Biothérapies et chirurgie

Biothérapies et chirurgie

Dr Sophie Godot Service de Rhumatologie CHU de Bicêtre

Chirurgie et polyarthrite rhumatoïde • Problème de pra=que quo=dienne • Risques principaux redoutés: – Infec9on postopératoire+++ – Retard de cicatrisa=on

• Risque complica=ons postopératoires lié: – À la maladie – Aux traitements reçus

Chirurgie des poignets, des mains et des pieds

0,40

Chirurgie des prothèses totales

0,30 0,20 0,10

p < 0,0001

0,00 0

5

10

15

20

25

Incidence cumulée

Incidence cumulée

à Analyse des taux de chirurgies orthopédiques à travers 2 cohortes anglaises -­‐ ERAS: entre 1986 et 1999 -­‐ ERAN: à par=r de 2002

0,40 0,30 0,20 0,10

p < 0,075

0,00 0

5

1990-1992 (ERAS)

15

20

25

Temps

Temps 1986-1989 (ERAS)

10

1993-1999 (ERAS)

2002-2011 (ERAN)

à diminution du nombre d’actes de chirurgie à la main et au pied au cours du temps EULAR 2012 - D’après E. Nikiphorou et al., abstr.OP0048, actualisé

Risque infec=eux et PR • Risque infec=eux sévère x 2 dans la PR

Doran et al, Arthri.s and Rheum, 2002 Smi7en at al, J of Rheum, 2008

• Facteurs de risque iden=fiés: – Age élevé – Manifesta=ons extra-­‐ar=culaires – Co-­‐morbidités (diabète, pathologie pulmonaire ou cérébrale chronique) – Cor=cothérapie associée – Ac=vité de la maladie (augmenta=on de 25% d’infec=on sévère pour chaque augmenta=on de 0.6 du DAS28) Doran et al, Arthri.s and Rheum, 2002 Au et al, ARD, 2011

Risque infec=eux postopératoire et PR • Infec=ons de site opératoire dans la PR: entre 2 à 15%

Grennan et al, ARD, 2001 Hamalainen et al, Clin Rheumatol, 1984 Bongartz et al, Arthri.s and Rheum, 2008

• Facteurs de risque iden=fiés: – ATCD d’infec=on postopératoire/infec=on cicatrice – Cor9cothérapie+++ (x5 par palier de 5mg de prednisone) – Chirurgie coude/pied-­‐cheville Bongartz et al, Arthri.s and Rheum, 2008 Gilson et al, Arthri.s Res Ther, 2010

• Risque jusqu’à x 4 compara=vement à des pa=ents ayant une arthroplas=e pour arthrose.

Bongartz et al, Arthri.s and Rheum, 2008

Chirurgie et an9-­‐TNF alpha • Plusieurs études dans la PR: – Résultats non univoques sur l’augmenta=on de complica=ons postopératoires (défaut de cicatrisa=on, infec=ons) – Méthodologies différentes – Défini=ons de complica=ons postopératoires différentes

Taux d’infec=ons postopératoires sous an=-­‐TNF a Auteurs

Type d’étude

Type de chirurgie

Type an9-­‐TNFa

Taux d’infec9ons locales

Wendling et al observa=onnelle (2005)

toutes

ADA,ETA,IFX

0

Den Broeder et al (2007)

Cohortes parallèles

ortho

ADA,ETA,IFX

-­‐ poursuite du et= 8.7% -­‐ arrêt 4 demi-­‐vies avant la chir= 5,8% -­‐ autre et= 4%

Ruyssen et al (2007)

observa=onnelle

toutes

ADA,ETA,IFX

6.5% si ortho 50% si abdo/gyneco

Kawakami et al (2010)

Cas-­‐témoins

ortho

ETA, IFX

Hayata et al (2011)

observa=onnelle

ortho

IFX

12.5% Infec=on superficielle= 3.8% Infec=on profonde= 0

Sur-­‐risque infec=eux postopératoire sous an=-­‐TNF Auteurs

Type d’étude

Type de chirurgie

Type d’an9-­‐ TNF a

Sur-­‐risque infec9eux

Facteurs de risque

Den Broeder et al (2007)

Cohortes parallèles

ortho

ADA,ETA,IFX

Non

-­‐ Chirurgie du coude et cheville -­‐ ATCD infec=on cutanée

Giles et al (2006)

observa=onnelle

ortho

ADA,ETA,IFX

Oui, x 5,3

Gilson et al (2010)

Cas-­‐contrôles

ortho (arthroplas=e)

ADA,ETA,IFX

Non

Kawakami et al (2010)

Cas-­‐témoins

ortho

ETA, IFX

Oui, x 22

Hayata et al (2011)

observa=onnelle

ortho

IFX

Non

Momohara et al (2011)

observa=onnelle

Ortho (arthroplas=e)

ETA, IFX

Oui, x 9

Galloway et al (2011)

Registre

Orthopédique (arthroplas=e)

ADA,ETA,IFX

Non

-­‐ Reprise prothèse infectée -­‐ Cor=cothérapie

Den Broeder et al, J of Rheum, 2007 • • • • • •

Etude rétrospec=ve de cohorte-­‐parallèles Entre 1997 et 2004 Suivi de 1 an Infec=ons de site opératoire Toute chir orthopédique/ 1219 interven=ons 3 cohortes : 1) pas d’an9-­‐TNF alpha = 1023 pa9ents 2A) arrêt an9-­‐TNF alpha > 4 demi-­‐vies avant chir = 104 pa9ents 2B) Pas d’arrêt des an9-­‐TNF alpha = 92 pa9ents

Den Broeder et al, J of Rheum, 2007 RESULTATS: • Infec=ons postopératoires: 1) 4% 2A) 5.8% 2B) 8.7% à Pas d’associa9on entre infec9on et an9-­‐TNF (OR 1.84, 95%CI 0.98-­‐ 3.44) à Pas d’associa9on entre infec9on et poursuite péri-­‐ opératoire des an9-­‐TNF (OR 1.50, 95% CI 0.43-­‐5.2)

• Retard de cicatrisa=on: à Plus fréquent si poursuite des an=-­‐TNF vs arrêt (OR 11.2, 95% CI 1.4-­‐90)

• Facteurs de risque d’infec=ons: • Chirurgie du coude et cheville (OR 3.2, 95% CI 1.6-­‐6.5) • ATCD infec=on cutanée/cicatrice (OR 13.8, 95% CI 5.2-­‐36.7)

Gilson et al, Arthri9s Research & Therapy, 2010 • Etude cas-­‐contrôles • Cas (issus de RATIO) = RIC+ an=-­‐TNF+ infec=on de prothèse • 2 Contrôles par cas = RIC + an=-­‐TNF+ prothèse • Entre 2004 et 2006 • 20 cas dont 18 PR • Facteurs de risque d’infec=ons iden=fiés: – Cor9cothérapie (OR 5.0 par 5mg/j d’augmenta=on) – Tendance à moins d’arrêt des an=-­‐TNF > 5 demi-­‐vies chez les cas (p=0.08) (5 versus 1) – Pas de différence entre les an=-­‐TNF

Giles et al, Arthri9s and Rheum, 2006 Etude rétrospec=ve, monocentrique Entre 1999 et 2004 Toute chirurgie orthopédique Infec=ons= ostéomyélite/arthrite sep=que/ « infec=on profonde de cicatrice » dans les 30 jours • 91 pa=ents • • • •

• RESULTATS: – 11% d’infec9ons – Infec9on x 5 si an=-­‐TNF alpha (OR 5.3, 95% CI 1.1-­‐24.9)

Kawakami et al, Rheumatology, 2010 • • • • • • •

Étude rétrospec=ve, cas-­‐contrôles Monocentrique Entre 2004 et 2009 Infec=ons site opératoire/TVP Toute chirurgie orthopédique 64 pa=ents dans chaque groupe An=-­‐TNF= ETA (n=29) et IFX (n=35) – IFX = arrêt 4 semaines avant chir – ETA= arrêt 2 à 4 semaines avant chir

Kawakami et al, Rheumatology, 2010 RESULTATS:

Infec=on superficielle

Infec=on profonde

Infec=on de site opératoire

TVP

An9-­‐TNF

DMARDs

7

1

1

0

8 (12.5%)

1 (2%)

23

12

à Infec.on profonde= infec.on à pyocyanique, retrait nécessaire de la prothèse, sous IFX

-­‐ Facteurs de risque d’infec=on en analyse mul=variée: -­‐ An9-­‐TNF alpha (OR=22, 95%IC 1.23-­‐386, p=0.036) -­‐ PR plus anciennes (OR 1.17, 95%IC 1.03-­‐1.32, p=0.015) -­‐ Dosage prednisone (OR 1.43, 95%IC 1.007-­‐2.04, p=0.046) -­‐ Facteur de risque de TVP: -­‐ An=-­‐TNF alpha (OR 2.83, 95%CI 1.1-­‐7.25)

Momohara et al, Mod Rheumatol, 2011 • Etude rétrospec=ve, monocentrique, japonaise • 420 pa=ents (339 PTG et 81 PTH) issus de la cohorte IORRA • avec pose de PTH ou PTG entre 2005 et 2009 • 48 pa=ents sous biothérapie (19 IFX, 23 ETN, 2 ADA, 4 TCZ) – Arrêt ADA et ETN 2 à 4 semaines avant chir – Arrêt IFX 4 semaines avant chir – Arrêt TCZ 4 semaines avant chir

• Infec=ons postopératoires

Momohara et al, Mod Rheumatol, 2011 Total (420 pa9ents)

DMARDs (372 pa9ents)

Biothérapie (48 pa9ents)

Infec=ons postopératoires

27 (6.4%)

17 (4.5%)

10 (20.8%)

Infec=ons superficielles

24 (5.7%)

15

9

3 (0.7%) 2 1 Infec=ons profondes • Facteurs de risque d’infec=ons postopératoires:

– Biothérapies (OR 5.9, 95%CI 2.07-­‐15.6) – Durée maladie (OR 1.09, 95% CI 1,04-­‐1.14, 23 ans versus 14 ans)

• Après ajustement sur durée d’évolu=on et exclusion TCZ et ADA: – IFX à OR 9.8, 95%CI 2.4-­‐39.8 – ETNà OR 9.1, 95%CI 2.77-­‐30.3

Recommanda=ons du CRI en cas du chirurgie sous an=-­‐TNFa

• Données de la lieérature et avis d’experts • Chirurgie programmée:

– Etanercept = au moins arrêt 2 semaines avant – Adalimumab et Infliximab = au moins 4 semaines avant – Délai à adapter en fonc=on de: • Risque infec=eux lié à la chirurgie • Terrain infec=eux propre du pa=ent (ATCD, CTCet…) • Sévérité et contrôle de la maladie

• Chirurgie en urgence: – Arrêt an=-­‐TNF – +/-­‐ an=bioprophylaxie peri-­‐opératoire – Surveillance postop+++

• Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on

Recommanda=ons du CRI en cas du chirurgie sous an=-­‐TNFa

Chirurgie et Rituximab • Peu de données dans la PR Etude descrip=ve de 13 PR pour 18 chirurgies (Saech et al, poster EULAR 2009 ) à Pour un délai moyen de 6 mois entre chir/dernière perfusion:

-­‐ Aucune infec=on profonde

-­‐ 1 infec=on des par=es molles

-­‐ 3 retards de cicatrisa=on

-­‐ 1 infec=on urinaire Pogozheva et al, poster FRI0184, EULAR 2012 à pas d’infec=on profonde dans les 12 mois après une chirurgie (PTG et PTH) chez 16 pa=ents sous RTX

Complica9ons postopératoires dans le registre AIR PR • Analyse des données chez 133 pa=ents et 140 chirurgies datées, dans l’année suivant une perfusion de RTX • Toutes chirurgies confondues • Recherche de complica=ons: – Locales: retard de cicatrisa=on, infec=on superficielle et profonde du site opératoire – Générales: TVP, infec=on à distance du site opératoire, décès

• Et recherche de facteurs favorisants…

Godot et al, poster THU0122, EULAR 2012

Types de complica9ons postopératoires dans le registre AIR PR – 6 infec=ons du site opératoire:

• 2 possibles spondylodiscites (enterobacter cloacae et staphylococcus aureus)

• 1 infec=on de PTH (staphylocoque résistant à la mé=cilline) • 2 infec=ons sur amputa=on (staphylococcus aureus sensible à la me=cilline et germe non connu)

• 1 fistule entéro-­‐cutanée

– 2 infec=ons de cicatrice ou superficielle – 1 retard de cicatrisa=on – 1 décès dû à un choc sep=que – 1 pleuro-­‐pneumopathie infec=euse – 1 thrombose veineuse profonde

Complica9ons postopératoires dans le registre AIR PR • = 6,7% des pa=ents (9/133 pa=ents) • = 8,5% de complica=ons au total (12/140 actes chirurgicaux) • • • •

Chirurgies compliquées d’infec9ons locales = 5,7% Chirurgies compliquées d’infec9ons profondes= 4,3% Chirurgies viscérales compliquées = 4,3% Chirurgies orthopédiques compliquées = 7,4%

Facteurs de risque de survenue de complica9ons postopératoires dans AIR PR Pa=ents non compliqués N=124

Pa=ents compliqués N=9

Âge médian (ans)

59 [51-­‐68]

59 [56-­‐80]

0,310

Durée médiane de la PR (mois)

15 [10-­‐21]

11 [6-­‐20)]

0,289

75

100

0,57

Manifesta=ons extra-­‐ar=culaires (%)

17,2

44,4

0,068

Diabète (%)

8,1

0

AC an=-­‐CCP + (%)

39,5 14,3 à Aucun facteur prédic=f de la HypoIgG (< 6g/l) avant RTX (%) 7,1 20,1 survenue d3 e complica=ons Médiane des cycles de RTX avant chirurgie [2-­‐4] 1 [1-­‐2] DMARDS lors de la chirurgie (%) 66,1 66,6 postopératoires en analyse Posologie médiane des CTC lors de la chirurgie 10 [6-­‐15] 10 [10-­‐10] mul9variée (mg/j) Infec=on sévère, récurrente ou chronique (%)

p

1 0,252 0,370 0,041 1 0,902

Median preopera=ve DAS28 ESR

4.15 [2.96-­‐5.18]

4.42 [3.59-­‐6.1]

0.33

Durée médiane perfusion-­‐chirurgie (mois)

6,49 [3.91-­‐8.74]

6,43 [4.46-­‐7.6]

0,997

Chirurgie orthopédique (%)

66,4

77,7

0,718

Arthroplas=e (%)

28,2

11,1

0,235

Chirurgie du rachis (%)

3,0

22,2

0,048

Recommanda=ons du CRI en cas de chirurgie sous rituximab • = Avis d’experts • Chirurgie programmée: – Délai d’au moins 6 mois (5 demi-­‐vies) voire plus et aeente de la normalisa=on complète du taux de LB (48 semaines) si la maladie reste bien contrôlée

– Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

• Chirurgie en urgence: – Pas de 2ème perfusion si chirurgie entre 2 perfusions – +/-­‐ An=bio-­‐prophylaxie de couverture – Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

Rester vigilant vis-­‐à-­‐vis des facteurs de risque d’infec=ons sévères!

Facteurs de risque d’infec=ons sévères dans AIR • Insuffisance cardiaque/pathologie pulmonaire chronique • Manifesta=ons extra-­‐ar=culaires • HypoIgG (< 6g/L) avant rituximab à intérêt des IgIV en préopératoire?

Go7enberg et al, Arthri.s and Rheum, 2010

Chirurgie et Tocilizumab • Peu de données • Hirao et al, ARD, 2009 – Étude rétrospec=ve – 22 pa=ents sous tocilizumab et 22 pa=ents sous DMARDS – Pas d’interrup=on du toci – Délai moyen chir/perfusion= 16 jours (3 à 27) – Données recueillies jusqu’à 2 semaines après chirurgie – àPas d’infec9on postop ou retard de cicatrisa9on – Sous TCZ: pas d’augmenta=on de la CRP et réduc=on de l’augmenta=on de la t° postopératoire

Hiroshima et al, Mod Rheum, 2011 • Étude rétrospec=ve cas-­‐contrôles • 8 chirurgies chez des pa=ents sous Toci appareillés à 16 chirurgies sous an=-­‐TNF et 16 sous DMARDS • Arrêt du TCZ 4 semaines avant et reprise 4 semaines après la chirurgie • Suivi 2 semaines après la chirurgie • à pas d’infec9on ni de délai de cicatrisa9on • Pas d’éléva=on de CRP et diminu=on de l’augmenta=on de la t° postopératoire

Momohara et al, Mod Rheumatol, 2012 • Etude rétrospec=ve, mul=centrique au Japon • 161 chirurgies (dont 89 arthroplas=es) • Délai entre perfusion et chir: – Délai moyen: 23.5 jours – Délai médian: 21 jours

Momohara et al, Mod Rheumatol,2012 • Infec9on site opératoire: 3 pa9ents (1.9%) – PR plus récentes

• Durée moyenne de 4.7 ans vs 13 ans

– Associa=on au MTX plus fréquente (66% vs 25%) – Perfusions moins nombreuses avant la chir (11 vs 23)

• Retard de cicatrisa9on: 20 pa9ents (12.4%)

– Plus fréquent si chirurgie du rachis (p=0.0061) – Tendance à être plus fréquent si chirurgie du pied (p=0.089) et cor=cothérapie (p= 0.099) – Après régression logis=que mu=ple: • Cor=cothérapie : OR 5.5, 95%CI 1.02-­‐100 • Chir du pied: OR 3.1, 95%CI 1.009-­‐9.3 • Chir du rachis: OR 158, 95%CI 10.5-­‐6993

Recommanda=ons du CRI en cas de chirurgie sous tocilizumab • = Avis d’experts • Chirurgie programmée: – Arrêt au moins 4 semaines avant la chirugie – Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

• Chirurgie en urgence: – Arrêt du tocilizumab – +/-­‐ An=bio-­‐prophylaxie de couverture – Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente – ! Fièvre et CRP souvent subnormales !

Chirurgie et Abatacept • Pas de données ou anecdo=ques…

• Pogozheva et al, poster FRI0184, EULAR 2012 à Pas de complica=on infec=euse après arthroplas=e chez 3 pa=ents sous abatacept (étude rétrospec=ve cas-­‐contrôles)

Recommanda=ons du CRI en cas de chirurgie sous abatacept • = Avis d’experts • Chirurgie programmée: – Délai d’élimina=on de 40 à 125 jours (5 demi-­‐vies) – Arrêt au moins 2 mois avant la chirurgie – Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

• Chirurgie en urgence: – +/-­‐ An=bio-­‐prophylaxie de couverture – Reprise après cicatrisa=on complète et en l’absence d’infec=on évidente

CONCLUSION • An=-­‐TNF a: – Risque infec=eux postopératoire encore mal connu – Résultats non univoques – Etudes rétrospec=ves, faible nombre de pa=ents

• Taux infec=ons postopératoires superposable entre an=-­‐TNF alpha et Rituximab • Peu de données avec le Tocilizumab • Pas de données avec l’Abatacept

CONCLUSION • Délai op=mal d’arrêt avant chir?

– 3 demi-­‐vies? 4 demi-­‐vies? 5 demi-­‐vies?

– Prise en compte du temps d’efficacité de la biothérapie?

• Nécessité du contrôle pré-­‐opératoire de certains facteurs pouvant influencer l’appari=on de complica=ons infec=euses+++ – Ac9vité de la maladie – Cor9cothérapie – Prise en charge des co-­‐morbidités (diabète)

MERCI POUR VOTRE ATTENTION!