120525 Staff St-Antoine BTM

U"lité clinique des marqueurs du remodelage osseux Thomas Funck-­‐Brentano, Philippe Orcel Fédéra"on de rhumatologie Viggo-­‐Petersen, INSERM UMR-­‐606, Hôpital Lariboisière Staff Saint-­‐Antoine du 25/05/2012

Plan I.

Rappel de physiologie osseuse

1. Les cellules osseuses 2. La matrice osseuse 3. Au cours du vieillissement

II. Les marqueurs du remodelage osseux 1. Lesquels ?

2. Variabilité

III. U"lité clinique dans l’ostéoporose post-­‐ ménopausique : 1. Intérêt diagnos"que ?

2. Intérêt pronos"que ?

3. Choix du traitement ?

4. Suivi de traitement ?

Plan I.

Rappel de physiologie osseuse

1. Les cellules osseuses 2. La matrice osseuse 3. Au cours du vieillissement

II. Les marqueurs du remodelage osseux 1. Lesquels ?

2. Variabilité

III. U"lité clinique dans l’ostéoporose post-­‐ ménopausique : 1. Intérêt diagnos"que ?

2. Intérêt pronos"que ?

3. Choix du traitement ?

4. Suivi de traitement ?

Physiologie osseuse : quelques rappels

Les cellules osseuses Ostéoclaste

Ostéoblastes

Ostéocytes

Les ostéoclastes

Les ostéoblastes/ostéocytes

Différen"a"on des ostéoblastes Pluripotent mesenchymal cell Sox PPARγ2

Chondroprogenitor Osteoprogenitor

?

Adipocyte

Preosteoblasts

?

RUNX2, Osx Osteoblasts

IGF-1!

TGF-β

Osteocytes

Différen"a"on des ostéoblastes : la voie Wnt

Facteurs modulant l’ostéoforma"on

• Facteurs de transcrip9on de la différencia9on Ob : Runx-­‐2, Osx… • Facteurs de croissance des Ob : IGF-­‐1, TGF-­‐β, BMPs… • Agents hormonaux : PTH, estrogènes, lep9ne…

• Agents pharmacologiques : stron9um…

• Récepteurs membranaires : LRP-­‐5

Différencia"on des ostéoclastes Précurseurs ostéoblastiques

Précurseurs ostéoclastiques

M-CSF

IL-1 IL-6

Apoptose

OPG

RANK RANKL

Cellules bordantes

RANKL

Osteoclaste mature

Facteurs modulant l’ostéorésorp"on • Cytokines et facteurs de croissance : – cytokines monocytaires ac9vatrices des Oc (IL-­‐1, IL-­‐6, IL-­‐11, TNF-­‐α…)

– facteurs de croissance impliqués dans la différencia9on des Oc (M-­‐CSF…) – facteurs inhibant l’ac9vité de résorp9on et s9mulant l’apoptose Oc (TGF-­‐β…)

• Ostéoprotégérine et RANK-­‐ligand • Hormones : calcitonine, estrogènes…

• Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs, Ac an9 RANKL…

La matrice osseuse

Protéines non collagéniques osseuses • Protéines γ-­‐carboxylées • Protéines d’adhésion

• Protéoglycanes • Facteurs de croissance

• Protéines plasma9ques adsorbées

ostéocalcine protéines Gla matricielles

ostéonec9ne fibronec9ne thrombospondine sialoprotéines (BSP I et II)

TGF-­‐β IGF-­‐II (et I) BMP FGF PDGF α2HS glycoprotéine albumine,immunoglobulines

Ostéoblaste

Synthèse et excrétion du collagène

N protéase

C protéase

Molécule de Procollagène

Clivage des propeptides

Propeptide N terminal (PINP)

Domaine hélicoïdal

Télopeptide N terminal

Molécule de collagène

Télopeptide C terminal

Propeptide C terminal (PICP)

Pontage aux extrémités N et C terminales

N

N

C

C

Fibre de collagène

Enzymes ostéoclastiques

Produits de dégradation du collagène

(NTX-I ou CTX-I)

Le cycle de remodelage osseux Monocytes Cellules souches hématopoïétiques

Pré-ostéoclastes

Pré-osteoblastes Ostéoclastes

Activation

Ostéoblastes

Cellules bordantes

Ostéocytes

Résorption Inversion Formation Quiescence

Couplage entre ostéoblastes et ostéoclastes

L’unité de remodelage osseuse

Dialogue ostéoclastes à ostéoblastes Les ephrines

EphB4

ephrinB2

Inhibe la différenciation ostéoclastique

Favorise la différenciation ostéoblastique

-

+

D’après Mundy, Cell, 2006

Dialogue ostéoclastes à ostéoblastes Recrutement des précurseurs ostéoblastiques Chemoattraction

+ Sphingosine-1-phosphate PDGF-bb Cardiotrophine-1

Wnt/βcatenin Différentiation

-

TFG β-1 Pederson, PNAS, 2008 Sanchez-Fernandez, PLoS ONE, 2008

Tang, Nature Med, 2009 Walker, JBMR, 2008

Vieillissement osseux

remodelage osseux physiologique

vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travées

accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites de résorption activés et perforation de travées amincies

ostéoclastes

↑ RÉSORPTION Hypogonadisme Hyperparathyroïdie Immobilisation Inflammation…

ostéoblastes

↓ FORMATION Vieillissement OBs Corticoïdes Dénutrition protidique Amyotrophie Tabac…

Grands mécanismes pathogéniques MÉNOPAUSE

VIEILLISSEMENT ↑ PTH

carence œstrogènes

RÉSORPTION

FORMATION

PERTE OSSEUSE

Vieillissement cellulaire

• carence calcique et vitaminique D • altération fonction rénale avec l’âge

Facteurs conduisant aux fractures ostéoporo"ques

Plan I.

Rappel de physiologie osseuse

1. Les cellules osseuses 2. La matrice osseuse 3. Au cours du vieillissement

II. Les marqueurs du remodelage osseux 1. Lesquels ?

2. Variabilité

III. U"lité clinique dans l’ostéoporose post-­‐ ménopausique : 1. Intérêt diagnos"que ?

2. Intérêt pronos"que ?

3. Choix du traitement ?

4. Suivi de traitement ?

Critère intermédiaire

Marqueur ?

Ques"ons posées dans l’ostéoporose PM Diagnos9quer les pa9ents ostéoporo9ques ?

Diagnos9c é9ologique ?

Evalua9on du risque de fracture ?

Choix du traitement ?

Décider de l’arrêt/reprise ?

Prédire les complica9ons ?

Suivi de l’efficacité thérapeu9que ?

Vérifier l’adhésion au traitement ?

Les marqueurs du remodelage osseux Forma"on

Résorp"on

Phosphatases alcalines totales

Pyridinolines libres

Phosphatases alcalines osseuses

Pyridinolinurie (Pyr)

Ostéocalcine

Déoxypyridinolinurie (D-­‐Pyr)

Pep"des d’extension du procollagène

Pyridinolines liées

PINP

NTX-­‐I (urinaire ou sérique)

PICP

CTX-­‐I (urinaire ou sérique) ICTP sérique TRACP 5b (sérique)

Variabilité pré-­‐analy"que Facteurs modifiables

Facteurs peu ou pas modifiables

Varia9on circadienne

Age

Varia9on menstruelle

Sexe

Varia9on saisonnière

Ménopause

Jeûne

Statut vitaminique D

Exercice et ac9vité physique

Maladies modifiant le remodelage osseux : HyperparaT, HyperT, Acromégalie, Paget, Métastases…

Myélome, Cushing HypoT, HypoparaT, insuffisance hypophysaire…

Insuffisance rénale Fracture récente Médicaments :

Szulc P & Delmas P, Osteoporos Int, 2008

Cor9coïdes, an9-­‐aromatases, agonistes GnRH, an9-­‐épilep9ques…

Effet de l’alimenta"on ou du jeûne sur les CTX

Qvist P et al, Bone, 2002

Coefficient de varia"on (%)

Forma"on

Résorp"on

CV à court terme (%)

CV à long terme (%)

Ostéocalcine

7-­‐13

8

PAL

7-­‐13

9

PINP

-­‐

7,5

PICP

10,6

8,6

CV à court terme (%)

CV à long terme (%)

NTX sérique

3,3

7,5

CTX sérique

8 à jeûn

9-­‐18

14 non à jeûn CTX urinaire

-­‐

18-­‐24

NTX urinaire

10-­‐18

16-­‐25

Roux C & GRIO, J Bone Spine, 2005

Plan I.

Rappel de physiologie osseuse

1. Les cellules osseuses 2. La matrice osseuse 3. Au cours du vieillissement

II. Les marqueurs du remodelage osseux 1. Lesquels ?

2. Variabilité

III. U"lité clinique dans l’ostéoporose post-­‐ ménopausique : 1. Intérêt diagnos"que ?

2. Intérêt pronos"que ?

3. Choix du traitement ?

4. Suivi de traitement ?

Intérêt diagnos"que ? Corréla"on avec la BMD

• Grande hétérogénéité des corréla9ons • Surtout chez les post-­‐ménopausiques • Surtout pour PAL, OC et uNTX • Très peu d’études avec sCTX

Biver E, J Bone Spine, 2012

Marqueurs pour le diagnos"c densitométrique PAL Effect size = 2,00 (p=0,04)

sCTX-­‐I Effect size = 2,64 (p=0,008)

Ostéocalcine Effect size = 1,87 (p=0,06)

uNTX-­‐I Effect size = 1,60 (p=0,07)

• Pas d’intérêt diagnos"que à l’échelon individuel • Le gold standard est évidemment la BMD (évaluée par absorp"ométrie biphotonique aux rayons X) • Pas d’intérêt pour le diagnos"c é"ologique

Biver E, J Bone Spine, 2012

Intérêt pronos"que ? Prédic"on de la perte osseuse • Repérer les « fast loosers » ? ( > 3%/an ou le ter"le le plus élevé)

à Seuils de marqueurs au dessus desquels les pa9ents sont plus à risque à Au niveau individuel : ces seuils ne permeqent d’iden9fier que 40-­‐50% des « fast loosers » Rogers et al, JBMR, 2000

• Taux des marqueurs à J0 : prédic"on de la varia"on de BMD ? à Corréla9ons faibles, principalement observées à la hanche, et en post-­‐ménopause à Une éléva9on des marqueurs > 2DS, surtout si elle est constante peut iden9fier des pa9ents à plus haut risque de perte osseuse importante

è Au final, même si une corréla"on existe, son applica"on à l’échelle du pa"ent n’a une place que très limitée Chopin, J Bone Spine, 2012

Evalua"on du risque de fracture

EPIDOS, Garnero et al, JBMR 1996

RF+ = BMD entre -­‐2,0 et -­‐2,5, Atcd de F ou BSAP quar"le élevé

Risque de F dans ce groupe ostéopénique HR = 5,3 (2,3-­‐11,8)

OFELY, Sornay-­‐Rendu et al, JBMR 2005

Evalua"on du risque de fracture • Marqueurs élevés : FDR de fracture ? à Oui, principalement avec les marqueurs de la résorp9on à Surtout dans des popula9ons âgées à même après ajustement sur la BMD ou fractures prévalentes à surtout pour le risque de fracture à long terme

OFELY

EPIDOS

• Mais problème de défini"on des seuils Grande variabilité en fonc9on des études, des marqueurs Proposi9on : valeur de référence = femmes saines pré-­‐ménopausiques Elevée : > + 2 SD

Valeurs pré-­‐ménopausiques Glover SJ, JBMR, 2009

uNTX

sCTX

PAL os

PINP

9,22-­‐24,8 nmol BCE/mmol Cr

0,114-­‐0,299 ng/ml

5,15-­‐8,68 ng/ ml

16,3-­‐36,0 ng/ ml

Szulc P, OI, 2008 Chopin, J Bone Spine, 2012

Suivi du traitement

Effet des traitements sur les marqueurs Anti-résorptif

Anabolique

Ac zoledronique

Teriparatide

Median % change from baseline

Formation

sCTX

PINP

70

Resorption U-NTX

Bone ALP

60 50 40 30 20 10 0 -10 0 1

3

6

Months Grey et al, JCEM, 2009

12

Effet des traitements sur les marqueurs Découplant positif osseux Ranélate de Strontium

PAO

sCTX

Meunier et al, NEJM, 2004

Effet des traitements sur les marqueurs Dénosumab 0,34 0,32 0,30 0,28 0,26 0,24 0,22 0,20 0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04

CTX-1

*

* * 0 1

*

* 3

6

9

12

P1NP sérique (µg/l)

CTX 1 sérique (ng/ml)

en relais d’Alendronate (Etude STAND) 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8

P1NP

*

* *

0 1

3

Mois

* 6

* 9

12

Mois Alendronate 70 mg toutes les semaines Denosumab 60 mg sc tous les 6 mois

*P < 0,05

Adapté de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81

Valeur pré-­‐thérapeu"que et réduc"on du risque de fracture

Funck-­‐Brentano , Sem Arthri"s Rheum, 2011

Valeur pré-­‐thérapeu"que et réduc"on du risque de fracture

Efficacité de l’alendronate vs Placebo chez ceux qui ont un PINP élevé

Bauer, JBMR, 2006

Varia"on à court terme et réduc"on du risque de fracture

Funck-­‐Brentano , Sem Arthri"s Rheum, 2011

Varia"on à court terme et réduc"on du risque de fracture Raloxifene

Sarkar, JBMR, 2004

Alendronate

Bauer, JBMR, 2004

Risedronate

Eastell, JBMR, 2007

Reprise d’un traitement après une fenêtre thérapeu"que Alendronate : étude FLEX

Black, JAMA, 2006

Reprise d’un traitement après une fenêtre thérapeu"que Risedronate

Wavs, OI, 2008

Reprise d’un traitement après une fenêtre thérapeu"que Ac zoledronique

Black, JBRM, 2012

Impact des marqueurs sur l’adhésion au traitement

Groupe 1 : pas de monitoring



n = 77

Ostéopéniques RLX 60mg/j

Adhésion (% de cp effec"vement pris) à Adhérent si >75%

Groupe 2 : monitoring par infirmière Groupe 3 : monitoring par infirmière dont ΔuNTX

ΔuNTX S12 uNTX BMD

ΔuNTX S24

Persistance (% de j où le v est pris dans les 14j précédent) à Persistent si >50%

ΔuNTX S36

S52 uNTX BMD

Clowes, JCEM 2004

Impact des marqueurs sur l’adhésion au traitement

• Le monitoring (IDE ou IDE + BTM) améliore l’adhérence au traitement • Les BTM n’améliorent pas l’adhérence par rapport à l’IDE • L’adhérence est corrélé avec une meilleure réponse à 1 an BMD r = 0.28 p = 0.01 et uNTX r = -­‐0.36 p = 0.02

Impact des marqueurs sur l’adhésion au traitement

RE-­‐

RE-­‐ Groupe 1 : pas de renforcement

S13

Persistance : Nb de jours jusqu’à l’arrêt

Compliance : % de cp pris jusqu’à l’arrêt

Adhésion : % moyen journalier de pa"ents persistants et compliants

S25



n = 2302

Ostéoporo"ques RDN 5mg/j

Bon (<-­‐30%) Groupe 2 : renforcement par ΔuNTX

uNTX

Stable (-­‐30%↔+30%) Mauvais (>+30%)

RE+

S13 Rx BMD

uNTX

RE+

S25

S52 Rx

Delmas, JCEM 2007

Impact des marqueurs sur l’adhésion au traitement

• L’adhésion globale était iden"que dans les 2 groupes (RE-­‐ 77% ; RE+ 80% ; p = 0.160) • La nature du message de renforcement modifie la persistance au traitement • Nouvelles VF : RE + 8 pa"ents (1.9%) ; RE – 17 pa"ents (2.7%) OR = 0.4; 95%CI (0.2–1.0)

Marqueurs et complica"ons des traitements

Marx, J Oral Surg 2007

Lenart, NEJM 2008

Pas de groupe contrôle… pas de conclusion valable !

Pas encore de données de cohorte Jamal, NEJM, 2011

Ques"ons posées dans l’ostéoporose PM Diagnos9quer les pa9ents ostéoporo9ques ?

Diagnos9c é9ologique ?

Evalua9on du risque de fracture ?

Choix du traitement ?

Décider de l’arrêt/reprise ?

Prédire les complica9ons ?

Suivi de l’efficacité thérapeu9que ?

Vérifier l’adhésion au traitement ?

Conclusion • Indispensable pour caractériser les effets osseux d’un traitement en développement : à Grande u9lité en recherche clinique, notamment pour les premières phases cliniques • Dans la pra"que clinique : à Intérêt d’un seul dosage vers 3 mois de traitement pour vérifier le retour aux valeurs pré-­‐ménopausiques (vérifier adhésion et absorp9on) à Intérêt possible dans l’établissement des séquences thérapeu9ques (ex: aqendre la remontée des marqueurs avant de réaliser la perfusion suivante…)

Perspec"ves • Marqueurs du futur : -­‐ Témoin d’une ac9vité cellulaire (ostéoblastes/ostéoclastes/ostéocytes…) à Retour à la paillasse !

-­‐ Test fonc9onnels -­‐ Evalua9on du risque de chute (marqueurs de la sarcopénie ?)

• Quelle place dans le futur ?

-­‐ Evalua9on du risque de fracture (FRAX incluant des marqueurs ?)

-­‐ Choix du traitement -­‐ Aide à la décision dans les séquences thérapeu9ques