Mt revisité sat juin 2014

Le méthotrexate revisité en 2014 Frédéric Lioté Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité Centre Viggo Petersen, service de Rhumatologie & Inserm UMR 1132, hôpital Lariboisière

Déclarations d’intérêt • • • • •

FMC : Nordic pharma, Pfizer Board : Nordic pharma Actions : Hospitalité : Nordic pharma, Pfizer Edition scientifique : Masson éditeur

Méthotrexate (MTX) • Un médicament du siècle dernier • Pas cher, efficace, bien connu et de bonne tolérance • Traitement « d’ancrage » de la PR • Traitement de fond des SpA périphériques (Rpso) • Traitement d’épargne cortisonique : Lupus, MICI, sarcoïdose, myosites, uvéites • Trop important pour ne pas le connaître et pour l’arrêter sans vraie bonne raison

MTX • Chimiothérapie inhibant le cycle des folates – – – –

Fortes doses IV Leucémies de l’enfant, choriocarcinome Lymphome du SNC (intrathécal) Sauvetage par l’acide folinique IV en cas de cytopénie

• Immunomodulateur/immunosuppresseur – Faibles doses orales ou SC/IM – Hebdomadaires

• Analogie : aspirine faible (AAP) et forte doses (AINS)

Mécanisme d’action • Interférence sur la voie des folates • Polyglutamates-MTX : molécule active • Taux maximal atteint en 3 mois

MTX : pharmacocinétique • Demi-vie d’élimination plasmatique du méthotrexate : 3 à 4 heures.

• Elimination du compartiment plasmatique en 20 h • Elimination rénale (CI si MDRD <30ml/mn ou chez le dialysé) • IM : Bactrim° (cotrimazole), ampicilline (éruption)

MTX • Traitement de base de la PR – Sans discussion en cas de forme érosive

• Critères opérationnels : RIC sans érosion – Décision thérapeutique en cas de validation des critères de classification EULAR/ACR

Arthrites récentes < 2 ans : diagnostic étiologique (n=936) • • • • • • • • •

PR 205 cas (21,9%) Rh. psoriasique 57 cas (6,1%) S. de Sharp 54 cas (5,8%) A. microcristaux 52 cas (5,6%) A. réactionnelles 51 cas (5,4%) Sp 46 cas (4,9%) Arthrose 41 cas (4,4%) sarcoïdose 22 cas (2,4%) Rhum. inclassés 346 cas (37%)

16,4%

van Gaalen Arthritis Rheum 2004,50:709-15

Critères diagnostiques de Leiden pour une polyarthrite persistante et une polyarthrite érosive •

Critères

•

Durée des symptômes >6 semaine mais < 6 mois > 6 mois Raideur matinale > 1 h Arthrites de + de 3 groupes d’articulations Squeeze test des MTP douloureux FR IgM > 5UI Anti-CCP > 92 UI Erosions mains ou pieds radiographiques

• • • • • • •

Persistante vs limitée* Odd ratio score

Erosive vs non érosive** Odd ratio score

2,49

2

0,86

0

5,49 1,96

3 1

1,44 1,96

0 1

1,73

1

1,73

1

1,65 2,99 4,58

1 2 3

3,78 2,99 4,58

1 2 3

2,75

2

∞

∞

* Un score de 10 points donne une probabilité d’arthrite persistante de 95% ; ** un score de 9 points donne une probabilité d’arthrite persistante et érosive de 95%.

Compression transversale des MTP (« squeeze-test »)

Ce quâ&#x20AC;&#x2122;il faut faire : pieds F debout + ž avant

Ce qu’il ne faut pas faire : des « timbres poste » radiologiques

♂

Méthotrexate • Traitement principal de la PR (dit d’ancrage) – Cp à 2,5 mg (Methotrexate Bellon, Novatrex°, iMeth 2,5mg) – Cp à 10 mg: iMeth 10mg – Injectable SC/IM (Metoject°, MTX oncologique 25 mg)

• Monothérapie (10mg/semaine) ou combinaison • Aspect médicolégal (DDL 2013): noter – le jour de prise choisi avec le patient

– La dose hebdomadaire – Le nombre de cp

Prescription type 1. METHOTREXATE cp Ă 2,5 mg 10 mg par semaine chaque vendredi soit 4 cp en une prise 2. SPECIAFOLDINE 5 mg 1 cp chaque mercredi

1. iMETH 10 mg 10 mg par semaine chaque vendredi soit 1 cp en une prise 2. ACIDE FOLIQUE 5 mg 1 cp chaque mercredi

« Bon usage » jusqu’à 3 mois • Augmentation de 5 mg par mois en présence d’une synovite résiduelle ⇒20 mg à M3 (étude TEMPO)

• Posologie initiale plus élevée ?

– 15 mg /semaine ?

– Meilleure taux de MTX-Pg – Tolérance moindre

Comment améliorer l’efficacité au quotidien : dosage optimal • Voie orale d’abord (Pavy et al, Rev Rhum 2005) – Posologie initiale : 10 mg/s. (5 ou 7,5 mg) – Augmentation par 2,5-5 mg /4 s. (TEMPO) – Dose maximale de 20-25mg/s. ou « tolérée »,ou 0,3 mg/kg – en 2 prises espacées de 12h (+28% AUC, Hoekstra M J Rheumatol 2006;33:481-5)

• « Passage » à la voie parentérale But : ne pas « jeter » un traitement actif

Relais MTX oral-injectable • Voies SC, IM (Pavy et al, Rev Rhum 2005, Kremer & Weinblat, ACR 2010)

• Indications – Échec des doses orales – Intolérance digestive, etc – Observance insuffisante – mauvaise compréhension de la prise hebdomadaire

Améliorer l’efficacité du MTX • Dose maximale efficace et tolérée (0,3mg/kg) (≠ 15mg/sem.)

• Association en bi ou trithérapie avec – APS (AUC, nodules,tolérance) (Carmichael J Rheumatol 2002)

– SAZP + APS

• Ajout d’un anti-TNF ou relais : efficacité supérieure de la combinaison

Présentations galéniques iMETH 10 mg sécable

Metoject° et Metoject° PEN iMETH 2,5 mg sécable

Amélioration de l’état structural entre 2 périodes aux USA : effet du MTX Score de Larsen // durée de la PR

Série

MTX

Non

10% 66% 1985 (n=125) 76% 2000 (n=150)

3%

total

0-4 ans

5-14 >15 ans ans

20

5

22

37

3

3

5

10

Pincus et al, A&R 2005

« Tight control » ou contrôle fréquent • DMARDs – MTX + SAZP + APS – MTX + APS – +/- corticoïdes forte dose (60 mg P) – +/- corticoïdes faible dose (0,1 mg/kg/j)

– « Chaque mois »

• TEMPO (MTX) • TICORA (Tri) • FinRACo (Tri vs mono) • CAMERA (MTX) • BesT (Tri vs INF) • REAL

Consommation médicale > consommation d’agents biologiques

À la recherche de la meilleure stratégie : étude TICORA (Tight Control in RA) 



Étude randomisée – 18 mois – 110 patients : âge 52 ans – Femmes 70 % – L-WR 74 % PR récentes (20 mois en moyenne) actives (DAS 4,8) Stratégie intensive 1 – SSZ jusqu’à 3 g/j 2 – Combinaison MTX + SSZ + HCQ 3 –  MTX jusqu’à 25 mg 4 –  SSZ jusqu’à 5 g/j 5 – Ajout prednisone 7,5 mg/j 6 – Passage MTX + CsA (2 à 5 mg/kg/j) 7 – Passage à autres DMARD

Stratégie routine Pas de recommandation Traitement selon habitude du rhumatologue traitant

Suivi trimestriel non codifié

Suivi mensuel par DAS28 Évaluation finale à 18 mois Symptomatique : DAS28 – Structurale : score de Sharp

TICORA • Stratégie intensive

• Stratégie de routine

– DAS 44 ↓-3,5

– DAS 44 ↓-1,9

– Bonne réponse (DAS <2,4) 88%

– Bonne réponse (DAS < 2,4) 44%

– Rémission 65%

– Rémission 19%

(Grigor et al, Lancet 2004)

Méthotrexate dans la PR • Taux de maintenance thérapeutique – 60 % sous traitement à 6 ans – Recul moyen de 8-10 ans

• • • •

Meilleur rapport risque-bénéfice Infections opportunistes, PI, LNH/MDH Foie peu atteint Optimisation de son emploi +++++

Traitement du rhumatisme psoriasique Formes non érosives • AINS – – – –

Indométacine Flurbiprofène Kétoprofène Naproxen (cœur, vaisseaux)

• Salazopyrine (2-3g/j) 7 RCT, 666 pts, efficace G6PD, DRESS, oligoasténospermie réversible)

Formes érosives • Methotrexate 25 mg/semaine max (3 RCT, 93

pts) – PO hebdomadaire (MTX Bellon, Novatrex 2,5 mg; iMeth 10 mg – SC Metoject (7,5-25mg) – Mentions obligatoires : dose hebdomadaire, choix du jour, nombre de cp

• Agents anti-TNF Ash Z et al ARD 2012

MTX et rhumatisme psoriasique • Absence d’essais randomisés de qualité – Black MTX IM – Scarpa 2007 MTX vs AINS vs COMBO – Heiberg ARD 2009 MTX vs anti TNF

• Utilisation courante optimale > 25 mg/sem.

• Combinaison – – – –

MTX + SAZP MTX + SAZP + APS ?? (risque cutané ?)

MTX + CiA MTX + agent anti-TNF

2-year survival of MTX therapy in naïve patients with psoriatic arthritis (PsA) and rheumatoid arthritis (RA) in Norway (Kaplan–Meier analysis; log rank test p=0.54).

430 RPso 1218 RA Taux de maintenance - 65% RPso - 66% RA

A 6 mois, 24% PsA vs 27% RA (NS) avec DAS28 <2.6 42% PsA vs 43% RA (NS) avec DAS28 ≤3.2.

Lie E et al. Ann Rheum Dis 2010;69:671-676

Management of psoriatic arthritis according to the EULAR recommendations.

Prognostic elements: -extent and -severity of joint involvement, -dactylitis, -baseline structural damage, -baseline inflammatory indices

2/24 rhumatologues opposĂŠs

Gossec L et al. Ann Rheum Dis 2012;71:4-12

Recommandations EULAR Recommendations

1.

In patients with psoriatic arthritis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs may be used to relieve musculoskeletal signs and symptoms.

2.

In patients with active disease (particularly those with many swollen joints, structural damage in the presence of inflammation, high ESR/CRP and/or clinically relevant extraarticular manifestations), treatment with disease-modifying drugs, such as methotrexate, sulfasalazine, leflunomide, should be considered at an early stage.

3.

In patients with active psoriatic arthritis and clinically relevant psoriasis, a disease-modifying drug that also improves psoriasis, such as methotrexate, should be preferred.

Level of evidence

Grade of recommendation

Level of agreement (mean±SD)

1b

A

9.4±0.9

1b, †4

B

9.4±0.7

1b

A

9.1±1.0

*

Gossec L et al. Ann Rheum Dis 2012;71:4-12

Methotrexate In Psoriatic Arthritis (MIPA trial) Essai institutionnel au Royaume-Uni

• Essai du MTX hebdomadaire PO ≥15 mg/semaine versus placebo x 6 mois • R Pso actif > 1 synovite + psoriasis • AINS stables x 1 mois; Ø corticoides • MTX oral 7,5mg/sem, objectif ≥15mg/sem. à S8 => 20mg/M4, 25 mg/M5 • Evaluation à 3 & 6 mois – PsARC – ACR20, DAS 28, NAD, NAG, HAQ, VS, CRP, EVA Kingsley G et al, Rheumatology 2012

‘CONSORT flowchart’ du MIPA trial.

Kingsley G H et al. Rheumatology 2012;rheumatology.kes001

Caractéristiques des patients de l’étude MIPA MTX (n = 109)

Placebo (n = 112)

Genre, F : H, n (%)

53 (49) : 56 (51)

44 (39) : 68 (61)

Age, m (s.d.), années

46 (13)

51 (11)

Durée de la maladie, années

1 (1–5)

1 (1–6)

Arthrite, oligo/poly, n (%)

38 (35)/71 (65)

41 (37)/71 (63)

SAZP antérieur, n (%)

25 (23)

22 (20)

Analgésiques, n (%)

10 (9)

13 (12)

AINS, n (%)

89 (82)

90 (80)

NAD, range 0–68

9 (4–15)

11 (6–18)

NAG, range 0–66

6 (3–12)

6 (2–11)

VS, mm/h

15 (7–28)

12 (6–24)

CRP, mg/dl

7 (5–16)

9 (5–19)

HAQ, range 0–3

0.88 (0.38–1.50)

1.13 (0.63–1.63)

EVA patient, 100-mm

47 (30–70)

49 (28–69)

EVA médecin, 100-mm

39 (28–56)

41 (30–57)

EVA Douleur, 100-mm

36 (25–59)

42 (27–65)

MIPA – effets cliniques à 6 mois analyses en ITT de tous les patients randomisés

OR (95% CI)

P-value

PsARC

1.77 (0.97, 3.23)

0.06

ACR20 répondeurs

2.00 (0.65, 6.22)

0.23

DAS-28 répondeurs

1.70 (0.90, 3.17)

0.10

Global index

•ORs ajustés pour âge, sexe et durée de la maladie.

Methotrexate In Psoriatic Arthritis (MIPA trial) Essai institutionnel au Royaume-Uni

• 25% de données manquantes et outils statistiques • Dose suboptimale • Voie SC • Dose de charge similaire aux dermatologues

Kingsley G et al, Rheumatology 2012; in press

Améliorer l’efficacité et la tolérance • Précautions d’emploi (âge, rein, foie) • Identifier les patients à risque : obésité, diabète, alcool (poumon =Ø) • Identifier les co-prescriptions à risque (Bactrim° interdit, péni A, AINS autorisés sauf PBZ) • Contraception et/ou aborder le souhait de grossesse du couple AVANT MTX • Rassurer sur la molécule … (antimitotique) • Expliquer la prise HEBDOMADAIRE

AVANT DE PRESCRIRE • ATCD hépatiques (alcool), infectieux (viraux), rénaux, respiratoires, diabète, néoplasique, • Obésité • Souhait de grossesse ou de procréation • Examen : aires GG, rate, SFR, ausc pulmonaire • NFS, tests hépatiques, EPP, créatininémie/MDRD, sérologies virales (HBs, HCV, VIH), test de grossesse • Rx pulmonaire Face de référence +++ • Et lire les résultats…..

Précautions d’emploi • Sont inutiles – EFR – Échographie cardiaque

• Clairance de la créatinine < 30 ml/mn = contre indication (élimination rénale, dialyse)

• Co-prescription de Bactrim interdite > Welvone° si besoin en prévention du PCC

Effets indésirables • Examens pré-thérapeutiques – NFS – MDRD – Electrophorèse du sang – Test hépatiques – Sérologies virales (HCV, HbS, voire HIV) – βHCG – Radiographie thoracique (PID? TB? Néoplasie?

Nodule(s) ?

Effets indésirables « biologie / 15 j x 3M puis / 3M » • Pancytopénie – leucopénie (NFS)

– En cas d’erreur de prise (quotidienne) – En association au Bactrim !!

– En cas d’arrêt de l’AF

• Élévation des transaminases … x1,5N, 2N, 3N, 5N => chercher autre chose ! Avec echographie, TP – – – –

Syndrome métabolique de la PR Infections virales : CMV, EBV, HVA, hépatite E (IgM) Hémochromatose, Wilson, maladie coeliaque Hépatite autoimmune

Foie et MTX • Surveillance hépatique régulière • Toxicité hépatique Pso/RPso > PR (inversement pour le poumon..)

– Cytolyse – Rare cholestase (cholangite associée au Pso pustuleux – Viguier M et al )

• Recommandations « revisitées »: PAS de PBH systématique et restriction selon de nouveaux guides Kalb RE et al. Methotrexate and psoriasis:2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol 2009;60:824–837 .

Surveillance du MTX • Tests hépatiques réguliers – Transaminases ou PAS, γGT (sensible) et TGP ?

• Propeptide du collagène 3 ?

• Fibrotest° (validé pour HCV, alcool) – Set de dosages associés dans une « formule » sur site Web (50€ non remboursé, prix de faveur AP-HP) – Niveau de fibrose ?

• Élastométrie hépatique – Fibroscan° – Echographie avec

Autres

17.6 # cirrhose ?

12.7

7.2

Fibroscan° et RIC « Bordeaux 2010 » Laharie D et coll J Hepatol

• 518 patients – – – –

PR 28,8% Crohn 23,9% Psoriasis 21,4% Divers

• W MTX 390 pts vs w/o 128 pts • Fibroscan° (seuil >7.9kPa) et Fibrotest°

• 44 patients (8.5%) avec anomalies suggérant une fibrose hépatique • 2 facteurs associés : IMC >28 kg/m2 et alcool (14U/sem)

• MTX durée ou dose cumulés NS

« NASH » surtout

Fibroscan° et RIC « Bordeaux 2010 »

Lahadie et al J Hepatol 2010

Facteurs de risque associĂŠs avec un fibroscan >7.9 kPa

Lahadie et al J Hepatol 2010

CaractĂŠristiques des patients avec fibrose hĂŠpatique

Lahadie et al J Hepatol 2010

Que faire en cas de signes respiratoires ?

•

Fièvre + toux + dyspnée = Suspicion de PI médicamenteuse et/ou de pneumocytose

•

autres infections opportunistes

> Rx Thorax ou TDM en U > avis pneumo

•

A distinguer d’une simple virose ORL : rhinite, pharyngite, sans dyspnée, ni crépitants

•

Pneumocytose : fièvre isolée + ++

> RxThorax ou TDM (aspect en verre dépoli)

Suspendre le traitement le temps de faire les examens

Ce qu’il ne faut pas faire • Arrêter le MTX pour une simple virose ORL • Arrêter brutalement le MTX en cas d’hépatite B ou C connue, traitée et stabilisée (réactivation virale et hépatite fulminante) • Ajouter la Spéciafoldine TOUS les jours : blocage de l’action du MTX

Lymphome et MTX • Excès de LNH (?) et de MDH (x7) sous MTX – En début de traitement – Favorisé par l’exposition et la réactivation du virus EBV

• Formes nodales (=ganglionnaires) et extra-nodales – Estomac !!

• Régression en quelques semaines à l’arrêt du MTX – Surveillance car • non rémission > chimio QS • Rechute

• Idem sous agents anti-TNF Mariette X et al, Blood 2002; 99:3909-15.

Lioté F et al, J Rheumatol 1995;22:1174-8.

Vaccinations et MTX = immunodéprimé • Similaire en cas de corticothérapie 10 mg/j > 2 mois • Vaccins vivants CONTRE-INDIQUES – L’envisager avant mise sous MTX – Fenêtre en cours de traitement : 1-3 mois avant, 1 mois après – ROR, polio buvable, fièvre jaune (Afrique centrale, Amazonie, Guyane) – Évoquer la profession et les voyages d’agrément…

– Risque de réaction vaccinale grave (†) HCSP 2013

Vaccinations et MTX = immunodéprimé • Vaccins inactivés • DTPolio, coqueluche tous les 10 ans • Pneumocoque – Vaccin conjugué : Prévenar 13° 1 dose IM SC – Vaccin non conjugué : Pneumo23° > 2 mois plus tard – Moindre réponse Ac si Pneumo 23 sous MTX – PHRC national (J Morel) pour le Prévenar HCSP 2013

Grossesse et MTX • Avant mise sous MTX

*Visite du site du CRAT le 19/6/2014

– Souhait de grossesse à négocier – Contraception efficace/βHCG – Information sur le syndrome malformatif

• Prévision de grossesse : – Relais par Salazopyrine + HCQ pendant 2-3 mois – Arrêt du MTX et possibilité de fécondation 24 h après l’arrêt*

• Grossesse sous traitement – – – –

Arrêt du MTX Évaluation du risque au cas par cas Dépistage prénatal des malformations // échographie Déclaration au CRAT (http://www.lecrat.org)

Procréation masculine et MTX • MTX mutagène • Fertilité masculine : controverse (oligospermie ou non, azoospermie, réversible) • Faible information : 200 enfants de pères exposés sans malformation • Prudence malgré tout ! 3 mois de suspension (= 1 cycle de spermatogenèse) – Pas de relais par SAZP : oligo-asthénospermie – Relais par un agent anti-TNF

Apport systĂŠmatique en folates

Shea B et al, Cochrane Rev 2013

Apport systĂŠmatique en folates AF = AF

Shea B et al, Cochrane Rev 2013

FOIE Acide folinique

FOIE Acide folique

Bien connaître le MTX : une « obligation » pour tout rhumatologue/clinicien • Ajustement de dose et voie d’administration max 25 mg/semaine, un jour choisi et noté (ECN) • Folates systématiques : moins d’effets indésirables • Surveillance à long terme (foie ?)

• Meilleur taux de maintenance : 60% des PR à 6 ans de traitement !!

• « Que des avantages » : ancien (30 ans), peu (moins) coûteux, pratique