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Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition
de néoplasie solide et hématologique Evidence Based Medicine
Recommandations officielles
Avis des experts
Le risque d’apparition d’une pathologie néoplasique est évoqué de principe lors de l’évaluation d’un nouvel immunomodulateur, en particulier quand il interfère avec des cytokines de l’immunité innée comme le TNFα ou l’interleukine 6 (IL-6). Dans le développement préclinique du tocilizumab, il n’y a aucune observation pouvant suggérer une augmentation de risque néoplasique. Pendant la phase de développement clinique de la molécule (phases II et III), il a été observé un nombre extrêmement limité de cancers avec une prévalence comparable à celle observée dans les groupes contrôles traités par méthotrexate dans les études de monothérapie et dans les groupes traités par traitements de fond classiques et placebo dans les études de combinaisons (1) (tableau 1). Dans l’étude LITHE, après 2 ans de suivi, il a été noté plus de cancers dans le groupe traité par tocilizumab 4 mg/kg associé au MTX que dans les autres groupes, avec respectivement 0,4/100 PA (1/284,81 PA), 1,9/100 PA (10/521,9 PA) et 0,9/100 PA (12/1320,41 PA) dans les groupes placebo, tocilizumab 4 mg/kg et tocilizumab 8 mg/kg (1). Dans l’état actuel des connaissances, on peut considérer que les différences observées n’ont pas de pertinence mais justifient la poursuite d’une surveillance. Dans l’ensemble de la base de données des laboratoires Roche qui comprend tous les patients inclus dans les études randomisées, il n’y a pas d’excès de cancers par rapport aux groupes contrôles pour le tocilizumab à la dose de 8 mg/kg. A noter qu’il n’a été observé que 4 hémopathies malignes (2 lymphomes non hodgkiniens, 1 lymphome hodgkinien avec des signes préexistants et une gammapathie avec, là encore, des signes préexistants). Il n’a pas été observé d’excès de cancers cutanés (non-mélanomes) (2). Dans cette base de données, le risque d’apparition d’affections néoplasiques ne se modifie pas avec la durée d’exposition à la molécule (tableau 2). Cette méta-analyse des essais cliniques contrôlés-randomisés permet d’avoir un groupe de comparaison obtenu par tirage au sort, ce qui autorise une analyse stricte du risque. Cependant, les effectifs limités et une période en double aveugle relativement courte ne permet pas d’apprécier le risque d’évènements ”tardifs” qui ne pourraient apparaître qu’après une longue période d’exposition. De plus, les patients inclus dans les études sont sélectionnés avec, en particulier, la non-inclusion de tout patient ayant présenté une néoplasie solide dans les 5 années précédant le début de l’étude. Il conviendra donc de tenir compte de ces restrictions lors de la comparaison des taux de néoplasies solides et de lymphomes observés sous tocilizumab par rapport aux taux attendus dans la population générale ou dans des cohortes ”historiques” de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde soumis à des traitements non biologiques et biologiques.
Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de cancer ou d’hémopathie maligne ? Il n’a pas été mené d’étude pour évaluer les avantages ou les risques du tocilizumab chez les patients ayant un cancer ou un syndrome lymphoprolifératif ou des antécédents récents de ces pathologies. En l’absence de données, il paraît prudent de ne pas utiliser le tocilizumab chez des sujets ayant un antécédent de cancer ou d’hémopathie maligne de moins de 5 ans, hormis les cancers