Actualités saint antoine 2014: le rhumatisme psoriasique

Déclaration d’intérêts : Emmanuelle DERNIS Au cours des trois dernières années , avec les sociétés pharmaceutiques suivantes

Recherches cliniques : ROCHE, ROCHE-CHUGAI, ABBOTT, PFIZER, UCB, MSD …

Comités consultatifs : MSD, PFIZER, UCB, ABBOTT… Cours, formations : ROCHE, ROCHE-CHUGAI, ABBOTT, PFIZER, UCB, MSD, BMS, NOVARTIS, ..

Aides pour des recherches : UCB,PFIZER, ABBOTT,…

1

Traitement du rhumatisme psoriasique en 2013

Société Française de Rhumatologie Dialogue 10/12/2012 Saint Antoine Actualités 2013 – 22/11/2013

Emmanuelle DERNIS Rhumatologue CH Le Mans

Traitement du rhumatisme psoriasique en 2013 • Nouveaux paradigmes – Critères CASPAR et ASAS périphériques – 5 domaines à évaluer et à traiter – La cible thérapeutique : la rémission ou le MDA (minimal disease activity) • Recommandations EULAR 2012/ T2T • Actualités sur les traitements de fond – Traitement synthétique : Étude MIPA – Traitement bio-médicament : bioDMRDs • Les médicaments émergents

Critères CASPAR Critères CASPAR Maladie articulaire inflammatoire (articulation périphérique, rachis ou enthèse) et au moins 3 des 5 points suivants: 1. Atteinte cutanée de psoriasis ou ATCD personnel ou histoire familiale de psoriasis 2. Atteinte dystrophique unguéale typique de psoriasis 3. Test immunologique négatif pour la Polyarthrite Rhumatoïde (FR, Ac anti-CCP) 4. Dactylite (présente ou passée) attestée par un rhumatologue 5. Formation osseuse juxta-articulaire (radiographie)

Helliwell PS, Taylor WJ; CASPAR Study Group. J Rheumatol. 2008 Mar

Critères ASAS Pour les spondyloarthrites à forme périphérique Arthrite ou enthésite ou dactylite

+ ≥ 1 critère

• Uvéite • Psoriasis • MICI • Infection (4 semaines précédentes) • HLA-B27 • Sacro-iliite

≥ 2 critères • Arthrite • Enthésite • Dactylite • Rachialgie inflammatoire (permanente) • ATCD familiaux de spondylarthrite

Sensibilité 75%, Spécificité 82,2%

Recommandation du groupe GRAPPA

6

Critère de sévérité du Rh Pso Sévérité de

Arthrite périphérique

faible

modérée

sévère

< 5 articulations (NAD ou NAG)

>Ou = 5 (NAD ou NAG)

>ou = 5 (NAD ou NAG)

Pas de lésion sur la Radio (Rx)

Lésion sur la Rx

Lésion sévère sur la Rx

Pas de perte de fonction

Réponse au traitement inadéquate ou modérée

Réponse au traitement inadéquate , insuffisante

Altération modérée de Qol et de la fonction

Altération sévère de Qol et de la fonction

Evaluation du malade : modérée

Evaluation du malade : sévère

pas de réponse au dermocorticoides, DLQI et PASI<10,

surface, ou DLQI ou PASI >10

Altération mineure de Qol Evaluation par le malade : faible

Surface atteinte < 5%,

Atteinte peau

PASI<5% asymptomatique

Atteinte axiale

Enthésite

dactylite

Douleur faible

BASDAI > 4

Pas de perte de fonction

Ou perte de fonction

1-2 sites

>2 sites

>2 sites avec échec du ttt

Pas de perte de fonction

Ou perte de fonction

Ou perte de fonction

Douleur absente ou modérée

Maladie érosive

Échec de réponse

Pas de perte de fonction

Ou perte de fonction

Échec de réponse

Qol (quality of life), PASI (Psoriasis Area and Severity Index), DLQI (Dermatology Life Quality Index), Nombre d’articulation 7 gonflée (NAG) douloureuse (NAD), BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease activity Index)

Ritchlin C et a. ARD 2009

Critère d’activité du Rh Pso Activité (CPDAI)

Pas d’atteinte

Faible (1)

Modérée (2)

Sévère (3)

< ou =4 articulations (NAD ou NAG) mais HAQ > à0,5

Arthrite périphérique

< ou =4 articulations (NAD ou NAG) et HAQ < 0,5

Ou

> 4 articulations (NAD ou NAG) et HAQ > 0,5

> 4 articulations (NAD ou NAG) et HAQ < 0,5

DLQI>10 et PASI<10,

Atteinte peau

PASI<10 et DLQI <10

ou DLQI<10 et PASI>10,

Atteinte axiale

BASDAI <4 et fonction normale (ASQol<6)

BASDAI > 4

Enthésite

1-2 ou 3 sites et Fonction normale (HAQ)

1-2 ou3 dactylites et

dactylite

Fonction normale (HAQ)

Mais fonction normale

DLQI et PASI >10

BASDAI > 4 Et fonction anormale

<ou =3 sites mais perte de fonction

> 3 sites

Ou >3 sites mais fonction normale

perte de fonction

<ou =3 dactylites mais perte de fonction

> 3 dactylites

Ou >3 sites mais fonction normale

perte de fonction

Qol (quality of life), PASI (Psoriasis Area and Severity Index), DLQI (Dermatology Life Quality Index), Nombre d’articulation 8 gonflée (NAG) douloureuse (NAD), BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease activity Index)

et

et

GRAPPA 2010

Evaluation de l’activité du Rh Pso MDA Minimal Disease Activity Le patient souffrant de Rh Pso est considéré comme ayant une activité faible de la maladie si il a 5 des 7 critères suivants : 1- nombre d’articulation douloureuse : 2- nombre d’articulation gonflée : 3- indice PASI ou Surface atteinte 4- EVA douleur 5- EVA activité globale (malade) 6- HAQ 7-nombre d’enthèsiopathie

≤1 ≤1 ≤3 ≤15 ≤ 20 ≤ 0,5 ≤1

PASI (Psoriasis Area and Severity Index),HAQ (health Assesment questionnaire) Coates L et a. ARD 2010

Evaluation de l’activité PASDAS

Traitement du Rh Pso • AINS • Corticostéroïdes • Traitements de fond synthétiques (sDMARD): – Sulfazalasine – Methotrexate – Leflunomide – Ciclosporine (EU, USA) • Traitements de fond biologiques (bioDMARD) : – Les anti TNF alpha – Autres immunothérapies

Recommandation du groupe GRAPPA

Kavanaugh A et al. JR

Approche conceptuelle « bi-disciplinaire » le modèle à 4 quadrants Quadrant 1

Quadrant 2

Psoriasis limité

Psoriasis extensif

Rh Psoriasique modéré

Rh Psoriasique modéré

Topiques ou photothérapie, AINS ou salazopyrine

CsA, acitretin, AINS, Methotrexate, LEF, biothérapie

Quadrant 3

Quadrant 4

Psoriasis limité

Psoriasis extensif

Rh Psoriasique « sévère»

Rh Psoriasique « sévère »

Méthotrexate,LEF +- SZP, biothérapie +-Topiques ou photothérapie

Méthotrexate, LEF, biothérapie Gordon et al. J Am Acad Dermatol 2006 54, S85-91

Recommandation du groupe GRAPPA

14

Recommandation de lâ&#x20AC;&#x2122;EULAR 2012

Recommandation de lâ&#x20AC;&#x2122;EULAR

Management of psoriatic arthritis according to the European League Against Rheumatism recommendations.

Gossec L et al. Ann Rheum Dis 2012;71:4-12

Š2012 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

Recommandations EULAR pour le traitement des Rh Pso

Maladie active : au moins une articulation gonflée et douloureuse et/ou une enthésite douloureuse et/ou une dactylite et/ou lombalgie inflammatoire Facteur de mauvais pronostic : plus de 5 articulations actives ou fonction altérée (liée à l’activité de la maladie) ou lésion structurale ou utilisation passée de corticoïdes La cible : la rémission absence de signe ou symptôme

Recommendations EULAR sur le traitement des Rh Pso

Recommendations EULAR sur le traitement des Rh Pso

Recommendations EULAR sur le traitement des Rh Pso

Recommendations EULAR sur le traitement des Rh Pso

Recommendation ÂŤ T2T Âť Rhumatisme Psoriasique 2013

Spondyloarthrite Treat-to-target : T2T • La stratégie T2T a déjà été appliquée avec succès dans la PR, mais aussi dans le diabète, HTA, et l’hyperlipidémie • Une proposition a été faite dans les spondyloathrites

Objectif principal Spondyloarthrite active

Objectif alternatif

Adaptation thérapeutique selon l’activité de la maladie Utilisation des indices cliniques de l’activité de la maladie (+/- bio) Adaptation thérapeutique selon l’activité de la maladie

Rémission

Faible activité de la maladie

Adaptation thérapeutique si objectif non maintenu

Adaptation thérapeutique si objectif non maintenu

Rémission prolongée Faible activité de la maladie prolongée

Pas de définition des « outils »pour évaluer la rémission ou faible activité

Schoels MM, Braun J, Dougados M et al. ARD 2013

Smolen J, Braun J, Dougados M et al. ARD 2013

Smolen J, Braun J, Dougados M et al. ARD 2013

Smolen J, Braun J, Dougados M et al. ARD 2013

Étude TICOPA : contrôle « serré » dans le rhumatisme

30

psoriasique (1)

TICOPA : Tight COntrol of early Psoriatic Arthritis • •

Essai de stratégie thérapeutique, contrôlé, randomisé, multicentrique Objectif : évaluer l’impact d’une stratégie de contrôle « serré » de Rh Pso < 24 mois, naïfs de DMARD, avec maladie active (≥ 1 NAG ou NAD, ou ≥ 1 enthésite) Stratégie intensive (n = 101)

1 – MTX de 15 mg/sem. jusqu’à 25 mg/sem.

2 – Combinaison MTX + SSZ 3 – MTX + CyA (1 à 3 mg/kg/j) ou MTX + LEF (10 à 20 mg/j) 4 – 1er anti-TNF 5 – 2e anti-TNF Suivi mensuel : objectif = MDA*

Stratégie routine (n = 105)

Pas de recommandation Traitement selon l’habitude du rhumatologue traitant

Suivi trimestriel non codifié

Évaluation finale à S48 Critère principal : pourcentage de répondeurs ACR 20 * Minimal Disease Activity Post-America 2013 - D’après Coates (814, actualisé)

Evaluation de l’activité du Rh Pso

MDA Minimal Disease Activity Le patient souffrant de Rh Pso est considéré comme ayant une activité faible de la maladie si il a 5 des 7 critères suivants : 1- nombre d’articulation douloureuse : 2- nombre d’articulation gonflée : 3- indice PASI ou Surface atteinte 4- EVA douleur 5- EVA activité globale (malade) 6- HAQ 7-nombre d’enthèsiopathie

≤1 ≤1 ≤3 ≤15 ≤ 20 ≤ 0,5 ≤1

PASI (Psoriasis Area and Severity Index),HAQ (health Assesment questionnaire) Coates L et a. ARD 2010

Etude TICOPA : contrôle « serré » dans le rhumatisme psoriasique (2) • •

206 Rh Pso ; âge : 45 ans ; hommes : 54 % ; 73 % avec polyarthrite ; NAG médian : 5 ; NAD médian : 9 ; PASI médian : 2,5 ; CRP : 7 mg/l ; score Rx : 8,5 Efficacité Stratégie intense 60

p = 0,02

45

p = 0,002

51

38

30 25

20

17

10 0

30

p = 0,0004

62

50 40

Stratégie routine

ACR 20 (n = 172)

ACR 50 (n = 170)

ACR 70 (n = 172)

Variation du vdH mtSS entre S0 et S48

70 Répondeurs ACR à S48 (%)

32

20 10 0 -10 -20

Érosion

NAG

Total

 Tolérance - Plus d’EI dans le groupe intensif, en particulier digestifs - EI sévères : 25 dans le groupe intensif vs 8 dans le groupe routine Post-America 2013 - D’après Coates (814, actualisé)

Etude TICOPA : contrôle « serré » dans le rhumatisme Étude TICOPA : contrôle « serré (3) » dans le rhumatisme psoriasique

33

psoriasique (3)

Répartition des traitements prescrits À 12 semaines

Pourcentage

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

À 48 semaines 4,2

43,4 77,9

51,5

3

14,7

Stratégie intensive

Stratégie routine

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

7,6 37

12

Biologiques Association de DMARD LEF

22,8 55,4

Stratégie intensive

MTX Sans traitement

29,3 6,5

SSZ

14,1

Stratégie routine

 Meilleure évolution clinique à S48 du contrôle « serré » avec une stratégie thérapeutique prédéfinie  Cette stratégie engendre un plus grand recours aux biothérapies  Plus d’EI et plus d’EI sévères avec cette stratégie thérapeutique « serrée »

Post-America 2013 - D’après Coates (814, actualisé)

Traitements de fond synthĂŠtiques sDMARDs

MTX et Rh Pso : Etude MIPA

• Etude contrôlée versus placebo • MTX PO 7,5 mg /sem puis dose 10mg/sem à 1 mois • cible 15 mg/sem à 2 mois (jusqu’à 25 mg/sem) • Evaluation : 6 mois (3 et 6 mois) • Rh Pso n=221 MTX naïfs • Pso cutané + au moins 1 synovite • AINS dose stable depuis 1 mois • DMARD arrêt depuis 1 mois

MTX et Rh Pso : Etude MIPA

MTX et Rh Pso : Etude MIPA

Résultats décevants … ?

Dose/durée : durée insuffisante, dose insuffisante (11% > 15 mg) Critères d’inclusion :-1 synovite + psoriasis Sortie d’étude : 38 et 46% Malgré des réserves méthodologiques : le méthotrexate ne semble pas avoir d’efficacité au cours du Rh Pso dans l’étude MIPA

Etude RESPOND : MTX+IFN vs MTX  RCT, ouverte de 16 semaines : MTX 15 mg/sem vs MTX + IFN 5 mg/kg Rh pso (MW) n=115 Naïfs de MTX 5 NAD ou NAG Evaluation à 16 semaines : réponse ACR 20 MTX + IFN : ACR 20 86% MTX : ACR 20 68% MTX +IFN est supérieur à MTX : mais MTX seul est efficace

Etude RESPOND : MTX+IFN vs MTX

MTX +IFN est supérieur à MTX : mais MTX seul est efficace

Traitements de fond biologiques bioDMARDs

Les « anti TNF alpha »

Traitement anti TNF des Rh Pso : résultats ACR et PASI

étude

ACR20 %

ACR50 %

ACR70 %

PASI %

n

ttt

pcb

ttt

pcb

ttt

pcb

ttt

pcb

adalinumab 3

315

58

14

36

4

20

1

59

1

certolizumab 3+

409

58

24

36

11

25

3

62

15

etanercept 2 *

60

74

14

48

5

13

0

26*

0*

etanercept 3 *

205

59

15

38

4

11

0

23

3

golinumab x

405

52

8

32

3,5

18

1

61

1

infliximab 2 +

100

69

8

49

9

29

0

68

0

Infliximab 3**

200

58

11

36

3

15

1

60

1

Il ne s’agit pas d’étude comparative : *12 sem **14 sem, + 16 sem, x 24 sem

Ph Mease ACR 2012

Anti TNF rĂŠponse ACR 20 au cours du Rhpso

Anti TNF : manifestations extra articulaires du Rhpso • Enthèses : 60 à 75% de répondeurs • Évaluation MEI, MASES, LEEDS, SPARCC • Dactylites : 60% de répondeurs • Évaluation nombre, « dactylomètre », LEEDS • Fonction : amélioration signigficative • Évaluation HAQ • Qualite de vie : amélioration signigficative • Évaluation PsAQol, DLQI, SF-36 • Fatigue : amélioration • Progression structurale : inhibition Mease Ph et a. ARD 2011

Anti TNF : Effet structural au cours du Rhpso

Certolizumab pégol dans le rh Pso : étude RAPID-PsA (1) •

Essai multicentrique, en double insu, randomisé, évaluant le CZP dans le Rh Pso versus PBO Dose de charge (DC) 400 mg à S0,S2, S4

n = 138 Patients avec Rh Pso actif (n = 409)

n = 135 n = 136

DC

CZP 200 mg/2 semaines par voie s.c.

DC

CZP 400 mg/4 semaines par voie s.c.

Placebo

S0

S12

S16 n = 30

DC

n = 29

DC

 Critères d’inclusion ̶ Rh Pso, ≥ 6 mois, répondant aux critères CASPAR, actif ̶ NAD ≥ 3, NAG ≥ 3, et VS ≥ 28 mm ou CRP > normale ̶ Échec à au moins 1 DMARD obligatoire ̶ Échec à 1 anti-TNF autorisé  Critères d’évaluation principaux ̶ ACR 20 à 12 semaines ̶ Variation du score radiographique (mTSS) à 24 semaines La Lettre du Rhumatologue

Dose de charge (DC) 400 mg à S16,S18, S20

S24

CZP 200 mg /2 sem.

CZP 400 mg /4 sem.

ACR 2012 - D’après Mease (2613) ; Gladman (557)

Certolizumab pégol dans le Rh Pso : étude RAPID-PsA (2) PBO (n = 136)

CZP 200 mg/2 sem. (n = 138)

CZP 400 mg/4 sem. (n = 135)

Femmes (%)

58,1

53,6

54,1

Âge (moyenne, années)

47,3

48,2

47,1

Exposition à 1 anti-TNF (oui, %)

19,1

22,5

17,0

MTX associé (oui, %)

61,8

63,8

65,2

NAG (moyenne)

10,4

11,0

10,5

CRP (médiane, mg/l)

9,0

7,0

8,7

Avec exposition antérieure aux anti-TNF

70

*

58,0

*

51,9

50 40 30

24,3

20

Répondeurs (%)

Répondeurs (%)

60

CZP combiné (n = 54) PBO (n = 26)

70 60

CZP combiné (n = 219) PBO (n = 110)

50 40 30 20 10

10

0

0 * CZP versus PBO, p < 0,001

Réponse ACR 20 à S12 La Lettre du Rhumatologue

PBO (n = 127)

Sans exposition antérieure aux anti-TNF

CZP 200 mg/2 sem. (n = 133) 8 6 4 2 0 -2 -4

0

2

4

6

8

10

12 14 16 18 20 22 24

Semaines

Réponse ACR 20 selon l’exposition aux anti-TNF

CZP 400 mg/4 sem. (n = 123)

10

Variation du mTSS

Patients

0

20

40

60

80

Probabilité cumulée

Réponse radiographique mTSS à S24 ACR 2012 - D’après Mease (2613) ; Gladman (557)

100

MTX et maintien des anti-TNF dans le Rh Pso :

Patients à l’inclusion (n = 440)

Sans MTX (n = 170)

Avec MTX (n = 270)

p

Femmes (%)

47,6

45,6

0,70

Âge (années, moyenne)

47,0

46,1

0,46

Durée de la maladie (annés, moyenne)

5,1

5,5

0,44

2 (0-5)

3 (1-7)

0,004

-26,6 ± 28,6

-23,9 ± 26,9

0,43

NAG (moyenne) Δ EVA globale, patient entre 0 et 6 mois 1,0

Proportion de patients poursuivant le 1er anti-TNF

IV − Spondyloarthrites - Traitements

 Tous les patients de la cohorte NOR DMARD avec Rh Pso et commençant leur 1er anti-TNF inclus  Comparaison des patients avec ou sans MTX associé

Avec MTX Sans MTX

0,8

3 ans : n = 128 p = 0,07

0,6 0,4 1 an : n = 261 p = 0,001

0,2 0,0 0

200

La Lettre du Rhumatologue

400

2 ans : n = 181 p = 0,02 600

800

1 000 1 200 jours

 Pas de différence entre les groupes pour la réponse au traitement  Maintien thérapeutique chez les patients prenant un traitement concomitant par MTX  tolérance ACR 2012 - D’après Fagerli (2560)

L’association d’un DMARD à une biothérapie est-elle nécessaire dans le rhumatisme psoriasique ? Données du registre CORRONA •

Étude des patients atteints de Rh Pso du registre américain CORRONA – 531 patients, inclus à partir de 2005, recevant une première biothérapie – Analyse du maintien thérapeutique et de la réponse clinique de la première ligne de biothérapie selon l’association ou non de cette biothérapie à un DMARD. Appariement des groupes par score de propension Durée de maintien d’une faible activité de la maladie

Taux de survie

1,0 0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0,0

0,0 0

20

40

60

80

Durée de maintien de la biothérapie initiale

1,0

Association DMARD + biologique Monothérapie

0

20

40

60

80

Mois

 Le maintien en faible activité de la maladie et le maintien thérapeutique de la première biothérapie ne diffèrent pas qu’un DMARD conventionnel soit associé ou non à la biothérapie EULAR 2013 - D’après P. Mease et al., abstr. SAT0263, actualisé

Autres DMARDs

Rh Pso : autres traitements étudiés ou en cours d’évaluation • •

•

Inhibition de la co-stimulation : • Abatacept Inhibition d’autres cytokines : – IL1 anakinra : inefficace – IL6 (BMS 945 429) – IL15, – IL17 (ixekinumab, secukinumab) IL17r (AMG 827) – IL12/23 (ustekinumab) Petites molécules : – Anti JAK (Tofacitinib) – anti SYK, anti P38 kinase, – anti PDE4 (apremilast) Trials gov

Traitement anti TNF des Rh Pso : résultats ACR et PASI

étude

ACR20 %

ACR50 %

ACR70 %

PASI %

n

ttt

pcb

ttt

pcb

ttt

pcb

ttt

pcb

adalinumab 3

315

58

14

36

4

20

1

59

1

certolizumab 3+

409

58

24

36

11

25

3

62

15

etanercept 2 *

60

74

14

48

5

13

0

26*

0*

etanercept 3 *

205

59

15

38

4

11

0

23

3

golinumab x

405

52

8

32

3,5

18

1

61

1

infliximab 2 +

100

69

8

49

9

29

0

68

0

Infliximab 3**

200

58

11

36

3

15

1

60

1

Il ne s’agit pas d’étude comparative : *12 sem **14 sem, + 16 sem, x 24 sem

Ph Mease ACR 2012

Rh Pso : autres biologiques étudiés ou en cours d’évaluation • •

•

Inhibition de la co-stimulation : • Abatacept Inhibition d’autres cytokines : – IL1 anakinra : inefficace – IL6 (BMS 945 429) – IL15, – IL17 (ixekinumab, secukinumab) IL17r (AMG 827) – IL12/23 (ustekinumab) Petites molécules : – Anti JAK (Tofacitinib) – anti SYK, anti P38 kinase, – anti PDE4 (apremilast) Trials gov

Abatacept au cours le Rh Pso :

Abatacept au cours le Rh Pso : rĂŠsultats cliniques

Mease Ph et al. AR 2011

Abatacept au cours le Rh Pso : rĂŠsultats cliniques

Abatacept au cours le Rh Pso : rĂŠsultats IRM

Mease Ph et al. AR 2011

Nouvelles immunothĂŠrapies au cours le Rh Pso :

Axe IL12/IL 23 : Ustekinumab Axe IL 17 : Brodalinumab Secukinumab

brodalinumab Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 67, Issue 1, July 2012,

Nouvelles immunothĂŠrapies au cours le Rh Pso :

Axe IL12/IL 23 : Ustekinumab

brodalinumab

Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 67, Issue 1, July 2012,

Ustékinumab, un anticorps monoclonal anti-IL-12/23 dans le rhumatisme psoriasique (1) L’ustekinumab (UST) Ac dirigé contre la sous unité p40 (commune au récepteur de lIL12 et de l’IL23) Commercialisé dans le psoriasis Stelara 45 mg 4 injections par an après dose de charge M0 et M1 Soit naïfs d’anti-TNF (PSUMMIT 1) Soit ayant pu être traités par anti-TNF (PSUMMIT 2)

Etude, PSUMMIT1 et 2 Rh Pso

Ustékinumab, un anticorps monoclonal anti-IL-12/23 dans le rhumatisme psoriasique (1) •

Études PSUMMIT 1 et 2 multicentriques, en double insu, randomisées, au design similaire, évaluant l’efficacité de l’ustékinumab (inhibiteur de la sous-unité p40 commune à l’IL-23 et l’IL-12) chez des patients avec rhumatisme psoriasique

UST 90 mg à S16 puis toutes les 12 semaines (PBO à S20 et 24) [Early escape] UST 45 mg à S0, S4, puis toutes les 12 semaines (PBO à S20 et S24)

R

UST 90 mg à S0, S4, puis toutes les 12 semaines (PBO à S20 et S24) PBO

UST 45 mg à S24, S28 puis toutes les 12 semaines UST 45 mg à S16 puis toutes les 12 semaines (PBO à S20 et S24) [Early escape]

Semaines -6

0

4

16

20

PSUMMIT 1

Essai contrôlé versus PBO

PSUMMIT 2

Essai contrôlé versus PBO

24

28

52

88

Traitement actif en simple insu Ttt actif en insu

100

108 Suivi

Suivi

 Critère principal d’évaluation : ACR 20 à 24 semaines

La Lettre du Rhumatologue

ACR 2012 - D’après Ritchlin (2557) ; Kavanaugh (2562)

Ustékinumab, un anticorps monoclonal anti-IL-12/23 dans le rhumatisme psoriasique (1) • Résultats de PSUMMIT 1 Placebo (n = 206)

Ustékinumab 45 mg (n = 205)

Ustékinumab 90 mg (n = 204)

Âge (moyenne, années)

47,4

47,1

46,8

Hommes (%)

52,4

51,7

56,9

Durée de l’évolution (ans)

15,9

14,9

15,5

DAS28

5,2 ± 5,2

5,2 ± 5,2

5,2 ± 5,2

PASI

11,7 ± 8,8

11,5 ± 7,1

10,6 ± 8,4

À l’inclusion

Réponse ACR à S24

Patients (%)

100

* p < 0,001

80

* * 49,5 42,4

60 40 20 0

* * 27,9 24,9

22,8 8,7 ACR 20 PBO (n = 206)

2,4

ACR 50

* * 12,2 14,2 ACR 70

UST 45 mg (n = 205)

UST 90 mg (n = 204)

La Lettre du Rhumatologue

ACR 2012 - D’après Kavanaugh (2562)

Ustékinumab, un anticorps monoclonal anti-IL-12/23 dans le rhumatisme psoriasique (1) • Résultats de PSUMMIT 2

Placebo (n = 104)

Ustékinumab 45 mg (n = 103)

Ustékinumab 90 mg (n = 105)

Âge (moyenne, années)

47,6

48,0

48,2

Hommes (%)

49,0

46,6

46,7

59

58

55

NAG (0-66)

13,5 ±11,0

15,0 ±12,0

14,0 ±11,0

CRP (mg/l)

15,9 ± 8,5

26,6 ±13,0

20,2 ±10,1

À l’inclusion

Déjà traité par anti-TNF (%)

Répondeurs ACR 20 à S24 PBO

* p < 0,001 100

Tous patients

80

60

* 43,7

40 20

20,2

0

* 43,8

Patients (%)

Patients (%)

80

* 53,5

60 40

28,6

* 55,3

80 60

* 36,7

40

20

20

0

0

UST 90 mg

Déjà exposés à un anti-TNF

100

Naïfs d’anti-TNF Patients (%)

100

UST 45 mg

* 34,5

14,5

 Efficacité de l’UST dans le rhumatisme psoriasique et PASI75 60%  Efficacité moindre chez les patients déjà traités par anti-TNF La Lettre du Rhumatologue

ACR 2012 - D’après Ritchlin (2557)

Ustékinumab, un anticorps monoclonal anti-IL-12/23 dans le rhumatisme psoriasique (1) 69

 2 études de phase III : PSUMMIT 1 et 2 multicentriques, en double insu, randomisées, de 24 semaines, au design similaire, de l’UST rhumatisme psoriasique, avec extension en ouvert - Soit naïfs d’anti-TNF (PSUMMIT I) [n = 615] - Soit ayant pu être traités par anti-TNF (PSUMMIT II) [n = 312] = injection

 UST 90 mg

Randomisation

Ustékinumab 45 mg, S0, S4 puis toutes les 12 semaines

Critère principal d’évaluation : ACR 20 à S24

 UST 90 mg

Ustékinumab 90 mg, S0, S4 puis toutes les 12 semaines  UST 45 mg

Placebo S 0, 4, 16, 20  Ustékinumab 45 mg S24 et S28 « Early escape »* - S16

Semaines

0

4

16

20

24 * Sortie prématurée

 Objectif : évaluation de l’efficacité structurale : Δ score de Sharp modifié (vdH mTSS) à S24 sur les données poolées des 2 études  radiographies des mains et des pieds à S0, S24 et S52 Post-America 2013 - D'après Mc Innes (1695, actualisé)

70 Ustékinumab, un anticorps monoclonal anti-IL-12/23 dans le rhumatisme psoriasique (1)

•

Principales caractéristiques des 927 patients à l’inclusion NAD : 14, CRP : 18 mg/l, vdH mTSS : 24

–

≈ 50 % sous MTX (PSUMMIT I et II) et ≈ 50 % en échec d’un anti-TNF (PSUMMIT II)

Variation du vdH mTSS

15 10 5

SDC = 2,01

0 -5 -10 -15

0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %

Placebo (n = 310)

Variation du vdH mTSS en fonction du temps (ITT)

1,4 par rapport à l’inclusion

Probabilité cumulée de progression structurale à S24 (vdH mTSS)

Variation moyenne du vdH mTSS

–

1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Semaine 0

Placebo → UST 45 mg à S24 (n = 269)

Semaine 24

UST 45 mg (n = 308)

Semaine 52 UST 90 mg (n = 309)

 Inhibition de la progression structurale dans le Rh Pso avec les 2 posologies d’ustékinumab à 24 semaines Efficacité structurale confirmée à 52 semaines Post-America 2013 - D'après Mc Innes (1695, actualisé)

Nouvelles immunothĂŠrapies au cours le Rh Pso :

Axe IL 17 : Brodalinumab Secukinumab

brodalinumab Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 67, Issue 1, July 2012,

La famille des cytokines IL-17 et des récepteurs IL17R

IL-17F

IL-17A

FN1

IL-17A IL-17F

IL-17E

IL-17B

IL-17C

IL-17RB

IL-17RE

IL-17D

Ligand inconnu

72

Ligand inconnu

IL-17A

FN2

SEFIR TILL CBAD

IL-17RB IL-17RC

IL-17RA

IL-17RA

Récepteur inconnu

IL-17RD

IL-17RD

Post-America 2013 - D’après Gaffen SL, Nat Rev Immunol 2009;9;556-67

IL-17RA

La famille des cytokines IL-17 et des récepteurs IL17R





Ac spécifique anti-IL-17A



Protéine de fusion IL-17RA-Fc Ac spécifique anti-IL-17F

IL-17A

Protéine de fusion IL-17RC-Fc Fragment Fc d’IgG

Ac spécifique anti-IL-17RA

FN2 IL-17F Ac spécifique anti-IL-17RC

FN1 Souris seulement

Peptides PLAD solubles anti-IL-17RA

Région extracellulaire de l’IL-17RA Humains seulement

Post-America 2013 - D’après Gaffen SL, Nat Rev Immunol 2009;9;556-67

73

Sécukinumab, un anticorps monoclonal antiIL-17A dans le psoriasis arthropathique : étude FIXTURE

74

Sécukinumab : anticorps monoclonal humanisé ciblant sélectivement l’IL-17A

•

Étude de phase III contrôlée, randomisée, en double insu, comparant sécukinumab (150 et 300 mg), étanercept et placebo dans le psoriasis cutané (n=1306) Analyse des résultats des 192 patients avec Rh Pso concomitant par le HAQ-DI – –

Âge : 47 ans, hommes : 55 %, poids : 87 kg, HAQ-DI : 0,6 Exposition antérieure : DMARD : 66 %, biologiques : 19 % PASI 75

100 90 *

Répondeurs (%)

80 70

*

60

*

*

50 40 30 20 10 0

Sécukinumab 150 mg (n = 327) Sécukinumab 300 mg (n = 323)

*

* 0

Étanercept (n = 323)

*

* *

* p < 0,01 4

Placebo (n = 324)

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53 Semaines

HAQ-DI

0,1 Variation par rapport à l’inclusion

•

0,0 -0,1 -0,2 -0,3

*

-0,4

*

-0,5 -0,6 -0,7

* p < 0,05

-0,8 0

4

8

Sécukinumab 150 mg (n = 42) Sécukinumab 300 mg (n = 45)

Étanercept (n = 36) Placebo (n = 39)

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53 Semaines

 Efficacité majeure du sécukinumab dans le psoriasis cutané  Une piste prometteuse pour le rhumatisme psoriasique Post-America 2013 - D'après Gottlieb (L7, actualisé)

Brodalumab, un anticorps monoclonal anti-récepteur

75

IL-17RA dans le rhumatisme psoriasique (2)

Brodalumab : anticorps monoclonal humanisé IgG2 ciblant le récepteur de l’IL17-RA • •

Étude de phase II, contrôlée, randomisée, en double insu 168 patients atteints de Rh Pso (critères CASPAR) – ≥ 3 articulations gonflées et 3 articulations douloureuses – Naïfs de biothérapie (49 %) ou en échec de biothérapie (51 %) – Poursuite du DMARD antérieurement initié (MTX ou LEF) Brodalumab Brodalumab280 280mg mgs.c./2 s.c./2sem. sem. (n(n= =56) 56)

Extension Extensionenenouvert ouvert Brodalumab Brodalumab280 280mg mgs.c./2 s.c./2sem. sem. n n= =156 156 n n= =5252dudugroupe groupeplacebo placebo n n= =5353dudugroupe140 groupe140mg mgbrodalumab brodalumab n n= =5151dudugroupe groupe280 280mg mgbrodalumab brodalumab

Brodalumab Brodalumab140 140mg mgs.c./2 s.c./2sem. sem. (n(n= =57) 57) Placebo Placebos.c./2 s.c./2sem. sem. n n= =5555

Semaines

-4

Inclusion

S12

S264

 À l’inclusion : - Femmes : 64 %, FR négatif : 92 %, âge moyen : 52 ans, durée moyenne d’évolution de la maladie : 8,7 ans - NAG : 13, NAD : 24, DAS28 : 5,5, en moyenne Post-America 2013 - D'après Genovese (817, actualisé)

Brodalumab, un anticorps monoclonal anti-récepteur

76

IL-17RA dans le rhumatisme psoriasique (2) Résultats ACR 20

DAS28

80

Répondeurs (%)

70

64,4

60

51,1 43,5

50 40 30 20 10 0

Tous les patients à brodalumab 280 mg

0,2 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2

-0,89 -1,35 -1,53

-1,4 -1,6 -1,8

2 4

8

12

16

Placebo (n = 55)

•

Variation moyenne du DAS28 entre S0 et S24

Tous les patients à brodalumab 280 mg

24 Brodalumab 140 mg (n = 57)

2 4

8

12

16

24

Semaines

Brodalumab 280 mg (n = 56)

Tolérance

– Pas d’infection sévère ni de décès, pas d’anomalie biologique notable  Efficacité du brodalumab à la posologie de 280 mg/2 semaines dans le Rh Pso  Le plateau d’efficacité ne semble pas atteint à la fin des 24 semaines Post-America 2013 - D'après Genovese (817, actualisé)

Rh Pso : autres biologiques étudiés ou en cours d’évaluation • •

•

Inhibition de la co-stimulation : • Abatacept Inhibition d’autres cytokines : – IL1 anakinra : inefficace – IL6 (BMS 945 429) – IL15, – IL17 (ixekinumab, secukinumab) IL17r (AMG 827) – IL12/23 (ustekinumab) Petites molécules : – Anti JAK (Tofacitinib) – anti SYK, anti P38 kinase, – anti PDE4 (apremilast) Trials gov

78

Aprémilast : inhibiteur enzymatique de PDE4 Surface cellulaire d’une cellule présentatrice d’antigène

•

•

La phosphodiestérase 4 (PDE4) est une enzyme clé de la dégradation (hydrolyse) intracellulaire de l’AMPc L’aprémilast module la synthèse des cytokines pro-inflammatoires (bloque la synthèse des ARN m)

CMH classe II Peptide antigénique Récepteur lymphocyte T/ Complexe CD3

β

B7-1 B7-2

α

α β

γ δ

CD28

Inhibiteur PDE4

ε

Surface lymphocyte T

ACGs

ζζ

5’-AMP

cAMP

C

NF-kB NFATp

AP-1

R R C

ATP

PKA

IL-2 IFNγ TNFα

Effet de l’aprémilast dans les lymphocytes T Post-America 2013 – D’après Schett G et al., Ther Adv Musculoskel Dis 2010;2(5):271-8

AprĂŠmilast dans le rhumatisme psoriasique (1)

RHUMATISME PSORIASIQUE

Efficacité de l’Apremilast dans le rhumatisme psoriasique avec atteinte cutanée : l’étude PALACE 3

 Etude contrôlée, randomisée et en double aveugle évaluant l’efficacité

et la tolérance de l’Apremilast versus placebo (PBO)  Rh Pso (CASPAR) Au moins une atteinte cutanée ≥2 cm au moment de l’initiation thérapeutique , échec préalable de DMARDs et/ou de biothérapies  Randomisation des patients en 3 groupes :  PBO vs Apremilast 20 mgX2 ou 30 mg X2

 Stratification selon l’utilisation préalable de DMARDs  Le critère principal :

 Réponse ACR20 à S16

 A la semaine 16, les sujets avec une amélioration <20% du NAD et du NAG

étaient tous à nouveau randomisés sous apremilast 20 ou 30 mg.

Les patients ont poursuivi leur traitement jusqu’à la semaine 24.

 Randomisation de 505 patients avec des caractéristiques initiales identiques

(NAG 20 ; NAD 11,4 ; HAQ 1,157 et DAS28 4,57).

27,9% ATCD biothérapie(s) et 60,6% étaient sous DMARD (85,6% MTX)

Edwards C.J. et al. EULAR 2013 - OP0104

RHUMATISME PSORIASIQUE

•

Résultats

40 30 20

Taux de réponse ACR 20 à S16 * p = 0,0235 ** p < 0,0001 vs PBO

43 **

29 *

19

10 0

n = 164

PASI 50/75 à S24

n = 163

60

Répondeurs PASI (%)

50

Patients – ACR 20 (%)

Efficacité de l’Apremilast dans le rhumatisme 81 psoriasique avec atteinte cutanée : l’étude PALACE 3

n = 159

*

46

50 40

36

**

26

30

23

20 10 0

Aprémilast 20 mg x 2/j

27

12 n=

84

87

83

PASI 50

Placebo

* p = 0,0088 ** p < 0,0159 vs PBO

84

87

83

PASI 75

Aprémilast 30 mg x 2/j

– Efficacité comparable de l’aprémilast en monothérapie ou en association à un DMARD – Tolérance comparable dans les différents groupes de traitements

 Cette nouvelle étude de phase III confirme l’efficacité de l’aprémilast tant sur le plan articulaire que cutané dans le Rh Pso EULAR 2013 - D’après C. Birbara et al., abstr. OP0104, actualisé

Étude PALACE 4 : l’aprémilast, un inhibiteur chimique de la PDE4 dans le rhumatisme psoriasique (1)

•

Étude multicentrique, de phase III, en double insu, randomisée versus placebo Âge : 49 ans, femmes : 52 %, IMC : 29,4, durée maladie : 3,4 ans, DAS28 CRP : 4,6 Critères d’inclusion – Rhumatisme psoriasique ≥ 6 mois, répondant aux critères CASPAR – Patients naïfs de DMARD et de biomédicament – ≥ 3 NAG et ≥ 3 NAD Critère principal d’évaluation – ACR 20 à 16 semaines S0

S4

S16

S24

APR 30 mg x 2/j (n = 168)

nn==527 527

Randomisation 1:1:1

• • •

82

« Early escape »* Placebo (n = 168)

5 ans

S52 APR 30 mg x 2/j

Extension en ouvert

Randomisation des patients du groupe placebo

« Early escape »* APR 20 mg x 2/j (n = 168)

APR 20 mg x 2/j

Extension en ouvert

* Sortie prématurée Post-America 2013 – D’après Wells (L14, actualisé)

Étude PALACE 4 : l’aprémilast, un inhibiteur chimique de la PDE4 dans le rhumatisme psoriasique (2)

83

 Résultats Réponse ACR 20 à S16 (ITT)

40 28,6 *

30 20

31,3 **

Réponse ACR au cours des 52 semaines (per protocole) 70 Placebo Aprémilast 20 mg x 2/j Aprémilast 30 mg x 2/j

15,9

10

n=

0

176

175

176

58,7 %

60

ACR 20

50 40

31,9 %

ACR 50

30

18,1 %

20

ACR 70

10 0

* p = 0,0043 ; ** p = 0,0007 vs placebo

•

Répondeurs (%)

Répondeurs (%)

50

0

16

24

40

52 Semaines

n=

APR 20 mg

162

155

131

131

n=

APR 30 mg

164

153

144

138

Tolérance – EI sévères à S24 : 1,1 %, 2,3 % et 3,4 % dans les bras aprémilast 30 mg, 20 mg et placebo, respectivement – EI fréquents : nausées (9 à 16 %), diarrhées (7 à 12 %), céphalées (3 à 9 %) avec un effet dose-dépendant

 Efficacité modeste de l’aprémilast chez des Rh Pso naïfs de DMARD à 16 semaines Post -America 2013 – D’après Wells (L14, actualisé)

Rh Pso : autres biologiques étudiés ou en cours d’évaluation • •

•

Inhibition de la co-stimulation : • Abatacept Inhibition d’autres cytokines : – IL1 anakinra : inefficace – IL6 (BMS 945 429) – IL15, – IL17 (ixekinumab, secukinumab) IL17r (AMG 827) – IL12/23 (ustekinumab) Petites molécules : – Anti JAK (Tofacitinib) – anti SYK, anti P38 kinase, – anti PDE4 (apremilast) Trials gov

Questions sur les nouveaux traitements « émergents » • •

• • • • • •

Place de ces traitements dans l’arsenal thérapeutique du psoriasis et du Rh Pso Les anti TNF alpha traitent l’ensemble des manifestations du Rh Pso (peau, ongles, arthrites, enthésites, manifestations axiales) : place des nouveaux traitements (nx ttt) Effets des nx ttt sur la progression structurale axiale et/ou périphérique Effets des nx ttt sur le risque cardiovasculaire Profil de tolérance/toxicité de ces nx ttt ?

Implication de la galénique : oral vs SC vs IV ?

Monothérapie ou combithérapie ?

Coût ?

Traitement du rhumatisme psoriasique en 2013 : rĂŠsumĂŠ

Définition de la rémission au cours du Rh Pso  Absence d’inflammation articulaire active …  Exclue les conséquences extra-articulaires et autres manifestations articulaires  Kane 2003  Critères italiens de Cantini  Cohorte 236 Rhpso Anti TNF 60% versus 19% DMARDs  DAS 28 <2,6  Utile  28 articulations versus 68/66  Rh Pso 25% des patients souffrent en dessous « du genou » Fransen J ARD 2006  « Absence complète d’activité de la maladie, sans signes cliniques ou symptômes »  Kavanaugh A 2006 : LDA ou rémission proche  MDA « minimal disease activity »

Définition de la rémission au cours du Rh Pso

Evaluation de l’activité du Rh Pso MDA Minimal Disease Activity Le patient souffrant de Rh Pso est considéré comme ayant une activité faible de la maladie si il a 5 des 7 critères suivants : 1- Nombre d’articulation douloureuse : 2- Nombre d’articulation gonflée : 3- Indice PASI ou Surface atteinte 4- EVA douleur ≤ 15 5- EVA activité globale (malade) 6- HAQ ≤ 0,5 7-Nombre d’enthésiopathie 1

≤1 ≤1 ≤3 ≤ 20 ≤

PASI (Psoriasis Area and Severity Index),HAQ (health Assesment questionnaire) Coates L et a. ARD 2010

• Suivi prospectif de 197 RhPSO (SwePsA) registre clinique (nov 99-dec 2010) • Evaluation 0-2-5 et 10 ans • Confirmé CASPAR + • DAS, DAPSA/DAREA/PASI/ MDA/CRP

• Suivi prospectif de 197 RhPSO (SwePsA) registre clinique (nov 99-dec 2010) • Evaluation 0-2-5 et 10 ans • Rémission : plus fréquente chez les hommes • DAS 28 54% • MDA 40% • Rémission strict (NAD +NAG=0 et VS<20 et CRP<0,5) 18% • DAPSA <5 (objectif thérapeutique)

• Rémission : première étude avec le MDA • DAS 28 54% • MDA 40% • Rémission stricte (NAD +NAG=0 et VS<20 et CRP<0,5) 18% • Forme féminine plus sévère (rôle APG) • Forme polyarticulaire de plus mauvais pronostic • Forme de meilleur pronostic : homme, durée de symptômes courte, atteinte axiale

Rhumatisme psoriasique en 2013 rémission ?

•Quel suivi ?

• Lors des essais • Lors de la pratique quotidienne •Les recommandations sur le traitement • Recommandations de l’EULAR 2012 • Cible : la rémission • La rémission est possible •Définition de la rémission • MDA • Place des manifestations extra articulaires