ARTHROSE ET MALADIES METABOLIQUES : QUELS LIENS ? Francis BERENBAUM Universit茅 Pierre et Marie Curie Service de Rhumatologie H么pital Saint-Antoine, AP-HP, Paris
Staff service Pr. FAUTREL le 8 mars 2012
EPIDEMIOLOGIE DE L’ARTHROSE
-La plus fréquente des arthropathies : 15% de la population -La plus fréquente cause de handicap locomoteur chez les plus de 65 ans. =>coûts exponentiels pour la société vu le vieillissement de la population et l’épidémie d’obésité
The impact on human life of commonly under-diagnosed chronic diseases in the developed world
*YLD :Years Lived with Disability
From Falagas et al. Int J Clin Pract 2007 (data from WHO)
Associations between characteristics at baseline and all cause mortality up to 15 years • Walking disability : an independent risk factor for death
1163 OA >35y followed 14y
Nuesch et al. BMJ 2011
• « Osteoarthritis is to the joints, what are wrinkles in the skin and white hair to the scalp. » • William Sydney Charles Copeman, 1933
ARTHROSE
NORMAL
OSTEOARTHRITIS Subchondral cyst Cartilage
Capsule
Synovial membrane
Subchondral osteosclerosis
Cartilage loss
Synovitis Osteophyte Cartilage erosion
Thickening of the capsule Os sous-chondral
Bijlsma, Berenbaum, Lafeber. The Lancet (2011)
Arthrose : une maladie de toute l’articulation
Sellam & Berenbaum. Nature Reviews Rheum Nov. 2010
Arthrose et cartilage
Anabolisme
dĂŠ sĂŠ qu
Normal
Catabolisme
il ibr e
Surexpression Metalloproteases 1,3,13 Par les chondrocytes Arthrose
Arthrose et tissu synovial
(personnal collection)
Arthrose et os sous-chondral Arthrose spontanée : Augmentation de la densité osseuse AVANT la destruction du cartilage
Arthrose post-traumatique : Modification du remodelage dégradation du cartilage
osseux
diminue
la
Co-culture os-cartilage : Augmentation des biomarqueurs du cartilage
L’unité Os-Cartilage dans l’arthrose Normal
OA Erosion
Articular cartilage
Tidemark
Calcification
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ARTHROSE 20ème siècle
•Conséquence passive de l’usure du cartilage •Une maladie du cartilage seul
•Destruction « active » •Rôle de l’os et du tissu synovial 21ème siècle
•Rôle de médiateurs solubles
Physiopathologie de l’arthrose : Nouvelles cibles thérapeutiques
CIBLES !
CIBLE ! CIBLE !
Traitement de fond : la quête du Graal ? -
MMP inhibiteur : resultats négatifs Risedronate : resultats négatifs Calcitonine : resultats négatifs IL-1RA : resultats négatifs Anti-TNF : resultats négatifs +/rhFGF18 : en cours (presenté en partie OARSI 2011)
CLASSIFICATION DES ARTHRITES
CLASSIFICATION DES ARTHRITES
FDR pour l’incidence et la progression de l’arthrose
Bijlsma & Klahr. Best Pract Res Clin Rheum 2007
« Arthrose « mécanique » »
•Post-trauma •Dysplasia •Overweight Origine locale
Rôle du stress mécanique Mechanical stress
Interaction Ligands/specific receptors
•Cytokines (including chemokines, adipokines) •Prostaglandins •Reactive oxygen species •RAGE ligands •Extracellular matrix components
MAPK NF-kB Others…
Transcriptional and post-transcriptional regulation COX-2
F. Berenbaum Primer in the Rheumatic Diseases, 13th Ed. (dec 07)
MMPs ADAMTS Cytokines Reactive oxygen species Prostaglandins
MECHANORECEPTEURS SUR LES CHONDROCYTES
’ 60 d de
de d
Lo a
Lo a
Un lo a
de
d
30
’
« Mechanosignalling » et arthrose
COX-2
mPGES-1
***
**
Gabay et al. Osteoarthritis Cartilage 2008 Gosset et al. AR&T 2006
obésité
Stress mécanique Mechanical stress
COX-2
Perte de
l’homé
chondrocyte
ostasi e du c artilag e
arthrose
L’arthrose induite par l’obésité n’est pas seulement liée au poids… • Deux fois plus d’arthrose digitale chez les obèses !
Risque relatif = 1,9
Yusuf et al. Ann Rheum Dis 2009
Facteurs systémiques
L’arthrose métabolique : Un nouveau phénotype ?
Stress mécanique
Obésité
Stress mécanique
Adipokines
Mechanical stress
chondrocyte
COX-2
Perte d e
l’homé ostasie
du cart i
lage
Arthrose « obésité induite »
Arthrose : R么le des adipokines
Gabay & Berenbaum. Curr Rheum Reviews 2009
« Arthrose « métabolique » »
Obésité
Facteurs systémiques
•Post-trauma •Dysplasie Dysplasia
Local factors
L’arthrose est associée à l’athérosclérose • Association entre arthrose digitale chez la femme et – Calcifications coronaires OR = 1,42 (1,14-1,76) p=0,002 – Plaques carotidiennes OR = 1,25 (1,04-1,49) p=0,016 • Ajustement sur âge, tabac, CT, TG, IMC, PA, Statines Jonsson ARD 2009, AGES Reykajvik Study
• Association épaisseur paroi artérielle poplitée et arthrose généralisée (ajustement sur sexe, âge et IMC)
Jonsson ARD 2009, GARP
L’arthrose est associée au syndrome métabolique NHANES III Data Comparaison de la prévalence du MetS chez des patients sans ou avec arthrose : l’arthrose peut-elle prédire une augmentation du risque CV ?
59% 23%
Homme arthrosique 45 ans : risque de MetS
x5 !
Puenpatom et al. Postgrad Med J 2009
• Cohorte de 482 femmes (47 ans) • Radiographies des genoux (KL≥2) • Gonalgies, scores fonctionnels (SF36, marche, escalier,..) Obésité
Statut « cardiométabolique » (≥ 2 critères)
IMC >30
•ATCD diabète, Tt anti db, Glycémie > 126 g/dL •CRP US ≥ 2 mg/L •HDL ≤45 mg/dL ou LDL>160 mg/dL •TG ≥ 200 mg/dL •Taille/Hanche ≥ 0.81 cm •PA systolique > 135 mmHg, diastolique 85 ou anti-hypertenseur
Sowers et al. A Rheum Oct 2009
Risque de gonarthrose selon l’obésité et les paramètres « cardio-métaboliques » Avec gonarthrose Rx n(%)
Odds ratio (IC 95%), p
Non obèse sans paramètres « cardio-métaboliques » (n=212)
10 (4,7%)
Référence
Non obèse avec paramètres « cardio-métaboliques » (n=85)
5 (5,9%)
1,28 (0.43-3.87)
Obèse sans paramètres « cardio-métaboliques » (n=47)
6 (12,8%)
3.00 (1.03-8.71), p<0.05
Obèse avec paramètres « cardio-métaboliques » (n=138)
32 (23,2%)
6.2 (1.93-13.07), p<0.0001
Gonalgies plus fréquentes dans le groupe obésité avec paramètres « cardio-métaboliques » versus autres groupes
Sowers et al. A Rheum Oct 2009
Au-delà de l’arthrose liée à l’obésité: l’arthrose « métabolique » Syndrome métabolique
Obésité Obésité
HTA HTA Dyslipidémie Dyslipidémie Hyperglycémie Hyperglycémie Diabète Diabète
STRESS MECANIQUE ADIPOKINES
ARTHROSE « METABOLIQUE »
L’augmentation de fréquence du MetS dans la population arthrosique n’est pas dûe que à l’obésité
Puenpatom et al. Postgrad Med J 2009
Chacun des 5 risques CV est plus fréquente dans la population arthrosique NHANES III Data – General population
Puenpatom et al. Postgrad Med J 2009
L’hyperglycémie est plus fréquente dans la population arthrosique NHANES III Data – General population
JOINT Puenpatom et al. Postgrad Med J 2009
Syndrome métabolique
Obésité Obésité
Hyperglycémie Hyperglycémie Diabète Diabète
STRESS MECANIQUE ADIPOKINES
?
ARTHROSE « METABOLIQUE » Arthrose induite par l’obésité Arthrose induite par le diabète
Diabète et arthrose des mains • Cohorte de Rotterdam (n=3585, 66 ans, F: 58.2%) • Étude transversale • Association arthrose des mains/IMC (OR=1.4 [1.2-1.7])
Ajustement sur le sexe, le tabac et l’IMC Association arthrose digitale et diabète que dans la tranche la plus jeune Dahaghin et al. ARD 2007
Ă&#x2030;tudes transversales diabète et arthrose
Berenbaum F. Annals Rheum Dis 2011
Ann Rheum Dis 2011
Effet additif du diabète et de l’HTA sur l’arthrose digitale
Dahaghin et al. ARD 2007
Nouvelles hypothèses sur la physiopathologie de lâ&#x20AC;&#x2122;arthrose
Trauma
MetS Inflammation Bas-grade
Arthrose
Age
Similarités entre arthrose et athérosclérose • Osteoarthritis -
Age Obésité Défaut de réparation du cartilage Destruction par des protéases Rôles intégrés os et cartilage Macrophages synoviaux produisent des médiateurs proinflammatoires
• Atherosclerosis -
Age Obesity Défaut de réparation de l’endothelium Destruction par des protéases Rôle intégré endothelium et cellules musculaires lisses Macrophages produisent des médiateurs pro-inflammatoires
Nouvelles hypothèses sur la physiopathologie de lâ&#x20AC;&#x2122;arthrose
Trauma
MetS
Age
Inflammation Bas-grade
Arthrose
Systemic release of inflammatory mediators
Alzheimer
Atherosclerosis ? Others ?
L’arthrose augmenterait l’incidence de la maladie d’Alzheimer !
APP/PS1;Col1-IL1βXAT model Kyrkanides et al. J Neuroinfl 2011
Vers une mĂŠdecine personnalisĂŠe ? post-traumatic*
metabolic (e.g. obese)
ageing
genetic
pain
Age
Young
Middle-aged
Old
variable
variable
Main aetiological feature
Mechanical stress
Mechanical stress Adipokines Hyperglycemia
AGE chondrocyte senesence
genes-related
inflamation bony changes
Main localization
Knee Thumb Ankle Shoulder
Knee Hand Generalized
Hip Knee Hand
Hand Hip Spine
Hip Knee Hand
Intervention
Joint protection joint stabilization
Weight loss Glycemia control ?
No specific (sRAGE /AGE breakers ?)
No specific gene therapy ?
pain medication anti-inflammatory drugs
Prevention of falls surgical interventions ?
Lipid control ?
(*acute or repetitive)
Bijlsma, Berenbaum, Lafeber. The Lancet 2011
Eq Recherche pré-clinique (UR-4, UPMC) •Claire Jacques (MCU) •Xavier Houard (MCU) •Jérémie Sellam (MCU-PH) •Audrey Pigenet (Tech) •Danièle Citadelle (Tech) •Svesdana Mladenovic (Tech) •Sabrina Priam (Thes.) •Marie-Charlotte Laguillon (Thes) •Carole Bougaut (Post-doc) •Stéphanie Malbos (M2) •Florent Eymard (M2) •(Marjolaine Gosset)
Merci de votre attention ! Site : www.larhumato.fr Twitter : @larhumato