Actualités thérapeutiques dans l’ostéoporose Mickaël ROUSIERE Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine (APHP), Paris
http://www.larhumato.com 2èmes Rencontres pluridisciplinaires de l'ostéoporose des Yvelines
LES CONTROVERSES
Les suppléments en calcium
Les suppléments en vitamine D
Le calcium augmente-t-il
le risque cardiovasculaire ?
Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez des adultes de plus de 50 ans
NNT ou NNH
FESF
IDM
AVC
50
44
56
1471 patientes > 50 ans ambulatoires (âge moyen 74 ans) 1 g/j de calcium placebo pendant 5 ans Bolland MJ et al. BMJ 2008
Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?
Bolland MJ et al. BMJ 2008
Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes • Méta-analyse de 15 études contrôlées randomisées Effectif large : 20.000 patients Suppléments en calcium seuls contre placebo Critère : survenue d’évènements cardiovasculaires Critères de sélection : études avec • ≥ 500 mg/j de calcium sans ajout de vitamine D • ≥ 100 patients • Age ≥ 40 ans • Suivi ≥ 1 an Bolland MJ et al. BMJ 2010
Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes
Bolland MJ et al. BMJ 2010
Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes
Bolland MJ et al. BMJ 2010
Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes Conclusions des auteurs Effet modeste de la supplémentation calcique dans la prévention
des fractures ostéoporotiques Effet potentiellement néfaste de la supplémentation calcique sur
le risque cardiovasculaire Nécessiter de ré-évaluer l’intérêt de la supplémentation calcique “Treatment of 1000 people with calcium for five years would
cause 14 MI, 10 strokes, 13 deaths and prevent 26 fractures” Bolland MJ et al. BMJ 2010
Est-ce un OVNI isolé dans la littérature ? Résultats concordants Une ECR : patients avec insuffisance rénale chronique majoration des calcifications vasculaires augmentation de la mortalité
Block GA et al. Kidney Int 2005
Etude d’observation (Finlande, cohorte OSTPRE : 52-62 ans) majoration du risque cardiovasculaire
Pentti K et al. Maturitas 2009
… mais absence de majoration de ce risque chez les patients
ayant un apport alimentaire élevé en calcium
Est-ce un OVNI isolé dans la littérature ? Résultats concordants Une ECR : patients avec insuffisance rénale chronique majoration des calcifications vasculaires augmentation de la mortalité
Block GA et al. Kidney Int 2005
Etude d’observation (Finlande, cohorte OSTPRE : 52-62 ans) majoration du risque cardiovasculaire
Pentti K et al. Maturitas 2009
… Mais absence de majoration de ce risque chez les patients
ayant un apport alimentaire élevé en calcium
Iso H et al. Stroke 1999
Bostick RM et al. Am J Epidemiol 1999
Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ? Discordance avec la méta-analyse de Wang L et al.(2010)
Wang L et al. Arch Intern Med. 2010
Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ? Discordance avec la méta-analyse de Wang L et al.(2010) ECV : HR = 1.14 (0.92–1.41)… statistiquement non significatif
Les résultats sont-ils vraiment différents de celle de Bolland ? IDM + AVC + mort subite : HR 1.18 (1.00-1.39), p=0.057 mais… inclus un plus grand nombre d’essais (dont celles de Wang) mais… plus grand puissance statistique mais… résultats séparés pour IDM et AVC Wang L et al. Arch Intern Med. 2010
Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?
CHD
stroke
(myocardial infarction or coronary death)
36.282 patientes > 50 ans ambulatoires (âge moyen 62 ans) 1 g/j de calcium + 400 UI/j Vit D vs placebo pendant 7 ans Hsia J et al. Circulation 2007
Quelles sont les limites de cette étude ? Les essais avec prise associées de vitamine D ont été exclus Les résultats ne sont donc pas extrapolables à la supplémentation
calcium + vitamine D Déficit en vitamine D : augmentation de la mortalité Suppléments vitamine D : diminution de la mortalité
WHI (Hsia et al. 2007) : Calcium + Vitamine D (vs placebo) Pas d’augmentation des coronaropathies et des AVC… mais… population différente mais… prise de calcium hors protocole fréquente
Quelles sont les limites de cette étude ? « Trop de calcium » ? Dans la méta-analyse de Bolland MJ et al. apport calciques moyens (suppl + alimentation) : 1800 mg/j Risque d’infarctus : plus élevé si apports alimentaires > 800 mg/j
Mais… absence de preuve claire qu’un supplément calciques < 1000 mg/j
ou qu’un apport total < 1500 mg/j permet d’augmenter le DMO et prévenir le risque de fracture Mais… Plusieurs ERC et SOF suggèrent une augmentation du risque de
FESF avec la supplémentation calcique seule : HR = 1.50 (1.06-2.12) Reid IR et al. Osteoporosis Int 2008
Quelles sont les limites de cette étude ? « Trop de calcium » ?
Reid IR et al. Osteoporosis Int 2008
Quelles sont les conclusions de ces études ? Pour trancher définitivement, il faudrait une ECR incluant plus de
20.000 sujets et suivis au moins 5 ans… Nombreuses difficultés pour que cette étude voit le jour ! Problèmes éthiques, recrutement, financement…
Mais… la question la plus pertinente aujourd’hui est celle de l’effet
cardiovasculaire de la supplémentation calcium + vitamine D La bonne étude serait donc : ECR évaluant la supplémentation calcium + vitamine D contre
placebo avec pour critères de jugement les effets osseux et cardiovasculaire
SupplĂŠments calciques En pratique
Quelles implications dans la pratique clinique ? Supplémentation calcium + vitamine D plutôt que calcium seul Mais pas de consensus concernant les apports recommandés Reid IR JBMR 2011, Rapport AIM 2010 « Plus n’est pas nécessairement mieux »
Tenir compte des apports alimentaires calciques La dose de vitamine D recommandée (800-1000 UI/j) est celle qui
permet d'atteindre un taux sérique de 30 ng/ml Plus pour les sujets à risque (institution, OP sévère, obèse) Éviter les doses fortes annuelles…
La supplémentation calcique est utile aux patients qui en ont besoin… !!! Les sujets qui en ont souvent besoin : Patients ≥ 70 ans Patients ostéoporotiques Patients institutionnalisés Apports calciques < 700 mg/j Patients sous corticothérapie
La vitamine D protège-t-elle rĂŠellementâ&#x20AC;Ś des chutes et des fractures ?
PubMed : articles traitant de la vitamine D
Dose annuelle de vitamine D et risque de chutes ou de fractures Étude contrôlée, randomisée, monocentrique 2426 femmes de plus de 70 ans (moyenne : 76 ans) ambulatoires 500 000 IU/an de cholécalciférol ou placebo (3 à 5 ans)
Sanders KM et al. JAMA 2010
Dose annuelle de vitamine D et risque de chutes ou de fractures Étude contrôlée, randomisée, monocentrique 2426 femmes de plus de 70 ans (moy 76 ans) ambulatoires 500 000 IU/an de cholécalciférol ou placebo (3 à 5 ans)
Sanders KM et al. JAMA 2010
De la vitamine D une seule fois par an… Un traitement à tout casser ! Explications possibles ??? Activation du cytochrome 24 : 1-25 (OH)2 vitamine D Amélioration globale de l’état de santé favorise activités
physiques… et le risque de chutes ! Moindre susceptibilité aux infections favorise sorties à
l’extérieur… et le risque de chutes ! Rôle de la vitamine D sur la baisse de la TA
Prévention des chutes et suppléments en vitamine D chez des adultes de plus de 65 ans 8 études randomisées contrôlées (n=2426)
Bischoff-Ferrari HA et al. BMJ 2009
Effet de la supplémentation en vitamine D sur le risque fracturaire •
Méta-analyse fondée sur 12 essais contrôlés, randomisés, en double aveugle
•
Analyse des données individuelles de 31.022 patients âgés de plus de 65 ans
•
Modèle de Cox en régression avec analyse en quartiles
•
3 770 fractures non vertébrales
•
1 111 fractures de hanche
• Quelle que soit la dose de vitamine D, on observe : – une diminution du risque de fracture de hanche de 10 % HR = 0,9 (IC95 : 0,8-1,01) – une diminution du risque de fractures non vertébrales de 7 % HR = 0,93 (IC95 : 0,87-0,99) Bischoff-Ferrari HA et al. ASBMR 2010
Effet de la supplémentation en vitamine D sur le risque fracturaire : effet dose Fractures de la hanche
1,4
1,4
1,2
1,2 HR (IC95)
HR (IC95)
Fractures non-vertébrales
0 0,8 0,6
0 0,8 0,6
0,4
14 %↓
0,2 0,0
0,4
30 %↓
0,2 0,0
Témoins
0-360
361-637 638-719 792-2000
Dose de vitamine D
HR = 0,86 (IC95 : 0,76-0,96)
Témoins
0-360
361-637 638-719 792-2000
Dose de vitamine D
HR = 0,70 (IC95 : 0,58-0,86) Bischoff-Ferrari HA et al. ASBMR 2010
La vitamine D… Autres actualités !
Prenez votre vitamine D pendant le repas ! Étude monocentrique : 17 patients (moyenne : 64 ans) ambulatoires Doses habituelles de vitamine D 1ère phase : à jeun ou repas léger / 2nde phase : repas principal
32.4 ± 2.1 ng/ml
48.7 ± 5.5 ng/ml
+ 50.2% ± 13.4%
Mulligan GB et al. J Bone Miner Res. 2010
Les traitements spécifiques de l’ostéoporose
Les données d’efficacité
Traiter l’ostéoporose… sauve des vies !
Réduction de la mortalité (0.4 à 7/1000 patients-année), d’autant plus marquée dans la population des patients âgés et fragiles Bolland MJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2010
Traiter l’ostéoporose… sauve des vies ! Analyse secondaire d’une cohorte de 209 patients post FESF (RCT soins post FESF) Analyse mortalité à 2 ans : exposées BP oral vs non exposées BP oral
Réduction de la mortalité sous bisphosphonates oral 8 % / mois HR=0.92, [95% CI 0.88, 0.97] p=0.001)
63 % / an HR=0.37 [95% CI 0.28, 0.51], p=0.001)
Beaupre LA et al. Osteoporosis Int 2011
Effets du ranélate de strontium à long terme • Etudes internationales en double-aveugle contrôlées par placebo
• Pré-traitement pour normaliser les taux de calcium et vitamine D Analyse statistique longAnalyse statistique principale terme pré-plannifiée SOTI
(Fractures vertébrales) n = 1649
M0
M12 M24
M36
M48
M60
(mois)
Ranélate de strontium 2 g/j placebo
FIRST (pre-traitement) (2 semaines-6 mois)
M0
M12 M24
M36* M48
M60
(mois)
Ranélate de strontium 2 g/j
TROPOS
(Fractures périphériques) n = 5091
placebo
*dernière visite M36
Etude d’extension après SOTI et TROPOS SOTI Extension 0
3
10
5 1ère partie
M0
TROPOS
2ème partie
INCL 603 patientes incluses 233 patientes traitées 10 ans par ranélate de strontium
Data on file
Effets du ranélate de strontium à long terme
Données sur les fractures • Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 5-10 identique à celle des années 1-5
Données sur la DMO • Recul maximal sur 10 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période
Données sur la tolérance • Profil de tolérance similaire
Reginster JY et al. Arthritis Rheum 2008 Reginster JY et al. Bone 2009, SFR 2010
Réduction des fractures vertébrales et non-vertébrales sur 5 ans (TROPOS) ↓ RR - 24%
Toutes fractures vertébrales
- 15%
Toutes fractures non-vertébrales
- 18%
Fractures non-vertébrales majeures* P=0.03
- 43%
Fractures de hanche**
0
0.5
1
1.5
P<0.001 P=0.03
P=<0.04
RISQUE RELATIF ET IC95 %
*humérus, pelvis-sacrum, côtes/sternum, hanche, clavicule et poignet **sous-groupe de patientes : âge≥74ans et 2 T-scores ≤ -2.4
Reginster JY et al. Arthritis and Rheumatism 2008
Variations relatives de la DMO sur 10 ans DMO lombaire Variation relative moyenne cumulĂŠe(%)
50 40 30 20
*
10
*
*
*
*
*
*
*
*
* * P <0.001
0
ans
0
Data on file
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Effets du ranélate de strontium à long terme
∆BMD from baseline in patients treated for 10 years with stronium ranelate
Cumulative incidence of new fractures Years 1-5
*
Years 6-10
NS
*P<0.05
NS
+ 34%
* + 11%
Lumbar
Femoral Neck
* + 12%
Total Hip
18.5 %
20.6 %
Vertebral
12.9 %
13.7 %
Non-vertebral
Reginster JY et al. SFR 2010
Résultats (en ouvert) à 5 ans de l’étude FREEDOM • Effets du dénosumab : évaluation de la DMO à 5 ans • Après 3 ans de traitement : 2 343 groupe "long terme« / 2 207 groupe "de novo" Incidence des nouvelles FNV DMO hanche totale
14 12 10 8 6 4 2 0
*
*
* * *
BL
1
2
3
4
5
Durée du traitement (ans) Dénosumab
8 *
6
*
*
*
4
* *
2 0
-2
BL
1
2
3
4
5
Durée du traitement (ans) Placebo
*p < 0,002 par rapport au placebo et à l’évaluation initiale
3,5 Yearly incidence of nonvertebral fractures (%)
*
Variation de la DMO (%, IC95)
Variation de la DMO (%, IC95)
DMO lombaire
3,0
FREEDOM
Extension
3,1 2,6
2,7 2,3
2,5
2,0
1,9
2,0 1,5
1,2
1,1
1,0 0,5 0,0 1
2 Placebo
3
4
5 Ans
Dénosumab
L’augmentation de la DMO se poursuit à 5 ans de traitement Tolérance : Pas d’ONJ ou de fractures atypiques dans le gpe "long terme" ; 2 ONJ dans le gpe "de novo" ASBMR 2010 - D’après Papapoulos S et al., Leiden, Pays-Bas, abstr. 1025, actualisé
DonnĂŠes de tolĂŠrance
Dénosumab : une efficacité différente selon la fonction rénale ? Stratification en 4 sous-groupes selon la clairance de la créatinine (GFR)
Variation de la DMO (%) Lombaire
15-29 ml/mn (n = 73) 5,0 (-0,8-10,8)
30-59 60-89 ml/mn ml/mn (n = 2 817) (n = 4 069) 8,9 (8,4-9,3)
9,0 (8,6-9,4)
> 90 ml/mn (n = 842) 8,1 (7,2-8,9)
Col fémoral
5,9 (3,3-8,5)
5,1 (4,7-5,5)
5,2 (4,9-5,5)
5,6 (4,9-6,3)
Hanche totale
5,9 (3,0-8,7)
6,4 (6,1-6,7)
6,4 (6,2-6,7)
5,8 (5,2-6,3)
Incidence des fractures vertébrales Placebo (n = 3 906) Incidence des fractures vertébrales (3 ans, %)
Variation sur 3 ans de la DMO aux 3 sites
10 8 7
*p < 0,05
9,1
9
Dénosumab (n = 3 902)
8,1 7,2
7,0
7,0
6 5 4
*
3 2
2,3
3,2
* 3,1 * 1,8
1 0 N1 3 691 3 702 33 Ensemble
* 2,9
31
15-29 ml/mn
1 309 1 332 1 9621 924
30-59 ml/mn
60-89 ml/mn
394 413
> 90 ml/mn
L’efficacité anti-fracturaire du dénosumab est comparable selon la fonction rénale Pas de différence concernant les effets indésirables ASBMR 2010 - D’après Jamal S et al., Toronto, Canada, abstr. 1068, actualisé
Ostéonécroses des mâchoires associées aux bisphosphonates : risques comparés 2668
Any Fragility Fracture (1)
387
Hip Fracture (1) Anaphylaxis from PCN Shot
32
Death by MVA
11 6
Death by Murder
ONJ- Osteoporosis Patient 0,7 Death by Lighting Strike in NM 0,6 0 (1) Women age 65-69 (from Swedish National Bureau of Statistics and database of Olmsted County, MN, USA.)
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Risk per 100,000 People per Year
Kanis JA et al. Osteoporos Int. 2001;12:417-427. Pharmcoepidemiol Drug Saf. 2003;12:195-202. National Center for Health Statistics. JADA. 2006;137:1144-1150. www.nssl.noaa.gov/papers/techmemos/NWS-SR-193/techmemo-sr193-4.html
Ostéonécroses des mâchoires associées aux bisphosphonates : risques comparés
Fractures fémorales atypiques… De quoi parle-t-on exactement ?
Fractures fémorales atypiques… symptômes ou effet secondaire ? • Observations et courtes séries • Type particulier de fractures, semblant sur-représentées
chez les patients traités durant de nombreuses années par l’alendronate ou un autre bisphosphonate • De telles fractures ont également été rapportées chez des
patientes ostéoporotiques ne recevant pas de BP • Etude cas-témoins du registre danois : fractures associées
à l’ostéoporose, pas aux bisphosphonates… Abrahamsen B et al. J Bone Miner Res 2009
ASBMR 2010 – Task Force concernant les fractures fémorales atypiques 310 cas recensés ● Critères majeurs – – – – – –
Le trait de fracture en site proximal doit être sous le petit trochanter et en site distal au-dessus des condyles fémoraux Il doit s’agir d’une fracture non traumatique ou faisant suite à un traumatisme à basse énergie Le trait de fracture doit être transversal ou oblique avec un angle < 30° Il doit s’agir d’une fracture non comminutive Les fractures complètes vont d’une corticale à l’autre avec la possibilité d’une "épine" interne Les fractures incomplètes affectent uniquement la corticale externe
Short-oblique configuration (faible obliquité du trait)
• Critères mineurs – – – – – – –
No comminution Réaction périostée sur la corticale externe (non comminutive) Majoration de l’épaisseur corticale Prodromes à type de douleur sourde dans l’aine ou dans la cuisse Fracture bilatérale Retard de cicatrisation Comorbidités associées : polyarthrite rhumatoïde, carence en vitamine D, hypophosphatasie… Thérapeutiques associées : bisphosphonates, corticoïdes, inhibiteurs de la pompe à proton…
Critères d’exclusion : les fractures du col fémoral, les fractures inter-trochantériennes avec une extension sous-trochantérienne, les fractures périprothétiques ou pathologiques survenant dans un contexte de tumeur osseuse primitive ou de métastase osseuse
Tous les critères majeurs sont nécessaires pour établir le diagnostic Aucun critère mineur n’est nécessaire, mais leur association est parfois retrouvée
Medial spike (épine interne)
L’incidence des fractures soustrochantériennes est-elle en augmentation ? Base de données nationales (USA) sur les fractures de hanche entre 1996 et 2007 couplée à une base de données sur l’utilisation des bisphosphonates Fractures de hanche
Fractures sous-trochantériennes
1 200
40
Incidence
Incidence (%)
Femmes
1 000 800 600
Hommes
400 200 1995
1998
2000
2002
2004
35
Femmes
30 25 20
Hommes
15 2008
0 1995
1998
2000
2002
2004
2008
Les hospitalisations pour fracture sous-trochantérienne sont rares, mais en augmentation chez les femmes ménopausées Le nombre de patientes ménopausées sous bisphosphonates n’a cessé d’augmenter sur la même période Mais l’incidence des fractures classiques de hanche diminue conjointement ASBMR 2010 - D’après Wang Z et al., Bethesda, États-Unis, abstr. 1029, actualisé
L’incidence des fractures soustrochantériennes est-elle en augmentation ? Registres des ordonnances et données du registre des soins de santé en Ontario entre 2002 et 2008 pour les femmes de 68 ans et plus Fractures sous-trochantériennes et diaphysaires
Fractures du col et inter-trochantériennes
Au-delà de cinq ans le taux de ces fractures atypiques est d'environ 1/ 1000 pour chaque année supplémentaire de traitement Parc-Wylie L et al. JAMA 2011
Incidence des fractures sous-trochantériennes et diaphysaires avant et après la mise en place d’un traitement anti-ostéoporotique • Registre national danois, étude cas-témoins • Chaque utilisateur d’un traitement anti-ostéoporotique entre 1996 et 2006 (n = 103 562) a été apparié après ajustement pour l’âge et le sexe à 3 témoins (n = 310 683) Fractures sous-trochantériennes et alendronate 7
20
Après
6 IRR (IC95)
IRR (IC95)
16 12 8
5
Avant
4 3
an s >5
an s 15
an <1
an <1
an s 15
an s 510
>1 0
na te
lé dr o
nt iu m
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0 PT H
0 na te Ét id ro na Ib te an dr on at Pa e m id ro na te
1
on at e
4
an s
2
Période avant et après traitement
Il existe un sur-risque de fractures sous-trochantériennes et diaphysaires avant la mise en place de tous les traitements anti-ostéoporotiques Ce sur-risque est particulièrement marqué dans l’année précédant leur introduction Sous alendronate, ce sur-risque diminue progressivement au cours du traitement ASBMR 2010 - D’après Vestergaard P et al., Aarhus, Danemark, abstr. 1072, actualisé
Implications pour la pratique
Y penser devant une douleur mécanique de la cuisse chez un patient à risque d’ostéoporose
D’autant plus qu’il existe un facteur de risque :
patient traité par un bisphosphonate
patient avec des comorbidités (PR, BPCO, asthme, diabète)
patient prenant un autre traitement à risque (corticoïdes, IPP)
Radios (bilatérales) + scintigraphie osseuse ou IRM Shane E et al. J Bone Miner Res 2010
Conclusions pour la pratique
La réalité des fractures atypiques ne fait aucun doute et la prise de bisphosphonates constitue un facteur de risque de leur survenue
Ces fractures représentent une faible partie des fractures fémorales diaphysaires sous-trochantériennes et restent bien plus rares que les fractures de l’ESF avec un ratio estimé à 1 %
Le rapport efficacité/tolérance des BP dans le traitement de l’ostéoporose reste très favorable, le nombre de fractures épargnées surpassant largement la majoration du risque des fractures atypiques
Des données complémentaires sont cependant nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes qui conduisent leur survenue et ainsi mieux prévenir leu survenue
Merci de votre attention
Diaporama disponible sur :
www.larhumato.com
2èmes Rencontres pluridisciplinaires de l'ostÊoporose des Yvelines