Bornego college pws het einde van een wondermiddel nynke heida en marije van norel vwo

2016

Het einde van een wondermiddel ANTIBIOTICARESISTENTIE NYNKE HEIDA & NYNKE HEIDA SCHEIKUNDE VWO 5-6 BORNEGO COLLEGE LYCEUM, HEERENVEEN 09-09-2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Voorwoord Voor u ligt het profielwerkstuk “Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie.” De resistentie die wordt veroorzaakt door antibiotica is namelijk een veelbesproken item in de zorg, wat onze aandacht heeft getrokken. Dit PWS is geschreven voor het vak scheikunde en is uitgevoerd onder begeleiding van Universiteit Twente. Er is voornamelijk literatuuronderzoek gedaan.

Dit onderwerp heeft ons erg geboeid en we hebben met veel plezier gewerkt aan dit PWS. Naar onze mening heeft deze kennis toegevoegde waarde voor het VWO programma en daarom betreuren wij het dat dit niet zal worden behandeld bij het vak biologie. Het is zeer interessante stof en aangezien antibiotica een aanzienlijke rol speelt in de gezondheidszorg, is het naar ons idee belangrijk hier het een en ander van af te weten.

Universiteit Twente heeft ons via Twente Academy in contact gebracht met technisch geneeskunde studente Iris Wolsink. Zij heeft ons geholpen met het opstellen van een onderzoeksvraag en het indelen van dit PWS. Met mw. dr. Inge van Geijlswijk van Stichting Diergeneesmiddelenautoriteit (SDa) hebben wij een interview mogen doen. Bovendien bracht zij ons op het idee het SWAB Symposium te bezoeken. Debbie Schuurmans heeft voor ons kunnen regelen dat wij het symposium kosteloos konden bijwonen, hierdoor hoefden wij geen €320,- neer te leggen. Daarnaast hebben wij telefonisch contact gehad met Wilbert Hordijk, werkzaam als Global Marketing Manager bij DSM Sinochem Pharmaceuticals. DSM is onder andere een antibiotica producerend bedrijf en Hordijk heeft ons uitgelegd hoe DSM omgaat met het antibioticaresistentie probleem. Ir. Frans Meindertsma heeft ons begeleid bij het schrijven van dit PWS. Wij willen graag Iris Wolsink (Universiteit Twente), mw. dr. Inge van Geijlswijk (SDa), Debbie Schuurmans (SWAB Symposium), Wilbert Hordijk (DSM Sinochem Pharmaceuticals) en ir. Frans Meindertsma (Bornego College Heerenveen) bedanken voor de fijne samenwerking.

Wij wensen u veel plezier bij het lezen van ons PWS.

Nynke Heida & Marije van Norel Bornego College Heerenveen September 2016

1 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Samenvatting In dit PWS is onderzoek gedaan naar de antibioticaresistentie en op welke manier dit kan worden verminderd. Daaruit volgt de onderzoeksvraag: Wat moet er in de toekomst gebeuren om antibioticaresistentie te beperken? Als bijbehorende hypothese luidt: Om antibioticaresistentie te beperken, moet het antibioticagebruik worden verminderd met behulp van maatregelen.

Om tot een eindconclusie te komen, is voornamelijk literatuuronderzoek gedaan. Daarnaast is er een interview afgenomen met mw. I.M. van Geijlswijk en is er telefonische contact geweest met Wilbert Hordijk.

Bacterieziekten worden veroorzaakt door bacteriën en kunnen worden genezen met behulp van antibiotica. Bacteriën zijn kleine organismen die zowel nuttig als schadelijk kunnen zijn. Ze worden onderverdeeld in Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën. Gram-negatieve bacteriën hebben een dubbele celwand, waardoor antibiotica minder goed werken. De werking van virussen wordt niet geremd door antibiotica.

Antibiotica worden historisch geproduceerd door micro-organismen. Tegenwoordig is de industrie ook in staat antibiotica synthetisch te produceren. Antibiotica kunnen worden onderverdeeld in verschillende klassen, die worden bepaald door de manier waarop een antibioticum het werkingsmechanisme van een bacterie verstoort, of het een breed-spectrum of smal-spectrum antibioticum betreft en of het antibioticum een bactericide of een bacteriostatische werking heeft.

Een antibioticum hecht zich aan een aangrijpingspunt van de bacterie, zoals de celwand of het machinerie voor eiwitsynthese. Sommige antibiotica kunnen de productie van foliumzuur remmen.

Echter kan er tegen antibiotica resistentie ontstaan. Door resistentie werkt het geneesmiddel niet meer tegen de desbetreffende bacterie. Resistentie wordt gecreëerd doordat een aantal bacteriën, zo’n 10 tot 15 procent, het antibioticum overleeft. Door het antibioticum zijn er ook gezonde bacteriën gedood, waardoor er als het ware een ruimte is ontstaan. De bacteriën die het geneesmiddel hebben overleefd, kunnen gemuteerd zijn en daardoor resistent. Deze bacteriën kunnen zich makkelijk vermenigvuldigen, waardoor er een grote groep resistente bacteriën ontstaat.

Het voormalig werkende antibioticum werkt niet meer tegen deze bacteriën in dit lichaam. Gelukkig kan een bacterie na verloop van tijd zijn resistentie eigenschap verliezen.

In de zorg heerst het probleem dat er ook een kans is dat dieren door antibioticagebruik antibioticaresistentie over kunnen dragen op mensen. In 2007 kwam de bewustwording daarvan.

Daarom wordt sinds 2011 het antibioticagebruik van alle Nederlandse veehouderijen geregistreerd.

Sinds 2007 is het antibioticagebruik met 64 procent gedaald in omvang. Wetenschappers zijn fanatiek onderzoek aan het doen wat betreft het overbrengen van resistente bacteriën bij dieren op mensen.

Er wordt veel nagedacht over hoe de antibioticaresistentie kan worden tegengegaan. Zo probeert men op humaan gebied zo weinig mogelijk antibiotica voor te schrijven, worden de infectiepreventiemaatregelen toegepast en worden mensen die tijdelijk in een buitenlands ziekenhuis hebben vertoefd, gescreend op BRMO (Bijzonder Resistente Micro-Organismen).

Daarnaast wordt er scholing gegeven, zodat de samenleving wereldwijd bewust wordt van het probleem. Ook wordt er gewerkt aan nieuwe antibiotica en wordt er gekeken of oude antibiotica opnieuw kunnen worden toegepast.

2 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Ook moet er in de veterinaire sector het nodige veranderen. Zo stelt men zichzelf ten doel de komende tien jaar meer gegevens te verzamelen wat betreft het antibioticagebruik op veehouderijen om met bedrijven onderling te kunnen vergelijken en vervolgens een standaard te kunnen opstellen. Daarnaast moet het antibioticagebruik nog verder worden gereduceerd en moet het gebruik van laatste redmiddelantibiotica worden afgeschaft bij dieren. Tenslotte zou het een enorme verbetering zijn als de humane en veterinaire zorg beter met elkaar zouden communiceren.

Bovendien kan er in het productieproces invloed worden uitgeoefend op de antibioticaresistentie. Zo zorgt DSM Sinochem Pharmaceuticals ervoor dat antibiotica worden geproduceerd door enzymen in plaats van door chemicaliĂŤn. Ook heeft elk DSM-bedrijf een eigen afvalwaterzuiveringsinstallatie, zodat het water weer schoon het milieu in gaat. DSM heeft bovendien een test ontwikkeld die wordt toegepast net voordat het water het milieu weer in gaat. Deze test kan tot een heel klein niveau onderzoeken of er nog antibiotica in het water zitten. DSM en andere internationale instanties zouden graag zien dat deze aanpak wereldwijd in fabrieken wordt toegepast.

Deze maatregelen moeten er voor zorgen dat in de toekomst het antibioticaresistentie probleem wordt beperkt. Nederland is al goed op weg, maar er zullen nog meer stappen moeten worden genomen. Zo valt er op internationaal gebied nog veel vooruitgang te boeken.

Het geheim van vooruitgang is een begin maken.

3 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Inhoud Voorwoord .............................................................................................................................................. 1 Samenvatting........................................................................................................................................... 2 Inhoud ..................................................................................................................................................... 4 Inleiding ................................................................................................................................................... 7 Materiaal en methoden .......................................................................................................................... 9 Resultaten ............................................................................................................................................. 10 Bacteriën ........................................................................................................................................... 10 Opbouw ......................................................................................................................................... 10 Gram-positief en Gram-negatief ................................................................................................... 11 Plasmiden ...................................................................................................................................... 12 Salmonella ..................................................................................................................................... 12 Antibiotica ......................................................................................................................................... 14 Geschiedenis.................................................................................................................................. 14 Productie ....................................................................................................................................... 14 Natuurlijke productie ................................................................................................................ 14 Synthetische productie.............................................................................................................. 15 Werking ......................................................................................................................................... 15 Onderverdeling.......................................................................................................................... 15 Aangrijpingspunten ................................................................................................................... 16 Remming opbouw celwand ................................................................................................... 16 Foliumzuur ............................................................................................................................. 17 Eiwitsynthese ......................................................................................................................... 17 Virussen ..................................................................................................................................... 18 β-lactam antibiotica................................................................................................................... 18 Penicilline ............................................................................................................................... 18 Resistentie ......................................................................................................................................... 20 Resistentie β-lactam antibiotica .................................................................................................... 21 Veehouderij ................................................................................................................................... 21 Herkenning van resistentie............................................................................................................ 23 MRSA, VRE en ESBL ....................................................................................................................... 23 MRSA ......................................................................................................................................... 23

4 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

VRE............................................................................................................................................. 24 ESBL ........................................................................................................................................... 24 Verspreiding .................................................................................................................................. 25 Carbapenem-resistente-bacteriÍn ............................................................................................ 25 Toekomstperspectief......................................................................................................................... 26 In de humane zorg ......................................................................................................................... 26 Voorschrijven beperken ............................................................................................................ 26 Zuinig zijn ............................................................................................................................... 26 ESBL ................................................................................................................................... 27 Infectiepreventiemaatregelen................................................................................................... 27 Screening ................................................................................................................................... 27 Scholing ..................................................................................................................................... 27 Nieuwe antibiotica .................................................................................................................... 27 Modern petrischaaltje ........................................................................................................... 28 Staphefekt ............................................................................................................................. 28 Teixobactine .......................................................................................................................... 29 Oude antibiotica ........................................................................................................................ 29 In de veterinaire zorg .................................................................................................................... 29 Data verzamelen en vergelijken ................................................................................................ 29 Reductie in gebruik .................................................................................................................... 30 Laatste redmiddel-antibiotica ................................................................................................... 30 Contact vergroten ..................................................................................................................... 30 In het productieproces .................................................................................................................. 30 DSM Sinochem Pharmaceuticals ............................................................................................... 30 Extra’s ................................................................................................................................................ 32 Interview met Inge van Geijlswijk ................................................................................................. 32 SWAB Symposium ......................................................................................................................... 34 Telefoongesprek met Wilbert Hordijk ........................................................................................... 34 Conclusie ............................................................................................................................................... 35 Discussie ................................................................................................................................................ 36 Bibliografie ............................................................................................................................................ 37

5 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Logboek ................................................................................................................................................. 41 Logboek Marije .................................................................................................................................. 41 Logboek Nynke .................................................................................................................................. 42

6 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Inleiding “Het idee dat we met nieuwe antibiotica de wereld redden, is naar mijn idee naïef,” zei mw. dr. I.M. van Geijlswijk in een gesprek na een korte discussie over het resistentieprobleem wat betreft antibiotica. De laatste tijd zijn wetenschappers druk bezig met het ontwikkelen van nieuwe antibiotica, omdat er steeds meer bacteriën resistent worden tegen de huidige antibiotica (ANP, 2016). Wij hebben ervoor gekozen om de resistentie van antibiotica te onderzoeken. Een van de redenen waarom wij voor dit onderwerp hebben gekozen is, omdat het goed aansluit op een eventuele vervolgstudie, zoals geneeskunde, farmacie, diergeneeskunde of scheikunde. Ook is ons ter ore gekomen dat dit een veel besproken onderwerp is in de agrarische sector. Dit trekt onze aandacht, omdat Nynke op een boerderij woont. Hierdoor komt het onderwerp regelmatig voorbij. Marije haar vader werkt ook in de agrarische sector. Hij is adviseur van de rundveesector bij Maatman Veevoeders. Daarnaast zien wij de antibioticaresistentie regelmatig voorbij komen in het nieuws. Op dit moment sterven er jaarlijks zelfs 700.000 mensen aan de gevolgen van antibioticaresistentie. Om te voorkomen dat antibiotica in de toekomst niet meer werkt, is het daarom ook belangrijk dat het probleem wordt onderzocht en wordt aangepakt (O'Neill, 2016).

Onze onderzoeksvraag luidt: Wat moet er in de toekomst gebeuren om antibioticaresistentie te beperken? Onze hypothese is: Om antibioticaresistentie te beperken, moet het antibioticagebruik worden verminderd met behulp van maatregelen. Als het antibioticagebruik wordt verminderd, zal de resistentie afnemen.

De onderzoeksvraag zullen we beantwoorden met een aantal deelonderwerpen. Als eerste zullen we de bacteriën behandelen en zullen we ons verdiepen in de salmonella bacterie. Daarna zullen we de werking van antibiotica behandelen. Als eerste zullen we kort stilstaan bij de geschiedenis van antibiotica. Vervolgens zullen we ons verdiepen in de eigenschappen van antibiotica, het vormen van antibiotica en de werking op het lichaam. Ook zullen we het antibioticum penicilline uitwerken.

Vervolgens gaan we kijken naar de resistentie van antibiotica. Hoe wordt men resistent tegen antibiotica en wat zijn de gevolgen van de resistentie van antibiotica? Daarna kijken we naar antibiotica in de humane en veterinaire gezondheidszorg. Ook zullen we onderzoeken hoe de resistentie van antibiotica zoveel mogelijk kan worden voorkomen door bijvoorbeeld het ontwikkelen van nieuwe antibiotica. Uiteindelijk bekijken we hoeveel er op dit moment wordt gedaan om de antibioticaresistentie te beperken en wat men in de toekomst zou kunnen doen. We sluiten af met de uitwerking van een interview met mw. dr. I.M. van Geijlswijk en de uitwerking van een telefonisch gesprek met Wilbert Hordijk.

Wij zijn van plan onze informatie te verkrijgen door middel van het internet. Ook willen we informatie halen uit boeken. Daarnaast hebben wij succesvol contact gezocht met een technisch geneeskunde studente van Twente Academy, University of Twente, en zij wil ons graag ondersteunen bij het ontwikkelen van ons PWS. Ook gaan we met mensen in gesprek die veel onderzoek hebben gedaan op het gebied van antibioticaresistentie. Daarom zullen we 30 juni 2016 het SWAB Symposium in de Jaarbeurs te Utrecht bijwonen. Hier zullen verschillende onderwerpen met betrekking tot antibiotica aan bod komen. Zo zal er gesproken worden over de antibioticadosering bij kinderen en bij obesitas patiënten, de effectiviteit van de verneveling van antibiotica en de Nethmap zal gepresenteerd worden. Voorafgaand aan het SWAB Symposium zullen we spreken met mw. dr.

I.M. van Geijlswijk. Zij is hoofd van de apotheek van de Diergeneeskunde faculteit van Universiteit Utrecht. Ze heeft onderzoek gedaan naar antibioticagebruik bij dieren.

Tenslotte hebben we contact gezocht met DSM Sinochem Pharmaceuticals te Delft. DSM Delft is een biotechnologisch centrum.

7 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Zij passen micro-organismen toe in verschillende productieprocessen en producten. Zij produceren onder andere antibiotica (Kleef, 2015). Met een van hun medewerkers hebben wij contact gehad.

8 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Materiaal en methoden Voor dit PWS is voornamelijk literatuuronderzoek gedaan.

Literatuuronderzoek paste het best bij dit onderwerp, aangezien het moeilijk is proeven uit te voeren met antibiotica. Bovendien brengt het niks extra’s om bekende proeven opnieuw uit te voeren. Voor het onderzoek is het internet gebruikt, waaronder Google Scholar. Daarnaast zijn de volgende boeken geraadpleegd: -

-

“Antibioticaresistentie: Wat als antibiotica niet meer werken?” geschreven door Prof. dr.

Jaap van Dissel, Prof. dr. Wiel Hoekstra, Drs. Dunja Dreesens & Dr. ir. Astrid van de Graaf, 2015.

“Campbell Biology,” geschreven door Neil A. Campbell, Jane B. Reece, Lisa A. Urry, Michael L. Cain, Steven A. Wasserman, Peter V. Minorsky, & Robert B. Jackson, 2011.

“Het gebruik van antibiotica bij landbouwhuisdieren in 2015,” uitgegeven door de Stichting Diergeneesmiddelenautoriteit, 2015.

“Het einde van de antibiotica: Hoe bacteriën winnen van een wondermiddel,” geschreven door Rinke van den Brink, 2013.

Naast deze wegen van informatie verzamelen is er ook een bezoek gebracht aan het SWAB Symposium op 30 juni 2016, is er een interview afgenomen met mw. I.M. van Geijlswijk en is er op 1 september 2016 telefonisch contact geweest met een medewerker van DSM Sinochem, Wilbert Hordijk.

9 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie dat er geen nieuwe eiwitpeptideketen kan worden gevormd, omdat de aminozuren zich niet aan de subunits kunnen hechten. Antibiotica, zoals macroliden, lincosamiden, pleuromutilinen, fenicolen en tetracyclines zorgen ervoor dat de eiwitpeptideketen niet meer kan groeien. In figuur 7 is het mechanisme schematisch weergegeven (Jobke van Hout-van Dijk, 2011).

Figuur 7 Werking eiwitsynthese. Bron: Marielle Melchior, 2011

Virussen Antibiotica remmen de werking van virussen niet, zoals een verkoudheid of waterpokken. Virussen vermenigvuldigen zich op een andere manier dan bacteriën. Hierdoor maken zij ons op een andere manier ziek. Ook ontbreken de aangrijpingspunten voor antibiotica bij virussen. Bovendien hebben virussen geen celwand of machinerie voor eiwitsynthese. Virussen vermenigvuldigen zich door middel van menselijke cellen (KNMP, 2015). β-lactam antibiotica Op de celwand van een bacterie ligt een laag peptidoglycaan. Deze laag dient als skelet voor de bacterie. De β-lactam antibiotica verhinderen de aanmaak van het peptidoglycaan. Hierdoor zal de bacterie doodgaan. De β-lactam antibiotica hechten zich aan de peptidoglycaanlaag. De aangrijpingspunten van de β-lactam antibiotica zijn de PBP’S. PBP staat voor Penicillin Binding Protein. Per bacterie zijn er ongeveer vier tot zeven PBP’s aanwezig. Het verwantschap van de PBP’s, β-lactamase enzymen en de hoeveelheid aanwezige β-lactam om de celwand te doden, bepaalt of de bacterie gevoelig is voor het antibioticum of niet. Het doden van de Gram-negatieve bacteriën is moeilijk, omdat zij een dubbele celwand hebben. Het β-lactam antibioticum kan pas zijn werk doen, wanneer het de buitenste lipidelaag is gepasseerd. Daarnaast zijn er in de Gram-negatieve bacteriën ook verschillende β-lactamase enzymen aanwezig die antibiotica afbreken, waardoor resistentie ontstaat.

De smal-spectrum penicilline werken met name goed tegen Gram-positieve bacteriën en minder tegen de Gram-negatieve bacterien. De breed-spectrum penicilline werken zowel goed tegen de Gram-positieve en als tegen Gram-negatieve bacteriën, zoals de Salmonella bacteriën. Hoe breder het spectrum van de cefalosporinen (zie tabel 1) wordt, hoe minder effectief cefalosporinen zijn tegen de Gram-positieve bacteriën. Door dezelfde effectiviteit te behouden, zal men een hogere dosis antibiotica moeten voorschrijven (Marielle Melchior, 2011).

Penicilline was een van de eerste antibiotica en dankzij antibiotica zijn er wereldwijd miljoenen levens gered. Penicilline werd in 1943 18 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie ontwikkeld. Echter werd in 1945 al ontdekt dat bacteriën resistent hiervoor kunnen worden. In 1945 waren 20% van alle Staphylococcus aureus bacteriën in ziekenhuizen al resistent tegen penicilline. S. aureus bevindt zich op de huid of in het neusslijmvlies. Het is geen bacterie die een ziekte veroorzaakt, maar er kunnen wel infecties optreden bij beschadiging (RIVM, 2016) (Campbell, et al., 2011).

Penicilline is een natuurlijk antibioticum dat per ongeluk werd ontdekt. Het valt onder de β-lactam antibiotica. Penicilline kan Gram-positieve bacteriën doden. In het begin was penicilline een bepaald antibioticum, maar tegenwoordig vallen er verschillende antibiotica onder penicilline. De oorspronkelijke penicilline was een smal-spectrum medicijn, wat betekent dat het een kleine groep bacteriën doodt.

Gemiddeld genomen worden kuren voor enkele weken voorgeschreven. Dan wordt er twee tot drie keer per dag een capsule ingenomen van 500 mg. Echter zijn de dosering en de duur afhankelijk van verschillende factoren, zoals de leeftijd en het gewicht van de persoon (Informedics, 2016).

Penicilline werkt op bacteriën door de celwand af te breken. Hierdoor vallen bacteriën uit elkaar.

Penicilline bindt met de β-lactam ring aan de OH-groep van het enzym DD-transpeptidase. DDtranspeptidase werkt als een katalysator bij het vormen van peptidebindingen tussen peptidoglycaanketens. De OH-groep aan het enzym wordt hierbij gebruikt. Omdat penicilline nu aan deze OH-groep bindt, kan het enzym niet meer als katalysator worden gebruikt. De peptidebindingen kunnen niet meer worden gevormd en het peptidoglycaan valt uit elkaar. De wand van een bacteriecel wordt continu opgebouwd en afgebroken. Als het opbouwen verdwijnt, wordt er slechts afgebroken. Omdat een bacteriecel niet kan leven zonder het peptidoglycaan wegens de osmotische druk van de omgeving, zal de celwand afbreken en sterft de bacterie. De reactie is weergegeven in figuur 8. (ScheikundeInBedrijf, 2016).

Figuur 8 Reactie tussen een bacterieel enzym en een penicilline. Bron: ScheikundeInBedrijf, 2016

Helaas heeft penicilline ook bijwerkingen. Zo kunnen er maag- en darmklachten ontstaan. Ook kan er jeuk en huiduitslag worden veroorzaakt, wat kan wijzen op (een lichte vorm van) een allergische reactie. Een allergie voor penicilline komt overigens nauwelijks voor (Informedics, 2016).

19 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Resistentie Als iemand een kuur antibioticum krijgt, zullen de meeste schadelijke bacteriën waartegen het antibioticum werkt worden gedood. Maar er zijn altijd een aantal bacteriën, zo’n 10 à 15 procent, die het antibioticum overleven. Zij zijn resistent geworden tegen deze soort antibioticum. Wanneer er een te lage dosis antibioticum of een verkeerd antibioticum wordt voorgeschreven, zal er meer resistentie ontstaan, want er zijn veel bacteriën die het antibioticum hebben overleefd.

Normaal gesproken zitten er miljoenen bacteriën in je lichaam. Wanneer iemand een antibioticumkuur heeft gehad, zijn er veel bacteriën gedood. Er is dus veel ruimte in het lichaam voor nieuwe bacteriën. De bacteriën die het antibioticum hebben overleefd en dus resistent zijn, zullen zich vermenigvuldigen en een groot deel van deze ruimte opvullen. Dit is uiteraard niet gunstig, omdat er dan veel bacteriën resistent tegen deze soort antibioticum zijn.

Bacteriën kunnen vele eigenschappen bezitten, maar ze kunnen niet alle eigenschappen tegelijk bezitten. Na een antibioticumkuur is de resistentie tegen deze antibioticum tijdelijk een belangrijke eigenschap voor de bacterie, maar na een bepaalde tijd zijn andere eigenschappen belangrijker. Dit zorgt ervoor dat veel bacteriën hun resistentie eigenschap verliezen. Echter verliezen niet alle bacteriën hun resistentie eigenschap, want voor een aantal zal de resistentie een belangrijke eigenschap blijven. Dit verschilt per bacterie. Het verliezen van de resistentie eigenschap van bacteriën is gunstig voor de gezondheidzorg, want zo hoeft een antibioticum na één keer gebruiken niet te worden afgeschreven.

Bacteriën vermenigvuldigen zich continu waardoor dochtercellen ontstaan. Het DNA wordt ook vermenigvuldigd en hierbij kunnen mutaties ontstaan. Mutaties zijn foutjes in het DNA. Vaak heeft dit geen verdere gevolgen. De gemuteerde bacteriecel gaat dood. Maar wanneer een bacterie in de buurt van een antibioticum verkeert, kan mutatie de overlevingskans van de bacterie vergroten. De gemuteerde bacterie kan resistent worden. Als de bacteriën dan in aanraking komen met antibiotica, zullen de gemuteerde bacteriën door selectiedruk overleven. Zij zullen zich weer gaan verdubbelen en er ontstaan veel meer resistente bacteriën. Dankzij de mutaties kunnen bacteriën beschikken over resistentiemechanismen die een antibioticum onwerkzaam maken. Bacteriën kunnen ook nieuw DNA opnemen met daarop resistentiegenen. Dit zijn zogenaamde plasmiden, waar eerder over is geschreven in het hoofdstuk “Bacteriën” (Geijlswijk I. v., 2016).

Er zijn ook bacteriesoorten die van zichzelf al resistent zijn tegen bepaalde antibiotica. Een voorbeeld zijn de β-lactamantibiotica. Zij grijpen de celwand van de bacterie vast, waardoor de bacteriën sterven.

Sommige bacteriën produceren β-lactamases. Zij produceren Figuur 9 Resistentie van penicilline. De β-lactamring wordt verbroken. Bron: enzymen die de werking van het Mouton, 2015 antibioticum tegengaan. De β-lactamring wordt door deze enzymen open geknipt. Hierdoor kunnen β-lactam-antibiotica, bijvoorbeeld penicilline, hun werk niet meer doen en is er resistentie opgetreden. In figuur 9 is weergegeven hoe een bacterie met β-lactam enzymen resistent wordt tegen penicilline (Mouton, 2015).

20 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Daarnaast kunnen ook de aangrijpingspunten van bacteriën worden veranderd, bijvoorbeeld de eiwitstructuur van enzymen die betrokken zijn bij de opbouw van de celwand. Wanneer een ander aminozuur in het eiwit wordt geplaatst, kan dit resistentie veroorzaken. Er kunnen niet alleen veranderingen plaatsvinden in de eiwitstructuur buiten de cel. Ook binnen in de cel kunnen er veranderingen optreden, bijvoorbeeld in de ribosomen.

Antibioticaresistentie kan van mens op mens overgedragen worden, want mensen geven bacteriën aan elkaar door. Mensen hoeven daardoor niet per se ziek te worden. Ze zijn slechts drager van resistente bacteriën. Men heeft pas met een infectie te maken als de resistente bacteriën binnendringen en schade veroorzaken. Het is dan niet meer mogelijk om de infectie te behandelen met het desbetreffende antibioticum. Een goed voorbeeld van het binnendringen van bacteriën is tijdens het inbrengen van een katheter. Bacteriën, zoals de staphylococcus epidermidis, leven op de huid en zorgen meestal niet voor een ziekte. Als een katheter wordt ingebracht, kunnen zij gemakkelijk het lichaam binnentreden. Zo kan staphylococcus epidermidis een infectie veroorzaken.

Samengevat, resistentie in een samenleving ontstaat door selectiedruk en het doorgeven van bacteriën aan andere mensen (Mouton, 2015).

Resistentie β-lactam antibiotica Resistentie van β-lactam antibiotica wordt vooral veroorzaakt door β-lactamases. Er bestaan veel verschillende β-lactamases. Het verschil is gebaseerd op de zijketens van de β-lactammoleculen.

Daarnaast kunnen de PBP’s (Penicillin Binding Protein, zie hoofdstuk “Antibiotica”) worden veranderd. Een bacterie bevat meerdere PBP’s, dus ook meerdere PBP-genen. Dit betekent dat niet alle PBP’s dezelfde erfelijke eigenschappen hebben. Wanneer een aantal erfelijke eigenschappen wordt veranderd, kan een bacterie minder gevoelig zijn voor een antibioticum. Ten slotte kan er resistentie worden veroorzaakt door een verminderde doorlatendheid van bacteriën. Een verminderde doorlatendheid ontstaat door een verminderde porinproductie. De porins dienen als hulpmiddel voor het passeren van de buitenste lipidelaag. Wanneer er een verminderde productie van porins optreedt, kan een antibioticum minder gemakkelijk de buitenste lipidelaag passeren en dus minder gemakkelijk de bacterie binnentreden (Marielle Melchior, 2011).

Veehouderij Niet alleen in de humane gezondheidszorg worden antibiotica gebruikt, ook in de veterinaire gezondheidszorg maken diereigenaren dankbaar gebruik van het geneesmiddel. Om de vorming van resistente bacteriën zoveel mogelijk tegen te gaan, is het antibioticagebruik in de veterinaire gezondheidszorg sterk verlaagd. In 2015 bleek uit 95 procent van de artikelen over antibiotica, geschreven door academici, dat resistentie bij dieren overdraagbaar is op mensen (O'Neill, 2016).

Vanaf 2007 is men in Nederland begonnen met het verminderen van het antibioticagebruik.

Veehouders mochten namelijk voor die tijd altijd zelf beslissen hoeveel en wanneer ze een dier met antibiotica wilden behandelen. Veehouders konden antibiotica zonder recept krijgen. Vanaf het jaar 2011 is men begonnen met het verzamelen van meetgegevens bij alle veehouderijen wat betreft het antibioticagebruik. Op deze manier kwam er duidelijkheid over de hoeveelheid antibioticagebruik.

Dit was hard nodig, want de hoeveelheid was schrikbarend! Naast het verzamelen van meetgegevens moesten dierenartsen eerst de ziekte bij het dier vaststellen voordat er een antibioticum werd voorgeschreven. Ook bepaalde de dierenarts voor hoelang het antibioticum kon worden gebruikt.

Daarnaast werden antibiotica onderverdeeld in UDD en UDA. UDD betekent dat het antibioticum uitsluitend door de dierenarts voorgeschreven mag worden. UDA betekent dat het antibioticum uitsluitend af te leveren is door de 21 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie dierenarts. Dit was een grote verandering voor de veehouders. Door deze veranderingen is het antibioticagebruik in 2015 ten opzichte van 2007 met 64 procent gedaald. Vooral in de eerste jaren nadat er maatregelen zijn genomen, is het percentage erg gedaald. De laatste twee jaren is het afnamepercentage iets afgevlakt. Om het percentage nog meer te laten dalen, zal men zich de komende jaren richten op specifieke sectoren in de veehouderij. Naast de kalveren, de varkens, de vleeskuikens en het melkvee, zal men volgend jaar ook het antibioticagebruik van konijnen registreren (Engeline van Duijkeren, 2015).

Zoals blijkt uit figuur 10 en tabel 2 is het antibioticagebruik in de verschillende sectoren sterk

Tabel 2 Reductie in antibioticumgebruik bij landbouwhuisdieren ten opzichte van 2009. Bron: SDa, 2016

Figuur 10 Ontwikkeling van het antibioticumgebruik. Melkvee (donkergroen), varkens (lichtgroen), vleeskuikens (oranje) en kalveren (blauw). Bron: SDa, 2016

gedaald. Vooral het percentage van de vleeskuikens in 2015 ten opzichte van 2009 is erg afgenomen, met 60 procent. Ook is het percentage van het melkvee in 2015 ten opzichte van 2009 met 47 procent afgenomen. Melkvee is de grootste veehouderijsector van Nederland. Daarom is het belangrijk dat er ook in deze sector een afname plaatsvindt, hoewel het van tevoren leek dat er al weinig antibiotica werd gebruikt (SDa, 2016).

22 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Herkenning van resistentie Om te onderzoeken of bacteriën resistent zijn tegen bepaalde soorten antibiotica wordt bloed, urine of wondvocht van de patiënt afgenomen. Medewerkers van het laboratorium onderzoeken of in de komende 24 uur het aantal bacteriën is toegenomen of dat het aantal bacteriën is afgenomen. Wanneer het aantal bacteriën is toegenomen, kan worden geconcludeerd dat de bacterie resistent is tegen het antibioticum. Het herkennen van resistentie duurt dus een à twee dagen. Daarom schrijft de arts altijd al een antibioticum voor, voordat het resultaat van de resistentie bekend is, zodat de patiënt kan beginnen met de behandeling. De laatste jaren wordt er gewerkt met een nieuwe, snellere techniek. Deze techniek heet MALDI-TOF MS (Matrix-assis-ted laser desorption ionization-time of flight massa spectrometry). De werking van MALDI-TOF MS is gebaseerd op het identificeren van het specifieke eiwitpatroon. Door het gebruik van gevoelige massaspectrummeters kan het antibioticum dat wordt afgebroken door bacteriële enzymen snel worden herkend (Ed Kuijper, 2015). Bij de methode die eerst veel werd gebruikt, wordt resistentie van antibiotica aangetoond met behulp van kweekmedia. Een uitstrekje wordt op een kweekmedium gesmeerd (Medicinfo, 2009). Daarna wordt met behulp van een CE-MS analyse, een massaspectrummeter, gekeken welke bacteriën in hoge en lage mate aanwezig zijn. De gegevens worden vergeleken met profielen uit de databank. Resistentie kan worden herkend aan de hand van het petrischaaltje. Wanneer er rond een bacteriekolonie geen bacteriën zijn gegroeid, is de bacterie gevoelig voor het antibioticum, zoals duidelijk is te zien in figuur 11. Maar wanneer er rond een bacteriekolonie wel bacteriën gegroeid zijn, is de bacterie dus resistent tegen het antibioticum (Ed Kuijper, 2015).

Figuur 11 Kweekmedium met gevoelige bacteriën. Bron: Dierenkliniekhoofdweg, 2015

MRSA, VRE en ESBL MRSA, VRE en ESBL zijn veelvoorkomende resistente bacteriën die zich voornamelijk bevinden in de veehouderij. Echter komen deze resistente bacteriën ook veel voor bij mensen. Met name in de ziekenhuizen en de verpleeghuizen veroorzaken MRSA en VRE bacteriën problemen (Gezondheidsraad, 2015).

MRSA MRSA is de afkorting van Meticilline-Resistente Staphylococcus Aureus. MRSA staat bekend als ziekenhuisbacterie. Veel mensen zijn drager van de MRSA bacterie. Echter is het dragerschap gelukkig vaak tijdelijk. Na een bepaalde tijd verdwijnt de MRSA bacterie weer. Vooral bij mensen met een slechte weerstand kan de MRSA bacterie een infectie veroorzaken.

De MRSA bacterie is voor veel soorten antibiotica resistent, zoals voor de β-lactam antibiotica. Dit maakt dat ziekenhuizen regelmatig vrezen 23 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie voor een MRSA epidemie. De bacteriën bevinden zich vooral op de huid, waardoor de bacteriën zich gemakkelijk kunnen verspreiden van het ene naar het andere individu. Niet alleen mensen kunnen de MRSA bacterie bezitten, de bacteriën kunnen zich ook op dieren bevinden, vooral bij varkens en kalveren. In een veestapel is gemiddeld 70 tot 90 procent besmet met het MRSA bacterie. Daarom is een goede hygiëne na contact met dieren van belang, want de bacteriën kunnen zich ook van dieren op mensen verplaatsen (RIVM, 2016).

De MRSA stammen die zich bevinden in dieren wijken iets af van de MRSA stammen die voorkomen bij mensen. Onderzoek heeft aangetoond dat de MRSA bacteriën van dieren zich wel degelijk kunnen verplaatsen naar mensen. Echter is de besmetting van korte duur, want bij de dierlijke MRSA stammen ontbreken een aantal genetische eigenschappen. Hierdoor kunnen deze bacteriën niet goed overleven op de mens. Ook kunnen ze zich moeilijk vermenigvuldigen. Doordat de besmetting van kort duur is, is de kans dat bacteriën zich van het ene naar het andere individu verplaatsen klein (Bonten, 2015).

VRE VRE staat voor Vancomycine-Resistente Enterococcen. VRE is een multiresistente darmbacterie die vaak niet te bestrijden is met de gangbare antibiotica. Het veroorzaakt geen levensbedreigende infecties, maar het grootste probleem is dat het bacterie moeilijk te behandelen is (Catharina ziekenhuis, 2015). De VRE bacteriën zijn resistent tegen de veelgebruikte antibiotica amoxicilline en vancomycine. De resistentie van amoxicilline ligt op de plasmide. Dit zorgt voor een snelle verspreiding van de resistentie. De VRE bacteriën zijn een combinatie van een plasmide met een vancomycine-resistentie en een ARE-bacterie. ARE is de amoxicilline-resistente Enterococcus faecium. Deze ARE-bacteriën verspreiden zich vliegensvlug in ziekenhuizen. In de veterinaire gezondheidszorg werd in de laatste 20 jaar veel gebruik gemaakt van avoparcine. Avoparcine is een antibioticum dat bijna identiek is aan vancomycine. Avoparcine werd veelvuldig gebruikt als groeibevorderaar. Door het gebruik van avoparcine is het aantal vancomycine-resistentiegenen sterk toegenomen. Er zou dus kunnen worden gezegd dat de veterinaire gezondheidszorg er deels voor heeft gezorgd dat het aantal VRE epidemieën in de humane gezondheidszorg is toegenomen (Bonten, 2015).

ESBL ESBL staat voor Extented Spectrum β-lactamase. ESBL is een enzym dat veel soorten antibiotica kan afbreken. Het enzym wordt geproduceerd door bacteriën in de darmen van mensen en dieren.

Voorbeelden van ESBL producerende bacteriën zijn Klebsiella en coli. Net als bij de twee voorgaande bacteriën, is deze bacterie ook resistent tegen de gebruikelijke soorten antibiotica. Zodra een dier wordt geslacht, kunnen de ESBL bacteriën de buitenkant van het vlees besmetten. Daardoor vindt men vaak ESBL bacteriën in rauw vlees. Wanneer men hygiënisch werkt en het vlees goed bakt, zullen de bacteriën doodgaan. ESBL bacteriën kunnen zich gemakkelijk verspreiden en vooral in de toekomst vrezen onderzoekers dat ESBL bacteriën risico’s kunnen veroorzaken voor de gezondheidszorg (Gezondheidsraad, 2015).

Wetenschappers vragen zich al lange tijd af of de ESBL bacteriën zich van het dier naar de mens kunnen verplaatsen. Een onderzoek heeft aangetoond dat op basis van het genoom van de bacteriën de stammen niet verwant met elkaar zijn. Volgens de wetenschappers volgt hieruit dat er geen overdracht van ESBL bacteriën van een dier naar een mens is geweest. Ook is duidelijk geworden dat een aantal plasmiden waarop ESBL-resistentiegenen zich bevinden aanzienlijk en uiterst geconserveerd aanwezig zijn bij ESBL-bacteriën uit zowel mens als dier. Andere studies laten soortgelijke toenames van 24 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie ESBL-bacteriën zien, maar zonder een duidelijk reservoir bij dieren. De ESBLbacteriën komen overal in het milieu voor. Het is logisch dat antibioticagebruik in een bepaald domein ESBL-producerende bacteriën selecteert in dat domein.

Dit telt niet alleen voor dieren, maar ook voor mensen. Het is dus nog niet duidelijk of de ESBLbacteriën van dieren zich naar mensen kunnen verplaatsen (Bonten, 2015).

Verspreiding Bacteriën verspreiden zich erg snel. De mate van het gemak waarin de bacteriën zich verspreiden, is niet alleen afhankelijk van de hygiëne, maar hangt vooral ook van de bacterie zelf af. Zo spelen de eigenschappen van een bacterie een belangrijke rol en ook de hoeveelheid aanwezige bacteriën heeft invloed op de verspreiding. Ook door de toegenomen welvaart verspreiden bacteriën zich gemakkelijk over de hele wereld. Wanneer mensen op vakantie gaan naar een ver land, komen zij in aanraking met nieuwe resistente bacteriën. Vaak nemen ze de resistente bacteriën mee naar het thuisland, waardoor resistentie over de hele wereld plaatsvindt en wordt overgedragen. Daarnaast kunnen resistente bacteriën worden verspreid via dieren. In de veehouderij wordt redelijk veel antibiotica gebruikt, dus zijn er ook redelijk veel resistente bacteriën aanwezig. Door direct contact met dieren kunnen deze resistente bacteriën worden overgedragen naar mensen. Maar ook door vlees van dieren te eten en via het milieu worden resistente bacteriën verspreid. Doordat boeren mest uitrijden over het land komen resistente bacteriën vanuit de darmen van het dier terecht in het grondwater (Lubben, 2015).

Carbapenem-resistente-bacteriën Een voorbeeld van resistente bacteriën die zich snel kunnen verspreiden zijn carbapenem-resistente bacteriën. Deze bacterie bevindt zich in de darmen. De resistentie ontstaat door de productie van enzymen, carbapenemases, en andere resistentiemechanismen. De enzymen breken carbapenems en een aantal andere antibiotica af. Het DNA met de resistentiegenen verspreidt zich gemakkelijk naar andere bacteriën. Door het veranderen van het resistentiemechanisme is het antibioticum niet meer in staat om de bacterie binnen te dringen. Carbapenems zijn breed-spectrum antibiotica en worden voorgeschreven als er resistentie is opgetreden tegen de andere veel voorgeschreven antibiotica. Carbapenem-resistente-bacteriën verspreiden zich niet alleen via mensen, maar ook via dieren. Wanneer de resistentie plaatsvindt bij dieren, zal de verspreiding bij mensen snel stijgen.

Echter is het nog niet bekend in welke mate deze factor invloed heeft op de antibioticaresistentie. In Zuid-Europese landen komt de carbapenem-resistente bacterie veel voor. Wanneer mensen hierheen gaan, is de kans groot dat zij de resistente bacterie meenemen. Ook hierdoor kunnen de resistente bacteriën zich gemakkelijk verspreiden (Lubben, 2015).

25 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Toekomstperspectief De huidige samenleving kan zich geen wereld meer voorstellen zonder antibiotica. Om werkende antibiotica te behouden moeten er dus maatregelen worden getroffen, zodat resistentie niet de overhand krijgt. Er is voorspeld dat er in 2050 jaarlijks 10 miljoen mensen zullen sterven aan de gevolgen van antibioticaresistentie. Er zijn verschillende mogelijkheden om die resistentie tegen te gaan. Uit het voorgaande hoofdstuk kan geconcludeerd worden dat resistentie wordt veroorzaakt door het gebruik van antibiotica, waarbij bacteriën resistentie ontwikkelen bij onzorgvuldige omgang met het antibioticum. DSM Sinochem Pharmaceuticals is een antibiotica producerend bedrijf, dat zich erg bezig houdt met resistentie. Ook voor hen is het belangrijk dat resistentie wordt voorkomen. Naast het feit dat iedereen eigenlijk een persoonlijke connectie heeft met antibiotica, omdat antibiotica levens kan redden, heeft DSM ook een groot economisch belang bij het feit dat antibiotica blijven werken. DSM heeft fabrieken in Nederland, Spanje, Mexico, China en India. Als antibiotica niet meer werken, kan DSM de fabrieken sluiten, wat het bedrijf natuurlijk wil voorkomen. Resistentie wordt veroorzaakt op drie gebieden: in de humane zorg, in de veterinaire zorg en tijdens het productieproces. Er moet op deze drie gebieden dus gekeken worden wat er kan worden gedaan om resistentie tegen te gaan (Hordijk, 2016).

In de humane zorg Voorschrijven beperken Artsen willen de resistentie van bacteriën tegen bepaalde antibiotica zoveel mogelijk beperkt houden. Dit doen ze door zo weinig mogelijk antibiotica voor te schrijven, zodat de selectiedruk afneemt.

Selectiedruk houdt in dat de sterkste overwint. Wanneer een antibioticum wordt toegevoegd aan een omgeving waar zich een gemuteerde, resistente bacteriecel bevindt, dan zal slechts die resistente bacterie overleven en zullen de gezonde bacteriën dus verdwijnen. Door zo weinig mogelijk antibiotica voor te Figuur 12 Schematische weergave van selectiedruk. Bron: Mouton, 2015 schrijven, wordt de vorming van verschillende resistente bacteriën beperkt.

Daarnaast kun je in Nederland niet zomaar een antibioticumkuur krijgen. Een kuur moet eerst door een (dieren)arts worden voorgeschreven. In vele andere landen kun je bepaalde antibiotica zonder recept in de apotheek krijgen, wat overigens tot 2007 in Nederland ook het geval was in de veterinaire gezondheidszorg. Hierdoor is het antibioticagebruik in het buitenland veel hoger dan in Nederland. Ook zal het aantal resistente bacteriën daar hoger zijn, omdat er meer antibiotica wordt gebruikt. Bovendien mogen (dieren)artsen niet alle antibiotica zomaar voorschrijven. Er moet altijd een aantal antibiotica overblijven voor noodgevallen zoals epidemieën. Zij kunnen namelijk worden gebruikt als laatste redmiddel. Wanneer er een resistente bacterie uitbreekt die voor bijna alle soorten antibiotica resistent is, moet er dit laatste redmiddel beschikbaar zijn. Zo mochten veehouders voor 2007 altijd onbeperkt het antibioticum “Excenel” opvragen. Dit werd vaak bij koeien gebruikt wanneer zij last hadden van een dikke hak bijvoorbeeld. Echter wordt dit antibioticum gebruikt als laatste redmiddel voor hele zieke kinderen.

Resistentie moet daarom natuurlijk zo veel mogelijk beperkt worden.

26 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Ten slotte mag een veehouder geen dieren bij de slacht afleveren die vlak voor hun dood behandeld werden met een antibioticumkuur (Booij, 2011) (Rijksoverheid, 2016).

ESBL ESBL bacteriën verspreiden zich snel. Daarom is het van belang dat er maatregelen worden getroffen, zodat de verspreiding van ESBL bacteriën zal afnemen. Zo zullen de laatste redmiddelen, antibiotica waartegen nog geen resistentie is opgetreden, worden bewaard voor wanneer het echt nodig is.

Daarom worden carbapenems en cefalosporinen minder tot niet meer gebruikt.

Infectiepreventiemaatregelen Ook moeten artsen zich aan verschillende voorschriften houden, zoals de infectiepreventiemaatregelen. Deze maatregelen zorgen ervoor dat de behandelingen optimaal zijn, maar ook dat de selectiedruk klein blijft. Daarnaast is natuurlijk de hygiëne erg belangrijk door bijvoorbeeld in het ziekenhuis steriel te werken, want hierdoor kan men de verspreiding van bacteriën tegengaan. Maar ook buiten het ziekenhuis is de hygiëne erg belangrijk. Na een bezoek aan het toilet is het verstandig om de handen te wassen, zodat er zo weinig mogelijk bacteriën worden overgedragen naar andere mensen.

Screening Nederlandse artsen gaan niet alleen zuinig om met het voorschrijven van antibiotica, ook is de Nederlandse overheid erg druk met screenen. Dit houdt in dat er eerst gekeken wordt of men een BRMO (Bijzonder Resistente Micro-Organismen) bij zich draagt, indien men behandeld is in een buitenlands ziekenhuis. Wanneer dit het geval is, wordt de patiënt geïsoleerd. Dat betekent dat een patiënt op een eenpersoonskamer komt te liggen, afgesloten van de rest van de patiënten. Ook moeten de verplegers en artsen zich aan verschillende hygiënevoorschriften houden (Vandenbroucke-Grauls, 2015).

Scholing Wereldwijd werken verschillende grote organisaties samen om de antibioticaresistentie tegen te gaan. Zo hebben de WHO (World Health Organization), FAO (Food and Agriculture Organization) en OIE (Organisation for Animal Health) samen vijf doelstellingen opgesteld. Ze willen onder andere het bewustzijn van antibiotica onder de samenleving vergroten door middel van scholing. Ook willen ze het aantal besmettingen laten afnemen door goede hygiëne en preventieve maatregelen door te voeren. Daarnaast willen ze investeren in de ontwikkeling van nieuwe antibiotica (Sande-Bruinsma, 2015).

Nieuwe antibiotica Het ontwikkelen van nieuwe antibiotica is erg belangrijk, want steeds meer bacteriën worden resistent tegen antibiotica. Voordat er geen werkzame antibiotica meer zijn, zullen wetenschappers opzoek moeten gaan naar nieuwe soorten antibiotica. Echter is het erg moeilijk om nieuwe antibiotica te produceren, omdat de meest gangbare antibiotica al zijn ontdekt. Daarnaast vallen vele micro-organismen niet te kweken en zijn de omstandigheden in laboratoria voor de meeste microorganismen niet optimaal, waardoor ze niet in staat zijn om een antibioticum te produceren (Breukink, 2015).

Bovendien is het ontwikkelen van een antibioticum niet meer zo aantrekkelijk voor wetenschappers.

Omdat men resistentie wil voorkomen, worden nieuwe antibiotica alleen in uitzonderlijke situaties voorgeschreven. Hierdoor blijft de afzet heel laag en verdient een onderzoeker de investeringskosten niet terug. (Geijlswijk I. v., 2016).

27 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Om resistentie zoveel mogelijk te voorkomen moet een antibioticum unieker zijn. Dit kan bijvoorbeeld doordat het antibioticum meerdere aangrijpingspunten van een bacterie vastpakt. Hierdoor zal er minder snel resistentie optreden, omdat er meer mutaties van de bacterie nodig zijn. Daarnaast is het ook mogelijk dat het aangrijpingspunt van een antibioticum geen eiwit is (Breukink, 2015).

Amerikaanse wetenschappers hebben een nieuw soort petrischaaltje ontwikkeld, een iChip. Een iChip is een chip met microkweekkamers. Deze chip wordt op een plek in de bodem geplaatst waar zich bacteriën bevinden. Op deze manier kunnen bacteriën op een vertrouwelijke plaats groeien (Wezel, 2015).

In theorie bestaan er antibiotica waartegen geen of minder resistentie kan optreden. Een voorbeeld daarvan zijn endolysines. Dit zijn enzymen die gebruikmaken van bacteriofagen om zich uit de bacterie los te maken. De enzymen zorgen ervoor dat de celwand kapot wordt gemaakt. Hierdoor zal de bacterie doodgaan. Endolysines maken alleen de ziekmakende bacteriën dood. Bacteriën kunnen zich niet goed beschermen tegen bacteriofagen. Daarom probeert men een antibioticum te ontwikkelen gebaseerd op de werking van bacteriofagen (Pronk, 2002).

Figuur 13 De werking van een bacteriofaag. Bron: Mark Offerhaus, 2015

In figuur 13 wordt de werking van een bacteriofaag beschreven. In stap 5 komen er nieuwe fagen naar buiten. Dit komt omdat antibacteriële enzymen, endolysines, de bacteriewand kapot maken.

Hierdoor heeft het lichaam in de afgelopen jaren endolysines uitgekozen die niet resistent zijn tegen de bacteriën.

Staphefekt is een antibioticum waarvan de werking gebaseerd is op bacteriofagen. In het endolysine is staphefekt verwerkt. Staphefekt 28 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie doodt enkel de Staphylococcus aureus bacteriën (Mark Offerhaus, 2015).

Teixobactin In 2015 ontdekten Amerikaanse en Duitse onderzoekers met behulp van de iChip een nieuw antibioticum, genaamd teixobactine. Dit antibioticum is erg krachtig en bestrijdt de bacteriën die veroorzaakt zijn door een longontsteking, stafylokok en het MRSA-bacterie. Bovendien is er tot op heden geen resistentie tegen het antibioticum geconstateerd. Teixobactine remt de Gram-positieve bacteriën af. De werking is gebaseerd op de binding aan een vetmolecuul van een bacterie. Dit is een belangrijke bouwsteen van de celwand. Zodra een eiwit zich aan een bouwsteen van de celwand heeft bevestigd, kunnen de bacteriën geen celwand meer maken en gaan ze dood. Echter is er alleen nog onderzoek geweest op muizen. Wetenschappers hopen dat ze zo snel mogelijk toestemming krijgen om het te testen op mensen, zodat het antibioticum eventueel op de markt kan komen (Kraaijvanger, 2015).

Oude antibiotica Een oplossing om nieuwe antibiotica te creëren, is het herontdekken van oude antibiotica. Zij zijn in de vergetelheid geraakt, omdat het antibioticum resistentie veroorzaakte of omdat andere antibiotica goedkoper waren. De manier waarop de doseringen en de werkzaamheden toen werden geconstateerd, verschilt erg met de manier waarop men dat tegenwoordig doet. Hierdoor staan oude antibiotica volgens de huidige maatstaven niet onder de categorie evidence based medicine.

Een voorbeeld is colistine. Colistine werd eind jaren ‘50 van de vorige eeuw ontdekt en is in de vergetelheid geraakt, omdat er betere antibiotica beschikbaar kwamen. Echter is het sinds een paar jaar weer in beeld, omdat het kan worden gebruikt in de behandeling tegen multiresistente microorganismen. Er wordt veel onderzoek naar gedaan, want er is nog weinig bekend over de juiste dosering (Anouk Muller, 2015). Hoogleraar Mouton vertelt over het belang van het testen van oude antibiotica. "Bij zulke testen zien we dat een deel van die bacteriën die ongevoelig zijn voor de werking van de moderne antibiotica nog wel gevoelig zijn voor die oude middelen van veertig jaar geleden die eigenlijk niet meer te krijgen zijn." Mouton en zijn mede onderzoekers hopen dat oude antibiotica snel verkrijgbaar zijn op de markt (Brink, 2016).

Ook worden steeds meer bestaande antibiotica gecombineerd, zodat er eventueel een beter antibioticum kan worden ontwikkeld. Echter is hier veel onderzoek voor nodig. Men weet te weinig over oude soorten antibiotica om ze te combineren. Deze kennis is van groot belang, omdat ze het einde van het wondermiddel eventueel zouden kunnen uitstellen (Anouk Muller, 2015).

In de veterinaire zorg In 2015 werden 280 artikelen gepubliceerd over antibiotica. Daarvan zijn 139 door academici geschreven. 95% van deze artikelen is ervan overtuigd dat antibioticaresistentie bij dieren kan worden overgebracht op mensen (O'Neill, 2016).

Data verzamelen en vergelijken Er moet veel data verzameld worden wat betreft het antibioticagebruik. In Nederland was voor 2007 helemaal niks bekend over het gebruik bij dieren in Nederland. In 2007 kwam daarbij ook de bewustwording dat er iets moest gebeuren. Daarom is in 2011 een database opgesteld met hoeveel antibiotica op elk bedrijf wordt gebruikt. Met deze data kan een standaard worden nagestreefd hoeveel antibiotica op een bedrijf is toegestaan (Geijlswijk I. v., 2016).

29 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Reductie in gebruik Deze data kunnen zorgen voor een eerlijk beeld. Er kan makkelijk in kaart worden gebracht waar men moet bezuinigen op antibiotica. In Nederland is er sinds 2007 al flink gereduceerd in het antibioticagebruik bij dieren, wat ook blijkt uit figuur 10 (pagina 21). Nederland is dus op de goede weg, maar de finish is nog niet in zicht. Onnodig antibioticagebruik moet volledig worden afgeschaft. Hoewel Nederland goed bezig is, moet er in de rest van de wereld nog veel gebeuren. De aanpak die in 2007 in Nederland van start is gegaan, wordt in 2018 internationaal ingevoerd, is de bedoeling. Het heeft namelijk weinig effect als alleen Nederland let op onnodig antibioticagebruik. Antibioticaresistentie kan makkelijk worden overgedragen, dus een internationaal beleid is van groot belang (O'Neill, 2016).

Laatste redmiddel-antibiotica Ook moet er nauw toezicht komen op de antibiotica die nog wel gebruikt mogen worden. Een deel is dus niet noodzakelijk voor een dier om te overleven, zoals de groeibevorderaars. Daarnaast moet het gebruik van laatste redmiddel-antibiotica verboden worden in de veterinaire zorg (O'Neill, 2016).

Contact vergroten In Nederland is het bovendien noodzakelijk om de communicatie tussen de humane en veterinaire zorg te verbeteren. In de humane zorg is men fanatiek bezig om resistentie te verminderen.

Onderzoekers stellen regels op voor de veterinaire zorg om de resistentie tegen te gaan. Uiteindelijk moeten dierenartsen deze regels toepassen. Om de omgang met resistentie te verbeteren, zal de humane gezondheidszorg de dierenartsen meer moeten betrekken bij hun werkwijze (Dommelen, 2016).

In het productieproces DSM Sinochem Pharmaceuticals Volgens Wilbert Hordijk, Global Marketing Manager bij DSM Sinochem Pharmaceuticals te Delft, valt er ook op het gebied van productie nog de benodigde winst te halen qua antibioticaresistentie. DSM is hier sinds een paar jaar actief mee bezig. Naast de resistentie die optreedt in de humane en veterinaire zorg door het gebruik van antibiotica, is in veel gevallen ook het productieproces voor een deel verantwoordelijk voor de resistentie. Tot een paar jaar terug was het niet bekend dat dit voor resistentie zorgde. Daarom is het productieproces tot nu toe een onderbelichte oorzaak.

Bij het produceren van antibiotica wordt er heel veel water gebruikt. Tijdens dit productieproces gaat er veel antibiotica-activiteit verloren via zijstromen. Deze antibiotica residuen komen dus niet terecht in het uiteindelijke product, maar met name in het afvalwater. Wetenschappelijke studies hebben aangetoond dat wanneer deze afvalstromen niet goed schoongemaakt worden, dit de resistentie kan versnellen (Joakim Larsson, 2009).

In de farmaceutische industrie zijn er heel veel regels opgesteld om de kwaliteit van het eindproduct te waarborgen. Zo mag een medicijn van bepaalde stoffen maar een beperkte hoeveelheid bevatten en andere stoffen mogen helemaal niet aanwezig zijn in het medicijn. Echter zijn er helemaal geen regels wat betreft het productieproces zelf, het afval dat er bij vrij komt en de antibiotica die daar nog in kan zitten. Dat is best wel vreemd, aangezien er per jaar 30 tot 70 duizend ton afval wordt geproduceerd door industrie, welke wanneer dit niet goed schoongemaakt wordt, het resistentieproces kan versnellen.

Omdat het geloodste afval resistentie kan veroorzaken, houdt DSM zich actief bezig met het beperken hiervan. Dit is het gebied waar DSM tenslotte de meeste invloed op kan uitoefenen. Dit kan op drie manieren worden gedaan.

30 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Ten eerste door de meest schone technieken toe te passen. Voor de jaren ’90 werden antibiotica geproduceerd met behulp van chemicaliën. Deze chemicaliën zorgen voor een minder puur product, meer CO₂ bij het productieproces, maar ook een vervuilde afvalstroom. Vanaf de jaren '90 heeft DSM de enzymatische route ontwikkeld. Daarbij zorgen gekweekte enzymen voor de productie van antibiotica. Naast het feit dat deze manier voor minder geloodste chemicaliën zorgt, is het productieproces ook veel efficiënter, wat inhoudt dat er per kilogram antibiotica minder kilogram aan afval overblijft. Zo komt er ook minder antibiotica in het afvalwater terecht.

Ten tweede heeft elk bedrijf op de wereld van DSM Sinochem Pharmaceuticals een eigen afvalwaterzuiveringsinstallatie. Dit houdt in dat het afvalwater ter plekke wordt gezuiverd.

Verschillende rapportages en documentaires geven dat op sommige bedrijven in China of India bijvoorbeeld het afvalwater zomaar wordt geloodst in de plaatselijke rivier of wordt het vervoerd naar een zuiveringsinstallatie van de gemeente. Daar komt afvalwater van verschillende bedrijven binnen, wat allemaal bij elkaar komt. Wetenschappelijke studies hebben uitgewezen dat door deze samenstelling een soort broeipot van resistente bacteriën wordt gekweekt (Larsson, 2014). Het is dus belangrijk dat elk bedrijf een eigen zuiveringsinstallatie heeft. DSM loopt op dat gebied voor ten opzichte van andere bedrijven. Er zijn namelijk geen wetten dat het zo moet en het kost veel geld om een zuiveringsinstallatie aan te leggen en 24 uur per dag, 365 dagen per jaar te laten werken.

Ten derde controleert DSM het uiteindelijk gezuiverde water op antibioticaresten. Er is door DSM een test ontwikkeld in de afgelopen drie jaar, die het afvalwater kan onderzoeken op antibioticaresten, wat betekent dat het water zeer goed wordt gecontroleerd. Als het water dan weer het milieu in gaat, bevat het eigenlijk geen antibiotica meer die gedetecteerd kan worden met deze techniek.

Uiteindelijk is het helaas niet genoeg wat DSM doet aangezien er wereldwijd zo’n 200 producerende antibioticabedrijven zijn en velen van hen niet de noodzaak zien om op een verantwoordelijke manier te produceren. Daarom zijn de experts van DSM sinds drie jaar bezig om het productieproces onder de aandacht te brengen op de politieke en globale agenda. Ze zijn regelmatig aanwezig op internationale congressen en bijeenkomsten om anderen in te lichten en zijn onder andere in gesprek met de WHO, de Verenigde Naties en verschillende nationale overheden. Veel internationale instanties geven nu ook aandacht aan het productieproces en de invloed die dit kan hebben op resistentie. Sommige bedrijven volgen de adviezen om ethische redenen op. Andere bedrijven veranderen het proces niet, omdat het niet in de regelgeving staat. DSM zou graag zien dat er ook een wetgeving komt op het productieproces van antibiotica.

Hordijk: “Er moet gezamenlijk worden gewerkt aan het gehele probleem. Ik wil later niet dat mijn kinderen op school het over het antibioticaresistentie probleem hebben thuis komen van school, en zeggen: “Zeg papa, jij werkt daar. Moet jij niet iets doen om dit probleem te voorkomen?””

Hordijk zou graag zien dat het resistentieprobleem verdwijnt. Het kost veel tijd en moeite om mensen te overtuigen dat er wel echt iets moet veranderen. Op de vraag of antibiotica ooit nog zal werken, antwoordt hij: “Ik hoop dat de ooit vraag nooit komt!” (Hordijk, 2016).

31 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Extra’s Interview met Inge van Geijlswijk Donderdag 30 juni 2016 hebben wij gesproken met mw. dr. I.M van Geijlswijk. We spraken af bij de Supernova, onderdeel van de jaarbeurs in Utrecht. Mw. dr. I.M. van Geijlswijk, oftewel Inge, is 51 jaar oud en werkte tot 2007 als ziekenhuisapotheker in Utrecht. Momenteel is ze hoofd van de apotheek van de Diergeneeskunde faculteit van Universiteit Utrecht. Ze heeft onderzoek gedaan naar het antibioticagebruik bij dieren.

In 2007 werd er een verhaal bekend over het dochtertje van een varkenshouder, die een hartoperatie moest ondergaan. Daaraan voorafgaand wordt altijd eerst uitgezocht welke bacteriën een persoon met zich meedraagt, om infecties en complicaties te voorkomen. Het bleek dat zij de bacterie MRSA (Meticilline Resistente Staphylococcus aureus) bij zich droeg. Deze bacterie is resistent voor veel antibiotica, wat het lastig maakt om deze bacterie te bestrijden (Hago zorg, 2016).

Daarom moest er worden gezocht naar een oplossing voor het meisje. Er werd onderzoek gedaan en het bleek dat de varkens MRSA bij zich dragen. Aangezien het meisje op een varkenshouderij woonde, was de kans groot dat het meisje MRSA had gekregen door de dieren.

Dit was de aanleiding om meer onderzoek te gaan doen naar bacteriën bij dieren, maar vooral naar het antibioticagebruik bij dieren. Deze MRSA bacterie is namelijk resistent voor de meeste, gangbare, antibiotica. Er was al sinds de ontwikkeling van het eerste antibioticum bekend dat antibiotica ook resistentie kunnen veroorzaken, waaruit de conclusie volgt dat MRSA zich heeft aangepast op andere antibiotica en op deze manier resistent is geworden.

Toen men het antibioticagebruik bij dieren in kaart wilde brengen, bleek dat er eigenlijk helemaal geen meetdata of vergelijkingsmateriaal bestond. Daar moest dus verandering in komen. In 2007 heeft Inge daar ook aan mee geholpen. Zij gaf aan verschillende boeren presentaties over het gebruik van antibiotica.

Dit was hard nodig, want boeren dachten namelijk dat ze goed bezig waren. Het antibioticagebruik op een bedrijf werd niet geregistreerd. Hierdoor was er ook geen vergelijking mogelijk met bedrijven onderling. Om de boeren bewust te maken van hun gebruik, gaf Inge dus voorlichtingen.

Het was van belang dat er een meetmethode werd ontwikkeld, zodat het antibioticagebruik van de Nederlandse boerenbedrijven in kaart kon worden gebracht. Voor 2011 werd dit alleen aan de hand van steekproeven bepaald. Vanaf 2011 moest ieder bedrijf in Nederland mee doen aan deze metingen.

Door gegevens te verzamelen en in kaart te brengen, ontdekte men dat het antibioticagebruik bij dieren schrikbarend hoog was. Voor 2007 was het voor de veehouder namelijk mogelijk alle antibiotica in te slaan waarvan hij dacht ze nodig te hebben. Veehouders waren allemaal een beetje halve dokters. Als de veehouder een ziektebeeld bij het dier herkende, bestelde hij een antibioticum en dat werd geleverd zonder dat daar een dierenarts aan te pas kwam.

Na 2007 werden er drastische maatregelen genomen. Als eerste oplossing bedacht men om de medicijnen niet via de dierenarts maar via de humane apotheek te leveren aan veehouders. Dit werkte helaas niet, omdat de humane apotheek niet gericht was op dieren. Een tweede oplossing was gericht op dierenartsen. Dierenartsen mochten alleen nog maar antibiotica leveren na het vaststellen van een ziekte bij het dier. Ook bepaalde de dierenarts voortaan de duur van de kuur.

Bepaalde antibiotica vallen onder de UDD (uitsluitend door dierenarts).

Deze mogen ook alleen maar door de dierenarts worden toegediend.

Daarnaast zijn er antibiotica die vallen onder de UDA (uitsluitend af te 32 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie leveren door een dierenarts of op recept van deze arts). Deze mogen door veehouder of dierenarts worden toegediend. Natuurlijk was het eerst erg wennen voor de veehouders dat ze niet meer konden beslissen wat ze toedienden, maar in 2013 was het overal geaccepteerd.

Van 2001 tot 2005 werden er al verschillende antibiotica verboden. In 2006 werd bijvoorbeeld het groeibevorderingsantibioticum verboden. Dit antibioticum zorgde ervoor dat jongvee zeer snel groeide, waardoor er minder voer nodig was per kilogram vlees. Dit verbod was voor de veehouders een invloedrijke verandering. Juist omdat een gedeelte werd verboden, sloegen agrariërs veel andere antibiotica in, uit angst dat ook deze middelen zouden worden verboden. In de periode van 2001 tot 2007 is het antibioticagebruik daarom ook verdubbeld. Toen antibiotica zoals het groeibevorderingsantibioticum werden verboden, moesten veehouders erg wennen aan de nieuwe regelgeving.

De Stichting Diergeneesmiddelenautoriteit (SDa) publiceert elk jaar een rapport over het antibioticagebruik in Nederland. Dit wordt uitgevoerd door het expertpanel. Dit expertpanel bestaat uit vier leden: een ziekenhuisapotheker, een epidemioloog, een arts microbioloog en een veterinair microbioloog. Inge vervult de functie van ziekenhuisapotheker. Deze experts vergelijken het antibioticagebruik door veehouders met voorgaande jaren en ondersteunen de veehouder bij het antibioticagebruik. Ook verdeelt het expertpanel de boeren in verschillende groepen: groen, oranje en rood. Veehouders die goed bezig zijn, worden in de groene groep ingedeeld. Boeren die zich in een twijfelpositie bevinden, krijgen de kleur oranje. Veehouders die echt iets moeten veranderen in antibioticagebruik, krijgen rood. Door de veehouders in kleuren in te delen, kan inzichtelijk worden gemaakt waar verbeterd moet worden. Ondertussen onderzoekt het panel bijvoorbeeld ook voortdurend het “groene gedeelte,” om er achter te komen of dit gebied ‘nog groener’ kan worden, zodat het antibioticagebruik nog meer af kan nemen.

Sinds 2007 is het antibioticagebruik bij dieren met 64% afgenomen. Dit komt door de strenge regels en de hulp van de SDa. Dit is een goed teken. Antibioticagebruik moet namelijk beperkt worden.

Bacteriën worden resistent door antibiotica en dat is al sinds de uitvinding van het eerste antibioticum bekend. Toch zijn antibiotica nodig. Zonder het medicijn zouden mensen namelijk aan de simpelste infecties sterven. De levensduur is dus enorm verhoogd sinds het gebruik van antibiotica.

De twee grootste nadelen van antibiotica zijn dat pathogenen, ziekteverwekkers, veel ruimte hebben om zich te vermeerderen en dat bacteriën zich gaan muteren, waardoor ze resistent worden.

Er heerst een probleem, dus moet er een oplossing komen. Het grootste probleem is de resistentie van bacteriën tegen antibiotica. Een oplossing kan zijn om nieuwe antibiotica te ontwikkelen. Echter zijn er de afgelopen 15 jaar nauwelijks nieuwe antibiotica ontstaan. Deze ontwikkeling wordt tegengehouden doordat een antibioticum dat wordt ontwikkeld, heel weinig wordt verkocht. Er wordt namelijk geprobeerd om zo weinig mogelijk resistente bacteriën te ontwikkelen en daarom mogen nieuwe antibiotica nauwelijks tot niet worden uitgegeven. Mede hierdoor is een nieuw antibioticum erg duur en door de lage afzet krijgt de onderzoeker zijn of haar investeringen niet terug. Daarom is het niet aantrekkelijk een nieuw antibioticum te ontwikkelen.

Om resistentieoverdracht te voorkomen wordt de nieuwe humane antibiotica niet toegepast op dieren.

33 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Gelukkig kunnen bacteriën hun resistentie na verloop van tijd weer verliezen.

Afgelopen tijd is de resistentie bij mensen niet zo sterk afgenomen als het antibioticagebruik bij dieren. Het is dus onzeker of er een duidelijk verband bestaat hiertussen. Dit is tot nu toe ook niet duidelijk in kaart gebracht. Er wordt wel gezegd dat het antibioticumgebruik bij dieren zo’n 20% van de menselijke resistentie veroorzaakt. Echter zijn hier geen onderzoeken naar gedaan met duidelijke uitkomst.

Het SDa heeft zich tot nu toe gericht op vier sectoren: vleeskalveren, vleeskuikens, varkens en melkvee. De komende twee jaar wil het SDa zich ook gaan richten op gezelschapsdieren. Er moet namelijk in kaart worden gebracht waar alle antibiotica heen gaat en waar dus ook de resistentie wordt veroorzaakt. Zo kunnen bepaalde sectoren aangepakt worden en worden sectoren die goed bezig zijn niet belast. Ook gaat het SDa zich bezig houden met het doseringsregime. Er wordt gestreefd naar een zo laag mogelijk antibioticagebruik.

SWAB Symposium Na afloop van het interview met mw. dr. I.M van Geijlswijk hebben wij het jaarlijkse SWAB Symposium bijgewoond. Dit jaar werd de nadruk gelegd op de uitersten in de antimicrobiële therapie. Er was een gevarieerd programma met vooraf een lunch. Zo werd er ingegaan op de antibioticadosering bij kinderen, maar ook of er doseringsaanpassingen nodig waren bij extreme obesitas. De lezingen werden onder andere gehouden door Prof. dr. Johan Mouton en Dr. Anouk Muller. Zij zijn experts op het gebied van antibioticaresistentie en hebben daarover ook veel geschreven. In ons PWS hebben wij gebruik gemaakt van hun artikelen. Daarnaast werd de NethMap 2016 gepresenteerd en na afloop van het symposium kreeg iedereen een exemplaar. Het SWAB Symposium mochten wij kosteloos bijwonen.

Telefoongesprek met Wilbert Hordijk Donderdagochtend 1 september 2016 hebben wij een telefoongesprek gehad met Wilbert Hordijk.

Hij is Global Marketing Manager van DSM Sinochem Pharmaceuticals te Delft en reist de hele wereld af voor zijn werk. Hij heeft ons onder andere verteld wat DSM doet om de antibioticaresistentie tegen te gaan. Het is erg belangrijk dat er naast de maatregelen in de humane en veterinaire zorg ook maatregelen moet worden genomen in het productieproces van antibiotica. Bovendien kan DSM op dit gebied ook een verschil maken, omdat zij antibiotica produceren. Echter maakt hij duidelijk dat DSM dit niet alleen kan en daarom is het van belang dat het resistentieprobleem mondiaal duidelijk wordt. Hordijk kijkt met vertrouwen naar de toekomst.

34 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Conclusie Dit PWS is gestart bij de grote, overkoepelende vraag: Wat moet er in de toekomst gebeuren om antibioticaresistentie te beperken?

Als hypothese hoorde daar bij: Om antibioticaresistentie te beperken, moet het antibioticagebruik worden verminderd met behulp van maatregelen. Daarbij werd voorspeld dat als het antibioticagebruik wordt verminderd, de resistentie zal afnemen.

Er is eerst onderzocht wat bacteriën zijn. Vervolgens is het onderwerp “antibiotica” uitgewerkt, waarbij is bekeken hoe antibiotica werkt op die bacteriën. Toen dit duidelijk was, is er onderzoek gedaan naar de manier waarop resistentie ontstaat bij het gebruik van antibiotica. Daaruit volgde dat het gebruik van antibiotica zelf de grootste oorzaak was. Ook bleek dat antibioticaresistentie kon worden overgedragen van dieren op mensen. Ten slotte is er gekeken naar het toekomstperspectief voor het antibioticagebruik.

Het resistentieprobleem kan op drie gebieden worden aangepakt. Ten eerste kan de humane zorg een betekenisvolle rol spelen, door alleen de nodige antibiotica voor te schrijven. Onnodig gebruik moet worden voorkomen. Laatste redmiddel-antibiotica mogen alleen worden ingezet in noodsituaties. Daarnaast moeten artsen zich streng houden aan de infectiepreventiemaatregelen.

Mensen die in een buitenlands ziekenhuis zijn behandeld, moeten eerst worden gescreend op BRMO (Bijzonder Resistente Micro-Organismen), voordat zij in Nederland weer kunnen worden geholpen.

Bovendien wordt er veel aan scholing gedaan, omdat iedereen zich bewust moet worden van het antibioticaresistentie probleem. Ook op wetenschappelijk gebied moet er onderzoek gedaan blijven worden. Zo moeten er nieuwe antibiotica worden ontdekt, hoewel dit niet erg aantrekkelijk is voor onderzoekers. Het wordt namelijk weinig verkocht, omdat men nieuwe antibiotica, waarvoor nog geen resistentie is opgetreden, wil bewaren voor later. Daarnaast zijn de meeste standaard antibiotica al ontdekt, wat het moeilijk maakt nog meer nieuwe antibiotica te ontdekken. Oude antibiotica kunnen ook worden herontdekt.

Op veterinair gebied moet men data blijven verzamelen, zodat een goede standaard kan worden neergezet. Daarnaast moet het gebruik nog verder gereduceerd worden. Laatste redmiddelantibiotica mogen bovendien helemaal niet meer worden ingezet in de veterinaire zorg. Ook het contact tussen de humane en veterinaire zorg moet worden verbreed, zodat een nog lager antibioticagebruik kan worden gerealiseerd.

In het productieproces kan ook nog het nodige worden gedaan tegen antibioticaresistentie. Zo zorgt DSM ervoor dat antibiotica worden geproduceerd door enzymen in plaats van door chemicaliën. Ook heeft elk DSM-bedrijf een eigen afvalwaterzuiveringsinstallatie, zodat het water weer schoon het milieu in gaat. DSM heeft bovendien een test ontwikkeld die wordt toegepast net voordat het water het milieu weer in gaat. Deze test kan tot een heel klein niveau onderzoeken of er nog antibiotica in het water aanwezig zijn. DSM en andere internationale instanties zouden graag zien dat deze aanpak wereldwijd wordt toegepast.

Er zijn dus tal van mogelijkheden om het antibioticaresistentie probleem aan te pakken. Naar onze mening heeft niet één oplossing de overhand, maar moet er op alle gebieden zoveel mogelijk worden gedaan om de resistentie tegen te gaan. Wij vinden dat onze hypothese gedeeltelijk kan worden aangenomen, want naast het verminderen van het antibioticagebruik moeten ook de bovengenoemde strategieën worden toegepast.

Het geheim van vooruitgang is een begin maken!

35 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Discussie Als we dit PWS nu opnieuw zouden moeten doen, zouden we niet veel veranderen. Het lijkt ons wel interessant om met nog meer instanties van buitenaf samen te werken, hoewel wij dat in dit PWS al aardig hebben gedaan natuurlijk. Zo had een bezoekje aan DSM ons bijvoorbeeld erg leuk geleken. Daarnaast hadden we ons misschien nog meer op de veterinaire zorg kunnen richten, aangezien dat ons in eerste instantie ook het meest interesseerde.

Wat wij achteraf wel betreuren, is dat wij niet echt een proefopstelling of iets dergelijks hebben kunnen maken. Als het had gekund, hadden we graag zelf ingezoomd op het ontstaan van resistentie.

Voor een vervolgonderzoek moet er in de toekomst echter nog veel onderzoek worden gedaan naar verdere oplossingen voor het resistentieprobleem. Ook moet er nader worden onderzocht in welke mate resistente bacteriÍn van dieren op mensen kunnen worden overgebracht. Bovendien zou er voor een vervolgonderzoek ook op internationaal gebied moeten worden gekeken wat er gedaan kan worden. Resistentie beperkt zich namelijk niet tot de landsgrenzen. Zolang resistentie alleen in Nederland wordt bestreden, heeft dat niet zoveel effect. Iedereen moet z’n steentje bijdragen, zodat het einde van een wondermiddel in de toekomst niet zal gelden.

36 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Bibliografie 10voorBiologie. (2016). Gramnegatief en grampositief . Opgehaald van 10 voor Biologie: http://www.10voorbiologie.nl/index.php?cat=9&id=258&par=279&sub=280 Anouk Muller, J. M. (2015). Herkansing voor oude antibiotica. Den Haag: Stichting Biowetenschappen en Maatschappij.

ANP. (2016, februari 10). Europese aanpak van antibioticaresistentie. Opgehaald van NOS: http://nos.nl/artikel/2086119-europese-aanpak-van-antibiotica-resistentie.html Bioplek. (2016). BacteriĂŤn. Opgehaald van Bioplek: http://www.bioplek.org/animaties/celtotaal/bacterie.html Bonten, M. v. (2015). Niet alles is wat het lijkt: wie besmet wie met resistente bacterien? In P. d. Prof. dr. Jaap van Dissel, Antibioticaresistentie (pp. 38-41). Den Haag: Stichting biowetenschappen en maatschappij.

Booij, A. (2011). Antibioticagebruik in beeld. Veeteelt, 26-28.

Bouma, M. (2016, juli 8). Bacteriecellen. (N. Heida, Interviewer) Breukink, E. (2015). Zoeken naar nieuwe antibiotica kan slimmer. In P. d. Prof. dr. Jaap van Dissel, Antibioticaresistentie (pp. 88-89). Den Haag: Stichting biowetenschappen en maatschappij.

Brink, R. v. (2016, april 11). Oude antibiotica ingezet in strijd tegen resistente bacterien. Opgehaald van NOS: http://nos.nl/artikel/2098595-oude-antibiotica-ingezet-in-strijd-tegen-resistentebacterien.html Campbell, N. A., Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., & Jackson, R. B. (2011). Campbell Biology. San Fransisco: Pearson Education (US).

Catharina ziekenhuis. (2015, juli). Vragen en antwoorden m.b.t. de VRE-bacterie. Opgehaald van Catharina ziekenhuis: https://www.catharinaziekenhuis.nl/files/Patient/Praktische_info/Patientenvoorlichting/PDF /Vragen-en-antwoorden-VRE-bacterie.pdf Chemical Heritage Foundation. (2016, juni 6). Paul Ehrlich. Opgehaald van Chemical Heritage Foundation: http://www.chemheritage.org/discover/online-resources/chemistry-inhistory/themes/pharmaceuticals/preventing-and-treating-infectious-diseases/ehrlich.aspx Connor, E. E. (1998). Sulfonamide antibiotics Primary Care Update for OB/GYNS. In E. E. Connor.

Gainesville.

David M. Rollins. (2004, Februari). Competitive inhibition. Opgehaald van University of Maryland: http://www.life.umd.edu/classroom/bsci424/BSCI223WebSiteFiles/CompetitiveInhibitor.ht m Designua. (2016). Grampositieve en gramnegatieve bacteriĂŤn. Opgehaald van Dreamstime: https://nl.dreamstime.com/stock-illustratie-grampositieve-en-gramnegatieve-bacterinimage45337024

37 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Dierenkliniekhoofdweg. (2015). Bacteriele kweken. Opgehaald van Dierenkliniekhoofdweg: http://www.dierenkliniekhoofdweg.nl/informatie/webcams/diagnosti ek/ Dommelen, M. v. (2016, juli 8). (I. Lolkema, Interviewer) Ed Kuijper, H. v. (2015). Supersnelle testen. In P. d. Prof. dr. Jaap van Dissel, Antibioticaresistentie (p.

74). Den Haag: Stichting biowetenschappen en maatschappij.

Engeline van Duijkeren, K. M. (2015). Antibioticaresistentie. Den Haag: Stichting biowetenschappen en maatschappij.

Food-Info. (2014, augustus 14). Salmonella spp. Opgehaald van Food-Info: http://www.foodinfo.net/nl/bact/salm.htm Geijlswijk, I. v. (2016, juni 30). Antibioticagebruik bij dieren. (N. Heida, & M. v. Norel, Interviewers) Geijlswijk, I. v. (2016, 30 juni). Antibioticaresistentie. (N. e. Marije, Interviewer) Gezondheidsraad. (2015, december 15). Samenvatting. Opgehaald van Gezondheidsraad: https://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/samenvatting_201116.pdf Hidayat, N. K. (2013, april 13). What is Three Parts of Nucleotide? Opgehaald van DNA and RNA: http://dnarnanews.blogspot.nl/2013/04/what-is-three-parts-of-nucleotide.html Hordijk, W. (2016, september 1). Voorkomen van resistentie door DSM Sinochem Pharmaceuticals.

(N. Heida, & M. v. Norel, Interviewers) Hovinga, H. (2013, 09). Antibiotica: soorten en werking. Opgehaald van Antibiotica uitleg : http://antibiotica-uitleg.blogspot.nl/2013/09/antibiotica-soorten-werking-resistentie.html Informedics. (2016). Penicilline. Opgehaald van Informedics: http://www.penicilline.info/ Joakim Larsson, J. F. (2009). Contamination of surface, ground, and drinking water from pharmaceutical production. SETAC Press, 2522-2557.

Jobke van Hout-van Dijk, M. M. (2011). Antibiotica; van werkingsmechanismen naar antibacteriĂŤle therapie deel 2. Tijdschrift voor Diergeneeskunde, 592-596.

Kleef, A. v. (2015). Dit is DSM in Delft. Opgehaald van DSM: http://www.dsm.com/content/dam/dsm/dsmnl/nl_NL/documents/Dit%20is%20DSM%20in %20Delft%202015.pdf KNMP. (2015). Werking antibiotica. Opgehaald van Apotheek: http://www.apotheek.nl/themas/antibiotica#werking-antibiotica Kok, S. d. (2016). Synthetische biologie in de geneeskunde. Opgehaald van www.kennislink.nl: http://www.kennislink.nl/publicaties/synthetische-biologie-in-de-geneeskunde Kraaijvanger, T. (2015, januari 8). Wetenschap ontdekt krachtigste antibioticum in decennia.

Opgehaald van Scientias: https://www.scientias.nl/wetenschap-ontdekt-krachtigsteantibioticum-decennia/

38 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie KĂźnkele, D. U., & Zande, W. v. (2008). Wetenschap en techniek. Bath: Parragon Books Ltd. Larsson, J. (2014). Pollution from drug manufactering. Philosophical Transactions of The Royal Society B. Opgehaald van www.rstb.royalsocietypublishing.org: http://rstb.royalsocietypublishing.org/ LookForDiagnosis. (2016). Salmonella thypi. Opgehaald van LookForDiagnosis: https://lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=salmonella+typhi&lang=1 Lubben, M. v. (2015). Verspreiding en toename van resistente bacterien. In P. d. Prof. dr. Jaap van Dissel, Antibioticaresistentie (pp. 25-29). Den Haag: Stichting biowetenschappen en maatschappij.

Maag Lever Darm Stichting. (2016). Salmonella, infectie met. Opgehaald van MLDS : https://www.mlds.nl/ziekten/salmonella-infectie-met/ Marielle Melchior, J. v.-v. (2011, juli 1). Tijdschrift voor Diergeneeskunde, 494-498. Opgehaald van www.mbmvet.nl.

Mark Offerhaus, B. H. (2015). Fagen maken nieuw wondermiddel. In P. d. Prof. dr. Jaap van Dissel, Antibioticaresistentie (pp. 82-83). Den Haag: Stichting biowetenschappen en maatschappij.

Medicinfo. (2009, augustus 24). Bacteriekweek. Opgehaald van Medicinfo: http://www.medicinfo.nl/%7BA66A0584-65C4-41CA-AF70-762165C545D0%7D Mouton, J. (2015). Antibiotica en de ontwikkeling van resistentie. In P. d. Prof. dr. Jaap van Dissel, Antibioticaresistentie (pp. 17-21). Den Haag: Stichting Biowetenschappen en maatschappij.

O'Neill, J. (2016). Executive summary. In J. O'Neill, The review on antimicrobial resistance (pp. 4-31).

Pronk, E. (2002, juli 10). De jacht op nieuw antibiotica. Opgehaald van Medisch Contact: http://www.medischcontact.nl/archief-6/Tijdschriftartikel/06052/De-jacht-op-nieuweantibiotica.htm Rijksoverheid. (2016). Antibioticaresistentie in de veehouderij. Opgehaald van Rijksoverheid: https://www.rijksoverheid.nl/onderwerpen/antibioticaresistentie/inhoud/antibioticaresisten tie-in-de-veehouderij RIVM. (2016). MRSA. Opgehaald van RIVM: www.rivm.nl/Onderwerpen/M/MRSA RIVM. (2016). Staphylococcus aureus-infecties. Opgehaald van Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu: http://www.rivm.nl/Onderwerpen/S/Staphylococcus_aureus_infecties Robbesom, D. (2014, juni 26). De geschiedenis van antibiotica. Opgehaald van IsGeschiedenis: http://www.isgeschiedenis.nl/nieuws/de-geschiedenis-van-antibiotica/ Sande-Bruinsma, N. v. (2015). Wereldwijd actieplan ter bestrijding van antibioticaresistentie. In P. d.

Prof. dr. Jaap van Dissel, Antibioticaresistentie (p. 62). Den Haag: Stichting biowetenschappen en maatschappij.

ScheikundeInBedrijf. (2016). Werking van antibiotica. Opgehaald van ScheikundeInBedrijf: http://www.scheikundeinbedrijf.nl/Les/index.rails?id=21&mod ule_id=7

39 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie Schuit, F. C. (2010). Biomoleculen. In F. Schuit, Metabolisme (p. 31).

SDa. (2015). Verandering in gebruik van antibiotica op basis van leverregels. In SDa, Het gebruik van antibiotica bij landbouwhuisdieren in 2015 (p. 20). Utrecht: Autoriteit Diergeneesmiddelen.

SDa. (2016). Verandering in het gebruik van antibiotica op basis van leverregels. In SDa, Het gebruik van antibiotica bij landbouwhuisdieren in 2015 (pp. 17-21). Utrecht: Stichting Autoriteit diergeneesmiddelen.

Stone, M. (2007). The reserves of life: William Osler versus Almroth Wright.

StudyBlue Inc. (2016, juli). Bacterial Cell Structure. Opgehaald van StudyBlue: https://www.studyblue.com/notes/note/n/bacterial-cell-structure-/deck/4713270 University, W. (2016). Voorbeeld industriĂŤle biotechnologie: penicilline. Opgehaald van www.wageningenur.nl: http://www.wageningenur.nl/nl/OnderwijsOpleidingen/Studiekiezers-bachelor/BSc-opleidingen/BSc-Biotechnologie/Meerover/Penicilline.htm Vandenbroucke-Grauls, C. (2015). De Nederlandse aanpak: screenen en isoleren. In P. d. Prof. dr.

Jaap van Dissel, Antibioticaresistentie (pp. 57-60). Den Haag: Stichting biowetenschappen en maatschappij.

Velzeboer-Breeman, M., Schoot-Uiterkamp, R., Vogelzang, H., & Mast, A. (2011). Ontdekking antibiotica. In M. Velzeboer-Breeman, R. Schoot-Uiterkamp, H. Vogelzang, & A. Mast, Antibiotica (pp. 8-11).

Wezel, G. (2015). Nieuwe antibiotica uit de grond. In P. d. Prof. dr. Jaap van Dissel, Antibioticaresistentie (pp. 84-85). Den Haag: Stichting biowetenschappen en maatschappij.

Wiersma, I. (2016). De celwand van een bacteriecel. Opgehaald van Microbiologie: http://www.microbiologie.info/bacteriecelwand.html

40 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Logboek Logboek Marije Datum 26-jan 27-jan 2-feb 10-mei 11-mei 7-jun 11-jun 29-jun 30-jun 1-jul 4-jul 5-jul 6-jul 7-jul 8-jul 9-jul 10-jul 11-jul 26-aug 28-aug 30-aug 31-aug 1-sep 3-sep 4-sep Totaal

Duur (uur) 0,25 0,25 0,5 1,5 0,25 1 0,5 6 14 4 2 7 6 7 6,5 1,5 1 5 5 4 5,5 1,5

Beschrijving Schrijven van eerste mail naar Twente Academy Schrijven van eerste mail naar Iris Wolsink Sollicitatiebrief schrijven Inleiding schrijven en gesprek voorbereiden PWS afspraak Mailen Mailen, contact personen opzoeken Boek lezen en informatie uitwerken Symposium Utrecht Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Informatie uitwerken Telefoongesprek met Wilbert en conclusie 5,5 schrijven 1,5 Doorlezen 1 Doorlezen 88,25

41 Heida, N. & Norel, M. van, 2016

Het einde van een wondermiddel: Antibioticaresistentie

Logboek Nynke Datum Duur (uur) Beschrijving 26-1-2016 0,25 Schrijven van eerste mail naar Twente Academy 27-1-2016 0,25 Schrijven van eerste mail naar Iris Wolsink 2-2-2016 0,5 Schrijven van sollicitatiebrief naar dhr. Frans Meindertsma 14-3-2016 0,5 Startbijeenkomst PWS Zoeken van linkjes en het opstellen van een onderzoeksvraag 12-4-2016 1,5 en hypothese 10-5-2016 1,75 Schrijven van inleiding + zoeken van boeken Maken van een titelblad, afmaken van de inleiding en mail 11-5-2016 1 schrijven naar Iris Wolsink Schrijven kopje "geschiedenis," mail schrijven naar dr. I.M. van 6-6-2016 2 Geijlswijk Schrijven van mail naar info@congresscare.com, maken van 7-6-2016 1 een planning voor PWS-week Informatie uitwerken + vragen voorbereiden voor mw. dr. I.M. 29-6-2016 3 van Geijlswijk Bezoek Symposium Utrecht + interview met mw. dr. I.M. van 30-6-2016 14 Geijlswijk 1-7-2016 5 Informatie uitwerken 2-7-2016 1 Informatie uitwerken 5-jul 7 Informatie uitwerken 7-7-2016 6 Informartie uitwerken 8-7-2016 6,5 Informatie uitwerken 11-7-2016 5 Informatie uitwerken 26-8-2016 6 PWS verbeteren + informatie aanvullen 28-8-2016 5 PWS verbeteren + informatie aanvullen 30-8-2016 5,5 PWS verbeteren + informatie aanvullen 31-8-2016 1,5 PWS verbeteren + informatie aanvullen Telefonisch contact met Wilbert Hordijk + PWS verbeteren + 1-9-2016 5,5 informatie aanvullen 2-9-2016 1,5 Laatste keer PWS doorlezen en puntjes op de i 4-9-2016 1 Laatste keer PWS doorlezen en puntjes op de i Totaal 82,25

42 Heida, N. & Norel, M. van, 2016