Maladie
de Behçet
Dr David Saadoun
Service de Médecine Interne, Centre de référence Maladies Autoimmunes rares Hôpital Pitié Salpétrière, Paris
EPIDÉMIOLOGIE! 1,5%! 15!
!
35!
Sexe ratio M/F = 1/1!
55!
TOUJOURS !! APHTES! 40%!
JAMAIS !! M. BEHCET! 40 / 10 6!
QUAND PENSER! À LA! MALADIE DE BEHCET!
Prevalence of behรงet's disease Turquie Iran Japon France 100 / 106 Olmsted County Portugal Leeds
13 / 106
6,4 / 106
40 / 106
3 703 / 106
305 / 106
LA BIOLOGIE! • NFS! • VS! • HÉMOSTASE! • HLA B5! • ANTICARDIOLIPINE! • ANCA! • ASCA!
BEHCET'S DISEASE AND USA! AMERICAN BEHCET'S ASSOCIATION! GL Davis &D Brisset!
DELAY TO DIAGNOSIS?! • WITHIN ONE YEAR • MORE THAN 4 YEARS • AT LEAST 12 YEARS • 7 YEARS
!22%! !50%! !21%! !MEAN!
CRITÈRES INTERNATIONAUX! DE LA MALADIE DE BEHCET (1990)! APHTES BUCCAUX RÉCIDIVANTS!
+ 2! • APHTES GÉNITAUX RÉCIDIVANTS! • ATTEINTE OCULAIRE! • ATTEINTE CUTANÉE! • PATHERGY TEST +!
-"
PAS D ’AUTRE DIAGNOSTIC"
AIGUILLES JETABLES" DÉSINFECTION"
SPÉCIFICITÉ 96%! SENSIBILITÉ 91%"
McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med. 2006 Aug;3(8):e297.
Autoimmune vs Autoinflammatory disease? Autoimmune
• Autoinflammatory
• Class I MHC association.
• Clinical features
• Neonatal BD (Fain Am J Med 1995)
• Variants of both the Familial Mediterranean Fever (FMF) gene (MEFV) and TNFRSF1A gene are more common in BD !
Triggers
Genetics
HSP
Virus IL12R-‐IL23R SNP IL12R-IL23R
Activated CD4 + cells
HLA – B5101
Bacteria
INFγ TNF α
IL8 IL21 Tregs
Cytotoxic T cells : - CD8+CD56+ (NKT) - CD8+CD56- γδ T cells
Blood vessel Endothelium dysfunction
Th1
Th17
Polymorphonuclear cells Oxydative stress disorder
Thrombosis
Syndrome de Behçet!
• Atteinte Oculaire • Atteinte Neurologique centrale • Atteintes Articulaires et digestive
Vasculo-Behçet • Atteintes Veineuse • Atteintes Artérielle • Atteintes Cardiaque
Œil et Behçet (60-70%) Cécité (10-15%) ! • Révélatrice 20 à 30 % des cas! • >90% bilatéralisation à 2 ans ! • Uvéite postérieure ou panuvéite (80%)! • Uvéite antérieure isolée (10 %)!
Rétine-choroïde-Vx Choriorétinite Rétinite Neurorétinite Vasculite Art-Vein Papillite, OM
Segment antérieur Iritis Iridocyclite Cyclite antérieure Hypopion
Uvéite intermédiaire
Uvéite antérieure
Uvéite postérieure
CC
cornée
SA
cristallin
iris
rétine
vitré
papille nerf optique
Panuvéite Segment antérieur, Vitré, et rétine ou choroïde
Neuro-Behçet
5.3-59% des patients 3,5" 18,8"
77,7"
NB parenchymateux! NB extra-parenchymateux! Formes mixtes!
Hommes: 68%" Age au diagnostic: 32 ans" Durée d’évolution: 5 ans" Formes inaugurales: 20%" Al-Araji, Lancet Neurol 2009" Akman-Demir, Brain 1999"
Neuro-Behçet
Atteinte parenchymateuse" -Tronc cérébral" -Medullaire" -Cerebrale/corticale" -Diffuse" -Asymptomatique" Méningite/méningoencéphalite"
Atteinte extra-parenchymateuse" -Thromboses veineuses cérébrales" -Anevrysmes"
Autres" -Atteinte pseudotumorale" -NORB" -« Psycho-Behçet »" -Neuropathie périphérique (discuté)"
Al-Araji, Lancet Neurol 2009" Akman-Demir, Brain 1999"
Neuro-Behçet parenchymateux « classique » 70
67 61
60 Céphalées S. pyramidal hémiparésie/plégie Tr. Déglutition Tr. Sphinctériens S.cérébelleux Tr. Vigilance Tr. Psychiques S. cochléovestibulaire NORB S. pseudobulbaire Polyneuropathie
50
40
39
37 30
30
28 21
20
16 15 10
10
8 3
0 Nombre de Patients
données personnelles"
APPORT DE L'IRM"
Siège des Lésions! 50! 45! 40! 35! 30! 25! 20! 15! 10! 5! 0!
Al-Araji, Lancet Neurol 2009" Akman-Demir, Brain 1999"
Données morphologiques!
Lésions petites" Asymétriques"
!En poussées: ! !Lésions inflammatoires (hypoT1/hyperT2) avec œdème périlésionnel parfois important à extension rostro-caudale!
"En phase chronique:" "Lésion résiduelle de démyélinisation secondaire" "Atrophie du tronc cérébral +++"
Al-Araji, Lancet Neurol 2009" Akman-Demir, Brain 1999"
C
D
C
D
Données du LCR NB parenchymateux: méningite associée inconstante"
39,5!
60,5!
Hypercellularité! Cellularité normale! Méningité lymphocytaire! Formule panachée!
NB extra-parenchymateux: hyperpression du LCR" Al-Araji, Lancet Neurol 2009" Akman-Demir, Brain 1999"
Formes cliniques!
Poussées!
Formes progressives primaires"
Formes progressives secondaires"
60-70% des cas"
30-40% des cas"
Céphalées" Fièvre"
Troubles sphincteriens" Mouvements anormaux" Troubles du comportement" Al-Araji, Lancet Neurol 2009" Akman-Demir, Brain 1999"
PrĂŠsentation radiographique (1)"
Noel et al Rheumatology in press"
Evolution morphologique"
Axial T2FLAIR"
Axial T2FLAIR"
BEHCET ET ATTEINTE ARTICULAIRE (40-70%)!
• Inaugurale dans 20% des cas" • Athralgies ou oligoarthrites" • Asymétrique" • Rarement érosive" • Genoux et chevilles ++"
Kim et al Scan J Rheum 1997!
SIEGE DE L'ATTEINTE ARTICULAIRE (Kim et al) 90 80 70 60 50 40 30 20
HANCHE
PIED
DOIGT
IPP
COUDE
EPAULE
POIGNET
CHEVILLE
0
GENOU
10
Frikha 2009! n=553!
Taarit! 2001! n=309! 68.3%!
Benamour! 1998! n=601! 56.7%!
Ait Badi! 2008! n=176! 45%!
Alekberov! 2008! n=183! 74%!
34%!
18%!
16.5%!
11%!
0.6%!
2.3%!
Arthrite!
45%!
28%!
19%!
Sacroiliite! /SPA! Siège!
6%/0.6%!
ND/1.4%!
7.5%/5%!
Genoux, chevilles!
Genoux, chevilles!
Atteinte Articulaire!
71%!
Inaugurale! Atteinte destructrice!
Association!
1.4%!
EN, PF!
Gur! 2006! n=63! 41.3%!
3.2%! 65%! 4.9%/ND!
38%/ND! Genoux, poignets! EN!
BEHCET ET ATTEINTE DIGESTIVE!
5%!
30%!
TURQUIE"
LESIONS MUQUEUSES! ! ŒSOPHAGE! ESTOMAC! PYLORE! DUODÉNUM! COLON!
JAPON"
HÉMORRAGIE"
• CROHN! • RCH"
PERFORATION"
• Lésions iléo-coecales++" • Ulcérations linéaires ou ovales" • Ulcères creusants +/- fistules (rares)" • Sténoses" • Pas de granulome" • Atteinte ano-rectale rare"
Koklu et al Digestion 2010"
Syndrome de Behçet!
• Atteinte Oculaire • Atteinte Neurologique centrale • Atteintes Articulaires et digestive
Vasculo-Behçet • Atteintes Veineuse • Atteintes Artérielle • Atteintes Cardiaque
THROMBOSES VEINEUSES!
VASCULARITE!
APHTES! ŒIL! SNC! ……!
THROMBOSES & ANÉVRYSMES ARTÉRIELS!
Behçet : Atteinte Veineuse (30%)
• FREQUENCE: ! • SEX RATIO: ! • RECIDIVANTES :! ! • GROS TRONC Vx:
!296/807 (37%)! !218H 101 ! !!
(73.6%)! (34.1%)! !(28%)!
Desbois et al Arthritis & Rheum in press"
Spectre Clinique topographie des atteintes veineuses
membres
4% 28%
55%
thromboses veineuses cĂŠrĂŠbrales gros troncs veineux
13% autres
Desbois et al Arthritis & Rheum in press"
Facteurs associés au décès!
HR (95% CI) Sexe masculin
5.81(0.77;43.7)
Syndrome de Budd Chiari
9.39(2.05;43.07)
Atteinte cardiaque
3.67(1.17;11.55)
Desbois et al Arthritis & Rheum in press"
Les Immunosuppresseurs prÊviennent 
 les rechutes!
HR (95% CI) Immunosuppresseurs
0.27 (0.14;0.52)
Corticoides
0.62 (0.40;0.97)
Desbois et al Arthritis & Rheum in press"
ATTEINTES ARTERIELLES! DE LA MALADIE DE BEHCET (5-15%) !
!Type Lésions!
! ANÉVRYSME 47%! OCCLUSION 36%! STENOSE 13%! AORTITE 3%! !
!
Siège Lésions!
! AORTE 17%! FEMORALE 15%! PULMONAIRE 14%! ILIAQUE 13%!
Saadoun et al Medicine in press"
artère de moyen calibre
artère de petit calibre
artère de gros calibre
capillaire
veinule veine
Angéite leucocytoclasique Purpura de Henoch-Schönlein et cryoglobulinémie Périartérite noueuse (PAN) et PAN-VHB
aorte
Granulomatos e de Wegener (GW), syndrome de Churg et Strauss (SCS), polyangéite microscopique (MPA)
Artérites de Horton et de Takayasu
Maladie de Behcet!
Polynucléaires Activés
O
Radicaux Libres
Altération Pariétale
2
1
Atteinte des Vasa-Vasorum
Rupture Pariétale
Vrai Anévrysme
3
Faux Anévrysme
4
A
ANEVRYSMES MULTIPLESB
C
D
!
!35%!
ATTEINTES ARTERIELLES! DE LA MALADIE DE BEHçET ! PARTICULARITÉS! POST TRAUMATIQUE !18/59 !ARTÉRIOGRAPHIE !8! !GAZ DU SANG !1! !BIOPSIE !1! !CHIRURGIE !10!
!30 %!
ATTEINTES ARTERIELLES! DE LA MALADIE DE BEHรงET ! DES THROMBOSES!
Intérêt du Tep-Scan! M4"
J0" B
A
Max: 3.7 SUV
M12" C
Max: 1.8 SUV Max:1.8SUV
Behçet : Atteintes Cardiaques (5%) ! • Péricardites
(40%)! • I Aortique (25%)! • Thrombose(s) endomyocardiques (20%)! • Myocardial infarction (17%)! • Fibroses endomyocardiques (7%)! • Anévrysmes ventriculaires (2%)! !
Geri & et al, Medicine, in press"
Evolution de l’atteinte cardiaque!
L’atteinte cardiaque est un facteur de mauvais pronostic dans la MB Geri & Saadoun, Medicine, in press"
PRONOSTIC ! DE LA MALADIE DE BEHCET! MORTALITÉ FAIBLE ! (PLUS GRAVE CHEZ L'HOMME JEUNE)! ANÉVRYSME ARTÉRIELS PULMONAIRES 50% DÉCÈS! MORBIDITÉ FORTE ! CÉCITÉ ! EN MOYENNE DANS LES 3 À 4 ANS SUIVANT L'UVÉITE!
ATTEINTE NEUROLOGIQUE!
Kural-Seyahi et al Medicine 2003"
Index de MortalitĂŠ StandardisĂŠ
Saadoun et al Arthritis 2010"
Mortalité et Maladie de Behçet !
Saadoun et al Arthritis 2010"
COLCHICINE 1 à 2 mg/j • Diminution du Chemotactisme (Mizushima)! • Tolérance améliorée avec le temps! • Diminution taille, nombre, durée des aphtes! • Prévention des poussées? (poussées à l'arrêt)! • Grossesse autorisée! • Lactation autorisée! • Oligospermie?! • Neuromyopathies (ins. rénale)! • Rhabdomyolyse (1 cas)! ! • Colchimax autorisé! • Interférences: cimétidine, tolbutamide, erythromycine! A double-blind trial of colchicine in Behçet’s syndrome" Yurdakul et al, Arthritis Rheum 2001;44:2686-92"
MALADIE DE BEHCET! TRAITEMENT!
Recommendations EULAR 2008! Atteinte oculaire sévère! Ciclosporine A, aTNF, AZA! (BAV et/ou vascularite rétinienne)! ou IFNa plus corticoides!
Attaque!
Atteinte vasculaire grave! (Vx ou art) ! Atteinte SNC!
Entretien!
Thrombophlébite cérébrale!
AZA ou Endoxan IV! plus corticoides! Aspirine ou anticoagulant?! AZA, MTX ou Endoxan IV! plus corticoides! aTNF, IFNa?! Corticoides, Anticoagulant !
aspirine, AINS ,! Cutanéo-muqueuse et articulation! Colchicine, ± thalidomide!
Maladie de Behçet avec uvéite postérieure Menace maculaire immédiate
Anti-TNFα ou IFNα + Corticoïdes systémiques + Colchicine
Sans menace maculaire IS conventionnels (AZA ou MMF) + Corticoïdes ≥ 2 ans systémiques + Colchicine ou Corticoïdes systémiques + IFNα
Rémission Décroissance Surveillance
Résistance 2ème IS + Ct IVT et/ou S
Rémission Décroissance Surveillance
75% à 18 mois"
Maladie de BEHCET • Vascularite fréquente touchant les veines et les artères • Grave chez l’homme jeune (SMR =3) • Morbidité +++ (cécité 10-15%) et neurologique • Mortalité faible (5 à 10%) • Apport des thérapies ciblées (anti-TNFa, IL1, IL21…)
david.saadoun@psl.aphp.fr
MISE EN PLACE D’UN COIL
APHTES BUCCAUX!
• 20% Population" • 60% Étudiants Mayo Clinic"
• HERPES! • PEMPHIGUS"
• Colite ulcéreuse" • Maladie cœliaque" • Carence Fer, Vitamines" • Hémopathie" • Polychondrite (MAGIC)" • SIDA"
PCA!
MENINGITES! LISTERIOSE! TUBERCULOSE! HERPES! ......!
SAPL!
MAGIC!
BEHCET!
SEP! Periphlébite! Uvéite!
TAKAYASU!
! CROHN! ! !
SARCOIDOSE!
ATTEINTES ARTERIELLES! DE LA MALADIE DE BEHçET ! PARTICULARITÉS! Membres Inférieurs: !Fémorales !Poplitées !Tibiales !Distales
!53! !23! !15! !10! !5 !
Membres Supérieurs:5!
PENTOXIFYLLINE 800 mg/j • FORMES CUTANÉO-MUQUEUSES+++! • Formes oculaires (Ann Intern Med 1996;124:891)! ! ! Diminution du chémotactisme! Diminution ions superoxyde! Inhibition TNFα! ! PLACE EXACTE ????!
THALIDOMIDE 100 mg/j • FORMES CUTANÉO-MUQUEUSES+++! • Formes articulaires+! • Formes oculaires ±! • Formes digestives & neurologiques?! ! • Toxicité fœtale++++! • Neuropathie ----> EMG régulier! • Somnolence! • Rashs cutanés! • CONTRACEPTION OBLIGATOIRE (Femme & Homme)!