MICI, inflammation, immunosuppresssion et cancers Laurent Beaugerie Service de Gastro-ent茅rologie et Nutrition H么pital Saint-Antoine Paris
Cadre général Prise en charge des MICI • Stratégie thérapeutique Objectif : cicatrisation pérenne des lésions Moyens : traitements immunosuppresseurs précoces et prolongés
• Complications = sepsis et cancers Liés à la maladie Sepsis liés aux lésions intestinales et/ou à la dénutrition Cancers liés à l’inflammation chronique Liés au traitement Infections opportunistes et immunosuppresseurs Cancers induits et/ou favorisés par l’immunosuppression
Cancers et MICI • Gènes communs • Environnement commun • Cancer et inflammation des MICI Voies biliaires Anus Grêle Côlon
• Cancer et traitements des MICI
Cohorte CESAME (19 486 patients, 680 gastro-entérologues) 2004 05
2005
2006
2007
06
Caractéristiques des MICI Immunosuppresseurs (IS) Antécédents de cancers
Cancers incidents Décès
Point sur les IS Cancers d’intervalle
Pt n°1
Pt n°2
Pt n°3
Pt n°4
Pt n°5
…………..…
Pt N°19 486
85 %
Adénocarcinome de l’intestin grêle dans la population générale
• Cancer rare • Soixante fois moins fréquent que le cancer colorectal • Concerne moins d’une personne sur 1000 dans le courant de sa vie
Adénocarcinome de l’intestin grêle CESAME Maladie de Crohn avec atteinte iléale
• SIR = 50 [95%CI, 20 t o 103], p=10-8 • Même nombre de cancers du grêle incidents que de CCR incidents des patients n’ayant pas d’atteinte ancienne étendue du côlon
Small bowel adenocarcinoma and Crohn’s disease Protective factors Case-control study (29 cases)
Multivariate analysis: • Previous small bowel resection (OR 0.04 [0.01-0.28]) • >2yr treatment with 5-ASA (OR 0.29 [0.03-0.79])
Piton G et al., Am J Gastro 2008;103:1730-6
Dysplasie muqueuse dans les lésions inflammatoires de l’intestin grêle au cours de la maladie de Crohn
From Watermeyer G et al., Am J Gastroenterol 2007;102:1545-6
Risque cumulé de CCR au cours de la RCH
Passé le cap de 7-10 ans d’évolution, le risque est supposé augmenter de 0,5 à 1 % chaque année
Eaden JA et al., Gut 2001;48:526-35
CCR et MICI Facteurs qui augmentent le risque
• Durée de la maladie • Etendue de la maladie • Antécédents familiaux de CCR (RR>2) • Cholangite sclérosante primitive • Activité clinique et/ou inflammatoire chronique
Itzkowitz SH et al., Gastroenterology 2004;126:1634-48
CCR et MICI Cancérogenèse
Itzkowitz SH et al., Gastroenterology 2004;126:1634-48
CESAME cohort Standardized incidence ratios of CRC SIR
95% CI
IBD CD UC+IBDU
2.0 2.2 1.8
[1.4 – 2.7] [1.4 – 3.5] [1.1 – 2.8]
p=0.0002 p=0.002 p=0.03
IBD CD UC+IBDU
6.3 8.2 4.8
[4.0 – 9.6] [4.4–14.1] [2.2 – 9.5]
p=10-10 p=10-7 p=0.0004
IBD CD UC+IBDU
1.0 0.9 1.1
[0.5 – 1.6] [0.6 – 5.3] [0.5 – 2.1]
NS NS NS
All patients
LEC
Non-LEC
LEC: longstanding extensive colitis
DDW 2009
Risque de cancer colo-rectal et RCH Chémoprévention – Détection endoscopique • Personnes concernées Lésions s’étant étendues à un moment donné de la maladie au-delà du rectum Evoluant depuis plus de 7 à 10 ans (exception : dès le diagnostic en cas de cholangite)
• Chémoprévention Prise régulière de dérivés 5-amino-salicylés
• Détection endoscopique Première coloscopie à 7-10 ans d’évolution, avec biopsies multiples En cas de risque confirmé, répétition tous les 1 à 3 ans
CESAME cohort Risk factors for advanced colorectal neoplasia Longstanding extensive colitis (n=2841) Multivariate analysis
Male sex Age (per year) Crohn (vs. UC+IBDU) Exposition to thiopurines*
HR
95% CI
1.64 1.02 1.00 0.28
[0.77–3.47] [0.99-1.05] [0.44-2.34] [0.09-0.89]
NS NS NS p=0.03
* At the time of the diagnosis of advanced colorectal neoplasia (reference = naive)
DDW 2009
CESAME Etude cas-témoins nichée
JFHOD 2010
Cancer colorectal et MICI Questions • Concepts Pas d’inflammation, pas d’excès de cancers? Effet anti-néoplasique propre ou via l’action antiinflammatoire des 5-ASA et des thiopurines
• Pratique clinique Quelle proportion de patients à risque réellement surveillés ? Quelle détection chez les patients qui ne sont pas à haut risque ?
Cancers et MICI • Gènes communs • Environnement commun • Cancer et inflammation des MICI • Cancer et traitements des MICI
Azathioprine et promotion des infections virales Risque accru de tumeurs
• Virus d’Epstein-Barr (EBV) Lymphomes liés à EBV
• Famille des Human Papilloma Virus (HPV) Verrues plantaires Certains cancers de la peau (sauf mélanomes) Majorité des dysplasies et cancers du col utérin Certains cancers de l’anus
General scene Lymphomas in general population • Non-Hodgkin lymphomas (90%), Hodgkin disease (10%) • Epidemiology Frank increase in Western Countries since the 1970s1 Male predominance Rare familial clusters
• Cumulative 0-74 yrs risk in a male (France, 2000)2 2.5 % lymphoma 4.8 % colorectal cancer 1 Jemal
A et al., Cancer 2004;101:3-27 French cancer register FRANCIM
2 Collaborative
Pathogenesis of Lymphomas
Auto-immunity
Auto-Ag
Inflammation
Cytokines
Immunosuppression
EBV
-
T cytotoxic and NK lymphocytes
Risk of lymphoma in relation to cumulative disease activity, assessed in 372 patients with rheumatoid arthritis (RA) and in matched RA controls
Baecklund E et al, Arthritis Rheum, 2006; 54: 685-9
No significant excess risk of lymphoma in IBD patients without immunosuppressants
GPRD1 6 605 CD, 10 391 UC (8.6% with IS) Mean FU: 3.8 yrs SIR=1.20
CESAME2 5153 CD, 5657 UC without IS2 Median FU: 2,9 yrs SIR=1.43
0
1
2
3
4
5
Standardised Incidence Ratios with 95%CI 1 Lewis JD et al., Gastroenterology 2001;121:1080-7 2 Beaugerie L et al., Lancet, in press
Chronic local inflammation, lymphomas and EBV
Chronic local inflammation, lymphomas and EBV
A series of 7 cases in immunocompetent patients with at least a 20-year history of pyothorax
IBD, Intestinal inflammation and lymphomas • Mayo clinic1, 1985-2000 18 lymphomas 9 (50 %) with intestinal involvement (6 under IS)
• CESAME2 23 incident lymphomas (22 Non-Hodgkin lymphomas) 6 (26 %) with intestinal involvement 5 in intestinal segments involved by IBD 4 under IS 3 EBV+
1Dayharsh
GA et al., Gastroenterology 2002;122:72-7 L et al., Lancet, in press
1Beaugerie
Excess risk of intestinal lymphoma in IBD
• SIR vs. General population (CESAME) Total IBD pts Under thiopurines
12 37
[95%CI, 4-26] p=0.00006 [95%CI, 10-95] p=0.00005
• Prevention Inflammation-related IS-related
Sustained mucosal healing? See next part
Thiopurine-associated lymphomas
EBV
T cytotoxic and NK lymphocytes
AZA
Sokol H, Gut in press
IBD, lymphomas and thiopurines CESAME cohort
Lancet 2009;374:1617-25
IBD, lymphomas and thiopurines CESAME cohort
Lancet 2009;374:1617-25
CESAME cohort Patients receiving immunomodulators and/or biologics at the time of diagnosis of LPD
Age
Organ
LPD
IT
EBV
Death
20 22 25 26 37 42 54 56 56 60 78 79 79
Small bowel Lymph nodes Lymph nodes Lymph nodes Disseminated Brain/Lung Lymph nodes Small bowel Lymph nodes Rectum Bone marrow Brain Colon
Early post-mononucleosis B-LPD Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin lymphoma Early post-mononucleosis B-LPD Diffuse large B-cell B-LPD Hodgkin-like Polymorphic B Diffuse large B-cell B follicular Large B-cell Plasmacytic B-LPD Polymorphic B-LPD Unclassifiable
AZA AZA+CIC AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA+IFX AZA AZA AZA
Positive Negative Positive Positive Positive Positive Positive Negative Negative Positive ND Positive Negative
Yes No No Yes Yes No No No No No Yes No Yes
CESAME cohort Patients receiving immunomodulators and/or biologics at the time of diagnosis of LPD Post-tranplant-like LPD Age
Organ
LPD
IT
EBV
Death
20 22 25 26 37 42 54 56 56 60 78 79 79
Small bowel Lymph nodes Lymph nodes Lymph nodes Disseminated Brain/Lung Lymph nodes Small bowel Lymph nodes Rectum Bone marrow Brain Colon
Early post-mononucleosis B-LPD Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin lymphoma Early post-mononucleosis B-LPD Diffuse large B-cell B-LPD Hodgkin-like Polymorphic B Diffuse large B-cell B follicular Large B-cell Plasmacytic B-LPD Polymorphic B-LPD Unclassifiable
AZA AZA+CIC AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA+IFX AZA AZA AZA
Positive Negative Positive Positive Positive Positive Positive Negative Negative Positive ND Positive Negative
Yes No No Yes Yes No No No No No Yes No Yes
CESAME cohort Patients receiving immunomodulators at the time of diagnosis of LPD Early post-mononucleosis B-LPD mimicking X-linked LymphoProliferative syndrome (XLP) Age
Gdr
IBD
Organ
LPD
IT
20 22 25 26 37 42 54 55 56 56 60 78 79 79
M F F M F M F M M M M M M F
CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD UC UC CD
Small bowel Lymph nodes Lymph nodes Lymph nodes Disseminated Brain/Lung Lymph nodes Small bowel Small bowel Lymph nodes Rectum Bone marrow Brain Colon
Early post-mononucleosis B-LPD Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin lymphoma Early post-mononucleosis B-LPD Diffuse large B-cell B-LPD Hodgkin-like Polymorphic B Diffuse large B-cell Diffuse large B-cell B follicular Diffuse large B-cell Plasmacytic B-LPD Polymorphic B-LPD Unclassifiable
AZA AZA+CIC AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA AZA+IFX AZA AZA AZA
Gdr: gender; IT: immunosuppressive therapy; ND: not done
Exposition to AZA (yr) 3 1 8 4 3 16 3 10 13 1 3 10 9 7
EBV
Death
Positive Negative Positive Positive Positive Positive Positive Negative Negative Negative Positive ND Positive Negative
Yes No No Yes Yes No No No No No No Yes No Yes
Hepatosplenic T-cell lymphomas
• Typically: Rapidly fatal lymphoproliferation Young men Combination thiopurines/anti-TNF (more rarely, monotherapy with thiopurines or anti-TNF)
• Very rare – no case in the CESAME cohort
Shale M et al., Gut 2008;57:1639-41
How to deal with the excess risk of LD in IBD patients treated with thiopurines? • In patients seronegative for EBV at the time of AZA initiation Search for a genetic background of an impaired immune response to EBV
• In patients seropositive for EBV at the time of AZA initiation Ev vivo activity of lymphocytes against EBV Count of CTL directed towards EBV Monitoring of EBV viral load as a surrogate risk marker
Thiopurines and LD 5-year benefit/risk ratio
Lewis JD et al., Gastroenterology 2000;118:1018-24
Drug-induced lymphomas NNH according to age and treatment duration 35
General population AZA - IBD
30
NNH = 15
25 20 15 10 5
NNH = 435 From Kandiel A et al., Gut 2005;54:1121-5
-7 9 70
-6 9 60
-5 9 50
-4 9 40
-3 9 30
-2 9
0 20
n/1000/yr
40
Cancers in IBD patients Methotrexate and TNF antagonists • Methotrexate No information in IBD Sporadic cases of reversible early lymphomas but no overt excess of cancers in the population of patients with rheumatoid arthritis
• Anti-TNF In IBD, at this time, no conclusion can be made because most of the patients are co-treated with thiopurines No overt excess of cancers attributable to anti-TNF in huge RA cohorts 1,2 1 Wolfe 2
F et al., Arth Rheum 2007;56:2886-95 Askling J et al., Ann Rheum Dis 2005;64;1421-6
MICI et thiopurines Risque cumulé de cancers sur 20 ans (début à 30 ans)
100%
Côlon, colite étendue Grêle, patient non opéré Lymphome, sous thiopurines
10
7
0,7
1
0,7
? 0,1
0,01 D’après Kandiel A et al., Gut 2005;54:1121-5
MICI et cancers Perspectives • Vers une régression très forte des cancers liés à l’inflammation ? • Privilégier les monothérapies immunosuppressives, les traitements modulaires avec pauses armées • Chez les patients à haut risque de complications des IS (sujets âgés, cancers en traitement), continuer à développer des agents anti-inflammatoires non immunosuppresseurs