Duré Traitements OP BICHAT 2010

Durée des traitements et ostéoporose : un plan quinquennal ?

Mickaël ROUSIERE Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine, Paris

Hôpital Bichat - 21 mai 2010

Les questions résolues concernant la prise en charge de l’ostéoporose

Nous savons pourquoi traiter !

L’ostéoporose est une maladie mortelle…

Risque majeur de surmortalité dans les 5 années suivant la fracture, pouvant rester élevé jusqu’à 10 ans Bliuc D et al. JAMA 2009

Effet du zolédronate dur la mortalité des patients ayant une FESF à l’inclusion HORI ZON-Recurrent FractureTrial – Zolédronatepost-FESF (n=2127, âgemoyen 74 ans) 18

Hazard Ratio, 0.72 (95%CI , 0.56–0.93) P = .0117 AbsoluteRisk Reduction, 3.7%

CumulativeIncidence(%)

16 14

28%

12 10 8 6 4

Zoledronic acid 5 mg Placebo

2 0 0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

Month Lyles KW et al. N Engl J Med 2007

Nous savons qui traiter !

Nous savons qui traiter ! identifier les patientes prioritaires  Après une fracture de l’ESF (enjeu : mortalité)  Après une fracture vertébrale (enjeu : handicap)  Après une fracture périphérique (enjeu : récidive)  Devant une densité basse avec facteurs de risque (en jeu : prévenir la première fracture) AFSSAPS janvier 2006

Nous savons quand traiter !

L’année qui suit la première fracture : une zone à haut risque

Cohorte de Maastricht 4140 femmes ménopausées de 50 à 90 ans avec fracture

Débuter le traitement rapidement, dès la survenue de la 1ère fracture,lorsque le risque de récidive est le plus élevé !

Van Geel TA et al. Ann RheumDis 2009

Nous savons comment traiter !

Nous savons comment traiter !

Les traitements sont nombreux, variés et efficaces  7 molécules actuellement disponibles  Etudes randomisées, contrôlées  Larges études internationales  Portant sur de grands effectifs  Avec des critères solides : survenue des fractures  Réduction de 40 à 65 % du risque fracturaire

Les traitements à notre disposition Anti-ostéoclastiques

Bisphosphonates

SERMs

• Alendronate

• raloxifène

• Risédronate • I bandronate • Zolédronate

Anaboliques osseux Tériparatide

Découplants positifs Ranélate de strontium

Deux questions à résoudre concernant la prise en charge de l’ostéoporose 

Quand arrêter un traitement de l’ostéoporose ?



Que faire après l’arrêt ?

Quand arrêter un traitement de l’ostéoporose ?

Pourquoi arrêter un traitement de l’ostéoporose ? 

Si intolérance au traitement



Si inobservance du traitement



Si inefficacité du traitement



A la fin d’une séquence thérapeutique

Fin de séquence thérapeutique 

Après 18-24 mois de tériparatide (AMM)



Après « X » années de RLX, BP ou RS 

Combien de temps peut-on utiliser le même traitement ?



Une fenêtre thérapeutique ?



Quel relais après un premier traitement ?

Combien de temps traiter l’ostéoporose ? 

Afssaps 2006 : « Compte tenu des données actuelles, la durée de traitement par alendronate, risédronate, ou raloxifène devrait être d’au moins 4 ans »



Le risque fracturaire doit donc être ré-évalué à 5 ans



Il convient de résoudre 3 questions :

• Existe-t-il un épuisement de l’effet thérapeutique ?

• Quels sont les effets à long terme ? (bénéfices/risques) • Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ?

Existe-t-il un épuisement de l’efficacité ?

Existe-t-il un épuisement dans le temps de l’efficacité des traitements ?

Risédronate

Ranélate de strontium RR=0,67

50%

RR = 0.51 RRA = 10.9%

40% 30% 20%

RR = 0.50 RRA = 16.6% 95%CI : 0.36 - 0.70 p<0.001

I ncidencedes fractures verté

I ncidencedes fractures vertébrales

Risé dronate 5 mg

95%CI : 0.36 - 0.73 p<0.001

RR = 0.39 RRA = 7.4% 95%CI : 0.22 -0.68 p = 0.001

10% 0%

0 - 1 ans

0 - 3 ans

brales

95%CI : 0,55-0,81

Placebo

0 - 5 ans

Sorensen OH et al. Bone2003 Reginster JY et al. Osteoporos I nt 2000

40

Placebo Protélos

RR=0.59 95%CI : 0.48 - 0.73 ARR=11,9%

ARR=10% p<0,001

p<0,001

35 30 25 20 15

RR=0,51 95%CI : 0,36 - 0,74

ARR=3,8% p<0,001

10 5 0

0- 1 ans

0- 3 ans

0- 4 ans

Meunier PJ et al. Osteoporos I nt 2009 Meunier PJ et al. N Engl J Med 2004

Quelles sont les donnĂŠes Ă long terme ?

Effets des bisphosphonates à long terme  Données

sur les fractures

• Recul maximal de 5 ans pour les FV et 3 ans pour les FNV • Maintien du bénéfice sur la prévention des FV à 7 ans (risédronate)  Données

sur les marqueurs intermédiaires

• Recul maximal sur 7 à 10 ans • Augmentation significative de la DMO sur la totalité de la période  Données

sur la tolérance

• Pas de toxicité osseuse manifeste • Des questions sur la tolérance osseuse à long terme…?

BoneHG et al. N Engl J Med 2004 ; Black DM et al. JAMA 2006 Sorensen OH et al. Bone2003 ; MellströmDD et al. Calcif Tiss I nt 2004

Nouvelles Fractures vertébrales à 6 et 7 ans

Incidence annuelle (%)

14

Risédronate Placebo

Sujets mis sous risédronate 5 mg à la fin de l’année 5

12 10 8 6 4 2 0

Années 0-3

Années 4-5

Années 6-7

Incidence annualisée de nouvelles fractures vertébrale Extension en ouvert de Vert-MN jusqu’à 7 ans MellstromDD et al. Calcif TissueI nt 2004

Effets des bisphosphonates à long terme  Données

sur les fractures

• Recul maximal de 5 ans pour les FV et 3 ans pour les FNV • Maintien du bénéfice sur la prévention des FV à 7 ans (risédronate)  Données

sur les marqueurs intermédiaires

• Recul maximal sur 7 à 10 ans • Augmentation significative de la DMO sur la totalité de la période  Données

sur la tolérance

• Pas de toxicité osseuse manifeste • Des questions sur la tolérance osseuse à long terme…?

BoneHG et al. N Engl J Med 2004 ; Black DM et al. JAMA 2006 Sorensen OH et al. Bone2003 ; MellströmDD et al. Calcif Tiss I nt 2004

Effet de l’alendronate sur la DMO lombaire et les NTX à 10 ans DMO rachis lombaire

NTX urinaire

15

Mean Percent Change

Mean Percent Change

0

10

5

-20 -40 -60 -80

0

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Year

Month

ALN 5 mg

ALN 10 mg

ALN 20 mg / 5 mg / PCB BoneHG et al. NEJM 2004

Effets des bisphosphonates à long terme  Données

sur les fractures

• Recul maximal de 5 ans pour les FV et 3 ans pour les FNV • Maintien du bénéfice sur la prévention des FV à 7 ans (risédronate)  Données

sur les marqueurs intermédiaires

• Recul maximal sur 7 à 10 ans • Augmentation significative de la DMO sur la totalité de la période  Données

sur la tolérance

• Pas de toxicité osseuse manifeste • Des questions sur la tolérance osseuse à long terme…?

BoneHG et al. N Engl J Med 2004 ; Black DM et al. JAMA 2006 Sorensen OH et al. Bone2003 ; MellströmDD et al. Calcif Tiss I nt 2004

Ostéonécroses de la mâchoires sous bisphosphonates Réalité de la pathologie • BP par voie orale (n=57 OP, n=7 Paget) • 1/100.000 patients-année • BP par voie IV dans les cancers • 1 à 10/100 patients-année (ZOL>PAM) Plus de 95% des ONM sont associées avec les bisphosphonates IV dans le traitement des cancers Kennel KA et al. Mayo Clin Proc 2009

Ostéonécrose des mâchoires (ostéoporose)… et risques comparés

Fractures fémorales atypiques… symptômes ou effet secondaire ?

• Observations et courtes séries • Type particulier de fractures, semblant sur-représentées chez

les patients traités durant de nombreuses années par l’alendronate ou un autre bisphosphonate • De telles fractures ont également été rapportées chez des

patientes ostéoporotiques ne recevant pas de BP • Etude cas-témoins du registre danois : fractures associées à

l’ostéoporose, pas aux bisphosphonates…

Abrahamsen B et al. J BoneMiner Res 2009

Effets du ranélate de strontium à long terme  Données

sur les fractures

• Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 6-8 identique à celle des années 1-3

 Données

sur la DMO

• Recul maximal sur 8 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période

 Données

sur la tolérance

• Profil de tolérance similaire

Reginster JY et al. Arthritis Rheum2008 Reginster JY et al. Bone2009

Efficacité du ranélate de strontium à 8 ans I ncidence cumulé cumulée 0- 3 ans* ans* 11,5%

NS

I ncidence (%)

Fractures vertébrales

I ncidence cumulé cumulée 5- 8 ans* ans* 13,7% I ncidence (%)

10

10

8

8 34

6

34

6

23

4

SOTI TROPOS 789

766

731

23

789

766

731

1

2

3

6

7

8

2 0

ans

I ncidence cumulé cumulée 0- 3 ans* ans* 9,6%

ans

I ncidence cumulé cumulée 5- 8 ans* ans* 12,0%

NS

I ncidence (%)

Fractures non vertébrales

29

4

2 0

31

I ncidence (% )

10

10

8

8

6

TROPOS

6

4

4

2

2 0

0 1

2

3

ans

6

7

8

ans

Reginster JY et al. Bone2009

Effets du ranélate de strontium à long terme  Données

sur les fractures

• Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 6-8 identique à celle des années 1-3

 Données

sur la DMO

• Recul maximal sur 8 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période

 Données

sur la tolérance

• Profil de tolérance similaire

Reginster JY et al. Arthritis Rheum2008 Reginster JY et al. Bone2009

Effet du ranélate de strontium sur la DMO lombaire et fémorale à 8 ans Mean relativechange(%)

Lumbar BMD

30 25 20 15

*

10

*

*

*

*

*

* * P <0.001

*

5 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

years

Mean relativechange(%)

Femoral neck BMD

12 9 6

*

3

*

*

*

*

*

* * P <0.001

0

years 0

1

2

3

4

5

6

7

8

Reginster JY et al. Bone. 2009

Effets du ranélate de strontium à long terme  Données

sur les fractures

• Recul maximal de 5 ans avec prévention des FV et des FNV • Incidence fracturaire des années 6-8 identique à celle des années 1-3

 Données

sur la DMO

• Recul maximal sur 8 ans • Augmentation significative sur la totalité de la période

 Données

sur la tolérance

• Profil de tolérance similaire

Reginster JY et al. Arthritis Rheum2008 Reginster JY et al. Bone. 2009

Effets du Raloxifène à long terme  Données

sur les fractures

• Recul maximal de 4 ans

Delmas PD et al. J Clin Endocrinol Metab 2002

Rachis lombaire

• Prévention des fractures vertébrales… mais pas des FNV  Données

sur la DMO

Siris ESet al. J BoneMiner Res 2005

• Recul maximal sur 8 ans Essais MORE (7705 patientes) Suivi : 4 ans Critères : fractures vertébrales

Essai CORE (4011 patientes) Suivi additionnel de 4 ans Critères : cancer du sein

• Maintien de l’effet constaté à 3 et 4 ans  Données

sur la tolérance

• Données CORE identiques à celles de MORE • Risque thrombo-embolique et bénéfice mammaire

Martino et al. JCNI 2004

Effets du Raloxifène à long terme  Données

sur les fractures

Delmas PD et al. J Clin Endocrinol Metab 2002

• Recul maximal de 4 ans • Prévention des fractures vertébrales… mais pas des FNV  Données

sur la DMO

Siris ESet al. J BoneMiner Res 2005

• Recul maximal sur 8 ans Essais MORE (7705 patientes) Suivi : 4 ans Critères : fractures vertébrales

Essai CORE (4011 patientes) Suivi additionnel de 4 ans Critères : cancer du sein

• Maintien de l’effet constaté à 3 et 4 ans  Données

sur la tolérance

• Données CORE identiques à celles de MORE • Risque thrombo-embolique et bénéfice mammaire

Martino et al. JCNI 2004

Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ?

Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ? 

Pour certains traitements (THM, SERMs, TPT, RS) : La perte osseuse repart rapidement à l’arrêt



Pour les bisphosphonates Données essentiellement sur les paramètres intermédiaires



Question pertinente pour les bisphosphonates…

• Rémanence d’un effet osseux après leur arrêt • Possibilité de réaliser une fenêtre thérapeutique ?

Arrêt du THM et densitométrie osseuse

Perte osseuse à 1 an de l’arrêt • 4 % au rachis lombaire • 2 % au col fémoral

 Absence d’effet rémanent

Greenspan SL et al. Ann I ntern Med 2002

ArrĂŞt du THM et fractures de hanche

Heiss G et al. JAMA 2008

Arrêt du raloxifène et densitométrie osseuse

*p< 0.05 baseline vs treatment †p< 0.05 treatment vs post-treatment NeeleSJ et al. Bone2002

Que se passe-t-il à l’arrêt du PROTELOS ?

SOTI 0 – 4 ans Placebo Protélos Protélos

année 5 Protélos Protélos OFF

Meunier PJ et al. Osteoporos I nt 2009

Que se passe-t-il à l’arrêt des traitements ? 

Pour certains traitements (THM, SERMs, TPT, RS) : La perte osseuse repart rapidement à l’arrêt



Pour les bisphosphonates Données essentiellement sur les paramètres intermédiaires



Question pertinente pour les bisphosphonates…

• Rémanence d’un effet osseux après leur arrêt • Possibilité de réaliser une fenêtre thérapeutique ?

Que se passe-t-il à l’arrêt du Risédronate ?

0 – 3 ans (VERT-NA) Placebo RIS 5 mg

année 4 OFF OFF

arrêt partiel de l’effet sur la DMO

arrêt complet de l’effet sur les NTX

maintien de la protection des FV

Watts NB et al. Osteoporos I nt 2008

RisedronateNTX 0-8 years Placebo-Controlled

Mean (SEM) Percent Change from Baseline in NTX/Cr

0

Open Label RIS

RIS Free

-20

-40

-60

-80

-100

0

3 Placebo/No RI S RI S5 mg

4 Year

5

6

7

8

Open Label RIS5 mg No RI S

Hannon RA, et al. Calcif TissueI nt 2009, OP08

Que se passe-t-il à l’arrêt de l’alendronate ?

Etude FIT Long-term EXtension Exclusion des femmes avec un T-score < -3,5 DS ou une DMO plus faible que celui à l’entrée de l’étude FIT

Sortie de l’étude si : • perte excessive de la DMO totale à la hanche (perte > 8 % sur 1 an, 10 % sur 2 ans, etc.)

• perte excessive de la DMO ≥ 5 % comparée à la valeur d’inclusion dans l’étude FIT • survenue de trois nouvelles fractures

Black DM et al. JAMA 2006

Que se passe-t-il à l’arrêt de l’alendronate ?

DMO rachis

DMO hanche

NTX urinaire

Black DM et al. JAMA 2006

10 ans d’alendronate ne semblent pas faire mieux que 5 ans sur les fractures… pas si sûr !

783 femmes sans fracture prévalente à l’inclusion dans FLEX Effet de la poursuite ou non de l’alendronate sur les FNV

Schwartz AV et al. J BoneMiner Res 2010 January 8 (Epub ahead of print)

En pratique : Que faire après 5 ans de traitement ?

Sur quels critères décider l’arrêt ou la prolongation d’un traitement après la séquence thérapeutique initiale ?  La 



sévérité initiale de l’ostéoporose T-score initial, nombre des fractures prévalentes, sévérité des FV

La date de la dernière fracture 

risque de récidive majeur dans les 2 ans suivant la fracture



L’apparition de nouveaux facteurs cliniques de fracture



La réponse au traitement





survenue d’une fracture incidente



et/ou diminution significative de la DMO à la date programmée d’arrêt

L’adhésion au traitement : observance et persistance

Risque de fracture de hanche après arrêt des bisphosphonates 

Etude sur les bases de données de patients (60-78 ans) traités par bisphosphonates oraux depuis plus de 2 ans, après identification des patients ayant une adhésion au traitement (taux de possession de médicament) > 66 % (9063 femmes)



Evaluation de l’incidence des fractures de la hanche après interruption du traitement par bisphosphonate Curtis JR et al. Osteoporos I nt 2008

Incidence des fractures de hanche après arrêt des bisphosphonates MPR ≥ 66 % Durée de BP antérieur

Arrêt

MPR ≥ 80 %

Pas d’arrêt

Arrêt

%/ 1.000 patients-année

Pas d’arrêt

%/ 1.000 patients-année

2 ans

8.43

4.67

6.12

4.83

3 ans

7.11

4.79

6.34

5.11

Après l’arrêt d’un bisphosphonate oral, le risque de nouvelle fracture de hanche est important si la patiente était mal observante Curtis JR et al. Osteoporos I nt 2008

Tolérance digestive des génériques Etude de registre canadienne (n=32.804) entre 2002 et 2007

Sheehy et al. Osteoporos Int 2008

Que faire à la fin d’une séquence de 5 ans par bisphosphonate ?

Fracture durant les

Risque fracturaire

5 ans de traitement

absolu après 5 ans

ESF T <-2.5 et

Non

Faible si ESF T > -2

Stop BP

pas de fracture

Non

Élevé si ESF T < -2.5

Continuer BP

Fracture

Non

Élevé

Continuer BP

FV

Élevé

Switch PTH

FNV

Élevé

Continuer BP ou Switch PTH

+/-

Élevé

Continuer BP

Initiation

Corticoïdes

Stratégie

Gueusens P. Current Osteoporosis Reports 2009

Durée de traitement par BP et d’arrêt 

Risque fracturaire faible • Traiter 3 à 5 ans puis fenêtre (reprise si perte osseuse ou fracture) • Ex : femme 65 ans, ménopause 52 ans, T-score –2.6, pas de FDR



Risque fracturaire modéré • Traiter 5 à 10 ans puis fenêtre 3 à 5 ans (sauf si perte osseuse ou fracture) • Ex : femme 70 ans, ménopause 49 ans, T-score –2.7 puis –2.3 après 8 ans de bisphosphonate, pas de FDR



Risque fracturaire élevé • Traiter 10 ans puis fenêtre 1 à 2 ans (sauf si perte osseuse ou fracture) • Ex : femme 72 ans, ménopause 43 ans, T-score –3.8, PR sous CT, 2 FV

Watts NB et al. J Clin Endocrinol Metab 2010

Quels sont les critères incitant à poursuivre un traitement plus de 5 ans ?

• Fractures vertébrales ou FESF • ≥ 2 fractures périphériques • Fracture incidente sous traitement • DXA avec T-score ≤ -2.5 à la ré-évaluation • Age ≥ 80 ans • Nombreux facteurs de risque d’ostéoporose • Corticothérapie • Maladies chroniques ostéopéniantes • Risque de chutes important…

Que faire après l’arrêt d’un traitement de l’ostéoporose ?

Et quoi faire après l’arrêt ?  Un

traitement de relai est nécessaire pour tous les

traitements, sauf peut-être les bisphosphonates…

 Si

arrêt du traitement par bisphosphonates : • Surveillance clinique (douleurs, taille, fractures, FDR) • Marqueur du remodelage osseux • Ostéodensitométrie • Radiographies du rachis/VFA  Durée optimale de l’arrêt ?

Et quoi faire après l’arrêt ?  Un

traitement de relai est nécessaire pour tous les

traitements, sauf peut-être les bisphosphonates…

 Pas

de base rationnelle pour le choix d’une seconde

molécule (peu de données), sauf • Séquence bisphosphonate  tériparatide • Séquence bisphosphonate  ranélate de strontium • Séquence bisphosphonate  dénosumab

Conclusion : ce qu’il faut retenir 

La durée recommandée à tendance à augmenter au fil des ans… ce qui est logique car le recul augmente, l’expérience s’améliore et la sécurité reste bonne



Pour le tériparatide, c’est simple : 24 mois au maximum !



Des 5 années initiales… nous passons actuellement facilement à 8-10 ans pour les bisphosphonates, le raloxifène ou le ranélate de strontium



Que faire après l’arrêt…

Un traitement de relais est nécessaire pour tous les traitements, sauf peutêtre les bisphosphonates

Etâ&#x20AC;Ś merci de votre attention