AntiTNF hépato

Toxicité hépatique des anti-TNFα Pr René-Marc FLIPO Dr Alexandre LOUVET Service de Rhumatologie et des Maladies de l’Appareil Digestif Centre Hospitalier et Universitaire de Lille Université de Lille 2

« … Qu’en pensez-vous ? … »

Quelques mots sur l’hépatotoxicité médicamenteuse

Introduction: l’hépatotoxicité

• • • • •

Fréquence mal connue Médicament souvent retiré du marché si prévalence >1% Risque global estimé à 1/10.000-100.000 Importance de la pharmacovigilance (essais de phase III) Champion toutes catégories: paracétamol

Larrey Gastroenterol Clin Biol 2009

Diagnostic biologique

ALAT > 3N

PAL > 2N

Critère d’alarme: ictère

Navarro and Senior N Engl J Med 2006

Mécanismes de l’hépatotoxicité

Lee N Engl J Med 2003 Au et al. Aliment Pharmacol Ther 2011

Mécanismes de l’hépatotoxicité • • •

Hépatite toxique (surdosage): liée à une agression directe par la molécule ou ses métabolites Ex: paracétamol Hépatite idiosyncrasique (non toxique): – Métabolique: surtout cytolytique, non liée à l’immunité Ex: isoniazide – Immunoallergique: liée à des néoantigènes, manifestations d’hypersensibilité (fièvre, PNE, éruption cutanée). Récidivent vite en cas de réintroduction du médicament.

Ex: sulfaméthoxazole – Auto-immune: est une hépatite immuno-allergique avec formation d’auto-anticorps Ex: nitrofurantoïne Larrey Gastroenterol Clin Biol 2009

Réactions idiosyncrasiques

Lee N Engl J Med 2003

Démarche diagnostique

Navarro and Senior N Engl J Med 2006

L’épineux problème du délai

• Considéré comme évocateur si entre 7 jours et 3 mois après le début du médicament • Durée courte possible (24 à 48 heures) si exposition antérieure • Imputabilité possible si diminution ≥50% des transaminases dans la semaine suivant l’arrêt

Eléments à prendre en compte

Navarro and Senior N Engl J Med 2006

Fichier Hépatox

Fichier Hepatox : Infliximab

Fichier Hepatox : etanercept et adalimumab

Un petit rappel sur « Foie et PR » … ⇒ Le « foie rhumatoïde » n’existe pas … (foie « inflammatoire » et HMG …) ♦ Hépatites médicamenteuses (Antalgiques … AINS … DMARDs … Biomédicaments …) ♦ Hépatopathies associées non « spécifiques » - Alcoolique - Virale (VHB, VHC) ♦ Associations « spécifiques » -Amylose hépatique - Hyperplasie nodulaire régénérative (syndrome de Felty et VR …)

- CBP, cholangite sclérosante primitive…

- Hépatites auto-immunes

Toxicité hépatique des anti-TNFα

♦ Les hépatites « biologiques » (augmentation des transaminases) ♦ Les hépatites aiguës ♦ Les hépatites auto-immunes

♦ Hépatites virales et anti-TNFα

Toxicité hépatique des anti-TNFα ⇒ Que disent les « RCP » ? ⇒ Aucune contre-indication … ⇒ « Mises en garde et précautions d’emploi »

ADALIMUMAB

… RIEN …

ETANERCEPT

… Expérience limitée … aucun ajustement nécessaire chez les sujets avec insuffisance hépatique …

(→ 1 RCT, DA, Vs PL dans l’hépatite alcoolique : N = 48 … Résultats NS … avec mortalité à M6 > sous ETA …) ⇒ ETA « CI » si hépatite alcoolique « modérée à sévère »

Toxicité hépatique des anti-TNFα ⇒ « Que disent les « RCP » ?

INFLIXIMAB - Très rares cas de jaunisses et hépatites non infectieuses dont certaines ayant les caractéristiques d’HAI ont été observées …

- Cas isolés d’IH conduisant à une transplantation de foie ou décès sont survenus … (Tobon G et al. Clin Rheumatol 2007;26:578-81) - Si jaunisse ou élévation des transaminases ≥ 5 N … l’IFX doit être arrêté ⇒ Aucune proposition de surveillance biologique …

Toxicité hépatique des anti-TNFα ⇒ « Que disent les « RCP » ? « Effets indésirables » ADALIMUMAB

« Très fréquent » : élévation des enzymes hépatiques « Peu fréquent » : cholecystite et lithiase vésiculaire, hyperbilirubinémie, stéatose hépatique

→ Cytolyses hépatiques asymptomatiques et le plus souvent transitoires, malgré la poursuite du traitement → Le texte signalant, le plus souvent, une augmentation en

fréquence comparable à celle observée dans les bras placebo… → Aucune surveillance biologique mentionnée …

Toxicité hépatique des anti-TNFα ⇒ « Que disent les « RCP » ? « Effets indésirables »

ETANERCEPT

« Rare » : élévation des enzymes hépatiques

→ « Aucun examen de laboratoire n’est normalement nécessaire, en complément de la surveillance médicale attentive des patients »

Toxicité hépatique des anti-TNFα ⇒ « Que disent les « RCP » ? « Effets indésirables » INFLIXIMAB

« Fréquent » : augmentation des transaminases « Peu fréquent » : fonctions hépatiques anormales … « Rare » : hépatite « indéterminé » : insuffisance hépatique, hépatites auto-immunes, lésions hépatocellulaires, jaunisse

→ Un « gros » chapitre sur le sujet … cytolyses le plus souvent transitoires et asymptomatiques … avec tableau sur les fréquences … * PR (N = 375 – PL / 1087 IFX) → ≥ 3 N : 3,2 % Vs 3,9 % * R.Pso → ≥ 3 N : 0 % Vs 6,8 % * SPA → ≥ 3 N : 0 % Vs 9,5 % → Aucune surveillance biologique proposée …

Cytolyse hépatique et anti-TNFα ⇒ L’expérience du registre CORRONA (J. Sokolove et al. ARD 2010;69:1612-7)

♦ Cohorte US longitudinale, prospective (65 centres) ♦ Sélection des patients PR traités par anti-TNFα , ayant des transaminases normales à l’inclusion ♦ Analyse comparative de la toxicité hépatique :

Modèle 1

Anti-TNFα (prévalent) Vs DMARDs

Modèle 2

Anti-TNFα Vs MTX mono

Modèle .

Anti-TNFα (initiation) Vs DMARDs 6 841 PR

Cytolyse hépatique et anti-TNFα ⇒ L’expérience du registre CORRONA (J. Sokolove et al. ARD 2010;69:1612-7)

N = 6 841 PR ♦ ♦ ♦

Durée d’évolution moyenne = 10,6 ans Suivi moyen dans le registre = 17 mois ATCD « d’ »alcoolisme » … de 0 % (sous ADA) à 26 % des Pt (sous ETA) …

DMARDs ADA ETA IFX

: : : :

N = 4 147 N = 849 N = 1 383 N = 1 449

⇒ 25 522 contrôles biologiques - 3 contrôles en moyenne/pt/an… des transaminases

Cytolyse hépatique et anti-TNFα ⇒ L’expérience du registre CORRONA (J. Sokolove et al. ARD 2010;69:1612-7)

Cytolyse hépatique ↑ > 1 N … Fréquence globale sous anti-TNFα = 5,4 % 6,4 % ADA 4,8 % ETA 6,7 % IFX

(… et 5,8 % si monothérapie)

Cytolyse hépatique et anti-TNFα ⇒ L’expérience du registre CORRONA (J. Sokolove et al. ARD 2010;69:1612-7)

Cytolyse hépatique ↑ > 2 N … Fréquence globale sous anti-TNFα = 0,6 %

↑>3N

… Fréquence = 0,1 %

↑>5N

… Fréquence = 0,04 %

Cytolyse hépatique et anti-TNFα ⇒ L’expérience du registre CORRONA (J. Sokolove et al. ARD 2010;69:1612-7)

Cytolyse hépatique

⇒ OR ajustés (Vs DMARDs) allant de 1,00 à 1,58 …

Cytolyse hépatique et anti-TNFα ⇒ L’expérience du registre CORRONA (J. Sokolove et al. ARD 2010;69:1612-7)

Cytolyse hépatique

⇒ OR ajustés (Vs DMARDs) allant de 1,00 à 1,58 … (et selon les 3 modèles)

(TGO et/ou TGP > 1 N)

(TGO et/ou TGP > 2 N

Cytolyse hépatique et anti-TNFα ⇒ L’expérience du registre CORRONA (J. Sokolove et al. ARD 2010;69:1612-7)

Cytolyse hépatique ⇒ Influence sur la survie des traitements … comparable selon les 3 anti-TNFα … sans effet « durée » de traitement …

Survie du Tt anti-TNF non réduite dans l’ensemble chez les Pt ayant une augmentation des transaminases comparativement à ceux sans anomalie biologique

Cytolyse hépatique et anti-TNFα ⇒ L’expérience du registre CORRONA (J. Sokolove et al. ARD 2010;69:1612-7)

Cytolyse hépatique ⇒ Persistance dans le temps ♦ ↑ TGP constatée sur 1 210 visites … → Anomalie persistante la visite suivante dans 26,3 % des cas (N = 187) ♦ Si ↑ TGP > 2 N … 29,8 % conservent une valeur > 1 N la visite suivante et 11,8 % ≥ 2 N … ♦ 91 patients (sur 634) soit 14,4 % vont conserver une des transaminases sur plus de 3 visites consécutives … normalisation la visite suivante dans 41,9 % si ≥ 1 N et dans 51,5 % si ≥ 2 N

Hépatotoxicité des anti-TNFα ⇒ Hépatites aiguës ⇒ Quelques observations bien documentées avec biopsie hépatique (A. Haenning et al. GCB 2010;34:e7-e8)

⇒ Surtout décrites avec l’infliximab … * Première mise en garde de la FDA en Décembre 2004 * Estimation à 1/16500 PA * De type idiosyncrasique MAIS …

→ l’étude de S. Suissa et al. (Am J Med 2004;117:87-92) - Etude cas-témoins - N = 41885 PR traitées par DMARDs

⇒ SAE hépatiques : RR = 5,5 (1,2 – 24,6) en cas d’association à l’infliximab …

Hépatotoxicité des anti-TNFα ⇒ Hépatites aiguës - Observées après 2 semaines à 1 an de traitement - Plutôt chez des femmes - De type cytolytique (> cholestatique)

⇒ 17 observations considérées comme de potentielles HAI, de type I dans les 2/3 des cas …

(Mancini S. et a l. Intern Emerg Med 2010;5:193-200)

→ Présence d’AAN, anti-DNA ds et Ac. Anti ML …

HAI liée à l’infliximab • • • •

Surtout chez la femme (22-56 ans) Auto-Ac (anti-nucléaires surtout, anti-muscle lisse) HAI préexistante ou HAI de novo?

Aspect histologique proche de l’HAI classique (PBH++)

Khokar and Lewis Dig Dis Sci 2010 Mancini et al. Intern Emerg Med 2010 Aithal Nat Rev Rheumatol 2011

Hépatotoxicité des anti-TNFα ⇒ Hépatites aiguës ⇒ Hypothèse ♦ Clairance des complexes immuns (via le RcFc) dans les sinusoïdes hépatiques ♦ Activation des cellules de Kupffer ♦ Production de radicaux libres ⇒ Lésions hépatiques focales … d’où une fréquence potentiellement plus élevée avec Ac. monoclonaux versus etanercept…

(Aithal G. Nat Rev Rheumatol 2011;7:139-50)

HAI liée à l’infliximab: que faire?

• Arrêt de la molécule responsable • Normalisation du bilan hépatique dans le mois suivant l’arrêt • En cas de persistance d’anomalies biologiques, corticothérapie

Czaja Dig Dis Sci 2011

Hépatotoxicité des anti-TNFα ⇒ Hépatites aiguës

→ 1ère observation avec l’ADA publiée en 2011 … * Hépatite subaiguë chez un patient ayant un Rh. Psoriasique traité par ADA …

(S. Haegel et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2011;49:38-40)

Hépatotoxicité des anti-TNFα ♦ Importance des FR associés → → →

Traitements associés : MTX, LEFLU … AINS … Paracétamol …

Hépatopathies associées : stéatose et Rh. psoriasique …

Hépatite virale sous-jacente

♦ Caractère non « classe dépendant » * Rh. Pso, hépatotoxicité de l’ADA → Efficacité et bonne tolérance de l’ETA (M. Massaroti et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2009;22:547-9)

* PR, hépatotoxicité de l’IFX → Excellente tolérance de l’ETA (K.M. Carlsen et al. Clin Rheumatol 2009;28:1001-3)

* Crohn, hépatotoxicité de l’IFX → Excellente tolérance de l’ADA (A. Haennig et al. GCB 2010;34:e7-e8)

Hépatotoxicité des anti-TNFα

⇒ 4 observations antérieures signalant la bonne tolérance potentielle de l’ETA après cytolyse sous IFX ♦ Wahie S et al. Clin Exp Dermatol 2006;31:460-1

♦ Garcia Aparicio AM et al. Clin Rheumatol 2007;26:811-3 ♦ Thiefin G et al. JBS 2008;75:737-9 ♦ Becker H et al. Clin Rheumatol 2008;27:1597-8

Hépatites auto-immunes et anti-TNFα ⇒ La revue de la littérature de M. Ramos-Casals et al.

(Medicine, Baltimore 2007;86:242-51)

♦ Analyse de la littérature entre Janvier 1990 et Décembre 2006 ♦

N = 233

-

- 226 patients (dont 83 % de PR)

→ 113 vascularites → 92 lupus induits → 24 pneumopathies interstitielles → 4 « autres »

Hépatites auto-immunes et anti-TNFα ⇒ La mise au point de P. Caramashi et al.

(JBS 2009;76:334-42)

« Anti-TNFα, auto-anticorps et maladies auto-immunes » Auto-Ac « … rarement, voire pas du tout … Ac. Antithyroïde, surrénales, endomysium, mitochondries, muscle lisse, microsomes hépatiques et rénaux » MAI … aucune hépatite auto-immune signalée …

Hépatites virales et anti-TNFα

Hépatite B et anti-TNFα ⇒ Il existe avec les différents anti-TNFα un risque potentiel de

réactivation … avec parfois hépatite fulminante mortelle … sous traitement ou à l’arrêt (restauration immunitaire) … et en particulier chez les sujets avec Ag HBs⊕ et absence de traitement antiviral

⇒ La revue générale de R. Perez-Alvarez et al.

(Medicine (Baltimore) 2011;90:359-71)

N = 257 ♦ 89 sujets Ag HBs ⊕ → 35 cas (39 %) avec réactivation sous anti-TNFα et réapparition de DNA viral …

Mais 23 % versus 62 % selon la prescription ou non d’un traitement préemptif ( p = 0,003)

Hépatite B et anti-TNFα (R. Perez-Alvarez et al. Medicine 2011;90:359-71)

N = 257 ♦ 168 sujets Ag HBs Ac anti- HBc ⊕ → 9 cas (5 %) de réactivation (dont 1 décès par hépatite fulminante)

Au total : → Apparition d’une cytolyse hépatique dans 42 % des cas → Fréquence de l’atteinte hépatique clinique estimée à 16 % → 5 cas d’IH aiguë conduisant à 4 décès → IFX > ETA

Hépatite B et anti-TNFα ⇒ Conduite à tenir … En concertation avec l’hépatologue …

Statut

Sérologie

Commentaires

Patient jamais infecté

Ag HBs négatif Ac anti-HBS négatif Ac anti-HBc négatif

Aucun risque de réactivation, mais possibilité d’infection

Patient vacciné

Ag HBs négatif Ac anti-HBs positif Ac anti-HBc négatif

Aucun risque, mais tenir compte du taux En France, le taux d’anti-HBs considéré comme protecteur est supérieur à 30 UI/L, mais dans d’autres pays il est supérieur à 100 UI/L

Infection chronique par le VHB

Ag HBs positif Ac anti-HBc positif Ac anti-HBs négatif Ag HBe variable selon degré de réplication

1) 2)

Il peut survenir une mutation du VHB avec perte de l’Ag HBs Risque élevé de réactivation sous chimiothérapie, immunosuppresseurs et anti-TNFα

Hépatite B apparemment guérie : Situation 1

Ag HBs négatif Ac anti-HBc positif Ac anti-HBs positif

1) 2)

La positivité de l’Ac anti-HBs suggère une immunité et une véritable guérison.

Le risque de réactivation d’une hépatite B est faible mais non nul, car certains de ces patients ont une infection occulte par le VHB. La mesure de l’ADN viral circulant est nécessaire avant mise sous anti-TNF α

Hépatite B apparemment guérie : Situation 2

Ag HBs négatif Ac anti-HBc positif Ac anti-HBs négatif

3) 1) 2) 3)

1) L’immunité est incertaine : certains patients ont une infection occulte par le VHB Un risque de réactivation est possible (risque faible à intermédiaire) sous IS et anti-TNFα La mesure de l’ADN viral circulant est indispensable avant mise sous antiTNFα

(E. Pertuiset. Reflexions Rhumatologiques 2011;15:42-4)

Hépatite B et anti-TNFα Conduite à tenir (M. Vigano et al. Expert Opin Biol Ther 2012;12:193-207)

♦ Si HBs Ag ⊕ : ♦ Si Ac anti-HBc ⊕ :

Envisager un Tt curatif ou prophylactique Simple surveillance préconisée (transaminase, charge virale)

67 patients (dont 59 PR) … aucun cas de réactivation après 6 mois de traitement (R. Caporalli et al. AR 2010;62:749-54)

58 patients (PR) … aucun cas de réactivation après 1 an de traitement anti-TNF (J. Lan et al. ARD 2011;70:1719-25)

Hépatite B et anti-TNFα Conduite à tenir (CRI, 2010)

D’après Barclay S. et al. (J. Clin Virol 2008;42:104-15)

Hépatite B et anti-TNFα Quel dépistage dans la « vraie vie » ?

(J. Stine et al. AR 2010;62:704-11)

♦ Etude transversale, par questionnaire en ligne (10 questions) ♦ 5 672 rhumatologues américains → 1000 sélectionnés au hasard ♦ 4 mois après diffusion des recommandations ACR 2008 (et 1 mois pour celles du CDC) → 138 réponses (15,3 %) ♦ Screening VHB systématique avant biothérapie dans 69 % des cas…

42 % avant initiation d’un DMARD … et 7 % pour les CS … ♦ Screening que chez les sujets à risque pour 34 des 42 rhumatologues n’effectuant pas de recherche systématique

Hépatite B et anti-TNFα Quel dépistage dans la « vraie vie » ?

(J. Stine et al. R 2010;62:704-11)

♦ Recherche de l’Ag HBs (92 %), des Ac. anti-HBs (51 %) et des Ac. anti-HBc (43 %) → 30 % des rhumatologues recherchent les 3 marqueurs → 7,4 % signalent avoir observé un cas de réactivation sous biothérapie (5,9 % sous DMARDs et 1,5 % sous CS) → 81 % des rhumatologues s’en remettent à l’avis de l’hépatologue

pour la décision et le choix d’un traitement prophylactique

Hépatite C et anti-TNFα

→ L’infection VHC dans la PR est de l’ordre de 0,65 % … soit une fréquence comparable à celle de la population générale française …

(J.F. Maillefert et al. ARD 2002;61:635-7)

→ Absence de risque reconnu de réactivation … voire même une action

plutôt bénéfique ! ♦ 1 RCT conduit avec l’etanercept

(Zein N et al. J Hepatol 2005;42:315-22)

→ De nombreuses publications dont la revue générale de Vigano M et al.

(Expert Opin Biol Ther 2012;12:193-207)

Vaccinations et Rhumatismes inflammatoires Les recommandations EULAR 2011 (S. van Assen et al. ARD 2011;70:414-22)

Recommandation n° 1

→ Les vaccinations à vérifier avant l’initiation du traitement Hémophilus influenzae b Hépatites A et B Papillomavirus Grippe Méningite Rougeole (femmes en âge de procréer) Pneumocoque Tétanos

Vaccinations et Rhumatismes inflammatoires Les recommandations EULAR 2011 (S. van Assen et al. ARD 2011;70:414-22)

Recommandation n° 11

« Hépatitis A and/or B vaccination is only recommended in patients with AIIRD at risk » (Grade II – III, force B – D, vote 9,13) → Peu de données → Efficacité de la vaccination contre l’hépatite B chez les

patients ayant un AIIRD

→ Risque élevé = voyages, résidence en pays d’endémie,

professions médicales, contacts…

→ A envisager en l’absence de protection (Ac)

Vaccinations et anti-TNFα Les recommandations de la Société Européenne d’Hépatologie (J. Hepatol 2009;50:227-42)

⇒ Vaccination contre l’hépatite B recommandée chez les sujets qui doivent prendre un traitement immunosuppresseur … … et surtout en présence de facteurs de risque (CRI 2010)

En pratique…

• Bilan systématique avant les anti-TNF (VHB!) • Suivi régulier du bilan hépatique chez les patients traités, en particulier dans les 3 premiers mois • Evaluer la chronologie et les éventuelles modifications du bilan avant la perfusion suivante (amélioration?)

• Avis spécialisé et PBH rapide en cas de suspicion d’HAI

BACK UP

Cas clinique

• Patient de 63 ans • Antécédents: – HTA, hypercholestérolémie – OH: 20g/j?

– Tabagisme à 30 paquets-années, interrompu – Diabète de type 2 – Rhumatisme psoriasique

Cas clinique

• Cytolyse chronique évoluant depuis 2 ans • Traité par étanercept de 2008 à 2010 (arrêté car perte d’efficacité) • Relais par adalimumab, arrêté rapidement car perte d’efficacité • Début d’un traitement par infliximab en avril 2010 (transaminases à 2N avant la première perfusion) • Septembre 2010: transaminases à 4N puis 6N • Décision de PBH

Cas clinique

Cas clinique

• • • •

Arrêt de la consommation d’alcool Perte pondérale Arrêt de l’infliximab en décembre 2010 Amélioration progressive des transaminases avec normalisation en février 2011 • Contre-indication du méthotrexate • Importance des co-morbidités