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Actualités thérapeutiques dans la Polyarthrite Rhumatoïde

Francis Berenbaum Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine

Variation géographique à l’échelle européenne

0.70%

0.81%

0.31%

0.50%

0.31%

0.32%

Roux CH, J Rheumatol 2007

Polyarthrite rhumatoïde Précoce

Tardif

Polyarthrite rhumatoïde: signes destructeurs et synovites

La PR: une polysynovite NORMAL

PR

Membrane synoviale

Membrane synoviale inflamée

Cartilage

Infiltrat: • lymphocytes T • macrophages Autres: • fibroblastes • Plasmocytes • Cel. Endothéliales • Cel. Dendritiques

Pannus

Liquide synovial • neutrophiles

Capsule

Amincissement du cartilage Adapté de Feldmann M, et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397-440.

UN DIAGNOSTIC PRÉCOCE PRIMORDIAL • Les lésions ostéo-cartilagineuses de la PR se constituent dès les premières années (1) PR débutante

Intermédiaire

PR tardive

100 % © ACR

Pourcentage de patients avec des lésions ostéocartilagineuses

70 % 60 %

50 % 40 %

(1) Van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995 ; 34 (suppl 2) : 74-8

6 mois

1 an

2 ans

TRAITEMENT PRÉCOCE • Intérêt du traitement précoce (1) – La précocité de l’instauration du traitement retentit significativement sur la progression des lésions structurales Score de Sharp (médiane)

12 10 8

Traitement immédiat (15 j)* Traitement retardé (123 j)*

6 4

* Délai entre le diagnostic et l’initiation du traitement

2

mois

0 0

6

12

24

(1) Lard et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med 2001 ; 111 : 446-51

Evaluation par le Disease Activity Score DAS28

• Nombre d’articulations douloureuses • Nombre d’articulations gonflées (synovite) • EVA • VS ou CRP

Objectifs généraux du traitement – Objectif prioritaire : la rémission – Supprimer les symptômes inflammatoires – Enrayer la progression des destructions ostéo-articulaires – Bloquer la dégradation des capacités fonctionnelles – En l’absence de rémission complète – Contrôler l’activité inflammatoire (clinique et biologique) de la PR – Freiner les destructions ostéo-articulaires – Maîtriser la douleur – Maintenir les capacités fonctionnelles – Améliorer la qualité de vie

American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum. 2002;46:328-46

Traitement • Traitement symptomatique – Général • AINS, antalgiques • Corticoïdes (IV, per os)

– Local • Infiltration de corticoïdes • Synoviorthèse isotopique

• Traitement de fond: systématique, empêche les érosions, mise en rémission (douleur, gêne, synovite) – Methotrexate +++, leflunomide, salazopyrine

Insuffisance d’efficacité du Méthotréxate

• Augmenter la tolérance (Speciafoldine) • Augmenter la dose (20 mg/sem voire >) • Changer de voie d’administration (sous-cutanée)

Options thérapeutiques jusqu’en ≈2000 • Traitements de fond mais 60% d’efficacité – Méthotrexate – Leflunomide (ARAVA) – Combinaison de Tts • MTX+SLZ+HCQ • MTX+HCQ+ Sels d’Or

• Corticothérapie, chirurgie • Mais efficacité global du MTX imparfaite (60%)

Les avancées récentes • Traitement d’emblée agressif ( et efficace!)

• « Tight control » • Biothérapies • Pour: – – – – –

Traiter précocement Mettre en rémission Bloquer l’évolution structurale Epargne CT Pour les biothérapies: • traiter efficacement des patients réfractaires aux traitements de fond conventionnels • Voire en 1ère intention si facteur de sévérité

Physiopathologie de la PR Abatacept

Rituximab

X Anakinra

X X X

Tocilizumab

TNF inhibiteurs

TCR=T-cell receptor; IL=interleukin; IgM=immunoglobulin M; RF=rheumatoid factor; TNF=tumour necrosis factor; PMN=polymorphonuclear leucocyte; LT=leukotrienes; MMP=matrix metalloproteinases. Adapted from Voulgari PV. Expert Opin Emerging Drugs 2008;13:175–96.

BIOTHERAPIES DANS LA PR

Impact des thérapeutiques actuelles sur la pose de prothèses • Institut d’information sur la santé en Espagne – Prothèses de genou et de hanche posées entre 1997 et 2005 (PMSI) – Variation des fréquences selon le diagnostic sous-jacent : arthrose ou PR

Nombre de prothèses posées

6 000

Arthrose

Disponibilité des biothérapies

100

PR

Disponibilité des biothérapies

80 4 000 60

2 000

40

20 0 Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006

Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006

ACR 2007 – D’après Descalzo (834)

Inhibition des cytokines Interaction normale

Anticorps monoclonal

Cytokine inflammatoire Récepteur de cytokine

Récepteur soluble

Signal inflammatoire

Pas de signal

Blocage des récepteurs Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste

Neutralisation des cytokines

Activation des voies anti-inflammatoires

Cytokine anti-inflammatoire Signal antiinflammatoire

Pas de signal

(Suppression des cytokines pro-inflammatoires)

(1) Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 907-16 ©2001 Massachusetts Medical Society. All right reserved.

Nomenclature Biothérapie • • • •

-CEPT = Protéine de fusion récepteur-Ac -XIMAB = Monoclonal chimérique -MUMAB = Monoclonal humanisé -ZUMAB = Monoclonal humain

Structure moléculaire des anti-TNF Description

Structure

Chimeric anti-TNF mAb Infliximab TNF-receptor p75 IgG1 construct Etanercept Fully human anti-TNF mAb Adalimumab PEGylated humanized anti-TNF Fab Certolizumab Human constant domain Synthetic element

Recombinant human variable domain Mouse variable domain Polyethylene glycol

TRAITEMENTS ANTI-TNF • Une avancée majeure dans le traitement de la PR

(1)

Les essais en double-aveugle contrôlés contre placebo ont montré : – Amélioration des signes et symptômes (ACR 20/50/70) • en cas de PR active et d’échec aux traitements de fond classiques, ou en cas de PR précoce • en association au MTX, voire en monothérapie • en cas de réponse insuffisante au MTX en monothérapie – Action rapide, parfois en 2 semaines de traitement – Ralentissement de la progression radiologique, supérieur à celui obtenu avec le MTX

(1) American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46:328-46

Tolérance des anti-TNF • Infection – Bactérienne communautaire – Opportuniste – BK • Néoplasie – Pas d’augmentation du risque de cancer solide sauf cancer cutané non mélanomateux – Lymphome ?

• Autoimmunité – AAN, AC anti-ADN fréquents (30 à 60%) – Lupus induits rare < 0,2% • Hypersensibilité www.cri-net.com

PR et infection • Avant l’ère des anti-TNF (1955-2000) – Registre de la Mayo Clinic – 609 PR /pt versus 609 population générale – suivi moyen de 13 ans (PR) et 15 ans (témoins) OR

Intervalle de confiance [95%]

Infection confirmée (Rx, microbio)

1.70

1.42-2.03

Infection avec hospitalisation

1.83

1.52-2.21

• Facteurs prédictifs: âge, signes extra-articulaires, ↓GB, comorbidité, CT • Rôle des traitements de fond ?

Doran, A&R 2002

Infections sévères sous anti-TNF Cohorte

Nombre de patients

Anti-TNF étudié

Infections sévères : odd ratio ajusté.

IC : intervalle de confiance à 95%

Méta-analyse Bongartz

3493

Infliximab et adalimumab

2.0 [IC, 1.3-3.1]

Allemagne : RABBIT

346 512

infliximab étanercept

2.1 [IC, 0.8-5.5] 2.2 [IC, 0.9-5.4]

Suède : ARTIS

4167

Les trois anti-TNF 1ère année de ttt 2ème année de ttt 3ème année de ttt

1,3 [IC, 1,2-1,5] 1,4 [IC, 1,2-1,7] 1,2 [IC, 0.9-1,5] 0,8 [IC, 0,6-1,1]

7664 2878 1190 3596

Les trois anti-TNF Infliximab adalimumab étanercept

1,0 [IC, 0,7-1,6] 1,0 [IC, 0,7-1,6] 1,1 [IC, 0,7-1,7] 1,0 [IC, 0,6-1,5]

USA:UnitedHealth group Curtis et al.

2393

Les trois anti-TNF Infliximab <6mois

1,9 [IC, 1,3-2,8] 2,4 (1,23-4,68)

USA Schneeweiss et al.

469

Les trois anti-TNF Effet dose des CT

1,0 [0,6-1,7] 2,1 [1,5-3,1]

USA : NDB* Wolfe

6195 749 2149

Infliximab adalimumab étanercept

1,1 [0,9-1,4] 1,1 [0,6-1,9] 0,8 [0,6-1,1]

Grande BSRBR

Bretagne :

Odd ratio ajusté par rapport aux PR non traitées par anti-TNF, selon les données de la littérature. *Les seules infections prises en compte dans cette étude sont les hospitalisations pour pneumonie

LES ANTI-TNF NE SONT PAS LA PANACEE POUR TOUS LES MALADES

Etanercept

Infliximab

Adalimumab

Weisman MH, Arthritis & Rheumatism 2005

Echec d’un anti-TNF • 2ème anti-TNF voire 3ème anti-TNF • Autre biothérapie – Rituximab Mabthera – Tocilizumab (anti-IL6R) RoActemra – Abatacept

Que faire en cas d’échec à un anti-TNF ?

• • •

Conserver l’anti-TNF ?

− −

Augmenter la dose d’anti-TNF Augmenter la dose de MTX

Changer d’anti-TNF ?

− −

1 ou 2 changements Changement de classe ou non

Changer de classe ?

− − − −

anakinra abatacept rituximab tocilizumab

Le registre des biothérapies de la BSR • • •

• •

6 739 PR, ancienneté en moyenne = 14 ans DAS28 moyen = 6,6 Initiation d’une biothérapie :

− − −

etanercept = 42 % infliximab = 45 % adalimumab = 13 %

841 arrêts pour inefficacité, 1 023 arrêts pour EI Risque d’interruption d’un second anti-TNF : Risque d’interruption du second anti-TNF

Motif d’arrêt du 1er anti-TNF

Pour inefficacité

Pour effet indésirable

Inefficacité*

RR : 2,7 (IC95 : 2,1-3,4)

RR : 1,1 (IC95 : 0,9-1,5)

Effet indésirable

RR : 1,2 (IC95 : 0,8-1,6)

RR : 2,3 (IC95 : 1,9-2,9)

* Échec primaire ou échappement thérapeutique.

Hyrich KL et al. Arthritis Rheum 2005;52(Suppl):Abst 857.

Hyrich KL et al. Arthritis Rheum 2007;56:13-20.

Après échec à un 1er anti-TNF Quel risque d’échec au 2nd ?

Registre de la BSR (6 318 PR sous anti-TNF)

• 15 % d’arrêt du 1er anti-TNF pour effet indésirable − 47 % d’entre eux ont reçu un 2nd anti-TNF − arrêt pour inefficacité = 9 % − arrêt pour EI = 20 % • 13 % d’arrêt du 1er anti-TNF pour inefficacité − 62 % d’entre eux ont reçu un 2nd anti-TNF − arrêt pour inefficacité = 16 % − arrêt pour EI = 10 %

Hyrich KL. Arthritis Rheum 2007; 56 : 13-20.

Design de l’étude SMART SMART : eSsai MAbthera sur la dose de Re-Traitement Dosage des biomarqueurs B

Randomisation à S 24 si réponse EULAR

S.24 évaluation de la réponse EULAR

J1 J15

Jour 1: 1ère perfusion de Rituximab (1000mg)

Jour 15: 2ème perfusion de

Non répondeurs Réponse bonne ou modéré (critères EULAR)

1 perfusion de rituximab (1000mg) 2 perfusions de rituximab (2 x 1000mg)

Rituximab (1000mg)

Retraitement si DAS > 3.2 En S24 ou plus tard (visite/8 semaines)

Analyse ancillaire à 6 mois Randomisation pour le retraitement et l’objectif principal Objectif de cette analyse : Identifier les bio marqueurs prédictifs de la réponse clinique après un 1er cycle de rituximab

Etude SMART : analyse univariée des facteurs prédictifs de réponse au rituximab Caract. à l’inclusion associées à une réponse EULAR bonne/partielle à la semaine 24 (72%)

p value

DAS28-CRP >5.1

0.01

Présence d’érosions

0.13

RF+ ou anti-CCP+

0.002

Absence de corticothérapie

0.05

<6 mois depuis le dernier antiTNF

0.14

IgG sérique sup. normal (>12.7 g/L)

0.02

IgA sérique sup. normal (>2.7 g/L)

0.07

Facteurs inclus dans l’analyse multivariée si p<0.15

Analyse multivariée des facteurs prédictifs de réponse au rituximab

Ajustement sur le DAS28 et sur le délai depuis le dernier anti-TNF > 6 mois (p=0.08)

La présence d’auto-anticorps (FR et a-CCP) et le taux d’IgG supérieur à la normale sont des facteurs prédictifs de réponse au rituximab.

Tocilizumab: mode d’action

Tocilizumab RoActemra • Effet clinique, biologique (CRP=0) et structural • Indications à venir – 1ère intention en échec de MTX – 2ème intention après échec de MTX – Apres échec d’anti-TNF

• Principaux effet secondaires – – – –

Transaminases Augmentation du cholestérol Neutropénie Infection?

Abatacept (ORENCIA) (CTLA-4Ig) IgG - 1

CTLA - 4 Abatacept (CTLA - 4Ig)

Extracellulaire Membrane cellulaire Intracellulaire

Fc

Modifiée

CTLA - 4 : Antigène des Lymphocytes T cytotoxiques. Ig : immunoglobuline.

2. Linsley PS et al. J Exp Med. 1991 ; 174 : 561-9.

Abatacept CPA* ORENCIA®

Modulation en amont Module l’activation du lymphocyte T 3

Lymphocyte T naïf

RANK-L

MΦ** Permet de réduire les taux sériques des marqueurs de l’inflammation tels que le TNF-α et l’IL-6 3

IL-1

IL-6 TNF-α IL-1

TNF-α IL-2

IL-6

Auto-anticorps, ex. FR

B IL-6

RANK Ostéoclaste

Chondrocyte

MMP

Réduction des cytokines inflammatoires vers des taux normaux

* CPA : cellule présentatrice de l’antigène ** MΦ : macrophage

Impact en aval

Quelles nouvelles cibles ?

– Nouvelles anti-cytokines – Nouveaux « anti-cellules immunocompétentes » – Molécules de la signalisation intracellulaire

En expérimentation • Anti-cytokines – BAFF/BLyS/APRIL – IL-17, IL-23

• Anti-facteur de croissance – GM-CSF

• Inhibiteurs des voies de signalisation – Jak – Syk – Tyrosine kinase (mastocyte)

• Anti-CD22, anti-CD19 • Changement dans les voies d’administration

Iain B. McInnes & Georg Schett Nature Rev Immunol 2007

Principes de signalisation des cytokines

CIBLE DU TASOCITINIB/TOFACITINIB

O’Shea et al. ARD 2004

ACR 20, 50, 70 à six semaines du tasocitinib

Kremer et al. 2009

TOLERANCE DU TOFACITINIB

TOLERANCE DU TOFACITINIB

Weinblatt et al. NEJM 2010

Weinblatt et al. NEJM 2010

Weinblatt et al. NEJM 2010

LES PROTEINES KINASES EN DEVELOPPEMENT

SPECIFICITE DES INHIBITEURS DE KINASES

Comment choisir une biothérapie ?

1. Sur la base des études randomisées contrôlées –

Mais pas (peu) d’études face à face

1. Sur les modalités d’administration, les co-morbidités, l’association au MTX, l’efficacité en monothérapie, contre indications, corticothérapie associée, MAI associée (Sjögren), le mode d’action…

2. Sur les facteurs prédictifs de réponse pour une biothérapie donnée 3. Sur les facteurs prédictifs de tolérance pour une biothérapie donnée

Le facteur prédictif idéal

Biomarkers

Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • Facteurs cliniques • Facteurs biologiques – Basés sur la physiopathologie de la PR elle même ou sur le mode d’action de la molécule – Différents types: • Sériques (cytokines, chimiokines, …)

• Génomiques • Transcriptomiques • Cellulaires • Facteurs radiographiques

Simplicité d’utilisation en pratique courante

Approche protéomique • Signature de 24 biomarqueurs protéiques (auto-antigènes et cytokines) associé à la réponse à l’ETA • Confirmation dans 3 cohortes différentes (EU n=29, Suède n=43, Japon n=21)

Hueber ART 2009

Approche transcriptomique • Mesure simultanée de l’expression des gènes dans les cellules sanguines totales ou monocytes

Analyse du tissu synovial

Analyse transcriptomique du tissu synovial

Facteurs prédictifs pharmacogénomiques • Pas d’association entre l’épitope partagé et la réponse aux anti-TNF • Pas d’association entre les polymorphismes du TNF (-308GG, -238GG, -857CC)

• Approche haplotypique: rôle prédictif possible – -238G/-308G/-857C : ↓ de réponse à l’ADA à S12

Pavy ARD 2010 Miceli-Richard ARD 2008

Les anticorps anti-médicaments

S28

• Human Anti-Chimeric Antibody (HACA) • Associé à une perte de réponse et à des taux bas d’anti-TNF (ADA, IFX) • Absence d’HACA au switch ⇔ ↓ réponse 2ème anti-TNF

n=203

n=47

n=42

Jamnitski ARD 2011

EN CONCLUSION • Des avancées révolutionnaires dans le traitement de la PR ces 10 dernières années (et ce n’est pas fini !)

• Simplification : méthotrexate en 1ère intention, biothérapie en sus si rémission non atteinte.

• Incertitudes quant au choix de la biothérapie en 1ère, 2nde, etc. intention.

– Nécessité d’études de stratégie – Nécessité de recherche de biomarqueurs de réponse : vers une médecine personnalisée

Merci de votre attention ! www.larhumato.fr Twitter : @larhumato Facebook : larhumato

Francis Berenbaum Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris