REACH und QSAR – Ein Leitfaden für kleine und mittlere Unternehmen by Leuphana Universität Lüneburg

Institut für nachhaltige Chemie und Umweltchemie

REACH und QSAR Ein Leitfaden für kleine und mittlere Unternehmen

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reach und qsar // zusammenfassung

zusammenfassung Im Rahmen ihrer Vorbereitungen auf die bevorstehende REACHAnmeldefrist müssen die Verantwortlichen in Unternehmen sich überlegen, auf welche Weise sie für bereits vorregistrierte Substanzen noch fehlende Daten beschaffen wollen. Ob und in welchem Umfang dabei von in silico-Methoden Gebrauch gemacht werden soll, hängt von verschiedenen Umständen ab, wie —— Art, Anzahl und Diversität der zu registrierenden Substanzen, —— Anzahl und Art der zu beschaffenden Daten, —— Verfügbarkeit der erforderlichen Ressourcen (voraussichtlich begrenzte Laborkapazitäten in 2017 und 2018, Verfügbarkeit von in silico-Vorhersageprogrammen in „REACH-Qualität“), —— Verfügbarkeit der entsprechenden Expertise im Unternehmen.

Weder hat sie Positivbeispiele veröffentlicht noch eine Auswertung der bisher bei ihr eingegangenen QSAR-Ergebnisse vorgestellt. Es herrscht daher Verunsicherung bei den Unternehmen, wie ein „ECHA-festes“ QSAR-Ergebnis im Registrierungsdossier auszusehen hat. Bei dieser Sachlage neigen die für REACH Verantwortlichen eher zu traditionellen (Tier-)Versuchen, ganz im Gegensatz zur Intention der REACH-Verordnung. Diese Broschüre kann den dringenden Bedarf für ECHA-feste Musterdossiers mit QSAR-Ergebnissen selbstverständlich nicht decken, sie gibt aber generelle Informationen zur Nutzung von in silico-Werkzeugen und zeigt existierende, im Prinzip verwendbare QSAR-Modelle auf.

Insgesamt sollten möglichst frühzeitig Aufwand, Kosten und Zeitrahmen traditioneller experimenteller Studien, die sich von Fall zu Fall unterscheiden, gegen diejenigen von in silico-Methoden abgewogen werden. Ein weiterer wichtiger Gesichtspunkt dabei ist die Akzeptanz von in silico-Ergebnissen bei der ECHA. Grundsätzlich muss die ECHA solche Daten akzeptieren, falls bestimmte Qualitätskriterien erfüllt sind, die u. a. in dieser Broschüre beschrieben werden. Die ECHA hat ihren Auftrag bezüglich QSAR bisher nicht erfüllt*.

* „Die Agentur ermittelt und verbreitet … Leitlinien für die Ermittlung von (Q)SAR-Ergebnissen, die diese Voraussetzungen erfüllen, und veröffentlicht Beispiele hierfür.“ (REACH-Verordnung Anhang XI Abschnitt 1.3)

reach und qsar

reach und qsar // Inhalt

inhalt

1 Einleitung 2 REACH 2.1 Einf端hrung 2.2 Das Registrierungsdossier 2.3 Erforderliche Stoffdaten 3 Einf端hrung zu QSAR 4 Anforderungen an QSAR-Ergebnisse zur Verwendung in REACH-Verfahren 4.1 Anforderungen an ein QSAR-Modell 4.2 Anforderungen an eine konkrete QSAR-Vorhersage 5 Vorgehensweise bei Registrierung eines Stoffes 5.1 Identifizierung des Stoffes 5.2 Nutzung von Datenbanken 5.3 In silico-Methoden 5.3.1 Read-across 5.3.2 QSAR 6 Was geschieht nach Einreichen des Dossiers? 7 Verzeichnis der Anh辰nge der REACH-Verordnung 8 Glossar 9 Zitierte Literatur 10 Weiterf端hrende Literatur 11 Adressen

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1 einleitung Von der finalen Frist (31.5.2018) zur Registrierung chemischer Stoffe unter REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals – Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe) sind besonders kleine und mittlere Unternehmen betroffen: Einerseits fallen unter diese Frist Produkte relativ geringer Produktionsmengen (1–100 Tonnen pro Jahr und Hersteller), die bei kleineren Unternehmen einen erheblichen Anteil des Geschäfts ausmachen dürften, andererseits fallen für solche Unternehmen die Kosten der Registrierung, vor allem der Datenbeschaffung durch Experimente, besonders ins Gewicht. QSAR-Modelle (Quantitative Structure-Activity Relationships) sind ein kostengünstiges Werkzeug, mit dem Datenlücken zu Substanzeigenschaften gefüllt werden können. Die Benutzung dieses Werkzeugs ist in der REACH-Verordnung ausdrücklich vorgesehen. Trotzdem haben die Registranten bisher nur sehr spärlich Gebrauch von QSARAbschätzungen gemacht, während sie Alternativen wie read-across und weight of evidence häufig benutzten.1 Von mehreren möglichen Gründen dafür sollen hier zwei genannt werden: Erstens hat die ECHA (European Chemicals Agency) keine aktuellen Positivbeispiele für QSAR-Verwendung in Registrierungsdossiers publiziert,2,3 zweitens ist es nicht einfach, „ready to use“ verfügbare QSAR-Modelle hoher Qualität aufzufinden. Die umfangreiche Dokumentation der ECHA zur Datenbeschaffung für die einzelnen Endpunkte ist in dieser Hinsicht unzureichend und trotz der angegebenen teils aktuellen Erscheinungsdaten meist auf dem Stand von 2008 stehen geblieben.4-8 In dem ECHA-Bericht von Juni 2014 steht lediglich, für welche Endpunkte QSAR-Ergebnisse eingereicht wurden,1 es geht daraus nicht hervor, welche Modelle benutzt wurden, wie zugänglich diese Modelle sind oder welche dieser Modelle die ECHA akzeptiert. Auch das sonstige, sehr umfangreiche REACH-Informationsmaterial der ECHA und der BAuA (Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin) beantwortet nicht die Frage, welche für die ECHA akzeptablen QSAR-Modelle für welche Endpunkte verfügbar sind. Für zukünftige Registranten wäre dies eine wertvolle Information, jedoch findet sich selbst in speziell für kleinere Unternehmen erstelltem Informationsmaterial kein praktischer Hinweis dazu.9 Die vorliegende Broschüre will diesem Informationsmangel abhelfen und die Unternehmen insoweit bei der jetzt dringlich werdenden Datenbeschaffung unterstützen. Die in dieser Broschüre vorgestellten Methoden lassen sich natürlich nicht nur im Rahmen von REACH anwenden, sondern generell, wenn Datenlücken für Stoffe vorhanden sind. Dies kann im Rahmen der Bewertung von bisher unbekannten Nebenprodukten einer Synthese der Fall sein, aber auch bei Stoffen, die im Metabolismus, bei der Abwasserbehandlung oder in der Umwelt entstehen oder aus Altlasten freigesetzt werden. Auch für Produktoptimierungen und für das gezielte Design neuer Stoffe sind diese Methoden anwendbar und nützlich.

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reach und qsar // reach

2 reach 2.1 Einführung Seit 1.6.2007 gilt in der EU die REACH-Verordnung.10 Die im Folgenden benutzten Ausdrücke „Artikel nn“ und „Anhang nn“ bezeichnen Artikel und Anhänge dieser Verordnung. REACH soll die menschliche Gesundheit und die Umwelt bestmöglich vor Gefahren schützen, die von Chemikalien ausgehen. Solche Gefahren treten bei bestimmungsgemäßem Umgang mit Chemikalien auf (Arbeitsschutz), bei unbeabsichtigter Freisetzung (Unfälle oder Leckagen), aber auch bei beabsichtigter Freisetzung (z. B. Feuerlöschmittel) oder bei Freisetzung während der Lebensdauer oder am Ende des Lebenszyklus eines Produkts. Gemäß REACH-Verordnung dürfen Chemikalien in Mengen von >1 Tonne pro Jahr und Hersteller nur noch dann hergestellt oder in das EU-Gebiet importiert, in Verkehr gebracht oder verwendet werden, wenn sie ein Registrierungs- und gegebenenfalls Zulassungsverfahren durchlaufen haben, in dem der Hersteller/Importeur anhand von Daten nachweist, dass die Verwendung der Substanz die menschliche Gesundheit und die Umwelt nicht nachteilig beeinflusst. Die REACH-Verordnung ist daher von zentraler Bedeutung für alle Unternehmen, die Chemikalien und chemische Produkte (z. B. Zubereitungen) herstellen und auf den Markt bringen (Artikel 1 und 5). Das zentrale Motto von REACH ist „Ohne Daten kein Markt“ (Artikel 5). Bei Beschaffung der erforderlichen Substanzdaten sollen Tierversuche an Wirbeltieren möglichst vermieden werden. Insbesondere sind wiederholte Tierversuche verboten, und auch sonst soll Doppelarbeit vermieden werden. Falls mehrere Hersteller denselben Stoff registrieren wollen, sind sie deshalb gehalten, die ihnen vorliegenden Substanzdaten untereinander auszutauschen und eine gemeinsame Registrierung anzustreben. Insgesamt ist die REACH-Verordnung von dem Bestreben geleitet, größtmögliche Transparenz zwischen allen Beteiligten zu ermöglichen, sie fordert daher die Weitergabe aller relevanten Informationen zwischen den Akteuren in beiden Richtungen der Lieferkette. Alle REACH-Verfahren werden von der für diesen Zweck gegründeten ECHA in Helsinki durchgeführt. Neue Stoffe können unter Vorlage umfangreicher Daten jederzeit registriert werden; für die Registrierung von bereits bei REACH-Inkrafttreten in Verkehr befindlichen Stoffen (Phase-in-Stoffe) gelten Fristen, die sich nach der Produktions- oder Importmenge pro Jahr und Hersteller richten. Die Registrierungsfristen für hochvolumige (und für besonders besorgniserregende) Phase-in-Stoffe sind bereits abgelaufen. Im letzten Schritt (bis zum 31.5.2018) müssen alle Phase-in-Chemikalien mit vergleichsweise niedriger Jahresproduktion (1–100 t pro Jahr und Hersteller) registriert werden. Jeder Phase-in-Stoff, der bis zum 31.5.2018 nicht unter Vorlage aller relevanten Daten registriert ist, darf dann in der EU nicht mehr vermarktet werden, sofern er nicht als „Neustoff“ registriert wird. Die ECHA erwartet, dass in dieser Stufe bis zu 70.000 Registrie-

rungsdossiers eingereicht werden, das sind dreimal mehr als in einer der beiden vorigen Phasen.11 REACH bürdet den Herstellern und den nachgeschalteten Anwendern und Händlern umfangreiche Pflichten auf, von denen hier nur diejenigen aufgeführt sind, zu deren Erfüllung computerbasierte Methoden („in silico-Methoden“) beitragen können. Die Registrierungspflicht für jeden Stoff, von dem mehr als eine Tonne pro Jahr produziert/importiert wird, umfasst insbesondere die Pflicht, —— für jeden Stoff ein Registrierungsdossier vorzulegen, —— bei der Datenbeschaffung unnötige Tierversuche zu vermeiden (Artikel 13), —— nach erfolgter Registrierung das Stoffdossier aktuell zu halten und die ECHA zu benachrichtigen, sobald sich Änderungen ergeben, die bei einer Registrierung anzugeben wären (Artikel 22), —— weitere Informationen zu liefern, falls die ECHA oder die zuständige nationale Behörde solche anfordert (Artikel 41 und 46). 2.2 Das Registrierungsdossier Für jeden zu registrierenden Stoff hat der Registrant ein technisches Dossier vorzulegen. Das technische Dossier muss neben Angaben zum Registranten und zur Stoffidentität mindestens Folgendes enthalten (Artikel 10 und Anhang VI): —— Informationen zum Produktionsvolumen (Größenordnung 1–10, 10–100, 100–1.000, über 1.000 Tonnen pro Jahr und Hersteller) und zu identifizierten Verwendungen des Stoffes (Anhang VI Abschnitt 3), —— Einstufung und Kennzeichnung gemäß Anhang VI Abschnitt 4 (die dort erwähnte Richtlinie 67/548/EWG ist inzwischen durch die CLP-Verordnung12 ersetzt), —— Leitlinien für die sichere Verwendung gemäß Anhang VI Abschnitt 5, —— Studienzusammenfassungen für die gemäß den Anhängen VII–X gemachten Angaben, —— bei Stoffen von 1 bis unter 10 Tonnen pro Jahr Angaben über die Exposition gemäß Anhang VI Abschnitt 6, —— bei Stoffen ab 10 Tonnen pro Jahr einen Stoffsicherheitsbericht im Format von Anhang I, einschließlich Prüfung auf Persistenz, Bioakkumulation und Toxizität (PBT- oder vPvB-Eigenschaften),13 nach Durchführung einer Stoffsicherheitsbeurteilung (Artikel 14), —— bei Stoffen ab 100 Tonnen pro Jahr Vorschläge, wie eventuell erkannte Datenlücken geschlossen werden sollen (Artikel 12), —— umfangreiche Angaben zu physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften (Toxizität und Ökotoxizität) und zum Verhalten und Verbleib in der Umwelt, wie in den Anhängen VII–XI aufgelistet. Falls darüber hinaus relevante Daten zu physikalischchemischen Eigenschaften, zur Toxizität und zur Ökotoxizität vorhanden sind, so sind auch die vorzulegen. Diese Daten sind die Grundlage für alle anderen obigen Punkte, sie werden in der

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anschließenden Dossierbewertung durch die ECHA geprüft. Auf ihnen beruhen auch eine eventuelle Stoffbewertung durch die zuständige nationale Behörde und das weitere Vorgehen der ECHA (Artikel 48). 2.3 Erforderliche Stoffdaten Die erforderlichen Angaben sind nach Jahresproduktion gestaffelt; für Substanzen mit Jahresproduktion zwischen 1 und 10 bzw. zwischen 10 und 100 Tonnen/Jahr sind sie in den Anhängen VII bzw. VIII der REACH-Verordnung aufgelistet, siehe Tabelle 1 (Seite 6), Spalte 1. Besonders die Toxizitätsangaben erfordern für jeden Stoff zahlreiche Experimente. Solche Experimente sind zeit- und personalintensiv, verursachen einen hohen Dokumentationsaufwand und sind somit teuer. Toxizitätsuntersuchungen benötigen oft eine große Anzahl von Versuchstieren, insbesondere auch Wirbeltieren. Eines der Ziele von REACH ist es, trotz der zahlreichen zu erbringenden Stoffdaten den Verbrauch an Versuchstieren einzuschränken (Artikel 25(1)), daher sind Experimente an Wirbeltieren nur noch als letzter Ausweg erlaubt, wenn alle anderen Möglichkeiten zur Beschaffung der relevanten Information nicht zielführend sind. Zu diesem Zweck werden in Artikel 13(1) und im Anhang XI der REACH-Verordnung ausdrücklich Verfahren empfohlen, die keine Versuchstiere erfordern, wie —— Tests an Enzymen, Zellen oder Mikroorganismen (in-vitro-Tests), —— Zusammenfassung ähnlicher Substanzen in Gruppen („Kategorien“) und Analogieschluss innerhalb einer Kategorie (grouping und read-across),32 —— Verwendung von QSAR. Die beiden Letzteren sind nichtexperimentelle Verfahren, sie finden in silico statt, d. h. im Computer.4 Solche Methoden der Chemieinformatik liefern in geeigneten Fällen die erforderlichen Daten sehr viel schneller und preiswerter als die experimentellen Methoden. Sie sind daher im Kontext von REACH zunehmend interessant. Eine besondere Rolle spielt die Bioabbaubarkeit. Obwohl sie keine physikochemische oder (öko)toxikologische Eigenschaft, sondern eine Umwelteigenschaft ist, wird sie sogar für niedervolumige Chemikalien experimentell getestet (Anhang VII). Der Grund dafür ist, dass ein im Test leicht bioabbaubarer Stoff in der Umwelt wahrscheinlich schnell und vollständig abgebaut wird, sodass er keine Bedenken bezüglich Ökotoxizität oder Bioakkumulation hervorruft. Ein solcher Stoff muss daher laut den Anhängen VIII und IX weniger intensiv getestet werden als ein nicht leicht bioabbaubarer. Umgekehrt löst schlechte Bioabbaubarkeit (persistent oder sehr persistent) zusammen mit Bioakkumulation und eventuell Toxizität erhöhte Besorgnis aus (PBTund vPvB-Stoffe).

Es wäre daher sehr wertvoll, auch die Bioabbaubarkeit zuverlässig in silico vorhersagen zu können. Mehrere Computerprogramme zur Vorhersage der Bioabbaubarkeit sind verfügbar.

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Tabelle 1 REACH-Endpunkte, zugehörige verfügbare QSAR-Modelle mit breitem Anwendungsbereich bzw. Plattformen mit solchen Modellen, nützliche Literatur zu QSAR zu den einzelnen Endpunkten, und Firmen, die kommerziell QSAR-Modelle bzw. QSAR-Vorhersagen anbieten. a endpunkt

Verfügbare Modelle und Plattformenb

Nützliche Literatur zu QSARs

7.2 Schmelzpunkt

EPI-Suite, OCHEM, TEST, Lit. 14

7.3 Siedepunkt

ACD, EPI-Suite, OCHEM, TEST, Lit. 16

15, 17

Softwarefirmen, die kommerziell Modelle anbietenc

Anhang vii, >1 t jahresproduktion ACD

7.4 Dichte

ACD, TEST

ACD

7.5 Dampfdruck

ACD, EPI-Suite, TEST

15, 18, 19

ACD

7.6 Oberflächenspannung

ACD, TEST

ACD

7.7 Wasserlöslichkeit

ACD, admetSAR, EPI-Suite, TEST

15, 20

Accelrys, ACD, MolCode

7.8 Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser

ACD, EPI-Suite, OCHEM, mehrere andere

15, 21

Accelrys, ACD, MolCode

7.9 Flammpunkt

ACD, TEST

15, 22, 23

ACD

7.10 Entzündlichkeit

7.11 Explosionsfähigkeit

7.12 Selbstentzündungstemperatur

7.13 Brandfördernde Eigenschaften 7.14 Granulometrie (Feststoffe) 8.1 Reizung oder Verätzung der Haut in vitro

8.2 Reizung der Augen in vitro

Doss.d, 24

8.3 Sensibilisierung durch Hautkontakt in vivo

Veganic

Doss., 24, 25

Accelrys, Lhasa, LMC, MolCode

8.4.1 Mutagenität in Bakterien

ACD, admetSAR, OCHEM, TEST, ToxRead, Veganic

24, 25

Accelrys, ACD, Leadscope, Lhasa, LMC, Molecular Networks, Multicase, MolCode

8.5.1 Akute Toxizität oral

ACD, admetSAR, TEST

Accelrys, ACD, LMC, Multicase, MolCode

9.1.1 Aquatische Kurzzeittoxizität an Wirbellosen (Daphnien)

ACD, EPI-Suite, TEST

25, 26

Accelrys, ACD, LMC, MolCode

9.1.2 Hemmung des Wasserpflanzenwachstums (Algen)

EPI-Suite

LMC, MolCode

9.2.1.1 Leichte biologische Abbaubarkeit

admetSAR, EPI-Suite, OCHEM, siehe auch Tab. 4

Accelrys, LMC, Multicase, MolCode

Anhang viii, >10 t jahresproduktion, zusätzlich zu den obigen 8.1.1 Reizung der Haut in vivo

ACD

Doss., 24

Accelrys, ACD, Lhasa, LMC, Molecular Networks, Multicase, MolCode

8.2.1 Reizung der Augen in vivo

ACD

Doss., 24

Accelrys, ACD, Lhasa, Multicase, MolCode

8.4.2 In vitro-Zytotoxizität an Säugerzellen oder Mikronukleustest

Leadscope, MolCode

8.4.3 In vitro-Genmutationstest

Doss., 24

Leadscope, Lhasa, Multicase

8.5.2 Akute Toxizität per Inhalation

Doss., 24

Accelrys, MolCode

8.5.3 akute Toxizität dermal

Doss., 24

MolCode

8.6.1 Kurzzeittoxizität (28 Tage) mit wiederholter Applikation an Tieren

8.7.1 Reproduktions-/Entwicklungstoxizität (Screeningtest an einer Tierart)

8.8.1 Toxikokinetik

Accelrys, Leadscope, Lhasa MolCode

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Verfügbare Modelle und Plattformenb

Nützliche Literatur zu QSARs

Softwarefirmen, die kommerziell Modelle anbietenc

9.1.3 Kurzzeittoxizität für Fische

ACD, admetSAR, EPI-Suite, TEST

Doss., 24, 25, 27

Accelrys, ACD, LMC, Multicase, MolCode

9.1.4 Hemmung der Atmung von Belebtschlamm (nicht erforderlich für leicht bioabbaubare Stoffe)

MolCode

9.2.2.1 Hydrolyse bei verschiedenen pH-Werten (nicht erforderlich für leicht bioabbaubare Stoffe)

EPI-Suite

9.3.1 Adsorptions-/DesorptionsScreening

ACD, EPI-Suite, OCHEM

ACD, MolCode

Anhang IX, >100 t Jahresproduktion, zusätzlich zu den obigen 7.15 Stabilität in org. Lösungsmitteln und Identität der Zerfallsprodukte 7.16 Dissoziationskonstante

ACD

7.17 Viskosität

TEST

ACD

8.4 Genotoxizität an somatischen Zellen

Doss.

Multicase

8.6.2 Subchronische Toxizität (90 Tage) an einer Nagetierart

Doss.

MolCode

Doss., 24

Molecular Networks, Multicase, MolCode

8.7.2 Pränatale Entwicklungstoxizität an einer Tierart

TEST, Veganic

8.7.3 Zweigenerationen-Prüfung der Reproduktionstoxizität an einer Tierart bzw. erweiterte Eingenerationen-Prüfung 9.1.5 Langzeittoxizität (Daphnien) 9.1.6.1 Langzeittoxizität für Fische im frühen Entwicklungsstadium

MolCode EPI-Suite

Doss., 28, 29

MolCode

9.1.6.2 Toxizität für Fischembryonen und Jungfische mit Dottersack 9.1.6.3 Wachstumstest an Jungfischen 9.2.1.2 – 9.2.1.4 Simulationstest des biologischen Endabbaus im Oberflächenwasser oder Boden oder Sediment (nicht erforderlich für leicht bioabbaubare Stoffe)

MolCode

9.2.3 Identifizierung der Abbauprodukte 9.3.2 Bioakkumulation in Fischen (BCF)

ACD, EPI-Suite, OCHEM, TEST, ToxRead, Veganic

9.4.1 Kurzzeittoxizität für terrestrische Wirbellose (z. B. Bienen)

admetSAR

Doss., 25, 30, 31

ACD, LMC, Multicase, MolCode MolCode

9.4.2 Wirkung auf Mikroorganismen im Boden 9.4.3 Kurzzeittoxizität für Pflanzen

Anhang X, >1.000 t Jahresproduktion, zusätzlich zu den obigen 8.6.3 chronische Toxizität 8.9.1 Karzinogenität

MolCode admetSAR, Veganic

Doss., 24, 25

Accelrys, Leadscope, Lhasa, Molecular Networks, Multicase, MolCode

reach und qsar // reach

endpunkt

Verfügbare Modelle und Plattformenb

Nützliche Literatur zu QSARs

Softwarefirmen, die kommerziell Modelle anbietenc

9.4.4 Langzeittoxizität für terrestrische Wirbellose 9.4.6 Langzeittoxizität für Pflanzen 9.5.1 Langzeittoxizität für Organismen im Sediment 9.6.1 Langzeittoxizität für Vögel

Doss.

Leere Felder: Keine Information vorhanden Vorhersage-Ergebnisse dieser Softwarepakete wie auch aller Modelle sind zwar schnell erstellt, bedürfen aber kritischer Bewertung durch Experten. c Links zu den Firmen: Accelrys: http://accelrys.com/products/discovery-studio/admet.html ACD: http://perceptahelp.acdlabs.com/help_v2012/index.php/Main_Page Leadscope: http://www.leadscope.com/ Lhasa: http://www.lhasalimited.org/ LMC: http://oasis-lmc.org MolCode: http://www.reachqsar.com d Mit „Doss.“ sind die Endpunkte bezeichnet, für die der ECHA am 1. 10. 2013 Dossiers mit QSAR-Ergebnissen vorlagen.1 Da es in dem Bericht um die Vermeidung von Tierversuchen geht, sagt er nichts über QSAR für physikochemische Endpunkte. a b

reach und qsar // einführung zu qsar

3 einführung zu QSAR Eine QSAR ist eine Gleichung, ein mathematisches Modell, das eine Eigenschaft einer chemischen Verbindung allein aus ihrer chemischen Struktur abzuschätzen (zu berechnen, vorherzusagen) erlaubt, im einfachsten Fall eine multilineare Gleichung: Y = ax1 + bx2 + cx3 + … + const. Y ist dabei die Zielgröße, die xi heißen Deskriptoren, sie drücken bestimmte Aspekte der Molekülstruktur in Zahlen aus. Die Regressionskoeffizienten a, b, c, … werden durch multilineare Regression oder andere mathematische Verfahren des maschinellen Lernens bestimmt. Die Bedeutung einer solchen Gleichung geht weit über ihre Anwendung bei der REACH-Registrierung hinaus, erlaubt sie doch, eine Substanzeigenschaft zu berechnen, lange bevor die Substanz synthetisiert ist, und somit gezielt Verbindungen mit erwünschten Eigenschaften zu entwerfen. Woher aber kommt eine QSAR-Gleichung? Eine QSAR-Gleichung ist die mathematische Formulierung eines Erfahrungsschatzes, der durch Experimente an zahlreichen Verbindungen (Trainingssatz und Testsatz, siehe Glossar) erhalten wurde. Eine QSAR-Gleichung beschreibt zunächst die Daten, also die bekannten Zahlenwerte der Zielgröße der Trainingssatz-Verbindungen. Wenn sie das erfolgreich tut, so vermutet man, dass sie auch die Werte der Zielgröße für ähnliche Verbindungen zu berechnen in der Lage sein wird. Das muss mithilfe eines Testsatzes überprüft werden. Das zentrale Dogma der QSAR und verwandter Verfahren ist die vielfach belegte Tatsache, dass Stoffe ähnlicher Molekülstruktur ähnliche Eigenschaften aufweisen. Dabei treten zwei Probleme auf: 1) Eine Berechnung erfordert Zahlen als Eingabe, während eine chemische Struktur als solche nicht-arithmetisch ist (keine Zahl). Die Molekülstrukturen der interessierenden Substanzen werden daher durch Deskriptoren ausgedrückt, das sind wohldefinierte zahlenmäßige Variablen, von denen man annimmt, dass sie oder Kombinationen von ihnen die jeweils relevanten Aspekte von Strukturähnlichkeit hinreichend gut ausdrücken. Der Zahlenwert jedes Deskriptors kann nach einem festgelegten Verfahren für jede interessierende Molekülstruktur berechnet werden. Es sind inzwischen tausende Deskriptoren erdacht worden.33 Eine dem Chemiker besonders einleuchtende Gruppe von Deskriptoren sind solche, die das Vorkommen bestimmter Substrukturen (z. B. funktioneller Gruppen) im Molekül angeben oder zählen. Es ist nicht einfach, zu entscheiden, welche Deskriptoren für eine QSAR zur Beschreibung und Vorhersage einer bestimmten Zielgröße geeignet sind. Zur Selektion der für eine jeweilige Fragestellung geeig-

neten Deskriptoren aus deren nahezu unüberschaubarer Vielzahl gibt es verschiedene Verfahren des maschinellen Lernens;34 sie erlauben es, aus den Aktivitäts- und Deskriptorwerten des Trainingssatzes eine QSAR-Gleichung abzuleiten. Solche Verfahren, und damit die resultierenden mathematischen Modelle, können wesentlich komplexer sein als das obige Beispiel der multilinearen Regression. Im Sinne der Interpretierbarkeit und des Vermeidens von Zufallskorrelationen sind jedoch einfache Modelle komplexeren Modellen vorzuziehen, wie überall in der Wissenschaft. 2) Die Ähnlichkeit von Molekülstrukturen ist schwer objektivierbar. Selbst für zwei sehr ähnliche Molekülstrukturen lässt sich immer mindestens ein Deskriptor finden, in dem sie sich unterscheiden (ansonsten wären sie identisch), es bleibt somit der subjektiven Entscheidung überlassen, für wie bedeutend man diesen Unterschied ansieht.

reach und qsar // anforderungen an qsar-ergebnisse zur verwendung in reach-verfahren

4 Anforderungen an QSAR-Ergebnisse zur Verwendung in REACH-Verfahren 4.1 Anforderungen an ein QSAR-Modell Das REACH-Registrierungsverfahren soll transparent, und die Entscheidungen der ECHA müssen justiziabel sein. Daher müssen QSAR-Modelle, die in REACH-Verfahren Verwendung finden sollen, bestimmten Anforderungen genügen (Anhang XI). Generell muss ein solches Modell wissenschaftlich valide sein, d. h., es muss die international vereinbarten Kriterien der OECD erfüllen:35 1. Definierter Endpunkt. 2. Definierter Algorithmus (mathematisches Verfahren). 3. Definierter Anwendungsbereich (applicability domain), d. h., die Menge derjenigen Substanzen, die als hinreichend ähnlich zu den Trainingssatz-Substanzen angesehen werden und für die daher bei Anwendung des Modells sinnvolle Ergebnisse erwartet werden können. Dieses Kriterium ist problematisch: Der Anwendungsbereich eines Modells ist nicht einfach zu definieren, dies ist ein aktuelles Forschungsfeld.36–38 Allgemein anerkannt scheint inzwischen zu sein, dass der Anwendungsbereich jedenfalls nicht weiter ist als der Bereich, der durch die Spannweite der im Modell auftretenden Deskriptoren, durch die Spannweite der Werte für Molmasse und Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient und der Werte der Zielgröße für die Trainingssatz-Substanzen charakterisiert ist. Es kann aber innerhalb des durch die Deskriptoren aufgespannten Bereiches mehr oder weniger große Lücken geben, Bereiche, die kaum oder gar nicht durch Trainingssatz-Substanzen abgedeckt sind. Der Anwendungsbereich eines Modells ist insbesondere auch durch die im Trainingssatz vorkommenden oder nicht vorkommenden Substrukturen eingegrenzt, da Substrukturen besonders wichtige Deskriptoren sind. So kann z. B. eine Eigenschaft eines Alkohols nicht mit einem QSAR-Modell berechnet werden, dessen Trainingssatz keine Alkohole enthält. 4. G eeignete Zahlenangaben zu Qualität der Datenbeschreibung, Robustheit und Vorhersagefähigkeit des Modells. Ob ein bestimmtes Modell Kriterium 4 erfüllt, zeigt sich in einem Validierungsprozess, der u. a. Anwendung des Modells auf einen Testsatz beinhaltet. 5. Mechanistische Interpretation, wenn möglich. 4.2 Anforderungen an eine konkrete QSAR-Vorhersage Damit die Vorhersage einer Aktivität einer bestimmten Substanz anstelle eines experimentellen Test-Ergebnisses für REACH verwendet werden kann, muss sie folgenden Anforderungen genügen (Anhang XI Abschnitt 1.3): 1. Das verwendete Modell erfüllt die obigen fünf Anforderungen. 2. Die Substanz liegt im Anwendungsbereich des Modells. 3. Das Ergebnis ist adäquat und vollständig für den jeweiligen regulatorischen Zweck (Risikobeurteilung oder Einstufung /

Kennzeichnung). 4. Die Prozedur ist hinreichend dokumentiert. Dazu empfiehlt die ECHA dringend, das betreffende QMRF- und das QPRF-Formular einzureichen. Falls nicht alle diese Kriterien erfüllt sind, so kann ein QSAR-Ergebnis trotzdem im Rahmen einer „weight of evidence“-Betrachtung oder als „supporting information“ genutzt werden.3 Der obige Punkt 3 ist im Verordnungstext sehr unpräzise formuliert: „die Ergebnisse reichen aus, um den Stoff einzustufen, zu kennzeichnen und sein Risiko zu bewerten“ (Anhang XI Abschnitt 1.3). Was das genau bedeutet, dazu gibt die ECHA wenig Auskunft. In ihren Materialien heißt es dazu: „the model endpoint should be relevant for the regulatory purpose“,4 und „die Vorhersage muss mit dem Regulierungszweck vereinbar sein“ (im englischen Original: „fit for the regulatory purpose“).3 Der Verordnungstext sagt weiterhin: „Die Agentur entwickelt und verbreitet in Zusammenarbeit mit der Kommission, den Mitgliedstaaten und den Interessengruppen Leitlinien für die Ermittlung von (Q)SAR-Ergebnissen, die diese Voraussetzungen erfüllen, und veröffentlicht Beispiele hierfür“ (Anhang XI Abschnitt 1.3). Dies scheint bisher nur in Form der QSAR-Datenbank (http://qsardb.jrc.it) geschehen zu sein.2 Im Guidance-Dokument Abschnitt R.6.1.5.4 wird lediglich auf die Principles of proportionality, caution, and consistency verwiesen, die im Wesentlichen besagen, dass umso mehr und umso genauere Information benötigt wird, je ernstere Folgen eine falsche Entscheidung der Behörden haben könnte.4

reach und qsar // vorgehensweise bei registrierung eines stoffes

5 Vorgehensweise bei Registrierung eines Stoffes 5.1 Identifizierung des Stoffes Die Identität des zu registrierenden Stoffes muss so genau wie möglich festgestellt werden, einschließlich Nebenprodukten und Verunreinigungen.39 Oft handelt es sich um technische Gemische, deren genaue Zusammensetzung nicht bekannt ist. Eine Schwäche der REACH-Verordnung ist, dass ihre Stoffdefinition (siehe Glossar) weniger restriktiv ist als die Substanzdefinition des Chemikers, die Stoffdaten aber in der Regel an Reinsubstanzen (im chemischen Sinn) gemessen werden. Datenbanken und QSAR-Modelle sind ebenfalls nur für Reinsubstanzen entwickelt. Gelegentlich stimmt die für einen vorliegenden Stoff angegebene CAS-Registry Number (CAS-RN) nicht mit seiner tatsächlichen Identität überein. So gibt es für die meisten Gemische keine CAS-RN, für unterschiedliche Stereoisomere gelten oft unterschiedliche CAS-RNs, die Stereochemie eines industriellen Stoffes ist aber oft nicht definiert oder unbekannt. Ähnliches gilt für Homologe oder Kongenere. In Datenbanken können Diskrepanzen zwischen angegebenen Registriernummern (z. B. CAS-RN), Namen und angegebenen Strukturformeln von chemischen Verbindungen auftreten. Grund dafür kann wiederum das Vorliegen eines Gemisches oder von unterschiedlichen Stereoisomeren sein, oder schlicht Mangel an Information, oder irrtümliche Eingabe in Verbindung mit unzureichender Qualitätskontrolle. 5.2 Nutzung von Datenbanken Wer gegenwärtig einen Stoff zu registrieren hat, der sollte als Ergebnis der Vorregistrierung für Phase-in-Stoffe oder der obligatorischen Voranfrage für Neustoffe mit eventuellen anderen potenziellen Registranten in Kontakt stehen (SIEF, Substance Information Exchange Forum). Dadurch sollte er Kenntnis aller relevanten Stoffdaten erhalten, soweit sie bei zumindest einem potenziellen Registranten vorliegen. Die SIEF-Teilnehmer müssen fehlende Daten beschaffen und dazu die Datenlage so vollständig wie möglich eruieren. Experimentelle Daten zu physikalisch-chemischen und (öko)toxikologischen Eigenschaften finden sich in vielen Datenbanken, z. B. in den großen Datenbanken der Chemie wie —— Datenbanken des Chemical Abstracts Service (kommerziell, zugänglich z. B. über SciFinder (http://www.cas.org/products/scifinder), oder über STN-International (http://www.stn-international.de); —— Reaxys (ehemals Beilstein, kommerziell, http://www.reaxys.com). Beide Datenbanksysteme sind struktur- und substruktursuchbar und enthalten experimentelle Daten teils numerisch mit Quellenangabe, teils nur als Verweis auf die Originalliteratur, insbesondere Daten zu physikochemischen Eigenschaften und Verteilungskoeffizienten. Reaxys enthält außerdem umfangreiche Daten zu Pharmakologie,

(Öko-)Toxikologie und Umweltverhalten und hat ein eigenes Suchfeld für Bioabbau. —— Im eChemPortal der OECD (frei zugänglich, nicht struktursuchbar, www.echemportal.org) wird mit nur einer Eingabe gleichzeitig in 29 Datenbanken gesucht (darunter die ECHA-Datenbank), hauptsächlich zu (Öko )Toxikologie, aber auch zu physikochemischen Eigenschaften und Umweltverhalten. —— Die frei zugängliche struktursuchbare Datenbank PubChem der US National Library of Medicine enthält experimentelle Daten zu physikalisch-chemischen, pharmakologischen und toxikologischen Endpunkten (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). —— Die frei zugängliche und struktursuchbare staatliche japanische Substanzdatenbank J-Check enthält experimentelle Daten zu vielen Endpunkten für viele Substanzen, unter anderem eine umfangreiche Sammlung von experimentellen Bioabbaudaten aus ein- und demselben Test, dem MITI-I-Test (OECD 301c), die „MITI-Daten“ (http://www.safe.nite.go.jp/jcheck/english/search.action). Weitere frei nutzbare einschlägige Datenbanken sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Eine weitere Quelle für experimentelle Substanzdaten sind die Trainings- und Testdatensätze existierender Modelle, soweit sie veröffent licht sind (Abschnitt 5.3.2), sowie veröffentlichte Datensätze, z. B. www.cheminformatics.org/datasets. Falls die gesuchte experimentelle Information zu der interessierenden Substanz nirgends gefunden wird, muss die Datenlücke entweder experimentell oder durch ein in silico-Verfahren geschlossen werden.40 Eine Suche nach Werten der Zielgröße für strukturell oder wirkungsmäßig ähnliche Substanzen kann sich lohnen, z. B. in der frei zugänglichen Datenbank der ECHA (http://www.echa.europa.eu/web/guest/ information-on-chemicals/registered-substances), die experimentelle und in silico-Daten aus den Registrierungsdossiers enthält. Im besten Fall kann man von zuverlässigen experimentellen Daten für ähnliche Substanzen auf die gewünschte Information für die Zielsubstanz schließen. Das ist ein informelles Grouping mit anschließendem Read-across, natürlich können dafür auch Informationen aus anderen Datenbanken verwendet werden. 5.3 In silico-Methoden 5.3.1 Read-across Ein maschinelles Grouping und Auffinden von Substanzanalogen ist die wesentliche Leistung der frei zugänglichen (herunterladbaren) OECD QSAR-Toolbox (http://www.oecd.org/env/ehs/risk-assessment/ theoecdqsartoolbox.htm), die außerdem auch Datenbank- und

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Tabelle 2 Weitere, im Text nicht erwähnte, frei nutzbare Datenbankena

Name

Inhalt

Link

Actor (aggregated computational toxicology resource)

Sehr umfassende Toxizitäts-Datenbank der US-EPA, enthält u.a. DSSToxDB, ToxCastDB, ToxRefDB

http://actor.epa.gov/actor/faces/ACToRHome.jsp

Chelist (chemical lists information system)

Substanzen in regulatorischen Listen und Forschungsprojekten

http://chelist.jrc.ec.europa.eu

Chemagora

Suche in mehreren Datenbanken mit physikochemischem und toxikologischem Inhalt

http://chemagora.jrc.ec.europa.eu/chemagora/

Ecotox (ecotoxicology) database

Aquatische und terrestrische Ökotoxikologie

http://cfpub.epa.gov/ecotox/index.html

Etox

Aquatische und terrestrische Ökotoxikologie

http://webetox.uba.de/webETOX/index.do

Lri (long-range research initiative) toolbox

Systemische Toxizität (wiederholte Dosis, Entwicklungstoxizität)

http://www.cefic-lri.org/lri-toolbox

Toxnet

Mehrere Toxikologie-Datenbanken

http://toxnet.nlm.nih.gov/

Wikipharma database

Ökotoxizität von Arzneimitteln

http://www.wikipharma.org/api_data.asp

Ppdb (pesticide properties database)

Physikochemische und (öko)toxikologische Daten zu Pestiziden

http://sitem.herts.ac.uk/aeru/ppdb/en/index.htm

Vsdb (veterinary substances database)

Physikochemische und (öko)toxikologische Daten zu Tierarzneimitteln

http://sitem.herts.ac.uk/aeru/vsdb/index.htm

Bpdb (bio-pestcides database)

Physikochemische und (öko)toxikologische Daten zu Bio-Pestiziden

http://sitem.herts.ac.uk/aeru/bpdb/

Die Qualität der Daten ist unterschiedlich und muss im Einzelfall durch weitere Recherche überprüft werden.

QSAR-Funktionen bietet und so automatisches Auffüllen von Datenlücken durch Read-across oder QSAR ermöglicht. Die Toolbox legt für eine Zielsubstanz zunächst ein „Profil“ an (z. B. nach Vorhandensein bestimmter Substrukturen oder nach bestimmten bekannten Toxizitätsmechanismen) und sucht dann in den eingebauten Datenbanken nach Substanzen mit demselben Profil. Aus den Werten der Zielgröße solcher Substanzen wird dann auf den Wert für die Zielsubstanz geschlossen. Die richtige Handhabung der Toolbox erfordert einige Übung, ausgearbeitete Beispiele sind erhältlich.41 Das weniger mächtige, aber einfacher handhabbare Werkzeug AIM (Analog Identification Methodology) der US-Umweltschutzbehörde (US-EPA) ist daher ebenfalls wertvoll (frei herunterladbar, http://www.epa.gov/oppt/sf/tools/aim. htm). Es findet analoge Substanzen und verweist auf relevante Datenbankeinträge, enthält aber nicht die Daten als solche, kann daher eine Datenlücke nicht automatisch schließen. Einer Zielsubstanz strukturell ähnliche Substanzen lassen sich weiterhin durch die in vielen struktursuchbaren Datenbanken mögliche Ähnlichkeitssuche auffinden. Das frei herunterladbare Werkzeug ToxRead hilft beim Read-across, indem es in einer eingebauten Datenbank sowohl generell einer Zielsubstanz ähnliche Moleküle findet als auch analoge Substanzen mit vorgegebenen für den jeweiligen Endpunkt kritischen Substrukturen; es ist bisher beschränkt auf die Endpunkte Mutagenität und Biokonzentrationsfaktor (BCF), eine Erweiterung auf andere Endpunkte ist geplant (http://www.toxgate.eu).42 Ein Beispiel für die strengen Anforderungen der ECHA an Read-across ist publiziert,43 weitere Beispiele finden sich in den veröffentlichten Entscheidungen der ECHA auf deren Website.44 5.3.2 QSAR Wenn die obigen Ansätze nicht zum Erfolg führen, so können mit QSAR-Modellen erzeugte Daten verwendet werden. Solche Vorhersagen (Abschätzungen) können entweder schon vorhanden und in speziellen Datenbanken abgelegt sein (nur für schon synthetisierte Substanzen), oder sie können bei Bedarf mit einem geeigneten QSAR-Modell erzeugt werden (auch für neue oder noch nicht synthetisierte Substanzen). —— Die online frei zugängliche struktursuchbare Danish QSAR Database (http://www.qsar.food.dtu.dk/oasis/search.html) enthält ausschließlich QSAR-Vorhersagen für über 60 Endpunkte für mehr als 166.000 Substanzen, sowie einige Informationen über die verwendeten Modelle. Viele der Vorhersagen stammen aus den

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EPI-Suite-Modellen (s. u.), andere wurden mit eigenen Modellen der Danish EPA oder mit kommerziellen Modellen erstellt. —— Scifinder enthält für die meisten Substanzen einige durch die ACD-Labs-Software erstellte QSAR-Vorhersagen zu physikochemischen Eigenschaften wie Wasserlöslichkeit, log P, pKa, Dichte (http://perceptahelp.acdlabs.com/help_v2012/index.php/ Main_Page). —— Die frei zugängliche und struktursuchbare Datenbank ChemSpider enthält neben wenigen experimentellen Daten auch einige durch ACD-Labs, EPI-Suite und ChemAxon erzeugte Vorhersagen (http://www.chemspider.com). So erhält man zwar sehr einfach einen Zahlenwert; ohne genauere Angaben zu dem verwendeten Modell (QMRF, QPRF) dürfte es aber schwierig sein, zu demonstrieren, dass dieser Wert den regulatorischen Anforderungen genügt. Tabellarische Übersichten über verfügbare Modelle und Software zur Vorhersage, z. T. mit Vergleichen zwischen ähnlichen Softwareprodukten, existieren für physikalisch-chemische Endpunkte15 und für toxikologische Endpunkte.45 Etablierte kommerzielle und freie Computersysteme zu den einzelnen Endpunkten wurden durch die ECETOC beschrieben.32 Eine sehr umfangreiche Zusammenstellung von Modellen und verfügbarer Software zu Persistenz, Bioakkumulation, Toxizität gegen Wasserorganismen, PBT-Eigenschaften, CMR-Eigenschaften, endokriner Wirkung und Hautsensibilisierung findet man bei Nendza et al.25 Verfügbare Vorhersageprogramme für toxikologische und ökotoxikologische Endpunkte wurden von Worth et al. zusammengestellt.24 In diesen Übersichtsarbeiten findet man viele Hinweise auf weitere kommerzielle und frei benutzbare Software zu den einzelnen Endpunkten. Verfügbare QSAR-Modelle mit breitem Anwendungsbereich zu den einzelnen REACH-relevanten Endpunkten sowie Plattformen, die solche Modelle enthalten, sind in Tabelle 1, Spalte 2 zusammengestellt. Darüber hinaus gibt es für viele Endpunkte Modelle mit eingeschränktem Anwendungsbereich, z. B. für einzelne Substanzklassen. In Spalte 3 von Tabelle 1 ist aktuelle Literatur zu den einzelnen Endpunkten aufgelistet, dort sind z. B. speziellere Modelle auffindbar sowie neuere Modelle, für die aber keine unmittelbar verwendbare Software verfügbar ist. QSAR-Vorhersagen für viele Endpunkte lassen sich mit der frei zugänglichen herunterladbaren EPI-Suite (Estimation Programs Interface) der US-EPA erstellen (http://www.epa.gov/oppt/exposure/ pubs/episuitedl.htm). Diese Software wird auch von den US-Regulierungsbehörden verwendet. Die darin enthaltenen QSAR-Modelle (u. a. BCFBAF, BioHCwin, Biowin, Ecosar, Henrywin, Hydrowin, Kocwin, Kowwin, MPBPVP, WaterNT, Wskowwin) benutzen als Deskriptoren hauptsächlich bestimmte vordefinierte Substrukturen, sie sind teils

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älteren Datums und entsprechen nicht immer den REACH-Anforderungen. Immerhin sind meist die Trainings- und Testsatz-Substanzen mit ihren Werten der Zielgröße in den Helpfiles angegeben als Anhaltspunkte für eine grobe Abschätzung der Anwendungsbereiche. Ebenfalls von der US-EPA zum kostenlosen Download bereitgestellt ist die wesentlich modernere Software TEST (Toxicity Estimation Software Tool) zur Vorhersage einiger toxikologischer und physikochemischer Endpunkte, siehe Tabelle 1, Spalte 2 (http://www.epa.gov/nrmrl/std/qsar/qsar.html). 80 validierte Modelle für viele Endpunkte findet man in der frei zugänglichen JRC QSAR Model Database (http://qsardb.jrc.it). Für jedes dort registrierte Modell sind Angaben in dem standardisierten Format „QSAR Model Reporting Format“ (QMRF) zu finden, insbesondere über Validierung und Anwendungsbereich, oft auch die Substanzen des Trainings- und des Testsatzes mit ihren Deskriptoren- und Aktivitätswerten. Diese Modelle sind von der ECHA anerkannt und sollten deshalb als Erste in Betracht gezogen werden.2 Leider können zwar die QMRFs, nicht aber die Modelle selbst aus dieser Datenbank heruntergeladen werden. Auch ein Online-Gebrauch ist nicht möglich. Ein potenzieller Nutzer muss also in vielen Fällen Kontakt mit dem jeweiligen Modellentwickler aufnehmen. Wer in der JRC QSAR Model Database ein passendes Modell gefunden hat, muss zu dessen Benutzung außerdem die Deskriptorwerte berechnen können. Dafür kommen hauptsächlich zwei frei benutzbare Software-Pakete infrage, nämlich —— die online benutzbare Version 5.4 des Programms Dragon,46 genannt e-Dragon (http://www.vcclab.org/lab/edragon/, dort die „mirror connection“ verwenden: http://146.107.217.178/lab/edragon/start.html) —— und die frei herunterladbare Software Padel-descriptor (http://padel.nus.edu.sg/software/padeldescriptor/).47 Weitere frei zugängliche und kommerzielle Programme zur Deskriptorberechnung sind in folgender Liste zusammengestellt: http://www.moleculardescriptors.eu/softwares/softwares.htm. Einige Modelle aus der JRC QSAR Model Database sowie einige andere sind bei www.qsardb.org in allen Einzelheiten archiviert, einschließlich Trainingssatz- und Testsatz-Substanzen mit ihren Deskriptor- und experimentellen und vorhergesagten Aktivitätswerten (vollständige Liste: http://hdl.handle.net/10967/109). Manche dieser Modelle sind online kostenlos benutzbar, bei Eingabe der (vorher zu berechnenden) Deskriptorwerte für eine Zielsubstanz wird die Zielgröße berechnet und der Wert angezeigt.

Auf der Vega-Plattform ist die Software Veganic frei herunterladbar, sie enthält validierte und unmittelbar benutzbare Modelle für log P, leichte Bioabbaubarkeit, Biokonzentrationsfaktor, Fisch- und Daphnientoxizität, Hautsensibilisierung, Karzinogenität, Mutagenität, Entwicklungstoxizität (http://www.vega-qsar.eu/index.php). Detaillierte Information dazu findet sich in dem von Benfenati herausgegebenen E-Buch.48 Auf der OCHEM-Plattform sind unter anderem Trainingssätze zu vielen Endpunkten herunterladbar, sowie fertige Modelle kostenlos online benutzbar (https://www.ochem.eu/home/show.do). Einige ebenfalls frei benutzbare Modelle bietet admetSAR (http://lmmd.ecust.edu.cn/ admetsar1), siehe Tabelle 1.49 Die Firmen Accelrys, ACD, Leadscope, Lhasa, Multicase, Molecular Networks und LMC (Laboratory of Mathematical Chemistry) vertreiben kommerziell Modelle zu vielen REACH-relevanten Endpunkten, teils auch mit QMRFs, siehe Tabelle 1, Spalte 4. Eine sehr umfassende, aber nicht mehr ganz aktuelle Liste weiterer kommerzieller (und auch freier) Vorhersage-Software zu den einzelnen REACH-Endpunkten ist unter http://www.antares-life.eu/index.php?sec=modellist zu finden. Einige weitere frei nutzbare einschlägige Vorhersage-Softwarepakete sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Speziell zur Vorhersage der Bioabbaubarkeit gibt es Übersichten über QSAR-Modelle37,50 und einen Vergleich dreier Modelle.51 Neuere Bioabbau-Modelle wurden entwickelt von Cheng et al.,52 Mansouri et al.,53 Lombardo et al.,54 Vorberg und Tetko.55 Die entsprechenden frei zugänglichen Computerprogramme sind in Tabelle 4 (Seite 15) zusammengestellt. Nach dem bisher Gesagten erscheint es einfach, am eigenen PC eine QSAR-Vorhersage zu erstellen. Demgegenüber muss aber betont werden, dass Interpretation und Bewertung sowohl der verfügbaren Modelle als auch jeder einzelnen Vorhersage einiges an chemischem, umweltchemischem und (öko)toxikologischem Wissen und Erfahrung erfordert. Falls die Expertise nicht im erforderlichen Umfang vorhanden ist, so mag es hilfreich sein, Vorhersagen von Fachleuten erstellen zu lassen. So bietet die Firma MolCode kommerziell QSAR-Vorhersagen zu 30 REACH-relevanten Endpunkten an (Tabelle 1). Die verwendeten Modelle und die einzelnen Vorhersagen sind nach Angabe der Firma REACH-konform, die Ergebnisse werden in den OECD-Formaten QMRF und QPRF geliefert (http://www. reachqsar.com). Auch einige der kommerziellen Softwareanbieter führen auf Nachfrage solche Berechnungen als Auftragsarbeit durch (Tabelle 1).

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Tabelle 3 Weitere, im Text nicht erwähnte, frei nutzbare Vorhersage-Software Name

leistung

Link

ECOSAR (Ecological Structure Activity Relationships)

Aquatische Toxizität, Version 1.11 ist nicht in EPI-Suite enthalten

http://www.epa.gov/oppt/newchems/tools/21ecosar.htm

ePhyschem

Physikochemische Eigenschaften und Mutagenität

http://www.eadmet.com/de/physprop.php

Lazar

Akute Fischtoxizität, Karzinogenität, Mutagenität, Toxizität bei wiederholter Dosis

http://lazar.in-silico.de/predict

OncoLogic

Karzinogenität

http://www.epa.gov/oppt/sf/pubs/oncologic.htm

OSIRIS Property Explorer

Physikochemische und toxikologische Eigenschaften

http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/

Toxtree

Einige Toxizitätsendpunkte, Entscheidungsbäume

http://toxtree.sourceforge.net/

Tabelle 4 Neuere verfügbare Programme zur Vorhersage der Bioabbaubarkeit (leicht/nicht leicht bioabbaubar) quelle

leistung

Link

Cheng et al.52

Viele Modelle basierend auf unterschiedlichen mathematischen Methoden und unterschiedlichen Deskriptor-Sätzen, darunter 7 „beste“ Modelle und ein Consensus-Modell. Online frei benutzbar, dabei wird das Resultat eines einzigen Modells angezeigt (nicht des Consensus-Modells)

http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar1

Mansouri et al.53

Drei Modelle basierend auf unterschiedlichen mathematischen Methoden und unterschiedlichen Deskriptor-Sätzen, sowie zwei Consensus-Modelle

Bisher nicht als Software verfügbar

Lombardo et al.54

Entscheidungsbaum, basiert auf Fragmenten, die teils per Computer, teils von Experten abgeleitet wurden. Frei herunterladbar als Teil der Veganic-Software

http://www.vega-qsar.eu/

Vorberg und Tetko55

Consensus-Modell aus 7 ASNN-Modellen mit unterschiedlichen umfangreichen Deskriptor-Sätzen. Online in der OCHEM-Software frei benutzbar

http://ochem.eu/article/31660

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QSAR-Programme geben Vorhersagen kontinuierlicher Größen (z. B. EC50 oder % Bioabbau) oder Klassifizierungen (z. B. aktiv/inaktiv oder leicht/nicht leicht bioabbaubar). Voraussagen ganz anderer Art macht das online frei zugängliche University of Minnesota Pathway Prediction System (UMPPS), es sagt die Produkte des Bioabbaus einer Substanz vorher, aufgrund von Regeln, die aus der Identifizierung der mikrobiologisch erhaltenen Abbauprodukte einer Vielzahl von Substanzen abgeleitet wurden (http://eawag-bbd.ethz.ch/predict). Demselben Zweck dient das online frei zugängliche Pathpred-System, das ohne Regeln auskommt und direkt auf Daten von Vergleichsverbindungen beruht (http://www.genome.jp/tools/pathpred). Das kommerzielle Softwareprodukt META der Firma Multicase ermöglicht Vorhersagen der Produkte des humanen oder bakteriellen Metabolismus und des Photoabbaus von Substanzen. Solche Systeme können im Rahmen von REACH nützlich sein, wenn der Primärabbau schnell und ein Abbauprodukt stabil ist, sodass dessen Eigenschaften berücksichtigt werden müssen. Zur Beurteilung der PBT- oder vPvB-Eigenschaften einer Substanz bei fehlenden experimentellen Werten kann die Software PBT Profiler der US EPA nützlich sein (online frei benutzbar, http://www.pbtprofiler. net). Vorhersagen werden darin mithilfe der EPI-Suite-Programme wie folgt getroffen: Im P-Teil (persistence) wird das Biowin3-Ergebnis in Halbwertszeiten in Wasser, Boden und Sediment umgewandelt. Im B-Teil (bioaccumulation) wird aus dem experimentellen oder einem vorhergesagten log KOW-Wert durch BCFWin ein Fisch-Biokonzentrationsfaktor berechnet. Im T-Teil (toxicity) berechnet das Programm ECOSAR die chronische Fischtoxizität, wiederum gestützt auf log KOW. Die vorhergesagten Werte werden dann mit vorgegebenen Schwellenwerten für Persistenz, Bioakkumulation und Toxizität verglichen. Dies ist offensichtlich nur ein grobes Werkzeug für eine erste Einschätzung, es gelten die oben für EPI-Suite genannten Einschränkungen. Zu beachten ist außerdem, dass die US-Schwellenwerte sich von den für REACH geltenden (Anhang XIII) unterscheiden.56 Eine neuere alternative Kenngröße für denselben Zweck, anscheinend empfindlicher als der PBT profiler, ist der PBT Index.57 Die zugehörige Software QSARINS enthält außerdem viele weitere validierte Modelle und Datensätze,58 scheint aber bisher nur für registrierte Nutzer in Universitäten und Forschungsinstituten kostenlos zugänglich zu sein (http://www.qsar.it).

6 was geschieht nach Einreichen des Dossiers? Die ECHA prüft die eingereichten Dossiers zunächst formal auf Vollständigkeit und erteilt bei einer vollständigen Registrierung eine Registriernummer. Die ECHA kann dann ein Dossier s tichprobenartig oder verdachtsgeleitet inhaltlich prüfen – mindestens 5 % aller Dossiers in jedem Produktionsmengenbereich werden geprüft –, sie verlangt gegebenenfalls Nachbesserungen. Das Verfahren („Dossierbewertung“) ist in Berichten der ECHA genau beschrieben.59, 60 Entscheidungen der ECHA als Ergebnis der Dossierbewertung sind auf der ECHA-Website veröffentlicht.44 Der Registrant muss Nachbesserungen innerhalb einer gesetzten Frist einreichen, andernfalls gibt die ECHA diese Information an die zuständige nationale Behörde weiter, die dann weitere Maßnahmen ergreifen kann. In jedem Fall kann sich eine Stoffbewertung durch die nationalen Behörden unter Koordinierung durch die ECHA anschließen. Wenn die Behörden dabei zu dem Schluss kommen, dass eine Substanz besonders besorgniserregend ist, können sie ein entsprechendes Dossier verfassen (Anhang XV) und die Substanz damit auf die Kandidatenliste für zulassungspflichtige Stoffe setzen.

reach und qsar // was geschieht nach einreichen des dossiers?

reach und qsar // verzeichnis der anhänge der reach-verordnung

7 Verzeichnis der Anhänge der REACH-Verordnung (http://eur-lex.europa.eu/legal-content/DE/TXT/PDF/?uri=CELEX:32006R1907&from=EN)

Anhang I: Stoffsicherheitsbeurteilung und Stoffsicherheitsbericht Anhang II: Sicherheitsdatenblatt Anhang III: Kriterien für solche zu registrierenden Stoffe in Mengen zwischen 1 und 10 Tonnen, für die keine gegenüber Anhang VII verminderten Datenanforderungen gelten Anhang IV: Ausnahmen von der Registrierungspflicht gemäß Artikel 2(7)a Anhang V: Ausnahmen von der Registrierungspflicht gemäß Artikel 2(7)b Anhang VI: Nach Artikel 10 erforderliche Angaben Anhang VII: Standarddatenanforderungen für Stoffe von >1 Tonne pro Jahr und Hersteller Anhang VIII: Standarddatenanforderungen für Stoffe von >10 Tonnen pro Jahr und Hersteller Anhang IX: Standarddatenanforderungen für Stoffe von >100 Tonnen pro Jahr und Hersteller, geändert61 Anhang X: Standarddatenanforderungen für Stoffe von >1.000 Tonnen pro Jahr und Hersteller Anhang XI: Bestimmungen zu möglichen Abweichungen von den Anhängen VII bis X; enthält insbesondere Anforderungen an in silico erzeugte Daten, die anstelle von experimentellen Daten eingereicht werden. Anhang XII: Bestimmungen für nachgeschaltete Anwender zur Stoffbewertung und zur Erstellung von Stoffsicherheitsberichten Anhang XIII: Kriterien für PBT- und vPvB-Stoffe, geändert56 Anhang XIV: Verzeichnis der zulassungspflichtigen Stoffe. Für diese Stoffe sind Zulassungsanträge möglich. Völlig verbotene Stoffe gehen deshalb nicht in diese Liste ein bzw. werden aus ihr gestrichen. Die Liste der Stoffe in Anhang XIV ist nicht zu verwechseln mit der Stoffliste von Artikel 59(1) (Kandidatenliste, candidate list).

Anhang XV: Die von der ECHA oder den Behörden der EU-Staaten erstellten Stoffdossiers für eine Aufnahme zunächst in die Kandidatenliste und dann in die Liste der zulassungspflichtigen Stoffe (Anhang XIV) oder in die Liste der zu beschränkenden Stoffe (Anhang XVII). Anhang XVI: sozioökonomische Analyse, spielt nur im Zulassungs-/ Beschränkungsverfahren eine Rolle Anhang XVII: Stoffe und ihre Beschränkungen, die aufgrund unannehmbaren Risikos bei einer Verwendung verfügt wurden, gemäß Artikel 67 und 68.

reach und qsar // glossar

8 glossar Formulierungen in Anführungszeichen sind direkt entnommen aus REACH Artikel 3.

Akteure der Lieferkette: „alle Hersteller und/oder Importeure und/ oder nachgeschalteten Anwender in einer Lieferkette“

ECHA: European Chemicals Agency, Europäische Chemikalien-Agentur mit Sitz in Helsinki

Ausnahmen von REACH: Ausgenommen von REACH sind laut Artikel 2: – Radioaktive Stoffe, – Stoffe in zollamtlichen Freilagern, – nichtisolierte Zwischenprodukte, – Transport von Stoffen, – Abfall. Ausgenommen von bestimmten Vorschriften in REACH sind – Human- und Tierarzneimittel (Artikel 2(5) und (6)), – L ebens- und Futtermittel sowie Zusatzstoffe darin (Artikel 2(5) und (6)), – Stoffe, die mit Lebensmitteln in Kontakt kommen (Artikel 14), – Kosmetika (Artikel 14), Medizinprodukte (Artikel 60), – exportierte und dann reimportierte Stoffe (Artikel 2(7)), – standortinterne isolierte und transportierte isolierte Zwischenprodukte (Artikel 2(8), 17 und 18), – registrierte Stoffe, die recycelt werden (Artikel 2(7)), – Polymere (Artikel 2(9)), – Pflanzenschutzmittel (Artikel 15), – Biozide (Artikel 15), – Stoffe für produkt- und verfahrensorientierte Forschung (Artikel 9), – Motorkraftstoffe und Mineralölerzeugnisse als Brennstoffe (Artikel 56), – Stoffe in Anhang IV (Artikel 2(7)a), – Stoffe in Anhang V, z. B. Naturstoffe (Artikel 2(7)b). Für die meisten dieser Ausnahmen existieren spezielle Regulierungen.

Endpunkt: siehe Zielgröße

BAuA: Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin in Dortmund, deutsche für REACH zuständige Behörde (Artikel 45, 46) Besonders besorgniserregende Stoffe (Substances of very high concern, SVHC): – CMR-Stoffe der Kategorien 1 und 2 – PBT- und vPvB-Stoffe gemäß Anhang XIII, geändert56 – Stoffe, die wegen wahrscheinlich schwerwiegender Wirkungen auf die menschliche Gesundheit oder auf die Umwelt ebenso besorgniserregend sind wie die vorgenannten, z. B. endokrin wirksame Stoffe (Artikel 57). CMR-Stoff: Ein Stoff, der karzinogen, mutagen oder reproduktionstoxisch ist Deskriptor: Eine Variable, die einen Aspekt einer Molekülstruktur als Zahl ausdrückt und deshalb auf der rechten Seite einer QSAR-Gleichung erscheint

Expositionsszenario: „Zusammenstellung von Bedingungen einschließlich der Verwendungsbedingungen und Risikomanagementmaßnahmen, mit denen dargestellt wird, wie der Stoff hergestellt oder während seines Lebenszyklus verwendet wird und wie der Hersteller oder Importeur die Exposition von Mensch und Umwelt beherrscht oder den nachgeschalteten Anwendern zu beherrschen empfiehlt. Diese Expositionsszenarien können ein spezifisches Verfahren oder eine spezifische Verwendung oder gegebenenfalls verschiedene Verfahren oder Verwendungen abdecken.“ Gebühren: Die ECHA erhebt bei Einreichung eines Registrierungsdossiers Gebühren, die nach dem Mengenbereich des Stoffes gestaffelt sind. Für KMU sind die Gebühren ermäßigt. Die Registrierung eines Stoffes zwischen 1 und 10 Tonnen pro Jahr ist gebührenfrei, wenn das eingereichte Dossier alle nach Anhang VII erforderlichen Angaben enthält (Artikel 74). Händler: „natürliche oder juristische Person mit Sitz in der Gemeinschaft, die einen Stoff als solchen oder in einer Zubereitung lediglich lagert und an Dritte in Verkehr bringt; darunter fallen auch Einzelhändler“ in silico: Im Computer oder mithilfe des Computers, parallele Bildung zu in vivo und in vitro Klassifikation, Kennzeichnung und Verpackung (Classification, Labelling, and Packaging, CLP): Die CLP-Verordnung regelt, wie Stoffe in Gefährdungsklassen einzuordnen und entsprechend zu kennzeichnen und zu verpacken sind.12 Maschinelles Lernen: Verschiedene mathematische Verfahren, die es erlauben, gegebenen experimentellen Daten eine Funktion vorgegebener mathematischer Form möglichst gut anzupassen, die also die den Daten innewohnende Struktur „erlernen“. Beispiele sind (multi) lineare Regression, partial least squares, neuronale Netzwerke, classification and regression trees, support vector machines etc. Nachgeschalteter Anwender: „natürliche oder juristische Person mit Sitz in der Gemeinschaft, die im Rahmen ihrer industriellen oder gewerblichen Tätigkeit einen Stoff als solchen oder in einer Zubereitung verwendet, mit Ausnahme des Herstellers oder Importeurs. Händler oder Verbraucher sind keine nachgeschalteten Anwender.“ PBT-Stoff: Ein Stoff, der persistent und bioakkumulierend und toxisch

reach und qsar // glossar

ist im Sinne der Kriterien in Anhang XIII, geändert56 Phase-in-Stoff: Altstoff, bei Erlass der REACH-Verordnung bereits in Verkehr gebrachter Stoff, für eine genauere Definition siehe Artikel 3 QMRF (QSAR Model Reporting Form): OECD-definiertes Format, in dem die Eigenschaften eines QSAR-Modells dokumentiert sind, insbesondere Validierungsergebnisse und Angaben zur applicability domain. Ein QSAR-Ergebnis sollte der ECHA zusammen mit dem zugehörigen QMRF und QPRF eingereicht werden. QPRF (QSAR Prediction Reporting Form): OECD-definiertes Format, in dem das Zustandekommen einer QSAR-Vorhersage dokumentiert ist, z. B., dass das Zielmolekül in der applicability domain des Modells enthalten ist. QSAR: Quantitative Structure-Activity Relationship. Das Akronym wird oft (so auch in dieser Broschüre) allgemeiner für StrukturEigenschafts-Beziehungen verwendet, z. B. auch für Beziehungen zwischen Struktur und physikalisch-chemischen Eigenschaften. REACH: Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals, die europäische Chemikalien-Verordnung, Verordnung (EG) Nr. 1907/2006 Read-across („querlesen“, Analogie): Analogieschluss unter Verwendung von Daten (meist strukturell) ähnlicher Stoffe Registrant: „Hersteller oder Importeur eines Stoffes oder Produzent oder Importeur eines Erzeugnisses, der ein Registrierungsdossier für einen Stoff einreicht“ SIEF (Substance Information Exchange Forum): Durch die Vorregistrierung oder die obligatorische Anfrage an die ECHA vor Registrierung eines neuen Stoffes wird der potenzielle Registrant automatisch Teilnehmer des SIEF für die betreffende Substanz. Die SIEF-Teilnehmer tauschen Substanzinformationen untereinander aus und sprechen ab, wer von ihnen welche bestehende Informationslücke auf welche Weise ausfüllt. Die dabei anfallenden Kosten werden geteilt. Stoff (Substance): „Chemisches Element und seine Verbindungen in natürlicher Form oder gewonnen durch ein Herstellungsverfahren, einschließlich der zur Wahrung seiner Stabilität notwendigen Zusatzstoffe und der durch das angewandte Verfahren bedingten Verunreinigungen, aber mit Ausnahme von Lösungsmitteln, die von dem Stoff ohne Beeinträchtigung seiner Stabilität und ohne Änderung seiner Zusammensetzung abgetrennt werden können“

Stoffsicherheitsbeurteilung, Stoffsicherheitsbericht: Erforderlich laut Artikel 14 für Stoffe von >10 Tonnen/Jahr, ausführlich beschrieben in Anhang I, enthält als einen von mehreren Schritten auch eine PBT- bzw. vPvB-Beurteilung. Testsatz (test set): Eine Menge von Substanzen, deren Molekülstrukturen und Zahlenwerte der Zielgröße bekannt sind und die nicht zum Aufbau des Modells verwendet wurden. Sie dienen zum Testen der Vorhersagefähigkeit des Modells. Trainingssatz (training set): Eine Menge von Substanzen, deren Molekülstrukturen und Zahlenwerte der Zielgröße bekannt sind und die zum Aufbau eines Modells verwendet werden Validierung eines QSAR-Modells: The validation of a (Q)SAR is the process by which the performance and mechanistic interpretation of the model are assessed for a particular purpose.4 Eine Serie von Tests, die zeigen, ob ein Modell den fünf Kriterien in Abschnitt 4.1 genügt. Verwendung: „Verarbeiten, Formulieren, Verbrauchen, Lagern, Bereithalten, Behandeln, Abfüllen in Behältnisse, Umfüllen von einem Behältnis in ein anderes, Mischen, Herstellen eines Erzeugnisses oder jeder andere Gebrauch“ vPvB-Stoff (very persistent and very bioaccumulative): Ein Stoff, der sehr persistent und sehr bioakkumulierend ist im Sinne der Kriterien in Anhang XIII, geändert56 Weight-of-evidence-Verfahren („Beweiskraft der Daten“): Gesamtbetrachtung und Abwägung aller vorliegenden Informationen, z. B. falls jede zu einem Endpunkt vorliegende Information für sich allein den Anforderungen der REACH-Verordnung nicht genügt, oder bei widersprüchlichen Resultaten aus verschiedenen Quellen Zielgröße, Endpunkt (Endpoint): Die jeweils interessierende Stoffeigenschaft Zielsubstanz (Target compound): Die jeweils interessierende Substanz Zwischenprodukt: „Stoff, der für die chemische Weiterverarbeitung hergestellt und hierbei verbraucht oder verwendet wird, um in einen anderen Stoff umgewandelt zu werden“ Zubereitung: „Gemenge, Gemische oder Lösungen, die aus zwei oder mehr Stoffen bestehen“

reach und qsar // zitierte literatur

9 Zitierte Literatur 1 ECHA, The use of alternatives to testing on animals for the REACH Regulation – second report under article 117(3) of the REACH regulation, 2014, http://www.echa.europa.eu/documents/10162/13639/alternatives_test_animals_2014_en.pdf. 2 ECHA, Guidance on information requirements and chemical safety assessment, Chapter R.4: Evaluation of available information, 2008, http://www.echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r4_en.pdf.

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3 ECHA, Praxisanleitungen 5, Meldung von Daten mit dem (Q)SAR-Ansatz, 2012, http://www.echa.europa.eu/documents/10162/13655/pg_report_qsars_de.pdf. 4 ECHA, Guidance on information requirements and chemical safety assessment, Chapter R.6: QSARs and grouping of chemicals, 2008, http://www.echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r6_en.pdf.

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5 ECHA, Guidance on information requirements and chemical safety assessment, Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment, 2008, http://echa.europa.eu/ documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf.

12 EU, Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 2008 über die Einstufung, Kennzeichnung und Verpackung von Stoffen und Gemischen, zur Änderung und Aufhebung der Richtlinien 67/548/EWG und 1999/45/ EG und zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 1907/2006, ABl. Eur. Union L 2008, L 353, 1–1355 (31.12.2008), http://eur-lex.europa.eu/ legal-content/DE/TXT/PDF/?uri=CELEX:02008R1272-20131201&from =EN.

6 ECHA, Guidance on information requirements and chemical safety assessments, Chapter R.7a: Endpoint specific guidance, 2014, http://www.echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r7a_en.pdf.

13 ECHA, Guidance on information requirements and chemical safety assessment, Chapter R.11: PBT/vPvB assessment, 2014, http://www.echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_ requirements_r11_en.pdf.

7 ECHA, Guidance on information requirements and chemical safety assessments, Chapter R.7b: Endpoint specific guidance, 2014, http://www.echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r7b_en.pdf.

14 Tetko, I. V.; Sushko, Y.; Novotarskyi, S.; Patiny, L.; Kondratov, I.; Petrenko, A. E.; Charochkina, L.; Asiri, A. M. How accurately can we predict the melting points of drug-like compounds? J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 3320–3329.

8 ECHA, Guidance on information requirements and chemical safety assessments, Chapter R.7c: Endpoint specific guidance, 2014 http://www.echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r7c_en.pdf.

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reach und qsar // weiterführende literatur

reach und qsar // adressen

11 Adressen Deutsches REACH-Helpdesk: http://www.reach-clp-biozid-helpdesk.de/de/Startseite.html BAuA – Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin Friedrich-Henkel-Weg 1–25 44149 Dortmund Telefon: 0231 9071 2971 Fax: 0231 9071 2679 E-Mail: reach-clp-biozid@baua.bund.de Helpdesk der ECHA: http://www.echa.europa.eu/contact/helpdesk-contact-form European Chemicals Agency Annankatu 18 P.O. Box 400 Fi-00121 Helsinki Anschrift der Autoren: Institut für Nachhaltige Chemie und Umweltchemie Leuphana Universität Lüneburg Scharnhorststr. 1 21335 Lüneburg Telefon: 04131 677 2834 Fax: 04131 677 2848 E-Mail: christoph.ruecker@uni.leuphana.de waleed.ahmed@uni.leuphana.de klaus.kuemmerer@uni.leuphana.de Die Autoren sind dankbar für Hinweise auf Fehler und auf weitere nützliche Datenbanken, Modelle und Software.

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IMPRESSUM Leuphana Universität Lüneburg Innovations-Inkubator, 21335 Lüneburg Verantwortlich für den Inhalt: Christoph Rücker, Waleed M. M. Mahmoud Ahmed, Klaus Kümmerer Juli 2015 Gestaltung und Satz: Meike Winters, Britta Frühling Koordination: Ursula Zipperer Titelfoto: Hannes Harnack BIBLIOGRAFISCHE INFORMATION DER DEUTSCHEN BIBLIOTHEK Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet unter http://dnb.ddb.de abrufbar. ISBN 978-3-935786-66-9.

Leuphana Universität Lüneburg Innovations-Inkubator Lüneburg Institut für Nachhaltige Chemie und Umweltchemie Christoph Rücker Waleed M. M. Mahmoud Ahmed Klaus Kümmerer christoph.ruecker@uni.leuphana.de waleed.ahmed@uni.leuphana.de klaus.kuemmerer@uni.leuphana.de

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