3_Retraitement_Rituximab

Prise en charge pratique des patients sous rituximab

Retraitement par rituximab au cours de la PR Evidence Based Medicine

Recommandations officielles

Avis des experts

Le rituximab est administré de façon séquentielle en deux perfusions de 1g à 14 jours d’intervalle dans la polyarthrite (PR) en échec ou en cas d’intolérance à au moins un anti-TNF␣ (AMM 2006 dans la PR). Dans la majorité des cas, une réponse clinique est observée dans les 16 semaines suivant la 1ère perfusion (1-3).

Le patient est considéré comme répondeur clinique si son score DAS (Disease Activity Score) 28 s’améliore d’au moins 1.2 à la 16ème semaine après la 1ère perfusion avec l’objectif d’obtenir une réponse définie par un DAS 28 < 3.2 ou SDAI (Simplifed Disease Activity Index) < 11 ou CDAI (Clinical Disease Activity Index) < 10. Chez ces répondeurs, la durée de l’efficacité du rituximab (2 x 1g) est habituellement de 6 à 9 mois (4).

Les modalités de retraitement ont été discutées par des experts européens et canadiens dans un document de consensus consacré à l’emploi du rituximab dans la PR (5).

Comment faut-il surveiller le patient après un traitement par le rituximab ?

En suivant les recommandations de pratique clinique (6), les données cliniques minimales à recueillir sont : ● les éléments nécessaires pour le calcul du DAS 28 ou du SDAI, ou au moins des paramètres objectifs tels que le nombre d’articulations gonflées et la CRP (7) ● la liste des autres localisations symptomatiques articulaires et périarticulaires ● la recherche de manifestations extra-articulaires ● la durée du dérouillage matinal ● l'existence de réveils nocturnes Les données biologiques minimales à recueillir sont la vitesse de sédimentation et la protéine C-réactive.

L’évaluation de l’évolution structurale se fera en comparant les articulations pincées et/ou érosives sur des radiographies annuelles des mains, des poignets et des pieds. On pourra aussi comparer l’évolution des autres articulations symptomatiques.

Quel est le suivi d’un patient retraité ?

Le suivi de l’efficacité et de la tolérance est identique à celui d’un premier traitement. ● La réponse clinique et biologique L'objectif d'un traitement est d'obtenir à partir de la 16ème semaine une baisse du DAS 28 d'au moins 1.2 avec une maladie dont l'activité doit être faible. Cette faible activité est définie par un DAS 28 ≤ 3.2. D’autres critères d’évaluation utilisés dans les essais

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thérapeutiques tels que le SDAI, CDAI ou le HAQ peuvent aussi être cités, mais semblent moins adaptés à la pratique clinique quotidienne.

La surveillance de la réponse au rituximab justifie donc une évaluation au moins trimestrielle de l'activité clinique et biologique inflammatoire : • recueil des données nécessaires au calcul du DAS 28 • au minimum des données objectives comme le nombre d’articulations gonflées, la CRP et/ou la VS. La surveillance de l’efficacité structurale se fera par un contrôle radiologique des mains, des poignets et des pieds environ 1 an après la perfusion. ● La tolérance Le seul élément de suivi biologique justifié par le rituximab est un hémogramme tous les 3 mois en raison des risques de neutropénie tardive observée chez près de 8% de patients traités par le rituximab pour un lymphome. Il n’est pas utile pour juger de l’efficacité de doser le taux d'immunoglobulines et le taux de lymphocytes B circulants (13). Cependant, le dosage des IgG avant retraitement est utile et doit être conseillé surtout en cas de retraitements itératifs pour dépister des patients qui pourraient avoir un risque infectieux augmenté. Ce suivi biologique doit également tenir compte des traitements associés, en particulier le méthotrexate qui justifie un suivi biologique spécifique.

Quand faut-il retraiter ?

Le retraitement n’est justifié que chez le malade répondeur en cas de rechute clinique.

Cette rechute est définie par les experts européens et canadiens comme une aggravation du DAS ≥ 0.6 ou un patient qui garde une maladie active avec un DAS 28 > 3.2 ou un CDAI > 10 ou un SDAI > 11. Cette rechute ne survient habituellement qu’après la réapparition des lymphocytes B circulants et éventuellement la réapparition des anticorps, mais ce n’est pas obligatoire.

Ce retraitement n’est recommandé qu’après un intervalle ≥ à 24 semaines après la 1ère perfusion s’il n’y a pas eu d’éléments indésirables sévères liés au traitement.

À quelle dose faut-il retraiter ?

Les données de retraitement disponibles ont utilisé la même dose que le traitement initial, c’est-à-dire 1000mg à J1 et J14 avec la même prémédication (méthylprednisolone, antihistaminique, paracétamol). Cependant, pour l’instant, la meilleure stratégie de retraitement n’est pas connue et des études sont en cours avec des doses plus faibles.

Quelle est l’efficacité du retraitement ?

L’efficacité du retraitement a été uniquement analysée chez des patients participant à l’extension ouverte d’études ou des observations individuelles. L’efficacité de ces retraitements (après échec du méthotrexate ou des anti-TNF␣) est généralement comparable au traitement

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initial avec parfois un bénéfice supérieur observé lors du 2ème traitement mais l’expérience actuelle est limitée (6, 14, 15). En cas de retraitement après échec aux anti-TNF␣, l’efficacité semble meilleure en cas d’échec à 1 anti-TNF␣, comparé aux patients en échec à au moins 2 anti-TNF␣ (16).

Peut-on retraiter un patient qui n’a pas répondu à un 1er traitement ? ● En cas d’absence de réponse à un 1er traitement, il n’y a pas d’indication à retraiter. ● Mais un cas particulier peut s’envisager exceptionnellement. Le patient n’a pas répondu selon les critères consensuels (pas d’amélioration du DAS d’au moins 1.2 à 16 semaines) mais a une réponse partielle (amélioration du DAS < 1.2) et/ou de durée courte (< 16 semaines). Dans ce cas, en cas d’impasse thérapeutique, la décision de retraitement peut être rediscutée avec un expert.

Peut-on reprendre un anti-TNF␣ ou un autre biomédicament après le rituximab ? ● Peut-on reprendre un anti-TNF␣ ?

Les anti-TNF␣ ont été repris chez un nombre limité de patients n’ayant pas répondu au rituximab. Dans une étude portant sur 78 patients, les anti-TNF␣ ont été repris 4 mois après le rituximab avec une certaine efficacité et une tolérance qui ne semblent pas significativement différentes de celles que l’on observe sous anti-TNF␣ en dehors de tout traitement préalable par le rituximab. Il est recommandé de ne reprendre un anti-TNF␣ qu’après la 16ème semaine après la 1ère perfusion de rituximab (7-9). ● Peut-on reprendre une autre biothérapie ?

Il n’y a pas d’expérience actuelle concernant la prise d’anakinra ou d’abatacept après le rituximab. Le délai entre la perfusion de rituximab et l’introduction d’un nouveau traitement biologique n’est pas connu. Il est recommandé de ne pas introduire une nouvelle biothérapie autre que les anti-TNF␣ : • avant la 24ème semaine suivant la perfusion de rituximab, • et/ou chez les patients ayant fait des complications infectieuses (considérées comme significatives) et gardant une lymphopénie B complète.

Chez les patients gardant une lymphopénie B périphérique complète (sans complication), l’introduction d’une nouvelle biothérapie doit être prudente en l’absence de données de tolérance. Il est recommandé d’attendre la réapparition des lymphocytes B circulants.

Des données complémentaires sont nécessaires pour mieux évaluer ces stratégies.

Quel est le risque des traitements répétés ?

Actuellement, l’expérience est limitée, mais l’extension des études de phases II et III a permis de colliger un certain nombre de patients retraités avec au total une exposition de 2438 patients-années (septembre 2006) (tableaux 1, 2, 3, 4). Ces données montrent :

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● la réduction du nombre de réactions à la perfusion (tableau 2) ● l’absence d’augmentation significative du nombre d’événements indésirables graves ● une augmentation des complications infectieuses (tableau 1) mais sans majoration de la fréquence des infections sévères ● une fréquence croissante de sujets avec des taux d’immunoglobulines d’isotype IgM et à un degré moindre d’IgG inférieurs à la valeur normale mesurées 24 semaines après traitement par rituximab mais sans différence à 48 semaines (tableau 4). Il existe une tendance quoique non statistiquement significative, à une augmentation de l'incidence d'infections sévères chez les patients ayant un taux bas d'IgG (tableau 3) ● l’absence de tuberculose, d’infection opportuniste ou de réactivation virale ● l’absence de syndrome lympho-prolifératif ou d’augmentation du risque d’affection néoplasique avec actuellement 36 cancers chez 32 patients (pour une exposition de 2438 patients-années)

Quelle est la prévalence et l’importance des Ac anti-chimériques (HACA) en cas de traitements répétés ?

La fréquence d’apparition d’Ac anti-chimérique (HACA) sous rituximab dans les PR est de l’ordre de 10% (3, 9, 10) mais il n’y a pas d’élément actuel pour savoir si lors d’un retraitement, leur taux et leur prévalence vont varier. L’impact de ces HACA sur l’efficacité et la tolérance lors de traitements répétés n’est pas connu.

Quelle est l’importance de la persistance de facteurs rhumatoïdes (FR) et/ou d’anti-CCP avant retraitement ?

Le rituximab est efficace dans les PR avec, et probablement sans FR, mais les études démontrant l’efficacité du médicament dans ce sous-groupe de patients sont moins nombreuses. Il a été récemment démontré que l’efficacité du rituximab était moins bonne chez les patients n’ayant ni FR, ni anti-CCP (12). L’importance de la persistance ou de la disparition des FR et des anti-CCP n’est pas connue avant retraitement pour prédire l’efficacité.

Il n’y a donc pas d’intérêt pratique à surveiller leur taux après traitement.

Un retraitement par le rituximab peut être envisagé chez les patients ayant répondu à un premier traitement. Ce retraitement peut être effectué après un délai ≥ 24 semaines après la 1ère perfusion chez les patients répondant aux critères suivants : 1. Patient n’ayant pas développé d’effets indésirables contre-indiquant l’utilisation du produit 2. Patient dont la maladie s’est réactivée avec une augmentation du DAS 28 ≥ 0.6 3. Et/ou patient avec une activité résiduelle de la maladie définie par un score DAS 28 > 3.2

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Tableaux ● Tableau 1 - Effets indésirables sévères déclarés selon le nombre de traitements dans la PR (données cumulées à septembre 2007) (17) 1er traitement 2ème traitement 3ème traitement (n = 1053) (n = 684) (n = 400)

4ème traitement (n = 142)

Exposition (pt-années)

1362.89

717.3

268.11

73.97

Nombre total d’effets indésirables n (%)

931 (88)

553 (81)

228 (72)

93 (65)

Effets indésirables sévères n (%)

187 (18)

105 (15)

39 (10)

4 (3)

Nombre d’infections

1083

608

260

75

96.97 (85.87-109.50)

101.4 (80.86-127.15)

Infections/100 pt79.46 84.76 années (IC) (74.87-84.34) (78.28-91.77) Nombre d’infections sévères

73

33

17

4

Infections sévères/100 ptannées (IC)

5.36 (4.26-6.74)

4.6 (3.27-6.47)

6.34 (3.94-10.20)

5.41 (2.03-14.41)

IC : intervalle de confiance

● Tableau 2 - Réaction à la perfusion selon le nombre de traitement (données cumulées à septembre 2007) (17) Événements indésirables = définis par un prurit, une fièvre, un rash/urticaire, des frissons, des éternuements, une toux, une irritation de la gorge, une hypo ou une hypertension artérielle, un bronchospasme ou un œdème angioneurotique

1er traitement 2ème traitement 3ème traitement 4ème traitement 5ème traitement (n = 1053) (n = 684) (n = 400) (n = 142) (n = 41)

1ère perfusion

26% dont 5 SE*

14% dont 1 SE

10%

11%

10%

2ème perfusion

9% dont 2 SE

5% dont 1 SE

2%

2%

2%

SE = événements sérieux * 1 seule réaction anaphylactoïde

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● Tableau 3 - Taux d’infections et d’infections sévères en fonction des quartiles d’IgG et IgM à l’inclusion 1er quartile 2ème quartile 3ème quartile 4ème quartile (n = 264) = 264) (n = 264) (le(nplus (le plus bas) (n = 263) haut) IgG Limites du quartile (g/l) 3.93-9.91 9.92-11.9 11.0-14.1 14.5-39.5 Taux d’infections 95.3 88.8 77.6 74.4 (toutes infections) (87.5-103.7) (81.7-96.6) (70.9-84.9) (68.0-81.3) n/100 pt/années (IC95%) Taux d’infections sévères 6.4 5.8 5.4 4.0 n/100 pt/années (IC95%) (4.6-8.9) (4.2-8.0) (3.9-7.6) (2.7-5.9) IgM Limites du quartile (g/l) 0.28-1.03 1.04-1.40 1.41-1.98 1.99-8.53 Taux d’infections 90.2 75.3 85.8 84.0 (toutes infections) (82.7-98.4) (68.7-82.5) (78.6-93.6) (77.4-91.1) n/100 pt/années (IC95%) et IgMd’infections à l’inclusion Taux sévères 6.4 4.5 6.0 4.8 n/100 pt/années (IC95%) (4.6-8.9) (3.1-6.5) (4.3-8.4) (3.4-6.7) IC : intervalle de confiance

● Tableau 4 - Évolution de taux d’immunoglobulines selon le nombre de traitements dans la PR (ACR 2006) (19) Évaluation à 24 semaines

1er traitement (n = 958)

2ème traitement (n = 373)

3ème traitement (n = 69)

4ème traitement (n = 11)

Ig totales (< N)

1 (0.1%)

2 (0.7%)

0

0

IgG (< N)

13 (1.4%)

16 (4.3%)

4 (5.9%)

0

IgA (< N)

7 (0.8%)

2 (0.5%)

1 (1.5%)

0

IgM (< N)

93 (10.3%)

69 (18.5%)

16 (23.5%)

6 (54.5%)

Références 1) Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et al.

Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy : Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks.

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The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment : results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial.

Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.

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Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis.

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Response to rituximab in patients with rheumatoid arthritis is maintained by repeat therapy : results of an open-label trial.

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Long-term efficacy and safety of a repeat treatment course of rituximab in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate reponse to one or more TNF inhibitors.

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TNF inhibitors in rheumatoid arthritis patients previously treated with rituximab.

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9) Keystone E, Fleishmann RM, Emery P, Chubick A, Dougados M, Baldassare AR, et al.

Long-term efficacy and safety of a repeat treatment course of rituximab in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to one or more TNF inhibitors.

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11) Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, et al.

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Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.

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Clinical response following the first treatment course with rituximab : effect of baseline autoantibody status (RF, anti-CCP).

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Sustained efficacy of repeat treatment courses of rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to disease-modifying anti-rheumatic drugs.

Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 2):430.

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Repeated treatment courses of rituximab in rheumatoid arthritis: sustained efficacy in patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors.

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Repeat treatment with rituximab in active RA patients: long-term efficacy in patients with one versus two or more prior TNF inhibitors.

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Long-term safety data from extended follow-up and repeat use of rituximab in rheumatoid arthritis.

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B-Cell depletion/repletion patterns, immunoglobulins, and infection rates with repeated rituximab courses.

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