Le Lupus en 2010 by francis berenbaum

Le lupus Comment le diagnostiquer ? Comment l'expliquer ? Comment le traiter ?

Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

Le lupus : ce qui a changé Sa gravité se réduit • La survie à 10 ans : - en Europe : 85%

- en Chine : 60%

- au Canada : 88%

- en Inde : 60%

- aux USA : 85%

- en Malaisie : 70%

Athéromatose et thrombose Mortalité

Infection Activité de la maladie

Le rôle de l'apoptose dans le lupus Nucléosome apoptotique + HMGB1

ICC

(1)

Nucléosome de cellules viables ou de cellules (2) apoptotiques sans HMGB1

TLR2

HMGB1 stabilise les nucléosomes (fixation à l'ADN)

CD Macrophage humain

HMGB1 est proinflammatoire en se fixant sur RAGE et TLR-2 et 4 et en induisant CD80/86 et HLA DR sur les CD

IL-1β β, TNF IL-6 IL-10 Seule la stimulation par des ICC contenant des nucléosomes + HMGB1 (présent dans le sérum de lupus) active des CPA. Urbonaviciute et al. J Exp Med 2008; 205 : 3007.

Pourquoi faire compliqué … quand l'on peut faire simple !! CRP humain IV (200µ) NZB/NZW

Prévention et amélioration du lupus murin survie adénopathie protéinurie Pas de modification des anti-ADN natifs Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.

L'effet de la CRP dans un modèle murin de lupus (NZB/NZW)

IL-10 lymphocytaire (immunosuppresseur) CRP

CCL3 macrophagique Phagocytose macrophagique Activation du complément ??

Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.

Le rôle des FcγγR dans le lupus systémique • La surexpression (même modérée < 30% des LB) de FcγγRIIB par les LB : - réduit la sévérité de l'arthrite au collagène chez la souris C57BL/6 sans modifier son induction IgG anti-collagène [ réponse B T dépendante] - réduit la mortalité et l'atteinte rénale des lupus spontanés de la souris MRL/Lpr - n'a aucun effet sur la réponse anti-microbien contre le streptocoque malgré une modérée des IgG antipneumococcique (sans modification des IgM et de la phagocytose) Brownlie et al. J Exp Med 2008 : 883-95.

Le rôle des FcγγR dans le lupus systémique • La surexpression de FcγγRIIB par les macrophages : - n'a aucun effet sur l'arthrite au collagène ou le lupus murin - réduit la réponse anti-pneumococcique phagocytose (sans modification des IgM antipneumocoque)

Brownlie et al. J Exp Med 2008 : 883-95.

Cellule en apoptose

Corps apoptotiques

Virus

ADN et ARN microbiens

SnRNP CD plasmacytoïdes

TLR +

FcγγRIIA/I

Immuns complexes

(3)

(4) (1)

CRP CRP

HLA IFNα α

CRP CRP

Auto-Ac anti-SnRNP

SnRNP

IFNα α LT anti-SnRNP

(2)

LB anti-SnRNP

Les effets immunomodulateurs de la C-reactive proteine (CRP) (1) La CD plasmacytoïde capte les débris cellulaires issus de l'apoptose et les présente aux LT. (2) Les LT activés stimulent les LB autoréactifs qui vont produire des anticorps anti-SnRNP. (3) Les DC plasmacytoïdes sont activés par des immuns complexes qui se fixent sur FcγRIIA et I. (4) Ces DC plasmacytoïdes vont alors produire de l'IFNα sous l'effet de différents co-signaux ( TLR, CD40…).

Lupus : nouveaux concepts pathogéniques 3) Des anomalies de l'immunité innée dans le lupus

Une maladie auto-immune peut avoir des facettes auto-inflammatoires Rôle de l'immunité innée dans le lupus • Défaut de la phagocytose polymorphisme Fcγγ RIII A/B déficit en complément déficit en DNAases rôle de la CRP

• Induction de l'IFNα α rôle des PRR + TLR TLR 3/7 : activateur TLR 9 : régulateur Morita et al. Arthritis Rheum 2001; 44 : 2819-27. Yu et al. International Immunol 2006; 18 : 1211-9.

Papadimitraki et al. Arthritis Rheum 2006; 54 : 3601-11. Benigni et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 1569-78.

Des anomalies de l'immunité innée dans le lupus Danger

CD plasmacytoïde

IFNα α Activation du système immunitaire

L'axe pathogĂŠnique du lupus

IFN de type 1 (ou 2) BAFF (B-cell activator factor of the TNF family) or BLyS

Activation des LB

La signature IFN α/β β dans le lupus Hyperexpression de plus de 200 gènes dépendant de l’IFN α/β

IFNα α/β β/ω ω 13 IFN de type 1 Baechler et al. PNAS 2003 ; 100 : 2610-5. Bennet et al. J Exp Med 2003 ; 197 : 711-23. Crow et al. Curr Opinion Rheumatol 2004 ; 16 : 541-7.

Rôle de l'immunité innée dans le lupus Pristane

C57BL/6 BALB/c

MyD88-/TLR7 -/TLR9 -/IFNAR -/TNF -/FcγγRI-III -/-

Lupus à IC néphropathie avec anti-ADN

Un lupus murin induit par le pristane dépendant de l'IFNα α (via TLR7). Lee et al. J Exp Med 2008; 205 : 2995-3006.

Nacionales et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 3770-83.

Rôle de l'immunité innée dans le lupus Un lupus murin induit par le pristane dépendant de l'IFNα α (via TLR7). Mécanisme d'action du pristane : • induit la synthèse d'IFN, • induit le recrutement des monocytes, • induit la synthèse d'auto-Ac. Le pristane amplifie l'activation de TLR7 via MyD88 sans agir directement sur TLR7. ! L'activation des Fcγ RI/III par les IC ne modifie pas la production d'IFNα. Lee et al. J Exp Med 2008; 205 : 2995-3006.

La saga des anti-Ro (SS-A) Agression Complexes RNP Ro/anti-Ro

PNN TLR

FcRγγ

+ IRF5

LTh0

LTh17

IL-17

IL-12/23 p40 ICC

IFNα α

LT CPA

Ro 52 (TRIM21)

LT activé

LB LB activé

Auto-Ac (anti-Ro)

Ro52 (TRIM21) = E3 ligase qui ubiquine différents membres de la famille IRF •Induit par IFNα α •Effets biphasiques ubiquine IRF8 = IL-12 p40 ubiquine IRF3/IRF5 = IFNα α Yoshimi et al. J Immunol 2009; 182 : 7527-38.

Les grandes avancées en auto-immunité : le rôle des infections CD86

La IL-12 IFNβ β-γγ TNF

TLR3

CD83

ARN ds EBER 1-2

Infection par l'EBV

(1) Induction de la production de cytokines via TLR3 (2) Induction de l'activation des CD • •

Des ARN EBER sont présents dans le sérum des sujets infectés par l'EBV EBER1 est relargué par les cellules infectées par EBV compléxé avec La Iwakiri et al. J Exp Med 2009; 206 : 2091-9.

Pas d'égalité des sexes … dans les maladies auto-immunes

PAMPs

TLR7 TLR9

PBL sains (n=344) 175 femmes 169 hommes

TNFα α? IFNα α?

• Production préférentielle d'IFNα α chez les femmes (vs hommes) via TLR7 (p<0.0001 – 10-7) Seul le TLR7 (et pas le TLR9) intervient ! Seul l'IFNα α (et pas le TNFα α) est surexprimé après stimulation de TLRL7 ou 9 α via une "hypersensibilité" de ! Les femmes produisent plus d'IFNα TLR7 Berghöfer et al. J Immunol 2006; 177 : 2088-96.

Quelle est l'influence du sexe et de l'âge sur l'activité IFNα α dans le lupus ?

Niewold et al. Arthritis Rheum 2008; 2113-9.

Association de l’haplotype de susceptibilité au LES d’IRF5 à l’activité IFN du sérum dans l’ensemble de la population p = 0,025

Activité IFN sérique

p = 0,075

P : haplotype protecteur N : haplotype neutre

R : haplotype de susceptibilité

(n = 91)

(n = 78)

(n = 30)

P/P or N/P

N/N or R/P

N/R R/R

0,1

Génotype d’IRF5

Niewold et al. Arthritis Rheum 2008;58: 2481-7.

Restriction de l’association d’IRF5 à l’activité IFN sérique aux patients ayant un profil spécifique d’auto-anticorps p = 0,012 100

ENA : anti-antigènes solubles (antiSSA/SSB/RNP)

Activité IFN sérique

DNA : anti-ADN natif double-brin

p = 0,038

0,1 Génotype IRF5 Profil auto-ac

(n = 34)

(n = 28)

(n = 13)

(n = 34)

(n = 35)

P/P or N/P

N/N or R/P

N/R R/R

P/P or N/P

N/N or R/P

ENA-/DNA-

ENA+/DNAou ENA-/DNA+

(n = 13) N/R R/R

(n = 23) P/P or N/P

(n = 15) N/N or R/P

(n = 4) N/R R/R

ENA+/DNA+

Niewold et al. Arthritis Rheum 2008;58: 2481-7.

• Association entre polymorphismes d’IRF5 et activité IFN du sérum au cours du LED • Cette association n’est observée que chez les patients ayant un profil spécifique d’auto-anticorps • Interaction originale entre facteurs génétiques et sécrétion d’anticorps pour augmenter la sécrétion d’IFN dans le sérum des patients lupiques

Niewold et al. Arthritis Rheum 2008;58: 2481-7.

Cellule en apoptose

Corps apoptotiques

Virus

ADN et ARN microbiens

SnRNP CD plasmacytoïdes

TLR +

FcγγRIIA/I

Immuns complexes

(3)

(4) (1)

CRP CRP

HLA IFNα α

CRP CRP

Auto-Ac anti-SnRNP

SnRNP

IFNα α LT anti-SnRNP

(2)

LB anti-SnRNP

Rôle de l'immunité innée dans la différenciation des LTh17 Cellules apoptotiques infectées

PAMPs TLR

Phosphatidylsérine

R Cellules dendritiques

IL-6 LT

TGFβ β

Différenciation des LT en LTh17

! La phagocytose de débris d'apoptose non infectés induit la différenciation en LT reg. Torchinsky et al. Nature 2009; 458 : 78-82.

Rôle de l'immunité innée dans la différenciation des LTh17 Citrobacter rodentium Épithélium digestif murin CD

Lamina propria

! Si l'on bloque l'apoptose des cellules épithéliales intestinales infectées pas de différenciation des LT17 de la lamina propria. ! Citrobacter rodentium modèle de l'infection humaine à Escherichia coli entérohémorragique. Torchinsky et al. Nature 2009; 458 : 78-82.

Rôle de l'IL-17 en synergie avec BAFF dans la pathogénie du lupus LB

IL-17A

TWIST1 NF-KB

Survie (Bfl-1, Bcl-XL) Prolifération Différenciation (Ig)

BAFF

L'IL-17 seul ou en synergie avec BAFF régule les LB. ! Les taux d'IL-17 sériques sont élevés dans le lupus. Doreau et al. Nature Immunol 2009

Le rôle de CXCR4/CXCL12 dans les maladies auto-immunes

NZB/NZW BXSB MRL/LPR

CXCR4 LT

CXCL12 CXCR4 Rein lupique

Efficacité thérapeutique et préventive d'un peptide antagoniste de CXCR4

! Hyperexpression de CXCR4 par les LT et les LB du lupus avec une

corrélation pour les LB avec le SLEDAI (surtout en cas d'atteinte rénale) Wang et al. J Immunol 2009 (in press).

Le rôle de CXCR4/CXCL12 dans les maladies auto-immunes LT CD4 LB

Prot. G

CXCR4 CXCL12

Attraction des LT dans les centres germinatifs

Cellules résidentes

! WHIM syndrome (CXCR4 -/-) hypogammaglobulinémie Hernandez et al. Nat Genet 2003; 34:70-4.

Wang et al. J Immunol 2009 (in press).

Le poids de la génétique dans le lupus

Agressions endogènes ou de l'environnement (UV, virus, médicament)

Lésions cellulaires TREX1

Débris d'apoptose TLR Cellule dendritique

PDC1 STAT4

HLA

TCR LT et NK

STAT 4 PTPN 22 IL-21

IRF5 et 7 MyD88

ICAM1

IFN R

ICAM1

ITGAM1

Polynucléaire

IFNα α IFNγγ FCGR2A C1,2,4

BANK 1 BLK STAT-4 Bcl2A1/MCL1

Vaisseaux

FCGR2A Macrophages

FCGR2A Auto-Ac + auto-Ag (IC)

Réponse immunitaire adaptative

C1,2,4

Réponse immunitaire innée

Comment s'explique la susceptibilité d'espèce pour l'apparition d'une néphropathie induite par des auto-Ac ? Ac anti-GBM lapin (IV) 2 espèces de souris

3 espèces de souris NZW DBA1 129/SVJ

Néphropathie

B6 B1CG/C

Pas de néphropathie

Etude transcriptomique (microarray) du cortex rénal des 5 espèces de souris. Liu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.

Comment s'explique la susceptibilité d'espèce pour l'apparition d'une néphropathie induite par des auto-Ac ?

Liu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.

Comment s'explique la susceptibilité d'espèce pour l'apparition d'une néphropathie induite par des auto-Ac ? • Dans les 3 espèces de souris susceptibles à l'apparition d'une atteinte rénale après IV d'anti-GBM (versus les 2 espèces "insensibles") Sous-expression de 50 gènes dont 10 de la famille des kallicréines confirmées en PCR et WB et la mesure de l'activité enzymatique urinaire ! Le niveau basal de kallicréine est le même dans toutes les espèces. ! Le complexe des gènes de la kallicréine (Chr7 murin) est induit dans le locus de susceptibilité Sle3 Rôle néphroprotecteur des kallicréines (serines élastases) - Régulation de l'apoptose - Régulation de l'inflammation/oxydation - Régulation de la fibrose Liu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.

Comment s'explique la susceptibilité d'espèce pour l'apparition d'une néphropathie induite par des auto-Ac ? • Le rôle néphroprotecteur des kallicréines - Le blocage des bradykinines de la voie de kallicréines aggrave l'atteinte rénale Les agonistes des kallicréines (bradykinines) réduisent l'atteinte rénale - Les souris "susceptibles" ont des polymorphismes régulateurs des promoteurs de 5 gènes Klk particuliers, entraînant des modifications de la fixation des facteurs de transcription - Le lupus chez l'homme est associé au promoteur de KLK1 et KLK3 (19q13) Résultat de 3 études indépendants Liu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.

Comment traiter un lupus en 2010 ?

Le renouveau de l'hydroxychloroquine • Son utilisation pourrait être optimiser … par un ajustement du dosage Corrélation efficacité/taux sérique (HPLC) dans la PR Tett SE et al. J Rheumatol 2000;27:1656-60.

PHRC 2005 (JC Piette) dans le lupus

Le renouveau de l'hydroxychloroquine • Son mécanisme d'action se précise … un inhibiteur de TLR 9 Coban C et al. J Exp Med 2005;201:19-25.

TLR 9 PAMPs

IFNα/β α/β

Le renouveau de l'hydroxychloroquine • Son utilité … et son innocuité dans la grossesse est démontrée Costedoat-Chalumeau et al. Arthritis Rheum 2003;48:3207-11.

Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !! • MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses

Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !! • MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses une efficacité comparable à celle du cyclophosphamide … avec une meilleure tolérance Chan et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62. Ginzler et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28. Ong et al. Nephrology 2005;10:504-10.

• MMF en "entretien" dans les GN prolifératives diffuses une efficacité convaincante Contreras et al. N Engl J Med 2004;350:971-80.

Restons prudents dans les formes sévères

Un effet paradoxal de l'acide mycophénolique dans le lupus ! • Femme de 36 ans – CBP et lupus systémique avec SAPL Néphropathie glomérulaire (WHO classe IV) associée à une HTAp (72 mmHg) MP (3 x 1g) puis cyclophosphamide 1g/mois pendant 6 mois puis MMF (2 g/j) • Après 2 mois, T°, polyarthrite, polynucléose régression à l'arrêt du MMF + corticoïdes (1 mg/kg) rechute à la reprise du MMF Mécanisme : réaction pro-inflammatoire (à PNN) induite par la libération de cytokines sous l'effet de l'acide glucuronide (produit catabolique du MMF) Kunon et al. Arthritis Rheum 2008; 59 : 754-6.

Wieland et al. Clin Biochem 2000; 33 : 107-13.

Etude MAINTAIN : traitement d’entretien des néphropathies lupiques MMF versus AZA dans le traitement d’entretien des néphropathies lupiques : étude de supériorité, randomisée MMF versus AZA en maintenance après une induction selon EUROLUPUS •

EUROLUPUS : 6 i.v. de CYC 500 mg tous les 15 jours + 750 mg solumédrol i.v. x 3/j relais prednisone orale 0,5 mg/kg avec décroissance progressive (2,5 mg/15 j jusqu’à 7,5 mg/j à M6) EUROLUPUS

•

• •

(n = 105)

AZA 2 mg/kg/j

(n = 52)

MMF 2 g/j

(n = 53)

Critères d’inclusion : S12 protéinurie : > 0,5 g/j biopsie rénale : néphropathie lupique classes III, IV, Vc ou Vd Critères d’exclusion : MMF ou AZA ou CYC dans l’année ayant précédé l’inclusion Critère principal de jugement : délai avant rechute

60 mois

ACR 2009 - D’après Houssiau (1150)

Etude MAINTAIN : traitement d’entretien des néphropathies lupiques •

Rechute définie par - récidive ou apparition d’un syndrome néphrotique - insuffisance rénale avec augmentation de la créatininémie en rapport avec le lupus - protéinurie des 24 h sur une période de 3 mois (valeur x 3) pour les patients avec faible protéinurie initiale (0,5-1 g/24 h) Caractéristiques des patients AZA (n = 52)

MMF (n = 53)

Créatininémie (mg/dl)

1,02

1,01

0,834

Protéinurie des 24 h (g)

2,94

3,63

0,190

Albumine sérique

3,01

2,97

0,788

Hémoglobine (g/dl)

10,96

10,93

0,931

C3 sérique (mg/dl)

0,873

ECLAM

6,95

6,41

0,873

SLEDAI

0,156 ACR 2009 - D’après Houssiau (1150)

MMF - Traitement des lupus articulaires • Étude randomisée en double aveugle contre placebo dans le traitement des formes articulaires de lupus Placebo (n = 14)

MMF (n = 14) MMF à doses croissantes (n = 13)

Dépomédrol 160 mg

Phase randomisée

Phase ouverte

• Prednisone < 10 mg/j et HCQ autorisés, arrêt des autres immunosuppresseurs • Critère principal de jugement : BILAG C « articulaire » et persistance de moins de 25 % d’articulations douloureuses et gonflées par rapport à l’inclusion • 1/3 des patients en réponse à 3 mois (4/13) et aucun sous placebo (p = 0,041) – 19/24 en réponse complète ou partielle à 6 mois Le MMF peut constituer une alternative thérapeutique pour les formes articulaires de lupus

ACR 2009 - D’après Merrill (264)

MMF - Facteurs d’ajustement thérapeutique dans le lupus Le métabolite actif du MMF est l’acide mycophénolique (MPA) L’exposition au MPA est reflétée par l’aire sous la courbe (ASC) du dosage de 0 à 12 h du MPA Concentration de MPA (µg/ml)

• •

50 40 30

MPA ASC0-12 h

20 10 Heures

0 0

• Une estimation Bayesienne de l’ASC0-12 h peut être faite à partir de 3 dosages seulement (1/2 h, 2 h et 3 h) • Objectif : rechercher une corrélation entre l’activité lupique et l’ASC de 0 à 12 h du métabolite actif du MMF (MPA) • 71 patients lupiques étudiés transversalement -

maladie active le jour des dosages (SLEDAI ≥ 6) doses stables de MMF depuis au moins 10 semaines ACR 2009 - D’après Arnaud (562)

MMF - Facteurs d’ajustement thérapeutique dans le lupus Résultats • Association significative entre ASC basse et lupus actif • ASC inversement corrélée au SLEDAI (r = -0,64 ; p < 0,0001) • La valeur seuil de 35 µg.h/ml permet d’obtenir le meilleur couple sensibilité/spécificité de l’ASC associé à un lupus inactif MPA (µg.h/ml)

100

p < 0,0001

80 60 40

La même équipe a démontré qu’en plus de la dose quotidienne de MMF, d’autres facteurs modulent la valeur de l’ASC0-12 h -

albuminémie clairance de la créatinine

0 Lupus inactif (46,5 + 16,3 µg.h/ml) [n = 45]

Lupus actif (26,8 + 13,6 µg.h/ml) [n = 26]

L’efficacité du MMF dépend significativement de l’ASC0-12 h de son métabolite actif Une adaptation de dose en fonction de l’ASC devrait permettre un ACR 2009 - D’après Arnaud (562 et 270) meilleur contrôle du lupus

D'autres molécules modulatrices des LT ! • Le tacrolimus per os efficacité dans des néphropathies prolifératives diffuses Mok et al. Kidney Int 2005;68:813-7.

• L'abatacept (CTLA-4 Ig) B7.1

CD28

B7.2

CPA

HLA TCR B7.1 CPA

CTLA-4 Ig CD28

B7.2 LT

HLA TCR

L'évaluation est en cours Davidson et al. Lupus 2005;14:197-203.

Abatacept dans le traitement du lupus • Étude de phase II visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’abatacept dans le lupus. Première étude dans cette indication Inclusion : - Polyarthrite (55%), lupus discoïde (34%) ou atteinte séreuse (11%) - Poussée de lupus définie par BILAG A ou B Abatacept i.v. (~10 mg/kg ; n = 121)

Randomisation (2:1)

Décroissance des corticoïdes

Placebo i.v. (n = 59)

Screening

1 an Critère de jugement principal : nouvelle adjudication en rechute BILAG A ou B après la décroissance des corticoïdes et sur période de 1 an

À l’inclusion tous les patients reçoivent 30 mg/j de prednisone (ou équivalent) et la décroissance débute pour certains à J29, pour les autres à J57 ACR 2008 - D’après Merrill (L15)

Abatacept dans le traitement du lupus

* Rechute dans les 6 premiers mois * Nombre total de rechutes sur 1 an * Délai avant nouvelle rechute * Pourcentage de patients en rechute dans les 2 mois suivant la baisse de la corticothérapie sous 7,5 mg/j

100 Patients en rechute BILAG A ou B à l’une des visites (≤ 1 an) [%]

• Résultats - Pas d’efficacité de l’abatacept sur la survenue de nouvelles rechutes sur 1 an - Pas d’amélioration significative des critères secondaires

79,7 % (94/118)

82,5 % (47/57)

Abatacept (n = 118)

Placebo (n = 57)

ACR 2008 - D’après Merrill (L15)

Abatacept dans le traitement du lupus • Résultats - Supériorité de l’abatacept/placebo pour * amélioration de la qualité de vie * fatigue et troubles du sommeil

- Analyse post-hoc : patients en rechute sur 1 an d’après le médecin : Abatacept 63,6% versus placebo 84,4% (57% versus 84,4% dans le sous-groupe polyarthrite) • Tolérance : pas de différence entre les 2 groupes ➜ Étude de phase II ne montrant pas de supériorité de l’abatacept sur le placebo ACR 2008 - D’après Merrill (L15)

Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B ! Actuellement, plus de 200 lupus sévères (souvent réfractaires) ont été traités par rituximab … et publiés

• Une efficacité dans 80% des cas … mais 35% sont traités conjointement par cyclophosphamide … Aucune étude randomisée Sfikakis et al. Curr Opin Rheumatol 2005;17:550-7. Gottenberg et al. Ann Rheum Dis 2005;64:913-20.

• Une bonne tolérance mais quelques maladies sériques

Rituximab dans le traitement du lupus Étude EXPLORER : évaluation du RTX dans le traitement de lupus modérés à sévères. Essai randomisé 2/1 contre placebo (n = 257)

• Diagnostic de lupus selon critères ACR avec présence obligatoire d’Ac antinucléaires • Inclusion de lupus actifs définis par : - ≥ 1 domaine avec score A du BILAG ou - ≥ 2 domaines avec score B du BILAG - traitement immunosuppresseur en cours stable (MTX ou AZA ou MMF)

• Exclusion des patients avec atteinte neurologique ou avec glomérulonéphrite modérée à sévère active ou lupus nécessitant une corticothérapie ≥ 1 mg/kg/j ACR 2008 - D’après Merrill (L12)

Etude EXPLORER • Critère principal de jugement : Patient en réponse clinique majeure (RCM) ou partielle (RCP) [indice composite basé sur l’absence de rechute et le score BILAG] • Assignation randomisée au RTX ou au placebo ET à l’un des trois régimes de corticothérapie (0,5 ou 0,75 ou 1 mg/kg/j) • À l’inclusion : - Corticothérapie au long cours : 55 % des patients - ≥ 70 % des patients sous MMF ou AZA - BILAG moyen 14 – SELENA SLEDAI moyen 11 RTX (n = 169) Screening Période de suivi

Prednisone S1

Placebo (n = 88)

S1 et S2 (Jour 1 et 15)

S10

S24 et S26 (Jour 168 et 182)

S78

S52

= perfusions ; 2 x 1 000 mg RTX/placebo i.v.

ACR 2008 - D’après Merrill (L12)

= prednisone (instaurée au screening et jusqu’à la fin de l’étude)

Etude EXPLORER • Résultats

* Aire sous la courbe BILAG * Pourcentage de patients ≤ BILAG C à S24 * Délai moyen avant rechute * Score BILAG moyen sur 52 semaines

80 71,6

p = 0,98

70,4 Placebo RTX

60 Patients (%)

- Pas de supériorité du RTX/placebo sur critère principal de jugement (sauf sous-groupe de patients afroaméricains et hispaniques) - Pas de différence sur les critères secondaires

50 Répondeurs

40 28,4

30 17,2

20 12,5

29,6

15,9 12,4

10 0 63 119 Nonrépondeurs

11 29

14 21

25 50

Réponse clinique partielle

Réponse clinique majeure

RCM + RCP

ACR 2008 - D’après Merrill (L12)

Etude EXPLORER • Résultats :

significative des anti-ADN dans le groupe RTX (p < 0,005) et des fractions C3 et C4 du complément • Tolérance comparable sauf excès d’infections virales herpétiques dans le groupe RTX (15,4 % versus 8 %) Pas d’efficacité démontrée dans cette première étude randomisée contre placebo de lupus extrarénaux

ACR 2008 - D’après Merrill (L12)

Étude LUNAR : LUpus Nephritis Assessment with Rituximab • Efficacité du RTX dans le traitement des néphropathies lupiques de classe III ou IV de l’OMS en association à un traitement d’attaque par MMF et corticothérapie - 2 groupes de traitement : RTX (n = 72) versus placebo (n = 72) - évaluation à la 52e semaine

Rituximab + MMF (n = 72) Screening Prednisone Placebo + MMF (n = 72) S1 et S2

S16 S24 et S26

(J1 et J15)

(J168 et J182)

Suivi S52

S78

Perfusion RTX ou PBO 1 000 mg i.v. méthylprednisolone donné à J1 puis J2, J3 ou J4 ACR 2009 - D’après Furie (1149)

Étude LUNAR : LUpus Nephritis Assessment with Rituximab

Critères de jugement •

Réponse complète -

•

Réponse partielle -

•

Normalisation de la créatininémie OU ≤ 15 % de la valeur à l’inclusion si celle-ci est dans la fourchette de normalité du laboratoire sédiment urinaire normal ratio protéinurie/créatininurie < 0,5 réduction de 15 % de la valeur de la créatininémie à l’inclusion absence d’aggravation du sédiment urinaire 50 % d’amélioration du ratio protéinurie/créatininurie ET * si ratio ≤ 3 à l’inclusion ratio < 1 * si ratio > 3 à l’inclusion ratio < 3

Absence de réponse -

critères précédents non remplis patients sortis d’étude ou nécessitant un autre immunosuppresseur ACR 2009 - D’après Furie (1149)

Étude LUNAR : LUpus Nephritis Assessment with Rituximab Caractéristiques des patients inclus

Ratio protéinurie/créatininurie, moyenne (SD) Créatininémie, mg/dl, moyenne (SD) Clairance estimée (ml/mn), moyenne (SD) < 60, n (%) > 60, n (%) Albuminémie, g/l, moyenne (SD) Classification ISN/RPS, n (%) Classe III Classe IV Classe V (coexistante) Score BILAG global, moyenne (SD) ANA ou anti-ADN natif positifs à l’inclusion, n (%) Anti-ADN natif, > 30, n (%)

Placebo (n = 72)

Rituximab (n = 72)

4,2 (3,0)

3,8 (2,8)

1,0 (0,5) 96,0 (51,1) 20 (27,8) 52 (72,2) 2,6 (0,7)

1,0 (0,5) 87,7 (34,9) 17 (23,6) 55 (76,4) 2,7 (0,8)

24 (33,3) 48 (66,7) 23 (31,9) 15,3 (6,2)

25 (34,7) 47 (65,3) 26 (36,1) 15,3 (6,4)

66 (91,7)

61 (84,7 %)

59 (81,9 %)

ACR 2009 - D’après Furie et al. (1149)

Étude LUNAR : LUpus Nephritis Assessment with Rituximab Patients répondeurs à S52 Patients (%)

54,1

50 40 30

p = 0,55 30,6

Placebo (n = 72)

30,6

26,4

43 Rituximab (n = 72)

15,3

10 0 Réponse rénale complète (RRC)

Réponse rénale partielle (RRP)

Non-réponse (NR)

RRC + RRP : 46 % (PLA) versus 57 % (RTX) [p = 0,18]

• Pas de différence entre les 2 groupes en termes d’épargne cortisonique • 8 sorties d’étude pour changement d’immunosuppresseur - 8 dans le groupe placebo pour du CYC - 1 dans le groupe RTX pour de l’AZA

Pas d’efficacité démontrée pour le RTX dans les néphropathies lupiques en addition au MMF en traitement d’attaque Bon profil de tolérance du RTX ACR 2009 - D’après Furie (1149)

Efficacité du Rituximab dans le lupus systémique résistant aux immunosuppresseurs • Etude ouverte / 6 mois 16 lupus systémiques - Age moyen : 37 ans (19-56) - Évolution 10.5 ans (1-24) - Activité : 1 BILAG A 2 BILAG B - Pas de réponse aux immunosuppresseurs (incluant le cyclophosphamide utilisé chez 15/16 patients (6.5g total (2.8-14.7)

Rituximab (4 x 375 mg/m²) S1, S2, S3 et S4 + Cyclophosphamides 0.5 g/m² S1 et S4 Jonsdottir et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 330-4.

Efficacité du Rituximab dans le lupus systémique résistant aux immunosuppresseurs • • • •

SLEDAI 12.1 (SD 2.2) à 4.7 (SD 1.1) Rémission (SLEDAI < 3) chez 9/16 patients Réponse BILAG chez 15/16 Réduction des IgG et IgA (pas des IgM) anti-ADN Jonsdottir et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 330-4.

Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

CPA Cellules épithéliales

CPA

TACI-Fc (Atacicept) BAFF

APRIL

Anti-BAFF (Belimumab) BR3-Fc Anti-BR3

TACI BAFF R BR3

BCMA APRIL R (?)

LB NK-KB

Survie et prolifération Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 3253-65.

Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52 Belimumab dans le traitement du lupus – étude de phase III • 865 lupus actifs avec exclusion des formes sévères rénales et atteintes neurologiques centrales • Critères d’inclusion - SELENA-SLEDAI ≥ 6 - ANA et/ou anti-ADN - traitement en cours stable sur 30 jours au moins * 40 % sous immunosuppresseurs * 70 % sous hydroxychloroquine * 70 % sous prednisone > 7,5 mg/j

ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)

Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52

Belimumab dans le traitement du lupus – étude de phase III • 3 groupes : traitement J0, J15, J30 puis tous les mois pendant 48 semaines Placebo (n = 287)

Belimumab 1 mg/kg (n = 288) Belimumab 10 mg/kg (n = 290)

• Critère principal : réponse à S52 d’un score composite SRI (SLE Responder Index) - ≥ 4 points du score de SLEDAI Et - pas de rechute BILAG 1A ou 2B Et - pas d’aggravation de l’échelle d’appréciation du clinicien (< 0,3 point) ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)

Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52 Patients répondeurs à S52 sur le critère SRI (ITT) p = 0,0006

p < 0,013

Répondeurs SRI (%)

57,6

60 50

51,4 43,6

40 30 20 10 0 Placebo (n = 287)

Belimumab 1 mg/kg (n = 288)

Belimumab 10 mg/kg (n = 290)

Efficacité du belimumab dans le lupus avec autoanticorps et dans les formes non sévères neurologiques ou rénales ACR 2009 - D’après Navarra (LB1) Bon profil de tolérance du belimumab

Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52 SLE responder index Répondeurs (%)

Réponse en fonction du temps *

60 40

10 mg/kg 1 mg/kg 57,6 % 51,4 % 43,6 %

Placebo

# p < 0,001

** p < 0,01 0

avec réduction de dose > 50 %

Patients sous corticoïdes (%)

* ** * **# ** * *# **# **# *#

* p < 0,05

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines de visite

Effet sur l’épargne cortisonique * **

** ** *

27,7 % 23,0 %

17,7 %

10 mg/kg 1 mg/kg Placebo # p < 0,001

** p < 0,01 0 0

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines de visite

* p < 0,05

ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)

Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52

Rechute sévère de lupus (%)

Délai avant rechute sévère 30

10 mg/kg 1 mg/kg Placebo

p = 0,0055 p = 0,1342

10 mg/kg

1 mg/kg

Placebo

Taux de rechutes

13,8 %

17,7 %

23,0 %

Hazardratio

0,57

0,76

0 0

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines de visite

•

Tolérance - identique dans les groupes - aucune tumeur

Efficacité du belimumab dans le lupus avec autoanticorps et dans les formes non sévères neurologiques ou rénales ACR 2009 - D’après Navarra (LB1) Bons profils de tolérance du belimumab

Les nouvelles pistes thérapeutiques : les autres thérapeutiques anti-lymphocytes B Fab

XmAb5871 domaine Fab : anti-CD19 humanisé domaine Fc : agoniste FcgRIIB

• Cible : inhibition des lymphocytes B dans les maladies auto-immunes • Principe : le co-engagement d’un composant du complexe du récepteur des lymphocytes B (CD19) et du récepteur inhibiteur FcγγRIIb pourrait inhiber l’activation lymphocytaire B • Expérience - des lymphocytes B de patients lupiques et de témoins ont été isolés à partir du sang périphérique - l’activation lymphocytaire B (traduite par l’induction d’un flux calcique) est bloquée par XmAb5871 des patients lupiques et de témoins

XmAb5871 pourrait constituer une nouvelle arme thérapeutique anti-lymphocyte B

ACR 2009 - D’après Chu (675)

Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique"

CDR1 (anti-ADN natif) TGFβ β U1 RNP

Induction d'une tolérance non spécifique

Histone Eilat et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:1148-53. Monneaux et al. J Immunol 2005;175:5839-47. Hahn et a. J Immunol 2005;175:7728-37.

T reg (CD4+ CD25+)

Le peptide P140 (U1 70KD 131-151) pourrait avoir un effet immunomodulateur dans le lupus humain

• Etude ouverte (phase II) : 20 patients 3 x 200µg (1) ou 3 x 1000µg (2) toutes les 2 semaines

• de 20% du taux d'Ig anti-ADNn dans le groupe (1) Pas d'effet significatif sur les ANA, les ENA et les anti-cardiolipines ! Pas d'Ac anti-U1 70KD (p140) chez les patients • SLEDAI et EVA médecin dans le groupe (1) • Pas de problème de tolérance Muller et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 3873-83.

Le phosphopeptide P140 : un mécanisme d'action original Etude chez la souris MRL/Lpr

IFNγγ TNFα α HSC 70 APC Cellules de l'immunité

p140

TCR

LT γ-δ δ

LT CD4

Granzyme B

LT CD4 LT CD8 LB

Apoptose LT cytotoxique

Page et al. Plos One 2009; 4 e5273 : 1-12.

Les immunomanipulations du futur

Des Ac anti-IFN dans le lupus ? • Ac anti-IFN α/β β aggrave le lupus murin Effet bénéfique de l'IFNβ β chez la souris MRL/Lpr • Ac anti-IFNα α effet bénéfique ? Autres stratégies anti-IFN : • Ac anti-récepteur de l'IFN (IFN – AR1) • IRF-7 (IFN regulating-factor 7) Schwarting et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16 : 3264-72. Aron et al. J Immunol 2004; 173 : 2134-42. Santiago-Rabeb et al. J Exp Med 2003; 197 : 777-81.

Traitement anti-IFNα au cours du lupus Résultats

• Neutralisation de la signature IFNα mesurée par le profil d’expression génique de lymphocytes périphériques - J4 : 98 % de neutralisation - J84 : 58 % de neutralisation

• Effet visible sur des lésions cutanées J0

J14

J28

ACR 2007 – D’après Wallace (1315)

Les nouvelles pistes thérapeutiques : les inhibiteurs de protéasome • Il existe 2 types de protéasomes - la forme constitutive, qui est exprimée par la plupart des cellules - la forme inductible, ou immunoprotéasome, qui est exprimée par les cellules de la lignée lymphoïde et myéloïde, et induite en particulier par l’IFN α • 3 inhibiteurs du protéasome sont actuellement disponibles - le bortézomib et le carfilzomib, qui ciblent les 2 types de protéasome - le PR-957, qui ne cible que l’immunoprotéasome (LMP7) et qui est en développement dans les maladies auto-immunes

ß7 ß1

ß6

ß2

ß5 ß4

ß3

ß7 LMP2

ß6

MECL1

LMP7

ß4

ß3

ACR 2009 - D’après Looney (579)

Les nouvelles pistes thérapeutiques : les inhibiteurs de protéasome

• PR-957 est efficace pour réduire le score d’arthrite dans le modèle animal d’arthrite au collagène

réduction de la production d’IFN α par des PBMC (Cellules mononucléées du sang périphérique) stimulés par des agonistes de TLR3 et TLR9 réduction de la prolifération et la différenciation des lymphocytes B (production d’immunoglobulines IgG et IgM)

Score clinique

• L’efficacité du PR-957 est suggérée in vitro chez l’homme

Effet clinique du PR-957

12 8 4 0 0

Jours après immunisation Vecteur

10 mg/kg ETN

10 mg/kg PR-957

Le PR-957 pourrait être évalué dans les maladies autoimmunes comme le lupus, le syndrome de Sjögren ou la PR ACR 2009 - D’après Looney (579)

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple !!

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple La vitamine D … un petit complément pour de gros bénéfices ?? Rôle de la vitamine D : • prolifération des LT (Th1)

1.25OH D3 VDR RXR

• induction de LT reg (Fox p3) VDRE LB, LT Macrophage DC

RXR : retinoid X receptor VDRE : vit D response elements

• induction de LTh17 par de l' IL-6 ? • activation des LB Ig • maturation des CD • peptides anti-microbien (cathelicidine)

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple La vitamine D … un petit complément pour de gros bénéfices ??

• Des données épidémiologiques : un déficit en 25OHD3 dans le lupus - 25OHD3 : 11.5 mg/ml dans LES versus 54.6 mg/ml dans PR et 59.2 mg/ml chez les témoins (étude à Shangai) Chen et al. J Immunol 2007; 179 : 1634-47.

- 25OHD3 : 15.5 mg/ml dans LES afro-américains versus 31.3 mg/ml dans PR et 59.2 mg/ml chez les LES caucasoïdes

• Des données cliniques : une corrélation entre le déficit en 25OHD3 et l'activité de la maladie Données controversées Chen et al. J Immunol 2007; 170 : 1634-40. Cutulo et al. Lupus 2008; 17 : 6-10. Kamen et al. Curr Opin Rheumatol 2008; 20 : 332-7.

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple Effet d'épargne cortisonique du Méthotrexate MTX + corticoïdes (7.1 +/- 9.7mg chez 54% des patients) n=41

n=45 Placebo + corticoïdes (4.9 +/- 6mg chez 49% des patients)

• A 12 mois : - corticoïdes de 1.33 mg/j (-0.06 à –2.75) (-22% (-36% à -5%)) (p=0.05) sous MTX - SLAM révisé de 0.86U (-1.71 à –0.02) (p=0.039) sous MTX Fortin et al. Arthritis Rheum 2008; 59 : 1796-804.

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple L'effet des acides gras polyinsaturés ω-3 dans le lupus systémique

Etude randomisée contrôle vs placebo n=30

ω-3 3g/j

n=30 Placebo

24 sem

• SLAM-R • BILAG • FMD (flow-mediated dilation) de l'artère brachiale • Platelet 8 – isoprostanes Wright et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 841-8.

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple L'effet des acides gras polyinsaturés ω-3 dans le lupus systémique

Résultats • SLAM-R : 9.4 (SD 3.5) 6.3 (SD 3.2) p < 0.001 • BILAG : 13.6 (SD 6.0) 6.7 (SD 3.8) p < 0.001 • FMD : 3% (-0.5-8.7) 8.9% (1.3 – 16.9) p < 0.001 • Plat-8-isoprostane : 177 pg/mg prot (23-377) 90 pg/mg prot (32-182) p=0.007 Les AG polyinsaturés améliorent l'activité de la maladie, la fonction endothéliale et le stress oxydatif.

Wright et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 841-8.

L'arsenic … un poison pour les cellules autoréactives ! AS2O3 (arsenic trioxyde)

MRL/Lpr

Activation des caspases Elimination des LT activés 1) du syndrome lymphoprolifératif 2) anti-ADN et FR 3) TNF, IL-18, IFNγγ, NO

Effet protecteur et curatif de l'arsenic Bobe et al. Blood 2006;108:3967-75 .

Recommandations de l'EULAR pour la prise en charge d'un lupus systémique La stratégie thérapeutique

• Dans un lupus systémique sans atteinte viscérale majeure, les anti-paludéens et/ou les corticoïdes sont bénéfiques et peuvent être utilisés. • Les AINS peuvent être utilisés pendant des périodes limitées chez les patients avec des faibles risques de complications. • Chez les patients non-contrôlés par les corticoïdes ou ne pouvant pas réduire de façon acceptable leur dose, des immunosuppresseurs comme l'azathioprine, le mycophénolate mofetil et le méthotrexate peuvent être discutés. Bertsias et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 195-205.

Une révolution dans la prise en charge du lupus (1) Attention au tabac et aux facteurs de risque d'athéromatose (2) Bien manier les immunomodulateurs le renouveau de l'hydroxychloroquine l'avènement du mycophénolate mofetil utiliser le cyclophosphamide à bonne dose et … bon escient (3) Evaluer rapidement l'intérêt des inhibiteurs des lymphocytes B (rituximab) (4) … confirmer et chercher de nouvelles pistes !!