Faut-il dĂŠsormais doser les anti-TNF et/ou leurs anticorps dans le suivi de la polyarthrite rhumatoĂŻde? Denis Mulleman CNRS UMR 6239 Hopitaux Universitaires du Grand Ouest (HUGO)
Conflit d’intérêts potentiels
Soutien Recherche: Abbott Honoraires (rapport de congrès): Abbott, Schering-Plough Honoraires (présentations fmc): UCB, MSD, Amgen, Roche Invitations congrès nationaux ou inernationaux: Roche, BMS, Servier, Abbott Co-investigateur: Abbott, Roche, BMS, UCB, Wyeth, Schering-Plough 2
Biomédicaments anti TNF alpha
Acm chimériques infliximab (IgG1κ κ)
Acm humanisés
Acm intégralement humains adalimumab (IgG1κ κ) golimumab (IgG1κ)
Protéines de fusion etanercept (2 p75 - Fc IgG1) Certolizumab Pegol (Fab’ - PEG) 3
Les anti-TNF alpha: 4 enjeux pour la Recherche
4
PharmacocinĂŠtique des anti TNF
5
St.Clair EW et al. Arthritis Rheum 2002
Immunogénicité des anti TNF
Baert F et al. NEJM 2003 6
Faut-il dĂŠsormais doser les anti-TNF et/ou leurs anticorps dans le suivi de la polyarthrite rhumatoĂŻde?
? 7
Faut-il dĂŠsormais doser les anti-TNF et/ou leurs anticorps dans le suivi de la polyarthrite rhumatoĂŻde?
? 8
Faut-il désormais doser les anti-TNF et/ou leurs anticorps dans le suivi de la polyarthrite rhumatoïde?
Intérêt du Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) des anti TNF au cours de la PR
Rationnel Application clinique Objections
9
La pratique actuelle
?
SWITCH?
CHANGEMENT DE POSOLOGIE?
Critère réponse EULAR Tolérance 10
A quoi sert un STP?
Estimer l’exposition à un traitement d’un individu
Concentration résiduelle ou à l’équilibre Mesures répétées au cours du temps
Ajuster la posologie d’un individu pour améliorer l’effet et réduire le risque d’effet indésirables 11
Rationnel pour le STP
Relation concentration-réponse Variabilité Pharmacocinétique Immunogénicité & et Pharmacocinétique
12
Relation concentration-rĂŠponse
13
St.Clair et al. Arthritis Rheum 2002
Relation concentration-rĂŠponse
Rahman et al. Ann Rheum Dis 2007 14
Relation concentration-rĂŠponse
Mulleman et al. Ther Drug Monit 2010 15
Rationnel pour le STP
Relation concentration-réponse Variabilité Pharmacocinétique Immunogénicité & et Pharmacocinétique
16
VariabilitĂŠ PharmacocinĂŠtique
17
St.Clair et al. Arthritis Rheum 2002
Sources de variabilité Pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques
Poids, sexe
Polymorphismes du FcRn
Dose administrée
Concentration sanguine MTX
Immunogénicité
Activité de la maladie
Variabilité Pharmacocinétique
Exemple: Le MTX
● MTX + ○ MTX -
19
Maini R, Arthritis Rheum 1998
Sources de variabilité Pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques
Poids, sexe
Polymorphismes du FcRn
Dose administrée
Concentration sanguine MTX
Immunogénicité
Charge antigénique
Variabilité Pharmacocinétique
Exemple: L’immunogénicité ½ vie ATI - = 11 jours ½ vie ATI + = 2,3 jours
ATI = antibodies toward infliximab
21
21 Mulleman et al. manuscript
Sources de variabilité Pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques
Poids, sexe
Polymorphismes du FcRn
Dose administrée
Concentration sanguine MTX
Immunogénicité
Activité de la maladie
Variabilité Pharmacocinétique
Exemple: l’activité de la maladie
23
23 Bendtzen et al. Arthritis Rheum 2006
Rationnel pour le STP
Relation concentration-réponse Variabilité Pharmacocinétique Immunogénicité & et Pharmacocinétique
24
Immunogénicité et pharmacocinétique
25
Bendtzen et al. Arthritis Rheum 2006
Situations pratiques
Absence ou moindre réponse SWITCH?
AUGMENTATION DE POSOLOGIE?
Exposition? Faible
(± ADA): augmentation de posologie Elevée: switch 26
Situations pratiques
Réaction à la perfusion/injection
PAS SWITCH?
SWITCH?
Immunisation? ADA:
switch Pas ADA: rechercher une autre cause
27
Situations pratiques
Rémission DIMINUTION DE POSOLOGIE?
Exposition? élevée:
diminution contrôlée de la posologie Faible: maintenir 28
Algorithme décisionnel Principe de l’algorithme décisionnel pour le suivi thérapeutique pharmacologique des patients traités par anti-TNF alpha
Contrôle de l’activité de la maladie
Concentration sérique
Optimal
Acceptable
élevée
diminution de la posologie
Même
moyenne
Même posologie
Discuter l’augmentation de la posologie#*
faible
Même posologie§
Augmenter la posologie#
posologie*
Insuffisant Rotation
*: Une autre intervention thérapeutique pharmacologique ou non pharmacologique peut être proposée.
# La posologie ne peut être augmentée si a posologie maximale autorisée est atteinte et selon la tolérance clinique § : la posologie devra être ajustée de telle sorte que la concentration résiduelle soit au dessus du seuil immunogène 29
Mulleman et al. manuscript
AmĂŠliorer la rĂŠponse?
Mulleman et al. Arthritis Res Ther 2009 30
Objections
Quels seuils? La PK n’explique pas toute la réponse Il manque des études comparatives
31
Algorithme décisionnel Principe de l’algorithme décisionnel pour le suivi thérapeutique pharmacologique des patients traités par anti-TNF alpha
Contrôle de l’activité de la maladie
?
Concentration sérique
Optimal
Acceptable
élevée
diminution de la posologie
Même
moyenne
Même posologie
Discuter l’augmentation de la posologie#*
faible
Même posologie§
Augmenter la posologie#
posologie*
Insuffisant Rotation
*: Une autre intervention thérapeutique pharmacologique ou non pharmacologique peut être proposée.
# La posologie ne peut être augmentée si a posologie maximale autorisée est atteinte et selon la tolérance clinique § : la posologie devra être ajustée de telle sorte que la concentration résiduelle soit au dessus du seuil immunogène 32
Mulleman et al. manuscript
Objections
Quels seuils? La PK n’explique pas toute la réponse Il manque des études comparatives
33
Relation concentration-rĂŠponse
34
Bartelds et al. Annals Rheum Dis 2007
Objections
Quels seuils? La PK n’explique pas toute la réponse Il manque des études comparatives
35
Conclusion
Arguments nombreux pour le STP des biomédicaments anti TNF alpha dans la PR Ce qu’il reste à faire:
Mieux connaître la concentration «cible» Garder à l’esprit les limites du STP Démontrer l’intérêt par une étude comparative 36
Remerciements
Service de Rhumatologie Philippe Goupille Jean Pierre Valat, Isabelle Griffoul-Espitalier, Saloua Mammou, Delphine Chu Miow Lin, Jean-Camille Méric, Francine Lauféron, Emilie Ducourau Equipe 7 GICC Gilles Paintaud Philippe Goupille, David Ternant, Emilie Ducourau, Anne-Claire Duveau, Céline Vignault Equipe 6 GICC Hervé Watier, Danielle Degenne, Charlotte Magdelaine-Beuzelin 37