sólo un pequeño déficit de la cadena α o β, que harán anemias leves microcíticas e hipocromas (diagnóstico diferencial de anemia ferropriva). Lo que las distingue es que en Talasemia el estudio del fierro es normal. - Para hacer el diagnóstico de talasemia se pide una electroforesis de hemoglobina 3) Enzimopatías

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Déficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: Las más frecuente de las enzimopatías. Déficit de piruvato-kinasa ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA 1) Hemólisis por trauma físico Valvulopatías: Por ejemplo, en el caso de una estenosis aórtica puede haber hemólisis Prótesis valvulares cardiacas Anemias hemolíticas microangiopáticas: Estas enfermedades se caracterizan por la formación de coágulos en los capilares. Ejemplos son la CID, PTT y SHU. 2) Hemólisis por infecciones Por ejemplo: Clostridium perfinges, Citomegalovirus, Micoplasma pneumoniae (que desencadena una anemia hemolítica autoinmune) y VIH 3) Anemia Hemolítica Autoinmune (AHAI) - Es la destrucción prematura del glóbulo rojo debido a la presencia de autoanticuerpos sobre la membrana eritrocitaria. Es bastante frecuente. - Los mecanismos por los que ocurre AHAI son:  Hemólisis intravascular:  Inmunoglobulinas activan el complemento  IgM, IgG1, IgG2, IgG3  Hemoglobinemia  Hemoglobinuria

Lo más frecuente es que coexistan ambos mecanismos

Hemólisis extravascular Destrucción por sistema mononuclear fagocítico IgG4, IgA AHAI Primaria Presencia o Enf. Autoinmune Hiperbilirrubinemia de predominio indirecto ausencia de (LES, AR) enfermedad AHAI Secundaria - El diagnóstico de AHAI se realiza teniendo un Test de Coombs directo (+). En un Sd. linfoproliferativo subyacente paciente con sospecha de AHAI se ponen los glóbulos rojos con el suero de (LNH, Coombs EH, LLC) (suero con anticuerpos anti-IgG o anti-complemento). Si el paciente tuviera AHAI, tendría inmunoglobulinas o complemento unido a la membrana de sus glóbulos Drogas α rojos, -metildopa por lo cual habría aglutinación al juntarlo con el suero de Coombs, dando un resultado Por infecciones Clasificación positivo. (micoplasma) AHAI    

Según características serológicas

Autoanticuerpos calientes: activación máxima a 37°C (70% de los pacientes) 26

Autoanticuerpos fríos: activación a menos de 37°C (15% de los pacientes) Mixta

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AHAI anticuerpo caliente: - Signos y síntomas:  Síndrome anémico (comienzo insidioso o súbito)  Fiebre Diagnóstico  Icterícia diferencial: Colangitis  Dolor abdominal  Orina oscura  Esplenomegalia (leve): 50-60%  Hepatomegalia: 30%  Linfoadenopatía (muy raro) - Laboratório:  Anemia leve a moderada  Leucocitosis  Aumento de reticulocitos (hipercromos al frotis, ya que el macrófago puede fagocitar parte de la membrana, manteniendo el glóbulo rojo su contenido de hemoglobina)  Hiperplasia eritroide al mielograma  Test de coombs directo (+) - Pronóstico: Curso crónico, con mortalidad de 15% a 25% a los 10 años. Tratamiento AHAI

AHAI anticuerpo frío o Sd. de aglutininas en Frío: - Peak a los 50 – 60 años -Signos y síntomas:  Síndrome anémico crónico  Hemoglobinuria (raro; la destrucción es principalmente extravascular)  Acrocianosis  Ictericia  Esplenomegalia leve  Hepatomegalia leve - Laboratorio  Anemia leve a moderada  Autoaglutinación  Test de coombs directo (+)  Falso VCM elevado (130140, poco creíbles): Esto porque la máquina toma la aglutinación de glóbulos rojos como un solo glóbulo

Corticoides: Prednisona 1 mg/kg/día en principio, después va bajando la dosis a 5mg por semana Esplenectomía: Hay 50%-75% de remisión Inmunosupresores: Imuran (azatioprina) 50-200 mg/día Ciclofosfamida 50-150 mg/día

MIELOPTISIS 27

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(Anemia asociada a infiltración de la Médula Ósea) Es la infiltración medular por células tumorales que alteran la estructura medular. Se produce una pancitopenia. Pulmón Riñón Melanoma Próstata / Mama Gastrointestinal

No hematológicas (metastásicas) Causas Hematológicas

Leucemia Mieloide Aguda Leucemia Linfática Aguda Metaplasia Mieloide Agnogénica Linfoma No Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Mieloma múltiple

Hemograma: - Pancitopenia - Frotis: Reacción leucoeritroblástica

Método diagnóstico: Biopsia Tratamiento: De la enfermedad de base

Células en lágima Eritroblastos Células mieloides inmaduras

ANEMIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Se manifiesta cuando el clearence de creatinina está bajo el 50% Mecanismos: • • • •

Baja la producción de eritropyetina Baja la vida media del glóbulo rojo Déficit de fierro por sangramiento Déficit de ácido fólico por hemodiálisis

Tratamiento: • • •

Fierro Ácido fólico Eritropoyetina (2000 U subcutánea, 3 veces a la semana)

ANEMIA APLÁSTICA 28

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Se define como una pancitopenia periférica con médula ósea hipocelular. Compromete las líneas eritroide, granulocítica y megacariocítica. 50% idiopática Etiología

Anticuerpos contra Stem Cell Dosis dependiente Idiosincrásica: Dipirona, cloramfenicol

Inducida por drogas

Radiación, infección, timoma, hemoglobinuria paroxística nocturna Sangramiento Clínica

Trombocitopenia Síndrome anémico

Equimosis Petequias Epistaxis

Mortalidad promedio: 70% Sobrevida media: 12 meses

Infecciones por leucopenia (neutrófilos < 500), sobre todo bacterianas Laboratorio:

Tratamiento:

Hemograma:  Anemia normocítica normocroma  Índice reticulocitario bajo  Neutropenia < 1500 / mm3  Trombopenia

Medidas de soporte:  Transfusión glóbulos rojos si hematrocrito < 21%  Transfusión de plaquetas si están <10.000 o si están <20.000 con fiebre o infección concomitante

Médula ósea:  Hipocelular, predominio de células grasas  Fierro medular aumentado

Terapia inmunosupresora combinada Transplante médula ósea alogénico (sobrevida 90%)

Criterios anemia aplástica severa:  Neutrófilos < 500 / mm3  Plaquetas < 20.000 / mm3  Reticulocitos < 1%  Médula ósea con hipocelularidad severa

Andrógenos (suben eritropoyetina)

ALTERACIONES DEL HEMOGRAMA 29

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GLÓBULOS ROJOS Anemia: Hombre: Hb < 13 g/dl Mujer: Hb < 12 g/dl

Poliglobulia o eritrocitosis: Hombre: Hb > 18 g/dl Mujer: Hb > 16 g/dl

Alteraciones: Anisocitosis: Glóbulos rojos de diferente tamaño Poiquilocitosis: Glóbulos rojos de diferente forma Anisocromía: Glóbulos rojos de diferente intensidad de coloración Policromacia: Traduce presencia de reticulocitos, por tanto, anemia regenerativa. Neutrófilo hipersegmentado: Causado por anemia megaloblástica

Causas: - Sangramiento - Hemólisis

Microcitosis: VCM < 80 Hipocromía: glóbulo rojo más pálido. Se da en anemia ferropriva.

Macrocitosis: VCM > 100 Causas: - Déficit vit. B12 - Déficit ác. Fólico - Reticulocitosis - Hipotiroidismo

Causas: - Déficit fierro - Talasemia Eliptocitos: glóbulos rojos en forma de puro Causas: Déficit de fierro, eliptocitosis hereditaria Células en lágrima: Glóbulo rojo en forma de gota.Glóbulo rojo fragmentado Esquistocito: Causas: Mielofibrosis, mieloptisis

Macroovalocito: glóbulo rojo de mayor tamaño que lo normal. Típico de anemia megaloblástica Esferocito: Glóbulo rojo pequeño sin centro pálido

Crenocitos: Glóbulo rojo con proyecciones de membrana regulares Causa: Falla renal Aglutinación de glóbulos rojos

Causas: -Esferocitosis hereditaria Target cell o célula diana: glóbulo rojo - AHAI con centro denso rodeado de halo claro Corpúsculo de Howell-Jolly: Remanente nuclear en el glóbulo rojo.

Roleaux: Causas: Aglutinación de los glóbulos rojos en - Cirrosis forma de pila de - Talasemias monedas -Causas: Hemoglobinopatías Postesplenectomía Causas: -(se Postesplenectomía usa para saber si se extirpó por -completo Mieloma Enf. Hepática crónica elmúltiple bazo)

Acantocitos: Glóbulo rojo con proyecciones de membrana irregulares Causas: Anemias hemolíticas Causas: Enfermedad hepática severa microangiopáticas y mecánicas (cirrosis)

Punteado basófilo: Pesencia de gránulos azulados (ribosomas) en el citoplasma de Causas: los glóbulos rojos - AHAI (Ig bloquean las cargas negativas Causas: Alcoholismo, reticulocitosis, de la membrana y hacen que los glóbulos talasemias, anemias hemolíticas rojos se puedan juntar) congénitas o adquiridas

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LEUCOCITOS Leucocitosis Aumento del recuento total de leucocitos sobre lo normal >10000 Incremento puede incluir uno o más subgrupos: Neutrofilia: aumento del recuento absoluto de neutrófilos > 7500 /mm3 (más común) Linfocitosis: aumento del recuento absoluto de linfocitos > 4000 /mm3 Monocitosis: aumento del recuento absoluto de monocitos > 800 /mm3 Eosinofilia: aumento del recuento absoluto de eosinófilos > 450 /mm3 Reacción leucemoide: Leucocitosis > 50.000, en infecciones graves o abscesos (no tienen que Monocitosis Eosinofilia ver con leucemias) Neutrofilia Linfocitosis Causas: Causas: Causas: Causas: - Infecciones: - Infecciones: parásitos - Infecciones: comúnmente - Infecciones: comúnmente virales (triquinosis, isosporosis, Neutropenia: Virales: CMV, VVZ < 1500autoinmunes mm3 bacterianas o porrecuento hongos absoluto de neutrófilos - Enfermedades diastomatosis) Linfopenia: TBC recuento absoluto de linfocitos < 1500 mm3 - Inflamación y necrosis: trauma, frecuente) - (menos Reacciones alérgicas (rinitis  Endocarditis bacteriana Eosinopenia: recuento absoluto de eosinófilos < 10-50 mm3 infarto, artritis reumatoidea, - Neoplasias hematológicas: alérgica, dermatitis atópica,por subaguda quemaduras ejemplo, 31 urticaria, leucemia asma) linfática Enfermedades inflamatorias y -- Tumores crónica (raro) autoinmunes (LES, colitis ulcerosa)

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Granulaciones tóxicas: Aumento de los gránulos citoplasmáticos de PMN

Linfocitos atípicos: Normalmente el núcleo de un linfocito debiera ser del tamaño de un glóbulo rojo. En este caso, son gigantes.

Causas: - SIRS

Causas: Infecciones virales (mononucleosis) Reacción leucoeritroblástica: Presencia de eritrocitos nucleados y células mieloides inmaduras. Causas: - Mieloptisis - Infección (TBC, hongos) PLAQUETAS Trombocitosis: recuento de plaquetas Trombocitopenia: recuento de plaquetas Trombocitopenia Causas: - Desordenes de Producción (da pancitopenia): Anemia aplástica, Anemia megaloblástica - Trombopenia Autoinmune - Trombopenia por Consumo: CID - Trombopenia por Secuestro: Hiperesplenismo

> 400000 mm3 < 150000 mm3

Trombocitosis Secundaria Causas: - Infecciones: bacterianas crónicas con abscesos, tuberculosis - Enfermedad inflamatoria crónica: artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal - Neoplasias, sobretodo con necrosis - Hemorragia aguda - Postesplenectomía: 1/3 de las plaquetas está en el bazo, y al no estar, éstas van a la circulación

HEMOGRAMA – VHS (o VSG) Aumento por: - Infecciones - Enfermedades inflamatorias

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Enfermedades autoinmunes Neoplasias

Utilidad: Control evolutivo de la enfermedad Normalidad no excluye existencia de enfermedad Causas VHS > 100: • Mieloma múltiple • LNH • Infecciones severas: - Neumonía - Pielonefritis - Sepsis • Enfermedades autoinmunes: - Vasculitis - Lupus

NEUTROPENIA Leve: 1500 – 1000 Moderada: 1000 – 500 Severa: < 500

Agranulocitosis

Pancitopenia Falla en la producción en médula ósea

Puede ser por

Mieloptisis Anemia Aplástica Anemia Megaloblástica Quimioterapia citotóxica

Causas Destrucción periférica

Secuestro

Enfermedad Autoinmune

Hiperesplenismo

Generalmente neutropenia leve Rara vez moderada Nunca severa

Problemas de laConsumo Neutropenia: Sepsis • Mayor riesgo de infección bacteriana y, si dura más de 7 días, de infección micótica

Factores de Riesgo de Infección: • Grado de Neutropenia • Duración de la Neutropenia • Alteración de la barrera física • Origen del microorganismo

• Disminución o ausencia de signos locales de inflamación:  Ausencia de signos clínicos no descarta infección

Foco de Infección: • Difícil de localizar • Generalmente está en la cavidad orofaríngea

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Paciente Neutropénico Febril: • Es una emergencia médica • Se define como el paciente con agranulocitosis y peak de temperatura >38,3°C, o como el paciente con agranulocitosis y 38°C por una hora • Ante este paciente: - Tomar cultivo de todo - Iniciar tratamiento antibiótico empírico - Puede manejarse en sala común mientras no hayan pacientes infectados - Dar alimentos cocidos - Evitar procedimientos productores de bacteremia • Tratamiento antibiótico: - Ceftazidima + Amikacina - Imipenem Pueden asociarse a Vancomicina (sospecha de - Meropenem S. aureus multirresistente) - Cefepime Sigue con fiebre a los 4 días

Agregar vancomicina Cambiar régimen antibiótico

Sigue con fiebre a los 7 días •

Agregar Anfotericina B (para cándida y aspergillus)

El paciente neutropénico febril se clasifica en:  Grupo 1: Hospitalizado con neoplasia hematológica. Alta mortalidad  Grupo 4: Neutropenia < 7 días, ambulatorios. Gérmenes de la comunidad (multisensibles)

• El diagnóstico de infección en neutropenia se hace por PCR (que es inespecífica pero muy sensible). En un paciente sano, es infección un valor > 20 mg%. En el paciente neutropénico se considera infección > 10 mg%.

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ENFERMEDADES DEL BAZO HIPOESPLENISMO • Causa: Esplenectomía • Complicaciones: Gérmenes capsulados (S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis) • Diagnóstico: Se hace a través del Hemograma  Corpúsculos de Howell-Jolly en glóbulos rojos  Eritroblastos  Target cells  Trombocitosis •

Tratamiento: Profilaxis

HIPERESPLENISMO • Generalmente asociado a Esplenomegalia • Clínica:  Puede haber anemia, trombopenia o leucopenia, o cualquiera de sus combinaciones  Médula ósea responde con hiperplasia compensatoria •

Causas de Esplenomegalia:

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       

Infecciosas Esplenomegalia leve, sin hiperesplenismo Enfermedades inmunológicas Neoplásicas: Linfoma no Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Sd. mieloproliferativos crónicos Leucemia de células velludas

Esplenomegalia gigante: Hiperesplenismo

Congestivas: CirrosisEsplenomegalia (90%) leve, con hiperesplenismo

INDICACIONES ESPLENECTOMÍA - Anemia Hemolítica Congénita - AHAI - PTI - Infarto esplénico - Como procedimiento diagnóstico - Nunca en esplenomegalia congestiva

ENFERMEDAD DE HODGKIN Definición: Neoplasia originada del sistema linfático, cuyo marcador anatomopatológico es la presencia de células de Reed-Sternberg. Ésta es la célula tumoral del linfoma de Hodgkin, y se origina del linfocito B. Etiología: Se asocia en un 40% a VEB (mononucleosis) Epidemiología: Mayor incidencia a los 20 años, luego nuevo peak a los 50 años. Clasificación histológica: 1.- De predominio linfocitario 2.- Esclerosis nodular (la más frecuente en el mundo) 90% del total de casos 3.- Celularidad mixta (la más frecuente en Chile) 4.- Depleción linfocitaria  La de predominio linfocitario y de depleción linfocitaria tienen marcadores No Hodgkin.  Importancia de saber el tipo histológico: pronóstico:  Esclerosis nodular y celularidad mixta son curables  Depleción linfocitaria es prácticamente incurable

Índice

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Diagnóstico Histopatológico de Linfoma de Hodgkin: Células de Reed-Sternberg rodeadas de células reactivas benignas Clínica: Síntomas sistémicos (40%): • Fiebre intermitente sobre 38°C • Sudocración nocturna (profusa) • Pérdida de Peso Basta 1 para decir que el paciente tiene síntomas sistémicos Adenopatía superficial (en orden): • Cervical • Axilar • Inguinal • Sólo bajo el diafragma Hemograma: • autoinmune • • • •

Otros: • Sd. Vena Cava superior por masa tumoral mediastínica • Prurito Recordar que células • AHAI tumorales provienen del • Trombocitopenia autoinmune linfocito B • Dolor ganglionar asociado a ingesta de alcohol • Esplenomegalia (puede ser gigante) • Hepatomegalia

Anemia: De enfermedades crônicas y/o Neutrofilia Monocitosis Posible eosinofilia VHS aumentada (70%)

Biopsia ganglionar o del tejido comprometido: Confirma el diagnóstico Inmunofenotipo característico: CD15+ / CD30+ / CD45Clasificación según diseminación, 4 estadios: I: Compromiso una única región ganglionar, o también cuando hay compromiso de un solo organo extralinfático (si no hay compromiso de órganos linfáticos, se le agrega la letra “E”. Ejemplo: Estadio I E) II: Compromiso de 2 o más regiones de un sólo lado del diafragma III: Compromiso ganglionar a ambos lados del diafragma. Se le llama III S si además hay compromiso esplénico IV: Compromiso extraganglionar asociado a adenopatías. Si hay compromiso de Hígado o Médula Ósea, pasa a ser estadio IV de inmediato.

Además, se le agregan corresponda: A: Sin síntomas sistémicos B: Con síntomas sistémicos X: Masa tumoral > 10 cms

letras

según

Anamnesis: Buscar síntomas sistémicos Examen Físico: Buscar adenopatías, anillo de Waldayer, esplenomegalia y hepatomegalia. Laboratorio: Incluye hemograma, pruebas hepáticas, creatinina, LDH, electroforesis de proteínas, calcemia, test de ácido úrico, coombs directo, uricemia, VIH, y, por sobre todo, biopsia ganglionar y de médula ósea

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Imágenes: TAC de tórax, abdomen y pelvis para ver compromiso ganglionar profundo. También se pueden hacer cintigrama con galio o, en lo posible, tomografía por emisión de positrones. Tratamiento: Factores pronósticos desfavorables Antiguos: - > 60 años - Depleción linfocitaria - Síntomas B - Estadio III B o IV

Nuevos: - Tumor mediastínico > 1/3 del diámetro torácico - Tumor original > 10 cms - Más de 2 localizaciones - Síntomas B + VHS > 30 - Sin síntomas B, pero con VHS > 70

2 ciclos quimioterapia ABVD I oCuración: II A + 95% (tumor no Radioterapia voluminoso) 6-8 ciclos quimioterapia ABVD IIICuración: o IV + 70% Radioterapia

Reacaída: Antes de un año: Transplante médula ósea Después de un año: Quimioterapia de 2° línea

LINFOMA NO HODGKIN Definición: Grupo de neoplasias linfoides de gran heterogeneidad histológica, clínica y evolutiva. Es una detención y proliferación indefinida de linfocitos en distintas fases de su proceso de maduración. Etiología: Casi nunca se puede establecer. Está asociado a VEB, VIH, HTLV-1 e inmunodeficiencias. Epidemiología: Edad de aparición a los 54 años en promedio. Más frecuente en mujeres que en hombres (1,5:1) Clasificación: “-cítico” o “-citoide”: Bajo grado de malignidad OMS: 5 parámetros. “-blástico”: Alto grado de malignidad 1) Histología

 

Lento crecimiento LNH indolentes

2) Inmunofenotipo:  LB: 81% (curable)  LT (incurable)

Incurables Sobrevida 7 años

LNH agresivos

3) Citogenética: El 90% está asociado a un oncogen. 4) Biología molecular (buscar oncogen)

Rápido crecimiento Curables en un 50% (si no responden a quimioterapia, hay corta sobrevida)

5) Características clínicas Esta clasificación se basa en el momento de maduración en que se detiene y empieza a proliferar indefinidamente

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Según estadísticas de la OMS, el Linfoma de células B comprende el 88% del total de linfomas, siendo los más frecuentes el Linfoma difuso de células B grandes (31%) y el Linfoma folicular (22%). El Linfoma de células T comprende el 12% restante. Clínica: Síntomas sistémicos (30%): Fiebre, sudoración nocturna, baja de peso. Adenopatías Superficiales: Cervicales, inguinales, axilares, sitios múltiples. Presentación extranodal: Anillo de Waldayer, Estómago/colon, Hueso, Piel, glándulas salivales, tiroides, testículo Clínica específica: Linfomas Foliculares

Tumor de mediastino  Linfoma difuso de células grandes B Compromiso SNC  Linfoma linfoblástico

Linfoma Células del Manto

• Indolentes, incurables • 20-30% de todos los linfomas • Aparición: 55 años • 2/3 de los pacientes consultan en estadio avanzado • Nacen de ganglios linfáticos • Quimiosensibles, pero con continuas recaídas • Sobrevida: 7-10 años

• 6-8% de todos los linfomas • Aparición: 50-60 años • Linfoadenopatías • Esplenomegalia (puede ser gigante) • Infiltración medular • Quimiosensible, pero con continuas recaídas • Sobrevida: 3 años

Ritmo de crecimiento

Linfoma de Células Grandes • 25-40% de todos los linfomas (el más frecuente) • Aparición: Cualquier edad • Presentación ganglionar o extraganglionar • Crecimiento rápido • Quimiosensible, supervivencia del 40-50% a largo plazo • Recaídas <10% después de 3 años de remisión

Indolente (6 meses – 1 año) Agresivo (1 – 2 meses)

Anamnesis Síntomas B

Examen Físico Laboratorio

Linfoma diseminado

Linfonodos Anillo de Waldayer Cintigrama óseo Imágenes Hepatomegalia Cintigrama con galio TAC tórax, abdomen 39 Esplenomegalia y pelvis Piel VHS elevada Hemograma LDH: Función Biopsia Aganglionar renal hepática mayor masa y de tumoral, médulamás ósea sube (igual con la β-2 microglobulina)

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Siempre para confirmar diagnóstico: Histología, inmunofenotipo y citogenética.

SÍNDROME PURPÚRICO Definición: Conjunto de síntomas y signos caracterizados principalmente por hemorragias de piel y mucosas, que clínicamente se manifiesta como petequias, púrpuras y equimosis. Clasificación: Infecciosas Inmunológicas

Meningococcemia Endocarditis bacteriana subaguda VRS, CMV, EBV, etc. Sd. Schönlein-Henoch Vasculitis secundaria a enfermedad del tejidoA.R. L.E.S. conectivo

Vasculares

Por defectos del tejido conectivo

Púrpura senil Ehler-Danlos Osler Rendü Weber

Traumático Congénitas

Bernard Soulier Wiscott Aldrich Sd. plaquetas grises

Adquiridas

Por drogas (aspirina) Por insuficiencia renal Por enfermedades hepaticas Por mielodisplasias

Trombopatías Por defectos plaquetarios

Trombocitopenias periféricas

No Inmunes Inmunes

Trombocitopenia con ausencia de radio SHU, PTT, CID Púrpura Amegacariocítico PTI Hiperesplenismo Leucemia congénita Por infecciones Hemangioma gigante Por enfermedad autoinmune (LES) Hipotermia Por drogas

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Congénitas Trombocitopenias centrales Adquiridas

Leucemia Anemia aplástica Hemoglobinuria paroxística nocturna Mieloptisis Mielodisplasia Carencia de vit. B12 o ácido fólico

Síndrome de Schönlein Henoch (púrpura vascular) Clínica: • Púrpura palpable (“respeta el tronco”) • Compromiso articular (artalgia/artritis) Tríada clásica • Compromiso abdominal (dolor) • • •

Compromiso renal Compromiso SNC Compromiso testicular

Etiología: Desconocida, pero habitualmente hay antecedente de infección previa (bacteriana, viral, vacunas, alimentos, por insectos, medicamentos)

Diagnóstico: Clínico Laboratorio: Inespecífico Hemograma: Normal o con aspecto de proceso inflamatorio Plaquetas normales Pedir examen de orina, uremia y creatinina para evaluar compromiso renal Tratamiento: Sintomático, con reposo, antiespasmódicos, AINEs, corticoides.

Púrpura Trombocitopénico Inmune (niños): Es igual clínicamente al PTA del adulto. Clínica: • Comienzo brusco y antecedente de infección

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•

Hemorragias cutáneo-mucosas (no siempre; plaquetas muy eficaces)

Fisiopatología: Antígeno viral muy similar a antígeno plaquetario Diagnóstico: • Por descarte • Paciente con púrpura, sin otra molestia • Hemograma normal, salvo por trombopenia • Mielograma normal o megacariocitos aumentados Tratamiento: • Reposo, sin aspirina ni AINEs • Corticoides orales y endovenosos • Factor VII recombinante

Diagnóstico diferencial:  Leucemia y aplasia  Drogas  Trombopatía  LES  Sd. antifosfolípidos  Déficit IgA / hipogammaglobulinemia

Evolución: • 70% - 80% mejoran en menos de 6 meses (en el resto, pensar un probable PTA) • Dar tratamiento si plaquetas <20.000 o si son muy sintomáticos

LEUCEMIA AGUDA Definición: Enfermedad clonal, maligna o neoplásica que se origina en una célula precursora hematopoyética en la médula ósea. Ésta inicia la proliferación y reemplaza a los elementos medulares normales, llevando esto a diferentes intensidades de neutropenia, anemia y trombocitopenia. Epidemiología: 5 de cada 100.000 adultos por año Leucemia linfática aguda es más frecuente en niños Leucemia mieloide aguda es más frecuente en adultos En el caso de las crónicas, LLC (40%) es el doble que la LMC (20%) en adultos Etiología: Factores genéticos, inmunológicos y ambientales • Varias enfermedades genéticas tienen mayor frecuencia de leucemia. Ejemplo: Sd. de Down, Sd. de Klinefelter • También en enfermedades donde hay un defecta de utilización del DNA. Ejemplo: Ataxia telangectasia • También en enfermedades congénitas con inmunodeficiencias primarias • Importancia de agentes físicos, químicos, biológicos y ambientales Cuadro clínico:

Diagnóstico:

Diferenciación LLA de LMA:

Sd. Anémico

Demostración de presencia de más del 20% de células leucémicas o blastos en la médula ósea

• Cuadro clínico • Morfología de blastos (bastones de Auer: propio de leucemias mieloblásticas) • Tinciones citoquímicas (peroxidasa) • Inmunofenotipo

Sd. Hemorrágico Sd. Febril Sd. Tumoral

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LEUCEMIA LINFÁTICA AGUDA (LLA) Clasificación:

Morfológica

L1: Células pequeñas, núcleo denso y redondo, sin nucléolo visible. Poco citoplasma L2: Células más grandes, más citoplasma. Núcleo de contorno irregular, clivado, con uno o más nucléolos L3: Típico de células B anormales. Células medianas, de núcleo redondo, com uno o más nucléolos. Citoplasma moderadamente abundante, con vacuolas

Citogenética

Inmunofenotipo

Menor recuento de cromosomas indica peor pronóstico T (9;22) o cromosoma Philadelphia: Presente en el 95% de las LMC, pero también en el 25% de las LLA del adulto Común (CD10 o CALLA +) Pre Pre B, Nulas o Pro B (CALLA -) PreB Pre T / T B Standard o Bajo: >1 año a <6 años; <20.000 leucocitos/mm3; leucemia no T; responde a prednisona al día 7; remisión completa día 33; sin compromiso SNC; sin t(9;22) ni t(4;11)

Riesgo

Laboratorio:

Medio: <1 año o >6 años; <20.000 leucocitos/mm3; responde a prednisona; remisión completa día 33; sin t(9;22) ni t(4;11); compromiso SNC o testicular Alto: Mala respuesta a prednisona; no hay remisión al día 33; con Tratamiento: Poliquimioterapia t(9;22) o t(4;11)

• -

Hemograma: Anemia Con o sin trombocitopenia Generalmente neutropenia Con o sin blastos circulantes

• • • • • •

Mielograma Inmunofenotipo Citogenética de médula ósea Citoquímico de LCR Radiografía de Tórax LDH aumentado

Complicaciones: • Resistencia de la enfermedad • Recaída • Aplasia • Toxicidad de las drogas

Pronóstico (sobrevida): - 70%-75% en niños - 30%-40% LLA adultos - 20%-30% LMA adultos

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LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) Clasificación:  Morfológica / Citoquímica: M0 (blasto), M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7  Riesgo: - Bajo: Menos del 5% de blastos em médula ósea al día 15, y fenotipo M1M2 y/o t(8;21); o M3 y/o t(15;17); o M4 con eosinofilia e i16 - Alto: Todos los demás Cuadro clínico: Además del anteriormente descrito, se agrega la presencia de cloromas (tumoraciones por granulocitos), leucemides (infiltración de la piel), infiltración de encías y trastornos hemorrágicos especiales (CID) Tratamiento: Quimioterapia muy intensa, sin necesidad de tratamiento prolongado o de mantención.

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Definición: Enfermedades hematológicas clonales que nacen de una transformación de la stem-cell (neoplasia). Se caracterizan por sobreproducir células sanguíneas maduras y funcionales, con predominio de una línea celular específica, asociados frecuentemente a basofilia y eosinofilia, esplenomegalia, aumento del ácido úrico y con tendencia a desarrollar fibrosis medular. Se diagnostican en general con una biopsia de médula ósea. Clasificación: Enfermedad

Línea celular predominante

Oncogen

Policitemia Vera

Poliglobulia

JAK-2

Trombocitemia Esencial

Trombocitosis

JAK-2

Leucemia Mieloide Crónica

Leucocitosis

Metaplasia Mieloide Agnogénica (Mielofibrosis)

Disminución en general

Historia Natural Enfermedad

Fase crónica Fase acelerada

BCR-ABL (Filadelfia) Desconocido

Transformación leucémica o crisis blástica

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A medida que va avanzando la enfermedad, más difícil se hace de tratar. Una vez que se instala la crisis blástica o transformación leucémica (también llamada leucemia secundaria), se hace por definición incurable. La enfermedad en que se distinguen más fácilmente estas fases es la Leucemia Mieloide Crónica, ya que desde que se instala demora sólo 6 años en llegar a crisis blástica, mientras que en las demás pueden pasar incluso 25 años POLICITEMIA VERA Definición: Proliferación anormal de una célula madre pluripotente con predominio de hiperplasia eritroide. Puede afectarse también en un comienzo la serie granulocítica (no más de 20.000 leucocitos) y las plaquetas (no más de 800.000). Epidemiología: Incidencia de 2/100.000 habitantes por año. Igual relación hombre/mujer. Aparece a los 60 años aproximadamente. Clínica: Síntomas Signos Cefalea: Es lo más frecuente Aspecto pletórico Vértigo Inyección conjuntival (conjuntivas rojas) Alteraciones visuales Esplenomegalia leve Disnea y Angor Hepatomegalia Otros: Prurito acuógeno, baja de peso, HTA sudoración, tendencia a presentar gota Los síntomas están dados principalmente por la proliferación excesiva de líneas hematopoyéticas. Así, el aumento del hematocrito producirá hiperviscosidad. Esto hace por un lado que la sangre fluya más lento, provocando vasodilatación, y, por otro lado, que aumente el riesgo de trombosis. En un 20% de los casos, la primera manifestación de la enfermedad son complicaciones trombóticas. Laboratorio: 

Hemograma: Hematocrito muy elevado (60-65%) Leucocitosis leve Basofilia Trombocitosis leve



Mielograma: Hipercelularidad



Niveles: LDH aumentado, Hiperuricemia, Eritropoyetina disminuida o normal, fierro disminuido en médula ósea (dando un frotis microcítico e hipocromo)



Biopsia de Médula Ósea: Confirma el diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial: El diagnóstico de poliglobulia (no necesariamente de Policitemia Vera) se puede hacer sólo con el hemograma. Se diagnostica si hay un Hto>54% o Hb>18 en hombres, o si hay Hto>48% o Hb>16 en mujeres.

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Al evaluar a un paciente que presente características de Policitemia Vera hay que considerar inmediatamente la eritrocitosis secundaria como diagnóstico diferencial, la cual generalmente se da por problemas de oxigenación o tumores. Las principales causas de Eritrocitosis secundaria son: 1. Hipoxemia arterial 2. Disminución de la liberación de O2 tisular (tabaquismo): Es lo más frecuente 3. Lesiones Renales (principalmente hipernefroma y riñón poliquístico) 4. Lesiones Hepáticas (como el hematoma) 5. Tumores (ovario, bronquio, cerebelo) La clínica nos puede orientar bastante para hacer el diagnóstico diferencial: - Prurito y trombosis son más sensibles y específicos de Policitemia Vera - Paciente con poliglobulia más esplenomegalia tiene Policitemia Vera - Eritrocitosis secundaria eleva sólo la serie roja. Policitemia Vera eleva todas, aunque levemente de plaquetas y leucocitos - Policitemia Vera disminuye la eritopoyetina, mientras que en eritrocitosis secundaria debiera estar elevada. Tratamiento:  Flebotomía (sangría), para inducir ferropenia  Agente Mielosupresor: Hidroxiurea  Aspirina: Para reducir riesgo de trombosis Pronóstico: Sin tratamiento hay sobrevida de 18 meses, con tratamiento es de hasta 25 años. Se describen 3 causas de muerte:  Trombosis  Mielofibrosis (que terminará produciendo pancitopenia)  Leucemia aguda (raro) TROMBOCITEMIA ESENCIAL Clínica: - Asintomático en el 30% de los casos - 35% presenta Hemorragia digestiva, ya que a pesar de que está aumentado el recuento de plaquetas, está alterada su funcionalidad. - 25-40% debuta como trombosis de vasos mayores. - Puede haber esplenomegalia leve en un 80%, y a veces hepatomegalia leve. Laboratorio: 

Hemograma: Hto normal, leucocitosis leve en 25-40%. Plaquetas > 600.000



Biopsia Medula Ósea: Hipercelular, con marcado aumento de megacariocitos. Confirma el diagnóstico.

Diagnóstico: Debe existir un aumento en el recuento de plaquetas por sobre los 600.000 en al menos dos controles. Podemos descartar otros Síndromes mieloproliferativos 46

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crónicos, analizando el fierro en médula ósea que debiera estar normal (descartando Policitemia Vera), confirmando la ausencia del cromosoma Filadelfia (descartando la Leucemia mieloide crónica). Diagnóstico Diferencial: Se debe hacer con las trombocitosis secundarias (que causan el 90% de las trombocitosis). Dentro de éstas destacan: 1. Déficit de Fierro 2. Esplenectomía 3. Enfermedad neoplásica con metástasis (si hay necrosis, hay trombocitosis) 4. Infección o inflamación crónica (artritis reumatoide, lupus eritematoso, etc.) Tratamiento:  Hidroxiurea para bajar el recuento de plaquetas  Aspirina para evitar trombosis Pronóstico: Sobrevida en general es de 10 años. Las 3 causas de muerte son:  Trombosis  Hemorragias (por déficit funcional, no de cantidad)  Leucemia aguda LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Definición: Síndrome mieloproliferativo crónico causado por la traslocación de los cromosomas 9 y 22 – t(9;22) -, también llamada cromosoma Filadelfia. Se diferencia de la leucemia aguda por el grado de maduración celular. En este caso, las células tumorales terminan siendo polimorfonucleares. Se diferencia de los otros desórdenes mieloproliferativos crónicos en que esta enfermedad llegará siempre a transformarse en leucemia aguda. Epidemiología: Corresponde al 15-20% de las leucemias del adulto. Incidencia de 1-2/100.000 habitantes por año. Se presenta en promedio a los 50 años. Clínica: - 40% asintomático - Fatigabilidad y anorexia (ya que es un cáncer) - Esplenomegalia gigante, pudiendo llegar a pesar 5 kg (bazo normal: 150-200 gr) - Dolor en hipocondrio izquierdo, por la esplenomegalia - Hepatomegalia Curso Clínico: 1. Fase Crónica: En esta fase se pesquisan el 85% de los casos. Hay leucocitosis periférica (con todas las etapas de maduración) y trombocitosis. La sobrevida es de 1 a 5 años, y con tratamiento el paciente remite fácilmente la enfermedad. 2. Fase de Aceleración: Dura entre 3 y 8 meses, y comienza a presentarse con anemia, trombocitopenia y leucocitosis pero ahora con predominio de formas inmaduras. 3. Fase Final: Es la crisis blástica, vale decir, una transformación a leucemia aguda con presencia igual o mayor a 30% de blastos en la sangre

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periférica. El 70% se transformará a leucemia mieloide aguda, y el 30% a leucemia linfática aguda. Esta etapa es refractaria al tratamiento. Laboratorio: 

Hemograma: Leucocitos > 100.000, a veces asociado a trombocitosis y basofilia. Hay presencia de todas las etapas de maduración que debiesen estar en la médula ósea en el frotis periférico. Esto nos sirve para diferenciarlo con la leucemia aguda, donde sólo se encuentran blastos en el frotis periférico.



Niveles: Puede verse disminuida la actividad de la fosfatasa alcalina de los neutrófilos (en infecciones estaría alta por activación de los neutrófilos). Se presenta además hiperuricemia



Biopsia de Médula Ósea: Hipercelularidad. Aumento relación mieloide/eritroide. Cantidad de blastos y promielocitos <10%, lo que sirve para determinar si se está transformando en una leucemia aguda (que tiene blastos igual o mayor a 20% en médula ósea). Aumento considerable de la serie granulocítica

Diagnóstico: Ante la sospecha, determinar la presencia del cromosoma Filadelfia o del gen BCR-ABL, mediante citogenética y biología molecular respectivamente. Si se encuentran, se confirma el diagnóstico Tratamiento:  Imatinib (nombre comercial: Glivec), 400 mg/día. Con este tratamiento, el hemograma se ve completamente normal, ya que el medicamento actúa a nivel citogenético y molecular. El problema es que cuesta dos millones de pesos al mes.  Hidroxiurea, que mejora los parámetros hematológicos (baja recuento leucocitario). Tiene un 90% de remisión, pero transitoria y, por tanto, paliativa.  Transplante de Médula Ósea alogeneico durante la fase crónica. Tiene una tasa de curación del 50%. METAPLASIA MIELOIDE AGNOGÉNICA (MIELOFIBROSIS) Definición: Fibrosis de la médula ósea como resultado de la hiperactividad y proliferación fibroblástica inducida por factores de crecimiento anormalmente derivados de megacariocitos expandidos clonalmente. Produce anemia, que evoluciona a pancitopenia. Es el más raro de todos los síndromes mieloproliferativos crónicos explicados en este capítulo. Clínica: Poco específica - Fatigabilidad - Esplenomegalia gigante, que produce saciedad precoz - Disminución de peso 48

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Diaforesis nocturna Fiebre de predominio vespertino Dolor óseo

Laboratorio:  Hemograma: Anemia con células en lágrima Leucocitos normales (o elevados muy al principio de la enfermedad) Reacción leucoeritroblástica En etapas avanzadas produce pancitopenia. Tratamiento:  Hidroxiurea, para la trombocitosis  Transfusión de glóbulos rojos  Transplante de médula ósea alogeneico. Es el único tratamiento potencialmente curativo, pero se puede hacer sólo en gente joven, por lo cual muy poca gente califica para realizárselo. Pronóstico: Sobrevida entre 3 y 10 años. Las causas de muerte pueden ser: 1. Trombosis (en la etapa de recuento de plaquetas aumentadas) 2. Hemorragia (por trombopenia, en etapas avanzadas de la enfermedad) 3. Infección (por avance de la fibrosis y baja de leucocitos 4. Transformación leucémica (5-22% de los casos)

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES Definición: Neoplasias hematológicas que se caracterizan por tener un peak estrecho en la posición gama en la electroforesis de proteínas, dado por el marcador tumoral llamado paraproteína, proteína M o proteína monoclonal, que es un subtipo de inmunoglobulina producido por un linfocito B tumoral. La proteína M tiene 2 cadenas polipeptídicas pesadas de la misma clase o subclase y dos cadenas livianas del mismo tipo. Cadenas pesadas: gamma, alfa, mu, delta, epsilon Cadenas livianas: kappa, lambda

Gammapatía policlonal: Este peak ancho y no muy grande significa que hay muchos tipos de inmunoglobulinas sintetizándose. Traduce un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, no un tumor.

Gammapatía monoclonal: Neoplasia. Se presenta un peak estrecho en la posición gamma. 49

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Se puede hacer una inmunoelectroforesis para identificar si la inmunoglobulina tiene exclusivamente cadena liviana kappa o lambda, buscando en sangre o en orina (proteinuria Bence-Jones) Mieloma Múltiple (IgG, IgA, IgD, cadenas livianas)

Plasmocitoma

Malignas

Mieloma Múltiple Mieloma Múltiple quiescente Mieloma osteoesclerótico (Síndrome de POEMS) Plasmocitoma óseo solitario Plasmocitoma extramedular

Gammapatías monoclonales

Enfermedades linfoproliferativas

Macroglobulinemia de Waldenstrom Linfoma Maligno Primaria

Amiloidosis

Con Mieloma

De significación incierta (IgG, IgA, IgD, IgM)

MIELOMA MÚLTIPLE Definición: Es la proliferación neoplásica de un clon de células plasmáticas (derivado de un linfocito B) que se caracteriza por producir una proteína monoclonal. Esta última es útil para hacer el diagnóstico y el tratamiento. Hay varios tipos de Mieloma múltiple (en orden de frecuencia): IgG (kappa o lambda) / IgA (kappa o lambda) / Productor de cadenas livianas (kappa o lambda) / IgD (kappa o IgD lambda) Siempre produce sólo un subtipo de cadena liviana Epidemiología: 1% de las neoplasias, 10% de las neoplasias hematológicas, incidencia de 4/100.000 habitantes por año, aparición a los 70 años aproximadamente. Clínica: Tríada clásica

Dolor óseo (66%) Fatigabilidad (anemia) Insuficiencia Renal (50%)

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Otros: Dolor por compresión de raíces nerviosas, aumento de la susceptibilidad a infecciones (neumonía neumocócica, Gram [-], Herpes Zoster), sangramiento por trombopenia. Laboratorio e Imágenes: Los exámenes se piden en este orden 

Hemograma: Anemia normocítica normocrómica VHS > 100 Formación de Roleaux Ocasionalmente leucopenia y trombopenia



Electroforesis de proteínas: Peak monoclonal (80%) Hipogammaglobulinemia (10%) Sin alteraciones (10%)



Radiografía: Lesiones osteolíticas o fracturas patológicas (en columna, cráneo, pelvis, fémur, húmero)

Diagnóstico: Se ocupan los siguientes criterios 

10% de células plasmáticas atípicas o inmaduras en el mielograma

+ 

Clínica sugerente más uno de los siguientes criterios: 1. Proteína monoclonal > 3 g/dl 2. Proteína monoclonal en orina 3. Lesiones osteolíticas

o 

Recuento > 30% de células plasmáticas Hb > 10 g/dl Calcio sérico normal IgG < 5 g/dl o IgA < 3 g/dl Proteinuria Bence-Jones < 4g/24h Ausencia de lesiones osteolíticas

I (baja masa celular) Cumple todos estos parámetros

Según Estadio Clasificación

II III (alta masa celular) Cumple 51 al menos uno de estos parámetros

Según Creatininemia

A B

Hb < 8.5 g/dl Calcio sérico > 12 g/dl IgG > 7 g/dl o IgA > 5 g/dl proteinuria de Bence-Jones > 12g/24h lesiones osteolíticas (+)

< 2 mg/dl >

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Pronóstico:    

Sobrevida promedio de 2,5 a 3 años Peor en estadio IIIB Peor con baja albúmina y alta β-2 microglobulina Es incurable con quimioterapia

Tratamiento:  Quimioterapia: Melfalan – Prednisona oral (1° línea) Ciclos cada 4-6 semanas. Respuesta 50-60%. Dura hasta alcanzar plateau

VAD endovenoso (Vincristina, Adriamicina, Dexometasona) Talidomida (3° línea) 

Transplante de médula ósea antólogo: Tratamiento actual en menor de 65 años

Complicaciones Complicación Hipercalcemia

Cuadro clínico Náuseas y vómitos Constipación Debilidad muscular Poliuria Confusión, incluso coma

Tratamiento Hiperhidratación Furosemida Corticoides Bifosfonatos

Hiperuricemia

Nefropatía por ácido úrico Gota

Alopurinol

Insuficiencia Renal

Depósito de Ig Hipercalcemia Nefropatía por ácido úrico Amiloidosis Pielonefritis crónica

Lesión Osteolítica

Compresión médula espinal

Radioterapia + quimioterapia

Hiperviscosidad

Síntomas neurológicos

Plasmaféresis

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Visión borrosa Insuficiencia cardiaca congestiva MIELOMA MÚLTIPLE QUIESCENTE Definición: Es un mieloma que no llena los criterios diagnósticos. No tiene anemia, no hay insuficiencia renal ni lesiones osteolíticas, sino que sólo presente proteína M elevada o mielograma con células plasmáticas atípicas > 10%. No se trata MIELOMA MÚLTIPLE OSTEOESCLERÓTICO Es muy raro. Se caracteriza por el Síndrome de POEMS: P: Polineuropatía O: Organomegalia E: Endocrinopatía S: Cambios cutáneos (skin)

M: Proteína M

Tratamiento: Radioterapia a lesiones osteolíticas y quimioterapia Pronóstico: Sobrevida de muchos años; disminución de la neuropatía PLASMOCITOMA ÓSEO SOLITARIO Es un tumor de células plasmáticas localizado, sin lesiones osteolíticas en otras zonas . El diagnóstico es histológico, y el mielograma se presenta sin evidencias de mieloma múltiple. Tratamiento: Radioterapia Pronóstico: 50% de sobrevida a los 10 años. Progresa a mieloma múltiple GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICACIÓN INCIERTA Hay proteína monoclonal < 3g/dl, existiendo un peak monoclonal. El mielograma revela <10% de células plasmáticas, obligatoriamente sin anemia ni lesiones osteolíticas. Pronóstico: Evolución a mieloma múltiple o a linfoma; por esta razón se llama “incierta”. Un 50% de los pacientes no evoluciona a nada. Tratamiento: Sólo segumiento MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM Definición: Es un desorden linfoproliferativo maligno, un tipo de Linfoma No Hodgkin, que se caracteriza por la proliferación de linfocitos B y células plasmáticas que producen una proteína monoclonal IgM, invadiendo la médula ósea, linfonodos y el bazo. Peak monoclonal de IgM es casi sinónimo de Macroglobulinemia de Waldenstrom

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Clínica: - Comienzo insidioso. Paciente de 70 años aproximadamente - Fiebre, sudoración nocturna, baja de peso - Palidez, sangramiento oronasal - Lo más importante son los síntomas de hiperviscosidad (ya que la gammaglobulina IgM es muy grande): Visión borrosa, cefalea, vértigo, parestesia, insuficiencia cardiaca, compromiso de conciencia desde somnolencia hasta el coma. - Esplenomegalia, Hepatomegalia, adenopatías periféricas, polineuropatía periférica, rara vez da dolor óseo. Laboratorio:  Hemograma: Anemia normocítica normocrómica Formación de Rouleaux, VHS > 100 

Electroforesis de Proteínas: Peak monoclonal por IgM (75% son kappa)



Mielograma: Infiltración por células plasmáticas y linfoides Aumento de basófilos tisulares



Test de Coombs directo: (+) ocasionalmente (ya que una de las complicaciones es la anemia hemolítica autoinmune)

Tratamiento:  Quimioterapia oral: Clorambucil  Quimioterapia endovenosa: Fludarabina; 2-cloro-deoxiadenosina  Plasmaferésis (hiperviscosidad) Pronóstico: Sobrevida de 5 años. Es incurable AMILOIDOSIS Es una enfermedad en la que el amiloide (proteína rara que normalmente no está presente en el cuerpo) se acumula en varios tejidos. 1) Amiloidosis Primaria Definición: Proceso infiltrativo en el cual hay depósito extracelular de una proteína fibrilar, formada por cadenas livianas kappa o lambda. Clasificación: Puede ser amiloidosis primaria propiamente tal o amiloidosis primaria asociada a mieloma múltiple (esta última con mal pronóstico) Sospecha de enfermedad: El 98% de los casos ocurre sobre los 40 años. Dada la masiva infiltración del amiloide, el paciente puede debutar con una ICC, un síndrome nefrótico, una neuropatía periférica, un síndrome del túnel carpiano, un síndrome de mala absorción. Clínica: Es inespecífica. Aparte de los casos recién nombrados, presentan fatigabilidad, baja de peso, disnea (por compromiso cardiaco), edema (por compromiso cardiaco y renal), parestesias (por compromiso nervioso 54

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periférico), y posible síncope e hipotensión ortostática (por compromiso cardiovascular). El examen físico revela hepatomegalia (25%), esplenomegalia (5%), macroglosia (13%), compromiso cutáneo en cualquier forma (petequias, equimosis, pápulas, alopecia, engrosamiento de la piel de manera muy inespecífica) Laboratorio: 

Hemograma: Anemia VHS aumentado Trombocitosis (10%)



Electroforesis de proteínas: Peak monoclonal (45%) Hipogammaglobulinemia



Inmunoelectroforesis en orina o sangre Confirmación Diagnóstica:

 Biopsia subcutánea de pared abdominal: Es la prueba de mayor rendimiento; en un 80% de los casos se encuentra el amiloide 

Biopsia rectal: Positiva en un 70% de los casos



Biopsia de médula ósea: Positiva en un 55% de los casos Sobrevida: En general 2 años, pero depende del síndrome asociado Tratamiento: Melfalan-Prednisona, tanto para primaria propiamente tal como para la asociada a mieloma múltiple. Con esto se espera sobrevida de hasta 3 años.

2) Amiloidosis Secundaria Es la más frecuente desde el punto de vista clínico. Se desarrolla en pacientes que tienen un estímulo antigénico crónico. Así, se puede ver asociado a: -

Artritis reumatoidea Espondilitis anquilosante Artropatía psoriática Síndrome de Reiter Bronquiectasias Osteomielitis Tuberculosis

Enfermedades inflamatorias autoinmunes

Infecciones

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Aparte de estar relacionada con una enfermedad de base, la amiloidosis secundaria se diferencia de la primaria en que en la secundaria un 90% de los pacientes presenta síndrome nefrótico que puede estar asociado a insuficiencia renal.

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA Definición: Es la proliferación clonal y acumulación de linfocitos B neoplásicos en la sangre, médula ósea, linfonodos y bazo. Epidemiología: Corresponde al 30% de todas las leucemias (es la más frecuente), y la relación hombre:mujer es de 2:1 Clínica: Asintomático (30-40%) Fatigabilidad Baja de peso Poliadenopatías Esplenomegalia Fenómenos autoinmunes (AHAI y PTI) Laboratorio: 

Hemograma: Linfocitosis absoluta > 15.000

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Linfocitos pequeños y maduros en un 95% Restos de Gumprecht (restos de linfocitos tumorales reventados en un frotis, por ser más lábiles) 

Estudio Médula ósea: Puede hacerse por mielograma o por biopsia Infiltración por linfocitos Sospecha diagnóstica: >30% de linfocitos (V.N: 15%)



Inmunofenotipo: Confirma el diagnóstico CD5 (+); CD19 (+); CD20 (+); CD23 (+) El más importante es el CD23, que está siempre presente y es el que confirma el diagnóstico



Citogenética: Anormalidades en el 90% de los pacientes Alteración más frecuente: 13q- (sobrevida sobre 140 meses) Otras: 11q- y +12q (ambas con sobrevida de 79 meses); 17p(sobrevida 32 meses)

Clasificación de Rai: Etapa Estadio 0 Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV

Características Linfocitosis sola Linfocitosis, linfoadenopatía Linfocitosis, espleno y/o hepatomegalia Linfocitosis, anemia (Hb < 11g/dL) Linfocitosis, trombopenia (<100000)

Pronóstico > 10 años 7 años 7 años 3 años 3 años

Estadio 0: Sobrevida habitualmente de 15 o 20 años, pero si hay alteración citogenética de mal pronóstico, puede haber sobrevida de 3 años Estadio III: La anemia debe estar producida por infiltración de la médula ósea, no por otra causa

Tipo de complicaciones Autoinmunes

Consecuencias Anemia Hemolítica Trombocitopenia Neutropenia

Hipogammaglobulinemia

Infecciones

Transformaciones

Leucemia prolinfocítica Linfoma de células grandes Leucemia aguda

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Tratamiento: - Tratar estadios III y IV. - Quimioterapia oral con clorambucil. Si no responde, dar quimio-terapia endovenosa con fludarabina y 2-clorodeoxiadenosina. No es curativo. - Corticoides sólo en caso de enfermedad autoinmune. -

Transplante

médula

ósea

sólo

gente

joven.

Curación

del

40%.

EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON DIÁTESIS HEMORRÁGICA Definición: Entendemos por diátesis hemorrágica el sangramiento de un paciente en forma espontánea o ante traumatismos mínimos

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Componentes de la Coagulación:  Cascada de la Coagulación  Anticoagulantes Naturales: Antitrombina III, Proteína C y Proteína F  Sistema de la Fibrinolisis  Plaquetas La principal vía de activación de la cascada de coagulación es la vía extrínseca. Cuando hay lesión tisular, se expone el factor tisular, que se une al factor VII. El complejo desencadena la cascada hasta formar el coágulo mismo. La vía intrínseca a través del factor XII es sólo un potenciador de la vía extrínseca.

Clínica: Sangramiento espontáneo Sangramiento excesivo (por ejemplo, gingivorragia al cepillarse los dientes) Sangramiento tardío (debido a injuria, por ejemplo, sangrar horas o días después de una extracción dental) Anemia ferropriva secundaria a hemorragias Historia de transfusiones (post-cesárea, post-parto) Una historia exclusivamente de hematuria, melena o metrorragia no es sinónimo de diátesis hemorrágica, pues un paciente con la enfermedad antes de presentar estos síntomas ha tenido todos los anteriormente dichos. Si no hay historia de sangramiento anormal en respuesta a trauma u operaciones, se descarta diátesis hemorrágica, ya que estas enfermedades son congénitas. Causas: Alteración de la integridad de la pared vascular Alteración en el número o función plaquetaria Alteración en factores de coagulación: Déficit en factores, hemofilia A (déficit factor VIII) Los desórdenes hemorrágicos congénitos se caracterizan porque el sangrado comienza en la infancia y porque es muy frecuente encontrar historia familiar asociada. Sin embargo, una historia negativa no descarta la enfermedad congénita (por ejemplo, la hemofilia A tiene un 30% de ausencia de historia familiar). Si un paciente no tiene historia familiar ni antecedentes de hemorragia en la infancia, pensar en drogas asociadas, por ejemplo, aspirina.

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Es importante diferenciar entre desorden primario y desorden secundario de la hemostasia:  Desorden primario: Alteración de la plaqueta o del vaso sanguíneo  Desorden secundario: Alteración de los factores de coagulación Característica

Defecto Plaqueta

Déficit Factores Coagulación Profundo, Tejidos Blandos (musculares, articulaciones)

Sitio sangrado

Piel, Mucosas

Petequias

Presentes

Ausentes

Equímosis

Pequeñas, superficiales

Grandes, Palpables

Hemartrosis, Hematomas musculares

No existe

Frecuente

Sangramientos PostQuirúrgicos

Inmediato

Tardío

Laboratorio: Las pruebas básicas para evaluar la coagulación son: 

Recuento de plaquetas

 Test de Sangría de Ivy: Se hace una incisión en el antebrazo de 1 cm de largo por 1 mm de profundida. El valor normal es antes de los 9 minutos con 30 segundos. Un tiempo de sangría de Ivy prolongado lo encontraremos en: Trombopenia con recuento < 50.000 Anormalidad cualitativa de las plaquetas (propio del Síndrome urémico) Enfermedad de Von Willebrand  Tiempo de Protrombina: Evalúa la vía extrínseca de la coagulación (factores VII – X – V – II). El valor normal es de 70 a 120% y de 11 a 17 segundos.  Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa o TTPk): Evalúa la vía intrínseca (factores XII – XI – IX – VIII). El valor normal es de 27 + 5 

Fibrinógeno

HEMOFILIA A Definición: Es el déficit del factor VIII, hereditario, ligado al sexo. Es la deficiencia congénita grave de la coagulación más común Epidemiología: Prevalencia de 1/10.000 habitantes

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Clasificación Leve

Cuantificación Clínica Factor VIII 6-25% Tendencia a sangramiento excesivo con trauma severo o cirugía

Moderado

2-5%

Hemorragia con traumatismo leve

Severo

<1%

Sangramiento espontáneo y severo (articulaciones, músculos). Habitualmente quedan con secuelas.

Diagnóstico:  TTPa Prolongado (mientras más prolongado, más severo)  Cuantificación factor VIII: Disminuido  Otros exámenes normales (Tiempo de protrombina, Tiempo de sangría de Ivy, Fibrinógeno) Tratamiento: Crioprecipitados (ricos en factor VIII coagulante y factor Von Willebrand) Liofilizados de Factor VIII (mejor, ya que es sólo factor VIII). Dar la dosis cada 12 hrs por 5-14 días según la siguiente fórmula: Peso (kg) x % de aumento deseado (dosis) 2

Siempre dar un antifibrinolítico para disminuir la fibrinolisis primaria y asegurar la actividad del coágulo, previniendo un sangramiento tardío. Podemos dar ácido tranexámico en dosis de 10 mg/kg cada 12 hrs Complicaciones: Hemartrosis, transmisión viral de Hepatitis y VIH (especialmente el recibir los crioprecipitados) HEMOFILIA B Definición: Es el déficit del factor IX, con una transmisión ligada al cromosoma X. Epidemiología: Prevalencia de 1/60.000 habitantes Clínica: Igual a la de la Hemofilia A Diagnóstico:  TTPa prolongado  Cuantificación factor IX: Disminuido  Otros exámenes normales (Tiempo de protrombina, Tiempo de sangría de Ivy, Fibrinógeno) Tratamiento: Plasma fresco congelado. Dosis de 10-15 ml/kg Liofilizado de factor IX: Se da cada 24 hrs. Las unidades se calculan según: Peso (kg) x % de aumento deseado (dosis) 61

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ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Definición: Defecto de la hemostasia primaria de transmisión autosómica dominante, con déficit del factor de Von Willebrand (encargado de la adhesión plaquetaria). Es un desorden de sangramiento congénito, el más común, habitualmente leve. Clínica: La de un desorden de la hemostasia primaria. Habitualmente se presenta con epistaxis, gingivorragia y menorragia. La enfermedad se puede desenmascarar con el uso de AINEs. Laboratorio:  Tiempo de sangría de Ivy: Prolongado  Otros exámenes normales (Tiempo de protrombina, TTPa, Fibrinógeno) Tratamiento: Crioprecipitados. 1U / 10kg por dosis, cada 8-12 hrs por 5-10 días.

DEFICIENCIA DE FACTORES ADQUIRIDA: ENFERMEDAD HEPÁTICA Todos los factores de la coagulación (salvo el Von Willebrand) se sintetizan en el hígado. Así, el prototipo de esta deficiencia es la cirrosis. Toman especial importancia los factores vitamina K dependientes: II, VII, IX y X. Laboratorio:  Tiempo de Protrombina: Disminuido (<70%)  TTPa: Prolongado (>32 seg)  Factores V, VII, IX y X: Disminuidos (vit. K dependientes)  Factor VIII y Fibrinógeno: Aumentados, normales o disminuidos, dado que son proteínas de fase aguda Tratamiento: Requiere tratamiento cuando llega con hemorragia o cuando requiere una cirugía de urgencia. Administrar: Plasma fresco congelado: 10-15 ml/kg por dosis (2 a 3 unidades) Vitamina K: Tiempo de acción de 4-24 hrs, en dosis de 10-20 mg, en inyección intramuscular (es liposoluble) Crioprecipitados sólo si el fibrinógeno < 75-100 mg/dl, en dosis de 1U / 10 kg por dosis ANTICOAGULANTES ORALES En el comercio chileno hay dos: Warfarina y Acenocumarol. Ambos actúan mediante el antagonismo de la vitamina K, produciendo déficit de los factores II – VII – IX – IX (por tanto, afectan vías intrínseca y extrínseca).

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Laboratorio:  Tiempo de protrombina: Disminuido (<70%)  TTPa prolongado (>32 seg) Tratamiento: Como urgencia, en caso de hemorragia o cirugía Plasma fresco congelado: 10-15 ml/kg por dosis cada 12 hrs No dar vitamina K, sobre todo en paciente con prótesis valvular mecánica. MONITOREO CLÍNICO Sangremiento espontáneo inmediato: Pensar en problema de la hemostasia primaria  Trombopenia  Enfermedad Von Willebrand  Alteración de la función plaquetaria (incluyendo AINEs) Sangramiento retardado (horas o días después de la injuria): Pensar en problema de la hemostasia secundaria  Déficit de factor de la coagulación

TROMBOFILIA Definición: Predisposición individual a padecer episodios tromboembólicos. Es la enfermedad en sí, y no un factor predisponente. Afecta con mayor frecuencia al territorio venoso, pero puede afectar también al arterial.

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Efectos de la obstrucción del vaso Complicaciones de las Trombosis

Embolización a distancia del material trombótico

Patogenia: 1) Pérdida de endotelio y exposición de subendotelio 2) Activación plaquetaria por interacción con agonistas circulantes 3) Activación directa de la coagulación 4) Estasia

Necrosis Arterial Venosa

Embolia de pulmón

Mecanismos antitrombóticos: 1. Endotelio intacto 2. Inhibición por anticoagulantes naturales (Antitrombina III, proteína C, proteína S) 3. Sistema fibrinolítico

Situaciones de riesgo trombótico adquiridas: 1. Neoplasia: Hay neoplasias que incluso antes de dar manifestaciones clínicas pueden dar eventos trombóticos, lo Riesgo de que se conoce como el síndrome paraneoplásico. Los más trombosis venosa frecuentes son, en primer lugar, el cáncer de próstata, y en segundo lugar el cáncer de páncreas. 2. Embarazo y Puerperio 3. Anticonceptivos orales 4. Diabetes: Por la lesión a nivel endotelial. Riesgo de trombosis arterial 5. Prótesis valvulares y vasculares artificiales 6. Inmovilización prolongada 7. Cirugías de todo tipo, especialmente las ortopédicas, por dos mecanismos: Primero por la inmovilización, y segundo por la lesión tisular que rápidamente activa la cascada de coagulación 8. Obesidad 9. Síndromes de hiperviscosidad, como la Policitemia 10. Infecciones Congénita Clasificación Adquirida

TROMBOFILIA HEREDITARIA Definición: Tendencia al tromboembolismo venoso genéticamente determinado. Tiene la particularidad de que los eventos trombóticos recurren con frecuencia. Suele existir historia familiar.

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Causas: 1. Mutación del factor V Leiden (también llamada resistencia a la proteína C activada). Corresponde al 40%. La mutación del factor V lo hace resistente a su anticoagulante natural, la proteína C activada 2. Mutación del gen de la protrombina 3. Déficit de proteína C 4. Déficit proteína S 5. Déficit antitrombina III Sospecha diagnóstica: Trombosis venosa profunda antes de los 45 años Antecedente de trombosis venosa recurrente Historia familiar de trombosis Necrosis cutánea asociada a cumarínicos (acenocumarol, warfarina), que son anticoagulantes orales. Éstos inhiben los factores II, VII, IX y X, que tardan 72 horas en bloquearse, pero también interfieren con la síntesis de anticoagulantes (proteína S y C, que también dependen de vitamina K), que tienen vida media más corta y por ende se bloquean antes. Así, al principio, hay un estado inicial procoagulante que a los 3 días pasa a ser anticoagulante (por eso se receta heparina por 3 días antes que los anticoagulantes orales) Trombosis arterial antes de los 30 años Trombosis en lecho vascular inusual (ejemplo: portal, suprahepáticas, mesentérica, cerebrales) El riesgo de trombosis varía según el defecto del paciente: Defecto asociado Déficit proteína S Antitrombina Déficit proteína C Factor V Leiden

Riesgo de padecer trombosis 8,5 veces 8,1 veces 7,3 veces 2,2 veces

Tratamiento tromboembolismo venoso: - Inicialmente el tratamiento es igual para paciente con o sin trombofilia  Heparina no fraccionada o heparina estándar por 5 días o heparina de bajo peso molecular  Al 3° día superponer anticoagulante oral - A largo plazo: Prevenir la recurrencia. Anticoagulantes orales por 6-12 meses Tratamiento de Mantención: Se evalúa si mantener un tratamiento indefinido según: - Número de recurrencias - Número de defectos trombóticos - Factores de riesgo asociados - Opinión del paciente Indicaciones de tratamiento de por vida: - 2 o más eventos de trombosis espontáneas - Episodio de trombosis en déficit de antirombina III o de proteína S (son las más trombogénicas) - Asociado a síndrome antifosfolípidos

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Episodio trombótico casi fatal (embolia pulmonar, trombosis cerebral, trombosis mesentérica, trombosis portal) Trombosis espontánea en sitio inusual Episodio trombótico en presencia de más de un defecto genético (dos trombofilias hereditarias Embarazo: En este caso, la anticoagulación se hace con heparina, ya que los anticoagulantes orales producen malformaciones congénitas

La warfarina usada de por vida como tratamiento anticoagulante es efectiva y no es peligrosa: no hay diferencia en la mortalidad entre anticoagulados de por vida y anticoagulados por 6 meses. TROMBOFILIA ADQUIRIDA Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípidos Definición: El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es el prototipo de trombofilia adquirida, y se define como la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra estructuras fosfolipídicas unidas a diferentes proteínas. Se presentan dos tipos de anticuerpos: 1. Anticardiolipinas: Son de tipo IgG e IgM, y pueden activar per se la cascada de coagulación 2. Anticoagulante lúpico: Es un anticuerpo que in vitro prolonga el TTPa (siendo anticoagulante), pero que in vivo induce trombosis (siendo procoagulante). Clínica: Se presenta con trombosis arterial o venosa, abortos a repetición (por trombosis a nivel placentario que producen una insuficiencia placentaria) y trombocitopenia leve. Tratamiento: Al hacer el evento trombótico, se debe dar heparina de bajo peso molecular seguido de anticoagulantes orales, mínimo por 6 meses. A pesar de ser autoinmune, no es útil el uso de corticoides, citotóxicos ni inmunosupresores. ESTUDIO DE LA TROMBOFILIA Ante la sospecha de una trombofilia, solicitar:  Resistencia a la proteína C activada / Factor V Leiden  Mutación del gen de la protrombina (por técnica de PCR)  Niveles de Antitrombina, Proteína C y Proteína S  Anticardiolipinas IgG e IgM y anticoagulante lúpico

ANTICOAGULANTES Definición: Conjunto heterogéneo de fármacos que producen disminución de la coagulación. Potenciación antitrombina III 66

Heparina

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Mecanismos de Bloqueo Acción directo de la trombina

Hirudina

Interferencia en la síntesis de factores de coagulación vitamina K dependientes (II, VII, IX, X)

Anticoagulantes orales

HEPARINAS Potenciador de la actividad de la antitrombina III Heparina no fraccionada (HNF) Compuesta glucosaminoglucanos, 50 sacáridos.

por exactamente

Potencia a la AT III al unirse e inducir un cambio estructural. La HNF inhibe a la trombina y al factor Xa

Farmacocinética:

Heparina de bajo peso molecular (HBPM) Compuesta por glucosaminoglucanos, que según la HPBM puede tener 7-15 sacáridos. Potencia a la AT III al unirse e inducir un cambio estructural Por tener la cadena más corta, inhibe sólo al factor Xa

Farmacocinética: - Biodisponibilidad elevada por menor tendencia a unirse a proteínas plasmáticas - Vida media de 2 a 4 veces mayor que la HNF por escasa afinidad a células endoteliales y macrófagos. Por lo mismo, permite su utilización por vía subcutáneo 1 o 2 veces al día - Cinética de eliminación regular - Su valor sanguíneo es predecible y con escasa variabilidad individual - No necesita un control analítico con exámenes de laboratorio

- En cuanto a su eliminación, tiene una captación muy rápida por parte del endotelio y los macrófagos. Posteriormente sufre eliminación renal - Por lo anterior, tiene una vida media muy variable: de 30 a 150 minutos, con alta unión a proteínas - Por tanto, su biodisponibilidad es escasa y variable, lo cual determina una variabilidad en el tratamiento anticoagulante. Debemos usar un tratamiento que sea continuo y controlar con TTPa

Indicaciones de las Heparinas: 1. Profilaxis Enfermedad tromboembólica venosa

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HNF: Dosis de 5000 U c/12 horas vía subcutánea En cirugía, 2 horas previo Permite una disminución de 60% de TVP

HBPM: Dalteparina: 2500 U / Enoxaparina 2000 U / Nadroparina 2850 U Todas cada 24 horas, vía subcutánea Eficacia algo superior a HNF. Ventaja: Se da sólo 1 vez al día

2. Tratamiento TVP y TEP HNF: Iniciar con bolo de 5000 U endovenosa, mantener con 400-500 U/kg cada 24 horas durante 5-10 días. Controlar con TTPa Disminuye mortalidad TEP de 25 a 10%. Disminuye TEP en pacientes con TVP a <5%

HBPM: Dalteparina 120 U/kg, Enoxaparina 100 U/kg, Nadroparina 85 U/kg Todas cada 12 horas, vía subcutánea Ventajas: No requiere monitoreo con TTPa, es subcutánea, permite tratar al paciente en el domicilio, sin ser hospitalizado

Complicaciones: Hemorragias, Trombocitopenia, Osteoporosis INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA Mecanismo de Acción: Bloquean directamente a la trombina, incluso estando unida a la fibrina. Usos: Prevención y tratamiento de trombosis arterial y venosa Medicamentos: Hirudina (tratamiento trombocitopenia), Argatroban (inducida por heparina), Bivalirudina (como alternativa a la heparina en intervención coronaria percutánea), Diserudina (profilaxis de tromboembolismo venoso en reemplazo de cadera) No han demostrado aún una capacidad anticoagulante superior a la de la heparina. Se usa sólo como alternativa ANTICOAGULANTES ORALES Mecanismo de acción: Inhibe los factores de coagulación vitamina K dependientes (II, VI, IX, X), pero también inhibe a los factores de anticoagulación vitamina K dependientes (proteína C, proteína S) Medicamentos y Posología: Acenocumarol: 2 mg al día Warfarina: 2,5 – 5 mg al día (es más estable) Acción terapéutica: Demora hasta 72 horas. Se afectan primero los factores de anticoagulación que los de coagulación, por lo cual hay que administrar heparina por 3 días antes de comenzar con anticoagulantes orales 68

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Usos: Tromboembolismo venoso (TVP Y TEP). Su función es prevenir la recidiva TVP: Usar por 3 meses TEP: Usar por 3 meses a 1 año Si el paciente posee prótesis valvular mecánica o fibrilación auricular, es mejor usar de por vida Control: A través de Tiempo de protrombina y a través del INR (razón normalizada internacional). Contraindicaciones: Diátesis hemorrágica, Hemorragia activa, HTA grave no controlada, Hemorragia intracraneal, Aneurisma intracerebral, Embarazo (producen malformaciones congénitas). Evitar el uso concomitante con AINEs, ya que éstos inhiben la agregación plaquetaria, por lo cual aumento mucho el riesgo de hemorragia

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)

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Coagulación Normal: Su función es mantener la integridad del sistema circulatorio después de la injuria de un vaso sanguíneo. Recordemos que esto se logra gracias a la interacción de los mecanismos regulatorios de la coagulación: 1. coagulación)

Sistema

coagulación

sanguínea

(factores

2. Inhibidores naturales de la coagulación: La antitrombina, además de inhibir la trombina, inhibe al factor X. Las proteínas C y S inhibirán al factor V, y el inhibidor de la vía del factor tisular inhibirá la cascada de coagulación desde el inicio. 3. Sistema fibrinolítico: El plasminógeno es convertido, por acción del activador del plasminógeno tisular, en plasmina, la cual empieza a deshacer el coágulo de fibrina, formando productos de degradación. Dentro de éstos, es importante el dímero D en clínica, ya que puede ser medido en laboratorio Definición: La coagulación intravascular diseminada se define como un desorden asociado con trombosis y hemorragia (pero que favorece la trombosis), sistémico y que ocurre cuando los mecanismos de coagulación fisiológica que guían a la formación de trombina y plasmina son gatillados por mecanismos patológicos (sepsis, cáncer y trauma) de una manera diseminada y a través de toda la vasculatura. Causas: 1) Sepsis: 

Es la más común. El 70% de los pacientes con sepsis presenta CID, siendo esta última índice pronóstico de la sepsis.



Inhibidores naturales de la coagulación: Disminuidos (proporcionalmente a la gravedad de la sepsis). Esto se da por  Consumo por activación de la coagulación  Disminución de la síntesis por disfunción hepática  Inactivación proteolítica (elastas), secretada por los PMN



Actividad Fibrinolítica: Disminución relativa, dado que aumenta el nivel de inhibidor del activador del plasminógeno tisular (PAI-1)

2) Trauma 3) Cáncer 4) Complicaciones obstétricas La cascada de coagulación se activa por un estímulo patológico que son las citoquinas. En los pacientes con infecciones, sepsis o cáncer, aumenta la secreción de citoquinas proinflamatorias, dentro de las cuales es de suma importancia el TNF-α.

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Fisiopatología: Hay trombosis micro y macrovascular, que al interferir el correcto flujo sanguíneo producirán isquemia. Así, se puede presentar falla renal, hepática, respiratoria y por último, cuando se depletan los factores de coagulación y disminuye a niveles críticos el número de plaquetas, aparece la hemorragia Clínica: Dada principalmente por la enfermedad de base que desencadena la CID - Fiebre - Petequias y equimosis - Hipotensión - Gangrena - Acidosis (dada la hipoperfusión) - Sangramiento por sitios de - Hipoxia punción o por heridas - Disfunción de órganos

Laboratorio:  Antitrombina III: Disminuidos los niveles plasmáticos en el 100% de los pacientes  Productos de degradación de la fibrina: Aumentados. Podrían estar normales por supresión severa de la fibrinolisis  Recuento de plaquetas: 2.000 – 100.000. Tiene directa relación con la severidad de la sepsis y de la CID  Tiempo de trombina  Fibrinógeno: Normalmente no se compromete mucho, ya que es una proteína de fase aguda  Tiempo de protrombina: Puede disminuir por consumo de factores de coagulación  TTPa: Prolongada Diagnóstico: Debemos tener evidencia de: 1. Actividad procoagulante 2. Evidencia de activación fibrinolítica (que en paciente CID aumenta, pero no en la proporción correcta, por lo cual se dice que hay una disminución relativa) que se puede medir por recuento del dímero D 3. Evidencia de consumo de los inhibidores naturales de la coagulación, es decir, niveles plasmáticos disminuidos de AT III, proteína C, proteína S Tratamiento: De la enfermedad de base. Luego, para la CID se han propuesto:  Heparina: Sólo útil en CID crónica leve (neoplasia), donde existe un mínimo nivel de AT III para que funcione la heparina  Transfusión de plasma fresco congelado y plaquetas: Sólo si hay un sangramiento activo, si hay alto riesgo de hemorragia o si va a ser sometido a un procedimiento altamente invasivo  Agentes antifibrinolíticos  Anticuerpo monoclonal Anti TNF-α  Antitrombina III recombinante  Proteína C activada recombinante: Además de ser anticoagulante, tiene efecto antiinflamatorio, lo que disminuye la síntesis y secreción de TNF-α-

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Además, tiene efecto antiapoptótico. Por tanto, mejora la CID y la sobrevida de los pacientes.