Traitement de maladie de Crohn en 2012

Traitement médical de la maladie de Crohn en 2012 Laurent Beaugerie Service de Gastroentérologie et Nutrition Hôpital Saint-Antoine Paris, France

Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI) Maladie de Crohn / Rectocolite hémorragique •

Epidémiologie en France •

• •

•

Epidémiologie dans le Monde •

•

Incidence • MC : 6 /100 000 ha/ an • doublement récent en pédiatrie • RCH : 4 /100 000 ha/ an Prévalence 120 à 200 000 cas Risque individuel cumulé > 1 %

Hausse dans les pays en développement

Evolution • •

Pas de guérison dans la MC Petite tendance à l’extinction dans la RCH

Pathogenèse des MICI Etat de la recherche

Immunologie

Microbiote Tabac : J. Cosnes Appendicectomie

Environnement Génétique

E. Coli : A. Darfeuille Dysbiose : H. Sokol P. Seksik

NOD2 et MC : J-P. Hugot

Microbiote humain (> 1250 espèces)

Bacteroidetes

Actinobacteria

Firmicutes

Fecal microbiota from patients with active or inactive IBD Self limited colitis (n=8) Active IBD (n= 35 , 22 Crohn and 13 UC) IBD in remission (n= 14 , 10 Crohn and 4 UC) Healthy subjects (n=27)

12,00 11,50 11,00 10,50 10,00

g ogL/ U0F1 C

9,50 9,00 8,50 8,00 7,50 7,00

Bacteria

Bacteroides

Firmicutes

F. prausnitzii

Sokol et al. IBD 2009

Maladie de Crohn iléale compliquée (1932) •

Dysbiose marquée

•

Déficit en défensines

•

Rôle aggravant des mutations NOD 2 Gènes de l’autophagie ?

•

Place encore mal définie des pathogènes E. coli entéro-adhérents et invasifs Mycobacterium avium paratuberculosis

Microbiote et MICI Perspectives thérapeutiques Correction de la dysbiose •

Probiotiques Crohn RCH

?

VSL#3 et pochite E. coli Nissle (Mutaflor®)

•

F.prau ou ses composants ?

•

Transplantation de flore

Traitement médical des MICI •

Traitement des poussées

•

Traitement de fond Classes thérapeutiques efficaces Indications et stratégies d’utilisation Sécurité sur le long terme Bénéfice risque

Traitement des poussées de maladie de Crohn

•

Traitement anti-inflammatoire produits actifs 30-90%)

(placebo

10-25%,

5-ASA Budésonide Corticoïdes per os 1 mg/kg (Alimentation entérale exclusive à débit continu, à défaut Modulen® oral) Alimentation parentérale exclusive Infliximab

•

En parallèle Chercher et traiter les pathogènes intercurrents et C.difficile Drainage et traitement antibiotique des abcès Anticoagulation préventive ++

Efficacité des traitements de fond des MICI RCH

MC

5-ASA

++

0 (post-op+/-)

Thiopurines

++

++

?

+

++ + ?

++ ++ +/-

Méthotrexate AntiTNF Infliximab Adalimumab Certolizumab

Nouvelles classes attendues à court terme

•

Ustekinumab (anti-IL12 et IL23)

•

Vedolizumab (blocage sélectif de la fixation des intégrines α4β7 des lymphocytes T mémoire aux molécules d’adhésion MadCam1 des cellules endothéliales)

Nécessité d’une immunosuppression associée aux corticoïdes systémiques dans la maladie de Crohn

Modigliani R et al., Gastroenterology 1996;110:688-93

RĂŠmission sans corticoĂŻdes dans la maladie de Crohn

n=33 n=30

42 %

7%

Candy S et al., Gut 1995; 37 : 674-8

Infliximab et maladie de Crohn luminale

% clinical remission

Academique

Placebo

IFX 5mg/g/8wk

IFX 10mg/kg/8wk

Vie rĂŠelle

AZA versus AZA + Anti-TNF

Maladie de Crohn récente Patients naïfs d’immunosuppresseurs

AZA versus AZA + Anti-TNF Maladie de Crohn

(slow acting/long-lasting vs. Progressive loss of response) (180 â‚Ź vs. 16 000 â‚Ź)

Lemann M et al., Gastroenterology 2005;128:1812-8

Constat d’échec dans la maladie de Crohn 100%

Rémission

75%

Activité modérée

50%

Activité forte

25% 0%

10 20 ans Munkholm P, Scand J Gastroenterol 1995;30:699-706

% 100

%

perforation

80

NCCDS 1965 Copenhagen 1985

60

80

40

60

20

StAntoine 1995

100

N England 2003 IBSEN study

40

inflammation

20 m

0

0

0

60

120

180

240

0

24

48

72

96

120

144

168

mois Cosnes J, Inflamm Bowel Dis 2002;4:244-50

Risque de première résection intestinale

192

216

240

mois

Stratégie d’ensemble Ce qui change •

Objectifs • Rémission clinique stable • Rémission biologique • Cicatrisation muqueuse (y compris microscopique) pérenne (IRM, calprotectine fécale, endoscopie) = rémission profonde • Moins de lésions tissulaires irréversibles (sténoses, fistules (MC)) • Moins de cancers liés à l’inflammation

•

Modalités • Traitements plus précoces • Passages plus rapides à la ligne thérapeutique suivante • Outils nouveaux (Lémann’s score)

Stratégie d’ensemble Maladie de Crohn • Cas général : step-up en cas d’échec de la ligne • Thiopurines d’emblée sauf cas particuliers (atteintes iléocaecales courtes, colites légères) • Ajout des anti-TNF • Tentative de simplification, puis d’arrêt en cas de rémission profonde stable

• Exceptions : anti-TNF d’emblée • Maladies très sévères, très étendues, LAP complexes • Jeunes hommes séronégatifs pour EBV (monothérapie)

Infections sévères • Celles qui peuvent tuer • Formes sévères d’infections habituellement bénignes (varicelle) • Infections opportunistes (pneumocystose, aspergillose) • Liées aux MICI actives • Péritonites, abcès • Septicémies compliquant la NPT

• Evènement fréquent : 10/1000 patient-années • Pas d’excès de mortalité attribuables aux IS à l’échelle des populations1,2 1 2

Lichtenstein G et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2006;621-30 Hutfless SM et al., Gastroenterology 2007;133:1779-86

Infections sévères au cours des MICI non-contrôlées • Complications intestinales des MICI • Abcès, péritonites • Occlusion

• Attributables à l’immunosuppression résultante de • Inflammation active • Dénutrition • Immunosuppression induite par les médicaments

Immunosuppresseurs et infections sévères Registre TREAT (6123 pt-années) OR [CI 95%]

Steroids

AZA/MTX

IFX

Serious infections

2,2

[1,5-3,3]

0,8

[0,5-1,2]

1,0

[0,6-1,5]

Death by infection

2,1 [1,1-3,8]

0,7

[0,4-1,3]

1,0

[0,5-1,9]

Lichtenstein G et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2006;621-30

Infections sévères au cours les MICI contrôlées par les IS

• Thiopurines en monothérapie • Primo-infections virales sévères (EBV,VZV, 0.02/1000 PA) • Infections opportunistes ?

• MTX en monothérapie : pas de données • Anti-TNF en monothérapie • Primo-infections virales sévères ?

• Infections opportunistes : Legionella, aspergillose, histoplamose.

Infections opportunistes et IS Etude cas-témoins (100/200) - Mayo clinic •

•

Risque lié aux nombre d‘IS • Un • Deux

OR entre 3,1 et 4,4 OR = 12,9 [4,5-37,0]

Infections différentes selon les IS • Corticoïdes Candidoses • AZA/6-MP Infections virales • Infliximab Agents intra-cellulaires

Toruner M et al., Gastroenterology 2008;134:929

Prévention, diagnostic et traitement des infections opportunistes • Bilan initial • Sérologies HIV, HCV, HBV, EBV • Recherche d’une tuberculose latente

• Vaccinations • Diagnostic des infections opportunistes • Outils sépcifiques (dont charges virales) • Approche multidisciplinaire

• Nécessité de réseaux de suivi

Exposition aux thiopurines et cancers •

Pas d’excès global de1

Cancer (vs. naïfs AZA) Mort par cancer

•

6,8 /1000 PA vs. 5,8 1,0 /1000 PA vs. 1,3

Risque accru de

Lymphomes liés à l’immunosuppression Cancers de la peau non-mélanomes Leucémie aiguë myéloïde

•

Risque potentiellement accru de

Cancers du col utérin liés à HPV Cancers de l’anus liés à HPV

•

Risque réduit de cancers liés à l’inflammation intestinale (colorectaux et intestin grêle)

Beaugerie L et al., Lancet 2009;374:1617-25

1

CESAME study 19486 pts (2/3 CD, 1/3 exposed to thiopurines) 680 French gastroenterologists 2004

2005

05

2006

2007

06

IBD characteristics IS therapy Previous history of cancer

Incident cancer Death

Change in IS therapy Interval cancers

Pt n°1 Pt n°2 Pt n°3 Pt n°4 Pt n°5 …………..…

Completed in 84.5 %

Pt N°19,486

Recruitment

End

Follow-up

Endpoint information

Exposition aux thiopurines et lymphomes au cours des MICI HR thiopurines (ongoing vs na誰ve) = 5 [CI 95%: 2-14]

Beaugerie L et al., Lancet 2009;374:1617-25

Risques bruts des diffĂŠrents types de lymphomes chez les patients sous thiopurines

Incidence rate per 1000 patient-years

3,5 3 2,5 2

Lymphoma risk in general population

2.91

Sporadic (non post-tranplant-like) Post-tranplant-like, except post-mononucleosis Hepatosplenic T-cell lymphoma (adults < 35 yr)) Post-mononucleosis (EBV-negative males<35 yr)

1,5 1 0.60

0,5 0.13

0.18

16659

16659

0.06

0 Patient-years

16659

16032

687

Thiopurines, cancers non-mĂŠlanomes de la peau et MICI

Lifelong sun protection and dermatological screening can be recommended in IBD patients ever treated with thiopurines Peyrin-Biroulet L et al., Gastroenterology 2011;141:1621-1628

Facteurs de risque du cancer recto-colique au cours des MICI •

Population générale Age Sexe masculin Antécédents familiaux au premier degré

•

Spécifiques des MICI CSP Colite non limitée à une rectite Durée d’évolution >7-10 ans Inflammation macroscopique pseudopolypes) Inflammation microscopique (PNN)

(ulcérations ,

Ullman TA et al., Gastroenterology 2011;140:1807-16

Niveau risque du cancer colorectal au cours des MICI au début des années 2000 SIR

95% CI

IBD CD UC+IBDU

2.0 2.2 1.8

[1.4 – 2.7] [1.4 – 3.5] [1.1 – 2.8]

p=0.0002 p=0.002 p=0.03

IBD CD UC+IBDU

6.3 8.2 4.8

[4.0 – 9.6] [4.4–14.1] [2.2 – 9.5]

p=10-10 p=10-7 p=0.0004

[0.5 – 1.6] [0.6 – 5.3] [0.5 – 2.1]

NS NS NS

All patients

LEC

No longstanding extensive colitis IBD CD UC+IBDU

1.0 0.9 1.1

Longstanding extensive colitis; IBD duration> 10 years and cumulative estimated surface of colonic mucosa involved by IBD > 50% Beaugerie L et al., DDW 2009

CESAME cohort Risk factors for advanced colorectal neoplasia Longstanding extensive colitis (n=2841) Multivariate analysis

Male sex Age (per year) Crohn (vs. UC+IBDU) Treatment with thiopurines*

HR

95% CI

1.64 1.02 1.00 0.28

[0.77â&#x20AC;&#x201C;3.47] [0.99-1.05] [0.44-2.34] [0.09-0.89]

NS NS NS p=0.03

* At the time of the diagnosis of advanced colorectal neoplasia (reference = naive)

Beaugerie et al., DDW 2009

Données CESAME et études bénéfices/risques

Thiopurine Withdrawal (W)

5-year treatment with thiopurines, initiated within the first year of CD Stable remission under thiopurines alone beyond the first year of treatment

Thiopurine Continuation (C)

Relapse

Thiopurines + one course of corticosteroids No relapse

5 years Thiopurines + anti-TNF

Relapse No relapse

Relapse Relapse No relapse

10 years

Corticosteroids on demand

No relapse

15 years

Femme de 35 ans 5 ans passés de maladie de Crohn et d’AZA Risques cumulés sur les 15 ans suivants AZA continu

Tentative d’arrêt

Espérance de vie (ans) (ref population générale)

76,77 77,11

76,89 77,11

Temps moyen passé en poussée (mois)

1,35

2,58

Risque de décès par poussée sévère (%)

0,11

0,19

Risque de décès par lymphome

0,96

0,69

Risque de décès par CCR

1,94

1,95

Femme de 35 ans 5 ans passés de maladie de Crohn PANCOLIQUE et d’AZA Risques cumulés sur les 15 ans suivants AZA continu

Tentative d’arrêt

Espérance de vie (ans) (ref population générale)

76,72 77,11

76,68 77,11

Temps moyen passé en poussée (mois)

1,35

2,58

Risque de décès par poussée sévère (%)

0,11

0,20

Risque de décès par lymphome

0,97

0,62

Risque de décès par CCR

2,22

2,66

Risque de cancer et MICI

Inflammation monitoring Heal and run Smart pauses

Beaugerie L, Gut, online first