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LNP - n° 342 jeudi 28 juin 2007
Focus
Risques liés aux médicaments: des plans pour les évaluer, les prévenir ou les minimiser Depuis fin 2005, des plans gestion des risques (PGR) sont mis en œuvre pour un certain nombre de spécialités disponibles sur le marché. Ces plans visent à suivre ces médicaments « dans leur vraie vie » et ont pour objectif d’évaluer et minimiser les risques de leur utilisation (optimisation du rapport bénéfice/risque). Les PGR prennent en compte les risques identifiés importants, potentiels non identifiés importants, ou encore les informations manquantes importantes (ex : populations non étudiées). Le point sous forme de questions-réponses. Quel est le cadre réglementaire du plan de gestion des risques?
auprès des autorités que celui-ci n’est pas nécessaire.
PGR : Plans de gestion des risques ou RMS : Risk management systems
Le PGR s’applique, en vertu de l’article 8 de la directive 2004/27/CE et de l’article 6 du Règlement (CE) N° 726/2004, aux médicaments enregistrés selon des procédures européennes (centralisées, de reconnaissance mutuelle et décentralisées) dans les situations définies (1). La transposition de ce dispositif en droit national est actuellement en cours, mais l’Afssaps a souhaité anticiper son développement en France.
Dans quelles situations?
Selon les notes explicatives communautaires, un PGR doit être obligatoirement déposé avec le dossier d’AMM pour: ■ une nouvelle substance active; ■ un biosimilaire; ■ un médicament générique, lorsqu’un problème de sécurité d’emploi a été identifié avec le médicament princeps. Un PGR peut être également déposé : ■ à la demande des autorités compétentes; ■ en cas de demande d’extension d’AMM impliquant un changement significatif (nouveau dosage, nouvelle voie d’administration, nouveau procédé de fabrication d’un produit issu des biotechnologies, nouvelle indication). La nécessité d’un PGR est dans ce cas discutée avec les autorités réglementaires. ■ sur l’initiative du titulaire de l’AMM. Dans le cas où aucun PGR n’est déposé, le laboratoire devra justifier
Un PGR est-il obligatoirement européen?
Le PGR européen est élaboré pour répondre à la problématique de gestion de risques lorsqu’elle a un intérêt communautaire. Au-delà d’un PGR européen, l’Afssaps a identifié un certain nombre de situations qui pourraient conduire à la mise en place d’un PGR national adapté qui pourrait répondre à des problématiques spécifiques nationales. Parmi ces situations: des conditions de délivrance différentes, des pratiques médicales ou une offre thérapeutique spécifiques, ou une épidémiologie particulière (ex: pneumocoque). À noter qu’un PGR peut être déposé après la mise sur le marché, au cas par cas, en fonction de nouvelles données de sécurité d’emploi, à la demande notamment de l’Afssaps, des comités techniques, des commissions nationales de pharmacovigilance et de celle des stupéfiants et psychotropes, ou à l’initiative de l’industriel.
Qui élabore un plan de gestion des risques?
La responsabilité de développer le PGR incombe au demandeur ou titulaire de l’AMM. Pour une nouvelle demande d’AMM, il est conseillé d’anticiper au plus tôt dans le développement du produit l’élaboration de son PGR au moyen, par exemple, d’avis scientifiques ou de réunions de concertation. Des demandes peuvent être formulées par les autorités de tutelle.
Quelles actions comprennent ces PGR? Les actions sont adaptées à chaque cas. Par exemple, la pharmacovigilance peut être renforcée et inclure la mise en œuvre de méthodes de surveillance active (réseaux sentinelles, registres). Classiquement, les PGR comprennent des études post-AMM. Il peut s’agir d’études observationnelles (bases de données ou ad hoc), d’essais cliniques complémentaires ou de toute autre étude jugée utile. Enfin des supports d’information à destination des professionnels de santé et des patients sont souvent demandés. Ils participent à la sécurité d’emploi et au bon usage du produit.
Quelle implication concrète pour les pharmaciens?
Les pharmaciens peuvent être concernés à différents niveaux étant donné leur rôle dans la dispensation des médicaments, leur contribution à l’information des patients ou encore la remontée d’informations de pharmacogivilance. Par exemple au moment de mise sur le marché d’Acomplia®, les pharmaciens ont été destinataires d’un guide élaboré par le laboratoire en vue de les sensibiliser à la prévention et à la minimisation des risques d’utilisation de ce nouveau médicament. Dans le cas de la buprénorphine, un certain nombre d’officinaux participe-
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ront aux études observationnelles qui ont été demandées. Leur contribution est essentielle pour évaluer le bon usage de cette molécule.
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Selon l’article 8 de la directive 2004/27/CE, une demande d’AMM doit comprendre une « description détaillée du système de pharmacovigilance et, le cas échéant, de gestion du risque que le demandeur mettra en place »
Qui suit et évalue ces PGR au sein de l’Afssaps?
Un département de la Surveillance des risques, du bon usage et de l’information sur les médicaments (SURBUM) a été créé en 2005 au sein de la Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques (DEMEB), placée sous la responsabilité d’Anne Castot. Ce département comprend une cellule PGR qui travaille en étroite relation avec la pharmacovigilance. Dans la mesure où des études postAMM peuvent être demandées par d’autres instances en France, une coordination a été organisée avec la Direction générale de la Santé (DGS) et la Haute Autorité de Santé (HAS) afin de partager l’information, éviter les doublons et clarifier les objectifs assignés aux études post-AMM. Depuis 2005, une centaine de PGR ont été évalués par l’Afssaps, soit dans le cadre de ses activités européennes (France désignée comme rapporteur pour une demande d’AMM centralisée), soit dans le cadre de ses activités nationales.
Liste des plans de gestion des risques nationaux (au 15 juin 2007) SPÉCIALITÉ
PGR FRANÇAIS : EXEMPLES DE MESURES PRÉVUES
EXJADE®
Diffusion d’une lettre sur le bon usage et la surveillance du traitement aux prescripteurs hospitaliers, aux établissements de transfusion sanguine, aux pharmaciens hospitaliers et aux médecins généralistes par le laboratoire le 4 janvier 2007, en accord avec l’Afssaps
18/04/07 (Novartis Pharma)
CHLORHYDRATE DE BUPRÉNORPHINE 16/04/07 (concerne les laboratoires Arrow, Schering Plough et Merck)
LUCENTIS® 10 mg/ml 16/04/07 (Novartis Europharm)
TYSABRI® 12/04/07 (Biogen Idec)
Où peut-on prendre connaissance des PGR?
L’Afssaps a ouvert une rubrique dédiée aux PGR sur son site internet. Dans un premier temps, seuls les PGR nationaux ou comprenant des dispositions complémentaires aux PGR européens y sont diffusés. Depuis l’ouverture de cet espace en février dernier, sept PGR ont été mis en ligne (mise en ligne non rétrospective). Les résumés des PGR européens sont eux disponibles sur le site de l’EMEA (voir European Public Assessment Report – EPAR). 1- cf « Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use » du 14 novembre 2005 et annexe C: « Template for EU Risk Management Plan (EU-RMP) », consultables sur le site de l’EMEA. (http://www.emea.europa.eu/htms/ general/direct/legislation/legislationhuman.htm)
ACOMPLIA® 28/03/07 (Sanofi-Aventis)
CHAMPIX® 11/02/07 (Pfizer)
INTRINSA® 07/02/07 (Procter&Gamble Pharmaceuticals)
- Sécurisation du produit, du stockage à la distribution ; - gestion spécifique de la pharmacovigilance (documentation précise des cas d’atteintes hépatiques, d’endocardites, etc ., documentation précise des cas de mésusages, d’abus, de pharmacodépendance ou d’usage détourné, transmission mensuelle des cas notifiés de pharmacovigilance et de pharmacodépendance, transmission mensuelle des chiffres de vente ) ; - à la demande de l’Afssaps, étude observationnelle appréciant l’impact de l’arrivée des génériques sur le marché (auprès des médecins, pharmaciens et patients) ; - suivi national renforcé de pharmacovigilance et de pharmacodépendance ; - réalisation d’une étude générale sur les traitements de substitution en collaboration l’Afssaps avec le réseau des Centres d’Évaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance (CEIP). - Etude d’utilisation ; - mise à disposition, par le laboratoire, de programmes d’éducation et d’information à destination des ophtalmologistes et à l’attention des patients (notice, livret d’information et CD audio, etc.). Le livret sera remis par l’ophtalmologiste traitant. - Réalisation d’une étude épidémiologique, avec la collaboration des neurologues français ; - programme d’éducation et d’information diffusé par le laboratoire. Il comprend un guide de prescription destiné aux neurologues, ainsi qu’un document d’information sur le traitement destiné aux patients et incluant une carte d’alerte ; - diffusion dès sa commercialisation d’une " Mise au point sur l’utilisation du Tysabri® " pour promouvoir le bon usage de ce médicament et minimiser les risques liés à son utilisation ; - mise en place d’un Groupe national référent Tysabri® composé d’experts pouvant être sollicités par les prescripteurs via un guichet électronique.
- Surveillance renforcée des effets indésirables et du risque de mésusage, - diffusion, au moment de sa commercialisation, d’une mise au point sur l’utilisation du produit (prescription et surveillance) pour favoriser son bon usage - évaluation du bon usage d’Acomplia® dans les conditions réelles de prescription, permettant d’évaluer un risque de mésusage (prescription hors AMM), notamment en France - Suivi national de pharmacovigilance - Tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être lié à la prise de Champix® doit être déclaré par les professionnels de santé au CRPV de rattachement géographique - Programme d’éducation et d’information des prescripteurs - suivi de pharmacovigilance assuré dès la mise à disposition du produit. - étude d’utilisation
Les PGR européens des spécialités enregistrées selon des procédures européennes comprennent d’autres mesures que celles citées (ex : tenue d’un registre pédiatrique pour Exjade®, dossier d’information patient, mesures sur le bon usage, etc.). La liste des PGR nationaux est consultable sur le site de l’Afssaps