L'obésité influence-t-elle l'efficacité des biothérapies by francis berenbaum

L’obésité influence-t-elle la réponse aux biothérapies ? Anaïs Gardette Hôpital Saint-Antoine Service de Rhumatologie du Pr Berenbaum Le 13/09/2013

Plan 1. Rationnel 1.1. Généralités 1.2. Tissu adipeux et inflammation 1.3. Tissu adipeux et pharmacodynamique 1.4. Choix des biothérapies étudiées 2. Objectif 3. Patients et Méthodes 4. Résultats 5. Discussion 6. Limites 7. Conclusion et Perspectives

Généralités Polyarthrite rhumatoïde (PR): maladie multifactorielle chronique du tissu synovial. Le plus fréquent des RIC : destruction ostéo-cartilagineuse et impotence fonctionnelle. Obésité: maladie multifactorielle chronique du tissu adipeux (TA) dont la prévalence augmente. Biothérapies : ont amélioré le pronostic structural et la qualité de vie des patients. Traitement coûteux avec de potentiels événements indésirables graves. Identification des marqueurs prédictifs de la réponse aux biothérapies

Tissu adipeux et inflammation

IMC normal

Obésité

Adipocytes

+++  taille

Cytokines pro-inflammatoires





Cytokines anti-inflammatoires





CRP



 5XN

L’augmentation du TA constitue un état pro-inflammatoire Bastard et al, J Clin Endocrinol Metab 2000

Rôle métabolique et endocrine de l’adipocyte

Capeau et al., MT Cardio, 2006

Adipocyte et inflammation: rôle des adipokines OBESITE

LEPTINE

ADIPONECTINE

RESISTINE

VISFATINE

INFLAMMATION



-  IL-6 , TNFα, IL-8, MMP -  Th1 -  IR

-  +/- corrélé avec activité - = Erosions - Anti-TNFα : sans effet



- / IL-6 et TNFα (BPM/HPM) -  IL1-RA et IL-10 -  IR

-  IL-6, IL-8 et MMP -  avec activité -  Erosions - Anti-TNFα  adiponectine

-  IL-6 et TNFα -  IR

- =/ avec activité - = Erosions - Anti-TNFα  résistine



Et aussi Vaspine, Chemerine…

-  IL-6 et TNFα, MMP -  IR

-  avec activité , liée au nombre de LB - =/ Erosions - Anti-TNFα: sans effet - RTX  visfatine

Tilg et al., Nat Rev Immunol 2006 Stavropoulos-Kalinoglou et al., Rheumatology 2011 Senolt et al., Cytokine 2011 Choi et al., ARD 2013

Tissu adipeux et inflammation

Dalmas et al., Trends Immunol 2011

Macrophage du TA et inflammation

Mallat et al. Nat Med 2011

Tissu adipeux et pharmacodynamique Biodisponibilité: rapport entre la quantité de médicament qui atteint le plasma et la quantité administrée. Non modifiée par l’obésité.

Distribution/Volume de distribution (Vd): rapport entre la concentration totale du médicament dans le corps et celle dans un compartiment donnée (proportion du médicament dans le secteur extra-vasculaire). Modifié par l’obésité.

Tissu adipeux et pharmacodynamique V.Distribution

Molécule -

Poids moléculaire Degré ionisation Liposolubilité Capacité à traverser mb biologiques

Liaison aux protéines plasmatiques

Facteurs tissulaires

Tissu adipeux et pharmacodynamique V.Distribution

Molécule -

Poids moléculaire Degré ionisation Liposolubilité Capacité à traverser mb biologiques

Liaison aux protéines plasmatiques

Facteurs tissulaires

Tissu adipeux et pharmacodynamique

C = compartiment central. P = compartiment périphérique. Les cercles représentent le degré d’adiposité.

Hanley et al., Clin Pharmacokinet 2010

Tissu adipeux et pharmacodynamique V.Distribution

MolĂŠcule

Liaison aux protĂŠines plasmatiques

Facteurs tissulaires

Tissu adipeux et pharmacodynamique V.Distribution

Molécule

Liaison aux protéines plasmatiques

Facteurs tissulaires

- ↑ alphaglycoprotéine - ↓ fraction libre = ↓ forme active du médicament Hanley et al., Clin Pharmacokinet 2010

Tissu adipeux et pharmacodynamique V.Distribution

Molécule

Liaison aux protéines plasmatiques

Facteurs tissulaires - ↑ taille des organes - ↓ Débit sanguin local

Hanley et al., Clin Pharmacokinet 2010

Tissu adipeux et pharmacodynamique V.Distribution

Diminué chez le patient obèse Molécule

Liaison aux protéines plasmatiques - ↑ alphaglycoprotéine - ↓ fraction libre = ↓ forme active du médicament

Facteurs tissulaires - ↑ taille des organes - ↓ Débit sanguin local

Infliximab (IFX)

Substance lipophobe Vd indépendant de la dose administrée = distribution au sein du compartiment vasculaire Voies d’élimination non identifiées ½ vie d’élimination 8 jours Co-administration avec Methotrexate (MTX) Klotz et al., Pharmacokinet 2007

Facteurs prédictifs de non réponse à l’IFX Nombre de patients

Odd Ratio (95%CI)

1.11 (1.04-1.18)

641

2.63 (1.31-5.26)

143

1.2 (1.05-1.37)

Tabac

1612

1.3 (1.01-1.67)

Hyrich et al., Rheumatology 2006

AC anti-IFX

218

2.04 (1.09-3.7)

Krintel et al, Rheumatology 2013

IMC élevé

Référence Klaasen et al., Arthritis Rheum 2011 Gremese et al., Arthritis Care Res 2013 Heimans et al., Arthritis Care Res 2013

Rituximab (RTX)

Déplétion immédiate en LB périphériques Repopulation à partir de la 24eme semaine Substance lipophile ½ vie d’élimination 21 jours Paramètres inchangés en cas de réponse inadéquate aux anti-TNFα

Ng CM et al, J Clin Pharmacol 2005

Facteurs prédictifs de réponse au RTX Bonne réponse

Nombre de patients

Odd Ratio (95%CI)

Référence

FR+ et ACPA+

208

3.5 (1.6-7.6)

Sellam et al., Arthritis Rheum 2011

Taux élevé IgG

208

2.11 (1.02-4.33)

Sellam et al., Arthritis Rheum 2011

CCL-19 (B-cell chemokine)

208

1.48 (1.06-2.06)

Sellam et al., Arthritis Rheum 2013

187

2.3 (1.4-3.9)

Arts et al., Ann Rheum Dis 2011

118

Das et al., ARD 2013

Mauvaise réponse? Statines Statines

Facteurs prédictifs de réponse au RTX Bonne réponse

Nombre de patients

Odd Ratio (95%CI)

Référence

FR+ et ACPA+

208

3.5 (1.6-7.6)

Sellam et al., Arthritis Rheum 2011

Taux élevé IgG

208

2.11 (1.02-4.33)

Sellam et al., Arthritis Rheum 2011

CCL-19 (B-cell chemokine)

208

1.48 (1.06-2.06)

Sellam et al., Arthritis Rheum 2013

187

2.3 (1.4-3.9)

Arts et al., Ann Rheum Dis 2011

118

Das et al., ARD 2013

Mauvaise réponse? Statines Statines

IMC jamais étudié

Objectifs

1. Confirmer l’impact négatif de l’IMC sur la réponse à l’IFX dans la PR 2. Etudier l’impact de l’IMC sur la réponse au RTX dans la PR

Patients et méthodes Etude rétrospective monocentrique incluant tous les patients atteints de PR selon les critères ACR 1987 ayant reçu de l’IFX ou du RTX. Données à l’inclusion

Evaluation à M0 et M6

Démographiques: sexe, âge Cliniques: IMC, DEM, DMARDs, biothérapie antérieure Immunologiques: FR, ACPA Radiologiques: érosions

NAD NAG EVA douleur Consommation CTC VS CRP

Patients et méthodes Critère principal de jugement: ↓ DAS28 ≥ 1.2 à M6 Critères secondaires: Bonne réponse EULAR (↓ DAS28 > 1.2 et DAS28 < 3.2) à M6 Rémission EULAR (DAS28 < 2.6) à M6

Flow chart IFX

RTX

Caractéristiques des patients à l’inclusion Infliximab

Rituximab

49.1 [41.8-55.6]

53.5 [45.7-61.2]

64 (83)

93 (82)

8.0 [2-12]

8.5 [4.0-16.0]

Facteur rhumatoïde (% positivité)

Anti-CCP (% positivité)

26.6 [22.3-30.5]

26.8 [23.8-31.1]

5.6 [4.3-6.4]

5.1 [4.1-6.0]

28 [16-40]

28 [16-42]

14 [5-30]

11.0 [5.0-19.7]

DMARDs, n (%)

67 (87)

85 (75)

Traitement antérieur par anti-TNFa, n (%) Corticoïdes (mg/jour), médiane [IQR]

20 (26)

72 (63)

10.0 [6-12]

9 [5-10]

Age (années), médiane [IQR] Sexe féminin, n (%) Durée de la maladie (années), médiane [IQR]

IMC (kg/m2), médiane [IQR] Erosions radiologiques (% de patients) DAS28, médiane [IQR] VS (mm), médiane [IQR] CRP (mg/dl), médiane [IQR]

Caractéristiques des patients à l’inclusion Infliximab

Rituximab

IMC<25 n=25

IMC 25-30 n=29

IMC>30 n=22

IMC<25 n=38

IMC 25-30 n=41

IMC>30 n=35

45.8 ± 11.3

47.9 ± 10.0

51.4 ± 10.5

50.8 ± 14.0

54.1 ± 10.3

55.2 ± 11.0

9.7 ± 11.7

9.1 ± 6.7

8.2 ± 6.8

11.9 ± 8.1

8.5 ± 7.8

12.7 ± 8.7

FR + (%)

ACPA + (%)

5.3 ± 1.6

5.5 ± 1.4

5.3 ± 1.1

5.1 ± 1.3

5.3 ± 1.3

4.7 ± 1.3

23.3 ± 32.6

22.1 ± 22.4

19.9 ± 26.6

16.7 ± 20.6

19.6 ± 24.0

15.1 ± 15.9

DMARDS (%)

Anti-TNFa (%)

Age (années) Sexe (% femmes) Durée maladie (années)

DAS28 CRP (mg/l)

* P=0.04 pour poids normal vs. surpoids ; P=0.01 pour obésité vs. surpoids

Répondeurs à 6 mois Infliximab (n=77)

↓ DAS28 ≥ 1.2

Bonne réponse EULAR

Rémission EULAR

Rituximab (n=114)

% Réponse Total Normal / surpoids / obésité

% Réponse Total Normal / surpoids/ obésité

53.9 (41)

38.6 (44)

64 / 59 / 36

36.8 / 41.6 / 37.1

23.7 (18)

23.7 (27)

32 / 28 / 9

21.1 / 21.9 / 28.6

13.2 (10)

21.1 (24)

16 / 20.7 / 0

18.4 / 17.1 / 28.6

Répondeurs à 6 mois Infliximab (n=77)

↓ DAS28 ≥ 1.2

Bonne réponse EULAR

Rémission EULAR

Rituximab (n=114)

% Réponse Total Normal / surpoids / obésité

% Réponse Total Normal / surpoids/ obésité

53.9 (41)

38.6 (44)

64 / 59 / 36

36.8 / 41.6 / 37.1

23.7 (18)

23.7 (27)

32 / 28 / 9

21.1 / 21.9 / 28.6

13.2 (10)

21.1 (24)

16 / 20.7 / 0

18.4 / 17.1 / 28.6

Répondeurs à 6 mois Infliximab (n=77)

↓ DAS28 ≥ 1.2

Bonne réponse EULAR

Rémission EULAR

Rituximab (n=114)

% Réponse Total Normal / surpoids / obésité

% Réponse Total Normal / surpoids/ obésité

53.9 (41)

38.6 (44)

64 / 59 / 36

36.8 / 41.6 / 37.1

23.7 (18)

23.7 (27)

32 / 28 / 9

21.1 / 21.9 / 28.6

13.2 (10)

21.1 (24)

16 / 20.7 / 0

18.4 / 17.1 / 28.6

Réponse EULAR selon les 3 sous-groupes d’IMC

Influence de l’IMC selon les 3 sous-groupes sur la réponse à l’IFX à M6 après analyse MV

Infliximab Critères de réponse ↓ DAS28>1.2, OR [IC] Bonne réponse EULAR, OR [IC] Rémission EULAR, OR [IC]

Rituximab

OR (95%IC)

0.88 [0.79-0.98]

0.0251

0.97 [0.89-1.06]

0.4870

0.87 [0.76-0.99]

0.0334

0.99 [0.90-1.09]

0.8068

0.88 [0.75-1.04]

0.1452

0.97 [0.87-1.09]

0.6242

Distribution de l’IMC en fonction de la réponse à l’IFX à M6 après analyse MV

Répondeurs

Non répondeurs

OR [95%CI]

(R vs. NR) ↓DAS28>1.2

Bonne réponse EULAR Rémission EULAR

IMC (Médiane [IQR])

25.5 [22.3-28.3]

28 [23.2-32.5]

0.17 [0.03-0.92]

0.0251

IMC (Médiane [IQR])

25.3 [22.3-28.3]

28.0 [23.2-32.5]

0.87 [0.76-0.99]

0.0334

IMC (Médiane [IQR])

25.3 [21.9-26.4]

27.5 [23.2-30.9]

0.88 [0.75-1.04]

0.1452

Distribution de l’IMC en fonction de la réponse au RTX à M6 après analyse MV

Répondeurs

Non répondeurs

OR [95%CI]

(R vs. NR) ↓DAS28>1.2

IMC Médiane [IQR]

Bonne réponse EULAR

IMC Médiane [IQR]

Rémission EULAR

IMC Médiane [IQR]

26.9 [24.1-90.1] 26.8 [23.2-31.6] 0.97 [0.89-1.06]

0.4870

27.7 [24.3-30.7] 26.7 [22.3-31.5] 0.99 [0.90-1.09]

0.8068

26.9 [24.1-30.8] 26.8 [23.2-31.5] 0.97 [0.87-1.09]

0.6242

IMC et Réponse EULAR

Ottaviani, Arthritis Res Ther 2012

Discussion IMC élevé = facteur prédictif de mauvaise réponse aux anti-TNF ? Effet classe ? Dans la PR à M6 - Effet similaire IMC: ETN & ADA (Gremese, EULAR 2013; Visman, EULAR 2013) - Effet positif de la perte de poids sur la réponse aux anti-TNF (Di Minno, ARD 2013)

- Pas d’étude de l’IMC sur la réponse au TCZ et à l’Abatacept

Discussion IMC élevé = facteur prédictif de mauvaise réponse à l’IFX dans la PR à M6 En accord avec études précédemment publiées: - PR (Klaasen, Arthritis Rheum 2011; Gremese, Arthritis Care Res 2013 ) - PR récentes (Heimans, Arthritis Care Res 2013) - Autres RIC: SPA (Ottaviani, Arthritis Res Ther 2012), Rpso (Eder, EULAR 2013) Influence de l’IMC sur la réponse à un traitement par IFX indépendamment des processus physiopathogéniques spécifiques des rhumatismes inflammatoires chroniques

Discussion Obésité/IFX: hypothèse physiopathologique (1) Rôle pro-inflammatoire des adipokines ?

Discussion Obésité/IFX: hypothèse physiopathologique (1) Rôle pro-inflammatoire des adipokines ? – Taux de CRP similaires dans nos sous-groupes d’IMC – IMC indépendant de la CRP

Discussion Obésité/IFX: hypothèse physiopathologique (1) Rôle pro-inflammatoire des adipokines ? – Taux de CRP similaires dans nos sous-groupes d’IMC – IMC indépendant de la CRP Absence dosage d’adipokines ne permet pas d’exclure formellement leur rôle

Discussion Obésité/IFX: hypothèse physiopathologique (2) Modifications pharmacodynamiques ?

Discussion Obésité/IFX: hypothèse physiopathologique (2) Modifications pharmacodynamiques ? – Variations inter-individuelles de [IFX] sérique dans la PR malgré posologie adaptée au poids (Bendtzen, Arthritis Rheum 2006)

– Impact négatif de l’IMC + important sous IFX que sous ETN ou ADA (Gremese, Arthritis Care Res 2013; Shrestha, EULAR 2013)

– Drogue non-lipophile et Perfusion tissulaire ↓ dans obésité (Hanley, Clin Pharmacokinet 2010)

– Impact négatif de l’IMC + important sous IFX que sous ETN ou ADA (Gremese, Arthritis Care Res 2013; Shrestha, EULAR 2013)

– Drogue non-lipophile et Perfusion tissulaire ↓ dans obésité (Hanley, Clin Pharmacokinet 2010)

L’augmentation de l’IMC s’accompagne d’une diminution du Vd ?

Discussion Obésité/IFX: hypothèse physiopathologique (3) Existe-t-il un lien entre IMC et immunogénicité anti-IFX ?

Discussion Obésité/IFX: hypothèse physiopathologique (3) Existe-t-il un lien entre IMC et immunogénicité anti-IFX ? – Pas de donnée sur l’influence de l’obésité sur l’immunogénicité dirigée contre l’IFX dans la PR – MTX, limitant formation AC anti-IFX, similaire dans les différents sous groupes d’IMC

Discussion Obésité/IFX: hypothèse physiopathologique (3) Existe t il un lien entre IMC et immunogénicité anti-IFX ? – Pas de donnée sur l’influence de l’obésité sur l’immunogénicité dirigée contre l’IFX dans la PR – MTX, limitant formation AC anti-IFX, similaire dans les différents sous groupes d’IMC

Limite supplémentaire de l’étude: nécessité d’une étude prospective

Discussion Obésité/RTX IMC élevé = facteur non prédictif de mauvaise réponse au RTX dans la PR à M6 Aucune autre étude publiée à notre connaissance

Discussion Obésité/RTX: hypothèse physiopathologique (1) Liposolubilité différente des molécules ? – IFX = molécule lipophobe = limitation du Vd – RTX = molécule lipophile = pas de limitation du Vd

Pourrait expliquer une influence différente de l’IMC

Discussion Obésité/RTX: hypothèse physiopathologique (2) Rôle du LB dans le switch M2 vers M1 Rôle LB dans l’état proinflammatoire TA au cours de l’obésité (IR) Efficacité RTX ds l’IR

Mallat et al., Nat Med 2011 Winer et al, Nat Med 2011 Coll et al., N Engl J Med 2004

Discussion Obésité/RTX: hypothèse physiopathologique (2) Rôle du LB dans le switch M2 vers M1 Rôle LB dans l’état proinflammatoire TA au cours de l’obésité (IR) Efficacité RTX ds l’IR

Pas d’influence de l’IMC

Limites Etude rétrospective Pas d’étude pharmacodynamique +++ Pas de recherche d’immunogénicité anti-IFX Pas de mesure directe de la masse grasse. IMC reflet MG ? Pas de dosage des adipokines

Conclusion Obésité = facteur prédictif négatif de réponse à l’IFX mais pas au RTX Dans la PR, la SPA et le Rpso sous anti-TNFα Pas d’étude sous TCZ ou Abatacept

Conclusion Obésité = facteur prédictif négatif de réponse à l’IFX mais pas au RTX Dans la PR, la SPA et le Rpso sous anti-TNFα Pas d’étude sous TCZavec ouleAbatacept En accord concept de médecine personnalisée, ces résultats pourraient aider le médecin dans le choix ou la posologie des agents biologiques chez les patients obèses atteints de PR

Perspectives Etudes prospectives : 1. Pharmacodynamique de l’IFX, de l’immunogénicité anti-IFX 2. Dosage des adipokines 3. Effet d’une perte de poids sur la réponse au traitement 4. Nécessité d’augmenter les posologies chez le sujet obèse

Merci de votre attention

Facteurs influençant la réponse à l’IFX à M6 après analyse MV

IFX

Répondeurs

Non répondeurs

OR [95%CI]

25.5 [22.3-28.3]

28 [23.2-32.5]

(R vs. NR) 0.17 [0.03-0.92]

0.0251

6.0 [5.5-6.6]

4.6 [4.0-5.6]

4.28 [2.06-8.89]

16.0 [6.0-30.0]

14.0 [3.0-28.0]

0.97 [0.94-0.99]

<0.0001 0.0446

25.3 [22.3-28.3]

28.0 [23.2-32.5]

0.87 [0.76-0.99]

0.0334

IMC (Médiane [IQR])

↓DAS28 > 1.2

DAS28 initial (Médiane [IQR]) CRP (Médiane [IQR])

IMC (Médiane [IQR])

Bonne réponse EULAR

Sexe masculin (%)

33.3

12.1

7.61 [1.02-56.9]

0.048

Absence Anti-TNFα antérieur (%)

5.9

32.8

15.62 [1.52-160.2]

0.0206

Rémission EULAR

IMC (Médiane [IQR])

25.3 [21.9-26.4]

27.5 [23.2-30.9]

0.88 [0.75-1.04]

0.1452

Statut anti-CCP(%)

10.6

16.6 [1.07-258.7]

0.0446

Distribution de l’IMC en fonction de la réponse à l’IFX à M6 après analyse MV

Répondeurs

↓DAS28 > 1.2 Bonne réponse EULAR Rémission EULAR

IMC (Médiane [IQR])

25.5 [22.3-28.3]

Non répondeurs

28 [23.2-32.5]

OR [95%CI]

(NR vs. R)

5.88 [1.09-33.3]

0.0251

IMC (Médiane [IQR])

25.3 [22.3-28.3]

28.0 [23.2-32.5] 1.15 [1.01-1.32]

0.0334

IMC (Médiane [IQR])

25.3 [21.9-26.4]

27.5 [23.2-30.9] 1.14 [0.96-1.33]

0.1452

Facteurs influençant la réponse au RTX à M6 après analyse MV RTX

↓DAS28>1.2

IMC Médiane [IQR]

Bonne réponse EULAR

IMC Médiane [IQR]

Rémission EULAR

Répondeurs

26.9 [24.1-90.1]

Non-répondeurs

OR [95%CI]

26.8 [23.2-31.6]

0.97 [0.89-1.06]

0.4870

27.7 [24.3-30.7]

26.7 [22.3-31.5]

0.99 [0.90-1.09]

0.8068

IMC Médiane [IQR]

26.9 [24.1-30.8]

26.8 [23.2-31.5]

0.97 [0.87-1.09]

0.6242

DAS28 initial Médiane [IQR]

4.0 [3.4-4.7]

5.3 [4.6-6.2]

0.44 [0.26-0.73]

0.0017

IMC et réponse EULAR après analyse multivariée Critères de réponse - IMC normal (<25 kg/m2) - surpoids (25-30 kg/m2) - obésité (>30 kg/m2)

Infliximab (n=77)

Rituximab (n=114)

Baisse du DAS28>1.2, OR [IC]

0.88 [0.79-0.98]

0.0251

0.97 [0.89-1.06]

0.4870

Bonne réponse EULAR, OR [IC]

0.87 [0.76-0.99]

0.0334

0.99 [0.90-1.09]

0.8068

Rémission EULAR, OR [IC]

0.88 [0.75-1.04]

0.1452

0.97 [0.87-1.09]

0.6242

ΔDAS28, médiane [IQR]

ΔNAD, médiane [IQR]

ΔNAG, médiane [IQR]

ΔEVA douleur, médiane [IQR]

ΔCRP, médiane [IQR]

ΔVS, médiane [IQR]

ΔCTC, médiane [IQR]

-1.9 [-2.7 ; -0.4] -1.6 [-2.5 ; -0.7] -0.6 [-1.9 ; -0.1] 3.5 [-2.0-11.0] 5.0 [1.0-14.0] 2.5 [-2.0-8.0]

0.0073

0.8574

-0.9 [-1.9 ; 0.0] -1.1 [-1.5 ; -0.4] -0.4 [-1.7 ; 0.5] -2.0 [-5.0-1.0] -2.0 [-7.0-3.0] 0.0 [-5.0-4.0]

0.0819

0.0233

6.0 [3.0-7.0] 3.0 [0.0-6.0] 3.0 [-1.0-5.0]

0.0193

-2.5 [-5.0 ; 1.0] -3.0 [-9.0 ; -1.0] -1.0 [-4.0 ; 2.0]

0.0276

-20.0 [-40.0 ; -10.0] -20.0 [-35.0 ; 0.0] -15.0 [-30.0 ; 0.0]

0.0872

-7.5 [-30.0-10.0] -10.0 [-25.0-10.0] -12.5 [-30.0-10.0]

0.7688

-6.5 [-21.0 ; 0.0] -6.0 [-18.0 ; 0.0] -2.2 [-20.0 ; 3.0]

0.0951

-1.0 [-7.0-0.0] -0.4 [-14.0-1.0] -1.4 [-7.5-3.0]

0.8070

-10.0 [-19.0 ; -2.0] -8.0 [-17.0 ; -2.0] 0.0 [-11.0 ; 8.0]

0.3478

-5.5 [-23.0 ; 2.0] -2.0 [-9.0 ; 6.0] -5.0 [-18.0 ; 0.0]

0.3103

-2.5 [-6.0 ; -1.0] 0.0 [-5.0 ; 0.0] -1.0 [-3.0 ; 0.0]

0.0477

-0.3 [-3.0-0.0] -1.0 [-5.0-0.0] 0.0 [-3.0-0.0]

0.4090