Traitement 2012 arthrose SATpour le site

Les nouveaux traitements de l’arthrose Jérémie Sellam, MCU-PH Service de Rhumatologie, AP-HP Hôpital Saint-Antoine, Paris www.larhumato.fr

EPIDEMIOLOGIE DE L’ARTHROSE

-La plus fréquente des arthropathies : 10% de la population -La plus fréquente cause de handicap locomoteur chez les plus de 65 ans. =>coûts exponentiels pour la société vu le vieillissement de la population et l’épidémie d’obésité Pas de traitement curatif

Arthrose: enjeu de santé publique

2011

• •

Cohorte non sélectionnée anglaise, n=1163, >35 ans avec gonarthrose ou coxarthrose clinique et radiologique, suivi médian de 14 ans Comparaison à la population générale appariée pour l’âge et le sexe (SMR:standardized mortality ratios)

Excès de mortalité chez les patients arthrosiques comparativement à la population générale (cardiovasculaire, démence)

2011

• •

Facteurs à l’inclusion associés à la mortalité dans la population arthrosique Incapacité à marcher: facteur de risque indépendant de mortalité (cardiovasculaire) dans la gonarthrose/coxarthrose

Facteurs de risque d’arthrose Vieillissement et « traumatisme » articulaire

Traitement de l’arthrose • Non médicamenteux – Régime, activité physique – Kiné, orthèse plantaire – Education, auto-exercices

• Médicamenteux – – – –

Antalgiques (I à III OMS) AINS (!!! Contre indication et précautions d’emploi) Antiarthrosiques d’action lente Infiltrations intra-articulaires (corticoïdes, acide hyaluronique)

• Chirurgie – Arthroplastie (« mort » de l’articulation) – Traitement des dysplasies et genu varum/valgum

La physiopathologie de l’arthrose • « Cartilage : Substance inerte. » • 1ère description anatomique: « usure du cartilage » Jean Cruveihlier (1824)

Sain

Arthrose

Exces de contraintes

stress mécanique

Sain

Arthrose

usure

arthrose

Obésité Traumatisme Déformation

L’arthrose en 2012: une maladie multi-tissulaire

Une maladie multi-tissulaire à l’ère des thérapies ciblées Teriparatide, Strontium

Visfatine Adapté de Hunter Nat Rheum 2010

Les biothérapies • Anti-TNF • Anti-Nerve Growth Factor (anti-NGF)

Sellam, Berenbaum, Nat Rev Rheumatol 2010

Ann Rheum Dis 2011

• Adalimumab 40 mg/2sem (n=30) vs placebo (n=30) pendant 1 an • Critères d’inclusion – Arthrose digitale symptomatique (ACR) – Au moins 1 érosion • Critère primaire: progression radiographique selon deux scores – Score anatomique et score structural quantitatif (GUSSTM) Normal N → stationnary OA S→ No joint space J→ erosive OA E→ remodeling R → fusion F

% de patients

• ‘N’, ‘S’ or ‘J’ → ‘E’ – Adalimumab 9/419 (2.1%) vs placebo: 15/429 (3.6%) p=0.4 ∀ ≥1 érosion sur 12 mois: Ada 12/30 (40.0%) vs placebo 8/30 (26.7%) (p=0.09) • Facteur prédictif de progression (gpe placebo) – Durée de la maladie • OR=0.95 [0.91-0.98];p=0.01 – Synovite palpable à l’inclusion • OR=4.40 [2.10-8.80];p=0.001 – Nombre d’articulation douloureuse à l’inclusion • OR=2.50 [1.10-5.70];p=0.03

• Effet structural de l’adalimumab si synovite palpable à l’inclusion 14.5 %

p=0.022

3.7 %

Adalimumab diminue de 4 fois le risque de progression érosive versus placebo

• Pas d’effet clinique significatif à 1 an

Le NGF rôle clé dans la transmission douloureuse Anticorps monoclonal humanisé IgG2 anti-NGF: tanezumab

• Impliqué dans la croissance et la survie neuronale • Régule la neurotransmission en régulant le seuil douloureux (potentialise la transmission nociceptive en sensibilisant les récepteurs nociceptifs) • Libéré en cas de réaction inflammatoire • L injection de NGF chez l’homme ou l’animal entraîne une réaction douloureuse hyperlagique et allodynique

Heavy Chain

NGF

Light Chain

Okuse K. International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2007

Le tanezumab: trop efficace ?

Tanezumab et arthrose des membres inférieurs •

Tanézumab versus oxycodone dans la coxarthrose et la gonarthrose – –

•

18

Douleur et fonction : efficacité du tanézumab (5 et 10 mg) supérieure à celle de l’oxycodone (10-40 mg/j) Tolérance • Effets indésirables plus fréquents dans le groupe oxycodone : 63 %, versus 43 % sous tanézumab • Prévalence des ostéonécroses ou des coxopathies à destruction rapide de 1,3 % versus 0,3 % dans la population témoin

Tanézumab en traitement complémentaire du diclofénac 150 mg/j dans la coxarthrose et la gonarthrose – –

Douleur et fonction : efficacité du tanézumab (2,5 mg, 5 mg et 10 mg/8 sem) associé au diclofénac supérieure à celle du diclofénac + placebo Tolérance • Ostéonécrose et coxopathies à destruction rapide : 2 fois plus que dans le groupe diclofénac + placebo (1.3% versus 0.7%) • 6 fractures dans le groupe tanézumab versus 0 dans le groupe AINS + PBO

 Tanézumab supérieur au diclofénac + placebo et à la morphine dans l’arthrose des membres inférieurs, mais effets indésirables ACR 2011 - D’après Fidelholtz (1095) et Feist (1096)

Tanezumab et lombalgie chronique •

19

Étude randomisée en double aveugle versus placebo sur 16 semaines Placebo (n = 230)

Tanézumab 5 mg (n = 232)

5 GROUPES

Tanézumab 10 mg (n = 295) Tanézumab 20 mg (n = 295) Naproxène 500 mg x 2/j (n = 295)

 

Objectif principal : EVA douleur lombaire quotidienne Objectifs secondaires : questionnaire fonctionnel de Roland-Morris,



EVA global du patient et évaluation de la tolérance Critères d’exclusion : absence de radiculalgie, fractures vertébrales, troubles neurologiques, troubles cardiaques, contre-indications aux Kivitz ACR 2011 AINS

20

Tanezumab et lombalgie chronique •

X – Arthrose – Traitement

EVA douleur cumulée



Tolérance EI graves identiques dans tous les bras 3 fois plus de sorties d’étude pour effets secondaires • Tanézumab 20 mg : paresthésies (38 %), arthralgies (30 %), absence d’arthropathie à destruction rapide et d’ostéonécrose

 Tanézumab supérieur au PBO et à un AINS dans la lombalgie chronique ACR 2011 Kivitz

Les médicaments utilisés dans les pathologies osseuses au banc d’essai dans l’arthrose • Acide zolédronique • Ranelate de strontium • Calcitonine

• • •

•

Mulitcenter Osteoarthritis Study (MOST): sujets avec ou à haut risque de gonarthrose Inclusion des patients sans gonarthrose Rx et asymptomatiques aux genoux (n=164) Question posée à l’inclusion et à 15 mois : ‘‘During the past 30 days, have you had pain, aching, or stiffness in your knee on most days?’’

Recherche des paramètres IRM capables de prédire l’apparition de symptomes aux genoux (n=36)

Lésions médullaires osseuses sont prédictives de l’apparition de symptômes aux genoux

Acide zolédronique dans la gonarthrose: étude randomisée en double-aveugle • Cibler les lésions médullaires osseuses (LMO) sous-chondrales car – Retrouvées chez les patients avec gonarthrose – Associés aux modifications structurales dans la gonarthrose (pincement, perte cartilagineuse) – Associées à la douleur dans la gonarthrose

• Étude contrôlée randomisée en double aveugle – 59 patients (50-80 ans) avec gonarthrose clinique + LMO en IRM (séquence T2) – 2 groupes • Acide zoledronique 5mg: 1 perfusion IV • Placebo IV – Évaluation à 6 et 12 mois – Fonction et douleur: EVA et échelle KOOS – LMO: IRM genoux initiale, à 6 mois et à 12 mois

Acide zolédronique dans la gonarthrose: étude randomisée en double-aveugle

Effets indésirables graves : 19% groupe zolédronate vs 4% placebo → Efficacité de l’acide zolédronique à 6 mois pour la réduction de la douleur et des LMO

Acide zolédronique dans la gonarthrose: étude randomisée en double-aveugle •Résultats sur les lésions médullaires osseuses

Ranélate de strontium dans l’arthrose : rationnel fondamental • Effet bénéfique « théorique » sur le cartilage et l’os sous-chondral dans l’arthrose: ↓ MMP-2, MMP-3, MMP-9 et↑ OPG par ostéoblastes souschondraux arthrosiques traités par ranélate strontium – Ostéoblastes sous-chondraux traités par ranélate strontium ⇒ ↓ surface de résorption des ostéoclastes – Induction de la synthèse de protéoglycanes par les chondrocytes traités par IGF-1 – Induction de la synthèse de matrice extracellulaire par les chondrocytes (GAG) Tat SK, Bone 2011 Henrotin JBMR 2001

Ranélate de strontium dans l’arthrose : rationnel clinique • Analyses ancillaires ou post-hoc des études ostéoporose Analyse post-hoc TROPOS et SOTI: ↓ % patients ayant une aggravation de l’arthrose lombaire (pincement discal) sur 36 mois versus placebo

TROPOS (1310 RS vs 1307 PBO, 3 ans): ↓ CTX-II/creat. urinaire versus placebo (p<0.0001) indépendamment du statut arthrosique à l’inclusion (565/2617, 22% )

Alexandersen Bone 2007 Bruyère Ann Rheum Dis 2008

Design • • • • • • •

Age ≥50 ans Gonarthrose FTI primaire (critères ACR) symptomatique (EVA douleur ≥ 40/100) Kellgren-Lawrence grade 2-3 Interligne articulaire entre 2.5 and 5 mm Critères de non inclusion: arthrose fémoro-tibiale externe prédominante Exclusion : ATCD ou à haut risque de complications thromboemboliques 98 centres, 18 pays Critères principal de jugement: Variation du pincement radiographique versus baseline entre Strontium et PBO Critères secondaires: WOMAC, EVA, « flare », IRM, biomarqueurs,…

N=1683 Résultats en 2012 Rx, IRM

Rx, IRM

Rx, IRM

Rx, IRM

ISRCTN41323372 C Cooper Curr med Res Opinion 2011

• Rationnel:

Calcitonine dans la gonarthrose : effet symptomatique et structural (1)

– Effet anabolique sur le cartilage (synthèse de protéoglycanes et de collagène) via un récepteur chondrocytaire spécifique – Action antirésorptive sur l’os

• Effet symptomatique et structural de la calcitonine orale (oCT) à 2 ans • Étude multicentrique, en double aveugle randomisée (1:1) 0,8 mg x 2/j versus placebo portant sur 1 169 patients (50-80 ans) • Objectif principal – Vitesse de pincement de l’interligne radiographique – WOMAC douleur et fonction

• Objectifs secondaires – WOMAC raideur, EVA globale malade, médecin – Perte volumique du cartilage en IRM – Marqueurs biologiques : CTX-I et CTX-II

Karsdal (L9) ACR 2011

Calcitonine dans la gonarthrose : effet symptomatique et structural (2) • Résultats – Objectif principal • Absence de réduction de la vitesse de pincement • Réduction significative du WOMAC douleur de 14 % versus PBO • Réduction significative du WOMAC fonction de 16,2 % versus PBO

– Objectifs secondaires • oCT : réduction significative de la perte du cartilage en IRM (-4,5 % versus -7 % ; p = 0,006) • Tolérance : taux d’arrêt plus élevé dans le groupe oCT (33 % versus 23 % pour le PBO) • Diminution significative des CTX-I et CTX-II versus PBO • Effets secondaires de l’oCT : flush (17,8 %), nausées (14 %) et dyspepsies (10,1 %)

Effet symptomatique et structural modeste de l’oCT Karsdal (L9) ACR 2011

Les traitements du futur • Tériparatide • Injection de cellules souches • Injection de concentrés plasmatiques plaquettaires • La viscosupplémentation du futur ?

• Rôle de la PTHrp dans le métabolisme du cartilage (prolifération chondrocytaire et blocage de la maturation chondrocytaire) • Effet préventif et curatif du tériparatide (ss cut 40 µg/kg/j) dans un modèle murin d’arthrose par lésion ménisco-ligamentaire Contrôle

• • • •

Arthrose traitée par placebo

Arthrose traitée par tériparatide

Effet régénératif sur le cartilage en curatif et blocage de la destruction en préventif Effet quantitatif sur la matrice (↑ protéoglycanes) Effet qualitatif sur la matrice (↓ différentiation hypertrophique) Pas de formation d’ostéophytes mais effet anabolique sur l’os sous chondral

• Injection intra-articulaire de cellules souches hématopoïétiques

150 mL

Ehrenfest Trends in Biotech 2009

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150 patients avec lésions cartilagineuses ou arthrose (Rx Kellgren Lawrence et IRM) 3 groupes en ouvert dans 3 centres différents (1modalité de traitement par centre) – Concentré plasmatique plaquettaire (PRP) 3 injections (toutes les 2 semaines) de 5mL – Acide hyaluronique de bas poids moléculaire (500-730 kDa) (LW HA) – Acide hyaluronique de bas poids moléculaire (1000-2900 kDa) (HW HA) Amélioration dans les 3 groupes A 6 mois, amélioration plus importante avec PRPR versus AH (haut et poids PM) Effet PRP surtout visible chez les patients jeunes avec lésions cartilagineuses débutante ou arthrose débutante Mais étude ouverte

Sellam, Berenbaum, Nat Rev Rheumatol 2010

Traitement anti-Visfatine (APO866) dans lâ&#x20AC;&#x2122;arthrite au collagène

Severity of arthritis in CIA mice receiving APO866 10 mg/kg ip twice daily or etanercept 15 mg/kg every three days (n = 10 in each group) over 15 days.

Busso PLOS One 2008

La lubricine : viscosupplémentation du futur?

• Glycoprotéine sécrétée par les synoviocytes fibroblastiques et les chondrocytes • Rôle de « film protecteur » au niveau des couches superficielles du cartilage articulaire • Section du ligament croisé antérieur chez le rat Contrôle

Lubricine 1 7 injections 2 injections/sem Évaluation J32

Non traité

Placebo (PBS)

Lubricine 2

Lubricine 1: Culture de synoviocyte Lubricine 2: recombinante (rhPRG-4) Lubricine 3: liquide synovial

Lubricine 3

Jay A Rheum 2010

Conclusion • Nombreuses perspectives thérapeutiques dans l’arthrose – Biothérapies: déception (anti-TNF) ou expectative (anti-NGF) – Acide zolédronique, tériparatide, ranélate de strontium – Cellules souches, concentrés plasmatiques plaquettaires, lubricine, anti-adipokine

Pas une arthrose ..mais des arthroses

Bijlsma, Berenbaum, Lafeber, Lancet 2011

Les nouveaux traitements de l’arthrose Merci de votre attention Jérémie Sellam, MCU-PH Service de Rhumatologie, AP-HP Hôpital Saint-Antoine, Paris www.larhumato.fr