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Prise en charge pratique des patients sous abatacept
Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition d’affections auto-immunes ? Evidence Based Medicine
Recommandations officielles
Avis des experts
Les données de la littérature ● De nombreuses affections auto-immunes sont liées à l’activation de lymphocytes T autoréactifs par la voie B7 CD28. Ainsi l’inhibition de cette voie par le CTLA4-Ig (abatacept) peut-elle être bénéfique, comme cela a été observé dans des modèles animaux de néphrite lupique (1), mais aussi chez l’homme dans le psoriasis (2), et cela avant le développement de cette molécule dans la PR. ● Dans un premier essai randomisé présenté à l’ACR en 2008, l’abatacept n’a pas démontré de bénéfice versus placebo dans le lupus systémique (non rénal). Néanmoins, cette molécule peut avoir un effet bénéfique sur certains objectifs secondaires. Il est donc possible qu’avec une méthodologie plus adaptée concernant les critères d’évaluation et les traitements associés (corticoïdes), la démonstration d’un effet bénéfique puisse être apportée dans de futures études (3). ● Un essai clinique de phase 1 en escalade de dose a récemment évalué l’abatacept chez 16 patients atteints de sclérose en plaques. La tolérance d’une à quatre perfusions s’est avérée satisfaisante avec des effets immunologiques encourageants (4). Cependant, aucun essai contrôlé n’a à ce jour fait la preuve de l’efficacité de cette molécule dans une autre maladie auto-immune que la PR. ● L’utilisation de toute nouvelle molécule immunomodulatrice justifie de rechercher d’éventuelles manifestations auto-immunes induites. Au cours du développement de l’abatacept, il n’y a eu que quelques observations de psoriasis cutané. En revanche, il n’a jamais été observé d’apparition d’autres maladies auto-immunes, ni d’induction d’anticorps antinucléaires ou d’anti-ADN natifs. ● Dans une analyse récente des phases en double aveugle des études randomisées abatacept et de leurs extensions, les manifestations auto-immunes ont été étudiées chez les patients traités par abatacept. Dans les phases en double aveugle, parmi 1955 patients/année sous abatacept versus 989 patients/année sous placebo, des affections auto-immunes ont été décrites chez 28 (1,4%) versus 8 (0,8%) des patients. L’affection la plus fréquente est le psoriasis observé chez 0,5% des patients sous abatacept versus 0,0% sous placebo. Si l’on considère l’ensemble des données cumulées correspondant à 4150 PR sous abatacept (soit 10365 patients/année) en décembre 2007, le risque cumulé de maladies auto-immunes est de 1,59% patients/année (5).
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● Tableau 1 - Analyse de l’apparition d’évènements auto-immuns dans les essais abatacept Nombre d’évènements auto-immuns n (incidence/100 p/a) Phases en double aveugle 1688 pt-année
Données cumulées* 10365 pt-année
Total
28 (1,43)
161 (1,59)
Psoriasis
9 (0,53)
57 (0,56)
Syndrome de Sjögren
4 (0,24)
20 (0,19)
Lupus systémique
1 (0,06)
5 (0,05)
Lupus like-syndrome
1 (0,06)
1 (0,01)
Sclérose en plaques
0
1 (0,01)
* Phases en double aveugle + extensions à long terme en ouvert
Dans cette analyse, il n’a donc pas été mis en évidence de sur-risque d’affection autoimmune sous abatacept. L’incidence de ces manifestations n’augmente pas avec le temps d’exposition à la molécule.
Quels sont les signes d’appel en faveur d’une maladie auto-immune sous abatacept ? Le diagnostic de maladies auto-immunes peut être évoqué devant de nombreuses manifestations (signes généraux, atteinte viscérale, …). Dans l’état actuel des connaissances, il n’y a aucun diagnostic à évoquer en priorité, même si le psoriasis cutané semble un peu plus fréquent. Il faut se rappeler que la PR peut s’associer à différentes manifestations autoimmunes systémiques (Sjögren, lupus, sclérodermie, …) ou d’organes (thyroïdite) sans que l’abatacept soit forcément l’inducteur.
Que faire en pratique ? En cas d’antécédent de maladie auto-immune Dans l’état actuel des connaissances, aucun antécédent de maladie auto-immune ne contreindique l’utilisation de l’abatacept. Les arguments expérimentaux et les données cliniques préliminaires suggèrent, au contraire, un effet potentiellement bénéfique de l’abatacept dans certaines maladies auto-immunes. Cependant, pour l’instant, ce bénéfice n’a pas été démontré (cf paragraphe « Les données de la littérature »). En cas d’apparition d’une maladie auto-immune Le pré-requis est de bien s’assurer que les manifestations alléguées par le patient sont de nature auto-immune et non pas, par exemple, infectieuse. L’apparition de maladie autoimmune justifie différentes mesures :
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• une déclaration à la pharmacovigilance • une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement par abatacept – si les manifestations auto-immunes sont sévères (vascularite, lupus systémique, démyélinisation, …), il est préférable d’arrêter l’abatacept et de débuter un traitement immunosuppresseur ayant fait la preuve de son efficacité dans ces affections. – s’il s’agit de manifestations auto-immunes peu sévères (psoriasis, dysthyroïdie), l’abatacept peut être poursuivi si ce traitement est efficace sur la PR. De plus, dans ce cas, la maladie auto-immune peut bénéficier d’un traitement symptomatique complémentaire.
Références 1) Cunnane G, Chan OT, Cassafer G et al. Prevention of renal damage in murine lupus nephritis by CTLA-4Ig and cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2004;50:1539-48. 2) Abrams JR, Lebwohl MG, Guzzo CA et al. CTLA4Ig-mediated blockade of T-cell costimulation in patients with psoriasis vulgaris. J Clin Invest 1999;103:1243-52. 3) Viglietta V, Bourcier K, Buckle GJ et al. CTLA4Ig treatment in patients with multiple sclerosis: an open-label, phase 1 clinical trial. Neurology 2008;71:917-24. 4) Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R et al. The efficacy and safety of abatacept in SLE : results of a 12-month exploratory study. Late-Breaking ACR 2008, Abst L15. 5) Smitten A, Qi K, Simon T et al. Autoimmune adverse events in the abatacept RA clinical development program : a safety analysis with >10,000 person-years of exposure. Arthritis Rheum 2008;58(Suppl 9):S786.
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