20_Lupus

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

Utilisation du rituximab (MabThera®) dans le lupus érythémateux systémique Evidence Based Medicine

Recommandations officielles

Avis des experts

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dont la cible est le récepteur CD20 des lymphocytes B. Après les corticoïdes et les immunosuppresseurs, le rituximab ouvre l'ère de l'immunothérapie du lupus érythémateux systémique mais aussi sans doute de nombreuses autres maladies auto-immunes systémiques comme certaines vascularites systémiques, certaines myopathies inflammatoires, certaines formes sévères de syndrome de Gougerot-Sjögren. Le rituximab pourrait aussi avoir une efficacité dans les maladies auto-immunes spécifiques d’organe réfractaires aux traitements conventionnels comme les neuropathies à autoanticorps, les cytopénies auto-immunes, la sclérose en plaques et le pemphigus.

Rituximab et lupus érythémateux systémique : comment ça marche ?

Le rituximab provoque chez les patients lupiques une déplétion lymphocytaire B CD20+. Ce lymphocyte B a un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie. Il intervient dans la production des auto-anticorps, dans la présentation des auto-antigènes aux lymphocytes T naïfs, il régule l'activation, la différenciation et l'anergie des lymphocytes T, et intervient dans la production de différentes cytokines. Le rituximab agirait ainsi indirectement sur les lymphocytes T activés et pourrait favoriser l'augmentation transitoire de certains lymphocytes T régulateurs (1).

Quel patient lupique peut-on traiter par rituximab ?

Si le rituximab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2006 en France pour la polyarthrite rhumatoïde ; ce médicament n'est aujourd'hui pas approuvé dans le lupus érythémateux systémique. Il n'existe jusqu'ici aucune étude randomisée dont les résultats soient publiés démontrant l'efficacité du rituximab dans les formes sévères de lupus érythémateux systémique. L'analyse de la littérature permet de retrouver environ 200 cas de lupus érythémateux systémique traités par rituximab. Sur la base de l'analyse de ces cas, les indications du rituximab dans le lupus érythémateux systémique reposent uniquement sur des avis d'experts : ● Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux systémique réfractaire à un traitement associant corticoïdes et immunosuppresseurs avec atteinte rénale proliférante (classes III, IV et V avec prolifération de l'OMS) ou avec cytopénie auto-immune sévère réfractaire (purpura thrombopénique auto-immun ou anémie hémolytique auto-immune). ● Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux systémique avec atteinte grave du système nerveux central réfractaire aux traitements conventionnels associant corticoïdes et cyclophosphamide.

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● Le rituximab peut aussi être une alternative thérapeutique dans les formes articulaires réfractaires, les atteintes cutanées sévères et réfractaires ne répondant pas à l'association corticoïdes et immunosuppresseurs.

Le rituximab peut aussi être une alternative thérapeutique en cas de lupus érythémateux systémique avec atteinte viscérale grave ayant une contre-indication au cyclophosphamide. ● Le rituximab pourrait enfin être une alternative thérapeutique dans les formes de lupus érythémateux systémique avec un seuil élevé de corticodépendance, quelles que soient les situations cliniques ou viscérales. Des études sont en cours afin de déterminer si le rituximab peut permettre une épargne cortisonique.

Comment administrer le rituximab chez un patient atteint de lupus érythémateux systémique ?

Il n'y a actuellement pas de consensus concernant le protocole d'administration du rituximab dans le lupus érythémateux systémique. Selon les cas, les cures peuvent être réalisées soit en 2 (1gx2 à 15j d’intervalle) ou en 4 perfusions (375g/m2/semaine, 4 semaines consécutives), sans ou avec immunosuppresseurs. Dans les formes rénales réfractaires, l'association rituximab et cyclophosphamide pourrait être utile car cette association apparaît efficace et bien tolérée (2).

En cas d’initiation du rituximab chez un patient atteint de lupus érythémateux systémique, quelles sont les précautions à prendre avant traitement ?

Avant d’initier un traitement par rituximab, il est recommandé de faire un hémogramme, un dosage pondéral des IgG et un phénotypage des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8) et B (CD19) circulants pour dépister des patients qui pourraient avoir un risque infectieux augmenté. D’autre part, les vaccinations doivent être à jour (voir fiche "Vaccination"). Il n’y a pas de précautions d’emploi spécifiques au lupus mais la fréquente immunosuppression préalable des patients, souvent plus profonde que celle des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, incite à identifier les patients hypogammaglobulinémiques et ceux ayant un taux de CD4+ inférieur à 200/mm3 comme étant à haut risque infectieux.

Faut-il arrêter, maintenir ou introduire des immunosuppresseurs dans le cas d'un traitement par rituximab au cours du lupus érythémateux systémique ?

Les cas de lupus érythémateux systémiques traités par rituximab rapportés dans la littérature concernent toujours des formes réfractaires aux traitements conventionnels, c'est-à-dire à un traitement associant corticoïdes et au moins une ligne d'immunosuppresseurs parmi les médicaments suivants : cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil, acide mycophénolique et méthotrexate. Selon les cas, le traitement immunosuppresseur était arrêté ou maintenu. Dans un travail récent (2), les auteurs proposaient de traiter des patients ayant une atteinte rénale sévère de classe III ou IV de l'OMS résistante au traitement conventionnel associant corticoïdes et cyclophosphamide

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par l'association rituximab (375g/m2 à J2, J9 et J16), cyclophosphamide en bolus IV (2 perfusions de 0,5g/m2 à J1 et J23) et corticothérapie à fortes doses. Ce schéma thérapeutique est apparu efficace et bien toléré.

Il n'y a cependant encore aucun consensus concernant l'association rituximab et cyclophosphamide. Certains patients ont été traités avec succès avec des corticoïdes et du rituximab seul. En cas de contre-indication au cyclophosphamide, d'autres immunosuppresseurs peuvent se discuter en association, particulièrement l'azathioprine et le mycophénolate mofétil.

Comment évaluer l'efficacité du rituximab chez les patients lupiques ?

Un bon nombre de séries publiées ont démontré l'efficacité du rituximab dans le lupus érythémateux systémique sur la base des scores d'activité SLEDAI et BILAG. Dans d'autres cas, l'efficacité du rituximab a été jugée sur l'évolution du taux de la protéinurie, ou en cas de cytopénie auto-immune sur l'évolution du taux de plaquettes ou du taux d'hémoglobine.

On observe habituellement sous rituximab une diminution du titre des anticorps anti-ADN natifs. En revanche, il n'y a le plus souvent pas de modification du titre des anticorps antinucléaires solubles (ENA) tels que les anti-SSA, SSB, anti-Sm, et anti-RNP. Une déplétion lymphocytaire B complète est habituellement obtenue chez plus de 2/3 des patients. L'intensité de la déplétion lymphocytaire ne semble pas être dépendante de la dose administrée par cure. Lorsqu'une déplétion lymphocytaire B complète est obtenue (0 lymphocyte B CD19+/mm3 à l'immunophénotypage conventionnel), elle est obtenue avant le 3ème mois. La durée médiane de la déplétion est de l'ordre de 4 mois (extrêmes : 2-10 mois dans l'expérience de Ng et al. (3). Les patients ayant obtenu une déplétion lymphocytaire B complète sont habituellement meilleurs répondeurs que les autres (4).

Le meilleur facteur prédictif de rechute après traitement par rituximab serait la présence initiale d'anticorps antinucléaires solubles (ENA) (3). Ces anticorps pourraient être produits par des cellules lymphoplasmocytaires de plus longue durée de vie reflétant une autoréactivité plus marquée. Certaines populations lymphocytaires autoréactives pourraient être plus sensibles au rituximab que d'autres. D'autre part les patients ayant avant traitement par rituximab un taux bas de composant C3 sont plus à risque de rechute après traitement. Il n'y a cependant aucune relation entre la durée de la déplétion lymphocytaire obtenue et le risque de rechute.

L'utilisation du rituximab au cours du lupus érythémateux systémique nécessite-t-elle un suivi biologique particulier ?

Après traitement par rituximab, des cytopénies touchant particulièrement la lignée granulocytaire peuvent survenir, en général de manière retardée, plusieurs semaines voire plusieurs mois après la cure. Le mécanisme de cette toxicité n'est pas très clairement élucidé, mais l'excès de Blys (B lympyocyte stimulator) survenant après traitement par rituximab pourrait, par un mécanisme compétitif, venir gêner le développement de la lignée granulocytaire médullaire.

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En cas de cytopénie (neutrophiles < 1500/mm3 et/ou thrombopénie < 75000/mm3), la prudence est recommandée en terme d'utilisation du rituximab (RCP - résumé caractéristiques produit). La surveillance de la numération formule est recommandée après traitement par rituximab, en particulier en cas de traitement immunosuppresseur associé.

La surveillance régulière de la numération formule est d'autant plus nécessaire que les patients ont souvent un long passé sous immunosuppresseurs et qu’ils sont fréquemment traités concomitamment par immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseurs associés augmentent le risque de cytopénie. Nous recommandons de contrôler la numération formule à J0, J30 et une fois par mois après la 1ère administration du rituximab et durant au moins 3 mois.

Si le suivi de la population lymphocytaire B (CD19+) n'est pas obligatoire au cours de la polyarthrite rhumatoïde, il est conseillé au cours du lupus érythémateux systémique de contrôler à J0 et J180 et chez les patients qui ne seraient pas répondeurs au 3ème mois afin de déterminer s'il s'agit d'un patient n'ayant pas une déplétion lymphocytaire complète.

Un contrôle des populations lymphocytaires T et B (CD19+) peut aussi être utile chez les patients à haut risque infectieux, c'est-à-dire ceux ayant un long passé d'immunosuppression et ceux ayant à J0 une lymphopénie CD4+ profonde (< 200 CD4/mm3). Chez ces patients, il peut y avoir intérêt à une prophylaxie de la pneumocystose par le Bactrim® comme au cours des vascularites sous cyclophosphamide (recommandations d'experts).

L'utilisation du rituximab doit être particulièrement prudente chez les patients ayant une lymphopénie T initiale. La décision de mise sous rituximab doit dans ce cas se faire après avoir bien pesé le rapport bénéfices/risques.

La surveillance des immunoglobulines (et en particulier des IgG) par dosage pondéral est recommandée comme au cours de la polyarthrite rhumatoïde. En effet, un certain nombre de patients (10% environ au cours de la polyarthrite rhumatoïde) peuvent avoir une diminution significative du taux des immunoglobulines sériques. L'utilisation antérieure et concomitante d'immunosuppresseurs pouvant cibler les lymphocytes B peut majorer le risque d'hypogammaglobulinémie et individualiser ainsi un sous-groupe de patients à plus haut risque infectieux.

Quelle est l'efficacité du rituximab dans le lupus érythémateux systémique réfractaire ?

En reprenant l'ensemble des cas publiés à ce jour dans la littérature (environ 200), on peut estimer que chez plus de 3/4 des patients lupiques une déplétion lymphocytaire B sera obtenue dans les 1 à 3 mois suivant la mise en route du traitement, coïncidant habituellement avec la réponse clinique.

On observe une rémission complète dans environ 50 à 75% des cas, et une rémission partielle dans environ 25 à 50% des cas.

L'efficacité du rituximab dans le lupus érythémateux systémique réfractaire a surtout été rapportée chez des patients ayant une atteinte rénale proliférative (classes III, IV et V de

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l'OMS), en cas de cytopénies auto-immunes sévères et réfractaires, chez les patients ayant une atteinte du système nerveux central sévère et réfractaire. Le bénéfice du rituximab a aussi été rapporté en cas de sérites, d’atteintes articulaires, ou d’atteintes cutanées sévères.

Quelle est la tolérance du rituximab chez le patient atteint de lupus érythémateux ?

La tolérance du rituximab chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique est globalement bonne, les effets indésirables le plus souvent rapportés sont à type d'infections des voies respiratoires, d'herpès et de zona, de candidose, plus rarement de neutropénie ou de pancytopénie.

Le rituximab étant un anticorps monoclonal chimérique, peuvent survenir des réactions générales de type maladie sérique (apparition d'anticorps antichimériques HACA) habituellement rapidement contrôlées avec une corticothérapie à doses modérées.

Le risque de maladie sérique est faible et doit être bien différencié des réactions immédiates qui surviennent le plus souvent au cours ou au décours immédiat de la perfusion à type de fièvre, d'arthromyalgies, de frissons qui sont le témoin d'une décharge cytokinique et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. La maladie sérique s'exprime habituellement par des arthralgies, de la fièvre, ces manifestations survenant après le 3ème jour. En cas de survenue de maladie sérique, il est en général déconseillé de faire une réadministration du médicament. En cas de réadministration du rituximab, les signes de maladie sérique peuvent survenir beaucoup plus précocement, pendant ou au décours immédiat de la perfusion.

Concernant le risque de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP), 2 cas ont été rapportés à ce jour chez des patients lupiques traités par rituximab (5). Dans une mise au point récente, 23 cas de LEMP ont été rapportés chez des patients atteints de lupus non traité au préalable par rituximab (6). Des cas de LEMP sans traitement par rituximab préalable ont aussi été rapportés au cours des vascularites, de la polyarthrite rhumatoïde, des myopathies inflammatoires et de la sclérodermie systémique. La plupart des patients était sous traitement immunosuppresseur et/ou corticoïde lors des premiers signes cliniques.

Cette infection à virus JC est favorisée par l'intensité de l'immunosuppression. Les patients ayant reçu de fortes doses d'immunosuppresseurs ou un traitement immunosuppresseur prolongé préalablement à l'administration du rituximab vont justifier un suivi régulier des lymphocytes T CD4+. Chez les patients infectés par le VIH, le risque de LEMP est plus important pour des taux de CD4 inférieurs à 100/mm3. Néanmoins des cas ont été rapportés au cours du lupus érythémateux systémique avec des taux de lymphocytes T CD4 > 200/mm3. L'utilisation du rituximab doit être prudente chez les patients lupiques ayant un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3.

Peut-on retraiter des patients lupiques ayant eu une cure de rituximab ?

Il y a très peu de données dans la littérature concernant le retraitement par rituximab des patients lupiques. Quelques patients lupiques ont pu recevoir 2 voire 3 cures complètes de rituximab (7). Les délais de retraitement variaient selon les patients entre 3 et 13 mois.

Les patients répondeurs après une 1ère cure étaient habituellement répondeurs après une

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seconde cure. La tolérance était globalement bonne sans augmentation ni du risque infectieux ni du risque de maladie sérique par rapport à une simple cure. Les protocoles de retraitement varient selon les patients et selon les publications : 4 perfusions à 375mg/m2, 2 perfusions de 1 g voire parfois 2 perfusions de 500mg. La corticothérapie est toujours associée, parfois les immunosuppresseurs. Si quelques auteurs ont retraité des patients en rechute, d'autres ont proposé des cures d'entretien systématiques.

La décision de retraitement au cours du lupus érythémateux systémique doit bien faire peser le rapport bénéfices/risques, surtout s'il existe une lymphopénie T profonde < 200 CD4/mm3. L'indication d'un retraitement doit aussi se juger selon la sévérité de la rechute et après avoir envisagé et discuté les autres alternatives thérapeutiques possibles.

Un retraitement par le rituximab peut être envisagé chez les patients ayant répondu à un premier traitement. Ce retraitement peut être effectué après un délai supérieur à 24 semaines après la 1ère perfusion chez des patients répondant aux critères suivants : ● patient n'ayant pas développé d'effet indésirable contre-indiquant l'utilisation du produit ● patient dont la maladie s'est réactivée significativement (BILAG A) ● et/ou patient ayant gardé une activité résiduelle de la maladie (BILAG A pour une atteinte viscérale grave devenant BILAG B) ● si le taux d’Ig est normal ● si le taux de lymphocytes T CD4 est ≥ 100/mm3 Références 1) Vigna-Perez M, Hernández-Castro B, Paredes-Saharopulos O, Portales-Pérez D, Baranda L, Abud-Mendoza C, et al.

Clinical and immunological effects of Rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy: a pilot study.

Arthritis Res Ther 2006;8:R83.

2) Gunnarsson I, Sundelin B, Jónsdóttir T, Jacobson SH, Henriksson EW, van Vollenhoven RF. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis.

Arthritis Rheum 2007;56:1263-72.

3) Ng KP, Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein M, Isenberg DA. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: long-term follow-up and predictors of response.

Ann Rheum Dis 2007;66:1259-62.

4) Looney RJ, Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, Young F, Arend LJ, et al.

B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab.

Arthritis Rheum 2004;50:2580-9.

5) Rituxan warning.

FDA Consum 2007;41:3.

6) Calabrese LH, Molloy ES, Huang D, Ransohoff RM. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatic diseases: evolving clinical and pathologic patterns of disease.

Arthritis Rheum 2007;56:2116-28.

7) Ng KP, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein MR, Cambridge G, Isenberg DA. Repeated B cell depletion in treatment of refractory systemic lupus erythematosus.

Ann Rheum Dis 2006;65:942-5.

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9 mois

Rein (classe V)

SNC, articulations, pancytopénie, myalgies Thrombopénie

RTX : 375 mg/m2/semaine 4 doses RTX : 375 mg/m2/semaine 4 doses RTX : 375 mg/m2/semaine 4 semaines

Cas clinique N=1

Cas cliniques Weide (Lupus N=2 2003;12:779-82)

Cas clinique N=1

Essai phase I/II RTX : - 1 inj 100 mg/m2 N = 17 - ou 1 inj 375 mg/m2 - ou 4 inj 375 mg/m2/sem

Fra (Lupus 2003;12:783-7)

Ten Cate (Rheumatology 2004;43:244)

Anolik JH (Arthritis Rheum 2004;50:3580)

RTX : 375 mg/m2/semaine 4 doses

7 mois

Rein (classe V), SNC, sérite, fièvre

RTX : 375 mg/m2/semaine 2 doses

Saito Cas clinique (Lupus N=1 2003;12:798-800)

Van Vollenhoven RF Cas cliniques (Scan J Rheumatol (n = 2) 2004;33:423)

12 mois

Thrombopénie, rein (classe IV), arthrites, vascularite

RTX : 375 mg/m2/semaine 4 semaines

Kneitz Cas cliniques (Immunobiology N=2 2002;206:519-27)

6 mois

12 mois

Rein (classe III, IV), 12 mois articulations, rash, alopécie, sérite, arthrites, ulcérations buccales, sclérite, cytopénie, myalgies

Rein (classes III, IV)

Amélioration clinique (N = 1) Tolérance : herpès Amélioration clinique (N = 1) Tolérance : pas d’EI rapporté

Clinique

Protéinurie

Score SLAM, SLEDAI, ECLAM, SLICC-DI, V VAS

Amélioration clinique (N = 2) Tolérance : herpès

Score SLAM Amélioration significative du Taux de score SLAM à 2 et 3 mois lymphocytes CD19+ (respectivement p = 0,0016 et p = 0,0022) Maintien de l’amélioration à 12 mois Déplétion en cellules B à < 5 CD19+/microl chez 11/17 patients Ac HACAs n = 6/17 Tolérance : bronchospasme lors injection (N = 1), AIT (N = 1), zona (N = 1), fasciite nécrosante (N = 1) (déficit immunitaire congénital)

Taux de plaquettes Amélioration clinique (n = 1) Tolérance : pas d’EI rapporté

Amélioration clinique (N = 2) Tolérance : pas d’EI rapporté

Une réponse sur deux Tolérance : réactions fébriles

1 arrêt de traitement à 3 mois pour échec Amélioration du score BILAG de 14 (9-27) à 6 (3-8) à 6 mois : n = 5/6 Tolérance : infection respiratoire, herpès, candidose

Clinique (taux de plaquettes, protéinurie)

Score BILAG Symptômes cliniques (asthénie, arthralgies, épanchements séreux)

7 à 29 mois Clinique

Rein (classe IV), 6 mois articulations, peau, sérite, ulcérations orales, cytopénie, SNC, fièvre, fatigue

Ouverte N=6

RTX : 500 mg/semaine x 2 + cyclophosphamide 750 mg/semaine x 2 + corticothérapie haute dose

Leandro (Arthritis Rheum 2002 ;46:2673)

Tableau 1 - Revue de la littérature des cas de patients lupiques traités par rituximab Auteurs Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation Résultats Type d’atteinte Cas clinique RTX : Hémoglobine Bonne réponse au traitement Perrotta Anémie 7 mois 375 mg/m2/semaine Pas d’effet indésirable hémolytique (Br J Rheumatol deux doses Tolérance : pas d’EI rapporté 2002;116:465-7)

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Cas clinique N=1

Edelbauer (Pediatr Nephrol 2005;20:811)

Rein (classes III, IV)

6 premiers patients : RTX 500 mg + cyclophosphamide 750 mg + prednisolone PO 60 mgx2/j pdt 5 j X 2 à 2 semaines d’intervalle 18 patients suivants : RTX 1 g + 750 mg cyclophosphamide + prednisolone IV 250 mg X 2 à 2 semaines d’intervalle

Score BILAG Suivi Rein moyen : C3 sérique (classes IV, V), 23 mois Ac anti-ADN articulations, peau, sérite, ulcérations orales, cytopénie, SNC, fièvre, fatigue

Amélioration à 6 mois de : - score BILAG (p < 0,00001) - C3 sériques (p < 0,0005) - Ac anti-ADN (p < 0,002) Rémission : n = 20/24 RC : 13/24 RP : 7/24 Diminution de la dose de prednisolone de 13,8 mg/j à 10 mg/j Tolérance : pancytopénie (N = 1), décès par sepsis (N = 1), pas d’infection opportuniste grave

Rémission : n = 9/13 RC : 7/13 RP : 2/13 Décès : n = 2 Réduction de la corticothérapie de 9,5 mg/j en moyenne Tolérance : neutropénie (N = 2), thrombose veineuse (N = 1), embolie pulmonaire (N = 1)

SLEDAI RC : SLEDAI entre 0 et 2 RP : 4 SLEDAI de 50%

Leandro Ouverte (Rheumatology N = 24 2005;44:1542-5)

4 Score SLEDAI de 31 lors du diagnostic à 14 après 9 injections de RTX Créatininémie normale 4 Protéinurie Persistance hématurie et cylindres urinaires Tolérance : pas d’EI rapporté

RC : n = 8/10 Maintien de la rémission complète à 12 mois chez 4 patients RP : n = 5/10 Tolérance : réaction hypersensibilité (N = 1), infections respiratoires hautes non graves (N = 3), méningite à pneumocoque (N = 1)

SLEDAI Créatininémie Protéinurie Hématurie

Rein, cytopénie auto-immune, SNC, sérite, peau, articulations, vascularite

8 mois

1 an

12 mois Rémission complète (RC) : créatininémie nale + albuminémie nale + sédiment urinaire inactif + protéinurie des 24 h < 500 mg Rémission partielle (RP) : amélioration de > 50% des paramètres rénaux anormaux à l’inclusion

Clinique et SLEDAI Amélioration clinique (n = 5) Tolérance : herpès

Gottenberg Série de cas RTX : (Ann Rheum Dis N = 13 375 mg/m2/semaine 2005;64:913-20) X1à4 Rétrospective

Adolescent de 14 ans

RTX : 375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines + prednisolone

Ouverte Prospective N = 10

Sfikakis (Curr Opin Rheumatol 2005;17:550)

SNC, ulcérations 3-19 orales, myalgies, mois rash, fièvre, fatigue, photosensibilité

RTX : Rein (classe IV) 375 mg/m2 x6 pendant 1 mois + MMF + prednisone puis RTX en dose d’entretien tous les 3 mois

RTX : 375 mg/m2/semaine 2 doses

Tokunaga Ouverte (Rheumatology N=5 2005;44:176-82)

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Atteinte rénale : Au N=3 minimum Atteinte cutanéo- 6 mois articulaire : N=1 Atteinte pulmonaire : N=1

RTX : 1 g deux perfusions espacées de 15 j (N = 3) RTX : 375 mg/m2 quatre perfusions espacées d'une semaine (N = 3)

Ouverte N=6 Patients résistants aux traitements conventionnels ou intolérants (association corticoïdes et immunosupresseurs)

Gillis (Arthritis Rheum 2007;57:538)

SLEDAI Protéinurie

Symptômes cliniques Score BILAG

Critères d’évaluation

SLEDAI Titre des anticorps anti-ADN Epargne cortisonique

13,2 Clinique, NFS, SLAM, protéinurie mois en moyenne (6-26)

Rein (classes IV, V), cytopathie auto-immune sévère, un anticorps antiprothrombine avec hémorragie grave

RTX : 350 à 450mg/m2 /perfusion 2 à 12 perfusions au total en association aux corticoïdes

Rein (classes 1 an II, III, IV), arthrites, SNC, poumon, pancytopénie

Suivi

Willems Ouverte (J Pediatr N=8 2006;148:623-7) enfants

RTX : 750 mg/m2/semaine pendant 2 semaines IV + cyclophosphamide + corticothérapie orale

Type d’atteinte

RTX : Rein 3 mois 0,5 à 1 g J1 et (classes III, IV) J15 Associé au traitement immunosuppresseur

Ouverte N=7 Enfants de 7 à 16 ans – atteinte multisystémique réfractaire et menaçant le pronostic vital : N=4

Marks SD (Arthritis Rheum 2005;52:316874)

Posologie

Vigna-Perez Ouverte (Arthritis Res Ther N = 22 2006;8:R83)

Type d’étude

Auteurs

RC : N = 5 RP : N = 1 Tolérance : bonne Un patient a développé un herpès nécessitant un traitement bref par antiviral IV, un autre une infection urinaire

- Cytopathie auto-immune : RC = 2/2 - Atteinte rénale : RC = 2/8 RP = 4/8 Tolérance : un arrêt du RTX pour mauvaise tolérance clinique, 2 septicémies, 4 toxicités sévères hématologiques dont 2 thrombopénies, 2 neutropénies sévères et 1 chute du taux d’hémoglobine à 8 g

RC : 5/22 RP : 7/22 (6 autres patients ont eu une amélioration d’un ou plusieurs paramètres rénaux sans qu’ils puissent être classés RC ou RP, 2 patients n’ont eu aucune réponse sur aucun des paramètres rénaux) Tolérance : un décès à J70 d’histoplasmose invasive

Amélioration : Diminution significative du SLEDAI dans 90% des cas Diminution significative de la protéinurie, Amélioration de la clairance de la créatinine dans 72% des cas

Amélioration clinique : n = 7/7 Amélioration significative du score BILAG de 22 (14-37) à l’inclusion à 6 (4-11) (p = 0,002) Pas d’amélioration statistiquement significative de la fonction rénale pour le groupe Mais 4 créatininémie pour les 2 enfants avec atteinte rénale lupique grave (de 273 et 195 ␮mol/L à 66 et 61 ␮mol/L après traitement) Tolérance : pas d’infection

Résultats

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RTX : 375 mg/m2 par semaine, 4 doses + MMF ou azathioprine (N = 3) RTX 1 g à J3 et J18 + cyclophosphamide 750 mg à J1 et J15 (N = 3)

Ouverte Gillis (Arthritis Rheum N = 6 2007;57:538)

Systémique dont 4 atteintes rénales, 2 hémorragies pulmonaires alvéolaires, 2 avec vascularite

Au moins 6 mois (extrêmes 8-21 mois)

Diminution du score de BILAG passant de 14 pour la valeur médiane à l'entrée dans l'étude à 3 à 6 mois (p < 0,0001) et 2 à 12 mois (p < 0,0001) RC : 6 RP : 5

Diminution significative du score de BILAG à 6 mois passant de 13 à 5 (p = 0,006) RC sans rechute : 12/32 RC puis rechute : 5/32 dans les 6 mois, 9/32 entre 6 et 12 mois, 4/32 après 12 mois Tolérance : 4 effets indésirables sérieux observés : une pneumonie avec septicémie, une maladie sérique, une pancardite lupique avec décès, un état convulsif avec hyponatrémie liée au cyclophosphamide

Amélioration clinique à 6 mois : - score de SLEDAI baisse de 15 à 3 - les anticorps anti-DNA baissent de 174 à 56 - index d'activité sur l'histologie rénale passe de 6 à 3 - RC = 7/7

Taux de CD19, fonction rénale, NFS, fonction hépatique, protéinurie

Une épargne cortisonique a été possible 5 fois/6, un patient avec une GEM n'était pas répondeur.

Après environ 1 an de traitement initial, 2 patients ont été retraités, l'un suite à la survenue d'une sclérite après réduction des doses de prednisone, l'autre suite à une augmentation du titre des anticorps anti-DNA avec apparition d'un syndrome inflammatoire biologique.

SLEDAI et Diminution significative du symptômes SLEDAI chez 9 des 10 patients à J28 (p < 0,05) cliniques RC : N = 4 RP : N = 6 Durée de rémission variable allant de 4 à 29 mois (médiane = 14 mois)

RTX : différents protocoles proposés 375 mg/m2 deux injections à 1 semaine d'intervalle ou à 2 semaines d'intervalle ou 500 mg quatre cures espacées d'une semaine ou 1 g deux cures espacées de 15 j ou 375 mg/m2 une injection

Tokunaga Ouverte (Ann Rheum Dis N = 10 2007;66:470)

SNC avec convul- 4 à 29 sions, psychose, mois céphalées sévères, paresthésies, parésies, altération des fonctions supérieures, hallucinations ou catalepsie

Atteinte multisys- 15 à 34 BILAG, témique : peau, mois clinique et articulations protéinurie dans tous les cas 6 fois/11 rein 4/11 poumon

RTX : 360 mg/m2 en 4 perfusions à 8 jours d'intervalle + 500 mg de cyclophosphamide IV avec la 1ère perfusion de RTX

Ouverte Smith (Arthritis Rheum N = 11 2006;54:2970) Réfractaires aux traitements conventionnels (7/11 ayant reçu au préalable du cyclophosphamide)

SLEDAI et histologie rénale

Lupus avec Médiane : BILAG, atteinte viscérale 39 mois clinique et réfractaire aux protéinurie traitements conventionnels

6 mois RTX : 375 mg/m2 à J2, J9, Atteinte rénale J16 de classe III et IV + cyclophosphamide en de l'OMS bolus IV de 0,5 g/m2 à J1 et J23 + corticothérapie IV à J1 puis relais oral 1 mg en attaque

RTX en combinaison au cyclophosphamide et en association à une corticothérapie fortes doses

Gunnarsson Ouverte (Arthritis Rheum N = 7 2007;56:1263) Femmes avec lupus et atteinte rénale de classe III ou IV de l'OMS résistantes aux traitements conventionnels et cyclophosphamide Ng KP Ouverte (Ann Rheum Dis N = 32 200;66:1259)

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

10

Décembre 2007

RTX : rituximab

Jonsdottir T Ouverte (Ann Rheum Dis N = 16 2007 [Epub ahead of print])

RTX 375 mg/m2/semaine 4 semaines + cyclophosphamide 0,5 g/m2 à la 1ère et 4ème perfusion de RTX + MTD 250 mg IV relais corticoïde 0,5 g/kg 4 semaines puis diminution rapide

Rein 9/16, arthrite et/ou sérite 4/16, SNC 1/16, cutané ou hémato 2/16

6 mois SLEDAI BILAG

6 à 9 Lymphocytes B mois CD19+, titre des anticorps anticardiolipine

RTX 1 g x 2 à 15 j Ouverte 7 patients d'intervalle lupiques avec + MP 250 mg IV anticorps antiphospholipides

ND

Ioannou Y (Ann Rheum Dis 2007 [Epub ahead of print])

Score SLAM Taux de lymphocytes CD19+ Evaluation de la rechute

41 mois

Rein (classe III, IV), articulations, rash, alopécie, sérite, arthrites, ulcérations buccales, sclérite, cytopénie, myalgies

Variable : 100 mg/m2 une perfusion ou 375 mg/m2 perfusion ou 375 mg/m2 quatre perfusions

Critères d’évaluation

Anolik JH Ouverte (Arthritis Rheum N = 15 2007;56:3044) (patients issus de la cohorte Arthritis Rheum 2004;50:3580)

Suivi

BILAG

Type d’atteinte

Variable : arthrites, pleurésie, fièvre, rash, atteinte rénale, anémie hémolytique

Posologie

RTX 2 x 500 ou 2 x 1g ± cyclophosphamide 2 x 750 ou 1 x 750 ± bolus de MP 2 x 100 ou 2 x 250 mg + prednisone à fortes doses

Type d’étude

Ng KP Ouverte (Ann Rheum Dis N = 7 2006;65:942) (sous-population de Ng KP. Ann Rheum Dis 2007;66:1259)

Auteurs

Déplétion lymphocytaire B complète 7/7.

Diminution significative du taux des anticorps anti-ADN, pas de modification du titre des anticorps antinucléaires solubles ni du taux des Ig. Diminution significative du titre des anticorps anticardiolipine indétectable 6 fois/7 après 6 à 9 mois.

Diminution significative du SLEDAI passant de 12,1 ± 2,2 à 4,7 ± 1,1 Diminution du SLEDAI de 50% chez 13/16 patients RC (SLEDAI < 3) 9/16 Tolérance : pas d'EI rapporté Reconstitution de la population lymphocytaire B : médiane 7 mois, extrêmes 2-12

Étude de la reconstitution lymphocytaire : la reconstitution dans le sang périphérique de lymphocytes B mémoire CD24+ est retardée de plusieurs années après la déplétion lymphocytaire B induite par le RTX dans un sous-groupe de patients ayant une réponse clinique prolongée et normalisation des auto-anticorps ; ce retard est corrélé avec l'absence initiale d'auto-anticorps nucléaires solubles (RNP, Sm, SSA, SSB).

4 patients ont reçu 3 cycles RTX, 3 ont reçu 2 cycles de RTX : RC = 4 après la 2ème cure RC = 2/4 après la 2ème cure Durée médiane de la réponse clinique = 12 mois Pas d'effet indésirable notable lors des retraitements : 1 herpès, 1 infection urinaire, 1 maladie sérique modérée au 3ème cycle

Tolérance : pas de réaction d'hypersensibilité ni de cytopénie ni de maladie sérique. Un patient a développé une infection à herpès zona virus nécessitant un traitement antiviral IV, un autre a développé une infection urinaire.

Résultats

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

11