La fatigue dans les rhumatismes inflammatoires comment la comprendre et comment la prendre en charge ? Dr. Karine LOUATI Service de rhumatologie, H么pital Saint-Antoine, AP-HP Univ Paris 06, DHU i2B, Paris www.larhumato.fr
Le 30 octobre 2015
Qu’est-ce que la fatigue ? État physiologique consécutif à un effort prolongé, à un travail physique ou intellectuel intense et se traduisant par une difficulté à continuer cet effort ou ce travail (Larousse) Etat d’épuisement, de diminution de force avec sensation de lassitude, un besoin de sommeil et une irritabilité Fatigue-maladie: ne cède pas avec le repos
FACIT-F Vous trouverez ci-dessous une liste de commentaires que d’autres personnes atteintes de la même maladie que vous ont jugés importants. Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours.
BIEN-ÊTRE PHYSIQUE
Pas du tout
Un peu
Moyennement
Beaucoup
Énormément
GP1
Je manque d’énergie ................................................................ 00
1
2
3
4
GP2
J’ai des nausées ....................................................................... 00
1
2
3
4
À cause de mon état physique, j’ai du mal à répondre aux besoins de ma famille .................................................... 00
1
2
3
4
J’ai des douleurs ...................................................................... 00
1
2
3
4
Je suis incommodé(e) par les effets secondaires du traitement ............................................................................ 00
1
2
3
4
GP6
Je me sens malade .................................................................. 00
1
2
3
4
GP7
Je suis obligé(e) de passer du temps allongé(e) ...................... 00
1
2
3
4
Un peu
Moyennement
Beaucoup
Énormément
GP3
GP4
GP5
BIEN-ÊTRE FAMILIAL/SOCIAL
Pas du tout
GS1
Je me sens proche de mes amis .............................................. 00
1
2
3
4
GS2
Ma famille me soutient moralement ...................................... 00
1
2
3
4
GS3
Mes amis me soutiennent ....................................................... 00
1
2
3
4
GS4
Ma famille a accepté ma maladie ........................................... 00
1
2
3
4
Je suis satisfait(e) de la communication avec ma famille au sujet de ma maladie ............................................ 00
1
2
3
4
Je me sens proche de mon (ma) partenaire (ou de la personne qui est mon principal soutien) ................................ 00
1
2
3
4
1
2
3
4
GS5
GS6
Q1
GS7
Quel que soit votre degré d’activité sexuelle en ce moment, veuillez répondre à la question suivante. Si vous préférez ne pas y répondre, cochez cette case et passez à la section suivante.
Je suis satisfait(e) de ma vie sexuelle ...................................... 0
Veuillez indiquer votre réponse en entourant un seul chiffre par ligne et en tenant compte des 7 derniers jours. Un peu
Moyennement
Beaucoup
Énormément
Je me sens triste ......................................................................0 0
1
2
3
4
Je suis satisfait(e) de la façon dont je fais face à ma maladie ................................................................................ 00
1
2
3
4
GE3
Je perds espoir dans le combat contre ma maladie ...............0 0
1
2
3
4
GE4
Je me sens nerveux (nerveuse) ...............................................0 0
1
2
3
4
GE5
Je suis préoccupé(e) par l’idée de mourir ..............................0 0
1
2
3
4
Je suis préoccupé(e) à l’idée que mon état de santé puisse s’aggraver.....................................................................0 0
1
2
3
4
BIEN-ÊTRE ÉMOTIONNEL GE1
GE2
GE6
Pas du tout
Un peu
Moyennement
Beaucoup
Énormément
Je suis capable de travailler (y compris le travail à la maison) .......................................................................... 00
1
2
3
4
Mon travail (y compris le travail à la maison) me donne de la satisfaction .......................................................... 00
1
2
3
4
GF3
Je suis capable de profiter de la vie ........................................ 00
1
2
3
4
GF4
J’ai accepté ma maladie .......................................................... 00
1
2
3
4
GF5
Je dors bien ............................................................................. 00
1
2
3
4
GF6
J’apprécie mes loisirs habituels ............................................ 00
1
2
3
4
GF7
Je suis satisfait(e) de ma qualité de vie actuelle ..................... 00
1
2
3
4
BIEN-ÊTRE FONCTIONNEL GF1
GF2
Pas du tout
Un peu
Moyennement
Beaucoup
Énormément
Je me sens épuisé(e)................................................................0 0
1
2
3
4
Je ressens une faiblesse générale ...........................................0 0
1
2
3
4
An1
Je suis sans énergie [lessivé(e)] ..............................................0 0
1
2
3
4
An2
Je me sens fatigué(e) ..............................................................0 0
1
2
3
4
J'ai du mal à commencer les choses parce que je suis fatigué(e).................................................................................0 0
1
2
3
4
J'ai du mal à terminer les choses parce que je suis fatigué(e)..................................................................................0 0
1
2
3
4
An5
J'ai de l'énergie .......................................................................0 0
1
2
3
4
An7
Je suis capable de faire ce que je fais d'habitude ...................0 0
1
2
3
4
An8
J'ai besoin de dormir dans la journée .....................................0 0
1
2
3
4
Je suis trop fatigué(e) pour manger........................................0 0
1
2
3
4
J’ai besoin d’aide pour faire mes activités habituelles ...........0 0
1
2
3
4
An 15
Je suis frustré(e) d'être trop fatigué(e) pour pouvoir faire ce que je veux .................................................................0 0
1
2
3
4
An 16
Je dois limiter mes activités sociales parce que je suis fatigué(e).................................................................................0 0
1
2
3
4
AUTRES SUJETS D’INQUIÉTUDE HI7
HI 12
An3
An4
An 12 An 14
Pas du tout
Un symptôme commun entres différentes maladies chroniques Inflammatoires: PR, SpA, MICI …
Cancers: LAM, cancers pulmonaires, prostatiques et ovariens
Auto-immunes: connectivites, diabète de type 1 …
Infections chroniques: VIH, VHC
Un symptôme commun entres différentes maladies chroniques Inflammatoires: PR, SpA, MICI …
Auto-immunes: connectivites, diabète de type 1 … Autres: Syndrome de fatigue chronique Neurologiques dégénératives Sd métabolique
Cancers: LAM, cancers pulmonaires, prostatiques et ovariens
Infections chroniques: VIH, VHC
Les rhumatismes inflammatoires chroniques
Mc Dermott 2006
La fatigue dans les RIC: épidémiologie Prévalence de la fatigue-symptôme: • En médecine générale: 27% • Dans la PR et la SpA: 40 à 80% Sévère chez 75% des patients SA et 50% des patients PR
Stebbings Int J Clin Rheumatol 2012 Chauffier Clin Exp Rheumatol 2013 Van Hoogmoed Rheumatolgy 2010
Sévérité de la fatigue en cas d’arthrites: étude prospective sur 2442 patients Nombre de patients par diagnostic : Connectivite: 902 Arthrite réactionnelle: 96 Sarcoïdose: 65 PR: 902 Arthrose inflammatoire: 126 Arthrite indifférenciée: 706 SpA:271 Goutte:90
Van Steenbergen, RMD Open sept 2015
Deux manières d’essayer de comprendre la fatigue: Ses liens avec les autres symptômes physiques et/ou les caractéristiques des patients
Les données physiopathologiques connues sur la fatigue
Aspects cliniques associés à la fatigue dans la PR Douleur Inflammation Troubles du sommeil Anémie Handicap Déconditionnement à l’effort Méthotrexate Ancienneté
Anxiété Dépression Activité trop importante ou trop faible Stress Ressenti de la maladie
Sexe, âge, culture Comorbidités Travail Environnement Aides sociales Hewlett, Rheumatolgy 2011
Association entre la fatigue et douleur / activité de la PR Etude observationnelle: 160 PR Evaluation de la fatigue par le score Fatigue Symptom Inventory (SFI)
Corrélation avec le DAS28 et l’EVA douleur Garip Acta Reumatol Port 2011
DOULEUR et fatigue: lequel influence l’autre ? Etude prospective 1 an 198 PR 41 % DMARD, 12% combinaison de DMARD, 35% traitement biologique +/-DMARD
Corrélation entre les changements de niveau de fatigue et de douleur mais uniquement de manière synchrone Van dartel Arth care Res 2013
ACTIVITE DE LA MALADIE: Association avec la fatigue ?
Pas de lien entre fatigue et activité de la PR
Huyser Arth and
ACTIVITE DE LA MALADIE: Association avec la fatigue -
-
Medline, Web of science, Scopus, PsycINFO Articles lien entre fatigue et facteurs associés connus
129 articles sélectionnés sur titre et résumés 42 articles d’intérêts Activité de la maladie: « activité inflammatoire », VS/CRP , DAS 28, IL-6
Relation non certaine
ACTIVITE DE LA MALADIE: Association avec la fatigue? Patients PR avec douleur
Sous-groupe: PR contrôlée et persistance de symptômes fatigue-douleur-dépression
Lee Arthritis Rheumatol 2014
DEPRESSION: Association avec la fatigue dans la PR? Etude brésilienne, 371 patients PR
Fatigue (FACIT Fatigue)
Dépression
Corrélation entre fatigue et dépression ou anxiété (coeff de corrélation -0,54)
Bianchi Rev Bras
Association entre diffĂŠrentes variables
Louati, Berenbaum ART 2015
Deux manières d’essayer de comprendre la fatigue: Ses liens avec les autres symptômes physiques et/ou les caractéristiques des patients
Les données physiopathologiques connues sur la fatigue
Physiopathologie de la fatigue: Différents systèmes impliqués Cerveau
IL-1, IL-6, TNFα
Axe hypothalamohypophysaire
SNC
Hypothalamus + CRH
Hypophyse + +
ACTH
IL-1, IL-6, TNFα
Glande surrénale +
+
+
SNA +
Catécholami nes
Glucocorticoïdes
+ +
-
Monocytes Macrophages Cellules dendritiques
Inflammation
Articulations et système digestif
Louati, Berenbaum ART 2015
Rôle du système endocrinien •
Dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire (stress)
•
Cycle du sommeil perturbé
•
+/- insuffisance thyroïdienne associée
+
CRH
Hypothalam us
Hypoph yse ACTH
Glande surrénale
+
-
Catécholamines Glucocorticoïdes
Vigilance Antalgique, antiinflammatoire
Rôle du système nerveux autonome: Modèle d’induction de la fatigue
Mizuno Behav Funct 2012
EVA Fatigue (0 à 100 mm)
Marqueur de diminution du système parasympathique
Altération du SNA: activation du système sympathique et diminution du système parasympathique dans la fatigue Mizuno Behav Funct 2012
Rôle du système nerveux central Fatigue (FACIT) 50 Patients traités pour cancer pulmonaire
tryptophane
Plus de dégradation du neurotransmetteur en cas de fatigue Kurz Plos One 2012 Dantzer Trends Neurosc 2014
Aires de la douleur: IRM fonctionnelle
Cortex cingulaire antérieure Insula antérieure
Association entre fatigue et inflammation périphérique
54 patients Leucémie aigue myéloide (35%) Syndrome myéloprolifératif (65%)
66% des patients étaient fatigué (BFI) avant chimiothérapie
Protéines de l’inflammation: IL-1, IL-6, TNF, IL-8 Fatigue (BFI)
norden 2014 brain behav immun Meyers cancer 2005
Association entre fatigue et inflammation périphérique
Corrélation entre la fatigue et le taux sanguin d’IL-6 et TNF Meyers 2005 Am Cancer Soc
Association entre fatigue et inflammation centrale 14 patients PR et 12 contrôles Ponction lombaire: dosage de cytokines pro-inflammatoires
Concentration d’IL-1 dans le LCR plus élevée dans la PR IL-6 et TNF : pas de différence
Concentration d’IL-1 dans le LCR corrélée à la fatigue Lampa PNAS 2012
Fatigue et inflammation: lien de causalité
Fatigue
Modèle de rats fatigués par ADC colique Dosage IL-1 et IL-6 cérébraux
Confirmation de la corrélation entre fatigabilité musculaire et taux d’IL-1 et IL-6 cérébraux norden 2014 brain behav immun
Fatigue et inflammation: lien de causalité Fatigue: IL-1
Temps passé à explorer le petit rat IL-1 Ra
Bluthe Brain Res 1995
Induction de la fatigue par IL-1 dans un modèle murin
Injections périphériques
Injections centrales
L’IL-1 induit la fatigue
Bluthe Brain Res 1995
Induction de la fatigue par IL-1 dans un modèle murin
L’IL-1 a une action centrale
Blocage central par IL-1 Ra des effets induits par l’injection périphérique d’IL-1 Bluthe Brain Res 1995
Différents mécanismes impliqués dans la fatigue
Interactions entre ces mécanismes
Louati, Berenbaum ART 2015
Interactions entre l’inflammation et le système nerveux pas d’effet sur IL-1
↘ Activité ↗IL-1
LPS
LPS
Implication du nerf vague: La section du nerf vague empêche la synthèse cérébrale d’IL-1 induite par la bactérie
Laye Am J Physiol 1995
Physiopathologie de la fatigue: différents systèmes impliqués Cerveau
IL-1, IL-6, TNFα
Axe hypothalamohypophysaire
SNC
Hypothalamus + CRH
Hypophyse + +
ACTH
IL-1, IL-6, TNFα
Glande surrénale +
+
+
SNA +
Catécholami nes
Glucocorticoïdes
+ +
-
Monocytes Macrophages Cellules dendritiques
Inflammation Louati, Berenbaum ART 2015
Articulations et système digestif
Certains mécanismes communs avec ceux de la douleur et de la dépression Neurologique: Neurotransmetteurs: diminution de la sérotonine Cortex cingulaire antérieur
Certains mĂŠcanismes communs avec ceux de la douleur et de la dĂŠpression Cytokines pro-inflammatoires:
Louati, Berenbaum ART 2015 Schaible ART 2014
Certains mécanismes communs avec ceux de la douleur et de la dépression Cytokines pro-inflammatoires: - Augmentés dans le sang en cas de dépression - Personnes > 55 ans: prédisent l’apparition d’une dépression à 5 ans
Louati, Berenbaum ART 2015 Dowlati Biol Psych 2010 Bluthe Brain Rs 1995 Zalli Psychopharma 2015
Certains mĂŠcanismes communs avec ceux de la douleur et de la dĂŠpression
Louati, Berenbaum ART 2015
Prise en charge de la fatigue Plusieurs approches Exercices Physiques
Traitements de fond Conventionnels ou biologiques
ThĂŠrapie cognitivocomportementale
ThĂŠrapies cognitivo-comportementales: efficacitĂŠ sur la fatigue dans la PR
Hewlett ARD 2011
ThĂŠrapies cognitivo-comportementales: efficacitĂŠ sur la fatigue dans la PR
ES fort: 0,59 avec MAF et 0,77 avec VAS
Hewlett ARD 2011
Exercices physiques: efficacitĂŠ sur la fatigue dans la PR
Durcan J rheumatol 2014
Evaluation à 3 mois du programme d’exercices physiques
Durcan J rheumatol 2014
Efficacité des traitements de fond de la PR sur la fatigue: étude longitudinale sur 8 ans Différentes stratégies: AINS puis DMARD HCQ/SLZ Ou MTX précoce Pas de différence sur la fatigue
Efficacité confirmée sur l’atteinte structurale et les synovites
Mais pas d’effet significatif sur la fatigue au long court Van Steenbergen, RMD Open sept 2015
Biothérapies utilisées dans la PR Peptide citrulliné TNF IL-6
Lésions structurales
IL-1
TGFß T CD4
CPA Tocilizumab
TNF
ostéoclaste
T reg Rituximab
chondrocyte
ostéoblaste
Abatacept
Mψ
TNF inhibiteurs
RANKL
Facteur rhumatoïde
X
LB
IL-1
IL-6 IL-23
Anticorps anti-CCP
TH17
Anakinra
TNF IL-6
IL-1
mastocyte IL-17
macrophage PNN
Cellules endothéliales angiogenèse Adipocytes
Synoviocytes, fibroblastes pannus
Inflammation articulaire
Efficacité des biothérapies dans la PR: méta-analyse de 2012 Anti-TNF: ES= 0,36 [0,21-0,51] faible
Efficacité modérée des biothérapies habituelles associées aux DMARD sur la fatigue
Tocilizumab -Abatacept-RTX: ES=0,57[0,39-0,75] moyen mais moins d’études
Chauffier Rheumatol 2012
Efficacité du tocilizumab sur la fatigue dans la “vraie vie”: étude observationelle “PEPS” 610 PR traitées par TCZ 8 mg/kg + MTX avec évaluation de la fatigue après 4 perfusions (M5) 81% femmes 56±13 ans; RF/ACPA+: 81%; DAS28-CRP initial 5,3, durée PR 12±10 ans Fatigue acceptable (PASS)
% variation score FACIT: amélioration rapide et plateau à 3 mois
Gossec Clin Exp rheumatol 2015
Efficacité du tocilizumab sur la fatigue dans la “vraie vie”: étude observationelle “PEPS” La répondeurs « fatigue » ne sont pas toujours les répondeurs DAS (low DAS28) Fatigue Fatigue non Responders N=379
responders N=231
LDAS N=348
245
103
No LDAS N=262
134
128
P<0.0001
Facteurs associés à la réponse « fatigue » 3.36 [2.12; 5.34]
High baseline fatigue
1.63 [1.03; 2.58] RA duration < 10 yrs 1.14 [1.03; 1.27] High baseline CRP Odds ratio of being responder for fatigue
1
2
3
4
5 Gossec Clin Exp rheumatol 2015
Fatigue dans les rhumatismes inflammatoires: Messages (1) • La fatigue est un symptôme complexe à évaluer, à comprendre et à traiter • Un partie peut être expliquée par des dysfonctionnements du système nerveux et de l’axe HTH et par l’inflammation systémique • Interaction entre ces mécanismes • Certaines mécanismes communs avec la douleur et la dépression
Fatigue dans les rhumatismes inflammatoires: Messages • Prise en charge prenant en compte cette multicausalité • Prise en charge globale et approfondie: ETP? • Avenir: imaginer une adaptation individuelle de la prise en charge pharmacologique et non pharmacologique en fonction des facteurs favorisants de chacun (clinique et biologique)
La fatigue dans les rhumatismes inflammatoires
Merci de votre attention
Dr. Karine LOUATI www.larhumato.fr
FACIT-Fatigue-13 items
DiffĂŠrentes perceptions de la fatigue
Aspect social Retentissement psychologique
Relation entre cytokines pro-inflammatoires et neurotransmetteurs: cytokines proinflammatoires ↘ tetrahydrobiopterine (synthèse de dopamine, norépinéphrine et sérotonine) mais norépinéphrine ↗cytokines proinflammatoires Dantzer Trens neurosci 2014 Slavich Psychol Bull 2014
Les biothĂŠrapies disponibles en 2014 Anti-TNF Infliximab Etanercept Adalimumab Certolizumab Golimumab
Tocilizumab Anakinra Rituximab
Abatacept Woodrick et al. Nat Rev Rheumatol 2012
La fatigue : rôle musculaire ? • Fatigue dans le caner: multicausal (dépression, altération musculaire et épuisement) • Modèle murin de fatigue induite par un ADC colique: discriminer le rôle musculaire du rôle psychologique • Mesure de la force musculaire: pattes avant sur une plateforme tirée par la queue jusqu’au lâchage • Mesure de la fatigue: course volontaire sur une roue • Mesure de la dépression/anhédonie: test de nage forcée/test de préférence du saccharose • Mesure des propriétés contractiles et de résistance à la fatigue: in vitro • NEUROINFLAMMATION (IL-1)
Norden et al. Brain behav Immun 2014
Autres scores de mesures de la fatigue • FACIT-F (40 items) • SF-36 Vitality • Profile and Mood States RA-specific • Multidimensional Assessment of fatigue (MAF) • Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) • Brief Fatigue Inventory (BFI) • … • Et l’EVA Fatigue (unidimensionnel)
Les biothĂŠrapies disponibles en 2014 Anti-TNF Infliximab Etanercept Adalimumab Certolizumab Golimumab
Tocilizumab Anakinra Rituximab
Abatacept Woodrick et al. Nat Rev Rheumatol 2012
La fatigue : rôle musculaire ? • Fatigue dans le caner: multicausal (dépression, altération musculaire et épuisement) • Modèle murin de fatigue induite par un ADC colique: discriminer le rôle musculaire du rôle psychologique • Mesure de la force musculaire: pattes avant sur une plateforme tirée par la queue jusqu’au lâchage • Mesure de la fatigue: course volontaire sur une roue • Mesure de la dépression/anhédonie: test de nage forcée/test de préférence du saccharose • Mesure des propriétés contractiles et de résistance à la fatigue: in vitro • NEUROINFLAMMATION (IL-1)
Norden et al. Brain behav Immun 2014