Fact Pred Bioth_Staff SAT

Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde

15 avril 2011

Jérémie Sellam Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris

Polyarthrite rhumatoïde

Facteurs mauvais pronostic présents

Facteurs mauvais pronostic absents

OUI

CONTINUER

D’après Smolen J. ARD 2010

Polyarthrite rhumatoïde

OUI

CONTINUER

D’après Smolen J. ARD 2010

Les biothérapies “nouvelles“ "anciennes“ • Infliximab (Remicade®) • Etanercept (Enbrel®) • Adalimumab (Humira®) • Anakinra (Kineret®IL1RA)

• • • • • •

Rituximab (Mabthera®) Abatacept (Orencia®) Tocilizumab (RoActemra®) Certolizumab (Cimzia®) Golimumab (Simponi®) Denosumab (Prolia®)

“futures“ • • • • • •

Ustekinumab (Stelara®anti IL12/23) Canakinumab (Ilaris®anti-IL1) Rilonacept (Arcalyst®anti IL1) Epratuzumab (LymphoCide®antiCD22) Belimumab (Benlysta®anti BLyS) Secukinumab (anti IL17)

Comment choisir une biothérapie ?

1. Sur la base des études randomisées contrôlées – Mais pas (peu) d’études face à face

1. Sur les modalités d’administration, les comorbidités, l’association au MTX, l’efficacité en monothérapie, contre indications, corticothérapie associée, MAI associée (Sjögren), le mode d’action…

2. Sur les facteurs prédictifs de réponse pour une biothérapie donnée 3. Sur les facteurs prédictifs de tolérance pour

Le facteur prédictif idéal

Biomarkers

Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • Facteurs cliniques • Facteurs biologiques – Basés sur la physiopathologie de la PR elle même ou sur le mode d’action de la molécule – Différents types: • Sériques (cytokines, chimiokines, …)

• Génomiques • Transcriptomiques • Cellulaires • Facteurs radiographiques

Simplicité d’utilisation en pratique courante

Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • • • •

Les anti-TNF Le rituximab Le tocilizumab L’abatacept

Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • Les anti-TNF

Les anti-TNF: facteurs prédictifs cliniques • Pas de corrélation entre la réponse aux anti-TNF et la durée de la PR ou l’âge de début de la PR • Moins bonne réponse en cas de nbre élevé de DMARDs antérieurs (PR + sévère) • Plus la PR est sévère (HAQ ↑), moins bonne est la réponse • Plus la PR est active, meilleure est la réponse • Données contradictoires sur le sexe – Pas d’impact ou réponse moins bonne chez les femmes • Meilleure réponse si association au MTX ou prescription régulière d’AINS Anderson A Rheum 2000 Kristensen, Rheumatology, 2006

Hyrich , Rheumatology, 2006 Forslind ARD 2007

PR : tabac et réponse aux traitements Pourcentage de bons répondeurs EULAR selon la consommation tabagique dans la PR récente (<1 an)

Bons répondeurs à 3 mois (%)

Fumeur : 45 40

p = 0,01 p = 0,42

Jamais

Ancien

Actuel

p = 0,05 p = 0,07 p = 0,95

p = 0,03 p = 0,52

p = 0,04

35 30 25 20 15 10 5 0 Ensemble cohorte (n = 994)

Méthotrexate (n = 626)

No DMARD (n = 109)

TNF-a (n = 301)

• La proportion de bons répondeurs EULAR est plus faible chez les patients «fumeurs actifs » quelque soit le traitement • Pas d’effet délétère du tabagisme sevré • Effet indépendant de la présence des auto-anticorps (FR et ACPA) et des gènes HLA-DRB et PTPN22 Saevarsdottir S et al., Arthritis Rheum 2010;online

Statut en auto-anticorps • • • •

Registre anglais 642 PR (46% IFX, 43% ETA, 11% ADA) 89% FR+, 82% anti-CCP+ Évaluation à 6 mois avec la réponse EULAR

Meilleure réponse aux anti-TNF en cas d’absence d’auto-anticorps FR anti-CCP Pas de synergie entre FR et anti-CCP Pas d’impact sur la prédiction apportée par les autres paramètres (HAQ, sexe, MTX) Potter ARD 2009

Statut en auto-anticorps: pas d’association ou association à une mauvaise réponse

Marotte, JBS, 2010

Le TNFα lui même • Cellules secrétrices de TNFα (ELISPOT): pas d’association avec la réponse clinique • Dosage ELISA – Mais grande variation, taux proche du seuil de détection – Mesure le TNF libre (actif) et le TNF lié à son récepteur soluble (inactive) – Non associé à la réponse à l’IFX Chuchacovich Scand J Rheumatol 2006 Marotte A Rheum 2006

Le TNFα lui même • Mesure du TNFα bioactif Plasma+ TNFα recombinant Synoviocyte IL-6 •Est associé à la réponse à l’IFX (ACR50 à 30 semaines) •Caractériserait des PR TNF-médié ?

•Associé au polymophisme du TNFα -308A •Pas utilisable en « routine »

Marotte A Rheum 2006

Approche protéomique • •

Signature de 24 biomarqueurs protéiques (auto-antigènes et cytokines) associé à la réponse à l’ETA Confirmation dans 3 cohortes différentes (EU n=29, Suède n=43, Japon n=21)

Hueber ART 2009

Approche protéomique • Réponse à l’ETA à 3 mois chez 33 PR

EGF MCP-1

Fabre Clin Exp Immunol 2008

Approche transcriptomique • Mesure simultanée de l’expression des gènes dans les cellules sanguines totales ou monocytes

Approche transcriptomique Classification •Facteurs de transcription •Réponse immunitaire •Récepteur cellulaire •Molécules d’adhésion •Signalisation •Métabolisme •Stress oxydatif •Transport •Protéines de liaison •?

Koczan ART 2008

Étape des hypothèses physiopathologiques

Koczan ART 2008

Approche transcriptomique

Marotte JBS 2010

Analyse du tissu synovial

Analyse du tissu synovial • Étude du tissu cible synovial • Méthode invasive (arthroscopie) • Marqueurs étudiés: – Cytokines (TNF) – Expression génique (transcriptomique)

Analyse du tissu synovial • 143 PR active (DAS28>3.2) traitées par IFX 3 mg/kg • Évaluation à S16 (réponse ∆DAS>1,2) • Biopsie synoviale genou, cheville, poignet, MCP TNFα

Lymphocytes T

Macrophages

Wijbrandts ARD, 2008

Analyse transcriptomique du tissu synovial

Facteurs prédictifs pharmacogénomiques

Facteurs prédictifs pharmacogénomiques • Pas d’association entre l’épitope partagé et la réponse aux antiTNF • Pas d’association entre les polymorphismes du TNF (-308GG, -238GG, -857CC)

• Approche haplotypique: rôle prédictif possible – -238G/-308G/-857C : ↓ de réponse à l’ADA à S12

Pavy ARD 2010 Miceli-Richard ARD 2008

Les anticorps anti-médicaments

S28

• Human Anti-Chimeric Antibody (HACA) • Associé à une perte de réponse et à des taux bas d’anti-TNF (ADA, IFX) • Absence d’HACA au switch ⇔ ↓ réponse 2ème anti-TNF

n=203

n=47

n=42

Jamnitski ARD 2011

Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR

• Le rituximab

Le lymphocyte B activé B-cell activating factor BAFF

Différentiation des Marqueur d’activation lymphocytes B activéscellulaire B

Lymphocyte B

Facteurs prédictifs: 1. Sous population de lymphocytes B 2. Bio-marqueurs sériques d’activation

Lymphocyte B activé

•Beta2 microglobuline

Plasmablastes

•Chaînes légères libres •Beta2 microglobuline

Plasmocyte

•Immunoglobulines totales •Chaînes légères libres •Auto-anticorps •Beta2 microglobuline

Les marqueurs sériques d’activation du lymphocyte B • Auto-anticorps : Facteur rhumatoïde (FR) et AC anti-CCP • Chaînes légères libres sériques kappa et lambda (κ, λ) [dosage quantitatif] • Corrélées avec le DAS28 dans la PR établie et récente (ESPOIR)

• Immunoglobulines IgG, IgA, IgM [Dosage pondéral] • Corrélés avec le DAS28 dans la PR récente (ESPOIR)

• BAFF (B-cell activating factor) • Survie et activation des lymphocytes B auto-réactifs Mariette ACR 2009 Gottenberg ARD 2007 Gottenberg ART 2009

Design de l’étude SMART

SMART : eSsai MAbthera sur la dose de Re-Traitement Dosage des biomarqueurs B 208 PR actives DAS28>3,2 Réponse inadéquate, intolérance ou contreindication aux anti-TNF

Non répondeurs

J1 J15

Jour 1: 1

Randomisation à S 24 si réponse EULAR

S.24 évaluation de la réponse EULAR

perfusion de Rituximab (1000mg) ère

Jour 15: 2ème perfusion de Rituximab (1000mg)

Réponse bonne ou modéré (critères EULAR)

1 perfusion de rituximab (1000mg) 2 perfusions de rituximab (2 x 1000mg)

Retraitement si DAS > 3.2 En S24 ou plus tard (visite/8 semaines)

Analyse ancillaire à 6 mois

Randomisation pour l’objectif principal

Objectif de cette analyse : Identifier les bio marqueurs prédictifs de la réponse clinique après un 1er cycle de rituximab

Caractéristiques de la population • Réponse clinique à S24 Total 208 PR

Réponse EULAR 149/208 (72%) Bonne

Partielle

44/208 (21%)

105/208 (51%)

Non réponse EULAR 59/208 (28%)

Analyse multivariée des facteurs prédictifs de réponse au rituximab

3,48

FR ou anti-CCP positifs

1,60

7,58

2,11

IgG > LS

1,02 0

1

4,33 10

Odds ratio et IC à 95%

Ajustement sur le DAS28 et sur le délai depuis le dernier anti-TNF > 6 mois (p=0.08)

La présence d’auto-anticorps (FR et a-CCP) et le taux d’IgG supérieur à la normale sont des facteurs prédictifs de réponse au rituximab.

Sellam A Rheum 2011

% de patients présentant une réponse EULAR à 24 semaines

Synergie entre les autoanticorps et le dosage des IgG OR 2.49 (1.08-5.72)

OR 6.00 (2.22-16.17) p=0.0019

Sellam A Rheum 2011

La différentiation des lymphocytes B Organes lymhoïdes secondaires (gg, muqueuses)

Sang

Zone marginale

Moelle osseuse

Sang

B mémoires IgD+ IgM +

T indépendente Pre-B Pro-B

Transitionnel

T

B mémoires IgG+

T

B immature

T T

B Naïf

T

T centrocytes T T

Centroblastes

Plasmablastes Plasmocytes

Anticorps

T dépendente Centre germinatif

Moelle Osseuse

Étude des sous populations lymphocytaires B • Cytométrie de flux Lymphocytes B CD19+ totaux Lymphocytes B naïfs : CD27- IgD+ Lymphocytes B mémoires:

•mémoires switchés : CD27+ IgD-.

•mémoires non switchés : CD27+ IgD+ •double négatifs CD27- IgD-

Les lymphocytes B: facteurs prédictifs de réponse au rituximab • % faible de précurseurs sanguins de plasmocytes avant RTX Vital EM, A&R 2010

• % faible de lymphocytes B mémoires CD27+ sanguins : étude SMART (analyse multivariée) • Odds ratio = 0.967 (0.948-0.987) p=0.0015 J. Sellam EULAR, SFR 2010

⇒Migration dans la synoviale ?

Jimenez-Boj J Immunol 2005

Les lymphocytes B: facteurs prédictifs de réponse au rituximab • Déplétion lymphocytaire B complète à J15 (cytométrie de flux ultrasensible)

Dass A Rheum 2008

Rôle prédictif de l’infiltrat synovial • 24 PR traitées par RTX (sans CT) • Évaluation DAS28 à S24 • Biopsies synoviales à S0, S4 et S16

Thurlings ARD 2008

Pharmacogénomique du rituximab

158V/V : ↑ affinité pour IgG1 et ↑ antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) •Lymphome malin non Hodgkinien (réponse clinique) •Lupus systémique (importance de la déplétion B)

Cartron Blood 2002 Anolik A Rheum 2003

Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • Tocilizumab

tocilizumab IL-6

IL-6

sIL-6R

IL-6R

IL-6R

Les facteurs prédictifs de réponse au tocilizumab • Pas de facteurs prédictifs authentifiés • CRP? Fatigue? Hb? Hepcidine? C174G du promoteur de l’IL-6? Taux sérique d’IL-6 avant TCZ ?

• À la rémission, un taux bas d’IL-6 sérique ou la normalisation du taux sérique de MMP-3 pourrait être associé au maintien de la rémission à l’arrêt du TCZ (étude DREAM) Nishimoto OP0134 EULAR 2010 Nishimoto OP0187 EULAR 2010 Kume FRI0217 EULAR 2010

• •

Réponse clinique précoce et taux de PNN et réponse au tocilizumab 36 PR traitées par tocilizumab 8 mg/kg suivi sur 24 semaines

18 patients en low disease activity (LDA; DAS28 ≤3.2) and 12 en rémission (DAS28 <2.6) – CRP normalisée chez tous les patients à S4 sans différence entre répondeurs et non répondeurs

•

Si réponse précoce au TCZ, plus de rémission à S24

∀ ↓ PNN ≥25 % entre S0 et S4 plus fréquente en cas de réponse précoce à 4 semaines ∀ ↓ PNN ≥25 % entre S0 et S4 associée à LDA et rémission à S24 (p=0.03) Patients (%)

70

p <0.02

60 50 40 30 20 10 0

Réponse Non répondeur précoce précoce LDA à S24

Réponse précoce = ∆DAS28 ≥1.2 à S4

Réponse précoce

Non répondeur précoce

Rémission DAS à S24

Saech EULAR 2010 SAT0042

Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • L’abatacept

?

Conclusion • Pas de marqueurs « simples » prédictifs de la réponse aux antiTNF – Hétérogénéité des études et nécessité de confirmation – Dosage « simple » du TNF sanguin, auto-AC : insuffisants – Intérêt du dosage fonctionnel – Approche protéomique et transcriptomique • Outils physiopathologiques plus que cliniques pratiques • Outils de plus en plus performants mais pertinence clinique et complexité d’analyse

– La réponse aux anti-TNF est multifactorielle • Biomarqueur multiparamétrique (clinique, génétique, sérique, protéomique, transcritomique)

Conclusion • Rituximab – Profil auto-AC (FR, anti-CCP) – Dosage pondéral des IgG (SMART) – Sous populations B (B mémoires, plasmablastes) • Implication préférentielle du lymphocyte B dans certaines PR ?

– Etude transcriptomique, génomique en cours

• Tocilizumab – Pas de marqueurs pré-thérapeutiques

• Abatacept –?

Conclusion: les facteurs prédictifs • Aide au choix d’une biothérapie donnée ≠ choix différentiel entre plusieurs types de biothérapies • Toujours prendre en compte les autres paramètres – modalités d’administration, les co-morbidités, l’association au MTX, contre indications, corticothérapie associée, MAI associée (Sjögren)…

“Personalized medicine” “One drug fits all” “Try it and see”

• Intérêt à l’échelon du patient (bénéfice/risque) • Intérêt économique • Intérêt physiopathologique et nosologique

Merci de votre attention www.larhumato.com

Jérémie Sellam Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris

Bon anniversaire MickaĂŤl !

Autres gènes étudiés • • • • •

TNFRI, TNFRII FcγRIIA, FcγRIIIA IL-10, TGFβ, IL-1, IL-1Ra Combinaison TNFα+IL-10 Combinaison TGFβ1 + IL-1Ra

Liu Mol Med 2008 Padyukov ARD 2003 Maroette ARD 2006

Statut FR/anti-CCP associé à la réponse au rituximab • • • • •

Registre AIR-PR (efficacité = retraitement) Registre CERRERA Données REFLEX Données DANCER Données SERRENE+MIRROR

• Association à l’efficacité structurale (IMAGE)

Le facteur rhumatoïde IgA •132 PR traitées par anti-TNF (63 IFX, 35 ETA, 34 ADA) •Évaluation du DAS à 1 an ou au changement de Tt •FR IgA, IgM, IgG et anti-CCP •Fréquence d’AC + identique entre répondeurs et non répondeurs •Association FR IgA et réponse clinique indépendante de l’âge, du sexe, durée PR, HAQ, CRP, DAS, statut antiCCP et type d’anti-TNF (OR = 1.44 [1.09-1.9]; p=0.009)

20 U/ml

20- 100 U/ml

100 U/ml

Bobbio-Pallavicini ARD 2007

Étude transcriptomique • 9 PR DAS28>5.1 FR+ (8/9) anti-CCP+ (5/9) • 4 répondeurs selon ∆DAS à S24

ARG1 (NO) ARID3A (Ig) TLR4

Julia, Pharmacogenomic, 2009

Autres facteurs prédictifs de réponse • Étude pharmacogénomique – Polymorphisme -25G/C du TGFβ1 ? (cohorte de 63 PR) – Polymorphisme du promoteur de l’IL-6 (-174G/C) (n=158) – En cours dans l’étude SMART Immediato Daien FRI212 EULAR 2010

Fabris EULAR2010

• Une signature IFNα (sang périphérique)  moins d'efficacité du rituximab

Thurlings et al. Arthritis Rheum 2010

L’infection par EBV associé à la réponse au RTX • 35 PR dont 15+ EBV (moelle osseuse) • Disparition des lymphocytes B EBV+ après rituximab • + de retraitement chez les EBV -

Magnusson Rheumatology 2010

Les lymphocytes B: facteurs prédictifs de réponse au rituximab • La déplétion plus importante que la dose de RTX ?

21 sous RTX 500 mgx2 et 73 sous RTX 1gx2 Déplétion complète: 25% RTX500 versus 48% RTX1000

Vital AReum 2011

Les facteurs prédictifs de réponse au tocilizumab • Variation du score échographique de synovite à 2 semaines est associé à la variation du DAS28 à 24 semaines • CRP > 10 mg/dL associée à une amélioration précoce en IRM (synovites, ostéites > érosions)

Nishimoto OP0134 EULAR 2010 Nishimoto OP0187 EULAR 2010 Kume FRI0217 EULAR 2010

Biomarqueurs spécifiques • Ratio IFNg/IL-10 (Th1/Th2) inversement associé à la diminution du nombre de synovites

• Pas d’intérêt prédictif des marqueurs osseux (CTX-I, ostéocalcine, OPG, RANKL), de l’activité synoviale et de dégradation du cartilage (MMP-1 et MMP-3)

Approche protĂŠomique

Approche protéomique • 60 PR traitée par IFX (28 non répondeurs ACR20 et 32 répondeurs ACR70 à S30) – Profil distinct composés de 5 protéines entre les deux groupes – Étape de caractérisation • Apolipoprotéine A1 ↑ chez les répondeurs • Facteur plaquettaire 4 (PF4) ↑ chez les non-répondeurs

– Implication physiopathologiques de ces protéines?

Trocme ARD 2009

Efficacité et tolérance du rituximab1g x3 en cas de déplétion faibles des LB  essai thérapeutique: randomise si le taux de LB n’était pas effondré PR sous MTX DAS28>3,2

N=12

Rituximab 1g* S2

N=13

Rituximab 1g* S2

Rituximab 1g S4

Rituximab 1g* S0

Mesure du taux de lymphocytes B

Placebo S4 * + CT100mg

 caractéristiques à J0: DAS28 moyen

5,75

HAQ moyen

1,57

Antécédent d’antiTNF

28%

Vital et Al OP 0275

Efficacité et tolérance du rituximab1g x3 en cas de déplétion faibles des LB LB détectables

Semaine 8

Semaine12

Semaine 16

Semaine 28 et 40

RTX 2g

77%

54%

84%

100%

RTX 3g

50%

33%

33%

92%

Efficacité clinique Δ DAS28>0,6

Semaine 26 (6 mois)

Semaine 40 (9 mois)

RTX 2g

77%

54%*

RTX 3g

92%

92%*

 Pas de diminution des taux d’IgG sous la valeur normale minimale.  Pas de problème de tolérance.

Les auteurs concluent à une supériorité de RTX 3g si déplétion insuffisante des LB à S2. Cependant, pas de différence à 6 mois. Vital et Al OP 0275

REFLEX et DANCER : meilleure rĂŠponse clinique si FR+ ACR20 ACR50

REFLEX* RF +

DANCER

ACR70

RF -

RF +

40

30

35

25

29

24 21

20

23 20

15 11

12 9

0 Rituximab 2 x 1000 mg (n=234)

*Placebo-adjusted ACR responses

Rituximab 2 x 1000 mg (n=64)

Cohen et al. 2006; Emery et al. 2006; Tak et al.

2007

) % ( st nei t a P

) % ( st nei t a P

RF -

16

15

10

6

5 0 -5

-10

-4

Rituximab 2 x 1000 mg Rituximab 2 x 1000 mg (n=122) (n=63)

Les données de MIRROR et SERENE RF+ et/ou anti-CCP+ (n=554)

RF- et anti-CCP-

Âge, ans

52.1

52.0

Durée de la PR, ans

8.2

6.2

DAS28-VS

6.6

6.5

DAS28-CRP

6.0

5.9

FR à l’inclusion IU/mL

324

15.1

270

2.1

Caractéristiques des patients à inclusion

anti-CCP à l’inclusion, IU/mL

FR+: >20 IUmL; anti-CCP+: >5 U/mL, DiastatTM, AxisShield Isaacs et al. EULAR 2009. Poster FRI0256

(n=116)

Réponse à S24 dans MIRROR+SERENE si FR et/ou antiCCP+ versus FR et anti-CCP négatifs Semaine 24 *

ACR20

*

ACR50 ACR70 LDA Rémission *p<0.05

n

Lower confidence limit

Estimate

Upper confidence limit

620

1.043

1.588

2.418

620

1.178

1.868

3.283

620

0.962

2.285

5.431

615

0.890

1.733

3.373

615

0.927

2.378

0.101

0.10.2 0.5 1 2 345 10 20 Odds ratio

Isaacs et al. EULAR 2009. Poster FRI0256

Données radiographiques à S56 dans REFLEX 2,5

Evolution moyenne

2

Positivité du FR et/ou des anti-CCP 2

p=0.0085

1,5

p=0.0225 0,98

1

Absence de FR et des anti-CCP

p=0.0018

1,1

1,19 1,04

0,92

0,89 0,75 0,54

0,44

0,5

0,44 0,12

0 Score global

Score d'erosion

Pincement articulaire

Placebo (n=158/14) Roche, data on file

Score global

Score d'erosion

Rituximab 2 x 1000 mg (n=227/23)

Pincement articulaire

Drug Free REmission after Cessation of Tocilizumab (Actemra) Monotherapy (DREAM Study) Norihiro Nishimoto | Abstract 1800 | Wednesday 10 November, 09:00 | Hall B1 & B2

Objective and methods

•

•

Objective – To determine the rate of efficacy continuation at 52 weeks after cessation of TCZ treatment, and explore the factors that contribute to the duration of efficacy Methods – Patients who achieved DAS28<2.6 at the last observation of the previous Japanese TCZ clinical trials were enrolled and monitored for their disease activities without DMARDs – Patients with DAS28<3.2 were also enrolled to determine whether disease activity at TCZ discontinuation might influence the duration of efficacy – Loss of efficacy was defined as either: • DAS28>3.2 at two consecutive visits • Initiation of additional RA treatments (including increase in corticosteroid dose) • Patient's request for retreatment – The efficacy continuation rate was estimated from Kaplan-Meier curves Abstract 1800

Results: Normal IL-6 and MMP-3 levels at TCZ discontinuation predict longer duration of efficacy Study population (n)

187

Disease duration (median; years)

7.8

Prior TCZ treatment (median; years)

4.0

DAS28 (median [remission rate])

1.5 (90%)

Concomitant corticosteroid use (%)

34.2

Mean corticosteroid dose (mg/day)

2.8

– – –

–

The efficacy continuation rate was 35.1% at 24 weeks and 13.4% at 52 weeks • Efficacy continued in 24 patients up to 52 weeks (19 patients were drug free) Baseline disease duration did not influence duration of efficacy Low serum IL-6 (<35 pg/ml) and normalisation of MMP-3 level at TCZ discontinuation were independent predictive markers for longer efficacy duration • The estimated efficacy continuation rate in patients with serum IL-6 ≤12.9 pg/ml and with normal MMP-3 level was 70.6% at 24 weeks and 38.0% at 52 weeks, respectively Among patients with an IL-6 level >35 pg/ml loss of efficacy was seen in 68.6% of patients within 12 weeks of discontinuation Abstract 1800

Conclusions – Efficacy continued after TCZ cessation without use of any DMARD in 13.4% of the patients – Patients with normalisation IL-6 and MMP-3 levels showed much longer duration of efficacy after cessation of TCZ

Abstract 1800

Baseline CRP Predicts Early Improvement in Synovitis, Osteitis, and Erosion on MRI in RA Patients Treated with Tocilizumab: Results from the ACT-RAY MRI Substudy Orrin M Troum, Charles G Peterfy, Jeffrey L Kaine, Carol Chung, Andrew Anisfeld, Ewa Olech, Philip G Conaghan | Abstract 120 | Monday 8 November, 11:00 | Halls B1 & B2

Objective and methods • Objective – To examine the early effects of TCZ on synovitis, osteitis and erosion in patients with erosive RA who were inadequate responders to methotrexate (MTX-IR) • Methods – MRI substudy of a randomised, double-blind, Phase IIIb study (ACT-RAY) – 63 MTX-IR RA patients randomly assigned to continue stable MTX or to receive placebo, in combination with TCZ 8 mg/kg IV every 4 weeks – 0.2T extremity MRI of one hand (metacarpophalangeal joints [MCP] 1–5) and wrist was acquired at baseline and at Weeks 2 and 12 – In this interim analysis, blinded data from both TCZ arms were pooled and analysed • MRI RAMRIS scores were stratified by baseline CRP levels as an exploratory analysis • CRP values were measured at baseline and every 4 weeks Abstract 120

Results: Baseline CRP may be predictive of MRI improvements after treatment with TCZ

Patients with improvement ≥SDC at Week 12 (%)

– TCZ reduced synovitis in just 2 weeks and pre-erosive osteitis within 12 weeks of treatment initiation – Patients with baseline CRP ≥1.0 were 1.7-, 7.2-, and 3.2-fold more likely to achieve improvements ≥SDC* in synovitis, osteitis and erosion, respectively, at Week 12 than patients with normal baseline CRP levels (≤0.3): 50 40 30

Synovitis

25

Osteitis

25

Erosion

43

43 32

30 19

20 10

28

6

12

10

6

0

≤0.3

>0.3–<1.0

≥1.0

(n=16)

(n=20)

(n=21)

All patients (n=57)

Baseline CRP level (mg/dl) * SDC = smallest detectable change: 1.7 for synovitis, 3.0 for osteitis, 2.2 for erosion

Abstract 120

Conclusions – TCZ reduced synovitis in only 2 weeks and pre-erosive OST within 12 weeks of treatment initiation – Patients with baseline CRP levels ≥1.0 mg/dL were more likely than pts with baseline CRP levels <1 mg/dL to achieve improvements in MRI measures of inflammation and erosive activity, indicating that CRP may have the potential to predict which patients will experience the greatest MRI improvements after treatment with TCZ – Analysis of the upcoming 52-week visit from this study will offer an opportunity to confirm this observation – MRI evidence of early improvement with TCZ is in line with prior demonstration of inhibition of X-ray joint damage at 1 year and the observation that baseline CRP predicts radiographic progression Abstract 120

Analyse du tissu synovial

Marotte JBS 2010

Critères d’inclusion dans l’étude SMART •

Polyarthrite rhumatoïde depuis 6 mois ou plus, satisfaisant aux critères ACR 1987 révisés

•

Maladie active : DAS28-CRP > 3.2 et (≥ 6/66 articulations gonflées et ≥ 6/68 articulations douloureuses) ou CRP ≥ 10 mg/L ou VS ≥ 28 mm/h

•

Réponse inadéquate, intolérance ou contre-indication aux anti-TNF

•

Traitement en cours par méthotrexate (durée ≥ 3 mois, dose ≥ 10 mg, posologie stable depuis au moins 1 mois)

•

Critères d’exclusion: Taux d’Ig G < 5 mg/mL et/ou taux d’IgM < 0.4mg/mL

Etude SMART : analyse univariée des facteurs prédictifs de réponse au rituximab Caract. à l’inclusion associées à une réponse EULAR bonne/partielle à la semaine 24 (72%)

p value

DAS28-CRP >5.1

0.01

Présence d’érosions

0.13

RF+ ou anti-CCP+

0.002

Absence de corticothérapie

0.05

<6 mois depuis le dernier antiTNF

0.14

IgG sérique sup. normal (>12.7 g/L)

0.02

IgA sérique sup. normal (>2.7 g/L)

0.07

Facteurs inclus dans l’analyse multivariée si p<0.15

Autres gènes étudiés • • • • • •

TNFRI, TNFRII FcGRIIA, FcGRIIIA IL-10, TGFβ, IL-1, IL-1Ra Combinaison TNFα+IL-10 Combinaison TGFβ1 + IL-1Ra Étude pan-génomique – 89 PR et réponse EULAR à S14 – Gènes identifiés : • • • •

v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B (MAFB) IFNk paraoxonase I (PON1) IL10 promoteur (rs1800896)

Liu Mol Med 2008 Padyukov ARD 2003 Maroette ARD 2006