Saint-Antoine Vitamine D

La Vitamine D Recommandations du GRIO

JC SOUBERBIELLE, H么pital Necker, Paris

D茅cembre 2011

Peu de sources alimentaires

UVB (290-315 nm)

MĂŠdicaments Pre-vitamine D3

Vitamine D3 (cholecalciferol)

Vitamine D2 (ergocalciferol)

Foie 25OH D (D2 ou D3)

+

-

PTH, hypoPO4, apports calciques IGF 1

HyperPO4; FGF 23 apports calciques 1,25OH2D

1,25OH2D ou Calcitriol (D2 ou D3)

24,25OH2D

NO Vit D for >6 mo/yr NO Vit D for 1-6 mo/yr

Number of Months that UVB from Vit D all year Vit D all year sunshine cannot NO Vit D for 1-6 mo/yr produce NO Vit D for >6 mo/yr vitamin D3 in skin Adapt according to : -age -skin colour and/or use of sunscreen - altitude

Theoretical skin color

Le rôle le mieux connu de la vitamine D concerne le métabolisme phospho-calcique et osseux: - Stimulation de l’absorption intestinale de Ca et de P (stimule TRPV6, NPT2b, calbindin 9k, Ca/ATPase) - L’optimisation du « produit phospho-calcique » favorise ainsi la minéralisation osseuse et la croissance - Stimule résorption osseuse via production RANKL par l’ostéoblaste - Exerce « retro-contrôle » sur la sécrétion de PTH

Un déficit sévère en vitamine D peut être responsable d’un rachitisme (ostéomalacie chez l’adulte)

Des déficits moins profonds en vitamine D (pas de défaut de minéralisation) peuvent toutefois favoriser / aggraver l’ostéoporose

Vitamin D status and response to osteoporosis treatment 1,77

1515 ď‚ postmenopausal women (66 yr) + antiOP treatment Cohort study Mean follow-up 13.1 mo, 151 ď‚ had fracture(s) Vitamin D deficiency associated with a 77% increased risk of fracture multiple adjustment: previous fracture, treatment duration, calcium supplements, weight Adami et al. Osteoporos int 2009

Vitamin D status and response to osteoporosis treatment Spine BMD Hip (neck) BMD

Adami et al. Osteoporos int 2009

Effect of vitamin D supplementation on fractures • Meta-analysis of – 12 double-blind RCTs for non-vertebral fractures (n = 42,279) – 8 RCTs for hip fractures (n = 40,886)

• Anti-fracture efficacy of oral vitamin D supplementation among individuals ≥ 65 years • Anti-fracture efficacy – by received dose (dose*adherence) – by achieved 25(OH)D levels

Bischoff-Ferrari HA. Arch Intern Med 2009;169:551-61.

Trials with higher received dose • 20% reduction of non-vertebral fractures (n = 33,265 from 9 trials) • 18% reduction of hip fractures (n = 31,872 from 5 trials) Non-vertebral fracture reduction WHI 60+

community-dwelling - 29%

Pfeifer 2000 Trivedi Pfeifer 2008 Dawson-Hughes Chapuy 2002

institutionalized - 15%

Lyons Chapuy 1994 Flicker

Combined 0.1

0.5

1.0

RR

Pooled RR all = 0.80 (95% CI; 0.72 – 0.89) Bischoff-Ferrari HA. Arch Intern Med 2009;169:551-61.

5.0

10.0

Trials with lower dose • Dose ≤ 400 IU vitamin D per day (current RDI for adults 50-70 yrs old) n = 9014 from 3 trials

• Pooled RR: 1.02 (95% CI; 0.92-1.15) for non-vertebral fractures and 1.09 (95% CI; 0.90-1.32) for hip fractures≤ 380 IU vitamin D per day: no effect on non-vertebral and hip fracture risk Bischoff-Ferrari HA. Arch Intern Med 2009;169:551-61.

Vitamin D : reduction of non-vertebral fractures through : -control of PTH secretion -reduction of falls

Effects according to vitamin D dose • High dose: 700 IU - 1000 IU per day 19% reduction of relative risk of a fall (n = 1921 from 7 trials)

● Low dose: 200 IU - 600 IU per day pooled RR = 1.10 (95% CI, 0.89-1.35) (n = 505 from 2 trials) Bischoff-Ferrari HA. BMJ 2009;339:b3692 doi:10.1136/bmj.b3692.

Peu de sources alimentaires

UVB (290-315 nm)

Médicaments Pre-vitamine D3

Vitamine D3 (cholecalciferol)

Muscle, cellules endothéliales vasculaires, macrophages, lymphocytes T et B, prostate, cerveau, cellules beta pancréas, adipocytes, nombreuses cellules tumorales …

Foie 25OH D (D2 ou D3)

Rein

Actions endocrines

Vitamine D2 (ergocalciferol)

1,25OH2D

CYP27B1 1,25OH2D 25OH D (TyrK; Ca++…)

MMARS-VDR?

VDR

Noyau

Effets « classiques »

Effets « non classiques »

-stimule absorption intestinale de calcium et phosphate -effets directs sur l’os -effets sur le rein -retro-contrôle sécrétion PTH

Muscle 700-800UI /J (+calcium) chez le sujet âgé réduit le RR de chutes Système immunitaire -stimule l’immunité « innée » -inhibe l’immunité « acquise »

Favorise minéralisation osseuse 700-800UI /J (+calcium) réduit le RR de fractures « non vertébrales » chez le sujet âgé

Cardio-vasculaire -effets directs -effets indirects (insuline, inflammation, calcifications, PTH, pression artérielle…)

Cancers Autres (cognitif (?) ; renoprotection; prééclampsie, mortalité…)

Association suggérée entre polymorphisme(s) du VDR et masse osseuse, absorption intestinale du calcium, croissance, risque de lithiase, cancers, maladies auto-immunes, infections, risque cardio-vasculaire…

VDR sites de polymorphisme Cdx2 -1521 -1012

S/L ApaI BsmI TaqI

FokI

Ia Ib Ic

II P

VDR

III

IV V

VI

VII VIII

P

Liaison ADN

Liaison 1,25

Hétérodimérisation Transactivation

IX

Question du « niveau de preuves » (Evidence-based Medicine) -Etudes « écologiques » -Etudes « observationnelles » (transversales, longitudinales, rétrospectives, prospectives…)

Importance des « ajustements » statistiques.

Ces études ne permettent d’établir une relation de causalité !!

-Etudes expérimentales (ou mécanistiques) Modèles animaux, culture cellulaire etc…

Peuvent expliquer les mécanismes d’action, mais utilisation de doses souvent supra-physiologiques et transposition des résultats à l’espèce humaine ?

-Etudes interventionnelles (RCTs) (objectif principal, objectifs secondaires…)

Meta-analyses

Il existe maintenant environ une quarantaine de RCTs montrant des effets positifs (variés) de la vitamine D (par rapport au placebo), certains sur des paramètres cliniques (fractures, chutes, cancers, infections…), d’autres sur des paramètres « intermédiaires » biologiques (MMPs, cytokines, sensibilité à l’insuline…) ou non (pression artérielle, rigidité artérielle, fonction endothéliale…) sans compter les effets sur la PTH. D’autres RCTs n’ont pas montré de bénéfice mais -doses faibles (400 UI/J) le plus souvent ou -très mauvaise compliance/observance Un seul RCT a montré des moins bons résultats chez les patients ayant reçu la vitamine D que chez ceux ayant reçu le placebo (Sanders et al. JAMA 12 mai 2010)

“ The panel on calcium and related nutrients quickly reached consensus that serum 25OHD was the correct functional indicator of vitamin D status....

Hence, on this point at least, there is consensus (notably, that was not the case as recently as 5-10 years ago).�

Heaney R. Editorial Vitamin D : how much do we need, and how much is too much. Osteoporosis Int (2000) 11 : 553-555

1 ng/mL = 2.5 nmol/L

“It may be more appropriate to use health-based than population-based reference values for serum 25OHD i.e., reference limits based on avoidance of adverse health outcomes for the skeleton�

P Lips Endocrine Reviews (2001) 22 : 477-501.

Mais comment on fait รงa?

-Concentration de 25OHD au-dessus de laquelle il n’y a pas de rachitisme « clinique » ou biologique (10-12 ng/mL) - Concentration de 25OHD au-dessus de laquelle il n’y a pas de signe « subtil » d’ostéomalacie sur biopsie osseuse (Priemmel et al J Bone Miner Res 2010 : 30 ng/mL) -Relation PTH/25OHD : Concentration de 25OHD au-dessous de laquelle la PTH peut s’élever (nombreuses études : 16-44 ng/mL) -variation de la PTH sous supplémentation par la vitamine D (Malabanan Lancet 1998 : 20 ng/mL; Okazaki JBMM 2011 28 ng/mL) -absorption intestinale du calcium = f([25OHD] (Heaney R 2002 : 32 ng/mL… mais controversé) -concentration de 25OHD dans les groupe « vitamine D » des RCTs qui ont démontré des effets positifs

Variation of fracture prevention by dose and achieved 25(OH)D

RR (95% CI)

• Pooled relative risk (RR): 0.86 (95% CI, 0.77-0.96) for non-vertebral fractures 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 25

25

25.5

30

31.3

32

34

42

45

Achieved serum 25(OH)D concentration in treatment group (ng/mL)

Anti-fracture efficacy (non-vertebral) increased significantly with higher received dose and higher achieved 25(OH)D level Bischoff-Ferrari HA. Arch Intern Med 2009;169:551-61.

Les concentrations moyennes de 25OHD (quand on les a !) dans les études d’intervention ayant démontré des effets positifs sont : -Diminution du risque relatif de fracture (non vertébrale) 75 à 100 nmol/L (30 à 40 ng/mL ) Bischoff-ferrari H et al. Arch Intern Med 2009; 169:551-561 -Diminution du risque relatif de chute 75 à 100 nmol/L (30 à 40 ng/mL , minimum 24 ng/mL) Meta-analyse: Bischoff-Ferrari et al . BMJ 2009; (online Oct) -Diminution du risque relatif de cancers 96 nmol/L (38.4 ng/mL) la valeur de base était 28.7 ng/mL (71.8 nmol/L) Lappe JM et al. Am J Clin Nutr 2007 ; 85 : 1586-1591.

-Diminution du risque de « chute des dents » 112 nmol/ (44.8 ng/mL) la valeur de base était de 71 nmol/L (28.4 ng/mL ) Krall EA et al. Am J Med 2001 ; 111: 452-456 -Diminution de la pression artérielle 151 nmol/L (60 ng/mL) la valeur de base était de 57.6 nmol/L (23 ngmL) Krause R et al. Lancet 1998 ; 352: 709-710.

65 nmol/L (26 ng/mL) valeur de base à 25.7 nmol/L (10.3 ng/mL) Pfeifer M et al J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1633-1637

Pour la majorité des experts 25OHD <20 ng/mL = déficit en vitamine D 25OHD 20-<30 ng/mL = insuffisance en vitamine D Holick M et al J Clin Endocrinol Metab 2011 Ceci n’est pas un consensus absolu : certains experts pensent que 20 ng/mL sont suffisants alors que d’autres préconisent 40 au moins. (importance de la standardisation des dosages de 25OHD!!)

Tenir compte de l’âge?

Quel que soit le seuil (20, 30 ou 40 ng/mL), l’insuffisance en vitamine D est très fréquente

Insuffisance en Vitamine D femmes 65 ans

NORD 9,5 ± 5,4 CENTRE 10,8 ± 8,8

p<0,05

SUD 13,3 ± 7,5

25 (OH)D : ng/ml

Fardellone P Am J Clin Nutr 1998

VitamineD (non hydroxylée) disponible en France Vitamine D2 -Sterogyl 15 A (or 15H) = 600,000 U ergocalciferol -Sterogyl (doses « journalières ») : 1 goutte = 400 U ergocalciferol -Uvesterol 1 dose= 400 or 2000 U ergocalciferol -Frubiose D : 1 dose = 1000 U ergocalciferol Vitamine D3 -Uvedose : 1 ampoule = 100,000U cholecalciferol -ZymaD : 1 ampoule =80,000 ou 200,000 U cholecalciferol ou en doses « journalières » : 1 goutte= 300 U cholecalciferol -Vitamine D3 BON : 1 ampoule = 200,000 U cholecalciferol per os ou IM) ainsi que de nombreuses combinaisons calcium + vitamine D3 et aussi bisphosphonate + vitamine D3 (doses hebdomadaires)

Traitement par vitamine D - Innocuité de doses >> ANC ?

-Vitamine D2 ou vitamine D3 ?

-Doses journalières ou « espacées »?

-Faut-il doser la 25OHD avant de traiter?

Les apports nutritionnels conseillés (ANC) pour la vitamine D (400 UI/J) sont trop faibles pour atteindre la « cible » (25OHD >30 ng/mL) en général.

Il faut donc donner « plus » en général Mais alors,… ne risque-t-on pas d’induire des « intoxications » à la vitamine D? Non si 25OH < 150 ng/mL (375 nmol/L) pour Vieth Am J Clin Nutr (1999) 69 : 842-856 Holick M N Engl J Med 2007 ; 357 : 266--281

Faut-il pour autant considérer qu’une concentration de 25OHD de 150 ng/mL est la limite supérieure recommandée?

-Limite supérieure des taux de 25OHD dans des populations qui se sont exposées plus de 4-6 mois à un ensoleillement intense =70-100 ng/mL -Pas de données à long terme (plusieurs années) sur l’innocuité de concentrations de 25OHD>60-70 ng/mL (nombreuses données à court-moyen terme par contre) -Pas de preuves (RCT) de l’avantage d’avoir des concentrations De 25OHD >60-70 ng/mL par rapport à 30-60 ng/mL

Traitement par vitamine D - Innocuité de doses >> ANC ?

-Vitamine D2 ou vitamine D3 ?

-Doses journalières ou « espacées »?

-Faut-il doser la 25OHD avant de traiter?

Armas L, Hollis B, Heaney R. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89 : 5387-91

Mais !!?

Holick MF, Biancuzzo RM, Chen TC et al. Vitamin D2 is as effective as vitamin D3 in maintaining circulating concentrations of 25hydroxy vitamin D J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93 : 677-681.

Traitement par vitamine D - Innocuité de doses >> ANC ?

-Vitamine D2 ou vitamine D3 ?

-Doses journalières ou « espacées »?

-Faut-il doser la 25OHD avant de traiter?

Meilleure observance/adhérence avec doses « espacées » (?)

Démonstration qu’on obtient concentration 25OHD identique pour dose journalière ou même dose cumulée administrée 1 fois par mois (Ish-Shalom S. J Clin Endocrinol Metab) Etude récente (Sanders JAMA 12 mars 2010) : 500 000 UI de D3 1 fois par an pendant 3 ans versus placebo => Plus de fractures et chutes dans le groupe « vitamine D (?!!)

Traitement par vitamine D - Innocuité de doses >> ANC ?

-Vitamine D2 ou vitamine D3 ?

-Doses journalières ou « espacées »?

-Faut-il doser la 25OHD avant de traiter?

Pas de consensus => proposition (dépend d’un objectif thérapeutique le plus possible « evidence-based ») : doser la 25OHD chez -Ostéoporotiques (avec ou sans fracture) -IRC (stade 3-5D) et transplantés -Patients recevant des TTT inducteurs de perte osseuse (corticoides; anti-aromatase ; « anti-hormone » etc…)

-Malabsorption (maladie coeliaque, muco,…)

-Patients obèses ayant eu une chirurgie bariatrique -Patients ayant une hyperparathyroidie primitive -Patients âgés faisant chutes à répétition (sans explication) -Patients présentant des douleurs osseuses et/ou musculaires sans explication Et, plus généralement, chez tous les patients chez qui on fait un bilan phospho-calcique

Pour évaluer le statut en vitamine D, nous dosons la 25 hydroxy vitamine D dans le sérum Notre « cible » est : 30-70 ng/mL (75-200 nmol/L) Nous corrigeons une insuffisance en donnant de la vitamine D à des posologies qui dépendent de la concentration de 25OHD de départ, par exemple : 4 amp de 100 000 U de D3 (une toutes les 2 semaines) si la 25OHD est <20 ng/mL 2 amp de 100 000 U de D3 si la 25OHD est 20-30 ng/mL Ensuite maintenir le taux avec 800-4000 U/J de D2 ou D3 ou 100 000 U de D3 tous les 1-2-ou 3 mois (en fonction expo soleil) Nous nous basons sur notre propre expérience et sur la littérature (Holick M. NEJM 2007; 357:266-281; Bischoff-Ferrari H. Osteoporos Int 2007; 18 : 401-407 K-DOQI Am J Kidney Dis 2003; 42(suppl 3) : S1-S201…)

Dosage de 25OHD sous traitement par vitamine D Si traitement journalier -Attendre 4 à 6 mois à une posologie donnée -Doser 25OHD -Si<30 ng/mL augmenter la dose (doubler) Si traitement « intermittent » Après la période de correction du déficit : -commencer à 100 000 UI/3mois si IMC<25 et 100 000 UI/2 mois si IMC>25 -doser 25OHD juste avant la deuxième prise de ce traitement « d’entretien » -Si<30 ng/mL, rapprocher les prises (tous les 1 ou 2 mois)

Et pour les autres? « avant tout ne pas nuire » besoins moyens des adultes : 1500-2000 UI/J selon le groupe mandaté par l’Endocrine Society (Holick M et al. J Clin Endocrinol Metab 2011) 600-800 UI/J selon l’IOM (Ross et al J Clin Endocrinol Metab 2011) Apports moyens en France (en dehors des UVB) : <150 UI/J

Conclusions -L’insuffisance en vitamine D (25OHD<30 ng/mL) est très fréquente -Elle augmente le risque relatif de chutes et de fractures périphériques chez le sujet âgé, et probablement de nombreuses autres maladies ou anomalies -Une supplémentation par vitamine D (800UI/J au moins) et calcium réduit le risque relatif de fractures périphériques et de chutes chez le sujet âgé. De nombreuses données suggèrent qu’il faut « plus » -Les effets « non-classiques » de la vitamine D (en dehors de la prévention des chutes) sont surtout documentés par des études observationnelles (pas de relation de causalité!!) et « mécanistiques » mais encore par peu d’études d’intervention -Des grands essais randomisés utilisant des doses de VTD (beaucoup) plus fortes que les ANC sont encore nécessaires

Pour les autres vitamines (les vraies!), les études d’intervention (Suvimax…) montrent qu’il y a bénéfice à supplémenter les sujets qui ont des apports insuffisants, mais que lorsque les apports sont déjà suffisants, il n’y a pas de bénéfice et possiblement (probablement?) nocivité à supplémenter.

Ce qui est proposé pour la vitamine D, c’est d’atteindre les niveaux des sujets qui ont « plein accès » à la source principale (synthèse cutanée suite à l’exposition aux UVB).

Ces sujets, à notre connaissance, n’ont pas plus de maladies (bien au contraire!) que ceux qui ne s’exposent pas (à l’exception des cancers cutanés) et en particulier pas plus de lithiase rénale (s’ils s’hydratent bien).

Merci pour votre attention