Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde
15 avril 2011
Jérémie Sellam Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris
Polyarthrite rhumatoïde
Facteurs mauvais pronostic présents
Facteurs mauvais pronostic absents
OUI
CONTINUER
D’après Smolen J. ARD 2010
Polyarthrite rhumatoïde
OUI
CONTINUER
D’après Smolen J. ARD 2010
Les biothérapies “nouvelles“ "anciennes“ • Infliximab (Remicade®) • Etanercept (Enbrel®) • Adalimumab (Humira®) • Anakinra (Kineret®IL1RA)
• • • • • •
Rituximab (Mabthera®) Abatacept (Orencia®) Tocilizumab (RoActemra®) Certolizumab (Cimzia®) Golimumab (Simponi®) Denosumab (Prolia®)
“futures“ • • • • • •
Ustekinumab (Stelara®anti IL12/23) Canakinumab (Ilaris®anti-IL1) Rilonacept (Arcalyst®anti IL1) Epratuzumab (LymphoCide®antiCD22) Belimumab (Benlysta®anti BLyS) Secukinumab (anti IL17)
Comment choisir une biothérapie ? 1. Sur la base des études randomisées contrôlées – Mais pas (peu) d’études face à face
2. Sur les modalités d’administration, les comorbidités, l’association au MTX, l’efficacité en monothérapie, contre indications, corticothérapie associée, MAI associée (Sjögren), le mode d’action… 3. Sur les facteurs prédictifs de réponse pour une biothérapie donnée 4. Sur les facteurs prédictifs de tolérance pour
Le facteur prédictif idéal
Biomarkers
Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • Facteurs cliniques • Facteurs biologiques – Basés sur la physiopathologie de la PR elle même ou sur le mode d’action de la molécule – Différents types: • Sériques (cytokines, chimiokines, …) • Génomiques • Transcriptomiques • Cellulaires • Facteurs radiographiques
Simplicité d’utilisation en pratique courante
Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • • • •
Les anti-TNF Le rituximab Le tocilizumab L’abatacept
Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • Les anti-TNF
Les anti-TNF: facteurs prédictifs cliniques • Pas de corrélation entre la réponse aux anti-TNF et la durée de la PR ou l’âge de début de la PR • Moins bonne réponse en cas de nbre élevé de DMARDs antérieurs (PR + sévère) • Plus la PR est sévère (HAQ ↑), moins bonne est la réponse • Plus la PR est active, meilleure est la réponse • Données contradictoires sur le sexe – Pas d’impact ou réponse moins bonne chez les femmes • Meilleure réponse si association au MTX ou prescription régulière d’AINS Anderson A Rheum 2000 Kristensen, Rheumatology, 2006
Hyrich , Rheumatology, 2006 Forslind ARD 2007
PR : tabac et réponse aux traitements Pourcentage de bons répondeurs EULAR selon la consommation tabagique dans la PR récente (<1 an)
Bons répondeurs à 3 mois (%)
Fumeur : 45 40
p = 0,01 p = 0,42
Jamais
Ancien
Actuel
p = 0,05 p = 0,07 p = 0,95
p = 0,03 p = 0,52
p = 0,04
35 30 25 20 15 10 5 0 Ensemble cohorte (n = 994)
Méthotrexate (n = 626)
No DMARD (n = 109)
TNF-a (n = 301)
• La proportion de bons répondeurs EULAR est plus faible chez les patients «fumeurs actifs » quelque soit le traitement • Pas d’effet délétère du tabagisme sevré • Effet indépendant de la présence des auto-anticorps (FR et ACPA) et des gènes HLA-DRB et PTPN22 Saevarsdottir S et al., Arthritis Rheum 2010;online
Statut en auto-anticorps • • • •
Registre anglais 642 PR (46% IFX, 43% ETA, 11% ADA) 89% FR+, 82% anti-CCP+ Évaluation à 6 mois avec la réponse EULAR
Meilleure réponse aux anti-TNF en cas d’absence d’auto-anticorps FR anti-CCP Pas de synergie entre FR et anti-CCP Pas d’impact sur la prédiction apportée par les autres paramètres (HAQ, sexe, MTX) Potter ARD 2009
Statut en auto-anticorps: pas d’association ou association à une mauvaise réponse
Marotte, JBS, 2010
Le TNFα lui même • Cellules secrétrices de TNFα (ELISPOT): pas d’association avec la réponse clinique • Dosage ELISA – Mais grande variation, taux proche du seuil de détection – Mesure le TNF libre (actif) et le TNF lié à son récepteur soluble (inactive) – Non associé à la réponse à l’IFX Chuchacovich Scand J Rheumatol 2006 Marotte A Rheum 2006
Le TNFα lui même • Mesure du TNFα bioactif Plasma+ TNFα recombinant Synoviocyte IL-6 •Est associé à la réponse à l’IFX (ACR50 à 30 semaines) •Caractériserait des PR TNF-médié ? •Associé au polymophisme du TNFα -308A •Pas utilisable en « routine »
Marotte A Rheum 2006
Approche protéomique • •
Signature de 24 biomarqueurs protéiques (auto-antigènes et cytokines) associé à la réponse à l’ETA Confirmation dans 3 cohortes différentes (EU n=29, Suède n=43, Japon n=21)
Hueber ART 2009
Approche protéomique • Réponse à l’ETA à 3 mois chez 33 PR
EGF MCP-1
Fabre Clin Exp Immunol 2008
Approche transcriptomique • Mesure simultanée de l’expression des gènes dans les cellules sanguines totales ou monocytes
Approche transcriptomique Classification •Facteurs de transcription •Réponse immunitaire •Récepteur cellulaire •Molécules d’adhésion •Signalisation •Métabolisme •Stress oxydatif •Transport •Protéines de liaison •? Koczan ART 2008
Étape des hypothèses physiopathologiques
Koczan ART 2008
Approche transcriptomique
Marotte JBS 2010
Analyse du tissu synovial
Analyse du tissu synovial • Étude du tissu cible synovial • Méthode invasive (arthroscopie) • Marqueurs étudiés: – Cytokines (TNF) – Expression génique (transcriptomique)
Analyse du tissu synovial • 143 PR active (DAS28>3.2) traitées par IFX 3 mg/kg • Évaluation à S16 (réponse ∆DAS>1,2) • Biopsie synoviale genou, cheville, poignet, MCP TNFα
Lymphocytes T
Macrophages
Wijbrandts ARD, 2008
Analyse transcriptomique du tissu synovial
Facteurs prédictifs pharmacogénomiques
Facteurs prédictifs pharmacogénomiques • Pas d’association entre l’épitope partagé et la réponse aux antiTNF • Pas d’association entre les polymorphismes du TNF (-308GG, -238GG, -857CC)
• Approche haplotypique: rôle prédictif possible – -238G/-308G/-857C : ↓ de réponse à l’ADA à S12
Pavy ARD 2010 Miceli-Richard ARD 2008
Les anticorps anti-médicaments
S28
• Human Anti-Chimeric Antibody (HACA) • Associé à une perte de réponse et à des taux bas d’anti-TNF (ADA, IFX) • Absence d’HACA au switch ⇔ ↓ réponse 2ème anti-TNF
n=203
n=47
n=42
Jamnitski ARD 2011
Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR
• Le rituximab
Le lymphocyte B activé B-cell activating factor BAFF
Différentiation des Marqueur d’activation lymphocytes B activéscellulaire B
Lymphocyte B
Facteurs prédictifs: 1. Sous population de lymphocytes B 2. Bio-marqueurs sériques d’activation
Lymphocyte B activé
•Beta2 microglobuline
Plasmablastes
•Chaînes légères libres •Beta2 microglobuline
Plasmocyte
•Immunoglobulines totales •Chaînes légères libres •Auto-anticorps •Beta2 microglobuline
Les marqueurs sériques d’activation du lymphocyte B • Auto-anticorps : Facteur rhumatoïde (FR) et AC anti-CCP • Chaînes légères libres sériques kappa et lambda (κ, λ) [dosage quantitatif] • Corrélées avec le DAS28 dans la PR établie et récente (ESPOIR)
• Immunoglobulines IgG, IgA, IgM [Dosage pondéral] • Corrélés avec le DAS28 dans la PR récente (ESPOIR)
• BAFF (B-cell activating factor) • Survie et activation des lymphocytes B auto-réactifs Mariette ACR 2009 Gottenberg ARD 2007 Gottenberg ART 2009
Design de l’étude SMART
SMART : eSsai MAbthera sur la dose de Re-Traitement Dosage des biomarqueurs B 208 PR actives DAS28>3,2 Réponse inadéquate, intolérance ou contreindication aux anti-TNF
Non répondeurs
J1 J15
Jour 1: 1
Randomisation à S 24 si réponse EULAR
S.24 évaluation de la réponse EULAR
perfusion de Rituximab (1000mg) ère
Jour 15: 2ème perfusion de Rituximab (1000mg)
Réponse bonne ou modéré (critères EULAR)
1 perfusion de rituximab (1000mg) 2 perfusions de rituximab (2 x 1000mg)
Retraitement si DAS > 3.2 En S24 ou plus tard (visite/8 semaines)
Analyse ancillaire à 6 mois
Randomisation pour l’objectif principal
Objectif de cette analyse : Identifier les bio marqueurs prédictifs de la réponse clinique après un 1er cycle de rituximab
Caractéristiques de la population • Réponse clinique à S24 Total 208 PR
Réponse EULAR 149/208 (72%) Bonne
Partielle
44/208 (21%)
105/208 (51%)
Non réponse EULAR 59/208 (28%)
Analyse multivariée des facteurs prédictifs de réponse au rituximab
3,48
FR ou anti-CCP positifs
1,60
7,58
2,11
IgG > LS
1,02 0
1
4,33 10
Odds ratio et IC à 95%
Ajustement sur le DAS28 et sur le délai depuis le dernier anti-TNF > 6 mois (p=0.08)
La présence d’auto-anticorps (FR et a-CCP) et le taux d’IgG supérieur à la normale sont des facteurs prédictifs de réponse au rituximab. Sellam A Rheum 2011
% de patients présentant une réponse EULAR à 24 semaines
Synergie entre les autoanticorps et le dosage des IgG OR 2.49 (1.08-5.72)
OR 6.00 (2.22-16.17) p=0.0019
Sellam A Rheum 2011
La différentiation des lymphocytes B Organes lymhoïdes secondaires (gg, muqueuses)
Sang
Zone marginale
Moelle osseuse
Sang
B mémoires IgD+ IgM +
T indépendente Pre-B Pro-B
Transitionnel
T
B mémoires IgG+
T
B immature
T T
B Naïf
T
T centrocytes T T
Centroblastes
Plasmablastes Plasmocytes
Anticorps
T dépendente Centre germinatif
Moelle Osseuse
Étude des sous populations lymphocytaires B • Cytométrie de flux Lymphocytes B CD19+ totaux Lymphocytes B naïfs : CD27- IgD+ Lymphocytes B mémoires:
•mémoires switchés : CD27+ IgD-. •mémoires non switchés : CD27+ IgD+ •double négatifs CD27- IgD-
Les lymphocytes B: facteurs prédictifs de réponse au rituximab • % faible de précurseurs sanguins de plasmocytes avant RTX Vital EM, A&R 2010
• % faible de lymphocytes B mémoires CD27+ sanguins : étude SMART (analyse multivariée) • Odds ratio = 0.967 (0.948-0.987) p=0.0015 J. Sellam EULAR, SFR 2010
⇒Migration dans la synoviale ?
Jimenez-Boj J Immunol 2005
Les lymphocytes B: facteurs prédictifs de réponse au rituximab • Déplétion lymphocytaire B complète à J15 (cytométrie de flux ultrasensible)
Dass A Rheum 2008
Rôle prédictif de l’infiltrat synovial • 24 PR traitées par RTX (sans CT) • Évaluation DAS28 à S24 • Biopsies synoviales à S0, S4 et S16
Thurlings ARD 2008
Pharmacogénomique du rituximab
158V/V : ↑ affinité pour IgG1 et ↑ antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) •Lymphome malin non Hodgkinien (réponse clinique) •Lupus systémique (importance de la déplétion B)
Cartron Blood 2002 Anolik A Rheum 2003
Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • Tocilizumab
tocilizumab IL-6
IL-6
sIL-6R
IL-6R
IL-6R
Les facteurs prédictifs de réponse au tocilizumab • Pas de facteurs prédictifs authentifiés • CRP? Fatigue? Hb? Hepcidine? C174G du promoteur de l’IL-6? Taux sérique d’IL-6 avant TCZ ?
• À la rémission, un taux bas d’IL-6 sérique ou la normalisation du taux sérique de MMP-3 pourrait être associé au maintien de la rémission à l’arrêt du TCZ (étude DREAM) Nishimoto OP0134 EULAR 2010 Nishimoto OP0187 EULAR 2010 Kume FRI0217 EULAR 2010
• •
Réponse clinique précoce et taux de PNN et réponse au tocilizumab 36 PR traitées par tocilizumab 8 mg/kg suivi sur 24 semaines
18 patients en low disease activity (LDA; DAS28 ≤3.2) and 12 en rémission (DAS28 <2.6) – CRP normalisée chez tous les patients à S4 sans différence entre répondeurs et non répondeurs
•
Si réponse précoce au TCZ, plus de rémission à S24
∀ ↓ PNN ≥25 % entre S0 et S4 plus fréquente en cas de réponse précoce à 4 semaines ∀ ↓ PNN ≥25 % entre S0 et S4 associée à LDA et rémission à S24 (p=0.03) Patients (%)
70
p <0.02
60 50 40 30 20 10 0
Réponse Non répondeur précoce précoce LDA à S24
Réponse précoce = ∆DAS28 ≥1.2 à S4
Réponse précoce
Non répondeur précoce
Rémission DAS à S24
Saech EULAR 2010 SAT0042
Les facteurs prédictifs de réponse aux biothérapies dans la PR • L’abatacept
?
Conclusion • Pas de marqueurs « simples » prédictifs de la réponse aux antiTNF – Hétérogénéité des études et nécessité de confirmation – Dosage « simple » du TNF sanguin, auto-AC : insuffisants – Intérêt du dosage fonctionnel – Approche protéomique et transcriptomique • Outils physiopathologiques plus que cliniques pratiques • Outils de plus en plus performants mais pertinence clinique et complexité d’analyse
– La réponse aux anti-TNF est multifactorielle • Biomarqueur multiparamétrique (clinique, génétique, sérique, protéomique, transcritomique)
Conclusion • Rituximab – Profil auto-AC (FR, anti-CCP) – Dosage pondéral des IgG (SMART) – Sous populations B (B mémoires, plasmablastes) • Implication préférentielle du lymphocyte B dans certaines PR ? – Etude transcriptomique, génomique en cours
• Tocilizumab – Pas de marqueurs pré-thérapeutiques
• Abatacept –?
Conclusion: les facteurs prédictifs • Aide au choix d’une biothérapie donnée ≠ choix différentiel entre plusieurs types de biothérapies • Toujours prendre en compte les autres paramètres – modalités d’administration, les co-morbidités, l’association au MTX, contre indications, corticothérapie associée, MAI associée (Sjögren)…
“Personalized medicine” “One drug fits all” “Try it and see”
• Intérêt à l’échelon du patient (bénéfice/risque) • Intérêt économique • Intérêt physiopathologique et nosologique
Merci de votre attention www.larhumato.com
Jérémie Sellam Service de Rhumatologie Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris