Coeur et pr version finale

HDJ Mr C. âgé de 76 ans Mr C. âgé de 76 ans

Motif d’hospitalisation

❖

6ème perfusion d’abatacept (ORENCIA) 750mg dans le cadre d’une PR érosive et anti-CCP négative

Antécédents ❖

ATCD médicaux: ❖

Dyslipidémie traitée et HTA sous quadrithérapie

❖

DT2 compliquée d’une neuropathie diabétique, contrôlé sous GLUCOPHAGE 850mg (1cp/j)

❖

Cardiopathie ischémique avec pose de stent en 2007, 2008 (IVA moyenne et coronaire droite) puis octobre 2013 (coronaire droite) ❖

❖

Dernière ETT en octobre 2013: FEVG= 65%

❖

AOMI compliquée d’une ischémie aiguë de membre avec pose d’un stent fémoral gauche en 2010

❖

Syndrome dépressif

ATCD chirurgicaux: ❖

Amputation de l’hallux gauche en 2010

Traitements ❖

CORDARONE 200mg: 1 cp/j

❖

SECTRAL 200mg: 1/4 cp/j

❖

TAREG 80mg: 1,5 cp/j

❖

TAHOR 20mg: 1 cp/j

❖

DUOPLAVIN: 1 cp/j

❖

LASILIX 20mg: 1 cp/j

❖

GLUCOPHAGE 850mg: 1 cp/j

❖

MOPRAL 20mg: 1 cp/j

❖

DAFALGAN 500mg: 2 cp x3/j si douleurs

Histoire de la maladie ❖

PR diagnostiquée en 1977 anti-CCP et FR -

❖

Traitement: ❖

METHOTREXATE en 2003, arrêté suite à une lymphangite du membre supérieur gauche

❖

En 2004, ARAVA pendant quelques mois compliqué d’une leucopénie

❖

Jusqu’en avril 2012, SALAZOPYRINE avec une efficacité modérée

❖

Biothérapie: ❖

ENBREL (50mg/semaine) de juin 2012 à août 2013 sans efficacité

❖

ORENCIA (750mg/mois) depuis septembre 2013 avec efficacité initiale évaluée à 95%

Histoire récente ❖

Perte d’efficacité avec apparition depuis les 2 dernières perfusion d’un effet fin de dose à 10 puis 20 jours

❖

Douleur d’horaire inflammatoire (pas de RN mais DM à 30min) et gonflement articulaire du coude et du poignet gauche

❖

Traitement: ❖

Infiltration à l’ALTIM du coude gauche en octobre 2013 avec efficacité pendant 1 mois

❖

Introduction d’une corticothérapie po (10 mg/j pendant 3 jours puis 5mg/j)

Examen physique ❖

❖

Constantes: ❖

Poids= 82,5kg, taille= 1m74 et IMC= 27,2kg/m2

❖

T°= 36,9°C, PA= 112/58mmHg, FC= 51/min et BU -

Examen rhumatologique: ❖

NAD= 1/28 (coude gauche), NAG= 2/28 (coude et poignet gauche), EVA activité= 30/100

❖

DAS 28 (CRP)= 3,51 et DAS 28 (VS)= 3,13

❖

Rachis cervical souple et indolore. Hanche libre et indolore

❖

Examen cardio-vasculaire: pas de DT ou palpitations. Bdc régulier sans souffle. Pas de signe d’IC droite ou gauche.

❖

Examen pulmonaire, uro-digestif et neurologique sans particularité

❖

Aires ganglionnaires libres. Pas de point d’appel infectieux

Biologie ❖

NFS: ❖

GB= 5 980/mm3 (PNN= 2630/mm3 et lymphocytes= 2630/mm3)

❖

Hb= 9,4g/dL avec VGM= 79fl (en rapport avec sd inflammatoire)

❖

Plaquettes= 264 000/mm3

❖

CRP= 8,20 mg/L et VS= 20 mm à la 1ère heure

❖

Ionogramme, fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie

Propositions thĂŠrapeutiques?

Propositions thĂŠrapeutiques?

-> ORENCIA 1000mg

Traitements de la PR et pathologies CV

StĂŠphanie TEBOUL

Morbi-mortalitĂŠ cardiovasculaire dans la PR dans la PR

PR et mortalité CV ❖

Mortalité accrue (de 1,4 à 2,2) principalement d’origine cardio-vasculaire

❖

Méta-analyse reprenant 24 études (soit 111 758 patients avec 22 927 événements CV): ❖

❖

Mortalité CV globale multipliée par 1,5 (par rapport à la population générale) avec: ❖

Un risque de mourir d’un IDM augmenté 59%

❖

Un risque de mourir d’un AVC augmenté de 52%

Mortalité majorée après un 1er évènemement CV (AVC ou IDM chez 359 patients et 29 565 contrôle): ❖

Mortalité à 30j: augmentée de 1,6 fois Schaeverbeke and Al., Clin Exp Rheumatol 2008 Sundararajan and Al., Arthritis Rheum 2006

PR et morbidité coronarienne ❖

❖

Etude prospective Nurses Health Study (Boston) ❖

114 342 femmes (de 30 à 55 ans) sans maladie CV ou PR suivies de 1976 à 1996

❖

527 patientes ont développé une PR

IDM: ❖

RR ajusté à l’âge ❖

❖

RR ajusté à l’âge, HTA, diabète, cholestérol, ATCD familiaux, IMC, tabagisme, activité physique, alcool, aspirine, AINS et corticoides ❖

❖

= 2,07 IC95%(1,28-3,34)

= 2,00 IC95%(1,23-3,29)

RR chez PR évoluant depuis 10 ans: ❖

= 3,10 IC95% (1,64-5,87) Solomon and AL, Circulation 2003

Physiopathologie

Inflammation et PR

Effets des traitements sur le RCV dans la PR dans la PR

Effets des traitements sur le RCV Les AINS (1) Les AINS (1) ❖

AINS: ❖

Méta-analyse britannique reprenant 280 essais comparant un AINS à un placebo et 474 études comparant 2 AINS ❖

Coxibs, diclofénac et ibuprofène (prescrits à forte dose): majoration d’au moins 1/3 des événements cardio-vasculaires majeurs (IDM non fatal +++, AVC non fatal ou décès d’origine vasculaire) et/ou d’événements coronariens majeurs

❖

Pas de majoration du risque sous naproxène (RR= 0,93 avec IC95%=(0,69-1,27))

❖

Doublement du risque d’IC quelque soit la molécule prescrite

❖

Quelque soit le risque CV initial du patient (sous-groupes)

❖

Nb: augmente le risque de complications gastro-intestinales hautes (risque moins marqué pour les coxibs et le diclofénac) CNT, Lancet, 2013

AINS et risque CV (2)

Evénem ents CV majeurs

Evénem ents coronariens majeurs

Décès de cause CV

Insuffis ance cardiaque

Evéneme nts digestifs majeurs

Naprox ène 1000 mg

0,93 0,69 -1,27

0,84 0,52 – 1,35

1,08 0,48 – 2,47

1,87 1,10 – 3,16

4,22 2,71 – 6,56

Ibuprof ène 2400 mg

1,44 0,89 – 2,33

2,22 1,10 – 4,48

1,90 0,56 – 6,41

2,49 1,19 – 5,20

3,97 2,22 – 7,10

Diclofé nac 150 mg Evénements

1,41 1,12 – 1,78 majeurs:

1,70 1,65 1,19 – 0,95 – 2,41et AVC non 2,85 fatal, IDM

1,85 1,89 1,17 – 1,16 2,94 d’origine -3,09 CV décès

CV Coxib coronariens 1,37 1,76 IDM non 1,58mortel ou 2,28 Evénements majeurs: décès CV1,81 1,11- 1,31 – 1,00 – 1,62 – 1,17 Evénements digestifs majeurs: perforation, obstruction ou saignement 1,66 2,37 2,49 3,20 -2,81 CNT, Lancet, 2013

AINS et RCV (3) ❖

Limites de l’étude: ❖

N’indique pas à partir de quelle durée de traitement le risque CV apparait, ni si ce risque augmente encore pour des traitements de durée > 1 an ou la persistance du risque à l’arrêt

❖

Pas d’évaluation des AINS à posologie + faible CNT, Lancet, 2013

Méthotrexate et RCV (1) ❖

Etude prospective mené auprès de 1240 PR avec ou sans MTX

❖

Suivi moyen: 6 mois, 191 décès

❖

Mortalité: ❖

Toutes causes confondues: RR= 0,4 (IC95%= 0,2-0,8)

❖

CV: RR= 0,3 (IC95%= 0,2-0,7) Choi and Al., Lancet, 2002

Méthotrexate et RCV (2) ❖

Méta-analyse: ❖

8 études prospectives et 2 rétrospectives (PR et rhumatisme psoriasique): MTX (13-15mg/sem) seul ou en association avec d’autre traitement de fond

❖

66 334 patients au total, 6235 évènements CV majeur (IDM, AVC et mort subite)

❖

Durée médiane de suivi: 5,8 ans

❖

En combinant toutes les études: ❖

RR évènements CV global = 0,79 (IC95%= 0,73-0,87)

❖

Sous-groupe: ❖

RR selon sévérité de la PR= 0,64 (IC95%= 0,43-0,96) Micha and Al., Am J Cardiol, 2011

Les biothĂŠrapies et le RCV Les anti-TNF alpha Les anti-TNF alpha

Recommandations CRI

Anti-TNF et IC (1) Effet de 2 anti-TNF sur la morbi-mortalité CV chez des IC (stade III-IV) dans 3 essais randomisés en double aveugle

- RR mortalité et hospitalisation pour IC: - RENAISSANCE: RR= 1,10 (IC95%= 0,91-1,33) - ATTACH: RR= 2,84 (IC95%= 1,01-7,97)

Anti-TNF et IC (2) ❖

Rapport de la FDA en 2002: ❖

❖

Sous anti-TNF (Infliximab et Etanercept): ❖

9 aggravation d’IC

❖

38 apparitions d’IC

❖

La moitié d’entre eux n’ayant pas de fdr d’IC

Après l’arrêt (devenir de 10 d’entre eux tous âgés de moins de 50ans): ❖

3 guérison

❖

6 amélioration

❖

1 mort

Anti-TNF alpha et IC (3) ❖

Données +/- rassurantes des registres et des cohortes: ❖

Registre de la NDBRD (nord américain): ❖

Moins d’IC chez les patients sous anti-TNF (3,1%) que chez ceux recevant un traitement conventionnel (3,8%) (p < 0,05)

❖

Etude de cohorte: ❖

Risque d’IC de novo: 0,2% sous Etanercept ou Infliximab

❖

Risque d’IC de novo: 0,3% sous HUMIRA Wolfe and Al., Am J med, Curtis and 2004 Al., Rheumatology, 2007

Anti-TNF et risque CV (1) ❖

Registre américain CORRONA, analyse de cohorte: ❖

10 156 patients

❖

Constituant 3 groupes: ❖

Anti-TNF (monothérapie ou association à un DMARD), MTX (monothérapie ou en association à un ou plusieurs autres DMARDs) et autres DMARDS (excluant le MTX)

❖

Critère principal composite prenant en compte les IDM et AVC non mortels et les décès d’origine CV

❖

Ajustement sur les fdr CV, caractéristiques de la PR et corticothérapie Greenberg and Al., Ann Rheum Dis, 2011

Anti-TNF et risque CV (2) Patients exposés

HR

Anti-TNF

4585

O,39 (0,19 – 0,82)

MTX

4791

0,94 (0,49 – 1,80)

Autres traitements de fond non biologiques

1794

Référence

Corticothérapie

6689

Absente

6689

Référence

< 7,5 mg/jour

3141

1,78 (1,06 – 2,96

> 7,5 mg/j

1090

2,62 (1,29 – 5,31)

Ajusté âge, sexe, tabac, diabète, HTA, dyslipidémie, Accident CV, aspirine, AINS

Evènements (N)

HR

Indice composite

82

O,39 (0,19 – 0,82

Indice composite excluant les décès

66

0,94 (0,49 – 1,80)

IDM non mortel

25

0,24 (0,06 – 0,95)

AIT, AVC non mortels

41

0,44 (0,18 – 1,09)

Ajusté âge, sexe, tabac, diabète, HTA, dyslipidémie, Accident CV, aspirine, AINS

Greenberg, and Al., Ann Rheum Dis, 2011

Anti-TNF et risque CV (3) ❖

Mais résultats discutés: ❖

Etude de cohorte prospective, registre britannique (BSR)

❖

But: Déterminer incidence des IDM au cours des PR

❖

8 670 PR traités par anti-TNF alpha versus 2 170 PR traités par traitement de fond classique

❖

Après ajustement, pas de diminution du risque d’IDM chez les patients sous anti-TNF alpha au cours des 6 premiers mois de traitement ❖

❖

RR= 1,44 (IC95%= 0,56-3,67)

Diminution du risque dans un sous-groupe ❖

Patient répondeur aux anti-TNF

❖

RR= 0,36 (IC95%= 0,19-0,69)

Dixon and Al., Arthritis Rheum, 2007

Les biothĂŠrapies et le RCV Tocilizumab Tocilizumab

Recommandations CRI

Tocilizumab et dyslipidémie (1) ❖

Etude thérapeutique: Tocilizumab (4 ou 8mg/kg) vs placebo en double aveugle dans la PR, à 3 mois:

❖

53 patients placebo, 54 tocilizumab 4mg/kg et 55 tocilizumab 8mg/kg ❖

Augmentation du cholestérol total: +14% et +19% avec 4 ou 8mg/kg

❖

Augmentation des TG: +22% et +35%

❖

Augmentation du HDL-C: +22% et +24%

❖

Absence de complication CV Nishimoto and Al., Arthritis Rheum, 2004

Tocilizumab et dyslipidémie (2) ❖

Augmentation de l’indice d’athérogénécité (rapport TC/HDL) de + 30%: ❖

OPTION: 8% des patients sous tocilizumab 4mg, 17% sous 8mg et 3% sous placebo

❖

TOWARD: 12% des patients sous tocilizumab 8mg et 7% sous placebo

Tocilizumab et risque CV ❖

Etude de tolérance à long terme du tocilizumab

❖

Comprenant: 5 études thérapeutiques et 1 étude d’interaction

❖

Exposition moyenne de 4,6 ans

❖

Incidence:

❖

❖

De l’ensemble des IDM= 0,29 pour 100 patients-années

❖

De l’ensemble des AVC= 0,16

Incidence stable et comparable à celle attendue de la population de PR comparable Genovese and Al., J Rheumatol, 2013

Les biothĂŠrapies et le RCV Abatacept Abatacept

Recommandations CRI

Abatacept et risque CV

❖

Etude de tolérance à long terme de l’abatacept

❖

Comprenant 8 études thérapeutiques (4 129 patients)

❖

Au moins 5 ans d’exposition pour 1 120 patients

❖

Pas d’augmentation des événements CV

Hochberg and Al., Arthritis Rheum, 2010

Les biothĂŠrapies et le RCV Rituximab Rituximab

Recommandations CRI

Rituximab et risque CV ❖

Etude française ayant pour objectif d’évaluer les effets, à 6 mois et 1 an, du rituximab sur: ❖

les fdr CV « classiques » (dyslipidémie et HTA)

❖

la rigidité artérielle mesurée par la vitesse de l’onde de pouls

❖

33 patients inclus

❖

Bilan lipidique:

❖

❖

Augmentation significative des taux de CT et LDL-C

❖

Pas de modification du HDL-C ou des TG

❖

index athérogénique augmenté mais de manière non significatif

Aucune modification de la VOP Mathieu and Al., Ann Rheum Dis, 2011

Possibilités thérapeutiques pour Mr C ❖

❖

Indiqués: ❖

MTX (lymphangite avec porte d’entrée cutanée)

❖

Anti-TNF: Possible car FEVG conservée

❖

Mais absence de réponse initial à l’ENBREL

A discuter: ❖

❖

❖

Rituximab: éventuelle diminution de la posologie du SOLUMEDROL

Contre-indiqué: ❖

AINS +++

❖

Tocilizumab (en attendant des études supplémentaires)