Suivi ostéoporose

OstĂŠoporose post mĂŠnopausique conduite et suivi du traitement

Pr Erick Legrand Service de Rhumatologie, Inserm U922 CHU Angers

Quand dĂŠbuter un traitement mĂŠdicamenteux ?

La décision est prise en tenant compte

 du contexte clinique : ménopause, corticothérapie, hypogonadisme, maladie inflammatoire  des fractures : nombre, localisation, conditions de survenue, conséquences  et du résultat de la densitométrie

Dans tous les cas, la patiente doit donner son accord pour le bilan paraclinique et un traitement de fond prolongé

Situation

Recommandation Précautions

Clinique

pour traiter

Fracture vertébrale

T-score < -1

Biologie

Fracture ESF

T-score < -1

Biologie

Fracture périphérique

T-score < -2

Biologie

AFSSAPS janvier 2006

Situation

Recommandation Précaution

Clinique

pour traiter

Absence de fracture

T-score < -2.5

Biologie

avec facteur de risque ménopause précoce, maigreur, tabac, ATCD familial, maladie inflammatoire, traitement inducteur de perte osseuse…

Absence de fracture mais Corticothérapie

AFSSAPS janvier 2006

T-score < -1.5

Biologie

Les signes d’alertes  Femme non ménopausée  Homme < 70 ans  Amaigrissement, fièvre, signes viscéraux  Cancer récent  Signes neurologiques  CRP élevée, augmentation des α 2 globulines  Pic monoclonal ou Hypogammaglobul < 6 gr/l  Hypercalcémie ou Hypocalcémie< 2 mmoles/l

Comment évaluer la gravité de l’ostéoporose?

La gravité de l’ostéoporose, qui va conditionner les choix thérapeutiques, dépend :

1- Du nombre et de l’intrication des facteurs de risque Ex : ménopause + maigreur + prednisone + tabagisme

2- De l’importance de la diminution de la densité osseuse T-score = -3, le risque fracturaire est multiplié par 8 T-score = -4, le risque fracturaire est multiplié par 16 MarshallD et al. BMJ 1996

3- De la présence et du nombre et de la sévérité des fractures vertébrales La présence d’une fracture asymptomatique multiplie par  2.2 le risque de fracture  1.7 le risque de fracture de l’ESF  7.4 le risque de fracture vertébrale  2.7 le risque de décès

(Pongchaiyakul C, JBMR 2005)

Il est capital de réaliser des radiographies 1- Devant toute douleur rachidienne après 55 ans 2- Devant une réduction de taille > 3 cm (/ 20 ans) 3- Devant une réduction de taille de 2 cm, entre deux consultations 4- Après 70 ans +++ 5- Après fracture ESF+++ 6- Si T-score < -3 7- Si OP + corticothérapie ou traitement inducteur de perte osseuse (Siminoski, Osteoporosis Int 2005)

Après une première fracture vertébrale, 20% des femmes vont présenter une nouvelle fracture dans un délai d’un an

Baseline

7 ans

OstĂŠoporose Qui et comment traiter?

Remarques prĂŠalables

I- Ne pas se précipiter!

La décision thérapeutique est prise, dans le calme, après 2 consultations, devant un bilan biologique normal, en tenant compte de 3 paramètres…

1. Des facteurs de risque clinique 2. Du résultat densitométrique 3.

Des fractures +++++++

Si la densitométrie est difficile à obtenir (sujets âgés, non mobiles, peu coopérants)

1.Il faut traiter les patient(e)s avec une fracture de l’ESF +++

2.Il faut traiter les patient(e)s qui ont une fracture vertébrale indiscutable sur les radiographies, non traumatique

II- Identifier les patientes prioritaires 1-Après une fracture de l’ESF ++++ Diminuer la mortalité 2-Après une fracture vertébrale +++ prévenir la récidive et le handicap 3-Après une fracture périphérique ++ Prévenir la récidive 4-Devant une densité basse avec facteurs de risque prévenir la première fracture

III- Améliorer les connaissances de la patiente 1- Expliquer la maladie avec des mots simples Fragilité osseuse, fractures spontanées, réduction de la taille sont plus simples que ostéoporose, densité minérale osseuse, capital osseux…

2- Donner le résultat de la densitométrie à la patiente avec un compte rendu lisible pour le profane; s’assurer qu’elle a compris le résultat.

4- Affirmer que le traitement, prévu pour une période de 4 à 5 ans, améliore la solidité osseuse et réduit le risque de fracture

5- Informer les patientes dès la première prescription sur  Les modalités de prise  Les objectifs thérapeutiques : réduire le risque de nouvelle fracture (et non diminuer les douleurs)  Les effets indésirables attendus… mais bénins

IV- Corriger la carence en vitamine D 1- Ne prescrire du calcium que si la patiente refuse les produits laitiers : 3 par jour sont suffisants 2- Doser la 25 hydroxy vitamine D Normal, Taux > 75 nmol/l: Uvédose 1 ampoule/ 3 mois 25 < Taux < 75 nmol/l : Uvédose 1 ampoule par mois pendant 3 mois puis 1 par trimestre Carence, Taux < 25 nmol/l : Uvédose 1 ampoule/mois pendant 4 mois puis 1 ampoule tous les 3 mois

Avantages et inconvénients comparés des traitements disponibles au cours de l’OP post ménopausique chez une patiente dont le bilan biologique est normal +++

Le THS

Avantages

 Réduit les symptômes climatériques +++  Réduit le risque de fracture vertébrale (-50%) et périphérique (-30%)  Réduirait le risque de cancer du colon (-15%)

Le THS

Inconvénients

 variables selon les modalités thérapeutiques : dose, durée, voie d’administration, choix du progestatif  Augmente le risque  de phlébite et embolie pulmonaire (RR X 2)  de cancer du sein (RR X 1.2)

La population cible du THS

 Femme entre 40 et 55 ans  En particulier si ménopause précoce  Avec des symptômes de ménopause  Penser à Suspendre le traitement si alitement ( risque de phlébite)

Le Raloxifène Avantages  Réduit le risque de fracture vertébrale (-40%)  Réduit le risque de cancer du sein (-60% à 8 ans)

Inconvénients Augmente le risque de phlébite (RR X 2) Efficacité antifracturaire non démontrée sur l’ESF

La population cible du raloxifène  Femme entre 50 et 70 ans  Sans ATCD de fracture de l’ESF  Pas plus d’une fracture vertébrale  Sans symptômes de ménopause

Trois précautions : 1.Ne pas le prescrire si ATCD de phlébite 2.Ne pas le prescrire si bouffées de chaleur 3.Suspendre le traitement si alitement

Les bisphosphonates Avantages  Réduit le risque de fracture vertébrale (-50 à 70%) le risque de fracture de l’ESF (-30 à 40%)  Formes galéniques multiples : comprimé quotidien, hebdomadaire, mensuel, IV trimestriel, IV annuel

Inconvénients  Risque d’ostéonécrose de la mâchoire : 1/100.000  Prise à jeun indispensable  Syndrome pseudogrippal pour les formes IV

La population cible des bisphosphonates  Femme entre 65 et 90 ans  Capable de respecter les conditions de prise à jeun ou donnant son accord pour un Traitement IV

Trois précautions : 1.Examiner la bouche; si mauvais état dentaire, différer le traitement, le temps des soins dentaires 2.Ne pas prescrire l’alendronate si oesophagite récente 3.Pour la voie IV : prévenir du risque de fièvre, myalgies et prescrire du paracétamol 3gr/j pendant 48H

Le Ranélate de Strontium Avantages  Réduit le risque de fracture vertébrale (-40%)  Réduit le risque de fracture périphérique (-15%)  Efficacité démontrée après 80 ans

Inconvénients  Excès de phlébites (RR 1.4)  Dress syndrome  Uniquement en prise quotidienne  Pas d’AMM aux USA (?)

Population cible : Femme > 70 ans, Echec ou refus des BP oraux ou IV

Le Tériparatide Avantages  Réduit le risque de fracture vertébrale (-65%)  Réduit le risque de fracture périphérique (-50%)  Amélioration de la formation et de la qualité osseuse  Bonne maintenance thérapeutique (> 80% à 1 an)

Inconvénients  Voie SC quotidienne  Coût X 10

Le Tériparatide Population cible  Ostéoporose sévère : deux fractures vertébrales  En première intention (ou après échec des BP)  OP sévère + corticothérapie

Précautions  Absence d’irradiation  Absence de cancer  Absence d’hyperparathyroïdie  Surveiller la calcémie à M3 et M6

Les Traitements ne sont pas concurrents mais complémentaires au fil du temps

Ménopause précoce------Cancer du sein---Fractures multiples 40 ans

50 ans

60 ans

70 ans

90 ans

THS-----------Raloxifène----------Bisphosphonates---------Ranelate ---OP Sévère --------Tériparatide--------

Organisation du suivi Consultations M3

M6

M12

Puis tous les ans

Tolérance, Réalité des prises, Fractures (?)

Mesurer la taille

Organisation du suivi Biologie M3 : 25 OH Vitamine D (si carence sévère) M12 : Rien ou 25 OH Vitamine D Réserver le dosage des marqueurs du remodelage osseux aux situations problématiques

Organisation du suivi DensitomĂŠtrie + radiographies du rachis Bilan initial Puis Ă 4 ou 5 ans

Quelle durée de traitement pour cette première séquence thérapeutique?

THS : 2 à 10 ans (ménopause précoce) Raloxifène : 8 ans; ne pas le prescrire au-delà de 70 ans Bisphosphonates : 5 à 7 ans, puis pause pendant 2 ans Ranélate de strontium : 5 ans Teriparatide : 18 mois (demande 24 mois en cours)

Quel délai entre la première et la deuxième séquences thérapeutiques?

THS : relai immédiat Raloxifène : relai immédiat Bisphosphonates : pause pendant 2 ans Ranélate de strontium : relai immédiat Teriparatide : relai immédiat, indispensable par des BP

Quelles sont les conséquences de la deuxième séquence thérapeutique

Beaucoup de questions!

Utilisation du Zoledronate après l’Alendronate Mac Clung, Bone 2007 - Etude Randomisée, double aveugle - 225 femmes traitées depuis au moins 1 an par alendronate (4 ans en moyenne) - Alendronate : 70 mg/ sem ou zolédronate : 5 mg /an Gain DMO au rachis à 1 an : Zol : + O.16 % ; Al : + O.8 % La rotation alendronate vers zolédronate n’induit pas de gain densitométrique particulier

Utilisation du denosumab après alendronate David L Kendler , Christian Roux

JBMR Decembre 2009

Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy 504 patientes ménopausées Age > 55 ans -2.0 <T-score< -4.0 Alendronate depuis au moins 6 mois Les gains osseux sont supérieurs si rotation de l’alendronate vers le denosumab

Utilisation du ranelate après les bisphosphonates Middleton, Barcelone 2008 Etude ouverte - 120 femmes : 60 ayant pris des BP, 60 naïves - RS : 2g jour + Calcium et Vit D - 96 femmes suivies à 6 mois , 65 femmes à 1 an DMO rachis à 1 an

BP 2.9 %

Sans BP 4.2 %

DMO hanche à 1 an

BP 0.5 %

Sans BP 3.6 %

Utilisation du Tériparatide après l’Alendronate ou le Raloxifène Ettinger B, JBMR 2004

59 femmes, traitées antérieurement par Raloxifene ou Alendronate pendant 18 à 36 mois. TPT 18 mois 6 mois plus tard, DMO rachis : Rlx : +5.2% Al : +0.5% 18 mois plus tard , DMO rachis : Rlx : +10.2% +4.1%

Al :

PTH au cours de l’Ostéoporose résistant aux BP

NS

Femmes + ostéoporose postménopausique -2,2 T-score (moyenne ± ET)

•

-2,0

NS

-2,4

Rachis lombaire Traitées ≥ 12 mois par bisphosphonates avec bonne observance -2,6

•

Col fémoral

-2,8

Hanche totale

< 0,05 Mais-3 avecp ≥ 1 nouvelle fracture ostéoporotique ou ↓ DMO > 3,5 %, -3,2 0

6

12

18

Mois

•

25 femmes PTH 20 µg/j s.c. pendant 18 mois

•

Biopsies à 0 et 18 mois

ASBMR 2008 - D’après Muche B. et al., Berlin, Allemagne, abstract 1172, actualisé

PTH au cours de l’Ostéoporose résistant aux BP DMO (DEXA)

Exemple de BO (µCT)

T-score (moyenne ± ET)

-2,0

Inclusion

NS

-2,2

6 mois

18 mois

NS

-2,4 Rachis lombaire

-2,6

Col fémoral

-2,8 -3

Hanche totale

p < 0,05

-3,2 0

6

12

18

Mois

ASBMR 2008 - D’après Muche B. et al., Berlin, Allemagne, abstract 1172, actualisé

Utilisation sĂŠquentielle tĂŠriparatide/ alendronate F Cosman, JBMR 2009

126 patientes Sous Alendronate depuis au moins 1 ans (I) Teriparatide pendant 15 mois (72) puis de nouveau Alendronate pendant 1 an (49) (II) Puis de nouveau Teriparatide pendant 15 mois (27)

(I) DMO Lombaire 6,2% P1NP + 120% (II) DMO lombaire 4,7% P1NP +60%

Utilisation de l’acide zolédronique après le tériparatide

Réponse densitométrique

22

21

ng/ml

Nombre de patients

0,5

25 20 11 3

2

1

Col Perte

Hanche totale Stabilité

-62,2 % -78,6 % -89,6 % 0

10

60

180

270

365

(ET [%]

9,3

23,7

27,3

52,9

37,6)

Jours

Corps entier

Gain

120

µg/ml

100

Rachis

-49,1 %

0

4

0 Rachis

-47,8 %

0,3

0,1

7 3

0,4

0,2

11

10

Évolution du sCTX (%)

0,6

30

30

Hanche

-17,8 %

Évolution du P1NP (%)

80 60 40

-74,5 %

-75,4 %

-58,1 %

-66,2 %

20

Stabilité

Gain

21/35 (60 %)

11/35 (31 %)

22/35 (63 %)

0 0

10

60

180

270

365

(ET [%]

23,7

14,4

15,4

69,3

29,1)

Jours

11/35 (31 %) ASBMR 2009 - D’après Tuthill K. et al., Cleveland, États-Unis, abstr. FR0351, actualisé

Combinaison PTH et acide zolédronique?

412 femmes ménopausées (âge : 65 ans) ostéoporotiques PTH + acide zolédronique (n = 137), PTH seule (n = 138) et acide zolédronique seul (n = 137) Variations DMO à 1 an

Variations DMO (%)

ZOL 5 mg + PTH(1-34) 20 µg 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

PTH(1-34) 20 µg

ZOL 5 mg

3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

13

26

39

52

Rachis lombaire Semaines

0

0

13

26

39

52

Fémur total Semaines

ASBMR 2009 - D’après Cosman F. et al., New York, États-Unis, abstr. 1025, actualisé

Après une séquence thérapeutique initiale, l’évolution de l’ostéoporose peut être Favorable

Absence de nouvelles fractures Amélioration ou stabilisation de la densité osseuse

Le deuxième traitement peut avoir plusieurs objectifs  Prolonger le résultat initial  Adapter le traitement à l’évolution du risque (risque de fracture de l’ESF)

1- Prolonger le résultat initial, avec une rotation des traitements THS

---------------------------

Raloxifène (Sein++)

Raloxifene

-------------------------

Bisphosphonates (FP++)

Bisphosph

-------------------------

Ranelate de strontium (?)

2- Adapter le traitement à l’évolution des risques Le risque de fracture de l’ESF croît avec l’âge, le handicap neurosensoriel… mais aussi celui de phlébite/EP Raloxifene

70 ans

Bisphosphonates

Ibandronate

70 ans

Autre BP

Après une séquence thérapeutique initiale, l’évolution de l’ostéoporose peut être Défavorable

L’évolution de l’ostéoporose peut être

Défavorable

- Nouvelle(s) fracture(s) non traumatique +++ - Diminution significative de la densité osseuse

Après 5 ans de Risédronate

50

(fx=107)

Contrôle

*

Risédronate 5 mg

40

*

49 %

50 %

30 (fx=65) 20 10 0 0

1

2

3

4

5

ans

* p < 0.001 Hosking D. et al., P.577W, ECTS 2001

S Adami, JBMR, 2006

Dans la vraie vie

ICARO Study

 880 patientes ménopausées fracturées  avec un traitement antirésorptif depuis 1 à 5 ans  alendronate (53.2%), risédronate (15.8%) ou raloxifène (11.2%)  suivi médian 2 ans (1- 4.5 ans)

25% des patientes avec une nouvelle fracture Incidence fracturaire annuelle 8.9%

Après une séquence thérapeutique initiale, l’évolution de l’ostéoporose peut être Défavorable

Mauvaise observance

Efficacité insuffisante

Mauvaise observance 1-Avouée par la patiente 2-Suspectée lors de l’interrogatoire  réticences exprimées vis-à-vis du traitement  terrain intolérant et allergique (à tout)  troubles mnésiques rendant l’observance impossible 3-Confirmée éventuellement par l’évolution défavorable des marqueurs?

Les marqueurs du remodelage osseux augmentent après la fracture

76 malades, 77 ans, 28 fractures vertébrales, 46 fractures de l’ESF NTX : 86 ± 58

->

214 ± 137

CTX : 416 ± 300

->

850 ± 611 Tahara et al. J Orthop Sci 2007

Mauvaise observance 1-Réticences : pédagogie, délai de réflexion, reprendre le même traitement 2- Effets secondaires : les analyser puis changer de molécule, mais pas forcément de classe 3- Oublis répétés, troubles mnésiques, patiente polymédicamentée : voie IV, voie SC

Efficacité insuffisante

Pourquoi?

Sous estimation initiale de la gravité de l’ostéoporose  Fractures vertébrales méconnues (Radio, VFA)  Dépression de la formation : corticothérapie, alcoolisme  Handicap neurosensoriel majeur avec chutes répétées Evolution de la perte osseuse en raison de comorbidités  Corticothérapie ++++  Anti estrogènes , surtout anti androgènes (+++)  Consommation de toxiques

Efficacité insuffisante Ostéoporose, grave avec plusieurs fractures vertébrales  Privilégier le tériparatide  BP injectables si refus ou CI du tériparatide Ostéoporose grave avec plusieurs fractures périphériques  Tériparatide si 2 FV  Discuter Zoledrolate ou Denosumab