Actualités thérapeutoqies J Simon

Actualités thérapeutiques dans l’ostéoporose Mickaël ROUSIERE Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine (APHP), Paris

http://www.larhumato.com Soirée Joseph Simon – 8 mars 2011

LES CONTROVERSES

Les suppléments en calcium

Les suppléments en vitamine D

Le calcium augmente-t-il

le risque cardiovasculaire ?

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez des adultes de plus de 50 ans

NNT ou NNH

FESF

IDM

AVC

50

44

56

1471 patientes > 50 ans ambulatoires (âge moyen 74 ans) 1 g/j de calcium placebo pendant 5 ans Bolland MJ et al. BMJ 2008

Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?

Bolland MJ et al. BMJ 2008

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes • Méta-analyse de 15 études contrôlées randomisées Effectif large : 20.000 patients Suppléments en calcium seuls contre placebo Critère : survenue d’évènements cardiovasculaires Critères de sélection : études avec • ≥ 500 mg/j de calcium sans ajout de vitamine D • ≥ 100 patients • Age ≥ 40 ans • Suivi ≥ 1 an Bolland MJ et al. BMJ 2010

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes

Bolland MJ et al. BMJ 2010

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes

Bolland MJ et al. BMJ 2010

Risque cardiovasculaire d’un supplément calcique chez les adultes Conclusions des auteurs Effet modeste de la supplémentation calcique dans la prévention

des fractures ostéoporotiques Effet potentiellement néfaste de la supplémentation calcique sur

le risque cardiovasculaire Nécessiter de ré-évaluer l’intérêt de la supplémentation calcique “Treatment of 1000 people with calcium for five years would

cause 14 MI, 10 strokes, 13 deaths and prevent 26 fractures” Bolland MJ et al. BMJ 2010

Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?

Discordance avec la méta-analyse de Wang L et al.(2010)

Wang L et al. Arch Intern Med. 2010

Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?

Discordance avec la méta-analyse de Wang L et al.(2010) ECV : HR = 1.14 (0.92–1.41)… statistiquement non significatif

Les résultats sont-ils vraiment différents de celle de Bolland ?

IDM + AVC + mort subite : HR 1.18 (1.00-1.39), p=0.057 mais… inclus un plus grand nombre d’essais (dont celles de Wang) mais… plus grand puissance statistique mais… résultats séparés pour IDM et AVC Wang L et al. Arch Intern Med. 2010

Doit-on mettre fin à l’apport supplémentaire en calcium chez les femmes ménopausées ?

CHD

stroke

(myocardial infarction or coronary death)

36.282 patientes > 50 ans ambulatoires (âge moyen 62 ans) 1 g/j de calcium + 400 UI/j Vit D vs placebo pendant 7 ans Hsia J et al. Circulation 2007

Quelles sont les limites de cette étude ?

Les essais avec prise associées de vitamine D ont été exclus Les résultats ne sont donc pas extrapolables à la supplémentation

calcium + vitamine D Déficit en vitamine D : augmentation de la mortalité Suppléments vitamine D : diminution de la mortalité

WHI (Hsia et al. 2007) : Calcium + Vitamine D (vs placebo) Pas d’augmentation des coronaropathies et des AVC… mais… population différente mais… prise de calcium hors protocole fréquente

Quelles sont les limites de cette étude ? « Trop de calcium » ?

Dans la méta-analyse de Bolland MJ et al. apport calciques moyens (suppl + alimentation) : 1800 mg/j Risque d’infarctus : plus élevé si apports alimentaires > 800 mg/j

Mais… absence de preuve claire qu’un supplément calciques < 1000 mg/j

ou qu’un apport total < 1500 mg/j permet d’augmenter le DMO et prévenir le risque de fracture Mais…

Plusieurs ERC et SOF suggèrent une augmentation du risque de

FESF avec la supplémentation calcique seule : HR = 1.50 (1.06-2.12) Reid IR et al. Osteoporosis Int 2008

Quelles sont les limites de cette étude ? « Trop de calcium » ?

Reid IR et al. Osteoporosis Int 2008

SupplĂŠments calciques En pratique

Quelles implications dans la pratique clinique ?

Supplémentation calcium + vitamine D plutôt que calcium seul Mais pas de consensus concernant les apports recommandés Reid IR JBMR 2011, Rapport AIM 2010 « Plus n’est pas nécessairement mieux »

Tenir compte des apports alimentaires calciques La dose de vitamine D recommandée (800-1000 UI/j) est celle qui

permet d'atteindre un taux sérique de 30 ng/ml pour les sujets à risque OP sévère, obèse) A single Plus study rarely changes health(institution, recommendations.

The New Zealand study fortes is no exception Éviter les doses annuelles…

La vitamine D protège-t-elle rĂŠellementâ&#x20AC;Ś des chutes et des fractures ?

Dose annuelle de vitamine D et risque de chutes ou de fractures Étude contrôlée, randomisée, monocentrique 2426 femmes de plus de 70 ans (moyenne : 76 ans) ambulatoires 500 000 IU/an de cholécalciférol ou placebo (3 à 5 ans)

Sanders KM et al. JAMA 2010

Dose annuelle de vitamine D et risque de chutes ou de fractures Étude contrôlée, randomisée, monocentrique 2426 femmes de plus de 70 ans (moy 76 ans) ambulatoires 500 000 IU/an de cholécalciférol ou placebo (3 à 5 ans)

Sanders KM et al. JAMA 2010

De la vitamine D une seule fois par an…

Un traitement à tout casser !

Explications possibles ???

Activation du cytochrome 24 : 1-25 (OH)2 vitamine D Amélioration globale de l’état de santé favorise activités

physiques… et le risque de chutes !

Moindre susceptibilité aux infections favorise sorties à

l’extérieur… et le risque de chutes !

Rôle de la vitamine D sur la baisse de la TA

Prévention des chutes et suppléments en vitamine D chez des adultes de plus de 65 ans 8 études randomisées contrôlées (n=2426)

Bischoff-Ferrari HA et al. BMJ 2009

Effet de la supplémentation en vitamine D sur le risque fracturaire •

Méta-analyse fondée sur 12 essais contrôlés, randomisés, en double aveugle

•

Analyse des données individuelles de 31.022 patients âgés de plus de 65 ans

•

Modèle de Cox en régression avec analyse en quartiles

•

3 770 fractures non vertébrales

•

1 111 fractures de hanche

• Quelle que soit la dose de vitamine D, on observe : – une diminution du risque de fracture de hanche de 10 % HR = 0,9 (IC95 : 0,8-1,01) – une diminution du risque de fractures non vertébrales de 7 % HR = 0,93 (IC95 : 0,87-0,99) Bischoff-Ferrari HA et al. ASBMR 2010

Effet de la supplémentation en vitamine D sur le risque fracturaire : effet dose Fractures de la hanche

1,4

1,4

1,2

1,2 HR (IC95)

HR (IC95)

Fractures non-vertébrales

0 0,8 0,6

0 0,8 0,6

0,4

14 %↓

0,2 0,0

0,4

30 %↓

0,2 0,0

Témoins

0-360

361-637 638-719 792-2000

Dose de vitamine D

HR = 0,86 (IC95 : 0,76-0,96)

Témoins

0-360

361-637 638-719 792-2000

Dose de vitamine D

HR = 0,70 (IC95 : 0,58-0,86) Bischoff-Ferrari HA et al. ASBMR 2010

La vitamine D… Autres actualités !

Prenez votre vitamine D pendant le repas ! Étude monocentrique : 17 patients (moyenne : 64 ans) ambulatoires Doses habituelles de vitamine D 1ère phase : à jeun ou repas léger / 2nde phase : repas principal

32.4 ± 2.1 ng/ml

48.7 ± 5.5 ng/ml

+ 50.2% ± 13.4%

Mulligan GB et al. J Bone Miner Res. 2010

Les traitements spécifiques de l’ostéoporose

Les donnĂŠes de mortalitĂŠ

Traiter l’ostéoporose… sauve des vies !

Réduction de la mortalité (0.4 à 7/1000 patients-année), d’autant plus marquée dans la population des patients âgés et fragiles Bolland MJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2010

Traiter l’ostéoporose… sauve des vies !

Analyse secondaire d’une cohorte de 209 patients post FESF (RCT soins post FESF) Analyse mortalité à 2 ans : exposées BP oral vs non exposées BP oral

Réduction de la mortalité sous bisphosphonates oral 8 % / mois HR=0.92, [95% CI 0.88, 0.97] p=0.001)

63 % / an HR=0.37 [95% CI 0.28, 0.51], p=0.001)

Beaupre LA et al. Osteoporosis Int 2011

Le dénosumab…

Première biothérapie de l’os !

Le bon, la bête et le truand… de l’os !

Récepteur

RANK : exprimé par les OCL (Activateur des Récepteurs du facteur Nucléaire-KappaB)

Ligand

RANK Ligand Protéine de signalisation produite par les OBL

Récepteur soluble

La liaison du ligand active la signalisation cellulaire

L’OPG (OstéoProtéGérine) procure un site de liaison alternatif au RANK Ligand

Le ligand lié au récepteur-leurre ne peut pas activer la signalisation cellulaire

Action du RANK-L sur les ostéoclastes RANK Ligand

PréOstéoclaste

CFU-M

Hormones F. de croissance Cytokines

RANK

Stimulation de la formation, de la fonction, et de la survie des ostéoclastes

Ostéoblastes

Ostéoclastes

Bone Formation En presence de M-CSF CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor © 2007 Amgen. All rights reserved.

Stimulation de la Résorption osseuse

Action de l’OPG sur les ostéoclastes RANK Ligand

PréOstéoclaste

CFU-M

RANK OPG

Inhibition de la formation, de la fonction, et de la survie des ostéoclastes

Hormones F. de croissance Cytokines

Ostéoblastes

Bone Formation En presence de M-CSF CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor © 2007 Amgen. All rights reserved.

Inhibition de la Résorption osseuse

La régulation de la résorption dépend de l’équilibre RANK-L/OPG, toutes 2 sécrétées par l’ostéoblaste RANK-L

OPG

Maintien de la masse osseuse

OPG RANK-L

RANK-L

OPG

Perte osseuse

Prévention de la perte osseuse

Action du dénosumab sur les ostéoclastes RANK Ligand

PréOstéoclaste

CFU-M

RANK OPG Dénosumab

Inhibition de la formation, de la fonction, et de la survie des ostéoclastes

Hormones F. de croissance Cytokines

Ostéoblastes

Bone Formation En presence de M-CSF CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor © 2007 Amgen. All rights reserved.

Inhibition de la Résorption osseuse

Programme de développement clinique du Dénosumab dans l’ostéoporose ~ 10,000 patients Treatment of PMO (FREEDOM) n = 7,808 Prevention of PMO (DEFEND) n = 332 Denosumab vs Alendronate (DECIDE) n = 1,189 Alendronate Transition (STAND) n = 504 FREEDOM = Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months DEFEND

= DEnosumab Evaluation For PrEserving BoNe Density

DECIDE

= Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs AlEndronate

STAND

= Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab

Effets du dénosumab (PROLIA®) chez les femmes ménopausées ostéoporotiques FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) • Anticorps monoclonal totalement humain • Inhibiteur sélectif du RANK-ligand Day 1 Visit

• Femmes ménopausées, ostéoporotiques • Dmab 60mg/6mois SC • Versus placebo • Suivi 3 ans • Age moyen de 72 ans • T-score moyen –2.8

S C R E E N I N G

R A N D O M I Z A T I O N

Study Month 1

6

12

24

Dénosumab 60 mg SC Q6M n = 3,902 Calcium and vitamin D

Placebo n = 3,906

36

E N D O F T R E A T M E N T

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Effets du dénosumab (PROLIA®) chez les femmes ménopausées ostéoporotiques

Placebo (n = 3,906)

Dénosumab 60 mg Q6M (n = 3,902)

Age moyen, années (SD)

72.3 (5.2)

72.3 (5.2)

Index de masse corporelle moyen (SD)

26.0 (4.2)

26.0 (4.1)

Taux moyen 25 (OH) vitamine D, ng/ml (SD)*

22.9 (11.3)

23.1 (11.7)

T-score moyen lombaire (SD)

– 2.84 (0.69)

– 2.82 (0.70)

T-score moyen hanche totale (SD)

– 1.91 (0.81)

– 1.89 (0.81)

– 2.17 (0.71) 915 (23.4)

– 2.15 (0.72) 929 (23.8)

T-score moyen col fémoral (SD) Fractures vertébrales prévalentes, n (%)

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Action biologique du dĂŠnosumab sur les marqueurs du remodelage osseux FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Efficacité clinique du dénosumab sur la densité minérale osseuse FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Efficacité clinique du dénosumab sur le risque fracturaire FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)

Incidence at month 36 (%)

9% 8% 7%

RR = 68 % P < 0.001

RR = 20 % P = 0.01

Placebo Dénosumab

8.0 %

7.2 % 6.5 %

6% 5% 4% 3% 2%

RR = 40 % P = 0.04

2.3 %

1%

1.2 %

0%

New Vertebral

Nonvertebral

0.7 %

Hip

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Efficacité clinique du dénosumab sur le risque de fracture de la hanche Cumulative Incidence (%)

FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)

Placebo

1.2

Denosumab 60 mg / 6M

1.2%

†

40% 0.8

0.7%*

†

P = 0.04

0.4 0.0 0

6

12

18 Month

24

30

36

Risque de fractures de hanche réduit de 40% (95% IC: 0.37-0.97) Cummings SR et al. N Engl J Med 2009

Réduction du risque des fractures de hanche chez les patientes ≥ 75 ans 3

Population totale

Age ≥ 75 ans 62 %

Incidence fracturaire (%)

2.5 2

1.5 1

(22%, 82%) P = 0,0065 2.3%

40 % (3%, 63%) P = 0,0362

n = 1236

1.2% n = 3906

0.9%

0.5

0.7%

n = 1235

n = 3902

Placebo Denosumab

0

n = 7808

n = 2471

Cummings SR, et al. ASBMR 2009;Abstract SA0385

DonnĂŠes de tolĂŠrance

Le dénosumab, première biothérapie de l’os !

Effets secondaires • Plusieurs cas d’érysipèle : PRUDENCE si insuffisance veineuse avec ulcères ou ATCD d’érysipèle • Quelques cas d’ostéonécrose de la mâchoire (comme les BP) • Aucun effet secondaire grave, tendance à une réduction de la mortalité

Au total, inhibition très spécifique de la résorption osseuse, mode d’administration très pratique mais tolérance à évaluer sur le moyen terme dans la vraie vie par le suivi des patients traités (USA, Allemagne…)

Dénosumab : une efficacité différente selon la fonction rénale ?

Stratification en 4 sous-groupes selon la clairance de la créatinine (GFR)

Variation de la DMO (%) Lombaire

15-29 ml/mn (n = 73) 5,0 (-0,8-10,8)

30-59 60-89 ml/mn ml/mn (n = 2 817) (n = 4 069) 8,9 (8,4-9,3)

9,0 (8,6-9,4)

> 90 ml/mn (n = 842) 8,1 (7,2-8,9)

Col fémoral

5,9 (3,3-8,5)

5,1 (4,7-5,5)

5,2 (4,9-5,5)

5,6 (4,9-6,3)

Hanche totale

5,9 (3,0-8,7)

6,4 (6,1-6,7)

6,4 (6,2-6,7)

5,8 (5,2-6,3)

Incidence des fractures vertébrales Placebo (n = 3 906) Incidence des fractures vertébrales (3 ans, %)

Variation sur 3 ans de la DMO aux 3 sites

10 8 7

*p < 0,05

9,1

9

Dénosumab (n = 3 902)

8,1 7,2

7,0

7,0

6 5 4

*

3 2

2,3

3,2

1 0 N1 3 691 3 702 33 Ensemble

31

15-29 ml/mn

* 2,9

* 3,1 * 1,8

1 309 1 332 1 9621 924

30-59 ml/mn

60-89 ml/mn

394 413

> 90 ml/mn

L’efficacité anti-fracturaire du dénosumab est comparable selon la fonction rénale Pas de différence concernant les effets indésirables ASBMR 2010 - D’après Jamal S et al., Toronto, Canada, abstr. 1068, actualisé

Résultats (en ouvert) à 5 ans de l’étude FREEDOM • Effets du dénosumab : évaluation de la DMO à 5 ans • Après 3 ans de traitement : 2 343 groupe "long terme« / 2 207 groupe "de novo" Incidence des nouvelles FNV

*

*

*

* * *

BL

1

2

3

4

5

Durée du traitement (ans) Dénosumab

8 *

6

*

*

*

4

* *

2 0

-2

BL

1

2

3

4

5

Durée du traitement (ans) Placebo

*p < 0,002 par rapport au placebo et à l’évaluation initiale

3,5 Yearly incidence of nonvertebral fractures (%)

14 12 10 8 6 4 2 0

DMO hanche totale Variation de la DMO (%, IC95)

Variation de la DMO (%, IC95)

DMO lombaire

3,0

FREEDOM

Extension

3,1 2,6

2,7 2,3

2,5

2,0

1,9

2,0 1,5

1,2

1,1

1,0 0,5 0,0 1

2 Placebo

3

4

5 Ans

Dénosumab

L’augmentation de la DMO se poursuit à 5 ans de traitement Tolérance : Pas d’ONJ ou de fractures atypiques dans le gpe "long terme" ; 2 ONJ dans le gpe "de novo" ASBMR 2010 - D’après Papapoulos S et al., Leiden, Pays-Bas, abstr. 1025, actualisé

Et chez lâ&#x20AC;&#x2122;homme ???

Dénosumab et ostéoporose secondaire • Essai multicentrique, contrôlée, randomisée, double aveugle • Comparaison dénosumab (60 mg/6 mois) versus placebo pendant 3 ans • Patients ayant un cancer de la prostate non métastatique sous ADT • 1468 patients (âge moyen = 75 ans), durée médiane ADT 20 mois • T-score moyen à l’inclusion = - 0.5 RL et – 1.5 CF ; FVp = 21 %

Smith MR et al. N Engl J Med 2009

Dénosumab et ostéoporose secondaire • Essai multicentrique, contrôlée, randomisée, double aveugle • Comparaison dénosumab (60 mg/6 mois) versus placebo pendant 3 ans • Patients ayant un cancer de la prostate non métastatique sous ADT • 1468 patients (âge moyen = 75 ans), durée médiane ADT 20 mois • T-score moyen à l’inclusion = - 0.5 RL et – 1.5 CF ; FVp = 21 %

Smith MR et al. N Engl J Med 2009

Dénosumab et ostéoporose secondaire • Essai multicentrique, contrôlée, randomisée, double aveugle • Comparaison dénosumab (60 mg/6 mois) versus placebo pendant 3 ans • Patients ayant un cancer de la prostate non métastatique sous ADT • 1468 patients (âge moyen = 75 ans), durée médiane ADT 20 mois • T-score moyen à l’inclusion = - 0.5 RL et – 1.5 CF ; FVp = 21 % - 62 %

Smith MR et al. N Engl J Med 2009

Conclusion : ce qu’il faut retenir

La biothérapie par l’inhibition sélective du RANK Ligand représente une nouvelle perspective thérapeutique dans l’OPM:

– un nouveau mécanisme d’action avec une bonne tolérance – Une réduction du risque fracturaire sur les 3 sites (FV, FNV, FESF) – un gain de DMO significatif sur tous les sites et une réduction des marqueurs biochimiques osseux chez différents profils de patientes :

• “initiant” le traitement contre l’ostéoporose (FREEDOM) • ou en transition de traitement après l’ALN (STAND)

Le dénosumab est la première molécule à obtenir une AMM dans le cadre de la prévention de la perte osseuse induite par les traitements du cancer le prostate

Merci de votre attention

Diaporama disponible sur :

www.larhumato.com

SoirĂŠe Joseph Simon â&#x20AC;&#x201C; 8 mars 2011