Faut-il désormais doser les anti-TNF et/ou leurs anticorps dans le suivi de la PR ?

Faut-il dĂŠsormais doser les anti-TNF et/ou leurs anticorps dans le suivi de la polyarthrite rhumatoĂŻde?

Denis Mulleman CNRS UMR 6239 Hopitaux Universitaires du Grand Ouest (HUGO)

Conflit d’intérêts potentiels

Soutien Recherche: Abbott Honoraires (rapport de congrès): Abbott, Schering-Plough Honoraires (présentations fmc): UCB, MSD, Amgen, Roche Invitations congrès nationaux ou inernationaux: Roche, BMS, Servier, Abbott Co-investigateur: Abbott, Roche, BMS, UCB, Wyeth, Schering-Plough 2

Biomédicaments anti TNF alpha

Acm chimériques infliximab (IgG1κ κ)

Acm humanisés

Acm intégralement humains adalimumab (IgG1κ κ) golimumab (IgG1κ)

Protéines de fusion etanercept (2 p75 - Fc IgG1) Certolizumab Pegol (Fab’ - PEG) 3

Les anti-TNF alpha: 4 enjeux pour la Recherche

4

PharmacocinĂŠtique des anti TNF

5

St.Clair EW et al. Arthritis Rheum 2002

Immunogénicité des anti TNF

Baert F et al. NEJM 2003 6

Faut-il dĂŠsormais doser les anti-TNF et/ou leurs anticorps dans le suivi de la polyarthrite rhumatoĂŻde?

?

7

Faut-il dĂŠsormais doser les anti-TNF et/ou leurs anticorps dans le suivi de la polyarthrite rhumatoĂŻde?

?

8

Faut-il désormais doser les anti-TNF et/ou leurs anticorps dans le suivi de la polyarthrite rhumatoïde?

Intérêt du Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) des anti TNF au cours de la PR

Rationnel Application clinique Objections

9

La pratique actuelle

?

SWITCH?

CHANGEMENT DE POSOLOGIE?

Critère réponse EULAR Tolérance 10

A quoi sert un STP?

Estimer l’exposition à un traitement d’un individu

Concentration résiduelle ou à l’équilibre Mesures répétées au cours du temps

Ajuster la posologie d’un individu pour améliorer l’effet et réduire le risque d’effet indésirables 11

Rationnel pour le STP

Relation concentration-réponse Variabilité Pharmacocinétique Immunogénicité & et Pharmacocinétique

12

Relation concentration-rĂŠponse

13

St.Clair et al. Arthritis Rheum 2002

Relation concentration-rĂŠponse

Rahman et al. Ann Rheum Dis 2007 14

Relation concentration-rĂŠponse

Mulleman et al. Ther Drug Monit 2010 15

Rationnel pour le STP

Relation concentration-réponse Variabilité Pharmacocinétique Immunogénicité & et Pharmacocinétique

16

VariabilitĂŠ PharmacocinĂŠtique

17

St.Clair et al. Arthritis Rheum 2002

Sources de variabilité Pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques

Poids, sexe

Polymorphismes du FcRn

Dose administrée

Concentration sanguine MTX

Immunogénicité

Activité de la maladie

Variabilité Pharmacocinétique

Exemple: Le MTX

● MTX + ○ MTX -

19

Maini R, Arthritis Rheum 1998

Sources de variabilité Pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques

Poids, sexe

Polymorphismes du FcRn

Dose administrée

Concentration sanguine MTX

Immunogénicité

Charge antigénique

Variabilité Pharmacocinétique

Exemple: L’immunogénicité ½ vie ATI - = 11 jours ½ vie ATI + = 2,3 jours

ATI = antibodies toward infliximab

21

21 Mulleman et al. manuscript

Sources de variabilité Pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques

Poids, sexe

Polymorphismes du FcRn

Dose administrée

Concentration sanguine MTX

Immunogénicité

Activité de la maladie

Variabilité Pharmacocinétique

Exemple: l’activité de la maladie

23

23 Bendtzen et al. Arthritis Rheum 2006

Rationnel pour le STP

Relation concentration-réponse Variabilité Pharmacocinétique Immunogénicité & et Pharmacocinétique

24

Immunogénicité et pharmacocinétique

25

Bendtzen et al. Arthritis Rheum 2006

Situations pratiques

Absence ou moindre réponse SWITCH?

AUGMENTATION DE POSOLOGIE?

Exposition?

Faible

(± ADA): augmentation de posologie Elevée: switch 26

Situations pratiques

Réaction à la perfusion/injection

PAS SWITCH?

SWITCH?

Immunisation?

ADA:

switch Pas ADA: rechercher une autre cause

27

Situations pratiques

Rémission DIMINUTION DE POSOLOGIE?

Exposition? élevée:

diminution contrôlée de la posologie Faible: maintenir 28

Algorithme décisionnel Principe de l’algorithme décisionnel pour le suivi thérapeutique pharmacologique des patients traités par anti-TNF alpha

Contrôle de l’activité de la maladie

Concentration sérique

Optimal

Acceptable

élevée

diminution de la posologie

Même

moyenne

Même posologie

Discuter l’augmentation de la posologie#*

faible

Même posologie§

Augmenter la posologie#

posologie*

Insuffisant Rotation

*: Une autre intervention thérapeutique pharmacologique ou non pharmacologique peut être proposée.

# La posologie ne peut être augmentée si a posologie maximale autorisée est atteinte et selon la tolérance clinique § : la posologie devra être ajustée de telle sorte que la concentration résiduelle soit au dessus du seuil immunogène 29

Mulleman et al. manuscript

AmĂŠliorer la rĂŠponse?

Mulleman et al. Arthritis Res Ther 2009 30

Objections

Quels seuils?

La PK n’explique pas toute la réponse Il manque des études comparatives

31

Algorithme décisionnel Principe de l’algorithme décisionnel pour le suivi thérapeutique pharmacologique des patients traités par anti-TNF alpha

Contrôle de l’activité de la maladie

?

Concentration sérique

Optimal

Acceptable

élevée

diminution de la posologie

Même

moyenne

Même posologie

Discuter l’augmentation de la posologie#*

faible

Même posologie§

Augmenter la posologie#

posologie*

Insuffisant Rotation

*: Une autre intervention thérapeutique pharmacologique ou non pharmacologique peut être proposée.

# La posologie ne peut être augmentée si a posologie maximale autorisée est atteinte et selon la tolérance clinique § : la posologie devra être ajustée de telle sorte que la concentration résiduelle soit au dessus du seuil immunogène 32

Mulleman et al. manuscript

Objections

Quels seuils?

La PK n’explique pas toute la réponse Il manque des études comparatives

33

Relation concentration-rĂŠponse

34

Bartelds et al. Annals Rheum Dis 2007

Objections

Quels seuils?

La PK n’explique pas toute la réponse Il manque des études comparatives

35

Conclusion

Arguments nombreux pour le STP des biomédicaments anti TNF alpha dans la PR Ce qu’il reste à faire:

Mieux connaître la concentration «cible» Garder à l’esprit les limites du STP Démontrer l’intérêt par une étude comparative 36

Remerciements

Service de Rhumatologie Philippe Goupille Jean Pierre Valat, Isabelle Griffoul-Espitalier, Saloua Mammou, Delphine Chu Miow Lin, Jean-Camille Méric, Francine Lauféron, Emilie Ducourau Equipe 7 GICC Gilles Paintaud Philippe Goupille, David Ternant, Emilie Ducourau, Anne-Claire Duveau, Céline Vignault Equipe 6 GICC Hervé Watier, Danielle Degenne, Charlotte Magdelaine-Beuzelin 37