Sjogren 2015

Syndrome de Sjögren primitif Actualités Dr Raphaèle SEROR Hôpital Bicêtre Service de Rhumatologie 30 janvier 2015

Plan Généralités - Epidemiologie Critères de classification AECG / ACR

Formes systémiques lymphomes

Citères d’évaluation Scores EULAR

Essai thérapeutiques Plaquenil Biothérapies

Généralités Maladie systémique avec épithélite autoimmune Infiltration lymphocytaire des glandes exocrines Xérostomie, xérophtalmie, arthralgies, fatigue

Associée à des atteintes viscérales diverses

Primitif, secondaire ou associé Secondaire PR

Associé Lupus Dermatopolymyosite Sclérodermie

Syndromes de Sjögren associés, secondaires?

Secondaire : survient comme une complication de la MAI sous-jacente Évolution parallèle à la MAI sous-jacente (poussées/rémissions) Les manifestations cliniques et biologiques sont moins fréquentes

Polyarthrite rhumatoïde

Associé : Présentation clinique et biologique idem / forme primitive Évolution propre du SS, même sévérité que dans la forme primitive

Lupus systémique Sclérodermie Systémique Thyroïdites auto-immunes CBP, hépatites auto-immunes

Uhlig T, Ann Rheum Dis, 1999;58(7):415 Theander E, Rheum Dis Clin N Am, 2008; 935

Généralités Une maladie fréquente ?

Prévalence : 0.2 % revue à la baisse Avec des études épidémiologiques en population Référence

Année de publication

Pays d'étude

Méthode d’étude

Critères de Classification

Taille de population

Prévalence (en %)

Zhang

1995

Chine

Echantillon

San Diego/Copenhag.

2066

0,33/0,77

Miyasaka

1995

Japon

Population

Japonais

120.000.000

0,02

Thomas

1998

Angleterre

Echantillon

Europ.

1000

3,3

Tomsic

1999

Slovénie

Echantillon

Europ.

889

0,6

Birlik

2004

Turquie

Echantillon

Améric.-Europ.

2835

0,21

Trontzas

2005

Grèce

Echantillon

Améric.-Europ.

10.647

0,15

Alamanos

2006

Grèce

Population

Améric.-Europ.

500.000

0,09

Notre etude

2009

France

Population

Améric.-Europ.

1 093 515

0,013

Sexe ratio : 9 femmes / 1 homme Maladie rare 1/2000 Création d’un centre de référence (KB/Cochin) 1. Maldini et al., A C&R, 2013

CRITERES DE CLASSIFICATION Vers une meilleure classification des patients ?

Le diagnostic Symptômes totalement aspécifiques « Sécheresse, douleurs, fatigue » fréquents dans d’autres pathologies et dans la population générale Nécessité d’une définition précise du syndrome de Sjögren primitif Pour la vrai vie et pour les études

Les critères américano-européens 2002 (AECG) 1.

Symptômes oculaires yeux secs depuis plus de 3 mois sable dans les yeux Larmes artificielles plus de 3 fois par jour

2.

Vitali, Ann Rheum Dis, 2002, 61 (554-8)

5.

sialadénite lymphocytaire focale (Focus score ≥ 1)

Symptômes buccaux bouche sèche depuis plus de 3 mois gonflement parotidien liquides pour avaler les aliments secs

3.

S. objectifs d’atteinte oculaire Test de Schirmer ≤ 5mm / 5 minutes Score de van Bijsterveld (Rose Bengale ou vert de lissamine) ≥ 4

4.

Signes histologiques

6.

Auto-anticorps anticorps anti-SSA ou anti-SSB ou les 2

S. objectifs d’atteinte salivaire Scintigraphie salivaire Sialographie parotidienne Flux salivaire ≤ 1,5ml/ 15 minutes

SS primitif : 4 critères/6 avec n°5 ou n°6 ou 3/4 critères objectifs

Critères ACR 2012 : Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) 1.

Symptômes oculaires yeux secs depuis plus de 3 mois sable dans les yeux Larmes artificielles plus de 3 fois par jour

2.

Shiboski, Arthritis care Res, 2012, 64 (475-487)

5.

sialadénite lymphocytaire focale

Symptômes buccaux bouche sèche depuis plus de 3 mois gonflement parotidien liquides pour avaler les aliments secs

3.

S. objectifs d’atteinte oculaire Test de Schirmer ≤ 5mm / 5 minutes Score de van Bijsterveld ≥ 4

4.

OSS ≥3 S. objectifs d’atteinte salivaire Scintigraphie salivaire Sialographie parotidienne Flux salivaire ≤ 1,5ml/ 15 minutes

Signes histologiques (Focus score ≥ 1)

6.

Auto-anticorps Présence d’anticorps anti-SSA ou anti-SSB FR FAN ≥ 1/320

2/3 critères objectifs

Whitcher JP, et al. Am J Ophthalmol 2010;149:405-15

Vers de nouveaux critères ?

Les critères américano-européens AECG (2002) 1300 articles publiés de 2002 à aujourd’hui Largement utilisés par la communauté scientifique, avec une bonne validité et une bonne faisabilité Ont permis de mettre fin à 12 classifications précédentes Incluent des items subjectifs et objectifs Ont une sensibilité et une spécificité très élevée, quand l’ensemble des tests sont utilisés Shiboski SC, et al. Arthritis Care Res 2012;64:475-87 Vitali C, et al. Ann Rheum Dis 2013;72;476-8

Vers de nouveaux critères ?

Mais ….

Tous les tests ne sont, en pratique, pas faits Ex: Score de Van Bijsterveld non fait et le test de Schirmer n’est pas assez sensible

Items subjectifs Incluent de « vieux » tests aujourd’hui non réalisés Scintigraphie salivaire: faible spécificité, aujourd’hui obsolète Sialographie: spécificité élevée mais invasive

N’incluent pas l’échographie des glandes salivaires principales Shiboski SC, et al. Arthritis Care Res 2012;64:475-87 Vitali C, et al. Ann Rheum Dis 2013;72;476-8

Do we need new criteria?

Comparison between criteria sets Strong agreement between AECG and ACR criteria -

with a kappa of 0.88 when using all available tests Sensitivity 92.1 % CI (89.8% - 94.0 %) Specificity 95.5 % CI (93.8% - 96.9 %)

Comparison of criteria sets in other cohorts provide same results

Shiboski SC, et al. Arthritis Care Res 2012;64:475-87 Tsuboi H, et al. Modi Rheumatol 2012

Critères ACR/EULAR : in process

Crit7res ACR EULAR

Critères de classification - conclusions Nouveaux critères ré-ouvrent un débat clos il y a 10 ans Pas de différence majeure entre les 2 Discordances liées Caractère plus souple des Auto-Ac (critères ACR) Score plus restrictif (critères ACR) L’absence d’évaluation de le production salivaire

Vers un nouveau consensus Etude ACR/EULAR Ou la vrai avancée aurait pu être l’inclusion de l’échographie (+/- en remplacement la BGSA) ?

La biopsie de glandes salivaires

Sialadénite lymphocytaire focale: Focus score Nombre de foyers présents dans un champ de 4 mm2 Focus score = 1 correspond à stade III de Chisholm

Daniels TE, Arthritis Rheum. 1994 Jun;37(6):869-77

A

Echographie des glandes salivaires Score: basé sur le score de l’échostructure (0-4) pour chacune des 4 glandes salivaires principales Avantages: Simple Non invasif Accessible Pas d’irradiation Pas cher

Cornec D, et al. Arthritis Rheum 2013;65:216-25 Bootsma H, et al. Arthritis Rheum; 2013;65:21-3 Milic V, et al. Rheumatology 2012;51:1081-5 Jousse-Joulin S, et al. Poster EULAR 2013 # 2160,4297

Echographie des glandes salivaires Le fait d’ajouter l’échographie des glandes salivaires augmente la sensibilité des critères AECG de 78% à 87%

Cornec D, et al. Arthritis Rheum 2013;65:216-25

Mais la BGSA….

Est utile à visée Diagnostique Pronostique (lymphome…)

Identification de mode d’action de nouveaux traitements

Fox RI, et al. Ann Rheum Dis 2011;70:1351-3 Theander E, et al. Ann Rheum Dis 2011;7-:1363-8

Ce qui ne figure pas dans ces critères Signes d’atteintes systémiques Neuropathies périphériques Vascularites Atteintes pulmonaires Manifestations articulaires Lymphomes ….

Signes biologiques d’activation lymphocytaire B Hypergammaglobulinémie Cryoglobulinémie Chaines légères libres Béta2 microglobuline BAFF

COMPLICATIONS SYSTÉMIQUES UN Sjogren ou DES Sjogren ?

Complications systémiques Lupus des glandes salivaires Atteinte possible de tous les organes

Environ 1/3 à 50% des malades Les plus rares mais les plus graves Rôle de l’activation lymphocytaire B Voie IFN

Difficiles à évaluer du fait de leur diversité Développement récent de scores d’activité consensuels ESSDAI: EULAR SS disease activity score 1. Seror et al., Ann Rheum Dis, 2009 2. Seror et al, AC&R, 2010

Schématiquement : 2 types de patients Syndrome sec Auto-Ac (anti-SSA/SSB) négatifs BGSA positive •Patients

plus âgés •Moins de parotidomégalie •Plus d’arthralgies •Plus de syndrome douloureux •Plus de fatigue •Moins de marqueurs B

Manifestations systémiques Auto-Ac positifs

•Patients

plus jeunes •Moins de syndrome sec •Plus de parotidomégalie, vascularites, leucopénies, raynaud •Plus de marqueurs B Ramos-Casals M, Medicine, 2008; 87: 210-219

Cohorte ASSESS Corrélation atteintes systémiques / β2 microglobulinémie et chaînes légères libres κ

Gottenberg JE, PlosOne, 2013;8 (5, e59868)

Corrélation anti-SSA/SSB et marqueurs B Le taux d’antiSSA/SSB est corrélé à : Hypergammaglobu linémie B2 microglobulinémie FR BAFF Chaines légères libres kappa

MortalitĂŠ au cours du SjĂśgren

EGM = extra-glandular manifestations Horvath I, Journal of Immunology Research Volume 2014, Article ID 647507

Les lymphomes Risque augmenté mais reste faible : 5% à 10% des malades. SIR: 5 à 15 dans les études récentes

Lymphomes souvent muqueux (MALT): glandes salivaires +++ estomac, poumon Nocturne G, Mariette X. Br J Haematol. 2014 Oct 15.

Lymphomes et SSp Facteurs prédictifs de lymphomes de la zone marginale Facteurs de risque

HR (IC 95%)

p

Neutropénie

8,97 (1,10-73,30)

0,04

Cryoglobulinémie

2,91 (1,15-6,44)

0,008

Splénomégalie

3,97 (1,49-10,62)

0,006

Adénopathies

2,62 (1,15-5,94)

0,021

Taux bas de C4

3,31 (1,35-8,12)

0,009

+ Lymphopénie CD4 pour les lymphomes B diffus 1. Zintzaras et al., Arch Intern Med, 2005 2. Theander et al., Ann Rheum Dis, 2006 3. Baimpa, medicine 2009, 88:284

A

Les marqueurs plus récemment identifiés

BAFF médian (pg/ml)

β2-microglobuline (mg/l)

Gottenberg JE, PlosOne, 2013;8 (5, e59868)

Nouveaux facteurs prédictifs Les centres germinatifs

Theander E, Ann Rheum Dis 2011;70:1363–1368

Theander E, poster ACR 2013

Nouveaux facteurs prĂŠdictifs

Risselada A, et al. ARD 2014

TNFAIP3/A20: on the boarder between autoimmunity and lymphoma A20 and autoimmunity Germline SNPs within TNFAIP3 locus associated with several autoimmune diseases

Multiple Autoimmune Disease genetics Consortium collection (1,008 patients) rs2230926 (F127C) associated with patients with pSS (and by definition an other autoimmune disease) (OR=3.38, p=0.038)

A20 and lymphoma A20 abnormalities in lymphoma MALT: 18/87 (22%) Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma: 5/15 (33%) DLBCL: 5/64 (7%) Follicular lymphoma: 1/52 (2%)

Reexpression of a WT or mutated A20 in a lymphoma cell line laking A20 Coornaert B, JBC 2009;284:8217-21 Kato, Nature 2009, 459: 712-17

Germinal and somatic genetic variations of TNFAIP3 (A20) in lymphoma complicating primary SjÜgren’s syndrome Study of 44 patients with pSS + Lymphoma SNP

OR

95% CI

P

rs13192841

0.988

(0.52 - 1.87)

0.9703

rs2230926

3.359

(1.34 - 8.42)

0.009763

rs6922466

0.8597

(0.42 - 1.76)

0.6784

Association of A20 SNP with pSS + Lymphoma

Gene reporter assay

Exome sequencing of A20 in germline and lymphoma DNA in 20 patients

New concept: Germline abnormality in a gene controlling NF-kB activation could promote lymphomagenesis in the context of auto-immunity Genetic impairment and HCV-associated lymphomas ?

Nocturne al, Blood 2013;122:4068-4076

CRITERES D’EVALUATION Vers de meilleurs critères pour les essais ?

Syndrome de Sjögren primitif (Sjp) Maladie systémique auto-immune Peut potentiellement atteindre tous les organes

Tropisme pour les glandes exocrines

destruction progressive

Glandes salivaires / lacrymales

Manifestations glandulaires

Manifestations extra-glandulaires

Sécheresse oculaire et buccale

Complications systémiques et lymphomes

Fréquentes mais bénignes Pendant des décennies, seule la sécheresse a été utilisée comme critère principal de jugement dans les essais Ces dernières années, l’évaluation a évolué vers l’utilisation de critères composites1 n’évaluant que les symptômes des patients 1. Mariette X, Ravaud P. et al., Arthritis Rheum, 2004

Plus rares mais sévères N’ont jamais été évaluées dans les essais Pourtant avec l’émergence des biothérapies leur évaluation devient indispensable Très récemment, des outils ont été développés

Elaboration de critères de jugement dans le Syndrome de Sjögren Primitif

L’initiative Européenne

Dichotomie des manifestations cliniques Symptômes

Manifestations systémiques

Sécheresse / Fatigue / Douleurs

Synovite, vascularite, pulmonaire, SNP, SNC, rénal, hématologique

Invalidants mais bénins

Sévères

Tous les patients

Environ 1/3 des patients

Evalué par les patients ESSPRI EULAR SS Patient Reported Index Un score patient spécifique Pour tous les patients

Evalué par le clinicien ESSDAI EULAR SS Disease Activity Index Manifestations cliniques Pour les patients ayant des complications systémiques

Groupe de travail EULAR Comité Pilote Les mentors: C. Vitali (Italy) X. Mariette (France) S. Bowman (UK) Méthodologiste: P. Ravaud Etudiant: R. Seror

Autre membres: E. Theander (Sweden) A. Tzoufias (Greece) H. Boostma (Netherlands) JE. Gottenberg (France)

Représentants EULAR Maxime Dougados, Alan Tyndall, Iain McInnes for the EULAR Standing Committee for Clinical Affairs ( ESCCA) Ernst Isler, Anja Schönbächler (EULAR house)

Les experts Karsten Asmussen, Soren Jacobsen, Denmark; Johannes WJ Bijlsma, Aike A Kruize, Hendrika Bootsma, Cees Kallenberg, The Netherlands; Stefano Bombardieri, Salvatore De Vita, Nicoletta Del Papa, Roberto Gerli, Carlomaurizio Montecucco, Guido Valesini, Claudio Vitali, Italy; Arthur Bookman, Canada; Simon J Bowman, David Isenberg, Adrian Jones, Elizabeth Price, Nurhan Sutcliffe, UK; Johan G Brun, Roland Jonsson, Roald Omdal, Norway; Steven Carsons, Gabor Illei, Ann Parke, Frederick B. Vivino, USA; Philippe Ravaud, Raphaèle Seror, Xavier Mariette, Jacques Eric Gottenberg, Jean Sibilia, Eric Hachulla, Valerie Devauchelle, Alain Saraux, France; Thomas Dörner, Germany; Menelaos Manoussakis, Athanasios Tzioufas, Greece; Sonja Praprotnik, Matjia Tomsic, Slovenia; Manel Ramos Casals, Spain; Josef Smolen, Austria; Serge Steinfeld, Belgium; Elke Theander, Sweden. Thomas Mandl, Cristina Vollenweider, Robert Fox, Gabor Illei, Arne Hansen, Manuel Anaya, Yi Dong, Elaine Alexander, Kathy Moser, Anthony Rosen, Hal Scofield, Bill St Clair, Takayuki Sumida, Maureen Rischmueller, Oscar Epis

ESSDAI

ESSDAI - DĂŠveloppement

58

ESSDAI Domaines

Poids

Signes généraux

3

Lymphadénopathie

4

Glandulaire

2

Articulaire

2

Cutané

3

Pulmonaire

5

Rénal

5

Musculaire

6

Système Nerveux Périphérique

5

Système Nerveux Central

5

Hématologique

2

Biologique

1

Pas d’activité 0

Activité faible 1

Activité Modérée 2

Activité élevée 3

Détermination des niveaux d’activité: items Proposition du comité pilote envoyée aux experts Discussion avec les experts Obtention d’un consensus ATTEINTE MUSCULAIRE Attention : ne pas coter les manifestations musculaires non liées à la maladie (ex : myopathie cortisonique…)

Absence d’activité Activité faible

Activité modérée

Activité élevée

Absence d’atteinte musculaire active Myosite active avec preuve EMG ou histologique, et : -absence de faiblesse musculaire -ou élévation des CPK (N <CPK ≤ 2N) Myosite modérément active avec preuve EMG ou histologique, et : -faiblesse (déficit maximal : 4/5), -ou élévation des CPK (2N < CK ≤ 4N), Myosite très active avec preuve EMG ou histologique, et : -faiblesse (déficit ≤ 3/5) -ou élévation des CPK (>4N)

ESSPRI

ESSPRI - DĂŠveloppement

62

ESSPRI

Scores EULAR : ESSDAI et ESSPRI ESSDAI

0

5

Activité faible

13

Activité modérée

Activité élevée

MCII (minimal clinically important improvement) : amélioration d’au moins 3 points

ESSPRI PASS (patient-acceptable symptom state) : < 5 MCII (minimal clinically important improvement) : amélioration d’au moins 1 point

Seror R, et al. ARD

Application à l’évaluation thérapeutique Vers un traitement efficace ?

Les traitements de fond

AUCUN nâ&#x20AC;&#x2122;a fait la preuve de son efficacitĂŠ

Grands essais

Les biothĂŠrapies

Interprétation d’un ETC Bien analyser Les critères d’inclusion Pour voir si l’on a une chance de montrer un effet du traitement Pour la généralisabilité des résultats

Le critère principal de jugement Pour voir si il est atteignable Pour voir s’il répond à une question clinique pertinente

Les anti-TNFα TRIPPS Un ETC infliximab vs placebo: 103 patients Critères d’inclusion 50 mm sur 2 des 3 EVA - Sécheresse - Douleur - Fatigue

P=0.89 30 25 20

Infliximab

Placebo

15 10 5 0

Critère principal à S10 (suivi jusqu’à S22) Amélioration > 30% pour 2 sur 3 EVA Steinfeld et al, A&R, 2001 Mariette et al, A&R, 2004

30% Response à S10

Les anti-TNFÎą TRIPPS

Mariette et al, A&R, 2004

Les anti-CD20: Rituximab Rationnel physiopathologique +++ Hyperactivation B Sur-risque le lymphome

3 études ouvertes Incluant différents types de patients Efficacité sur les lymphomes associés au SS Efficacité sur les atteintes systémiques Efficacité sur les symptômes dans les SS récents Efficacité sur la sécrétion salivaire en cas de flux salivaire non nul 1. Pijpe et al. Arthritis Rheum, 2005 2. Seror et al. Ann Rheum Dis, 2006 3. Devauchelle-Pensec et al. Arthritis Rheum, 2006

Les anti-CD20: Rituximab 2 ETC vs placebo de faible effectif Etude Anglaise : 17 patients Critère principal: Fatigue Amélioration EVA fatigue

Etude Hollandaise : 29 patients Critère principal: Flux salivaire Amélioration significative du flux salivaire Mais aussi EVA sécheresse buccale et oculaire

TEARS: Un essai de grande taille en France 100 patients : RTX vs. Placebo

1. Dass et al. Ann Rheum Dis, 2009 2. Meijier et al. Arthritis Rheum, 2010 3. Devauchelle-Pensec, 2012 (EULAR)

2 essais de faible effectif Etude Anglaise : 17 patients Critère principal: Fatigue a 6 mois Amélioration EVA fatigue versus baseline dans le bras rituximab Pas de différence entre les groupes

1. Dass S et al, ARDS 2008

2 essais de faible effectif Etude Hollandaise : 29 patients Critère principal: Flux salivaire Amélioration significative versus baseline: Du flux salivaire Mais aussi EVA sécheresse buccale et oculaire

1. Meijer JM et al, Arthritis 2010

Effet sur ESSDAI et ESSPRI

1. Meiners et al, ARD 2011

TOLERANCE AND EFFICACY OF RITUXIMAB IN PRIMARY SJOGREN SYNDROME : RESULTS OF A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL

Inclusion criteria Recent Disease: -Less than 10 years

since first clinical sign

-And biologically active pSS [Auto antibodies (SSA

or RF) or cryoglobulinaemia, or hypergammaglobulinaemia, or high level of β 2microglobulinemia or hypo-complementaemia ] AND/OR Systemic Disease: -At least one extra-glandular manifestation: Pulmonary, purpura,

vasculitis, arthritis, parotidomegaly, neurological, pancreatitis, tubulopathy, cytopenia, myositis, adenopathy

Inclusion criteria Disease assessed by Mean values of the 2 highest visual analog scales (VAS) â&#x2030;Ľ50 mm dryness, pain, fatigue and global disease activity

0

Pain

100

0

Dryness

100

0

Fatigue

100

0

Global disease

100

Patient evaluation

Efficacy of Rituximab Primary outcome Improvement of at least 30 mm on 2/4 VAS between weeks 0 and 24 •

–

0

100

Pain Dryness

Patient evaluation

Fatigue 0

Global disease

Δ >30 mm for 2 of 4 VAS

Weeks

Placebo

Rituximab

p

W6

4/55 (7.3%)

12/58 (20.7%)

0.04

W 16

9/54 (16.6%)

15/58 (25.8%)

0.23

W 24

11/53 (20.7%)

13/60 (21.5%)

1

100

Efficacy of Rituximab PCB

VAS Pain

RTX

VAS Fatigue

100

100

80

P= 0.99

60

60

40

40

20

20

0

W1

W3

W6

P= 0.008

80

0

W16

W24

W1

VAS Dryness

W3

W6

W16

W24

VAS Global

100

100

P=0.03

80

80

60

P= 0.22

60

40

40

20

20

0

W1

W3

W6

0

W16

W24

W1

W3

W6

W16

W24

A

Rituximab in patients with pSS and systemic manifestations N = 78 pSS patients, open label study Indication: severe systemic involvement follow up 5 years Retreatment in 41 patients (52%)

Effect: Decrease in ESSDAI from median 11 (2-31) to 7.5 (0-26) In patients with peripheral nervous system (PNS) with cryoglobulinaemia or vasculitis a decrease in ESSDAI from 18 (10-44) to12 (5-30) Decrease in corticosteroids dose from median 17.6 to 10.8 mg/day

Safety: 4 infusion reactions, 1 serum sickness like disease 3 serious infections 2 cancer related death Gottenberg JE, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1026-31 Mekinian A, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:84-7

Efficacy of RTX

Number of patients

Grands essais Le plaquenil

L’essai JOQUER Semaine 24 : critère principal Hydroxychloroquine

400 mg/j

N = 120 Placebo phase contrôlée Critère d’inclusion: SJp selon les critères AECG Critères d’exclusion: Traitement antérieur par HQ Manifestations systémiques sévères

phase ouverte (hydroxychloroquine)

Critère principal: ≥ 30% d’amélioration à S24 d’au moins 2/3 EVA patient : sécheresse, douleur, fatigue

Caractéristiques initiales Caractéristiques Age (ans), moyenne (sd) Sexe (F), n (%) Durée d’évolution médiane (ans) Atteinte systémique actuelle EVA sécheresse (/10), med [Q1; Q3] EVA fatigue (/10), med [Q1; Q3] EVA douleur (/10), med [Q1; Q3] Flux salivaire (ml/mn), med [Q1; Q3] Anti-SSA/SSB ESSDAI, med [Q1 ; Q3] ESSPRI, med [Q1 ; Q3] Ig G (g/L), med [Q1 ; Q3]

Placebo, n = 64

HQ, n = 56

55.6 (13.8) 60 (93.8) 5 29.7% 8 [6;9] 7 [5;8] 6 [2.25;7.75] 0.1 [0.03;0.26] 54.0% 2.5 [2;6] 6.3 [4.6 ; 7.3] 12.8 [10.2 ; 17.5]

56.2 (11.9) 50 (89.3) 5 30.4% 8 [6.5;9] 6.5 [4.75;8] 5 [3;7] 0.1 [0.0;0.23] 56.4% 2 [0;5.5] 6 [4.3 ; 7.3] 12.5 [10.6 ; 17]

Critère principal (ITT) % de patients

Placebo

OR= 1.07 (0.4-2.9], P = 0.9

Plaquenil

EVA FATIGUE

EVA SECHERESSE

EVA DOULEUR

Intérêt du Plaquenil au cours du SJp Non démontré par cet essai Chez certains patients?

Patients ayant une signature IFN Inhibiteur de la voie IFN

Patients ayant des arthralgies inflammatoires

Intérêt à long terme ?

Prévention du risque de lymphome ?

Nocturne G, et al. Abstract, SFR 2012

Discordance essais / pratique Similaire au lupus Les patients des essais/pratique Ce ne sont pas les mêmes patients Moins systémiques, atteintes moins sensibles au traitement

Il n’ont pas été évalués sur les même critères Systémique vs patients

…mais On ne peut pas mettre les patients les plus sévères sous placebo

Etudes ouvertes encourageantes Autres biothĂŠrapies

Abatacept open-label trial 24 weeks treatment (N=15 pSS patients)

* *

* * * *

Significant improvement in ESSDAI after 4, 12 and 24 weeks of abatacept treatment:

Significant improvement in ESSPRI after 4, 12 and 24 weeks of abatacept treatment:

•

in total score

•

in total score

•

in articular domain

•

in domain pain

•

in total score without articular domain

•

in total score without pain

Meiners PM, et al. Oral Presentation EULAR 2013 #OP 112

The BAFF system IFNγ

BAFF

Mono Mϕ

IFNα APRIL

sBAFF BR3 BCMA TACI BCR

B lymphocyte CD40

Survival Antibody secretion

Rationale The BAFF cytokine plays a key role in pathogenesis of primary Sjogrenâ&#x20AC;&#x2122;s syndrome (pSS) Increased levels Correlate with disease activity and risk of lymphoma

Belimumab: First biological treatment inhibiting BAFF/BLyS Has proved its effectiveness in SLE

SLE and pSS share a lot of pathogenic mechanisms Targeting BAFF in pSS patients seems logical BELISS: first open label study of belimumab

BELISS study: Belimumab in 30 pSS patients Treatment Belimumab 10 mg/kg W0, W2, W4, then every four weeks until W24 and then in the responders patients until W48.

Background medication: NSAIDs, steroids (less than 10 mg/d), HCQ, non-biologics immunosuppressive drugs are allowed at stable dose The primary efficacy endpoint is the response rate at week 28 defined as the fulfilment of any 2 of the 5 following response criteria (values are compared to that of baseline): ≥ 30%

0

Pain

100

Dryness Fatigue 0

Global disease

100

≥ 25% reduction of serum levels of any of the following B cell activation biomarkers (free light chains of immunoglobulin, beta2microglobulin, monoclonal component, cryoglobulinemia, IgG) or ≥ 25% C4 increase

Mariette X, Seror R. et al. ARD 2013

First open phase 2 study of Belimumab in SjĂśgrenâ&#x20AC;&#x2122;s syndrome: 30 patients 60% of patients reached the primary end-point (composite score) 10/13 improved parotid swelling

Change in ESSDAI and ESSPRI The ESSDAI decreased from 8.8±7.4 to 6.3±6.6 (p<0.0001) The ESSPRI decreased from 6.4±1.1 to 5.6±2.0 (p=0.01)

Mariette X, Seror R. et al. ARD 2013

Les nouvelles cibles thĂŠrapeutiques Toujours le LB et spĂŠcialement les LB des centres germinatifs ectopiques Ac monoclonaux CD22: Epratuzumab BAFF-R IL-21 ou IL-21R CXCR5 presents sur les Tfh et les B des CG ICOS present sur les Tfh ou ICOSL presents sur les B des CG CD40L ou CD40

Les inhibiteurs de kinase des LB PI3 kinase Btk Theander et al. Ann Rheum Dis. 2011 Aug;70(8):1363-8 Gottenberg et al. J Autoimmun. 2014 Jun;51:57-66..

Conclusions La recherche dans le domaine du Sjogren est très active Rediscussion des critères de classification (utilisés à des fins diagnostiques) Consensus en cours Place de l’OSS

Nombreux nouveaux essais Axés sur la physiopathologie Grace au dvpt scores d’évaluation consensuels

Conclusions Améliorations méthodologiques pour les futurs essais Mieux définir les critères d’inclusion des patients dans les études Patients actifs mais pas trop sévères (PCBO) Systémiques (seuil du score ESSDAI) ou récents Afin d’avoir une chance montrer une efficacité

Trouver le critère de jugement approprié Permettant une évaluation de l’atteinte systémique Utilisation du score ESSDAI semble prometteuse

raphaele.seror@bct.aphp.fr 01 45 21 37 59

Surveillance d’après les recommandations 2012 de la société américaine d’OPH

Dose quotidienne: - 6,5 mg/kg - 400 mg/j si >65 kg si faible poids: alterner = 2 cp/j et 1 cp/j 1 jour sur 2

N’ont plus d’indication: la vision des couleurs, l’angiographie à la fluorescéine, l’électrorétinogramme en champ total et l’électro-oculogramme Costedoat-Chalumeau N. Rev Med Int. 2012