Staff service la fatigue dans les rhumatismes inflammatoires 30 oct 2015

La fatigue dans les rhumatismes inflammatoires comment la comprendre et comment la prendre en charge ?

Dr. Karine LOUATI Service de rhumatologie, H么pital Saint-Antoine, AP-HP Univ Paris 06, DHU i2B, Paris www.larhumato.fr

Le 30 octobre 2015

Qu’est-ce que la fatigue ? État physiologique consécutif à un effort prolongé, à un travail physique ou intellectuel intense et se traduisant par une difficulté à continuer cet effort ou ce travail (Larousse) Etat d’épuisement, de diminution de force avec sensation de lassitude, un besoin de sommeil et une irritabilité Fatigue-maladie: ne cède pas avec le repos

FACIT-F Vous trouverez ci-dessous une liste de commentaires que d’autres personnes atteintes de la même maladie que vous ont jugés importants. Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours.

BIEN-ÊTRE PHYSIQUE

Pas du tout

Un peu

Moyennement

Beaucoup

Énormément

GP1

Je manque d’énergie ................................................................

00

1

2

3

4

GP2

J’ai des nausées .......................................................................

00

1

2

3

4

À cause de mon état physique, j’ai du mal à répondre aux besoins de ma famille .................................................... 00

1

2

3

4

J’ai des douleurs ......................................................................

00

1

2

3

4

Je suis incommodé(e) par les effets secondaires du traitement ............................................................................ 00

1

2

3

4

GP6

Je me sens malade ..................................................................

00

1

2

3

4

GP7

Je suis obligé(e) de passer du temps allongé(e) ......................

00

1

2

3

4

Un peu

Moyennement

Beaucoup

Énormément

GP3

GP4

GP5

BIEN-ÊTRE FAMILIAL/SOCIAL

Pas du tout

GS1

Je me sens proche de mes amis ..............................................

00

1

2

3

4

GS2

Ma famille me soutient moralement ......................................

00

1

2

3

4

GS3

Mes amis me soutiennent .......................................................

00

1

2

3

4

GS4

Ma famille a accepté ma maladie ...........................................

00

1

2

3

4

Je suis satisfait(e) de la communication avec ma famille au sujet de ma maladie ............................................ 00

1

2

3

4

Je me sens proche de mon (ma) partenaire (ou de la personne qui est mon principal soutien) ................................

00

1

2

3

4

1

2

3

4

GS5

GS6

Q1

GS7

Quel que soit votre degré d’activité sexuelle en ce moment, veuillez répondre à la question suivante.

Si vous préférez ne pas y répondre, cochez cette case et passez à la section suivante.

Je suis satisfait(e) de ma vie sexuelle ...................................... 0

Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours.

Un peu

Moyennement

Beaucoup

Énormément

Je me sens triste ......................................................................0 0

1

2

3

4

Je suis satisfait(e) de la façon dont je fais face à ma maladie ................................................................................ 00

1

2

3

4

GE3

Je perds espoir dans le combat contre ma maladie ...............0 0

1

2

3

4

GE4

Je me sens nerveux (nerveuse) ...............................................0 0

1

2

3

4

GE5

Je suis préoccupé(e) par l’idée de mourir ..............................0 0

1

2

3

4

Je suis préoccupé(e) à l’idée que mon état de santé puisse s’aggraver.....................................................................0 0

1

2

3

4

BIEN-ÊTRE ÉMOTIONNEL GE1

GE2

GE6

Pas du tout

Un peu

Moyennement

Beaucoup

Énormément

Je suis capable de travailler (y compris le travail à la maison) .......................................................................... 00

1

2

3

4

Mon travail (y compris le travail à la maison) me donne de la satisfaction ..........................................................

00

1

2

3

4

GF3

Je suis capable de profiter de la vie ........................................

00

1

2

3

4

GF4

J’ai accepté ma maladie ..........................................................

00

1

2

3

4

GF5

Je dors bien .............................................................................

00

1

2

3

4

GF6

J’apprécie mes loisirs habituels ............................................ 00

1

2

3

4

GF7

Je suis satisfait(e) de ma qualité de vie actuelle .....................

00

1

2

3

4

BIEN-ÊTRE FONCTIONNEL GF1

GF2

Pas du tout

Un peu

Moyennement

Beaucoup

Énormément

Je me sens épuisé(e)................................................................0 0

1

2

3

4

Je ressens une faiblesse générale ...........................................0 0

1

2

3

4

An1

Je suis sans énergie [lessivé(e)] ..............................................0 0

1

2

3

4

An2

Je me sens fatigué(e) ..............................................................0 0

1

2

3

4

J'ai du mal à commencer les choses parce que je suis fatigué(e).................................................................................0 0

1

2

3

4

J'ai du mal à terminer les choses parce que je suis fatigué(e)..................................................................................0 0

1

2

3

4

An5

J'ai de l'énergie .......................................................................0 0

1

2

3

4

An7

Je suis capable de faire ce que je fais d'habitude ...................0 0

1

2

3

4

An8

J'ai besoin de dormir dans la journée .....................................0 0

1

2

3

4

Je suis trop fatigué(e) pour manger........................................0 0

1

2

3

4

J’ai besoin d’aide pour faire mes activités habituelles ...........0 0

1

2

3

4

An 15

Je suis frustré(e) d'être trop fatigué(e) pour pouvoir faire ce que je veux .................................................................0 0

1

2

3

4

An 16

Je dois limiter mes activités sociales parce que je suis fatigué(e).................................................................................0 0

1

2

3

4

AUTRES SUJETS D’INQUIÉTUDE HI7

HI 12

An3

An4

An 12 An 14

Pas du tout

Un symptôme commun entres différentes maladies chroniques Inflammatoires: PR, SpA, MICI …

Cancers: LAM, cancers pulmonaires, prostatiques et ovariens

Auto-immunes: connectivites, diabète de type 1 …

Infections chroniques: VIH, VHC

Un symptôme commun entres différentes maladies chroniques Inflammatoires: PR, SpA, MICI …

Auto-immunes: connectivites, diabète de type 1 …

Autres: Syndrome de fatigue chronique Neurologiques dégénératives Sd métabolique

Cancers: LAM, cancers pulmonaires, prostatiques et ovariens

Infections chroniques: VIH, VHC

Les rhumatismes inflammatoires chroniques

Mc Dermott 2006

La fatigue dans les RIC: épidémiologie Prévalence de la fatigue-symptôme: • En médecine générale: 27% • Dans la PR et la SpA: 40 à 80% Sévère chez 75% des patients SA et 50% des patients PR

Stebbings Int J Clin Rheumatol 2012 Chauffier Clin Exp Rheumatol 2013 Van Hoogmoed Rheumatolgy 2010

Sévérité de la fatigue en cas d’arthrites: étude prospective sur 2442 patients Nombre de patients par diagnostic : Connectivite: 902 Arthrite réactionnelle: 96 Sarcoïdose: 65 PR: 902 Arthrose inflammatoire: 126 Arthrite indifférenciée: 706 SpA:271 Goutte:90

Van Steenbergen, RMD Open sept 2015

Deux manières d’essayer de comprendre la fatigue:  Ses liens avec les autres symptômes physiques et/ou les caractéristiques des patients

 Les données physiopathologiques connues sur la fatigue

Aspects cliniques associés à la fatigue dans la PR Douleur Inflammation Troubles du sommeil Anémie Handicap Déconditionnement à l’effort Méthotrexate Ancienneté

Anxiété Dépression Activité trop importante ou trop faible Stress Ressenti de la maladie

Sexe, âge, culture Comorbidités Travail Environnement Aides sociales Hewlett, Rheumatolgy 2011

Association entre la fatigue et douleur / activité de la PR Etude observationnelle: 160 PR Evaluation de la fatigue par le score Fatigue Symptom Inventory (SFI)

 Corrélation avec le DAS28 et l’EVA douleur Garip Acta Reumatol Port 2011

DOULEUR et fatigue: lequel influence l’autre ?

Etude prospective 1 an 198 PR 41 % DMARD, 12% combinaison de DMARD, 35% traitement biologique +/-DMARD

 Corrélation entre les changements de niveau de fatigue et de douleur mais uniquement de manière synchrone Van dartel Arth care Res 2013

ACTIVITE DE LA MALADIE: Association avec la fatigue ?

 Pas de lien entre fatigue et activité de la PR

Huyser Arth and

ACTIVITE DE LA MALADIE: Association avec la fatigue -

-

Medline, Web of science, Scopus, PsycINFO Articles lien entre fatigue et facteurs associés connus

129 articles sélectionnés sur titre et résumés  42 articles d’intérêts Activité de la maladie: « activité inflammatoire », VS/CRP , DAS 28, IL-6

 Relation non certaine

ACTIVITE DE LA MALADIE: Association avec la fatigue?

Patients PR avec douleur

 Sous-groupe: PR contrôlée et persistance de symptômes fatigue-douleur-dépression

Lee Arthritis Rheumatol 2014

DEPRESSION: Association avec la fatigue dans la PR? Etude brésilienne, 371 patients PR

Fatigue (FACIT Fatigue)

Dépression

Corrélation entre fatigue et dépression ou anxiété (coeff de corrélation -0,54)

Bianchi Rev Bras

Association entre diffĂŠrentes variables

Louati, Berenbaum ART 2015

Deux manières d’essayer de comprendre la fatigue:  Ses liens avec les autres symptômes physiques et/ou les caractéristiques des patients

 Les données physiopathologiques connues sur la fatigue

Physiopathologie de la fatigue: Différents systèmes impliqués Cerveau

IL-1, IL-6, TNFα

Axe hypothalamohypophysaire

SNC

Hypothalamus + CRH

Hypophyse + +

ACTH

IL-1, IL-6, TNFα

Glande surrénale +

+

+

SNA +

Catécholami nes

Glucocorticoïdes

+ +

-

Monocytes Macrophages Cellules dendritiques

Inflammation

Articulations et système digestif

Louati, Berenbaum ART 2015

Rôle du système endocrinien •

Dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire (stress)

•

Cycle du sommeil perturbé

•

+/- insuffisance thyroïdienne associée

+

CRH

Hypothalam us

Hypoph yse ACTH

Glande surrénale

+

-

Catécholamines Glucocorticoïdes

Vigilance Antalgique, antiinflammatoire

Rôle du système nerveux autonome: Modèle d’induction de la fatigue

Mizuno Behav Funct 2012

EVA Fatigue (0 à 100 mm)

Marqueur de diminution du système parasympathique

Altération du SNA: activation du système sympathique et diminution du système parasympathique dans la fatigue Mizuno Behav Funct 2012

Rôle du système nerveux central Fatigue (FACIT) 50 Patients traités pour cancer pulmonaire

tryptophane

 Plus de dégradation du neurotransmetteur en cas de fatigue Kurz Plos One 2012 Dantzer Trends Neurosc 2014

Aires de la douleur: IRM fonctionnelle

Cortex cingulaire antérieure  Insula antérieure

Association entre fatigue et inflammation périphérique

54 patients Leucémie aigue myéloide (35%) Syndrome myéloprolifératif (65%)

 66% des patients étaient fatigué (BFI) avant chimiothérapie

Protéines de l’inflammation: IL-1, IL-6, TNF, IL-8 Fatigue (BFI)

norden 2014 brain behav immun Meyers cancer 2005

Association entre fatigue et inflammation périphérique

 Corrélation entre la fatigue et le taux sanguin d’IL-6 et TNF Meyers 2005 Am Cancer Soc

Association entre fatigue et inflammation centrale 14 patients PR et 12 contrôles Ponction lombaire: dosage de cytokines pro-inflammatoires

 Concentration d’IL-1 dans le LCR plus élevée dans la PR IL-6 et TNF : pas de différence

 Concentration d’IL-1 dans le LCR corrélée à la fatigue Lampa PNAS 2012

Fatigue et inflammation: lien de causalité

Fatigue

Modèle de rats fatigués par ADC colique Dosage IL-1 et IL-6 cérébraux

 Confirmation de la corrélation entre fatigabilité musculaire et taux d’IL-1 et IL-6 cérébraux norden 2014 brain behav immun

Fatigue et inflammation: lien de causalité Fatigue: IL-1

Temps passé à explorer le petit rat IL-1 Ra

Bluthe Brain Res 1995

Induction de la fatigue par IL-1 dans un modèle murin

Injections périphériques

Injections centrales

 L’IL-1 induit la fatigue

Bluthe Brain Res 1995

Induction de la fatigue par IL-1 dans un modèle murin

 L’IL-1 a une action centrale

Blocage central par IL-1 Ra des effets induits par l’injection périphérique d’IL-1 Bluthe Brain Res 1995

Différents mécanismes impliqués dans la fatigue

Interactions entre ces mécanismes

Louati, Berenbaum ART 2015

Interactions entre l’inflammation et le système nerveux pas d’effet sur IL-1

↘ Activité ↗IL-1

LPS

LPS

Implication du nerf vague: La section du nerf vague empêche la synthèse cérébrale d’IL-1 induite par la bactérie

Laye Am J Physiol 1995

Physiopathologie de la fatigue: différents systèmes impliqués Cerveau

IL-1, IL-6, TNFα

Axe hypothalamohypophysaire

SNC

Hypothalamus + CRH

Hypophyse + +

ACTH

IL-1, IL-6, TNFα

Glande surrénale +

+

+

SNA +

Catécholami nes

Glucocorticoïdes

+ +

-

Monocytes Macrophages Cellules dendritiques

Inflammation Louati, Berenbaum ART 2015

Articulations et système digestif

Certains mécanismes communs avec ceux de la douleur et de la dépression Neurologique: Neurotransmetteurs: diminution de la sérotonine Cortex cingulaire antérieur

Certains mĂŠcanismes communs avec ceux de la douleur et de la dĂŠpression Cytokines pro-inflammatoires:

Louati, Berenbaum ART 2015 Schaible ART 2014

Certains mécanismes communs avec ceux de la douleur et de la dépression Cytokines pro-inflammatoires: - Augmentés dans le sang en cas de dépression - Personnes > 55 ans: prédisent l’apparition d’une dépression à 5 ans

Louati, Berenbaum ART 2015 Dowlati Biol Psych 2010 Bluthe Brain Rs 1995 Zalli Psychopharma 2015

Certains mĂŠcanismes communs avec ceux de la douleur et de la dĂŠpression

Louati, Berenbaum ART 2015

Prise en charge de la fatigue Plusieurs approches Exercices Physiques

Traitements de fond Conventionnels ou biologiques

ThĂŠrapie cognitivocomportementale

ThĂŠrapies cognitivo-comportementales: efficacitĂŠ sur la fatigue dans la PR

Hewlett ARD 2011

ThĂŠrapies cognitivo-comportementales: efficacitĂŠ sur la fatigue dans la PR

ES fort: 0,59 avec MAF et 0,77 avec VAS

Hewlett ARD 2011

Exercices physiques: efficacitĂŠ sur la fatigue dans la PR

Durcan J rheumatol 2014

Evaluation à 3 mois du programme d’exercices physiques

Durcan J rheumatol 2014

Efficacité des traitements de fond de la PR sur la fatigue: étude longitudinale sur 8 ans Différentes stratégies: AINS puis DMARD HCQ/SLZ Ou MTX précoce Pas de différence sur la fatigue

Efficacité confirmée sur l’atteinte structurale et les synovites

Mais pas d’effet significatif sur la fatigue au long court Van Steenbergen, RMD Open sept 2015

Biothérapies utilisées dans la PR Peptide citrulliné TNF IL-6

Lésions structurales

IL-1

TGFß T CD4

CPA Tocilizumab

TNF

ostéoclaste

T reg Rituximab

chondrocyte

ostéoblaste

Abatacept

Mψ

TNF inhibiteurs

RANKL

Facteur rhumatoïde

X

LB

IL-1

IL-6 IL-23

Anticorps anti-CCP

TH17

Anakinra

TNF IL-6

IL-1

mastocyte IL-17

macrophage PNN

Cellules endothéliales angiogenèse Adipocytes

Synoviocytes, fibroblastes pannus

Inflammation articulaire

Efficacité des biothérapies dans la PR: méta-analyse de 2012  Anti-TNF: ES= 0,36 [0,21-0,51] faible

 Efficacité modérée des biothérapies habituelles associées aux DMARD sur la fatigue

 Tocilizumab -Abatacept-RTX: ES=0,57[0,39-0,75] moyen mais moins d’études

Chauffier Rheumatol 2012

Efficacité du tocilizumab sur la fatigue dans la “vraie vie”: étude observationelle “PEPS” 610 PR traitées par TCZ 8 mg/kg + MTX avec évaluation de la fatigue après 4 perfusions (M5) 81% femmes 56±13 ans; RF/ACPA+: 81%; DAS28-CRP initial 5,3, durée PR 12±10 ans Fatigue acceptable (PASS)

% variation score FACIT: amélioration rapide et plateau à 3 mois

Gossec Clin Exp rheumatol 2015

Efficacité du tocilizumab sur la fatigue dans la “vraie vie”: étude observationelle “PEPS”  La répondeurs « fatigue » ne sont pas toujours les répondeurs DAS (low DAS28) Fatigue Fatigue non Responders N=379

responders N=231

LDAS N=348

245

103

No LDAS N=262

134

128

P<0.0001

 Facteurs associés à la réponse « fatigue » 3.36 [2.12; 5.34]

High baseline fatigue

1.63 [1.03; 2.58] RA duration < 10 yrs 1.14 [1.03; 1.27] High baseline CRP Odds ratio of being responder for fatigue

1

2

3

4

5 Gossec Clin Exp rheumatol 2015

Fatigue dans les rhumatismes inflammatoires: Messages (1) • La fatigue est un symptôme complexe à évaluer, à comprendre et à traiter • Un partie peut être expliquée par des dysfonctionnements du système nerveux et de l’axe HTH et par l’inflammation systémique • Interaction entre ces mécanismes • Certaines mécanismes communs avec la douleur et la dépression

Fatigue dans les rhumatismes inflammatoires: Messages • Prise en charge prenant en compte cette multicausalité • Prise en charge globale et approfondie: ETP? • Avenir: imaginer une adaptation individuelle de la prise en charge pharmacologique et non pharmacologique en fonction des facteurs favorisants de chacun (clinique et biologique)

La fatigue dans les rhumatismes inflammatoires

Merci de votre attention

Dr. Karine LOUATI www.larhumato.fr

FACIT-Fatigue-13 items

DiffĂŠrentes perceptions de la fatigue

Aspect social Retentissement psychologique

Relation entre cytokines pro-inflammatoires et neurotransmetteurs: cytokines proinflammatoires ↘ tetrahydrobiopterine (synthèse de dopamine, norépinéphrine et sérotonine) mais norépinéphrine ↗cytokines proinflammatoires Dantzer Trens neurosci 2014 Slavich Psychol Bull 2014

Les biothĂŠrapies disponibles en 2014 Anti-TNF Infliximab Etanercept Adalimumab Certolizumab Golimumab

Tocilizumab Anakinra Rituximab

Abatacept Woodrick et al. Nat Rev Rheumatol 2012

La fatigue : rôle musculaire ?

• Fatigue dans le caner: multicausal (dépression, altération musculaire et épuisement) • Modèle murin de fatigue induite par un ADC colique: discriminer le rôle musculaire du rôle psychologique • Mesure de la force musculaire: pattes avant sur une plateforme tirée par la queue jusqu’au lâchage • Mesure de la fatigue: course volontaire sur une roue • Mesure de la dépression/anhédonie: test de nage forcée/test de préférence du saccharose • Mesure des propriétés contractiles et de résistance à la fatigue: in vitro • NEUROINFLAMMATION (IL-1)

Norden et al. Brain behav Immun 2014

Autres scores de mesures de la fatigue • FACIT-F (40 items) • SF-36 Vitality • Profile and Mood States RA-specific • Multidimensional Assessment of fatigue (MAF) • Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) • Brief Fatigue Inventory (BFI) • …

• Et l’EVA Fatigue (unidimensionnel)

Les biothĂŠrapies disponibles en 2014 Anti-TNF Infliximab Etanercept Adalimumab Certolizumab Golimumab

Tocilizumab Anakinra Rituximab

Abatacept Woodrick et al. Nat Rev Rheumatol 2012

La fatigue : rôle musculaire ?

• Fatigue dans le caner: multicausal (dépression, altération musculaire et épuisement) • Modèle murin de fatigue induite par un ADC colique: discriminer le rôle musculaire du rôle psychologique • Mesure de la force musculaire: pattes avant sur une plateforme tirée par la queue jusqu’au lâchage • Mesure de la fatigue: course volontaire sur une roue • Mesure de la dépression/anhédonie: test de nage forcée/test de préférence du saccharose • Mesure des propriétés contractiles et de résistance à la fatigue: in vitro • NEUROINFLAMMATION (IL-1)

Norden et al. Brain behav Immun 2014