U"lité clinique des marqueurs du remodelage osseux Thomas Funck-‐Brentano, Philippe Orcel Fédéra"on de rhumatologie Viggo-‐Petersen, INSERM UMR-‐606, Hôpital Lariboisière Staff Saint-‐Antoine du 25/05/2012
Plan I.
Rappel de physiologie osseuse
1. Les cellules osseuses 2. La matrice osseuse 3. Au cours du vieillissement II. Les marqueurs du remodelage osseux 1. Lesquels ? 2. Variabilité III. U"lité clinique dans l’ostéoporose post-‐ ménopausique : 1. Intérêt diagnos"que ? 2. Intérêt pronos"que ? 3. Choix du traitement ? 4. Suivi de traitement ?
Plan I.
Rappel de physiologie osseuse
1. Les cellules osseuses 2. La matrice osseuse 3. Au cours du vieillissement II. Les marqueurs du remodelage osseux 1. Lesquels ? 2. Variabilité III. U"lité clinique dans l’ostéoporose post-‐ ménopausique : 1. Intérêt diagnos"que ? 2. Intérêt pronos"que ? 3. Choix du traitement ? 4. Suivi de traitement ?
Physiologie osseuse : quelques rappels
Les cellules osseuses Ostéoclaste
Ostéoblastes
Ostéocytes
Les ostéoclastes
Les ostéoblastes/ostéocytes
Différen"a"on des ostéoblastes Pluripotent mesenchymal cell Sox PPARγ2
Chondroprogenitor Osteoprogenitor
?
Adipocyte
Preosteoblasts
?
RUNX2, Osx Osteoblasts
IGF-1! TGF-β Osteocytes
Différen"a"on des ostéoblastes : la voie Wnt
Facteurs modulant l’ostéoforma"on
• Facteurs de transcrip9on de la différencia9on Ob : Runx-‐2, Osx… • Facteurs de croissance des Ob : IGF-‐1, TGF-‐β, BMPs… • Agents hormonaux : PTH, estrogènes, lep9ne… • Agents pharmacologiques : stron9um… • Récepteurs membranaires : LRP-‐5
Différencia"on des ostéoclastes Précurseurs ostéoblastiques
Précurseurs ostéoclastiques
M-CSF
IL-1 IL-6
Apoptose
OPG
RANK RANKL
Cellules bordantes
RANKL
Osteoclaste mature
Facteurs modulant l’ostéorésorp"on • Cytokines et facteurs de croissance : – cytokines monocytaires ac9vatrices des Oc (IL-‐1, IL-‐6, IL-‐11, TNF-‐α…) – facteurs de croissance impliqués dans la différencia9on des Oc (M-‐CSF…) – facteurs inhibant l’ac9vité de résorp9on et s9mulant l’apoptose Oc (TGF-‐β…)
• Ostéoprotégérine et RANK-‐ligand • Hormones : calcitonine, estrogènes… • Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs, Ac an9 RANKL…
La matrice osseuse
Protéines non collagéniques osseuses • Protéines γ-‐carboxylées • Protéines d’adhésion
• Protéoglycanes • Facteurs de croissance
• Protéines plasma9ques adsorbées
ostéocalcine protéines Gla matricielles
ostéonec9ne fibronec9ne thrombospondine sialoprotéines (BSP I et II)
TGF-‐β IGF-‐II (et I) BMP FGF PDGF α2HS glycoprotéine albumine,immunoglobulines
Ostéoblaste Synthèse et excrétion du collagène N protéase
C protéase
Molécule de Procollagène Clivage des propeptides
Propeptide N terminal (PINP)
Domaine hélicoïdal Télopeptide N terminal
Molécule de collagène
Télopeptide C terminal
Propeptide C terminal (PICP)
Pontage aux extrémités N et C terminales N N C C Fibre de collagène
Enzymes ostéoclastiques Produits de dégradation du collagène (NTX-I ou CTX-I)
Le cycle de remodelage osseux Monocytes Cellules souches hématopoïétiques
Pré-ostéoclastes
Pré-osteoblastes Ostéoclastes
Activation
Ostéoblastes
Cellules bordantes
Ostéocytes
Résorption Inversion Formation Quiescence
Couplage entre ostéoblastes et ostéoclastes
L’unité de remodelage osseuse
Dialogue ostéoclastes à ostéoblastes Les ephrines
EphB4
ephrinB2
Inhibe la différenciation ostéoclastique
Favorise la différenciation ostéoblastique
-
+
D’après Mundy, Cell, 2006
Dialogue ostéoclastes à ostéoblastes Recrutement des précurseurs ostéoblastiques Chemoattraction
+ Sphingosine-1-phosphate PDGF-bb Cardiotrophine-1
Wnt/βcatenin Différentiation
-
TFG β-1 Pederson, PNAS, 2008 Sanchez-Fernandez, PLoS ONE, 2008
Tang, Nature Med, 2009 Walker, JBMR, 2008
Vieillissement osseux
remodelage osseux physiologique
vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travées
accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites de résorption activés et perforation de travées amincies
ostéoclastes
↑ RÉSORPTION Hypogonadisme Hyperparathyroïdie Immobilisation Inflammation…
ostéoblastes
↓ FORMATION Vieillissement OBs Corticoïdes Dénutrition protidique Amyotrophie Tabac…
Grands mécanismes pathogéniques MÉNOPAUSE
VIEILLISSEMENT ↑ PTH
carence œstrogènes
RÉSORPTION
FORMATION
PERTE OSSEUSE
Vieillissement cellulaire
• carence calcique et vitaminique D • altération fonction rénale avec l’âge
Facteurs conduisant aux fractures ostéoporo"ques
Plan I.
Rappel de physiologie osseuse
1. Les cellules osseuses 2. La matrice osseuse 3. Au cours du vieillissement II. Les marqueurs du remodelage osseux 1. Lesquels ? 2. Variabilité III. U"lité clinique dans l’ostéoporose post-‐ ménopausique : 1. Intérêt diagnos"que ? 2. Intérêt pronos"que ? 3. Choix du traitement ? 4. Suivi de traitement ?
Critère intermédiaire
Marqueur ?
Ques"ons posées dans l’ostéoporose PM Diagnos9quer les pa9ents ostéoporo9ques ? Diagnos9c é9ologique ?
Evalua9on du risque de fracture ?
Choix du traitement ? Décider de l’arrêt/reprise ? Prédire les complica9ons ?
Suivi de l’efficacité thérapeu9que ? Vérifier l’adhésion au traitement ?
Les marqueurs du remodelage osseux Forma"on
Résorp"on
Phosphatases alcalines totales
Pyridinolines libres
Phosphatases alcalines osseuses
Pyridinolinurie (Pyr)
Ostéocalcine
Déoxypyridinolinurie (D-‐Pyr)
Pep"des d’extension du procollagène
Pyridinolines liées
PINP
NTX-‐I (urinaire ou sérique)
PICP
CTX-‐I (urinaire ou sérique) ICTP sérique TRACP 5b (sérique)
Variabilité pré-‐analy"que Facteurs modifiables
Facteurs peu ou pas modifiables
Varia9on circadienne
Age
Varia9on menstruelle
Sexe
Varia9on saisonnière
Ménopause
Jeûne
Statut vitaminique D
Exercice et ac9vité physique
Maladies modifiant le remodelage osseux : HyperparaT, HyperT, Acromégalie, Paget, Métastases… Myélome, Cushing HypoT, HypoparaT, insuffisance hypophysaire… Insuffisance rénale Fracture récente Médicaments :
Szulc P & Delmas P, Osteoporos Int, 2008
Cor9coïdes, an9-‐aromatases, agonistes GnRH, an9-‐épilep9ques…
Effet de l’alimenta"on ou du jeûne sur les CTX
Qvist P et al, Bone, 2002
Coefficient de varia"on (%)
Forma"on
Résorp"on
CV à court terme (%)
CV à long terme (%)
Ostéocalcine
7-‐13
8
PAL
7-‐13
9
PINP
-‐
7,5
PICP
10,6
8,6
CV à court terme (%)
CV à long terme (%)
NTX sérique
3,3
7,5
CTX sérique
8 à jeûn
9-‐18
14 non à jeûn CTX urinaire
-‐
18-‐24
NTX urinaire
10-‐18
16-‐25
Roux C & GRIO, J Bone Spine, 2005
Plan I.
Rappel de physiologie osseuse
1. Les cellules osseuses 2. La matrice osseuse 3. Au cours du vieillissement II. Les marqueurs du remodelage osseux 1. Lesquels ? 2. Variabilité III. U"lité clinique dans l’ostéoporose post-‐ ménopausique : 1. Intérêt diagnos"que ? 2. Intérêt pronos"que ? 3. Choix du traitement ? 4. Suivi de traitement ?
Intérêt diagnos"que ? Corréla"on avec la BMD
• Grande hétérogénéité des corréla9ons • Surtout chez les post-‐ménopausiques • Surtout pour PAL, OC et uNTX • Très peu d’études avec sCTX
Biver E, J Bone Spine, 2012
Marqueurs pour le diagnos"c densitométrique PAL Effect size = 2,00 (p=0,04)
sCTX-‐I Effect size = 2,64 (p=0,008)
Ostéocalcine Effect size = 1,87 (p=0,06)
uNTX-‐I Effect size = 1,60 (p=0,07)
• Pas d’intérêt diagnos"que à l’échelon individuel • Le gold standard est évidemment la BMD (évaluée par absorp"ométrie biphotonique aux rayons X) • Pas d’intérêt pour le diagnos"c é"ologique
Biver E, J Bone Spine, 2012
Intérêt pronos"que ? Prédic"on de la perte osseuse • Repérer les « fast loosers » ? ( > 3%/an ou le ter"le le plus élevé) à Seuils de marqueurs au dessus desquels les pa9ents sont plus à risque à Au niveau individuel : ces seuils ne permeqent d’iden9fier que 40-‐50% des « fast loosers » Rogers et al, JBMR, 2000
• Taux des marqueurs à J0 : prédic"on de la varia"on de BMD ? à Corréla9ons faibles, principalement observées à la hanche, et en post-‐ménopause à Une éléva9on des marqueurs > 2DS, surtout si elle est constante peut iden9fier des pa9ents à plus haut risque de perte osseuse importante
è Au final, même si une corréla"on existe, son applica"on à l’échelle du pa"ent n’a une place que très limitée Chopin, J Bone Spine, 2012
Evalua"on du risque de fracture
EPIDOS, Garnero et al, JBMR 1996
RF+ = BMD entre -‐2,0 et -‐2,5, Atcd de F ou BSAP quar"le élevé Risque de F dans ce groupe ostéopénique HR = 5,3 (2,3-‐11,8) OFELY, Sornay-‐Rendu et al, JBMR 2005
Evalua"on du risque de fracture • Marqueurs élevés : FDR de fracture ? à Oui, principalement avec les marqueurs de la résorp9on à Surtout dans des popula9ons âgées à même après ajustement sur la BMD ou fractures prévalentes à surtout pour le risque de fracture à long terme
OFELY
EPIDOS
• Mais problème de défini"on des seuils Grande variabilité en fonc9on des études, des marqueurs Proposi9on : valeur de référence = femmes saines pré-‐ménopausiques Elevée : > + 2 SD
Valeurs pré-‐ménopausiques Glover SJ, JBMR, 2009
uNTX
sCTX
PAL os
PINP
9,22-‐24,8 nmol BCE/mmol Cr
0,114-‐0,299 ng/ml
5,15-‐8,68 ng/ ml
16,3-‐36,0 ng/ ml
Szulc P, OI, 2008 Chopin, J Bone Spine, 2012
Suivi du traitement
Effet des traitements sur les marqueurs Anti-résorptif
Anabolique
Ac zoledronique
Teriparatide
Median % change from baseline
Formation
sCTX
PINP
70
Resorption U-NTX
Bone ALP
60 50 40 30 20 10 0 -10 0 1
3
6
Months Grey et al, JCEM, 2009
12
Effet des traitements sur les marqueurs Découplant positif osseux Ranélate de Strontium
PAO
sCTX
Meunier et al, NEJM, 2004
Effet des traitements sur les marqueurs Dénosumab 0,34 0,32 0,30 0,28 0,26 0,24 0,22 0,20 0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04
CTX-1
*
* * 0 1
*
* 3
6
9
12
P1NP sérique (µg/l)
CTX 1 sérique (ng/ml)
en relais d’Alendronate (Etude STAND) 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8
P1NP
*
* *
0 1
3
Mois
* 6
* 9
12
Mois Alendronate 70 mg toutes les semaines Denosumab 60 mg sc tous les 6 mois
*P < 0,05
Adapté de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81
Valeur pré-‐thérapeu"que et réduc"on du risque de fracture
Funck-‐Brentano , Sem Arthri"s Rheum, 2011
Valeur pré-‐thérapeu"que et réduc"on du risque de fracture
Efficacité de l’alendronate vs Placebo chez ceux qui ont un PINP élevé
Bauer, JBMR, 2006
Varia"on à court terme et réduc"on du risque de fracture
Funck-‐Brentano , Sem Arthri"s Rheum, 2011
Varia"on à court terme et réduc"on du risque de fracture Raloxifene
Sarkar, JBMR, 2004
Alendronate
Bauer, JBMR, 2004
Risedronate
Eastell, JBMR, 2007
Reprise d’un traitement après une fenêtre thérapeu"que Alendronate : étude FLEX
Black, JAMA, 2006
Reprise d’un traitement après une fenêtre thérapeu"que Risedronate
Wavs, OI, 2008
Reprise d’un traitement après une fenêtre thérapeu"que Ac zoledronique
Black, JBRM, 2012
Impact des marqueurs sur l’adhésion au traitement
Groupe 1 : pas de monitoring
n = 77
Ostéopéniques RLX 60mg/j
Adhésion (% de cp effec"vement pris) à Adhérent si >75%
Groupe 2 : monitoring par infirmière Groupe 3 : monitoring par infirmière dont ΔuNTX
ΔuNTX S12 uNTX BMD
ΔuNTX S24
Persistance (% de j où le v est pris dans les 14j précédent) à Persistent si >50%
ΔuNTX S36
S52 uNTX BMD
Clowes, JCEM 2004
Impact des marqueurs sur l’adhésion au traitement
• Le monitoring (IDE ou IDE + BTM) améliore l’adhérence au traitement • Les BTM n’améliorent pas l’adhérence par rapport à l’IDE • L’adhérence est corrélé avec une meilleure réponse à 1 an BMD r = 0.28 p = 0.01 et uNTX r = -‐0.36 p = 0.02
Impact des marqueurs sur l’adhésion au traitement
RE-‐
RE-‐ Groupe 1 : pas de renforcement
S13
Persistance : Nb de jours jusqu’à l’arrêt Compliance : % de cp pris jusqu’à l’arrêt Adhésion : % moyen journalier de pa"ents persistants et compliants
S25
n = 2302
Ostéoporo"ques RDN 5mg/j
Bon (<-‐30%) Groupe 2 : renforcement par ΔuNTX
uNTX
Stable (-‐30%↔+30%) Mauvais (>+30%)
RE+
S13 Rx BMD
uNTX
RE+
S25
S52 Rx
Delmas, JCEM 2007
Impact des marqueurs sur l’adhésion au traitement
• L’adhésion globale était iden"que dans les 2 groupes (RE-‐ 77% ; RE+ 80% ; p = 0.160) • La nature du message de renforcement modifie la persistance au traitement • Nouvelles VF : RE + 8 pa"ents (1.9%) ; RE – 17 pa"ents (2.7%) OR = 0.4; 95%CI (0.2–1.0)
Marqueurs et complica"ons des traitements
Marx, J Oral Surg 2007
Lenart, NEJM 2008
Pas de groupe contrôle… pas de conclusion valable !
Pas encore de données de cohorte Jamal, NEJM, 2011
Ques"ons posées dans l’ostéoporose PM Diagnos9quer les pa9ents ostéoporo9ques ? Diagnos9c é9ologique ?
Evalua9on du risque de fracture ?
Choix du traitement ? Décider de l’arrêt/reprise ? Prédire les complica9ons ?
Suivi de l’efficacité thérapeu9que ? Vérifier l’adhésion au traitement ?
Conclusion • Indispensable pour caractériser les effets osseux d’un traitement en développement : à Grande u9lité en recherche clinique, notamment pour les premières phases cliniques • Dans la pra"que clinique : à Intérêt d’un seul dosage vers 3 mois de traitement pour vérifier le retour aux valeurs pré-‐ménopausiques (vérifier adhésion et absorp9on) à Intérêt possible dans l’établissement des séquences thérapeu9ques (ex: aqendre la remontée des marqueurs avant de réaliser la perfusion suivante…)
Perspec"ves • Marqueurs du futur : -‐ Témoin d’une ac9vité cellulaire (ostéoblastes/ostéoclastes/ostéocytes…) à Retour à la paillasse ! -‐ Test fonc9onnels -‐ Evalua9on du risque de chute (marqueurs de la sarcopénie ?) • Quelle place dans le futur ? -‐ Evalua9on du risque de fracture (FRAX incluant des marqueurs ?) -‐ Choix du traitement -‐ Aide à la décision dans les séquences thérapeu9ques