Biothérapies et chirurgie by francis berenbaum

Biothérapies et chirurgie

Dr Sophie Godot Service de Rhumatologie CHU de Bicêtre

Chirurgie et polyarthrite rhumatoïde •  Problème de pra=que quo=dienne •  Risques principaux redoutés: –  Infec9on postopératoire+++ –  Retard de cicatrisa=on

•  Risque complica=ons postopératoires lié: –  À la maladie –  Aux traitements reçus

Chirurgie des poignets, des mains et des pieds

0,40

Chirurgie des prothèses totales

0,30 0,20 0,10

p < 0,0001

0,00 0

Incidence cumulée

à Analyse des taux de chirurgies orthopédiques à travers 2 cohortes anglaises -‐ ERAS: entre 1986 et 1999 -‐ ERAN: à par=r de 2002

0,40 0,30 0,20 0,10

p < 0,075

0,00 0

1990-1992 (ERAS)

Temps

Temps 1986-1989 (ERAS)

1993-1999 (ERAS)

2002-2011 (ERAN)

à diminution du nombre d’actes de chirurgie à la main et au pied au cours du temps EULAR 2012 - D’après E. Nikiphorou et al., abstr.OP0048, actualisé

Risque infec=eux et PR •  Risque infec=eux sévère x 2 dans la PR

Doran et al, Arthri.s and Rheum, 2002 Smi7en at al, J of Rheum, 2008

•  Facteurs de risque iden=ﬁés: –  Age élevé –  Manifesta=ons extra-‐ar=culaires –  Co-‐morbidités (diabète, pathologie pulmonaire ou cérébrale chronique) –  Cor=cothérapie associée –  Ac=vité de la maladie (augmenta=on de 25% d’infec=on sévère pour chaque augmenta=on de 0.6 du DAS28) Doran et al, Arthri.s and Rheum, 2002 Au et al, ARD, 2011

Risque infec=eux postopératoire et PR •  Infec=ons de site opératoire dans la PR: entre 2 à 15%

Grennan et al, ARD, 2001 Hamalainen et al, Clin Rheumatol, 1984 Bongartz et al, Arthri.s and Rheum, 2008

•  Facteurs de risque iden=ﬁés: –  ATCD d’infec=on postopératoire/infec=on cicatrice –  Cor9cothérapie+++ (x5 par palier de 5mg de prednisone) –  Chirurgie coude/pied-‐cheville Bongartz et al, Arthri.s and Rheum, 2008 Gilson et al, Arthri.s Res Ther, 2010

•  Risque jusqu’à x 4 compara=vement à des pa=ents ayant une arthroplas=e pour arthrose. Bongartz et al, Arthri.s and Rheum, 2008

Chirurgie et an9-‐TNF alpha •  Plusieurs études dans la PR: –  Résultats non univoques sur l’augmenta=on de complica=ons postopératoires (défaut de cicatrisa=on, infec=ons) –  Méthodologies différentes –  Défini=ons de complica=ons postopératoires différentes

Taux d’infec=ons postopératoires sous an=-‐TNF a Auteurs

Type d’étude

Type de chirurgie

Type an9-‐TNFa

Taux d’infec9ons locales

Wendling et al observa=onnelle (2005)

toutes

ADA,ETA,IFX

Den Broeder et al (2007)

Cohortes parallèles

ortho

ADA,ETA,IFX

-‐ poursuite du et= 8.7% -‐ arrêt 4 demi-‐vies avant la chir= 5,8% -‐ autre et= 4%

Ruyssen et al (2007)

observa=onnelle

toutes

ADA,ETA,IFX

6.5% si ortho 50% si abdo/gyneco

Kawakami et al (2010)

Cas-‐témoins

ortho

ETA, IFX

Hayata et al (2011)

observa=onnelle

ortho

IFX

12.5% Infec=on superﬁcielle= 3.8% Infec=on profonde= 0

Sur-‐risque infec=eux postopératoire sous an=-‐TNF Auteurs

Type d’étude

Type de chirurgie

Type d’an9-‐ TNF a

Sur-‐risque infec9eux

Facteurs de risque

Den Broeder et al (2007)

Cohortes parallèles

ortho

ADA,ETA,IFX

Non

-‐ Chirurgie du coude et cheville -‐  ATCD infec=on cutanée

Giles et al (2006)

observa=onnelle

ortho

ADA,ETA,IFX

Oui, x 5,3

Gilson et al (2010)

Cas-‐contrôles

ortho (arthroplas=e)

ADA,ETA,IFX

Non

Kawakami et al (2010)

Cas-‐témoins

ortho

ETA, IFX

Oui, x 22

Hayata et al (2011)

observa=onnelle

ortho

IFX

Non

Momohara et al (2011)

observa=onnelle

Ortho (arthroplas=e)

ETA, IFX

Oui, x 9

Galloway et al (2011)

Registre

Orthopédique (arthroplas=e)

ADA,ETA,IFX

Non

-‐ Reprise prothèse infectée -‐ Cor=cothérapie

Den Broeder et al, J of Rheum, 2007 •  •  •  •  •  •

Etude rétrospec=ve de cohorte-‐parallèles Entre 1997 et 2004 Suivi de 1 an Infec=ons de site opératoire Toute chir orthopédique/ 1219 interven=ons 3 cohortes : 1) pas d’an9-‐TNF alpha = 1023 pa9ents 2A) arrêt an9-‐TNF alpha > 4 demi-‐vies avant chir = 104 pa9ents 2B) Pas d’arrêt des an9-‐TNF alpha = 92 pa9ents

Den Broeder et al, J of Rheum, 2007 RESULTATS: •  Infec=ons postopératoires: 1) 4% 2A) 5.8% 2B) 8.7% à Pas d’associa9on entre infec9on et an9-‐TNF (OR 1.84, 95%CI 0.98-‐ 3.44) à Pas d’associa9on entre infec9on et poursuite péri-‐ opératoire des an9-‐TNF (OR 1.50, 95% CI 0.43-‐5.2)

•  Retard de cicatrisa=on: à Plus fréquent si poursuite des an=-‐TNF vs arrêt (OR 11.2, 95% CI 1.4-‐90)

•  Facteurs de risque d’infec=ons: •  Chirurgie du coude et cheville (OR 3.2, 95% CI 1.6-‐6.5) •  ATCD infec=on cutanée/cicatrice (OR 13.8, 95% CI 5.2-‐36.7)

Gilson et al, Arthri9s Research & Therapy, 2010 •  Etude cas-‐contrôles •  Cas (issus de RATIO) = RIC+ an=-‐TNF+ infec=on de prothèse •  2 Contrôles par cas = RIC + an=-‐TNF+ prothèse •  Entre 2004 et 2006 •  20 cas dont 18 PR •  Facteurs de risque d’infec=ons iden=ﬁés: –  Cor9cothérapie (OR 5.0 par 5mg/j d’augmenta=on) –  Tendance à moins d’arrêt des an=-‐TNF > 5 demi-‐vies chez les cas (p=0.08) (5 versus 1) –  Pas de diﬀérence entre les an=-‐TNF

Giles et al, Arthri9s and Rheum, 2006 Etude rétrospec=ve, monocentrique Entre 1999 et 2004 Toute chirurgie orthopédique Infec=ons= ostéomyélite/arthrite sep=que/ « infec=on profonde de cicatrice » dans les 30 jours •  91 pa=ents •  •  •  •

•  RESULTATS: –  11% d’infec9ons –  Infec9on x 5 si an=-‐TNF alpha (OR 5.3, 95% CI 1.1-‐24.9)

Kawakami et al, Rheumatology, 2010 •  •  •  •  •  •  •

Étude rétrospec=ve, cas-‐contrôles Monocentrique Entre 2004 et 2009 Infec=ons site opératoire/TVP Toute chirurgie orthopédique 64 pa=ents dans chaque groupe An=-‐TNF= ETA (n=29) et IFX (n=35) –  IFX = arrêt 4 semaines avant chir –  ETA= arrêt 2 à 4 semaines avant chir

Kawakami et al, Rheumatology, 2010 RESULTATS: Infec=on superﬁcielle Infec=on profonde Infec=on de site opératoire TVP

An9-‐TNF

DMARDs

8 (12.5%)

1 (2%)

à Infec.on profonde= infec.on à pyocyanique, retrait nécessaire de la prothèse, sous IFX

-‐  Facteurs de risque d’infec=on en analyse mul=variée: -‐  An9-‐TNF alpha (OR=22, 95%IC 1.23-‐386, p=0.036) -‐  PR plus anciennes (OR 1.17, 95%IC 1.03-‐1.32, p=0.015) -‐  Dosage prednisone (OR 1.43, 95%IC 1.007-‐2.04, p=0.046) -‐  Facteur de risque de TVP: -‐  An=-‐TNF alpha (OR 2.83, 95%CI 1.1-‐7.25)

Momohara et al, Mod Rheumatol, 2011 •  Etude rétrospec=ve, monocentrique, japonaise •  420 pa=ents (339 PTG et 81 PTH) issus de la cohorte IORRA •  avec pose de PTH ou PTG entre 2005 et 2009 •  48 pa=ents sous biothérapie (19 IFX, 23 ETN, 2 ADA, 4 TCZ) –  Arrêt ADA et ETN 2 à 4 semaines avant chir –  Arrêt IFX 4 semaines avant chir –  Arrêt TCZ 4 semaines avant chir

•  Infec=ons postopératoires

Momohara et al, Mod Rheumatol, 2011 Total (420 pa9ents)

DMARDs (372 pa9ents)

Biothérapie (48 pa9ents)

Infec=ons postopératoires

27 (6.4%)

17 (4.5%)

10 (20.8%)

Infec=ons superﬁcielles

24 (5.7%)

3 (0.7%) 2 1 Infec=ons profondes •  Facteurs de risque d’infec=ons postopératoires:

–  Biothérapies (OR 5.9, 95%CI 2.07-‐15.6) –  Durée maladie (OR 1.09, 95% CI 1,04-‐1.14, 23 ans versus 14 ans)

•  Après ajustement sur durée d’évolu=on et exclusion TCZ et ADA: –  IFX à OR 9.8, 95%CI 2.4-‐39.8 –  ETNà OR 9.1, 95%CI 2.77-‐30.3

Recommanda=ons du CRI en cas du chirurgie sous an=-‐TNFa

•  Données de la lieérature et avis d’experts •  Chirurgie programmée:

–  Etanercept = au moins arrêt 2 semaines avant –  Adalimumab et Inﬂiximab = au moins 4 semaines avant –  Délai à adapter en fonc=on de: •  Risque infec=eux lié à la chirurgie •  Terrain infec=eux propre du pa=ent (ATCD, CTCet…) •  Sévérité et contrôle de la maladie

•  Chirurgie en urgence: –  Arrêt an=-‐TNF –  +/-‐ an=bioprophylaxie peri-‐opératoire –  Surveillance postop+++

•  Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on

Recommanda=ons du CRI en cas du chirurgie sous an=-‐TNFa

Chirurgie et Rituximab •  Peu de données dans la PR Etude descrip=ve de 13 PR pour 18 chirurgies (Saech et al, poster EULAR 2009 ) à Pour un délai moyen de 6 mois entre chir/dernière perfusion: -‐ Aucune infec=on profonde -‐ 1 infec=on des par=es molles -‐ 3 retards de cicatrisa=on -‐ 1 infec=on urinaire Pogozheva et al, poster FRI0184, EULAR 2012 à pas d’infec=on profonde dans les 12 mois après une chirurgie (PTG et PTH) chez 16 pa=ents sous RTX

Complica9ons postopératoires dans le registre AIR PR •  Analyse des données chez 133 pa=ents et 140 chirurgies datées, dans l’année suivant une perfusion de RTX •  Toutes chirurgies confondues •  Recherche de complica=ons: –  Locales: retard de cicatrisa=on, infec=on superﬁcielle et profonde du site opératoire –  Générales: TVP, infec=on à distance du site opératoire, décès

•  Et recherche de facteurs favorisants… Godot et al, poster THU0122, EULAR 2012

Types de complica9ons postopératoires dans le registre AIR PR –  6 infec=ons du site opératoire:

•  2 possibles spondylodiscites (enterobacter cloacae et staphylococcus aureus)

•  1 infec=on de PTH (staphylocoque résistant à la mé=cilline) •  2 infec=ons sur amputa=on (staphylococcus aureus sensible à la me=cilline et germe non connu)

•  1 ﬁstule entéro-‐cutanée

–  2 infec=ons de cicatrice ou superﬁcielle –  1 retard de cicatrisa=on –  1 décès dû à un choc sep=que –  1 pleuro-‐pneumopathie infec=euse –  1 thrombose veineuse profonde

Complica9ons postopératoires dans le registre AIR PR •  = 6,7% des pa=ents (9/133 pa=ents) •  = 8,5% de complica=ons au total (12/140 actes chirurgicaux) •  •  •  •

Chirurgies compliquées d’infec9ons locales = 5,7% Chirurgies compliquées d’infec9ons profondes= 4,3% Chirurgies viscérales compliquées = 4,3% Chirurgies orthopédiques compliquées = 7,4%

Facteurs de risque de survenue de complica9ons postopératoires dans AIR PR Pa=ents non compliqués N=124

Pa=ents compliqués N=9

Âge médian (ans)

59 [51-‐68]

59 [56-‐80]

0,310

Durée médiane de la PR (mois)

15 [10-‐21]

11 [6-‐20)]

0,289

100

0,57

Manifesta=ons extra-‐ar=culaires (%)

17,2

44,4

0,068

Diabète (%)

8,1

AC an=-‐CCP + (%)

39,5 14,3 à Aucun facteur prédic=f de la HypoIgG (< 6g/l) avant RTX (%) 7,1 20,1 survenue d3 e complica=ons Médiane des cycles de RTX avant chirurgie [2-‐4] 1 [1-‐2] DMARDS lors de la chirurgie (%) 66,1 66,6 postopératoires en analyse Posologie médiane des CTC lors de la chirurgie 10 [6-‐15] 10 [10-‐10] mul9variée (mg/j) Infec=on sévère, récurrente ou chronique (%)

1 0,252 0,370 0,041 1 0,902

Median preopera=ve DAS28 ESR

4.15 [2.96-‐5.18]

4.42 [3.59-‐6.1]

0.33

Durée médiane perfusion-‐chirurgie (mois)

6,49 [3.91-‐8.74]

6,43 [4.46-‐7.6]

0,997

Chirurgie orthopédique (%)

66,4

77,7

0,718

Arthroplas=e (%)

28,2

11,1

0,235

Chirurgie du rachis (%)

3,0

22,2

0,048

Recommanda=ons du CRI en cas de chirurgie sous rituximab •  = Avis d’experts •  Chirurgie programmée: –  Délai d’au moins 6 mois (5 demi-‐vies) voire plus et aeente de la normalisa=on complète du taux de LB (48 semaines) si la maladie reste bien contrôlée

–  Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

•  Chirurgie en urgence: –  Pas de 2ème perfusion si chirurgie entre 2 perfusions –  +/-‐ An=bio-‐prophylaxie de couverture –  Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

Rester vigilant vis-‐à-‐vis des facteurs de risque d’infec=ons sévères! Facteurs de risque d’infec=ons sévères dans AIR •  Insuﬃsance cardiaque/pathologie pulmonaire chronique •  Manifesta=ons extra-‐ar=culaires •  HypoIgG (< 6g/L) avant rituximab à intérêt des IgIV en préopératoire?

Go7enberg et al, Arthri.s and Rheum, 2010

Chirurgie et Tocilizumab •  Peu de données •  Hirao et al, ARD, 2009 –  Étude rétrospec=ve –  22 pa=ents sous tocilizumab et 22 pa=ents sous DMARDS –  Pas d’interrup=on du toci –  Délai moyen chir/perfusion= 16 jours (3 à 27) –  Données recueillies jusqu’à 2 semaines après chirurgie –  àPas d’infec9on postop ou retard de cicatrisa9on –  Sous TCZ: pas d’augmenta=on de la CRP et réduc=on de l’augmenta=on de la t° postopératoire

Hiroshima et al, Mod Rheum, 2011 •  Étude rétrospec=ve cas-‐contrôles •  8 chirurgies chez des pa=ents sous Toci appareillés à 16 chirurgies sous an=-‐TNF et 16 sous DMARDS •  Arrêt du TCZ 4 semaines avant et reprise 4 semaines après la chirurgie •  Suivi 2 semaines après la chirurgie •  à pas d’infec9on ni de délai de cicatrisa9on •  Pas d’éléva=on de CRP et diminu=on de l’augmenta=on de la t° postopératoire

Momohara et al, Mod Rheumatol, 2012 •  Etude rétrospec=ve, mul=centrique au Japon •  161 chirurgies (dont 89 arthroplas=es) •  Délai entre perfusion et chir: –  Délai moyen: 23.5 jours –  Délai médian: 21 jours

Momohara et al, Mod Rheumatol,2012 •  Infec9on site opératoire: 3 pa9ents (1.9%) –  PR plus récentes

•  Durée moyenne de 4.7 ans vs 13 ans

–  Associa=on au MTX plus fréquente (66% vs 25%) –  Perfusions moins nombreuses avant la chir (11 vs 23)

•  Retard de cicatrisa9on: 20 pa9ents (12.4%)

–  Plus fréquent si chirurgie du rachis (p=0.0061) –  Tendance à être plus fréquent si chirurgie du pied (p=0.089) et cor=cothérapie (p= 0.099) –  Après régression logis=que mu=ple: •  Cor=cothérapie : OR 5.5, 95%CI 1.02-‐100 •  Chir du pied: OR 3.1, 95%CI 1.009-‐9.3 •  Chir du rachis: OR 158, 95%CI 10.5-‐6993

Recommanda=ons du CRI en cas de chirurgie sous tocilizumab •  = Avis d’experts •  Chirurgie programmée: –  Arrêt au moins 4 semaines avant la chirugie –  Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

•  Chirurgie en urgence: –  Arrêt du tocilizumab –  +/-‐ An=bio-‐prophylaxie de couverture –  Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente –  ! Fièvre et CRP souvent subnormales !

Chirurgie et Abatacept •  Pas de données ou anecdo=ques… •  Pogozheva et al, poster FRI0184, EULAR 2012 à Pas de complica=on infec=euse après arthroplas=e chez 3 pa=ents sous abatacept (étude rétrospec=ve cas-‐contrôles)

Recommanda=ons du CRI en cas de chirurgie sous abatacept •  = Avis d’experts •  Chirurgie programmée: –  Délai d’élimina=on de 40 à 125 jours (5 demi-‐vies) –  Arrêt au moins 2 mois avant la chirurgie –  Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

•  Chirurgie en urgence: –  +/-‐ An=bio-‐prophylaxie de couverture –  Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

CONCLUSION •  An=-‐TNF a: –  Risque infec=eux postopératoire encore mal connu –  Résultats non univoques –  Etudes rétrospec=ves, faible nombre de pa=ents

•  Taux infec=ons postopératoires superposable entre an=-‐TNF alpha et Rituximab •  Peu de données avec le Tocilizumab •  Pas de données avec l’Abatacept

CONCLUSION •  Délai op=mal d’arrêt avant chir? –  3 demi-‐vies? 4 demi-‐vies? 5 demi-‐vies? –  Prise en compte du temps d’eﬃcacité de la biothérapie?

•  Nécessité du contrôle pré-‐opératoire de certains facteurs pouvant inﬂuencer l’appari=on de complica=ons infec=euses+++ –  Ac9vité de la maladie –  Cor9cothérapie –  Prise en charge des co-‐morbidités (diabète)

MERCI POUR VOTRE ATTENTION!