Actualités thérapeutiques Mars 2011

Actualités thérapeutiques dans l’ostéoporose Mickaël ROUSIERE Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine (APHP), Paris

http://www.larhumato.com 2èmes Rencontres pluridisciplinaires de l'ostéoporose des Yvelines

LES CONTROVERSES

Les suppléments en calcium

Les suppléments en vitamine D

Le calcium augmente-t-il

le risque cardiovasculaire ?

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez des adultes de plus de 50 ans

NNT ou NNH

FESF

IDM

AVC

50

44

56

1471 patientes > 50 ans ambulatoires (âge moyen 74 ans) 1 g/j de calcium placebo pendant 5 ans Bolland MJ et al. BMJ 2008

Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?

Bolland MJ et al. BMJ 2008

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes • Méta-analyse de 15 études contrôlées randomisées Effectif large : 20.000 patients Suppléments en calcium seuls contre placebo Critère : survenue d’évènements cardiovasculaires Critères de sélection : études avec • ≥ 500 mg/j de calcium sans ajout de vitamine D • ≥ 100 patients • Age ≥ 40 ans • Suivi ≥ 1 an Bolland MJ et al. BMJ 2010

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes

Bolland MJ et al. BMJ 2010

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes

Bolland MJ et al. BMJ 2010

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes Conclusions des auteurs Effet modeste de la supplémentation calcique dans la prévention

des fractures ostéoporotiques Effet potentiellement néfaste de la supplémentation calcique sur

le risque cardiovasculaire Nécessiter de ré-évaluer l’intérêt de la supplémentation calcique “Treatment of 1000 people with calcium for five years would

cause 14 MI, 10 strokes, 13 deaths and prevent 26 fractures” Bolland MJ et al. BMJ 2010

Est-ce un OVNI isolé dans la littérature ?

Résultats concordants Une ECR : patients avec insuffisance rénale chronique majoration des calcifications vasculaires augmentation de la mortalité

Block GA et al. Kidney Int 2005

Etude d’observation (Finlande, cohorte OSTPRE : 52-62 ans) majoration du risque cardiovasculaire

Pentti K et al. Maturitas 2009

… mais absence de majoration de ce risque chez les patients

ayant un apport alimentaire élevé en calcium

Est-ce un OVNI isolé dans la littérature ?

Résultats concordants Une ECR : patients avec insuffisance rénale chronique majoration des calcifications vasculaires augmentation de la mortalité

Block GA et al. Kidney Int 2005

Etude d’observation (Finlande, cohorte OSTPRE : 52-62 ans) majoration du risque cardiovasculaire

Pentti K et al. Maturitas 2009

… Mais absence de majoration de ce risque chez les patients

ayant un apport alimentaire élevé en calcium

Iso H et al. Stroke 1999

Bostick RM et al. Am J Epidemiol 1999

Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?

Discordance avec la méta-analyse de Wang L et al.(2010)

Wang L et al. Arch Intern Med. 2010

Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?

Discordance avec la méta-analyse de Wang L et al.(2010) ECV : HR = 1.14 (0.92–1.41)… statistiquement non significatif

Les résultats sont-ils vraiment différents de celle de Bolland ?

IDM + AVC + mort subite : HR 1.18 (1.00-1.39), p=0.057 mais… inclus un plus grand nombre d’essais (dont celles de Wang) mais… plus grand puissance statistique mais… résultats séparés pour IDM et AVC Wang L et al. Arch Intern Med. 2010

Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?

CHD

stroke

(myocardial infarction or coronary death)

36.282 patientes > 50 ans ambulatoires (âge moyen 62 ans) 1 g/j de calcium + 400 UI/j Vit D vs placebo pendant 7 ans Hsia J et al. Circulation 2007

Quelles sont les limites de cette étude ?

Les essais avec prise associées de vitamine D ont été exclus Les résultats ne sont donc pas extrapolables à la supplémentation

calcium + vitamine D Déficit en vitamine D : augmentation de la mortalité Suppléments vitamine D : diminution de la mortalité

WHI (Hsia et al. 2007) : Calcium + Vitamine D (vs placebo) Pas d’augmentation des coronaropathies et des AVC… mais… population différente mais… prise de calcium hors protocole fréquente

Quelles sont les limites de cette étude ? « Trop de calcium » ?

Dans la méta-analyse de Bolland MJ et al. apport calciques moyens (suppl + alimentation) : 1800 mg/j Risque d’infarctus : plus élevé si apports alimentaires > 800 mg/j

Mais… absence de preuve claire qu’un supplément calciques < 1000 mg/j

ou qu’un apport total < 1500 mg/j permet d’augmenter le DMO et prévenir le risque de fracture Mais…

Plusieurs ERC et SOF suggèrent une augmentation du risque de

FESF avec la supplémentation calcique seule : HR = 1.50 (1.06-2.12) Reid IR et al. Osteoporosis Int 2008

Quelles sont les limites de cette étude ? « Trop de calcium » ?

Reid IR et al. Osteoporosis Int 2008

Quelles sont les conclusions de ces études ?

Pour trancher définitivement, il faudrait une ECR incluant plus de

20.000 sujets et suivis au moins 5 ans…

Nombreuses difficultés pour que cette étude voit le jour !

Problèmes éthiques, recrutement, financement…

Mais… la question la plus pertinente aujourd’hui est celle de l’effet

cardiovasculaire de la supplémentation calcium + vitamine D La bonne étude serait donc : ECR évaluant la supplémentation calcium + vitamine D contre

placebo avec pour critères de jugement les effets osseux et cardiovasculaire

SupplĂŠments calciques En pratique

Quelles implications dans la pratique clinique ?

Supplémentation calcium + vitamine D plutôt que calcium seul Mais pas de consensus concernant les apports recommandés Reid IR JBMR 2011, Rapport AIM 2010 « Plus n’est pas nécessairement mieux »

Tenir compte des apports alimentaires calciques La dose de vitamine D recommandée (800-1000 UI/j) est celle qui

permet d'atteindre un taux sérique de 30 ng/ml Plus pour les sujets à risque (institution, OP sévère, obèse) Éviter les doses fortes annuelles…

La supplémentation calcique est utile aux patients qui en ont besoin… !!!

Les sujets qui en ont souvent besoin : Patients ≥ 70 ans Patients ostéoporotiques Patients institutionnalisés Apports calciques < 700 mg/j Patients sous corticothérapie

La vitamine D protège-t-elle rĂŠellementâ&#x20AC;Ś des chutes et des fractures ?

PubMed : articles traitant de la vitamine D

Dose annuelle de vitamine D et risque de chutes ou de fractures Étude contrôlée, randomisée, monocentrique 2426 femmes de plus de 70 ans (moyenne : 76 ans) ambulatoires 500 000 IU/an de cholécalciférol ou placebo (3 à 5 ans)

Sanders KM et al. JAMA 2010

Dose annuelle de vitamine D et risque de chutes ou de fractures Étude contrôlée, randomisée, monocentrique 2426 femmes de plus de 70 ans (moy 76 ans) ambulatoires 500 000 IU/an de cholécalciférol ou placebo (3 à 5 ans)

Sanders KM et al. JAMA 2010

De la vitamine D une seule fois par an…

Un traitement à tout casser !

Explications possibles ???

Activation du cytochrome 24 : 1-25 (OH)2 vitamine D Amélioration globale de l’état de santé favorise activités

physiques… et le risque de chutes !

Moindre susceptibilité aux infections favorise sorties à

l’extérieur… et le risque de chutes !

Rôle de la vitamine D sur la baisse de la TA

Prévention des chutes et suppléments en vitamine D chez des adultes de plus de 65 ans 8 études randomisées contrôlées (n=2426)

Bischoff-Ferrari HA et al. BMJ 2009

Effet de la supplémentation en vitamine D sur le risque fracturaire •

Méta-analyse fondée sur 12 essais contrôlés, randomisés, en double aveugle

•

Analyse des données individuelles de 31.022 patients âgés de plus de 65 ans

•

Modèle de Cox en régression avec analyse en quartiles

•

3 770 fractures non vertébrales

•

1 111 fractures de hanche

• Quelle que soit la dose de vitamine D, on observe : – une diminution du risque de fracture de hanche de 10 % HR = 0,9 (IC95 : 0,8-1,01) – une diminution du risque de fractures non vertébrales de 7 % HR = 0,93 (IC95 : 0,87-0,99) Bischoff-Ferrari HA et al. ASBMR 2010

Effet de la supplémentation en vitamine D sur le risque fracturaire : effet dose Fractures de la hanche

1,4

1,4

1,2

1,2 HR (IC95)

HR (IC95)

Fractures non-vertébrales

0 0,8 0,6

0 0,8 0,6

0,4

14 %↓

0,2 0,0

0,4

30 %↓

0,2 0,0

Témoins

0-360

361-637 638-719 792-2000

Dose de vitamine D

HR = 0,86 (IC95 : 0,76-0,96)

Témoins

0-360

361-637 638-719 792-2000

Dose de vitamine D

HR = 0,70 (IC95 : 0,58-0,86) Bischoff-Ferrari HA et al. ASBMR 2010

La vitamine D… Autres actualités !

Prenez votre vitamine D pendant le repas ! Étude monocentrique : 17 patients (moyenne : 64 ans) ambulatoires Doses habituelles de vitamine D 1ère phase : à jeun ou repas léger / 2nde phase : repas principal

32.4 ± 2.1 ng/ml

48.7 ± 5.5 ng/ml

+ 50.2% ± 13.4%

Mulligan GB et al. J Bone Miner Res. 2010

Les traitements spécifiques de l’ostéoporose

Les données d’efficacité

Traiter l’ostéoporose… sauve des vies !

Réduction de la mortalité (0.4 à 7/1000 patients-année), d’autant plus marquée dans la population des patients âgés et fragiles Bolland MJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2010

Traiter l’ostéoporose… sauve des vies !

Analyse secondaire d’une cohorte de 209 patients post FESF (RCT soins post FESF) Analyse mortalité à 2 ans : exposées BP oral vs non exposées BP oral

Réduction de la mortalité sous bisphosphonates oral 8 % / mois HR=0.92, [95% CI 0.88, 0.97] p=0.001)

63 % / an HR=0.37 [95% CI 0.28, 0.51], p=0.001)

Beaupre LA et al. Osteoporosis Int 2011

Effets du ranélate de strontium à long terme • Etudes internationales en double-aveugle contrôlées par placebo

• Pré-traitement pour normaliser les taux de calcium et vitamine D Analyse statistique longAnalyse statistique principale terme pré-plannifiée SOTI

(Fractures vertébrales) n = 1649

M0

M12 M24

M36

M48

M60

(mois)

Ranélate de strontium 2 g/j placebo

FIRST (pre-traitement) (2 semaines-6 mois)

M0

M12 M24

M36* M48

M60

(mois)

Ranélate de strontium 2 g/j

TROPOS

(Fractures périphériques) n = 5091

placebo

*dernière visite M36

Etude d’extension après SOTI et TROPOS SOTI Extension 0

3

10

5 1ère partie

M0

TROPOS

2ème partie

INCL 603 patientes incluses 233 patientes traitées 10 ans par ranélate de strontium

Data on file

Effets du ranélate de strontium à long terme

Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 5-10 identique à celle des années 1-5

Données sur la DMO • Recul maximal sur 10 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période

Données sur la tolérance • Profil de tolérance similaire

Reginster JY et al. Arthritis Rheum 2008 Reginster JY et al. Bone 2009, SFR 2010

Réduction des fractures vertébrales et non-vertébrales sur 5 ans (TROPOS) ↓ RR - 24%

Toutes fractures vertébrales

- 15%

Toutes fractures non-vertébrales

- 18%

Fractures non-vertébrales majeures* P=0.03

- 43%

Fractures de hanche**

0

0.5

1

1.5

P<0.001 P=0.03

P=<0.04

RISQUE RELATIF ET IC95 %

*humérus, pelvis-sacrum, côtes/sternum, hanche, clavicule et poignet **sous-groupe de patientes : âge≥74ans et 2 T-scores ≤ -2.4

Reginster JY et al. Arthritis and Rheumatism 2008

Variations relatives de la DMO sur 10 ans DMO lombaire Variation relative moyenne cumulĂŠe(%)

50 40 30 20

*

10

*

*

*

*

*

*

*

*

* * P <0.001

0

ans

0

Data on file

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Effets du ranélate de strontium à long terme

∆BMD from baseline in patients treated for 10 years with stronium ranelate

Cumulative incidence of new fractures Years 1-5

*

Years 6-10

NS

*P<0.05

NS

+ 34%

* + 11%

Lumbar

Femoral Neck

* + 12%

Total Hip

18.5 %

20.6 %

Vertebral

12.9 %

13.7 %

Non-vertebral

Reginster JY et al. SFR 2010

Résultats (en ouvert) à 5 ans de l’étude FREEDOM • Effets du dénosumab : évaluation de la DMO à 5 ans • Après 3 ans de traitement : 2 343 groupe "long terme« / 2 207 groupe "de novo" Incidence des nouvelles FNV DMO hanche totale

14 12 10 8 6 4 2 0

*

*

* * *

BL

1

2

3

4

5

Durée du traitement (ans) Dénosumab

8 *

6

*

*

*

4

* *

2 0

-2

BL

1

2

3

4

5

Durée du traitement (ans) Placebo

*p < 0,002 par rapport au placebo et à l’évaluation initiale

3,5 Yearly incidence of nonvertebral fractures (%)

*

Variation de la DMO (%, IC95)

Variation de la DMO (%, IC95)

DMO lombaire

3,0

FREEDOM

Extension

3,1 2,6

2,7 2,3

2,5

2,0

1,9

2,0 1,5

1,2

1,1

1,0 0,5 0,0 1

2 Placebo

3

4

5 Ans

Dénosumab

L’augmentation de la DMO se poursuit à 5 ans de traitement Tolérance : Pas d’ONJ ou de fractures atypiques dans le gpe "long terme" ; 2 ONJ dans le gpe "de novo" ASBMR 2010 - D’après Papapoulos S et al., Leiden, Pays-Bas, abstr. 1025, actualisé

DonnĂŠes de tolĂŠrance

Dénosumab : une efficacité différente selon la fonction rénale ?

Stratification en 4 sous-groupes selon la clairance de la créatinine (GFR)

Variation de la DMO (%) Lombaire

15-29 ml/mn (n = 73) 5,0 (-0,8-10,8)

30-59 60-89 ml/mn ml/mn (n = 2 817) (n = 4 069) 8,9 (8,4-9,3)

9,0 (8,6-9,4)

> 90 ml/mn (n = 842) 8,1 (7,2-8,9)

Col fémoral

5,9 (3,3-8,5)

5,1 (4,7-5,5)

5,2 (4,9-5,5)

5,6 (4,9-6,3)

Hanche totale

5,9 (3,0-8,7)

6,4 (6,1-6,7)

6,4 (6,2-6,7)

5,8 (5,2-6,3)

Incidence des fractures vertébrales Placebo (n = 3 906) Incidence des fractures vertébrales (3 ans, %)

Variation sur 3 ans de la DMO aux 3 sites

10 8 7

*p < 0,05

9,1

9

Dénosumab (n = 3 902)

8,1 7,2

7,0

7,0

6 5 4

*

3 2

2,3

3,2

* 3,1 * 1,8

1 0 N1 3 691 3 702 33 Ensemble

* 2,9

31

15-29 ml/mn

1 309 1 332 1 9621 924

30-59 ml/mn

60-89 ml/mn

394 413

> 90 ml/mn

L’efficacité anti-fracturaire du dénosumab est comparable selon la fonction rénale Pas de différence concernant les effets indésirables ASBMR 2010 - D’après Jamal S et al., Toronto, Canada, abstr. 1068, actualisé

Ostéonécroses des mâchoires associées aux bisphosphonates : risques comparés 2668

Any Fragility Fracture (1)

387

Hip Fracture (1) Anaphylaxis from PCN Shot

32

Death by MVA

11 6

Death by Murder

ONJ- Osteoporosis Patient 0,7 Death by Lighting Strike in NM 0,6 0 (1) Women age 65-69 (from Swedish National Bureau of Statistics and database of Olmsted County, MN, USA.)

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Risk per 100,000 People per Year

Kanis JA et al. Osteoporos Int. 2001;12:417-427. Pharmcoepidemiol Drug Saf. 2003;12:195-202. National Center for Health Statistics. JADA. 2006;137:1144-1150. www.nssl.noaa.gov/papers/techmemos/NWS-SR-193/techmemo-sr193-4.html

Ostéonécroses des mâchoires associées aux bisphosphonates : risques comparés

Fractures fémorales atypiques…

De quoi parle-t-on exactement ?

Fractures fémorales atypiques… symptômes ou effet secondaire ?

• Observations et courtes séries • Type particulier de fractures, semblant sur-représentées

chez les patients traités durant de nombreuses années par l’alendronate ou un autre bisphosphonate • De telles fractures ont également été rapportées chez des

patientes ostéoporotiques ne recevant pas de BP • Etude cas-témoins du registre danois : fractures associées

à l’ostéoporose, pas aux bisphosphonates…

Abrahamsen B et al. J Bone Miner Res 2009

ASBMR 2010 – Task Force concernant les fractures fémorales atypiques 310 cas recensés ● Critères majeurs – – – – – –

Le trait de fracture en site proximal doit être sous le petit trochanter et en site distal au-dessus des condyles fémoraux Il doit s’agir d’une fracture non traumatique ou faisant suite à un traumatisme à basse énergie Le trait de fracture doit être transversal ou oblique avec un angle < 30° Il doit s’agir d’une fracture non comminutive Les fractures complètes vont d’une corticale à l’autre avec la possibilité d’une "épine" interne Les fractures incomplètes affectent uniquement la corticale externe

Short-oblique configuration (faible obliquité du trait)

• Critères mineurs – – – – – – –

No comminution Réaction périostée sur la corticale externe (non comminutive) Majoration de l’épaisseur corticale Prodromes à type de douleur sourde dans l’aine ou dans la cuisse Fracture bilatérale Retard de cicatrisation Comorbidités associées : polyarthrite rhumatoïde, carence en vitamine D, hypophosphatasie…

Thérapeutiques associées : bisphosphonates, corticoïdes, inhibiteurs de la pompe à proton…

Critères d’exclusion : les fractures du col fémoral, les fractures inter-trochantériennes avec une extension sous-trochantérienne, les fractures périprothétiques ou pathologiques survenant dans un contexte de tumeur osseuse primitive ou de métastase osseuse

Tous les critères majeurs sont nécessaires pour établir le diagnostic Aucun critère mineur n’est nécessaire, mais leur association est parfois retrouvée

Medial spike (épine interne)

L’incidence des fractures soustrochantériennes est-elle en augmentation ?

Base de données nationales (USA) sur les fractures de hanche entre 1996 et 2007 couplée à une base de données sur l’utilisation des bisphosphonates Fractures de hanche

Fractures sous-trochantériennes

1 200

40

Incidence

Incidence (%)

Femmes

1 000 800 600

Hommes

400 200 1995

1998

2000

2002

2004

35

Femmes

30 25 20

Hommes

15 2008

0 1995

1998

2000

2002

2004

2008

Les hospitalisations pour fracture sous-trochantérienne sont rares, mais en augmentation chez les femmes ménopausées Le nombre de patientes ménopausées sous bisphosphonates n’a cessé d’augmenter sur la même période Mais l’incidence des fractures classiques de hanche diminue conjointement ASBMR 2010 - D’après Wang Z et al., Bethesda, États-Unis, abstr. 1029, actualisé

L’incidence des fractures soustrochantériennes est-elle en augmentation ?

Registres des ordonnances et données du registre des soins de santé en Ontario entre 2002 et 2008 pour les femmes de 68 ans et plus Fractures sous-trochantériennes et diaphysaires

Fractures du col et inter-trochantériennes

Au-delà de cinq ans le taux de ces fractures atypiques est d'environ 1/ 1000 pour chaque année supplémentaire de traitement Parc-Wylie L et al. JAMA 2011

Incidence des fractures sous-trochantériennes et diaphysaires avant et après la mise en place d’un traitement anti-ostéoporotique • Registre national danois, étude cas-témoins • Chaque utilisateur d’un traitement anti-ostéoporotique entre 1996 et 2006 (n = 103 562) a été apparié après ajustement pour l’âge et le sexe à 3 témoins (n = 310 683) Fractures sous-trochantériennes et alendronate 7

20

Après

6 IRR (IC95)

IRR (IC95)

16 12 8

5

Avant

4 3

an s >5

an s 15

an <1

an <1

an s 15

an s 510

>1 0

na te

lé dr o

nt iu m

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Ri sé dr

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0 PT H

0 na te Ét id ro na Ib te an dr on at Pa e m id ro na te

1

on at e

4

an s

2

Période avant et après traitement

Il existe un sur-risque de fractures sous-trochantériennes et diaphysaires avant la mise en place de tous les traitements anti-ostéoporotiques Ce sur-risque est particulièrement marqué dans l’année précédant leur introduction Sous alendronate, ce sur-risque diminue progressivement au cours du traitement ASBMR 2010 - D’après Vestergaard P et al., Aarhus, Danemark, abstr. 1072, actualisé

Implications pour la pratique

Y penser devant une douleur mécanique de la cuisse chez un patient à risque d’ostéoporose

D’autant plus qu’il existe un facteur de risque :

patient traité par un bisphosphonate

patient avec des comorbidités (PR, BPCO, asthme, diabète)

patient prenant un autre traitement à risque (corticoïdes, IPP)

Radios (bilatérales) + scintigraphie osseuse ou IRM Shane E et al. J Bone Miner Res 2010

Conclusions pour la pratique

La réalité des fractures atypiques ne fait aucun doute et la prise de bisphosphonates constitue un facteur de risque de leur survenue

Ces fractures représentent une faible partie des fractures fémorales diaphysaires sous-trochantériennes et restent bien plus rares que les fractures de l’ESF avec un ratio estimé à 1 %

Le rapport efficacité/tolérance des BP dans le traitement de l’ostéoporose reste très favorable, le nombre de fractures épargnées surpassant largement la majoration du risque des fractures atypiques

Des données complémentaires sont cependant nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes qui conduisent leur survenue et ainsi mieux prévenir leu survenue

Merci de votre attention

Diaporama disponible sur :

www.larhumato.com

2èmes Rencontres pluridisciplinaires de l'ostÊoporose des Yvelines