Csg dockinga college pws medicijnen tegen pijnen aukje knijff 6vwo

MEDICIJNEN TEGEN PIJNEN WAT IS ER BEKEND OVER PIJNSTILLERS EN IS HET MOGELIJK OM ZELF EEN ZUIVERE PIJNSTILLER TE SYNTHETISEREN?

Profie tuk van Knijff,

lwerks Aukje 6VWO

Dockinga College te Dokkum, afdeling havo/vwo Vak: Scheikunde

Begeleidster: mevr.

Bartholomeus Datum: 30 januari 2015

INHOUDSOPGAVE: 1.

Voorwoord blz. 4

2.

Inleiding blz. 5

3.

Hoofdstuk 1: Wat is pijn? blz. 7

4.

•

§1.1 Het ontstaan en de functie van pijn blz. 8

•

§1.2 Verschillende pijn soorten blz. 10 −

§1.2.1 Acute pijn

−

§1.2.2 Chronische pijn a.

§1.2.2.1 Weefselpijn

b.

§1.2.2.2 Zenuwpijn

c.

§1.2.2.3 Pijn van psychologische oorsprong

Hoofdstuk 2: Welke verschillende pijnstillers zijn er? blz. 13 •

•

•

•

§2.1 Aspirine blz. 15 −

§2.1.1 De geschiedenis van aspirine

−

§2.1.2 De synthese van aspirine

−

§2.1.3 De werking van aspirine

−

§2.1.4 De bijwerkingen van aspirine

§2.2 Paracetamol blz. 18 −

§2.2.1 De geschiedenis van paracetamol

−

§2.2.2 De synthese van paracetamol

−

§2.2.3 De werking van paracetamol

−

§2.2.4 De bijwerkingen van paracetamol

§2.3 Ibuprofen blz. 20 −

§2.3.1 De geschiedenis van ibuprofen

−

§2.3.2 De synthese van ibuprofen

−

§2.3.3 De werking van ibuprofen

−

§2.3.4 De bijwerkingen van ibuprofen

§2.4 Cafeïne blz. 22 2

5.

−

§2.4.1 De geschiedenis van cafeïne

−

§2.4.2 Het verkrijgen van cafeïne

−

§2.4.3 De werking van cafeïne

−

§2.4.4 De bijwerkingen van cafeïne

Hoofdstuk 3: Hoe kun je een onderscheid maken tussen verschillende pijnstillers? blz. 25 •

§3.1 Opioïden blz. 26 −

•

6.

§3.1.1 Enkele voorbeelden van opioïden

§3.2 Niet-Opioïden blz. 28 −

§3.2.1 Paracetamol

−

§3.2.2 NSAID’s

−

§3.2.3 Combinatiepreparaten

Hoofdstuk 4: Onderzoek: De synthese en de analyse van mijn eigen pijnstillers.

Is het mogelijk om zelf een zuivere pijnstiller te synthetiseren? blz. 33 •

•

•

•

§4.1.Werkwijze voor synthese blz. 34 −

§4.1.1 Werkwijze synthese aspirine

−

§4.1.2 Werkwijze synthese paracetamol

§4.2. Analysetechnieken blz. 38 −

§4.2.1 Smeltpuntbepaling

−

§4.2.2 HPLC

−

§4.2.3 IR-Spectrometrie

§4.3. Synthese en analyse eigen aspirine blz. 43 −

§4.3.1 Synthetiseren eigen aspirine

−

§4.3.2 Analyse eigen aspirine

§4.4. Synthese en analyse eigen paracetamol blz. 51 −

§4.4.1 Synthetiseren eigen paracetamol

3

−

§4.4.2 Analyse eigen paracetamol

7.

Conclusie blz. 58

8.

Nawoord blz. 61

9.

Bijlagen blz. 62

10.

•

Bijlage 1: Tabel: Eigenschappen van enkele gebruikte stoffen blz. 63

•

Bijlage 2: Veiligheidsvoorschrift blz. 65

•

Bijlage 3: IR-spectra blz. 66

•

Bijlage 4: Weekprogramma en foto’s van de VWO-werkweek TUE blz. 75

•

Bijlage 5: Logboek blz. 78

Literatuurlijst blz. 81 •

Boeken blz. 81

•

Artikelen blz. 82

•

Overige bronnen blz. 83

•

Bronnenlijst figuren blz. 85

VOORWOORD: Voor het maken van mijn profielwerkstuk heb ik een heel avontuur beleefd. Mijn onderzoek heb ik namelijk uitgevoerd tijdens de Vwo-werkweek van de Technische Universiteit in Eindhoven. Hiervoor wou ik als eerste mevrouw Bartholomeus bedanken, mijn profielwerkstuk-begeleidster. Zij kwam met dit idee en vroeg of ik het leuk vond om me aan te melden. Dit heb ik samen gedaan met Wietske de Vries, die het ook erg leuk leek om mee te gaan. Hiervoor moesten wij eerst een motivatiebrief schrijven en mevrouw Bartholomeus 4

heeft ons vervolgens aangemeld. Een aantal weken later kregen we het bericht dat we mee mochten doen en dat we ingedeeld waren bij het onderzoek: Analytische Chemie. Dit onderzoek bestond uit twee delen: het zelf synthetiseren van pijnstillers en het analyseren van deze pijnstillers. Dit analyseren deden we om te kijken of ze wel overeenkomen met pijnstillers uit de supermarkt en of ze dus voor gebruik bestemd zijn. Van te voren hadden we van de universiteit een boekje met theorie en vragen gekregen, die we voor de zomervakantie moesten maken en op moesten sturen naar de universiteit. In de tweede week van het nieuwe schooljaar was het dan zover. Samen met Wietske ben ik vertrokken naar Eindhoven en hebben we samen met een groep het onderzoek voltooid. Wietske en ik hebben hierbij veel samengewerkt en hiervoor wil ik haar graag bedanken. Ook wil ik de Technische Universiteit in Eindhoven en onze begeleidsters voor het onderzoek, Marijne Timmers en Bianca Backx, bedanken voor de gezellige en leerzame week. Een verslag van de Vwo-werkweek is te vinden in de bijlage.

INLEIDING: Dit profielwerkstuk gaat over ‘medicijnen tegen pijnen’, met als hoofdvraag: ‘Wat is er bekend over pijnstillers en is het mogelijk om zelf een zuivere pijnstiller te synthetiseren?’

Dit onderwerp heb ik gekozen, omdat ik mee mocht doen aan een onderzoek tijdens de Vwo-werkweek van de Technische Universiteit Eindhoven. Hiervoor ging mijn voorkeur uit naar het onderzoek Analytische Chemie aan de hand van pijnstillers. Ik zou graag mijn toekomst zien in de medische sector en heb veel interesse voor pijnstillers of andere 5

middelen die een werking hebben op het lichaam. Deze interesse was er al bij mijn eerste plan voor mijn PWS. Voordat ik dit onderwerp had, wou ik eerst een onderzoek doen over de penicillinegevoeligheid van bacteriën in koemelk. Dit kon bij biologie, alleen bij dit vak werd ik niet geplaatst. Vervolgens heb ik het geprobeerd bij het vak scheikunde, alleen was mijn onderwerp hier te biologisch voor en leek het me ook niet echt leuk meer. Hierna ben ik gaan nadenken over andere onderwerpen met middelen die een effect op het lichaam hebben, zoals doping. Dit onderwerp was echter wat ingewikkeld en met echte doping mocht ik toch niet gaan experimenteren. Toen kwam mijn profielwerkstuk begeleidster met de uitnodiging voor de Vwo-werkweek. Hier zat een erg leuk onderzoek tussen over pijnstillers, waarin ik geïnteresseerd raakte. Vervolgens heb ik mijn profielwerkstuk gemaakt rond dit onderzoek, dat ik ging verrichten op de TUE. Ik ben eerst begonnen zonder een duidelijke hoofdvraag, maar in de loop van mijn profielwerkstuk vond ik deze hoofdvraag het best bij mijn onderzoek passen: ‘Wat is er bekend over pijnstillers en is het mogelijk om zelf een zuivere pijnstiller te synthetiseren?’

Het praktische onderzoek voor dit profielwerkstuk bestaat uit het maken van twee verschillende pijnstillers: aspirine en paracetamol. Dit gingen we doen in het laboratorium van de Technische Universiteit. Vervolgens gingen we onze pijnstillers analyseren met behulp van smeltpunt/smelttraject bepaling, HPLC en IR-spectometrie. Door deze analyse kun je bepalen of je eigen pijnstiller zuiver is of niet. Dit doe je door het te vergelijken met een pijnstiller uit de supermarkt. Hierdoor kun je antwoord geven op het deel van de onderzoeksvraag: ‘Is het mogelijk om zelf een zuivere pijnstiller te maken?’ Hoe ik dit allemaal heb gedaan en welke technieken ik heb gebruikt staat verderop vermeld in dit profielwerkstuk.

Met een literatuuronderzoek wil ik graag het eerste deel van de hoofdvraag beantwoorden: ‘Wat is er bekend over pijnstillers?’ Mijn hypothese voor mijn hoofdvraag is: ‘er is veel over pijnstillers en de synthese ervan te vinden en in het laboratorium van de universiteit is het goed mogelijk om zelf een zuivere pijnstiller te synthetiseren.’

Om het literatuuronderzoek volledig te maken wil ik antwoord gegeven op de volgende deelvragen: - Wat is pijn?

- Welke verschillende pijnstillers zijn er?

- Hoe kun je een onderscheid maken tussen verschillende pijnstillers?

In het laatste hoofdstuk wil ik een uitwerking van mijn praktische onderzoek geven, waarbij ik dus ook antwoord geef op de vraag: ‘ Is het mogelijk om zelf een zuivere pijnstiller te synthetiseren?’

6

HOOFDSTUK 1: WAT IS PIJN? Het gegeven ‘pijn’ is door de International Association for the Study of Pain (IASP) gedefinieerd als: ‘ een onaangename sensorische en emotionele ervaring die in verband wordt gebracht met bestaande of dreigende weefselbeschadiging of wordt beschreven in termen van weefselbeschadiging.’ Pijn is een beschermingsmechanisme van het lichaam, waar we niet zonder kunnen. Gelukkig kunnen we tegenwoordig bijna alle pijnen bestrijden

7

met pijnstillers. Hoe pijn ontstaat, de belangrijke functie ervan en informatie over de verschillende soorten pijnen kun je lezen in dit hoofdstuk. 1

ยง1.1 HET ONTSTAAN EN DE FUNCTIE VAN PIJN Voor het ontstaan van pijn zijn de kale zenuwuiteinden van twee typen zenuwcellen verantwoordelijk: de A-deltavezels en de C-deltavezels. De A-deltavezels reageren snel en waarschuwen ons voor het ontstaan van een weefselbeschadiging. De C-deltavezels reageren langzamer en geven een signaal af wanneer er sprake is van langer ongemak. Deze 1 Boek: Altijd pijn, wat is hier aan te doen?, Prof. Dr. Wouter W.A. Zuurmond, p9-10 8

kale zenuwuiteinden zijn gevoelig voor druk, temperatuur en het vrijkomen van neurotransmitters bij een pijnprikkel. Een bekende neurotransmitter is prostaglandine, waar vaak de werking van pijnstillers mee samenhangt. De meeste van deze typen zenuwcellen komen voor in de huid, de handen en het tandvlees. In de hersenen en de buik komen ze niet veel voor.

De pijnprikkels die ontstaan, worden door de A-deltavezels en de C-deltavezels getransporteerd naar het ruggenmerg en vervolgens komt er op de pijnlijke plaats een bepaalde hoeveelheid neurotransmitter vrij. Deze neurotransmitters worden ook wel ‘boodschapperstoffen’ genoemd, omdat ze pijnsignalen van de zenuwuiteinden doorgeven aan de hersenen. In het centrale zenuwstelsel kunnen deze neurotransmitters ook nog de pijnprikkel versterken of verzwakken, maar dit is afhankelijk van de hoeveelheid die vrijkomt.

Het doorgeven van pijnprikkels aan de hersenen gebeurt kruisgewijs, dus de prikkels van rechts gaan via de linkerzijde van het lichaam naar de hersenen en de prikkels van links gaan via de rechterzijde van het lichaam naar de hersenen. De pijnprikkel komt vervolgens als eerste aan bij de thalamus, een pijnregelsysteem in de hersenen. Als de pijnprikkel sterk genoeg is, gaat hij daarna door naar de hersenschors, waar we ons bewust worden van de pijn.

Hersenschors

Thalamus

Figuur 1: De pijnprikkel bereikt de thalamus en wordt doorgegeven aan de hersenschors. 2

De overdracht van pijnprikkels van de zenuwuiteinden naar de hersenen kan door het lichaam ook nog gestimuleerd of juist geremd worden. Dit gebeurt door afdalende remmende pijnbanen die lopen vanaf de hersenen tot het ruggenmerg. Deze worden 2 Afbeelding: Boek: Altijd pijn, wat is hier aan te doen?, Prof. Dr. Wouter W.A. Zuurmond, p14 9

geactiveerd door neurotransmitters die ook worden afgegeven, de zogenaamde endorfines.

Ook lichaamseigen stoffen zoals serotonine en noradrenaline spelen hierbij een rol. 3 Pijn dient als een beschermingsmechanisme van het lichaam. Wanneer we bijvoorbeeld iets heets aanraken zorgt het voor een terugtrekreflex, waardoor we ons lichaam niet verder beschadigen. Het gevoel van pijn maakt je bewust van het feit dat er iets niet correct is in je lichaam, dat je het aan het beschadigen bent of dat het al beschadigd is. Dit zorgt ervoor dat je actie onderneemt om meer beschadiging te voorkomen. Pijn dient dus als een belangrijke waarschuwing die ervoor wil zorgen dat je niet erger gewond raakt dan je al bent. Ook kun je leren van je pijnervaring als je je bijvoorbeeld hebt gesneden en dit heeft je veel pijn gedaan.

De volgende keer let je dan beter op als je weer iets moet snijden. 4 De beleving van pijn verschilt per persoon en per plaats waar je de pijn hebt. Dit wordt beĂŻnvloed door angst voor pijn of angst voor de dood. Als je bijvoorbeeld een injectie krijgt en je stelt je erop in dat het pijn gaat doen, voel je meer pijn dan wanneer je er niet bewust mee bezig bent. Ook maakt het uit waar je pijn hebt, bijvoorbeeld of je kiespijn hebt of pijn op de borst. Iemand met erge kiespijn maakt zich hier minder ongerust om dan iemand die pijn op de borst heeft. De patiĂŤnt met pijn op de borst raadpleegt vaak direct een arts. In dit voorbeeld speelt de angst voor de dood een rol. 5

3 Boek: Altijd pijn, wat is hier aan te doen?, Prof. Dr. Wouter W.A. Zuurmond, p13-15 4 Filmpje: How do pain reliever work?, George Zaiden, URL: https://www.youtube.com/watch?v=9mcuIc5O-DE 5 Boek: Geneesmiddelenkennis voor doktersassistenten, J. van Amerongen en H. Elling, p43

10

§1.2 VERSCHILLENDE PIJN SOORTEN Pijn kun je verdelen in verschillende soorten. Zo heb je acute pijn en chronische pijn. De chronische pijn kun je vervolgens indelen in weefselpijn, zenuwpijn en pijn van psychologische oorsprong. §1.2.1 Acute pijn Acute pijn is pijn met een duidelijke oorzaak. Deze pijn duurt vaak niet lang en is goed te verhelpen met behulp van pijnstillers. De keuze van de behandeling met pijnstillers wordt gemaakt op basis van de oorzaak van de pijn en de klachten. Voorbeelden van acute pijn zijn de pijn na een ongeval, dus bijvoorbeeld een gebroken arm of een verzwikt enkel, pijn bij een bevalling en pijn na een operatie. Deze pijn ontstaat aan de kale zenuwuiteinden van de A-deltavezels en de C-deltavezels. §1.2.2 Chronische pijn Chronische pijn is pijn waarvan de oorzaak vaak onduidelijk is. De pijn duurt dan ook langer dan vooraf verwacht werd. Pijnstillers kunnen dan de pijn wel helpen verminderen, maar er moet wel ‘rond de klok’ worden gedoseerd, zodat erge pijnen kunnen worden voorkomen.

Dit kan ook risico’s met zich meebrengen, want het waarschuwingssignaal van andere pijnen wordt ook onderdrukt, waardoor je je lichaam ernstig kunt beschadigen. Chronische pijn kan soms wel worden verholpen met andere pijnbestrijdingsmethoden, zoals acupunctuur, zenuwblokkades, chirurgische ingrepen in het zenuwstelsel en hypnose. Hiervoor moet soms wel rekening worden gehouden met de oorzaak, die niet altijd bekend is. Mensen die last hebben van chronische pijn zijn vaak ook wanhopig of depressief, waardoor naast pijnstillende middelen ook kalmeringsmiddelen en antidepressiva worden voorgeschreven. 6 Chronische pijn kun je weer onderverdelen in 3 soorten: weefselpijn, zenuwpijn en pijn van psychologische oorsprong. Dit onderscheid maken kan consequenties hebben voor de behandeling van de pijn. Het komt ook voor dat deze soorten tegelijkertijd voorkomen. §1.2.2.1 Weefselpijn Weefselpijn, ook wel nociceptieve pijn genoemd, ontstaat door schade aan het weefsel. Dit ontstaat onder andere na een ontsteking, botbreuk, artrose(slijtage van gewrichten), verwonding of operatie. Weefselpijn gaat vaak ook gepaard met koorts en zwelling. De pijn voelt aan als stekend of kloppend en is dof of scherp. Door schade aan het weefsel komen stoffen vrij, die kleine nociceptoren prikkelen. Dit zijn de A-deltavezels en de C-deltavezels.

Weefselpijn komt als acute pijn voor, maar kan overgaan in chronische pijn, wat het geval is

6 Boek: Geneesmiddelenkennis voor doktersassistenten, J. van Amerongen en H. Elling, p43-44 11

bij artrose. De pijn gaat meestal vanzelf over, maar kun je ook gaan verlichten met nietopioïde pijnstillers en in het ergste geval met opioïde pijnstillers. 78 §1.2.2.2 Zenuwpijn Zenuwpijn, ook wel neuropathische pijn genoemd, ontstaat door een beschadiging van het zenuwstelsel zelf. Het kan verschillende oorzaken hebben, zoals infecties, letsels, zenuwbeklemmingen, neurologische ziektebeelden (bijvoorbeeld een hersenbloeding), stofwisselingsstoornissen of bijwerkingen van geneesmiddelen of schadelijke stoffen.

Hierdoor kan schade aan het zenuwweefsel of kunnen functiestoornissen van de zenuwen ontstaan. De pijn is vaak chronisch en is moeilijke te verhelpen met pijnstillers. Wel kunnen er andere pijnstillende methodes worden toegepast. De symptomen zijn het gevoel van tinteling, stekende pijn, brandende pijn of het gevoel van het krijgen van elektrische schokjes. Deze symptomen kunnen spontaan optreden en kunnen continu aanwezig zijn of komen voor in de vorm van ‘aanvallen’. 910

7 Boek: Altijd pijn, wat is hier aan te doen?, Prof. Dr. Wouter W.A. Zuurmond, p17 8 Website: http://www.gezondheidsplein.nl/aandoeningen/nociceptieve-pijn/behandeling/item42235 9 Boek: Altijd pijn, wat is hier aan te doen?, Prof. Dr. Wouter W.A. Zuurmond, p17-18 10 Filmpje: Zenuwpijn - Wat is zenuwpijn en hoe herken je het?, GezondheidspleinTV, URL: http://www.youtube.com/watch?v=J1fRV9kBcrs 12

Figuur 2: Het zenuwstelsel van de mens11

§1.2.2.3 Pijn van psychologische oorsprong Pijn heeft altijd een werking op de psyche van de mens of andersom. Zo kun je door chronische pijn last krijgen van een depressie of een depressie kan pijn tot gevolg hebben.

Ook bepaalt je psyche hoe je je naar je pijn gedraagt, je pijngedrag. Vaak gaat pijn ook gepaard met psychologie, doordat het erg moeilijk meetbaar is. Veel mensen voelen zich niet altijd serieus genomen als het gaat om de ernst van de pijn. Twee manieren die tegenwoordig gebruikt worden voor het meten van pijn zijn ‘het pijnmodel van Loeser’ en ‘de Visuele Analoge Schaal’. Hiermee kan een inschatting worden gedaan over hoeveel pijn een patiënt heeft. 12

11 Afbeelding: http://peaasi.ee/kuidas-aju-tootab/ 12 Boek: Altijd pijn, wat is hier aan te doen?, Prof. Dr. Wouter W.A. Zuurmond, p18 13

Figuur 3: het pijnmodel van Loeser13

Figuur 4: de Visuele Analoge Schaal14

HOOFDSTUK 2: WELKE VERSCHILLENDE PIJNSTILLERS ZIJN ER?

13 Afbeelding: http://www.spreekuurthuis.nl/themas/chronische_pijn/informatie/wat_is_pijn/model_van_loeser 14 Afbeelding: http://www.azsintjozef.be/Algemene-ziekenhuizen/Site-Root/Sites/Sites-AZ/AZ-AZ-SintJozef/Zorgbehandeling/Medische-disciplines/Medische-disciplines-Anesthesie/Pijnmeting-op-de-afdeling.html 14

Er zijn veel verschillende soorten pijnstillers. In dit hoofdstuk wil ik de volgende vier uitgebreid uitwerken: aspirine, paracetamol, ibuprofen en cafe誰ne. Deze vier heb ik gekozen, omdat ik hiermee ook heb gewerkt tijdens mijn praktijkonderzoek op de Technische Universiteit in Eindhoven. In dit hoofdstuk vertel ik bij elk van deze pijnstillers over waar ze vandaan komen, hoe je ze maakt, hoe ze werken en of ze ook bijwerkingen geven. Het hoofdstuk begint met een overzicht van deze vier pijnstillers en daarna volgt een uitgebreidere uitwerking.

Structuurformule

Werkzame stof

Werking

15

Werkings duur

Molaire massa

Smeltpu nt

Bijwerkin

Aspirine

Acetyl salicylzuur

Pijnstillend, koortsverlagend en ontstekingsremm end

3-6 uren

180,2 g/mol

136˚C

Verlengde bloedings maagklac

Paracetamo l

Paracetamol

Pijnstillend, koortsverlagend

3-6 uren

151,2 g/mol

169 ˚C

Geen, bij overdosis falen

Ibuprofen

Ibuprofen

Pijnstillend, koortsverlagend en ontstekingsremm end

8 uren

206,3 g/mol

76 ˚C

Maag- en darmklac

Cafeïne

Cafeïne

Alert makend, pijnstillend

3 uren

194, 2 g/mol

237 ˚C

slapeloos trillerighe hoofdpijn verstoord coördinat veel plass

16

§2.1 ASPIRINE Aspirine is één van de meest gebruikte pijnstillers en werkt pijnstillend, koortsremmend en ontstekingsremmend. Ook voorkomt het bloedstolsels, wat de kans op een hartaanval of een beroerte verkleint. De werkzame stof in aspirine is de stof acetylsalicylzuur en heeft de volgende structuurformule:

Figuur 5: Structuurformule van aspirine15

§2.1.1 De geschiedenis van aspirine De historie van aspirine begint al rond 400 voor Christus. Dit was de tijd van Hippocrates, de grondlegger van de moderne geneeskunst. Hij haalde een koortsremmend en pijnstillend drankje uit de wilgenboom, dat onder andere hielp bij barensweeën. Dit drankje verdween echter snel uit de geschriften na de dood van Hippocrates. In de 17de eeuw werd een andere pijnstillende en koortsverlagende stof gebruikt, namelijk kinine. Deze stof kwam uit ZuidAmerika en kwam via handel ook terecht in Europa. Door een handelsblokkade tussen Engeland en de rest van Europa, kwam Europa op een gegeven moment zonder kinine te zitten. Hierdoor moest Europa op zoek naar een alternatief geneesmiddel en ze kwamen weer terug bij de stof uit de wilgenboom. Omdat er te weinig wilgenbomen waren om deze stof echt als pijnstiller te gebruiken voor een grote groep mensen, werd de werkzame stof uit het sap geïdentificeerd. Deze stof bleek salicylzuur te zijn. Door verdere experimenten ontstond later de synthetische stof acetylsalicylzuur, een variant op het salicylzuur.

Uiteindelijk maakte Dr. Felix Hoffmann een stabiele vorm van acetylsalicylzuur en bracht dit met het bedrijf waar hij werkte, Bayer, op de markt onder de naam Aspirin. 16 §2.1.2 De synthese van aspirine Een aspirine kan worden verkregen uit een reactie van salicylzuur (10 gram) met 15 Afbeelding: http://olympiadeschool.slo.nl/school/Leerplan/Scheikunde/ 16 Website: http://www.aspirine.nl/aspirine/historie.asp 17

azijnzuuranhydride (15 gram). Hierbij ontstaan de producten azijnzuur en aspirine. Bij deze reactie wordt zwavelzuur (5 druppels) als katalysator gebruikt. Deze reactie heet een verestering. Dit houdt in dat een organisch zuur, in dit geval het salicylzuur, en een alkanol, het azijnzuuranhydride, met elkaar reageren tot een ester, de aspirine. Deze reactie verloopt echter niet in een waterige oplossing, dus er mag geen water aan te pas komen. Dit water wordt onttrokken aan het reactie mengsel door zwavelzuur. De reactievergelijking van salicylzuur tot aspirine ziet er als volgt uit: ·

Figuur 6: Reactie Salicylzuur tot aspirine17

Dit mengsel doe je in een erlenmeyer, die je vervolgens 15 minuten in een waterbad van 5060 ˚C houdt en tegelijkertijd doorroert. Het product van de reactie is ruwe aspirine die je nog moet zuiveren. Dit doe je bijvoorbeeld door de oplossing op te lossen in 30 ml hete alcohol en dit te gieten in 75 ml warm water. Bij dit mengsel giet je zo lang warm water tot er een heldere oplossing ontstaat, deze laat je langzaam af koelen waardoor kristallen ontstaan.

Deze kristallen zijn de aspirine en wat overblijft zijn de verontreinigingen. Dit proces wordt herkristallisatie genoemd. Door filtreren scheid je de aspirine van de verontreinigingen. De aspirine is dan het filtraat en de verontreinigingen het residu. Informatie en eigenschappen van de gebruikte stoffen zijn terug te vinden in de bijlage. 18 §2.1.3 De werking van aspirine Aspirine heeft een koortsverlagende, ontstekingsremmende en pijnstillende werking. Deze werking komt doordat het het enzym cyclo-oxygenase remt, wat weer een belangrijke invloed heeft op de aanmaak van het hormoon prostaglandine. Dit hormoon versterkt de pijnsignalen vanaf de zenuwuiteinden naar de hersenen en heeft invloed op de temperatuurregeling van ons lichaam. Het valt door deze werking onder de NSAID’s, een groep van pijnstillers met een overeenkomstige werking. Een uitgebreidere uitleg over de werking van een NSAID is te lezen in §3.2.2.

Aspirine onderscheidt zich in één ding van de andere NSAID’s, namelijk dat het veel beter bloedstolsels kan voorkomen. Het voorkomen van bloedstolsels komt doordat het enzym cyclo-oxygenase een rol speelt bij de aanmaak van tromboxaan. Tromboxaan speelt weer 17 Afbeelding: Boek: Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel en B.S. Furniss, p996 18 Boek: Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel en B.S. Furniss, p996 18

een grote rol bij bloedplaatjesaggregatie, wat lijdt tot bloedstolsels. Dus doordat aspirine de aanmaak van cyclo-oxygenase remt, remt het ook de aanmaak van tromboxaan, wat de bloedstolling vertraagt.

Het effect van aspirine merk je al na ongeveer een half uur en blijft 3-6 uren. 19 §2.1.4 De bijwerkingen van aspirine Aspirine geeft enkele bijwerkingen en de bijwerkingen die het geeft komen zelden voor. De meest bekende bijwerkingen van aspirine zijn een verlengde bloedingstijd en maagklachten.

De verlengde bloedingstijd komt doordat acetylsalicylzuur de bloedstolling remt, dus zal een wond wat langer kunnen doorbloeden. De bijwerking van maagklachten komt doordat acetylsalicylzuur het enzym cyclo-oxygenase remt, dit enzym speelt ook een rol in het handhaven van een gezond weefsel, waaronder het maagweefsel. Hierdoor kan het maagweefsel geĂŻrriteerd raken en kunnen maagzweren ontstaan. 2021

19 Website: http://www.Aspirine.nl/

20 Website: http://www.Aspirine.nl/

21 Website: http://www.acetylsalicylzuur.info//

19

§2.2 PARACETAMOL Paracetamol is de meest gebruikte pijnstiller ter wereld. Het is tevens ook de goedkoopste en eenvoudigste pijnstiller. Naast pijnstillend werkt paracetamol ook koortsverlagend. De belangrijkste stof in paracetamol is de stof p-aminophenol. Paracetamol heeft de volgende structuurformule: ·

Figuur 7: Structuurformule van paracetamol 22

§2.2.1 De geschiedenis van paracetamol Aan het eind van de 19de eeuw waren er in Nederland te weinig pijnstillende en koortsverlagende middelen. Hierdoor werd er gezocht naar een nieuw middel en dit werd gevonden. In 1878 maakte de Amerikaanse scheikundige Harmon Northrop Morse de eerste paracetamol, die voor het eerst gebruikt werd in 1893 door geneeskundige Josef von Mering. De paracetamol werd vanaf 1955 een echte populaire pijnstiller, omdat hij toen in Amerika officieel op de markt kwam. Hij was vooral zo populair omdat hij geen bijwerkingen had en ook niet irriterend werkte op de maag, zoals de aspirine destijds. 23

22 Afbeelding: http://journalclubnl.wordpress.com/2009/05/28/fda-comite-adviseert-lagere-dosesparacetamol/ 20

§2.2.2 De synthese van paracetamol Paracetamol wordt verkregen uit een reactie van 1 gram p-aminophenol en 9 ml gedistilleerd water, wat vervolgens een vaste stof wordt.

Figuur 8: Reactie p-aminophenol tot paracetamol24

Dit wordt gegoten bij 1,1 ml azijnzuuranhydride en door deze oplossing te schudden mengt het met elkaar en krijg je eerst een heldere oplossing, wat vervolgens neerslaat. De reactieproducten van deze reactie zijn paracetamol en azijnzuur. Deze neerslag ga je vervolgens filtreren met behulp van vacuümfiltratie en na 10 minuten spoel je het nog eens door met koud water. Dan laat je het residu drogen en reinig je het door herkristallisatie met behulp van gedistilleerd water. Hierna laat je het opnieuw drogen en is je paracetamol zuiverder. Informatie en eigenschappen van de gebruikte stoffen zijn terug te vinden in de bijlage. 25 §2.2.3 De werking van paracetamol Tot 2011 was er, ondanks dat het zoveel werd gebruikt en verkocht, nog weinig bekend over de werking van paracetamol op het lichaam. Inmiddels weten we, dankzij een onderzoek van het King’s College in Londen, er iets meer van af. Wanneer wij een paracetamol innemen wordt deze stof in ons lichaam omgezet tot N-acetyl-p-benzochinonimine. Deze stof activeert het eiwit TRPA1, dat ligt op het oppervlak van de zenuwuiteinden en pijnprikkels dempt. Hierdoor zijn de pijnprikkels naar de hersenen minder sterk en voel je minder pijn.

Het effect van paracetamol merk je al na ongeveer een half uur en blijft 3 tot 6 uren. 26

23 Documentaire: Aflevering Paracetamol, seizoen 7 van De Rekenkamer KRO 24 Afbeelding: http://www.umsl.edu/~orglab/experiments/ACETAMP.html

25 Document: Preparation of Paracetamol from 4-aminophenol and Ethanoic anhydride, Sambit Bikas Pal, URL: http://sam.botcyb.org/reports/chem102report.pdf 26 Artikel:TRPA1 mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid Δ 9tetrahydrocannabiorcol, Nature Communications, 22 november 2011

21

ยง2.2.4 De bijwerkingen van paracetamol Paracetamol is een pijnstiller die bij normaal gebruik, 500 mg per 4-6 uur, geen bijwerkingen geeft. Alleen bij een grote hoeveelheid paracetamol komt er teveel van de stof N-acetyl-pbenzochinonimine in je lichaam, dat naast dat het het eiwit TRPA1 activeert ook zorgt voor ernstig lever falen. Dit komt doordat deze verbinding in grote hoeveelheden giftig is en het leverweefsel afbreekt.

ยง2.3 IBUPROFEN Ibuprofen is ook een van de meest bekende pijnstillers, die veel gebruikt wordt. De werkzame stof in deze pijnstiller is de stof ibuprofen, wat een eenvoudige naam is voor de stof 2-(p-isobutylfenyl) propionzuur. Ibuprofen is een stof die pijnstillend, koortsremmend en ontstekingsremmend werkt. Daarnaast is het een pijnstiller die vaak wordt gebruikt bij reuma, jicht, artrose en andere gewrichtspijn. Ibuprofen heeft de volgende structuurformule: 27

27 Boek: Synthesis of Essential Drugs, Ruben Vardanyan en Victor Hruby, p45 22

Figuur 9: structuurformule van ibuprofen28

ยง2.3.1 De geschiedenis van ibuprofen De pijnstiller ibuprofen is ontstaan, doordat in 1950 wetenschappers op zoek gingen naar een pijnstiller tegen reumatische pijnen. Toentertijd was hiervoor wel de aspirine, maar deze had te veel bijwerkingen. Hierdoor gingen ze op zoek naar een pijnstiller met minder bijwerkingen. In 1961 werd voor het eerst deze werkende stof ontdekt door onderzoekers van the Boots Company, Dr. Stewart Adams, John Nicholson en Colin Burrows. De ontwikkeling van deze pijnstillende stof ging verder, totdat het in 1964 uitgebreid werd getest en het in 1974 in de VS op de markt kwam. Eerst kon je het alleen verkrijgen op recept van een arts, maar vanaf 1983 kon dit ook zonder recept. 29 ยง2.3.2 De synthese van ibuprofen Ibuprofen maak je door de stof iso-butylbenzeen te acyleren. Acyleren is het proces waarbij aan een molecuul een vetzuur wordt gekoppeld. Dit doe je met behulp van de stof acetylchloride. Na deze reactie krijg je de stof iso-butylbenzofenon. Deze stof laat je vervolgens weer reageren met natriumcyanide, wat de stof oxynitril oplevert. Oxynitril wordt omgezet in ibuprofen (2-(p-isobutylfenyl)propionzuur) door waterstofjodide toe te voegen met een aanwezigheid van fosfor. De ibuprofen wordt vervolgens gedehydrateerd (dat het het opgenomen water doet verliezen), gereducteerd en gehydrolyseerd (dat er splitsing van de stof plaatsvindt onder opname van water). Informatie en eigenschappen van de gebruikte stoffen zijn terug te vinden in de bijlage. 30

28 Afbeelding: http://images.ddccdn.com/pro/images/c5a243a6-da46-4bdb-9e3b-b0c88d5f403e/image-02.jpg 29 Website: http://nl.265health.com/conditions-treatments/painmanagement/1002005783.html#.VHnxabfwtdg 30 Boek: Synthesis of Essential Drugs, Ruben Vardanyan en Victor Hruby, p44

23

Fig uur 10: Reactievergelijkingen synthese ibuprofen

31

§2.3.3 De werking van ibuprofen De werking van ibuprofen is ongeveer gelijk aan de werking van een aspirine, omdat het ook onder de NSAID’s valt. Ibuprofen remt het enzym cyclo-oxygenase, dat een belangrijke functie heeft bij de ontwikkeling van het hormoon prostaglandine. Prostaglandine is een hormoon dat het pijnsignaal vanaf een zenuwuiteinde naar de hersenen versterkt. Door de stof ibuprofen wordt dus minder van dit hormoon geproduceerd, waardoor deze versterking minder wordt.

Wel heeft ibuprofen een sterker effect en langere werking dan aspirine, zodat het beter werkt bij klachten als reuma, artrose, jicht en gewrichtspijn. Het effect van ibuprofen merk je namelijk al na ruim een half uur en houdt ongeveer 8 uren stand. 32 §2.3.4 De bijwerkingen van ibuprofen Ibuprofen kan enkele bijwerkingen geven, het gaat dan vooral om maag- en darmklachten.

Meestal wordt het ook geadviseerd om dit medicijn in te nemen op een volle maag. De bijwerking maag- en darmklachten komt doordat ibuprofen het enzym cyclo-oxygenase remt, dit enzym speelt ook een rol in het handhaven van een gezond weefsel, waaronder het maag- en darmweefsel. Hierdoor kan het weefsel geïrriteerd raken en kunnen zweren en klachten ontstaan. Wanneer mensen een gevoelige maag hebben of snel darmklachten krijgen, wordt een maagbeschermer meegegeven.33

31 Afbeelding: Boek: Synthesis of Essential Drugs, Ruben Vardanyan en Victor Hruby, p44 32 Website: http://www.rsc.org/learn-chemistry/resources/chemistry-in-your-cupboard/nurofen 33 Website: http://www.apotheek.nl/Medische_informatie/Medicijnen/Producten/Ibuprofen.aspx? mId=10704&rId=385#L2 24

§2.4 CAFEÏNE Cafeïne is een stof die in Nederland door de meeste mensen dagelijks wordt gebruikt. Deze stof zit onder andere in de producten koffie, thee, frisdrank, energie drank en chocolade.

Ook kun je het in tabletvorm krijgen, waarin het is vermengd met een andere pijnstiller, bijvoorbeeld paracetamol. Cafeïne staat bekend om zijn positieve effect op de hersenen, zo verbetert het je concentratie en alertheid en verdrijft het je gevoel van vermoeidheid. Ook kan het in normale hoeveelheden werken als een pijnstiller tegen hoofdpijn, maar wanneer je het in te grote hoeveelheden inneemt veroorzaakt het juist hoofdpijn en rusteloosheid.

De scheikundige naam voor de stof is 1,3,7-trimethylxanthine en het heeft de volgende structuurformule: 34

Figuur 11: structuurformule cafeïne 35

§2.4.1 De geschiedenis van cafeïne Cafeïne werd voor het eerst ontdekt in het jaar 850 in Ethiopië. Het verhaal gaat dat er een boer was met een paar geiten. Hij had zijn geiten naar een nieuw stuk land gebracht, maar hij zag dat zijn beestjes in dat weiland steeds onrustiger werden en hield ze een tijdje in de gaten. Hij zag dat de geiten van een plant met rode besjes aten, deze besjes ging hij drogen en deze werden later koffiebonen genoemd. Deze koffiebonen werden in 1544 naar Europa gehaald door de ontdekkingsreiziger Columbus en in 1640 werd er in Europa voor het eerst een handel geopend in koffie. Vanaf dat moment werd cafeïne ook in andere voedselproducten en dranken gebruikt en werd het een populaire stof in Europa. 36 §2.4.2 Het verkrijgen van cafeïne Cafeïne wordt verkregen uit koffiebonen met behulp van cafeïne extractie. De meest 34 Boek: Caffeine, Chemistry, Analysis, Function and Effects, Victor R. Preedy, p3 35 Afbeelding: http://www.food-info.net/nl/national/ww-thee.htm 36 Website: http://udel.edu/~danikoll/history.html 25

gebruikte methode hiervoor is superkritische vloeistofextractie met behulp van CO2. De koffiebonen worden hierbij eerst gestoomd en vervolgens geweekt in een bad met vloeibare koolstofdioxide onder een druk van 70-300 bar. De cafeïne lost op in de CO2 en wordt van de koffiebonen verwijderd. De cafeïne wordt vervolgens van de CO2 gescheiden door de druk langzaam te laten zakken, zodat de CO2 verdampt en je de cafeïne overhoudt. 37 §2.4.3 De werking van cafeïne De werking van cafeïne op het lichaam berust op het feit dat cafeïne een vorm heeft die overeenkomt met die van adenosine. Adenosine is een DNA-base, maar heeft in de hersenen ook de functie van een neurotransmitter die zorgt voor een vertraagde hersenactiviteit.

Adenosine werkt wanneer het vastbindt aan een receptor. Wanneer je cafeïne in je lichaam binnenkrijgt, bindt deze stof juist aan deze receptor, waardoor adenosine hier niet aan kan binden. Hierdoor wordt je hersenactiviteit niet verlaagd en voel je je dus alerter. De cafeïne dosis in je lichaam wordt afgebroken door je lever en is na ongeveer 4-5 uren gehalveerd.

Het effect op je lichaam hangt af van de grootte van de dosis die je inneemt. 38

Figuur 12: Het effect van bepaalde doses cafeïne op het lichaam 39

§2.4.4 De bijwerkingen van cafeïne Bij een hoge dosering, 400 mg of hoger, kunnen er bijwerkingen ontstaan. Deze dosering 37 Website: http://www3.nd.edu/~enviro/design/caffeine.pdf 38 Boek: Caffeine, Chemistry, Analysis, Function and Effects, Victor R. Preedy, p23 39 Afbeelding: Boek: Caffeine, Chemistry, Analysis, Function and Effects, Victor R. Preedy, p24 26

staat ongeveer gelijk aan 4 kopjes koffie. Hierbij moet je denken aan slapeloosheid, trillerigheid, hoofdpijn en verstoorde coördinatie. Dit komt doordat je voor lange tijd alert bent, waardoor je lichaam gespannen is. Hierdoor kan je niet goed slapen en krijg je hoofdpijn. Doordat je spieren gespannen zijn krijg je last van trillerigheid en een verstoorde coördinatie.

Een andere bijwerking is dat je bij een hoge dosering van cafeïne veel moet plassen. De oorzaak hiervan is dat de nieren ook veel adenosine-receptoren bevatten. Wanneer cafeïne zich bindt aan deze receptoren, kan adenosine hier niet aan binden en is het gevolg dat er veel meer urine wordt geproduceerd. 40

40 Website: http://www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/cafeine.aspx 27

HOOFDSTUK 3: HOE KUN JE EEN ONDERSCHEID MAKEN TUSSEN VERSCHILLENDE PIJNSTILLERS?

Je kunt een onderscheid maken tussen verschillende pijnstillers. Dit doe je door te kijken naar de werking op het lichaam, de verschillen in de werkzame stoffen, hoe groot de kans op verslaving is en of het zuiver is of juist gemengd. Bij pijnstillers wordt het onderscheid gemaakt door ze in te delen in twee groepen: de opioïden en de niet-opioïden. De nietopioïden worden gezien als ‘gewone pijnstillers’ en zijn zonder recept verkrijgbaar. De opioïden daarentegen zijn de ‘sterke’ pijnstillers en kun je alleen verkrijgen met een recept van een arts. 41

41 Boek: Geneesmiddelenkennis voor doktersassistenten, J. van Amerongen en H. Elling, p44 28

§3.1 OPIOÏDEN Opioïden zijn een aparte groep van pijnstillers, die zich onderscheiden door de werking.

Opioïden staan bekend om een krachtige pijnstillende werking en veroorzaken een andere beleving van pijn. De pijnstillende werking van opioïden werkt, in tegenstelling tot de nietopioïden, direct op de zenuwcel. De opioïde bindt zich aan een receptor op de zenuwcel en blokkeert daarmee het zenuwsignaal, dat normaal de pijnprikkel doorgeeft aan de hersenen.

De niet-opioïden pakken puur het pijnsignaal aan, maar de opioïden dus het gehele zenuwsignaal. Dit verklaart de veel sterkere werking van opioïden. De receptoren waaraan de opioïden zich binden zijn verspreid over het hele lichaam, maar de plaats waar de meeste voorkomen is in het ruggenmerg. Hier worden dan vaak ook de opioïden ter plekke toegediend, zodat je minder stof nodig hebt voor een sterk pijnstillend effect.

Door de vele ernstige bijwerkingen worden deze pijnstillers alleen toegediend bij patiënten met hevige pijn. Ten eerste zijn ze verslavend, waardoor steeds meer opioïd nodig is voor hetzelfde effect. Door dit verslavingsgevaar vallen bijna alle opioïden onder de Opiumwet.

Ook veroorzaken ze verstopping, waardoor het middel gecombineerd moet worden met een laxeermiddel. Vaak ben je na het gebruik van opioïden ook enkele dagen suf en kun je last krijgen van ademhalingsdepressies (een verminderde ademhaling, doordat de ademhalingsprikkel onderdrukt wordt en je geen drang voelt om adem te halen) . 42

42 Artikel: Opioïden, Chemische Feitelijkheden, 29 april 2009, p3-4 29

§3.1.1 Enkele voorbeelden van opioïden De werkende stof in opioïden komt van de papaverbollen. Deze scheiden een bepaald melksap af en wanneer je dit droogt, heeft het een pijnstillende werking. Al snel kwam men erachter dat het ook een verslavende werking had, maar doordat de pijnstillende werking zo krachtig was, werd hier amper op gelet. In 1805 werden er verschillende scheidingsmethoden toegepast om de zuivere pijnstillende stof uit opium te halen. Hiervoor werd onder andere de scheidingsmethode extraheren gebruikt. Met behulp van extraheren kon je de zuivere stof morfine uit het opium verkrijgen. Doordat dit in het begin zeer verslavend werkte hebben ze nog wat verder geëxperimenteerd met morfine. Door het te behandelen met waterig azijnzuur kreeg je heroïne, wat nog sneller werkte dan morfine en minder verslavend bleek te zijn43

Figuur 13: Reactievergelijking van morfine naar heroïne 44

Naast morfine en heroïne zijn methadon en codeïne ook bekende opioïden. Methadon wordt gebruikt als pijnstiller en is geschikt in tabletvorm of als drankje. Methadon wordt overigens ook vaak gebruikt bij afkickprogramma’s van heroïne- en morfineverslaafden. Het helpt hier ernstige ontwenningsverschijnselen tegen te gaan. Codeïne wordt juist veel gebruikt in hoestdranken, omdat het een hoestprikkel dempende werking heeft. Het heeft

43 Artikel: Opioïden, Chemische Feitelijkheden, 29 april 2009, p4-5 44 Afbeelding: http://www.astronomie.be/stevens/cma/drugs.htm 30

een minder sterke werking dan andere opioïden en wordt, als pijnstiller, vaak gecombineerd met niet-opioïden. 45

Figuur 14 en 15: Structuurformules bekende opioïden Methadon en Codeïne 46

§3.2 NIET-OPIOÏDEN De niet-opioïden onderscheiden zich van de opioïden, doordat ze een veel zwakkere werking hebben. Ze worden dan ook alleen gebruikt bij lichte tot matige pijn. Naast dat de nietopioïden een pijnstillende werking hebben, hebben bepaalde niet-opioïden ook een koortsdempende- en ontstekingsremmende werking. Hierdoor kun je de niet-opioïden onderscheiden in drie groepen: 1.

Paracetamol

2.

NSAID’s

3.

Combinatiepreparaten

45 Boek: Geneesmiddelenkennis voor doktersassistenten, J. van Amerongen en H. Elling, p47 46 Artikel: Opiaten, Chemische feitelijkheden, 29 april 2009, p7 en 9 31

§3.2.1 Paracetamol Paracetamol staat bekend om zijn ‘veilige’ en ‘onschuldige’ werking en wordt vaak als eerste gekozen als het gaat om pijnbestrijding. De pijnstiller heeft een goede pijnstillende en koortsdempende werking en geeft op het eerste gezicht weinig bijwerkingen. Echter kan het bij langdurig gebruik of hoge doseringen toch wel ernstige bijwerkingen veroorzaken. Dit komt door de stof N-acetyl-p-benzochinonimine, waarin paracetamol wordt omgezet in het lichaam. De bijwerkingen kunnen zorgen voor leverbeschadiging, nierbeschadiging en bloedafwijkingen.

Paracetamol is een aparte groep in de niet-opioïden, omdat de werking afwijkt van de andere groepen. Paracetamol heeft zijn eigen werkzame stof, namelijk p-aminophenol. Tot 2011 was er nog weinig bekend over de werking van deze stof op het lichaam, maar dankzij een onderzoek aan het King’s college weten we er nu meer over. De werking gaat als volgt: ‘Wanneer wij een paracetamol innemen wordt deze stof in ons lichaam omgezet tot Nacetyl-p-benzochinonimine. Deze stof activeert het eiwit TRPA1, wat ligt op het oppervlak van de zenuwuiteinden, die pijnprikkels dempt. Hierdoor zijn de pijnprikkels naar de hersenen minder sterk en voel je minder pijn.’ Zoals al was beschreven in §1.2.3 van hoofdstuk 1.

De studenten van het King’s college hebben het bovenstaande ontdekt door een onderzoek te doen met muizen. Ze testten de werking van paracetamol op muizen met behulp van een ‘hot-plate’ test. Ze keken hierbij hoelang het duurde voordat een muis zijn poot terugtrok van een heet oppervlak. Het bleek dat dit lang duurde bij een muis die paracetamol in zijn lichaam had. Wanneer de studenten na een aantal experimenten het eiwit TRPA1 uit de 32

muizen verwijderden en ze opnieuw de ‘hot-plate’ test lieten doen, zagen ze dat de paracetamol geen enkel effect had. Hierdoor concludeerden zij dat het enzym TRPA1 een rol bij de werking van paracetamol moest hebben. Later ontdekten ze nog dat de stof paracetamol zelf niet het eiwit TRPA1 activeert, maar dat paracetamol in ons ruggenmerg omgezet wordt in de stof N-acetyl-p-benzochinonimine, die vervolgens het eiwit TRPA1 activeert. Deze stof is ook de stof die het giftige effect geeft bij een overdosis aan paracetamol. Als gevolg van dit feit hebben ze nog geprobeerd om de muizen andere stoffen in te spuiten die het eiwit TRPA1 activeren, zodat het giftige effect zou verdwijnen, maar dit bracht geen goede resultaten. 47

§3.2.2 NSAID’s NSAID is de afkorting voor non-steroidal anti-inflammatory drugs. De pijnstillers die behoren tot de groep NSAID’s, zoals aspirine, ibuprofen, naproxen en diclofenac, hebben een pijnstillende, ontstekingsremmende en koortsverlagende werking. De ontstekingsremmende werking onderscheidt de groep van de andere niet-opioïden. Deze werking komt doordat NSAID’s de productie van het enzym cyclo-oxygenase remmen. Cyclo-oxygenase is een enzym dat belangrijk is bij de aanmaak van het hormoon prostaglandine. Het enzym komt in twee vormen voor: COX-1: helpt bij het in stand houden van weefsel, o.a. het maagweefsel .

COX-2: wordt gevormd bij ontstekingen in de gewrichten.

Wanneer in of buiten het lichaam een beschadiging wordt aangebracht, geven de nog levende cellen van dit beschadigde weefsel stoffen af die werken op de zenuwuiteinden.

Deze zenuwuiteinden geven het pijnsignaal af aan de hersenen. Het hormoon prostaglandine versterkt de werking van deze stoffen op de zenuwuiteinden, waardoor ook de pijnsignalen versterkt worden. Doordat NSAID’s een remmende werking hebben op het enzym cyclo-oxygenase wordt ook de aanmaak van het hormoon prostaglandine geremd, waardoor de werkende stoffen op de zenuwuiteinden zwakkere pijnsignalen afgeven aan de hersenen en je minder pijn waarneemt.

47 Artikel:TRPA1 mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid Δ9tetrahydrocannabiorcol, Nature Communications, 22 november 2011 33

Figuur 16: De werking van NSAID’s op het lichaam 48

Ook de koortsverlagende en ontstekingsremmende werking komt doordat de aanmaak van het hormoon prostaglandine geremd wordt. Het hormoon prostaglandine wekt ontstekingsreacties op bij een beschadigd weefsel en heeft invloed op de temperatuurregeling van ons lichaam in de hersenen. Wanneer er prostaglandine aangemaakt wordt geeft ons lichaam daarop een reactie, namelijk dat de lichaamstemperatuur gaat toenemen, waardoor koorts veroorzaakt wordt. Door de aanmaak van het hormoon prostaglandine te remmen, zal de reactie van het lichaam hierop minder heftig zijn, waardoor onze lichaamstemperatuur minder gaat toenemen.

Doordat het enzym COX-1 ook door NSAID’s geremd wordt, kunnen er bijwerkingen ontstaan als gevolg van een beschadiging van de maagwand. De volgende problemen kunnen dan voorkomen: ontsteking van de maag, maagpijn, misselijkheid, braken, diarree en maagbloedingen. Tegenwoordig zijn er ook NSAID’s op de markt die enkel en alleen het enzym COX-2 remmen, deze geven bijna geen bijwerkingen. 4950

48 Afbeelding: https://www.google.nl/search? q=arachidonic+acid+cox+1+cox+2&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ei=2vt5VOHvKsTDOevsgbAG&ved=0CAgQ_A UoAQ&biw=1280&bih=637#facrc=_&imgdii=_&imgrc=sduxCtIwEoLBYM%253A%3BjtUWNqjBGuwrzM%3Bhttp %253A%252F%252Fwww.nature.com%252Fnm%252Fjournal%252Fv5%252Fn6%252Fimages %252Fnm0699_622.gif%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.nature.com%252Fnm%252Fjournal %252Fv5%252Fn6%252Ffull%252Fnm0699_621.html%3B420%3B282 49 Website: http://medicinfo.cz.nl/%7B8401bebb-a257-4fdc-8c28-cb10e72999a6%7D 50 Website: www.Aspirine.nl 34

§3.2.3 Combinatie preparaten Combinatiepreparaten bevatten verschillende werkzame bestanddelen, wat zorgt voor een sterkere pijnstillende werking. Echter is dit voor veel combinatiepreparaten nog niet bewezen.

Paracetamol en acetylsalicylzuur worden vaak gecombineerd met coffeïne en codeïne. Dit zou het effect van de pijnstillers versterken, maar ook dit is nog niet bewezen. Voorbeelden van deze combinaties met paracetamol zijn Paracod en Paracof. Paracod is een mix van paracetamol met het opiaat codeïne, deze werkt vaak wel effectiever dan alleen de pijnstiller, maar je kunt er ook erg suf van worden. Aan de andere kant word je van Paracof juist vaak actiever. Paracof is een combinatie van paracetamol met coffeïne, die een langere en sterkere werking hoort te hebben dan alleen paracetamol. Acetylsalicylzuur wordt ook nog wel eens gecombineerd met de stof cafeïne, wat ook een gunstig effect hoort te hebben op de werking. 51 52

51 Website: http://mens-en-gezondheid.infonu.nl/diversen/48344-Ibuprofen-Aspirine-Paracetamol-wat-zijnde-verschillen.html 35

Figuur 17 en 18: ·Panadol: een pijnstiller die bestaat uit Paracetamol met cafeïne.53

Aspirine Cafeïne van Bayer: een pijnstiller die bestaat uit aspirine met cafeïne. 54

HOOFDSTUK 4: ONDERZOEK: DE SYNTHESE EN DE ANALYSE VAN MIJN EIGEN PIJNSTILLERS. IS HET MOGELIJK OM ZELF EEN ZUIVERE PIJNSTILLER TE SYNTHETISEREN?

Dit hoofdstuk is een uitwerking van mijn praktische onderzoek, dat ik gedaan heb op de Technische Universiteit in Eindhoven. Met dit onderzoek wil ik antwoord geven op de vraag: ‘Is het mogelijk om zelf een zuivere pijnstiller te synthetiseren?’ Het onderzoek bestaat uit het zelf synthetiseren van aspirine en het zelf synthetiseren van paracetamol en het analyseren van deze pijnstillers met behulp van smeltpuntbepaling, HPLC en IR-

52 Boek: Geneesmiddelenkennis voor doktersassistenten, J. van Amerongen en H. Elling, p46-47 53 Afbeelding: http://www.thedrugstorelimited.com/shopping/Product-Panadol-Extra-(Nigerian)_503.aspx 54 Afbeelding: http://www.newpharma.be/apotheek/bayer-healthcare/464251/aspirine-cafeine-tabletten30.html 36

spectrometrie. Door deze resultaten te vergelijken met het smeltpunt, de chromatogram en de IR-spectra van een commerciële of zuivere aspirine en paracetamol, kun je concluderen of je gesynthetiseerde pijnstillers zuiver zijn of niet.

Hypothese: Mijn hypothese is dat het wel mogelijk voor mij is om een zuivere pijnstiller te synthetiseren.

Dit verwacht ik, omdat ik tijdens mijn literatuuronderzoek een uitgebreide synthese van deze pijnstillers heb gevonden en doordat ik op een groot scheikundig laboratorium ga werken, waar ze veel materialen hebben om een goede synthese uit te kunnen voeren. Als mijn hypothese klopt, dan zal het smeltpunt van de commerciële pijnstiller en mijn pijnstiller vrijwel gelijk zijn, zal mijn kalibratielijn overeenkomsten vertonen met de kalibratielijn van de commerciële pijnstiller en komt mijn IR-spectra overeen met het IR-spectra van de commerciële pijnstiller.

§4.1 WERKWIJZE VOOR SYNTHESE §4.1.1 Werkwijze synthese aspirine Aspirine wordt verkregen door verestering van salicylzuur met azijnzuuranhydride- en de reactie wordt gekatalyseerd door fosforzuur.

Reactievergelijking:

37

Figuur 19: Reactievergelijking salicylzuur + azijnzuuranhydride -> aspirine 55

Benodigdheden: Materiaal: - statief + klemmen - 2 hotplates/magneetroerders - teflon roermagneet - koeler - rondbodemkolf - erlenmeyer (100ml) - bekerglas (250ml) - maatcilinders (25ml, 50ml, 100ml) - schepje - spatel - waterbad 75˚C - thermometer - ijswaterbad - Büchnertrechter + filtreerpapier - 2 horloge glazen Stoffen: - 1,50 g droog salicylzuur - 3 ml azijnzuuranhydride - 8 druppels fosforzuur - ijs - 16 ml ethanol-water (2:7) Werkwijze Weeg ca. 1,50 g droog salicylzuur (11 mmol) af en breng deze over in een rondbodemkolf van 100 ml (met groot slijpstuk) en voeg hieraan in de zuurkast met een pipet 3 ml azijnzuuranhydride (3,3 g, 32 mmol) toe en vervolgens 8 druppels 85% fosforzuur. Roer het geheel met behulp van een teflon roermagneet. Er treedt een exotherme reactie op zodat de kolf warm wordt. Laat dit nog 15 min reageren en verwarm het aansluitend gedurende 5 min in een waterbad bij 75°C. Koel de reactiekolf dan af in een ijs-waterbad en kras de binnenkant van de kolf om de vorming van een semi-kristallijne pasta te versnellen. Voeg daarna 15 ml koud water en 10 g ijs toe en roer het mengsel om de pasta te breken.

Verzamel de kristallen als het ijs gesmolten is door vacuümfiltratie over een kleine büchnertrechter. Gebruik het filtraat om restanten vaste stof uit de kolf over te brengen naar de büchnertrechter. Was de kristallen met 4 maal 2,5 ml ijswater en probeer de witte neerslag zo droog mogelijk te zuigen. Houd 10 mg van de witte neerslag apart om het smelttraject te bepalen na het drogen.

Herkristalliseer door de neerslag over te brengen in een 100 ml rondbodemkolf en 16 ml toe te voegen van een mengsel ethanol-water (2:7).

55 Afbeelding: Praktische Handleiding analytisch practicum, Technische Universiteit Eindhoven, Faculteit Scheikundige Technologie 38

Los alles op met behulp van een waterbad bij 75°C en laat het dan afkoelen, eerst spontaan en nadien in een ijsbad. Verzamel de kristallen door vacuümfiltratie over een büchnertrechter. Was het op de geëigende wijze met 3 maal 2 ml ijswater en droog alles zo grondig mogelijk door afzuigen en vervolgens door drogen aan de lucht. Bepaal de massa van de gedroogde kristallen.

Bepaal tevens het smeltpunt (smelttraject) en vergelijk dit met het niet geherkristalliseerde monster.

§4.1.1 Werkwijze synthese paracetamol Paracetamol wordt verkregen door een reactie van p-aminophenol met azijnzuuranhydride.

39

Reactievergelijking:

Figuur 20: Reactievergelijking p-aminophenol + azijnzuuranhydride -> paracetamol 56

Benodigdheden: Materiaal: - statief + klemmen - 2 hotplates/magneetroerders - teflon roermagneet - koeler - rondbodemkolf - erlenmeyer (100ml) - bekerglas (250ml) - maatcilinders (25ml, 50ml, 100ml) - schepje - spatel - waterbad 75˚C - thermometer - ijswaterbad - Büchnertrechter + filtreerpapier - 2 horloge glazen Stoffen: - 3 g p-aminophenol - 27 ml demiwater - 4 ml azijnzuuranhydride - ijs Werkwijze Weeg ca. 3 g p-aminophenol af en breng deze over in een rondbodemkolf van 100 ml (met groot slijpstuk) en voeg hieraan 27 ml demiwater toe. Voeg in de zuurkast met een pipet 4 ml azijnzuuranhydride toe. Roer het geheel met behulp van een teflon roermagneet. Laat het nog 15 min reageren en verwarm alles aansluitend gedurende 5 min in een waterbad bij 75°C. Alles zal dan opgelost zijn. Koel de reactiekolf af in een ijs-waterbad . Tijdens het afkoelen zullen er weer kristallen ontstaan. Voeg daarna 15 ml koud water en 10 g ijs toe en roer het mengsel. Verzamel de kristallen als het ijs gesmolten is door 56 Afbeelding: Praktische Handleiding analytisch practicum, Technische Universiteit Eindhoven, Faculteit Scheikundige Technologie 40

vacu端mfiltratie over een kleine b端chnertrechter. Gebruik het filtraat om restanten vaste stof uit de kolf over te brengen naar de b端chnertrechter. Was de kristallen met 4 maal 2,5 ml ijswater en probeer de witte neerslag zo droog mogelijk te zuigen.

Houd ca. 100 mg van de neerslag apart om het smelttraject te bepalen na drogen.

Breng de rest over in een 100 ml rondbodemkolf en voeg 25 ml water toe.

Plaats een koeler. Los alles op met behulp van een waterbad, onder roeren, totdat alles is opgelost. Laat dan alles langzaam afkoelen tot kamertemperatuur. Koel daarna af in een ijs-water mengsel. Verzamel de kristallen door vacu端mfiltratie over een buchnertrechter. Laat de kristallen daarna drogen aan de lucht. Bepaal het gewicht van de gedroogde kristallen (= opbrengst) en bereken het rendement van de acetylering. 57

57 Document: Praktische Handleiding analytisch practicum, Technische Universiteit Eindhoven, Faculteit Scheikundige Technologie 41

§4.2 ANALYSETECHNIEKEN §4.2.1 Smeltpuntbepaling Met smeltpuntbepaling is het de bedoeling om het smeltpunt of smelttraject van een stof te bepalen. Het smeltpunt van een stof is het punt waarop de vaste stof overgaat in de vloeibare fase. Het is één van de methodes om de zuiverheid van een stof te bepalen. Dit is echter alleen kwalitatief, dus je kunt dan niet meer zeggen of de stof zuiver is. Je kunt uit een smeltpuntbepaling geen conclusies trekken, waarmee het mengsel bijvoorbeeld is vervuild of hoeveel procent het zuiver is. Met een smeltpuntbepaling kun je alleen vaststellen of er in je eigen gesynthetiseerde stof geen extra bindingen zijn gevormd met andere stoffen, die niet aanwezig zijn in de zuivere stof en kun je een inschatting maken of je stof zuiver of onzuiver is, want hoe langer het smelttraject, hoe onzuiverder de stof.

Er zijn verschillende methodes voor smeltpuntbepaling. Een paar voorbeelden zijn: 1. Macro-smeltpuntsmethode.

Bij deze methode wordt 1 á 2 gram van de droge stof in een brede reageerbuis gedaan.

Vervolgens wordt er een thermometer bij geplaatst en wordt het geheel in een verwarmingsbad gelegd. Het smelttraject start wanneer een klein beetje van de stof begint te smelten en stopt wanneer alle stof gesmolten is.

2. Micro-smeltpuntsmethode.

Bij deze methode wordt ongeveer 20 mg van de droge stof in een klein, dun buisje, een capillair, gedaan. Dit wordt vervolgens verhit in een oliebad. Hierbij wordt vaak gebruik gemaakt van de buis van Thiele.

Figuur 21: De buis van Thiele58

Deze buis bevat olie en wordt verhit. De capillair met de stof en een thermometer worden vervolgens in de buis geplaatst en zo wordt het smeltpunt of smelttraject van de stof bepaald.

58 Afbeelding: http://nl.wikipedia.org/wiki/Buis_van_Thiele#mediaviewer/File:Thiele_Tube_V3.png 42

3. Smeltpuntsbankmethode.

Voor deze methode gebruik je een smeltbank, dit is een balk die aan de ene zijde een lage temperatuur heeft en aan de andere zijde een hoge temperatuur. Om het smeltpunt te bepalen heb je slechts één kristal van de stof nodig. Deze leg je eerst op het koude gedeelte van de balk neer en schuif je vervolgens langzaam naar de warme kant. Wanneer de kristal smelt, kun je op de balk de temperatuur aflezen waarmee hij is gesmolten.

4. Smeltpuntmicroscoop.

Deze laatste methode wordt tegenwoordig veel gebruikt en heb ik ook gebruikt op de Technische Universiteit in Eindhoven. Dit apparaat wordt elektrisch verwarmd met een bepaalde snelheid, die je zelf in kunt stellen, dus hoeveel graden de temperatuur per seconde stijgt. De stof doe je in een capillair. Deze steek je vervolgens in de smeltpuntmicroscoop en de stof in de capillair wordt vergroot en belicht in beeld gebracht.

Hierna start je de temperatuurstijging. Wanneer je een drup waarneemt in het capillair begint het smelttraject van de stof en het traject stopt wanneer de hele stof is gesmolten.

De nauwkeurigheid kun je zelf bepalen door het aantal graden temperatuurstijging per seconde heel klein in te stellen of juist heel groot. 59 §4.2.2 HPLC HPLC is een afkorting voor high performance liquid chromatography. Het lijkt wel een beetje op gaschromatografie alleen werkt dit met vloeistof. HPLC is bedoeld voor wat ingewikkeldere mengsels die snel ontleden. De stoffen waaruit het mengsel bestaat worden door HPLC geïdentificeerd.

59 Document: Vraagbaak- Pijnstillers- controle op aanwezigheid werkzame stof 43

Figuur 22: Opbouw HPLC-systeem60

Het HPLC-systeem is opgebouwd uit een reservoir met een vloeibare oplossing, een pomp, een injector, een kolom, een detector en een computer. De werking begint bij de pomp die de vloeistof onder hoge druk door het systeem pompt. Deze vloeistof is de mobiele fase van de chromatograaf en hiervoor worden verschillende mengsels gebruikt, die vaak erg apolair zijn. Vervolgens wordt de stof die je wil identificeren geĂŻnjecteerd en opgenomen in de loopvloeistof. Dit alles gaat door een kolom, waarin zich de stationaire fase bevindt.

Hiervoor wordt vaak de stof silicagel gebruikt. De stoffen in je monster die polair zijn en Hbruggen kunnen vormen zullen langzamer door de kolom gaan dan de apolaire loopvloeistof, waardoor hun retentietijd langer is. Hierdoor worden de stoffen in het monster van elkaar gescheiden.

Vervolgens loopt de stof met het monster en de loopvloeistof door de detector. Deze detector is vaak een UV-detector. Een UV-detector bestaat uit een UV-bron en een UVdetector. Als er stof langs de UV-bron loopt, wordt een bepaalde hoeveelheid licht tegengehouden en dit wordt dan gedetecteerd. Deze detectie is het nauwkeurigst als je van te voren een bepaalde stof kalibreert, dus als je bekijkt bij welke golflengte een bepaalde stof van je monster een bepaalde hoeveelheid licht doorlaat. Dit doe je van een zuiver mengsel, bijvoorbeeld een zuivere pijnstiller. De detector weergeeft de detectie in een intensiteit-tijd grafiek en met behulp van de oppervlakte van een piek kun je de hoeveelheid van deze bepaalde stof bepalen. Door een vergelijking van de kalibratielijn van de zuivere stof met de resultaten van de detector, kun je te weten komen of de concentratie van een bepaalde stof in je eigen monster gelijk is aan de concentratie van de zuivere stof. Dus in mijn geval dat de concentratie van de werkzame stof in mijn eigen pijnstiller overeenkomt met de concentratie van de werkzame stof in een zuivere pijnstiller. 6162 §4.2.3 IR-Spectrometrie IR-spectrometrie is een analysemethode waarbij gebruik wordt gemaakt van infrarood licht.

De methode heeft te maken met de vibratie van een molecuul, dit zijn bewegingen van de atomen ten opzichte van elkaar. Deze vibraties kunnen weer onderverdeeld worden in strekvibraties en buigvibraties.

60 Afbeelding: http://pioneer.netserv.chula.ac.th/~skitipat/hplc/howto.html 61 Document: Theoretische Handleiding analytisch practicum, Technische Universiteit Eindhoven, Faculteit Scheikundige Technologie 62 Filmpje: https://www.youtube.com/watch?v=fYzV31UbuzA 44

Figuur 23: Links: strekvibratie, rechts: buigvibratie van een molecuul 63

Iedere vibratie vindt plaats met een bepaalde frequente, die specifiek is voor elke vibratie.

Deze frequenties komen ongeveer overeen met de frequentie van het infrarood licht. Dit ligt zo tussen de 1,2 x 1014 Hz en 18 x 1014 Hz. Het principe van IR-spectrometrie is de absorptie van infrarood licht door de specifieke vibraties van een molecuul. Is de frequentie van de vibratie gelijk aan de frequentie van het infrarood licht, dan zal het molecuul dit infrarood licht opnemen. Deze frequenties van het infrarode licht worden op de horizontale as van een grafiek geplaatst en de intensiteit op de verticale as. Dit wordt het IR-spectrum genoemd.

Figuur 24: Voorbeeld van een IR-spectrum van ethanol64

In het IR-spectrum zijn pieken te zien bij bepaalde frequenties. Deze getallen, golfgetallen genoemd, komen overeen met bepaalde vibraties van bepaalde chemische bindingen. Zo 63 Afbeelding: http://teacherweb.com/AW/ColegioArubano/Johnvanderpluijm/apt21.aspx 64 Afbeelding: http://chemwiki.ucdavis.edu/Physical_Chemistry/Spectroscopy/Vibrational_Spectroscopy/Infrared_Spectrosco py/Infrared%3A_Interpretation 45

staat het golfgetal 3391 voor een OH-strekvibratie. Door de pieken te analyseren en te kijken waar ze voor staan, kun je inzicht krijgen uit welke chemische bindingen een molecuul bestaat en kun je vervolgens de structuur van een molecuul bepalen en kijken welke stof het uiteindelijk is.

IR-spectrometrie wordt gedaan met behulp van een infraroodspectrometer. Deze bestaat uit 3 onderdelen: een infraroodlamp, een plaats voor het monster en een detector. Uit de infraroodlamp worden twee stralen gezonden, een referentiestraal die rechtstreeks naar de detector wordt gezonden en een straal die eerst door het monster gaat en dan naar de detector wordt gezonden. Deze splitsing van stralen wordt gedaan met behulp van spiegels.

In de detector worden beide stralen met elkaar vergeleken en krijg je een beeld bij welke frequentie er infraroodlicht is geabsorbeerd. Dit wordt op een computer weergegeven in een IR-spectrum 6566

65 Website: http://www.aljevragen.nl/sk/analyse/ANA168.html 66 Website: http://teacherweb.com/AW/ColegioArubano/Johnvanderpluijm/apt21.aspx 46

§4.3 SYNTHESE EN ANALYSE EIGEN ASPIRINE

§4.3.1 Synthetiseren eigen aspirine Benodigdheden: Materiaal: - statief + klemmen - 2 hotplates/magneetroerders - teflon roermagneet - koeler - rondbodemkolf - erlenmeyer (100ml) - bekerglas (250ml) - maatcilinders (25ml, 50ml, 100ml) - schepje - spatel - waterbad 75˚C - thermometer - ijswaterbad - Büchnertrechter + filtreerpapier - 2 horloge glazen Stoffen: - 1,50 g droog salicylzuur - 3 ml azijnzuuranhydride - 8 druppels fosforzuur - ijs - 16 ml ethanol-water (2:7) Opstelling en materiaal:

47

Figuur 25 en 26: Foto’s van de opstelling en de gebruikte materialen

Werkwijze Weeg ca. 1,50 g droog salicylzuur (11 mmol) af en breng deze over in een rondbodemkolf van 100 ml (met groot slijpstuk) en voeg hieraan in de zuurkast met een pipet 3 ml azijnzuuranhydride (3,3 g, 32 mmol) toe en vervolgens 8 druppels 85% fosforzuur. Roer het geheel met behulp van een teflon roermagneet. Er treedt een exotherme reactie op zodat de kolf warm wordt.

Waarnemingen: Een troebel mengsel Laat alles nog 15 min reageren en verwarm het aansluitend gedurende 5 min in een waterbad bij 75°C. Waarnemingen: Na 5 minuten heb je een heldere vloeistof, maar na 10 minuten verandert dit in een vaste stof. Na verwarmen wordt de stof weer vloeibaar, maar blijft troebel Koel de reactiekolf dan af in een ijs-waterbad en kras de binnenkant van de kolf om de vorming van een semi-kristallijne pasta te versnellen. Voeg daarna 15 ml koud water en 10 g ijs toe en roer het mengsel om de pasta te breken.

Waarnemingen: De stof is nu in de vorm van pasta.

Verzamel de kristallen als het ijs gesmolten is door vacuümfiltratie over een kleine büchnertrechter. Gebruik het filtraat om restanten vaste stof uit de kolf over te brengen naar de büchnertrechter. Was de kristallen met 4 maal 2,5 ml ijswater en probeer de witte neerslag zo droog mogelijk te zuigen. Houd 10 mg van de witte neerslag apart om het smelttraject te bepalen na drogen.

Waarnemingen: De stof is een vaste witte poeder geworden.

Herkristalliseer door het overbrengen van de neerslag in een 100 ml rondbodemkolf en het toevoegen van 16 ml van een mengsel ethanol-water (2:7).

Mijn ethanolwater bestaat uit 5 ml ethanol en 11 ml demi-water.

Los alles op met behulp van een waterbad bij 75°C en laat het dan afkoelen, eerst spontaan en nadien in een ijsbad.

48

Waarnemingen: De stof is eerst troebel en verandert na het waterbad in een heldere vloeistof. Na het ijsbad is de stof weer troebel.

Verzamel de kristallen door vacuümfiltratie over een büchnertrechter.

Waarnemingen: De troebele vloeistof wordt gefiltreerd en er blijven vezelkristallen achter.

Was op de geëigende wijze met 3 maal 2 ml ijswater en droog alles zo grondig mogelijk door afzuigen en vervolgens door drogen aan de lucht. Bepaal de massa van de gedroogde kristallen.

Massa: 1264,0 mg

§4.3.2 Analyse eigen aspirine Smeltpuntbepaling m.b.v. een smeltpuntmicroscoop Ongeherkristalliseerde aspirine Proefmeting: - Min. 100 ˚C - Max. 200 ˚C - Gradiënt: 10 ˚C/min.

Resultaten: smelttraject tussen 160,4-161,9 ˚C Nauwkeurige meting: - Min. 100 ˚C - Max. 200 ˚C - Gradiënt: 5˚C/min.

Resultaten: smelttraject tussen 155,7-158,8 ˚C Geherkristalliseerde aspirine Proefmeting: - Min. 100 ˚C - Max. 200 ˚C - Gradiënt: 10 ˚C/min Resultaten: smelttraject tussen 160,8-164,2 ˚C Nauwkeurige meting: - Min. 100 ˚C - Max. 200 ˚C 49

- GradiĂŤnt: 5ËšC/min.

Resultaten: smelttraject tussen 160,5-161,9 ËšC

HPLC De molecuulformule van aspirine is C9H8O4 9x C= 9x 12,01= 108,09 U 8x H= 8x 1,008= 8,064 U 4x O= 4x 16,00= 64,00 U Totaal: 180, 154 U De moleculaire massa van aspirine is dus 180, 154 U Voor de HPLC wil ik werken met een concentratie van 1x10-4 M. Om eerst een concentratie te verkrijgen van 1x10-2M, weeg ik 18 mg van de stof af en los ik op in 10 ml methanol. Om vervolgens de gewenste concentratie te krijgen, los ik 0,1 ml van deze stof op in 9,9 ml water. Nu heb ik een oplossing van aspirine met een concentratie van 1x10 -4 M. Voor mijn kalibratielijn wil ik 6 ijklijnpunten. Hiervoor heb ik verschillende concentraties van mijn oplossing van aspirine nodig. Om deze verschillende concentraties te verkrijgen stel ik eerst een verdunningsreeks op: Concentratie

Aantal ml 1x10-4M oplossing

Aantal ml H2O

1x10-5 M

1

9

3x10-5 M

3

7

5x10-5 M

5

5 50

7x10-5 M

7

3

9x10-5 M

9

1

1x10-4M

10

0

Figuur 27: verdunningsreeks aspirine-oplossing

Met behulp van een UV-meter heb ik bepaald bij welke golflengte mijn eigen gemaakte aspirine het best wordt geabsorbeerd. Dit is bij 297 nm.

Voor de HPLC gebruiken we een concentratie van 5x10-5 M voor onze eigen aspirine, de commerciĂŤle aspirine is opgelost in de 6 verschillende concentraties. Helaas werkte bij ons het HPLC apparaat niet, waardoor ik hier geen resultaten van heb. Wel heb ik twee voorbeelden gekregen van resultaten van twee jaar geleden.

Figuur 28: Voorbeeld chromatogram van aspirine van HPLC67

67 Afbeelding: bestand van de Technische Universiteit Eindhoven 51

Figuur 29: Voorbeeld van kalibratielijn van aspirine 68

IR-spectrometrie Voordat ik kon beginnen met IR-spectrometrie was het eerst van belang de kristallen van mijn eigen aspirine met een vijzel fijn te malen. Verder hoefde er niets te gebeuren aan het monster.

68 Afbeelding: bestand van de Technische Universiteit Eindhoven 52

Op de Technische Universiteit in Eindhoven maken ze gebruik van een FT-IR spectrometer.

Deze afkorting staat voor Fourier-Transform Infraroodspectrometer.

Figuur 30: voorbeeld van een FT-IR spectrometer69

Bij deze infraroodspectrometer is het de bedoeling dat je een klein beetje van je fijngemalen stof neerlegt op het plaatje. In dit plaatje zit een klein diamantje die ervoor zorgt dat een paar moleculen van je monster in contact komen met het infrarood licht. Om zeker te weten of er moleculen in contact komen met het infrarood licht worden de moleculen aangedrukt door een druktoren. Vervolgens worden de resultaten van de IR-spectrometrie naar de computer gezonden en wordt het infraroodspectrum van je monster weergegeven op je beeldscherm. 70

Figuur 31: overzicht van werking FT-IR spectrometer71

69 Afbeelding: http://bestlab.baen.tamu.edu/spectrometer.html 70 Website: http://chemwiki.ucdavis.edu/Analytical_Chemistry/Analytical_Chemistry_2.0/10_Spectroscopic_Methods/10C %3A_UV%2F%2FVis_and_IR_Spectroscopy 71 Afbeelding: http://chemwiki.ucdavis.edu/Analytical_Chemistry/Analytical_Chemistry_2.0/10_Spectroscopic_Methods/10C %3A_UV%2F%2FVis_and_IR_Spectroscopy 53

Resultaten: Ongeherkristalliseerde aspirine Figuur 32: IR-spectrum ongeherkristalliseerde aspirine

Geherkristalliseerde aspirine

54

Figuur 33: IR-spectrum geherkristalliseerde aspirine

ยง4.4 SYNTHESE EN ANALYSE EIGEN PARACETAMOL ยง4.4.1 synthetiseren eigen paracetamol Benodigdheden: Materiaal: - statief + klemmen - 2 hotplates/magneetroerders - teflon roermagneet - koeler - rondbodemkolf - erlenmeyer (100ml) - bekerglas (250ml) 55

- maatcilinders (25ml, 50ml, 100ml) - schepje - spatel - waterbad 75˚C - thermometer - ijswaterbad - Büchnertrechter + filtreerpapier - 2 horloge glazen Stoffen: - 3 g p-aminophenol - 27 ml demiwater - 4 ml azijnzuuranhydride - ijs Werkwijze Weeg ca. 3 g p-aminophenol af en breng deze over in een rondbodemkolf van 100 ml (met groot slijpstuk) en voeg hieraan 27 ml demiwater toe. Voeg in de zuurkast met een pipet 4 ml azijnzuuranhydride toe.

Waarnemingen: een troebele oplossing Roer het geheel met behulp van een teflon roermagneet. Laat alles nog 15 min. reageren en verwarm het aansluitend gedurende 5 min. in een waterbad bij 75°C. Alles zal dan opgelost zijn.

Waarnemingen: de oplossing is helder Koel de reactiekolf af in een ijs-waterbad . Tijdens het afkoelen zullen er weer kristallen ontstaan. Voeg daarna 15 ml koud water en 10 g ijs toe en roer het mengsel. Verzamel de kristallen als het ijs gesmolten is door vacuümfiltratie over een kleine büchnertrechter. Gebruik het filtraat om restanten vaste stof uit de kolf over te brengen naar de büchnertrechter. Was de kristallen met 4 maal 2,5 ml ijswater en probeer de witte neerslag zo droog mogelijk te zuigen.

Waarnemingen: Na de vacuümfiltratie blijft een witte neerslag over, dit zijn nog niet echt kristallen Houd ca. 100 mg van de neerslag apart.

Breng de rest over in een 100 ml rondbodemkolf en voeg 25 ml water toe.

Plaats een koeler. Los alles op met behulp van een waterbad onder roeren totdat alles is opgelost. Laat dan alles langzaam afkoelen tot kamertemperatuur. Koel het daarna af in een ijs-water mengsel. Verzamel de kristallen door vacuümfiltratie over een buchnertrechter.

Waarnemingen: De neerslag is veranderd in witte kristallen.

Laat de kristallen daarna drogen aan de lucht. Bepaal het gewicht van de gedroogde kristallen(= opbrengst) en bereken het rendement van de acetylering.

Massa: 138,7 mg

56

Rendement: Begin massa: 3000 mg Eind massa: 138,7 Rendement: 138,7/3000 x100%= 4,6%

§4.4.2 Analyse eigen paracetamol Smeltpuntbepaling m.b.v. een smeltpuntmicroscoop Ongeherkristalliseerde paracetamol Proefmeting: - Min. 100 ˚C - Max. 200 ˚C - Gradiënt: 10 ˚C/min.

Resultaten: smelttraject tussen 169,5-172,2 ˚C Nauwkeurige meting: - Min. 100 ˚C 57

- Max. 200 ˚C - Gradiënt: 5˚C/min.

Resultaten: smelttraject tussen 168,8-171,7 ˚C Geherkristalliseerde paracetamol Proefmeting: - Min. 100 ˚C - Max. 200 ˚C - Gradiënt: 10 ˚C/min Resultaten: smelttraject tussen 169,0-170,5 ˚C Nauwkeurige meting: - Min. 100 ˚C - Max. 200 ˚C - Gradiënt: 5˚C/min.

Resultaten: smelttraject tussen 168,6-170,8 ˚C

HPLC De molecuulformule van paracetamol is C8H9NO2 8x C= 8x 12,01= 96,08 U 9x H= 9x 1,008= 9,072U 1x N= 14,01 U 2x O= 2x 16,00= 32,00 U Totaal: 151, 162 U De moleculaire massa van paracetamol is dus 151, 162 U

58

Voor de concentratie van 1x10-2M weeg ik 15 mg van de stof af en los ik op in 10 ml methanol. Om vervolgens de concentratie van 1x10-4 M te krijgen, los ik 0,1 ml van deze stof op in 9,9 ml water.

Voor mijn kalibratielijn wil ik 6 ijklijnpunten. Hiervoor heb ik verschillende concentraties van mijn oplossing van paracetamol nodig. Om deze verschillende concentraties te verkrijgen stel ik eerst een verdunningsreeks op: Concentratie

Aantal ml 1x10-4M oplossing

Aantal ml H2O

1x10-5 M

1

9

3x10-5 M

3

7

5x10-5 M

5

5

7x10-5 M

7

3

9x10-5 M

9

1

1x10-4M

10

0

Figuur 34: verdunningsreeks paracetamol-oplossing

Met behulp van een UV-meter heb ik bepaald bij welke golflengte mijn eigen gemaakte paracetamol het best wordt geabsorbeerd. Dit is bij 287 nm.

Voor de HPLC gebruiken we een concentratie van 5x10-5 M voor onze eigen paracetamol, de commerciĂŤle paracetamol is opgelost in de 6 verschillende concentraties. Het HPLC werkte niet goed, maar toch is het nog gelukt om twee paracetamol monsters te analyseren. Deze zijn van twee andere deelnemers aan de VWO-werkweek

59

Figuur 35: Voorbeeld chromatogram van paracetamol van HPLC72

Figuur 36: Voorbeeld van kalibratielijn van aspirine 73

72 Afbeelding: bestand van de Technische Universiteit Eindhoven 73 Afbeelding: bestand van de Technische Universiteit Eindhoven 60

IR-spectrometrie Resultaten: ongeherkristalliseerde paracetamol

61

Figuur 37: IR-spectrum ongeherkristalliseerde paracetamol

Geherkristalliseerde paracetamol

62

Figuur 38: IR-spectrum geherkristalliseerde paracetamol

CONCLUSIE: Naar aanleiding van mijn onderzoek ben ik verschillende dingen te weten gekomen over pijn en pijnstillers. Zo is pijn een erg belangrijk beschermingsmechanisme waar we echt niet zonder kunnen. Ook zijn er veel pijnstillers die allemaal pijnstillend werken, maar wel een verschillende werking op het lichaam hebben. Dus pijn kan op verschillende manieren worden beïnvloed en worden gestild. Verder kan de ene pijnstiller gevaarlijker zijn dan de andere en zijn sommigen zelfs vergelijkbaar met harddrugs.

Het doel van mijn praktische onderzoek was om een zuivere pijnstiller te synthetiseren. Met behulp van verschillende analysemethodes heb ik deze geanalyseerd en heb ik mijn resultaten vergeleken met die van een commerciële pijnstiller of met die van de zuivere stof.

Hiervoor kreeg ik de volgende resultaten: Smelttraject Eigen aspirine: 160,5-161,9 ˚C Zuivere aspirine: 136 ˚C Eigen paracetamol: 168,6-170,8 ˚C Zuiver paracetamol: 169 ˚C UV-detector Absorptie bij: Eigen aspirine: 297 nm Zuivere aspirine: 286 nm Eigen paracetamol: 287 nm Zuiver paracetamol: 287 nm IR-spectrometrie IR-spectrum van eigen aspirine en commerciële aspirine

63

Figuur 39: IR-spectra eigen en commerciĂŤle aspirine

IR-spectra van eigen paracetamol en commerciĂŤle paracetamol

64

Figuur 40: IR-spectra eigen en commerciële paracetamol

Met deze resultaten kun je concluderen dat mijn eigen aspirine verreweg van zuiver is, maar dat mijn paracetamol wel aardig in de buurt van een commerciële paracetamol komt. De afwijkingen in het IR-spectrum geven vervuilingen aan. Zo geven de extra pieken tussen de 2800-3600 cm-1 een vervuiling aan van water.

De hoofdvraag van mijn profielwerkstuk is: ‘Wat is er bekend over pijnstillers en is het mogelijk om zelf een zuivere pijnstiller te synthetiseren?’ Op het eerste deel van de hoofdvraag kan ik antwoorden dat er al veel bekend is over pijnstillers en pijn en dat het ook erg gemakkelijk te vinden is hoe je één synthetiseert. Het synthetiseren zelf is ook nog vrij eenvoudig. Dit kan misschien wel tot gevolg hebben dat mensen denken dat ze hun eigen pijnstillers kunnen maken voor eigen gebruik. Met mijn praktijkonderzoek wil ik hier direct op reageren en antwoord geven op het tweede deel van de hoofdvraag: ‘is het mogelijk om zelf een zuivere pijnstiller te synthetiseren?’ Het onderzoek heb ik verricht op de universiteit waar ik gebruik kon maken van professionele apparatuur. Ondanks dat de synthese van pijnstillers vrij eenvoudig is, is het toch nog erg moeilijk om een zuivere pijnstiller te verkrijgen. De stof is zelfs na herkristalliseren nog erg verontreinigd met verschillende stoffen. Ik wil met mijn resultaten dan ook mensen aanraden om niet zelf pijnstillers te gaan maken voor eigen gebruik.

Mijn conclusie is dan als volgt: Er is erg veel bekend over pijn en pijnstillers en het is waarschijnlijk wel mogelijk om een zuivere pijnstiller te synthetiseren, maar hiervoor moet je zeer nauwkeurig werken en meerdere herkristallisaties uitvoeren, want één is niet genoeg.

65

Aanbevelingen en suggesties voor verder onderzoek: 

Meerdere herkristallisaties uitvoeren om te bekijken hoe groot de invloed hiervan is op de zuiverheid van de pijnstillers.



Het onderzoeken van verschillende factoren die de werking van pijnstillers kunnen beïnvloeden, zoals genetische verschillen of andere medicatie.



Actueel is het recyclen van pijnstillers, dit onderwerp is erg interessant voor een onderzoek om te kijken of het echt werkt en hoe het zit met de voortgang van de ontwikkeling hiervan.

NAWOORD: Het schrijven van dit profielwerkstuk vond ik erg leuk om te doen. Het onderwerp en de informatie hebben me het hele proces lang geboeid en ik had daarom ook steeds genoeg motivatie om door te schrijven. Ik heb veel geleerd over pijn en pijnstillers. Zo vond ik pijn eerst een erg vaag begrip en wist ik alleen iets over dat er een seintje van je zenuw ging naar je hersenen, maar door het literatuuronderzoek heb ik meer geleerd over wat het is en de eigenlijk erg belangrijke functie ervan. Ook vond ik de verschillende soorten pijn erg interessant, omdat ik niet wist dat je pijn echt kon indelen. Over pijnstillers heb ik geleerd waar ze vandaan komen, dat het vaak per ongeluk ontdekt is en uit de natuur afkomstig is.

Het verbaasde me ook dat de synthese ervan zo eenvoudig is en zo simpel was te vinden en dat bepaalde pijnstillers erg in de richting van harddrugs komen. Zo erg dat ze zelfs onder de opiumwet vallen, terwijl het gewoon geneesmiddelen zijn die regelmatig worden gebruikt in ziekenhuizen.

Het schrijven van mijn literatuur verslag verliep vrij vlot. Ik heb hierin soms wel enkele dingen gewijzigd . Zo wou ik eerst niets schrijven over pijn zelf en wel wat over verschillende invloeden op de werking van pijnstillers. Of wou ik graag een hoofdstuk schrijven over de recycling van pijnstillers, wat momenteel erg actueel was. Hiervoor heb ik helaas geen tijd meer gehad of was het onderwerp te ingewikkeld en was er te weinig over te vinden.

66

Het praktijkonderzoek ging erg goed en was ook heel leuk om te doen. Ik vond het wel jammer dat mijn eigen gesynthetiseerde pijnstillers niet zuiver waren, waardoor ze nog steeds in een potje op mijn bureau staan. Het was wel erg interessant om te werken in zo’n groot laboratorium met al die ingewikkelde analyseapparatuur. Dat geeft je wel een erg professioneel gevoel en het is natuurlijk iets wat niet iedereen een keer meemaakt.

Ik ben achteraf erg blij dat ik dit onderwerp heb gekozen in plaats van het onderwerp over doping of de resistentie van koemelkbacteriĂŤn tegen antibiotica en dat ik de kans kreeg om het onderzoek op de Technische Universiteit in Eindhoven uit te voeren. Dit bezorgde me niet alleen een interessant praktijkonderzoek, maar ook een gezellige week waarin ik veel nieuwe mensen heb leren kennen.

BIJLAGEN:

67

BIJLAGE 1: TABEL: EIGENSCHAPPEN VAN ENKELE GEBRUIKTE STOFFEN

Brutoformule

Salicylzuur

Structuurformule

C7H6O3

68

Moleculair gewicht

Smeltpunt/Kookpunt

Veiligheidsgegevens

138,12 g/mol

158˚C/ 211˚C

Brandbaar, explosief, irriterend voor huid, ogen en ademhalingswegen.

Inname heeft schadelijke gevolgen.

P- aminophenol

C6H7NO

109,13 g/mol

187˚C/284˚C

Milieugevaarlijk, schadelijk bij inademing en opname door de mond, irriterend.

Methanol

CH3OH

32,04 g/mol

-98˚C/ 64,5˚C

Licht ontvlambaar, giftig bij inademing, opname door de mond en aanraking met de huid.

Zwavelzuur

H2SO4

98,08 g/mol

10˚C/337˚C

Licht ontvlambaar, irriterend voor de ogen, ademhalingswegen en de huid.

Azijnzuur

C2H4O2

60,05 g/mol

16˚C/ 118˚C

Licht ontvlambaar, bijtend, irriterend voor de ogen, schadelijk bij inademing

Azijnzuuranhydride

C4H6O3

102,09 g/mol

-73˚C/ 138-140,5˚C

Ontvlambaar, bijtend, schadelijk bij inademing en opname door de mond.

69

Ethanol

C2H6O

46,07 g/mol

-114,1˚C/78,5˚C

Licht ontvlambaar, giftig bij opname door de mond.

Fosforzuur

H3PO4

98,00 g/mol

42,4˚C/213˚C

Milieugevaarlijk, bijtend.

(Demi-)water

H20

18,02 g/mol

0˚C/100˚C

Niet gevaarlijk

Iso-butylbenzeen

C10H14

134,22 g/mol

-51,5˚C/173˚C

Licht ontvlambaar, irriterend voor de huid, ogen en ademhalingswegen.

Acetylchloride

CH3COCl

78,49 g/mol

-112˚C/ 52˚C

Licht ontvlambaar, bijtend, reageert heftig met water

70

Natriumcyanide

NaCN

49,02 g/mol

563˚C/ 1497˚C

Zeer giftig, milieugevaarlijk

Waterstofjodide

HI

127,91 g/mol

-51˚C/ -34˚C

Irriterend voor de huid, ogen en ademhalingswegen.

Fosfor

P

30.97 g/mol

44,2˚C/ 280,5˚C

milieugevaarlijk

74

BIJLAGE 2: VEILIGHEIDSVOORSCHRIFT Om te werken in het grote laboratorium moet je je aan de volgende regels houden: 1.

Draag een veiligheidsbril, handschoenen en een laboratoriumjas.

2.

Draag een lange broek en dichte schoenen.

3.

Eten, drinken of roken in het laboratorium is niet toegestaan.

4.

Werk in zuurkasten.

5.

Zorg dat je bekend bent met de gevaren van de chemicaliën waar je mee werkt.

6.

Werk netjes en ordelijk. Ruim alles wat je niet meer nodig hebt direct op.

74 Website: http://www.mpbio.com/ 71

7.

Chemisch afval gescheiden verzamelen en in de daarvoor bestemde vaten doen.

8.

Houd de zuurkast zoveel mogelijk gesloten.

9.

Bij een calamiteit iemand waarschuwen en telefoonnummer 2222 bellen. 75

BIJLAGE 3: IR-SPECTRA

75 Document: Theoretische Handleiding analytische practicum, Technische Universiteit Eindhoven 72

73

74

75

76

77

78

79

80

BIJLAGE 4: WEEKPROGRAMMA EN FOTO’S VAN DE VWO-WERKWEEK TUE Maandag 25 augustus: 09: 15 Ontvangst met koffie en thee 09: 30 Opening 09: 45 Veiligheidsinstructie 81

10: 00 Uitleg projecten en indeling groepen 10: 30 Synthetiseren van aspirine 12: 30 Lunch 13:30 Synthetiseren van aspirine 17:30 Diner 19: 00 Sportavond met volleybal en waterpolo 23: 00 Slapen Dinsdag 26 augustus: 09: 00 Synthetiseren van paracetamol 12: 00 Groepsfoto 12: 30 Lunch 13: 30 Analyseren: smeltpuntanalyse 17: 30 BBQ 20: 00 Pubquiz!

23: 00 Slapen Woensdag 27 augustus: 09: 00 Analyseren: IR-spectrometrie 12: 30 Lunch 13: 30 Analyseren: HPLC en starten met het maken van de posters 18: 00 Diner 20: 00 Vossenjacht door Eindhoven Donderdag 28 augustus: 09: 30 Posters afmaken 12: 30 Lunch 13: 30 Presentatie posters en onderzoek aan ouders en professoren 15: 00 Afsluiting

82

83

84

BIJLAGE 5: LOGBOEK Datum

Tijd

Aantal uren

Plaats

Verichte werkzaamhede n

Evaluatie

Afspraken

7-mrt

15:00

1 1/2

Thuis

Het nadenken over een onderwerp.

Het was moeilijk om een onderwerp te vinden en die heb ik ook nog niet, maar heb wel een idee in welke richting ik wil zoeken

Binnenkort in overleg met docent over onderwerp

9-mrt

13:30

2

Thuis

Een idee opstellen over een mogelijk onderwerp

Dankzij mijn docent zou ik graag mijn PWS doen op de TuE over pijnstillers tijdens hun VWO werkweek

Inschrijven bij de TuE voor de werkweek

6-apr

14:00

1

Thuis

Het opstellen van een plan voor PWS

Het bedenken van een hoofdvraag is gelukt, maar ben nog niet zeker van mijn

Nadenken over de deelvragen

85

deelvragen 23-apr

16:00

1/2

Thuis

Inschrijven en motivatiemail schrijven voor werkweek TuE

Het inschrijven en schrijven van een motivatiemail is goed gelukt, nu wachten op antwoord.

XX

17-jun

11:30

1/2

Op school

Beginnen vragen van TuE uit te werken

Het zijn moeilijke vragen dus ben tot nu toe nog bezig geweest met informatie zoeken voor de antwoorden

De vragen verder uitwerken

17-jun

16:15

2

Thuis

Vragen TuE uitwerken

Ik heb opdracht 3 afgerond, opdracht 1 en 2 begrijp ik niet helemaal

De vragen verder uitwerken

19-jun

9:30

2

Op school

Opdracht 2 van de vragen van de TuE uitwerken

Opdracht 2 begreep ik nu en heb het deels gemaakt, alleen ben ik niet tevreden met de tijd die ik eraan besteed heb.

De vragen verder uitwerken

24-jun

9:30

1

Op school

Opdracht 2 van de vragen van de TuE uitwerken

Ik ben nog steeds bezig met opdracht 2, ik zat enigszins vast maar heb nu een nieuwe goede bron gevonden

De vragen verder uitwerken

24-jun

10:30

1

Op school

Pws-gesprek

het pwsgesprek ging goed, mevr.

Bartholomeus heeft me nog enkele aanwijzingen gegeven voor de hoofd- en deelvragen

De vragen verder uitwerken

9-jul

13:30

3

Thuis

Opdracht 1 van de vragen van de TuE uitwerken

Ik heb nu het volledige deel over aspirine klaar, maar ben nog steeds niet tevreden over mijn werktempo

Morgen deel over paracetamol volledig afmaken

86

10-jul

13:00

3

Thuis

Opdracht 1 van de vragen van de TuE uitwerken

Ook het volledige deel over paracetamol is klaar.

Bezig met opdracht 2 van de vragen van de TuE

28-jul

13:00

3

Thuis

Opdracht 4 t/m 8 van de vragen van de TuE uitwerken

Ik ben er al aardig mee op weg alleen begrijp ik zeer weinig over HPLC en de kalibratielijn

Opdrachten afmaken

29-jul

13:45

3

Thuis

Vragen TuE afgemaakt

Ik heb de vragen van de TuE af en opgestuurd, ik begreep nog een klein deel niet, maar dat heb ik er in de mail bijgezet.

Bezig met het opstellen van eigen PWS

1-aug

14:30

2

Thuis

Stukje over Ibuprofen geschreven

Ik ben al een aardig eindje op weg met de paragraaf over ibuprofen. Ik ben wel aardig tevreden over wat ik in deze twee uren heb gedaan.

De paragraaf over ibuprofen afmaken en beginnen met caffeine.

20-aug

11:10

1

Op school

Stofeigenschap pen uitgezocht

Dit was vrij gemakkelijk om te doen en heb het ook binnen ĂŠĂŠn uur kunnen afronden

Volgende hoofdstuk starten

25-aug

13:30

4

TuE

Synthese van Aspirine

We moesten met voor ons onbekende materialen werken, zoals een buchnertrechte r en een koeler, dus dit ging in het begin wat moeizaam, maar het resultaat was vrij goed

Morgen bezig met de synthese van Paracetamol

26-aug

8:30

4

TuE

Synthese van Paracetamol

Doordat we nu gewend waren aan de materialen en technieken, verliep dit goed

Vanmiddag gaan we beginnen met het analyseren van onze producten

87

en vrij snel 26-aug

13:30

4

TuE

Kook- en smeltpunt analyse van onze eigen pijnstillers en IRspectroscopie

Dit deden we met apparaten die vrij gemakkelijk waren om te gebruiken en af te lezen, het kostte wel veel tijd, maar we hadden wel vrij nauwkeurige resultaten

Morgen ochtend gaan we verder met analyseren

27-aug

8:30

4

TuE

Bepalen met welke frequentie licht we onze HPLC moesten doen, een verdunningsree ks maken en HPLC uitvoeren

De frequentie bepalen en de verdunningen maken gingen goed, alleen waren er problemen met het HPLC apparaat, waardoor we dit niet konden uitvoeren

Vanmiddag beginnen met de poster voor de posterpresentatie van donderdagmiddag

27-aug

13:30

4

TuE

Poster maken voor de posterpresentat ie

We hadden een groepje met creatieve mensen, dus het plan was er al vrij snel. Ook de uitvoering verliep goed

Morgen de poster afmaken

28-aug

8:30

4

TuE

Poster maken voor de posterpresentat ie

Na flink doorwerken hadden we de poster af en we waren erg tevreden met het resultaat

Vanmiddag de posterpresentatie

28-aug

13:30

4

TuE

Posterpresentat ie

De presentatie ging goed, alleen stelden de jury en de professoren soms wel erg moeilijke vragen. We hebben helaas geen prijs gewonnen.

Thuis al mijn resultaten uitwerken en verder met het hoofdstuk over cafe誰ne

1-sep

11:10

3/4

Op school

Hoofdstuk over cafe誰ne maken

Doordat ik tot nu toe weinig tempo heb, heb ik dit hoofdstuk wat sneller gemaakt, maar wel zo goed

Deze week verder met het hoofdstuk over cafe誰ne

88

mogelijk 8-sep

11:10

3/4

Op school

Hoofdstuk over cafe誰ne afgerond en hoofdstuk over nsaids geschreven

Dit ging redelijk vlot en goed, wel denk ik dat ik een deel van mijn plan moet gaan schrappen, vanwege tijdgebrek

verder werken en morgen een pwsgesprek

9-sep

12:00

1/4

Op school

Pws-gesprek

Het gesprek liep goed, wel hebben we besloten dat ik toch wel wat ga schrappen uit mijn plan.

Een nieuwe indeling en inhoudsopgave maken

10-sep

11:10

3/4

Op school

Hoofdstuk over NSAID afgerond en gestart met paracetamol

Ik begin eindelijk het tempo er in te krijgen en ben erg tevreden over mijn resultaten.

Het hoofdstuk over paracetamol afmaken

16-sep

20:30

1

thuis

Inhoudsopgave nog enigszins aangepast en het hoofdstuk over paracetamol afgemaakt.

Ik heb een iets beter idee gekregen wat ik nou wil met mijn pws en heb weer een hoofdstukje afgerond

Hoofdstuk over opiaten maken

18-sep

13:1 0

1/2

Op school

Pws-gesprek

Ik had een aantal vragen en die heb ik nu beantwoord gekregen, dus ik kan nu weer een heel eind verder werken.

Verder werken

23-sep

9:10

1

Op school

Hoofdstuk over opiaten afgerond

Ik had hiervoor een goede bron, dus dit ging vrij snel.

Beginnen met het uitwerken van mijn onderzoek.

5-nov

19:00

1

thuis

pws doorgekezen en aangepast

ik was niet helemaal tevreden over mijn opbouw, dus deze heb ik wat aangepast

indeling verder aanpassen

20-nov

20:00

1 1/2

thuis

Ik wou toch nog graag iets met biologie erin, waardoor ik een hoofdstuk over pijn heb aangemaakt.

Ik heb hiervan de helft gemaakt.

De volgende paragraaf maken en beginnen met uitwerken van onderzoek.

24-nov

10:30

1 1/2

Op school

Verder bezig geweest met het hoofdstuk

Het ging vrij vlot alleen is wel een beetje

Dit hoofdstuk afronden en de rest van mijn theoriedeel even goed

89

over pijn

moeilijk, maar met meerdere bronnen probeer ik een duidelijk verhaal te krijgen

nakijken

27-nov

16:00

3 1/2

Thuis

Het literatuuronderz oek afgerond en een inleiding en een voorwoord geschreven.

Dit ging goed, alleen moet ik mijn bronnen nog wel even goed uitwerken

Bronnen uitwerken

29-nov

17:00

3

Thuis

Mijn PWS gecontroleerd en een literatuurlijst gemaakt

Ik was hier erg lang mee bezig en er zaten nog veel fouten in, maar heb de proefversie ingeleverd

Het onderzoek uitwerken

2-dec

9:10

1

Op school

PWS verbeteren en controleren

11-dec

15:30

3

Thuis

Onderzoek uitwerken

Dit ging wel vrij vlot, ik zat alleen even in de knoop bij de HPLC technieken

Verder met het uitwerken

13-dec

8:30

1

Thuis

Werkwijze voor synthese uitwerken

Hier was ik erg snel mee klaar, omdat ik gewoon de werkwijze heb gebruikt die we op de universiteit ook gebruikten

Uitwerken van de analysetechnieken

17-dec

15:00

3

Thuis

Analyse technieken uitwerken

Dit duurde best lang, omdat ik plotseling niks meer begreep van de HPLC, maar ik ben er uiteindelijk uitgekomen

IR-spectrometrie uitwerken

19-dec

16:00

2

Thuis

Analyse technieken uitwerken

Deze paragraaf heb ik nu afgerond en ben begonnen met de volgende paragraaf

Verder met het uitwerken van practicum

21-dec

14:00

3

Thuis

Synthese en analyse hoofdstuk uitwerken

Ondanks ik alle resultaten al had, duurde het nog vrij lang om

Verder met het uitwerken

90

De laatste stukken controleren

alles netjes uit te werken 22-dec

13:00

3

Thuis

Synthese en analyse hoofdstuk uitwerken

Ik heb dit hoofdstuk nu af en ben begonnen met het uitwerken van de conclusie

23-dec

09:00

4

Thuis

Conclusie en nawoord schrijven en pws afronden

Ik heb mijn pws helemaal afgerond

18-jan

13:30

4

Thuis

Controleren op taalfouten

Ondanks een eerdere controle vond ik nu toch nog een aantal fouten, mede door een controle van mijn vader

94

91

Conclusie uitwerken

Verder controleren

LITERATUURLIJST: BOEKEN:

1.

Altijd pijn, wat is hier aan te doen?, Prof. Dr. Wouter W.A. Zuurmond, Immerc BV 2005

2.

Caffeine, Chemistry, Analysis, Function and Effects, Victor R. Preedy, The Royal Society of Chemistry 2012

3.

Geneesmiddelenkennis voor doktersassistenten, J. van Amerongen en H. Elling, Bohn Stafleu van Loghum 2009

4.

Synthesis of Essential Drugs, Ruben Vardanyan en Victor Hruby, Elsevier BV 2006

5.

Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel en B.S. Furniss, Longman Group UK limited 1989

92

ARTIKELEN:

Mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid Δ 9tetrahydrocannabiorcol, Clive Gentry, Lisa Alenmyr, Dan Killander, Simon E Lewis, Anders Andersson, Bernard Bucher, Jean-Luc Galzi, Olov Sterner, Stuart Bevan, Edward D Högestätt & Peter M Zygmunt, Nature Communications, 22 november 2011 2. Opiaten, L.H.E Maat, Chemische Feitelijkheden editie 27 nr. 120, 29 april 2009 1.

93

OVERIGE BRONNEN: Websites: 1.

3.nd.edu, URL: http://www3.nd.edu/~enviro/design/caffeine.pdf

2.

Acetylsalicylzuur, URL: http://www.acetylsalicylzuur.info//

3.

Aljevragen.nl, URL: http://www.aljevragen.nl/sk/analyse/ANA168.html

4.

Apotheek.nl, URL: http://www.apotheek.nl/Medische_informatie/Medicijnen/Producten/Ibuprofen.asp x?mId=10704&rId=385#L2

5.

Aspirine geschiedenis, URL: http://www.aspirine.nl/aspirine/historie.asp

6.

Aspirine, URL: http://www.Aspirine.nl/

7.

Chemistryexplained.com, URL: http://www.chemistryexplained.com/

8.

Chemwiki, URL: http://chemwiki.ucdavis.edu/Analytical_Chemistry/Analytical_Chemistry_2.0/10_Spe ctroscopic_Methods/10C%3A_UV%2F%2FVis_and_IR_Spectroscopy

9.

Gezondheidsplein, URL: http://www.gezondheidsplein.nl/aandoeningen/nociceptievepijn/behandeling/item42235

10.

Mens&gezondheid, URL: http://mens-en-gezondheid.infonu.nl/diversen/48344Ibuprofen-Aspirine-Paracetamol-wat-zijn-de-verschillen.html

11.

Mpbio.com, URL: http://www.mpbio.com/

94

12.

Nl.265health.com, URL: http://nl.265health.com/conditions-treatments/painmanagement/1002005783.html#.VHnxabfwtdg

13.

RSC.org, URL: http://www.rsc.org/learn-chemistry/resources/chemistry-in-yourcupboard/nurofen

14.

Teacherweb.com, URL: http://teacherweb.com/AW/ColegioArubano/Johnvanderpluijm/apt21.aspx

15.

Udel.edu, URL: http://udel.edu/~danikoll/history.html

16.

Voedingscentrum, URL: http://www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/cafeine.aspx

Filmpjes: 1.

Analysemethodes- HPLC, Jan Willem Eckhardt, 28 maart 2013, URL: https://www.youtube.com/watch?v=fYzV31UbuzA

2.

How do pain reliever work?, George Zaiden, 26 juni 2012, URL: https://www.youtube.com/watch?v=9mcuIc5O-DE

3.

Paracetamol, Aflevering seizoen 7 van De Rekenkamer KRO, 22 mei 2014, URL: http://derekenkamer.kro.nl/seizoenen/seizoen_7_2014/afleveringen/22-05-2014

4.

Zenuwpijn - Wat is zenuwpijn en hoe herken je het?, GezondheidspleinTV, 16 juni 2011, URL:http://www.youtube.com/watch?v=J1fRV9kBcrs

Documenten: 1.

Praktische Handleiding analytisch practicum, Technische Universiteit Eindhoven, Faculteit Scheikundige Technologie

2.

Preparation of Paracetamol from 4-aminophenol and Ethanoic anhydride, Sambit Bikas Pal, Indian Institute of Science Education & Research, Kolkata, URL: http://sam.botcyb.org/reports/chem102report.pdf

3.

Theoretische Handleiding analytische practicum, Technische Universiteit Eindhoven, Faculteit Scheikundige Technologie

4.

Vraagbaak- Pijnstillers- controle op aanwezigheid werkzame stof, URL: http://www.google.nl/url? sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CDAQFjAA&url=http%3A%2F %2F145.103.105.199%2FTechniek12%2FCD15%2Fpraktische%2520opdrachten %2Fscheikunde%2FPijnstillers%2FControle%2520op%2520werkzame%2520stof %2Fleerling%2FVraagbaak %2520.doc&ei=JKyRVLXeN8npaJWdgbAE&usg=AFQjCNHvK74GAkGc9_i_X49MKZhZA 7gesA&sig2=85ehhSNaoyXYbMCYhkDgGw 95

BRONNENLIJST FIGUREN: 96

1.

Figuur 1: Boek: Altijd pijn, wat is hier aan te doen?, Prof. Dr. Wouter W.A. Zuurmond, Immerc BV 2005

2.

Figuur 2: URL: http://peaasi.ee/kuidas-aju-tootab/

3.

Figuur 3: URL: http://www.spreekuurthuis.nl/themas/chronische_pijn/informatie/wat_is_pijn/mod el_van_loeser

4.

Figuur 4: URL: http://www.azsintjozef.be/Algemene-ziekenhuizen/SiteRoot/Sites/Sites-AZ/AZ-AZ-Sint-Jozef/Zorgbehandeling/Medischedisciplines/Medische-disciplines-Anesthesie/Pijnmeting-op-de-afdeling.html

5.

Figuur 5: URL: http://olympiadeschool.slo.nl/school/Leerplan/Scheikunde/

6.

Figuur 6: Boek: Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel en B.S. Furniss, p996

7.

Figuur 7: URL: http://journalclubnl.wordpress.com/2009/05/28/fda-comiteadviseert-lagere-doses-paracetamol/

8.

Figuur 8: URL: http://www.umsl.edu/~orglab/experiments/ACETAMP.html

9.

Figuur 9: URL: http://images.ddccdn.com/pro/images/c5a243a6-da46-4bdb-9e3bb0c88d5f403e/image-02.jpg

10.

Figuur 10: Boek: Synthesis of Essential Drugs, Ruben Vardanyan en Victor Hruby, Elsevier BV 2006

11.

Figuur 11: URL: http://www.food-info.net/nl/national/ww-thee.htm

12.

Figuur 12: Boek: Caffeine, Chemistry, Analysis, Function and Effects, Victor R. Preedy, The Royal Society of Chemistry 2012

13.

Figuur 13: URL: http://www.astronomie.be/stevens/cma/drugs.htm

14.

Figuur 14: Artikel: Opiaten, L.H.E Maat, Chemische Feitelijkheden editie 27 nr. 120, 29 april 2009

15.

Figuur 15: Artikel: Opiaten, L.H.E Maat, Chemische Feitelijkheden editie 27 nr. 120, 29 april 2009

16.

Figuur 16: URL: https://www.google.nl/search? q=arachidonic+acid+cox+1+cox+2&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ei=2vt5VOHvKsTD OevsgbAG&ved=0CAgQ_AUoAQ&biw=1280&bih=637#facrc=_&imgdii=_&imgrc=sdux CtIwEoLBYM%253A%3BjtUWNqjBGuwrzM%3Bhttp%253A%252F 97

%252Fwww.nature.com%252Fnm%252Fjournal%252Fv5%252Fn6%252Fimages %252Fnm0699_622.gif%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.nature.com%252Fnm %252Fjournal%252Fv5%252Fn6%252Ffull%252Fnm0699_621.html%3B420%3B282 17.

Figuur 17: URL: http://www.thedrugstorelimited.com/shopping/Product-PanadolExtra-(Nigerian)_503.aspx

18.

Figuur 18: URL: http://www.newpharma.be/apotheek/bayerhealthcare/464251/aspirine-cafeine-tabletten-30.html

19.

Figuur 19: Document: Praktische Handleiding analytisch practicum, Technische Universiteit Eindhoven, Faculteit Scheikundige Technologie

20.

Figuur 20: Document: Praktische Handleiding analytisch practicum, Technische Universiteit Eindhoven, Faculteit Scheikundige Technologie

21.

Figuur 21: URL: http://nl.wikipedia.org/wiki/Buis_van_Thiele#mediaviewer/File:Thiele_Tube_V3.png

22.

Figuur 22: URL: http://pioneer.netserv.chula.ac.th/~skitipat/hplc/howto.html

23.

Figuur 23: URL: http://teacherweb.com/AW/ColegioArubano/Johnvanderpluijm/apt21.aspx

24.

Figuur 24: URL: http://chemwiki.ucdavis.edu/Physical_Chemistry/Spectroscopy/Vibrational_Spectros copy/Infrared_Spectroscopy/Infrared%3A_Interpretation

25.

Figuur 28: uit bestand van de Technische Universiteit Eindhoven

26.

Figuur 29: uit bestand van de Technische Universiteit Eindhoven

27.

Figuur 30: URL: http://bestlab.baen.tamu.edu/spectrometer.html

28.

Figuur 31: URL: http://chemwiki.ucdavis.edu/Analytical_Chemistry/Analytical_Chemistry_2.0/10_Spe ctroscopic_Methods/10C%3A_UV%2F%2FVis_and_IR_Spectroscopy

29.

Figuur 35: uit bestand van de Technische Universiteit Eindhoven

30.

Figuur 36: uit bestand van de Technische Universiteit Eindhoven

98

99