El utero by Lorena Avelino

EL UTERO Fisiología y Patología

Dirigida por:

J. BOTELLA LLUSIÁ

Con Ia coIaboración de: J. A. CLAVERO NUÑEZ

M. ESCUDERO FERNÁNDEZ E. GURPIDE J. JIMENEZ COLLADO F. NOGALES FERNÁNDEZ F. NOGALES ORTIZ A. J. PUERTA FONOLLA J. SANZ ESPONERA J. A. VIDART ARAGON

Reservados todos los derechos. «No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright.»

Ediciones DIaz de Santos, S.A. Juan Bravo, 3-A. 28006 MADRID España

ISBN: 978-84-7978-300-6 Depósito legal: M. 13.432-1997

Diseño de Cubierta: Angel Calvete Fotocomposición: Fer, S.A. Impresión:Fernández Ciudad, S.L. Encuademación: Felipe Méndez, S.L.

Colaboradores de la obra

BERGERON, CHRISTINE. Investigadora asociada al Departamento de AnatomIa Patológica de la Universidad de Granada. BOTELLA LLUSfA, JOSE. Profesor emérito de GinecologIa y Obstetricia de la Universidad Complutense, Madrid. CLAVERO NU1EZ, JOSE ANTONIO. Catedrático de GinecologIa y Obstetricia, Jefe del Departamento de GinecologIa y Obstetricia, Hospital General Gregorio Marañon, Madrid. CRISTOBAL GARCfA, I. Médico adjunto del Departamento de Obstetricia y GinecologIa de la Universidad Complutense de Madrid. ESCUDERO FERNANDEZ, MANUEL. Catedrático de Obstetricia y GinecologIa, Jefe del Departamento de Obstetricia y GinecologIa de la Universidad Complutense, Madrid. GUADALIX, FRANCISCO JAVIER. Profesor asociado de Obstetricia y GinecologIa, Universidad Complutense, Madrid. GURPIDE, ERLIO. Profesor de Obstetricia y GinecologIa, Jefe del Departamento de GinecologIa del Mount Sinai School of Medicine, Nueva York. HERRAIZ, MIGUEL ANGEL. Profesor Asociado de Obstetricia y GinecologIa, Universidad Complutense, Madrid. CLAVERO SALVADOR, PEDRO. Profesor asociado, Departamento de AnatomIa Patológica. Universidad de Granada. JIMENEZ COLLADO, JUAN. Catedrático de AnatomIa, Jefe del Departamento de Ciencias Morfológicas de la Universidad Complutense, Madrid. MARTfNEZ TEN, PILAR. Profesora asociada, Unidad de EcosonografIa del Departamento de GinecologIa, Universidad Complutense, Madrid. MURILLO FERNANDEZ, J. Profesor asociado, Departamento de AnatomIa y EmbriologIa, Universidad Complutense, Madrid. NOGALES FERNANDEZ, FRANCISCO. Catedrático de AnatomIa Patológica, Universidad de Granada. NOGALES ORTIZ, FRANCISCO. Profesor emérito, antiguo Jefe de la Unidad de AnatomIa Patológica Ginecológica, Hospital ClInico de San Carlos, Madrid. VII

VIII

COLABORADORES DE LA OBRA

MARTfN SANCES, LIDIA. Investigadora asociada al Departamento de AnatomIa Patolรณgica, Universidad de Granada. PUERTA FONOLLA, ANTONIO JAVIER. Catedrรกtico de AnatomIa, Jefe del Departamento de AnatomIa y EmbriologIa, Universidad Complutense, Madrid. SANZ ESPONERA, JULIAN. Catedrรกtico de AnatomIa Patolรณgica, Jefe del Departamento de AnatomIa Patolรณgica, Universidad Complutense, Madrid. VIDART ARAGON, JOSE ANTONIO. Profesor Titular de Obstetricia y GinecologIa, Departamento de Obstetricia y GinecologIa, Universidad Complutense, Madrid.

Contenido

Colaboradores de la obra ........................................................................................

VII

Presentación ...........................................................................................................

Introducción ........................................................................................................... XVII 1. EL UTERO: ANATOMfA Y RELACIONES PELVIANAS (J. Jiménez Collado) ........................................................................................ Utero.................................................................................................................... Constitución anatómica .................................................................................... Situación y medios de fijación ............................................................................ Retinacula uteri.................................................................................................... Relaciones ...........................................................................................................

1 1 4 12 14 18

2. DESARROLLO DE LAS VfAS GENITALES (A. J. Puerta Fonolla) .............. Estadio indiferente ............................................................................................. Diferenciación sexual .......................................................................................... Factores que regulan la diferenciación de las vIas genitales .............................. BibliografIa .........................................................................................................

21 21 25 30 35

3. FISIOLOGfA DEL CUELLO UTERINO (J. Botella Llusiá) ............................. Origen filogenético del cuello uterino ............................................................... Significación del cuello como aparato oclusor .................................................... Estructura e histologIa ....................................................................................... El ciclo cervical ................................................................................................ Acción de las hormonas sexuales sobre el ciclo cervical ..................................... El receptaculum seminis y su comportamiento ................................................. El cuello uterino gravIdico .................................................................................. Cambios en el epitelio cervical a lo largo de la vida .......................................... La regeneración cervical y su patologIa .............................................................. BibliografIa .........................................................................................................

39 39 39 40 41 44 45 48 48 50 50

4. CAMBIOS MORFOLOGICOS DURANTE EL CICLO MENSTRUAL (J. Sanz Esponera) ............................................................................................ Fase proliferativa .............................................................................................. Fase secretora ...................................................................................................... Fase menstrual .................................................................................................. BibliografIa .........................................................................................................

53 53 56 60 61

CONTENIDO

5. DESCAMACION Y REGENERACION DEL ENDOMETRIO (F. Nogales Ortiz y M. A. Herráiz, Martinez) ............................................................. Introducción ............................................................................ ....................................... Matetial y métodos.......................................................................................................... Resultados ........................................................................................................................ Comentario ...................................................................... ............................................... BibliografIa ......................................................................................................................

63 63 64 65 70 76

6. BIOLOGfA MOLECULAR DEL ENDOMETRIO (J. Botella Llusiá)....................

Introducción ................................................................................................................... Receptores hormonales.................................................................................................. Enzimas ....................................................................................................................... Inhibidores de enzimas ................................................................................................... Factores de crecimiento ................................................................................................ Inhibidores de los factores de crecimiento.................................................................. Factores vasoactivos....................................................................................................... Citoquinas........................................................................................................................ Prostaglandinas ............................................................................................................... PGE2.......................................................................................................................................................................................... ProteInas endometriales ............................................................................................... ,Forma hormonas el endometrio? ............................................................................ BibliografIa .....................................................................................................................

79 79 82 84 85 87 87 90 93 94 94 95 96

7. COMIENZO DEL PARTO Y BIOQUfMICA DE LA CONTRACCION UTERINA (J. A. Clavero Nzñez) ................................................................................. Introducción .................................................................................................................. El cuello uterino.............................................................................................................. La contracción uterina ................................................................................................ El reloj de la gestación................................................................................................... BibliografIa .....................................................................................................................

103 103 104 106 112 113

8. LAS DISTOCIAS DINAMICAS O ANOMALfAS DE LA CONTRACCION UTERINA (J. Botella Llusiá) .......................................................................................

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Concepto de distocia ayer y hoy .................................................................................. Las distocias de la contracción uterina. Su clasificación ......................................... FisiopatologIa de la contracción uterina...................................................................... Factores endocrinos .................................................................................................... Factores tisulares ......................................................................................................... Factores moleculares .................................................................................................. Hacia una mejor comprensión de las distocias dinámicas ....................................... Sobre el tratamiento ...................................................................................................... BibliografIa .....................................................................................................................

115 116 119 120 122 123 126 129 130

9. ESTUDIOS IN VITRO SOBRE EL ENDOMETRIO HUMANO: MECANISMOS DE DECIDUALIZACION DEL ESTROMA ENDOMETRIAL (E. Gzrpide) ...................................................................................................................

133

Introducción ................................................................................................................... Separación de diferentes componentes celulares del endometrio humano .............. Aislamiento de células deciduales ............................................................................. Resultados experimentales ............................................................................................ Investigaciones futuras................................................................................................... BibliografIa ...................................................................................................... ..............

133 135 136 137 139 139

CONTENIDO

10. BIOLOGfA DE LA IMPLANTACION (A. J. Puerta Fonolla y J. Murillo Fernández) ..................................................... Desarrollo del blastocisto preimplantativo........................................................... Modificaciones del endometrio preimplantativo ................................................ Union ñtero-trofoblasto .................................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

141 141 148 150 157

11. LA DECIDUA Y SUS FUNCIONES (J. Botella Llusiá) ..................................

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Como el endometrio se transforma en decidua ................................................. La decidua como placenta materna ................................................................... Hormonas deciduales .......................................................................................... Factores paracrinos deciduales ............................................................................ Citoquinas............................................................................................................ Las prostaglandinas en la decidua ...................................................................... ProteInas endometriales ..................................................................................... La decidua y la implantacion del huevo............................................................... La decidua y la inmunotolerancia al embarazo ................................................. La decidua y el parto ........................................................................................ BibliografIa..........................................................................................................

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12. METODOS EXPLORATORIOS DEL ENDOMETRIO (M. Escudero Fernández) .................................................................................... Biopsia de endometrio ....................................................................................... CitologIa endometrial .......................................................................................... HisterografIa........................................................................................................ Histeroscopia ..................................................................................................... Diagnostico ecográfico ........................................................................................ BibliografIa .........................................................................................................

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13. ENDOMETRITIS (J. A. Clavero Nzñez) .......................................................... Etiopatogenia de las endometritis ........................................................................ AnatomIa patologica de la endometritis............................................................... Formas clInicas de las endometritis ................................................................... Endometritis obstétricas ...................................................................................... BibliografIa .........................................................................................................

199 200 202 202 203 208

14. HIPERPLASIAS ENDOMETRIALES ,TODAVfA UN PROBLEMA CLfNICO PATOLOGICO? (F. Nogales-Fernández, C. Bergeron, L. Martin Sanees y P. Clavero Salvador) . . Introduccion ....................................................................................................... Valoracion de la alteracion arquitectural .......................................................... Valoracion de la atipia celular .......................................................................... Diferenciacion entre hiperplasias atIpicas complejas y adenocarcinoma .............. TopografIa de las hiperplasias .......................................................................... Carcinogénesis endometrial ................................................................................ Aportaciones de la biologIa molecular ................................................................ Conclusion ......................................................................................................... BibliografIa .........................................................................................................

211 211 211 214 215 216 218 218 219 219

185

xII

CONTENIDO

15. LESIONES BENIGNAS Y PREMALIGNAS DEL CUELLO UTERINO (J. Botella Llusiá) ................................................................................................. Erosion ................................................................................................................. Ectopia ................................................................................................................ Epidermizacion..................................................................................................... Metaplasia ............................................................................................................ Displasia ............................................................................................................... Leucoplasia .......................................................................................................... CIN....................................................................................................................... CIN I..................................................................................................................... CIN II ................................................................................................................... CIN III ............................................................................................................... Diagnostico........................................................................................................... Tratamiento........................................................................................................... BibliografIa...........................................................................................................

221 221 224 224 227 228 229 231 232 233 233 234 238 239

16. PAPILOMAVIRUS Y PATOLOGfA CERVICAL (J. A. Vidart Aragón; I. Cristóbal Garcia y M. A. Herráiz Martinez) ................ Introduccion ....................................................................................................... El virus ................................................................................................................ Organizacion genomica del virus......................................................................... Historia natural .................................................................................................... Papilomavirus y neoplasia cervical intraepitelial ................................................. Lugar de accion del VPH como posible factor etiologico de la neoplasia intraepitelial del tracto genital femenino ....................................................... Evolucion de las lesiones y peligro de neoplasias. Cofactores ............................. Factores inmunologicos ..................................................................................... Tabaco................................................................................................................... Factores hormonales ............................................................................................. Otros contraceptivos ............................................................................................. Factores dietéticos ............................................................................................. Cervicitis. Cérvico-vaginitis ................................................................................ Mecanismos moleculares de la oncogénesis por VPH ......................................... Tratamiento.......................................................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

253 254 255 256 256 257 257 257 257 262 265

17. DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CARCINOMA CERVICAL UTERINO (M. Escudero Fernández, M. A. Herráiz y F. J. Guadalix) ................................... Neoplasia cervical intraepitelial ........................................................................... Diagnostico precoz .............................................................................................. CitologIa .............................................................................................................. Colposcopia ...................................................................................................... Biopsia ............................................................................................................... Microcolpohisteroscopia ................................................................................... CervicografIa .................................................................................................... Tipificacion viral.................................................................................................. BibliografIa..........................................................................................................

269 269 270 271 276 280 283 284 284 285

245 245 245 246 248 249

18. EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA CERVICAL UTERINO (J. Botella Llusiá) ................................................................................................. 289 Introduccion: El problema .................................................................................. 289 Un siglo de experiencia: Breve historia .............................................................. 290

CONT ENIDO

xIII

Tratamiento quirñrgico......................................................................................... Tratamiento actinoterápico .................................................................................. Quimioterapia ...................................................................................................... Otros tratamientos ............................................................................................... Estadiaje: el tratamiento en relacion con la extension ......................................... El problema de los ganglios................................................................................. La funcion ovárica ............................................................................................. Tratamientos paliativos ........................................................................................ El CIN y su tratamiento ..................................................................................... Carcinoma cervical y embarazo........................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

291 294 297 298 299 300 302 302 302 303 304

19. PROBLEMAS ACTUALES DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO (J. Botella Llusiá)................................................................................................. Generalidades ...................................................................................................... Frecuencia ........................................................................................................... AnatomIa patologica............................................................................................ EtiologIa .............................................................................................................. ClInica ................................................................................................................. Diagnostico y diagnostico precoz ........................................................................ Pronostico ............................................................................................................ Tratamiento.......................................................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

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20. TUMORES MESENQUIMALES DEL UTERO (J. Botella Llusiá) ................................................................................................ Generalidades y clasificacion .............................................................................. Frecuencia ........................................................................................................... Leiomiosarcoma .................................................................................................. Sarcomas del estroma endometrial ...................................................................... Tumor mesodermal mixto.................................................................................... Tumores mesenquimales misceláneos ................................................................ Diagnostico.......................................................................................................... Tratamiento.......................................................................................................... BibliografIa..........................................................................................................

343 343 343 344 349 351 352 353 354 354

21. EL MIOMA UTERINO REVISITADO (J. Botella Llusiá) ................................. Un cambio de orientacion .................................................................................... Frecuencia, epidemiologIa ................................................................................... Patogenia ............................................................................................................. La clInica cambiante ............................................................................................ El diagnostico, hoy .............................................................................................. Mioma y gestacion .............................................................................................. Nuevos aspectos del tratamiento ....................................................................... Resumen .............................................................................................................. BibliografIa..........................................................................................................

357 357 358 358 362 363 364 365 367 368

22. LA ENDOMETRIOSIS (J. Botella Llusiá) ......................................................... Definicion ............................................................................................................ Frecuencia............................................................................................................ AnatomIa patologica............................................................................................

371 371 373 373

XIV

CONTENIDO

EtiologIa............................................................................................................... 375 BiologIa molecular .............................................................................................. 378 La endometriosis como enfermedad autoinmune ................................................. 380 Aspectos clInicos ............................................................................................... 382 Endometriosis y esterilidad ............................................................................... 384 Añn un enigma..................................................................................................... 387 BibliografIa .......................................................................................................... 388 Índice anailtico ......................................................................................................

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Presentación

La Real Academia de Medicina organiza cada año cursos con validez oficial para el Doctorado. Vienen ya dándose desde hace seis años y cada vez tienen más éxito y más asistencia de pñblico. Nosotros, ya desde el primer año, hemos tomado la costumbre de dar un curso de diez lecciones (1 crédito), y de enlazarlo con el del año siguiente de tal forma que con veinte lecciones se pudiese organizar una monografIa. Es asI como se han publicado La placenta, fisiologla y patologla (Madrid, DIaz de Santos, 1993) y El ovario, fisiologla y patologla (Madrid, DIaz de Santos, 1995). En el año 1995, el curso versó sobre «El endometrio» pues esta mucosa habIa sido objeto de profundas investigaciones en los ñltimos tiempos. Pero una monografIa con sólo diez capItulos nos parecIa demasiado breve, y, por otra parte, el resto del ñtero quedaba un poco abandonado. Hemos organizado asI un curso, este año de 1996, un poco heterogéneo, llamado «El ñtero», que comprende aquellas materias de fisiologIa y patologIa uterinas, que no fueron tratadas en el curso anterior, exclusivamente dedicado al endometrio. Han salido asI, no veinte, sino ventidós capItulos, y hemos aprovechado para que uno de ellos haya ido a cargo del profesor Erlio Gñrpide, ilustre investigador del Endometrio en el Mount Sinai Institute de Nueva York. Se conforma asI un tercer volumen de la serie: Junto a La placenta, fisiologla y patologla, y El ovario, con la misma designación, aparece ahora el El ztero, con lo cual los órganos genitales femeninos no se agotan, pero al menos se ven reflejados en sus más importantes aspectos. Al dar las gracias a los colaboradores por sus magnIficas lecciones, todas las cuales constituyen excelentes puestas al dIa, no quiero dejar de agradecer también muy de veras a la Editorial DIaz de Santos por el calor con que ha apoyado mi iniciativa y por la excelente edición que una vez más ha hecho. Madrid, 1 de abril de 1996 JOSE BOTELLA LLUSIA XV

Introducción JOSÉ BOTELLA LLUSIA

El ñtero, al menos en la forma en que aquI lo estudiamos, es una adquisición reproductiva de los mamIferos Eutheria. En cierto modo es un órgano paralelo a la placenta y complementario, anatómica y funcionalmente, de ésta. El ñtero es el órgano de la gestación. En la mayorIa de los mamIferos es un órgano doble, originado de los también dobles conductos de Müller. Pero en los primates superiores y en la mujer, los dos conductos se sueldan en la lInea media y constituyen por su fusión un ñtero impar y medio. Por encima del ñtero, los tubos müllerianos permanecen separados; son las trompas, que en todos los mamIferos son dobles. Por debajo del ñtero, la vagina, aunque básicamente es también un órgano de fusión mülleriana, al menos en sus dos tercios superiores, tiene ya una pared mucho menos compleja y más delgada, y su fisiologIa, aunque importante, es también mucho más sencilla. El ñtero es asI una zona fusionada y muy engrosada de los conductos paramesonefróticos que por encima y por debajo constituyen órganos menos gruesos y diferenciados. En la especie humana y en los primates superiores el ñtero se organiza como ya hemos dicho en forma de órgano impar, medio y simétrico, y contiene tres elementos fundamentales: A) Un cuello uterino, cuya función es cerrar por abajo el ñtero e impedir que el producto de la concepción sea expulsado en la bipedestación. Los antropólogos piensan que este órgano se diferenció como respuesta al acto de trepar a los árboles los prehomInidos. Este cuello actña también como receptaculum seminis y es además un elemento filtrador o seleccionador de espermios. B) Un endometrio o mucosa de tapizamiento de la cavidad uterina. Su misión es albergar al huevo implantado, nutrirle en sus primeros estadios, y practicar frente a él una inmunotolerancia, convirtiéndose en lugar privilegiado para el desarrollo fetal. Para cumplir estas funciones el endometrio crece y se prepara cada mes; y si no ha sido necesaria su presencia, se desprende en forma de hemorragia (menstruación). C) Un miometrio, que es la capa muscular lisa más potente del organismo. Su misión fundamental es el parto. XVII

XVIII

INTRODUCCION

La descripción de estos tres elementos y de sus funciones condensa toda la fisiologIa del ñtero. Importantes disfunciones dan lugar a patologIa cervical benigna, esterilidad, distocias dinámicas e importantes trastornos funcionales de la menstruación. Una patologIa benigna adicional la constituyen las displasias del cuello, las hiperplasias y los pólipos endometriales, las endocervicitis y endometritis, las endometriosis y el mioma. Pero el ñtero tiene una importante y frecuente patologIa maligna que empieza con el CIN III del cuello, y se continña con el carcinoma invasivo, tanto cervical como endometrial. Los tumores mesenquimales del ñtero son menos frecuentes, pero también son estudiados.

I El ütero: anatomIa y relaciones pelvianas Juan Jiménez Collado El ütero. Forma y constitución. Constitución anatómica. Situación y medios de fijación. Retinacula uteri. Relaciones.

UTERO El ñtero o matriz es un órgano hueco de paredes musculares gruesas, encargado de recibir el óvulo fecundado, a la vez que asegura su desarrollo durante el embarazo y ulterior expulsión una vez sobrepasado el periodo de madurez. Organo de la gestación, el ñtero adapta su morfologIa y estructura durante el embarazo y parto; las modificaciones de su morfofisiologIa condicionan patologIas que por regla general alteran el normal proceso de fecundación y consiguiente desarrollo del huevo, provocando su expulsión prematura -aborto-, e incluso modificando su normal mecanismo de evacuación. Vamos a sistematizar su estudio en tres apartados: A) Forma y constitución del ñtero. B) Situación y medios de fijación. C) Relaciones. A) Forma y constitución del Utero a) Configuración externa El ñtero tiene forma de cono aplastado de delante atrás; su base mira hacia arriba, mientras que su vértice, fuertemente truncado, se introduce en el orificio superior de la vagina. Un estrechamiento circular situado un poco por debajo de su parte media, denominado istmo, lo divide en dos porciones: • Superior, globulosa, de forma triangular o pera aplanada de delante atrás, que corresponde al cuerpo. • Inferior, cilindrica, más corta y más estrecha que el cuerpo: es el cuello. En la nulIpara, el istmo está equidistante del fondo y orificio del cuello; en la multIpara, el cuerpo se hace más largo y globuloso, el istmo aparece descendido y el cuello aplanado. El cuerpo recibe las trompas por sus ángulos supero-externos, angulosos en la nulIpara y redondeados en la multIpara. 1

EL UTERO

Los bordes laterales, convexos y gruesos, se relacionan Intimamente con las formaciones vasculo-nerviosas. El cuello presenta forma de cilindro discretamente irregular al presentar un mayor volumen en su parte media. La vagina se inserta en su porción distal, en una superficie de 6-8 milImetros; en dependencia de esta inserción se distinguen tres segmentos: • Supravaginal, de 15-20 mm. • Vaginal, que corresponde al area de fijación del cuello con vagina, y en la que las fibras musculares de ambas formaciones presentan areas de continuidad. El area circular de fijación vaginal es oblicua, extendiéndose mas por la cara dorsal del cuerpo. • Intravaginal, que constituye el denominado hocico de Tenca; de 8-12 mm de longitud, esta bordeado por un fondo de saco anular, mas profundo por detras. El vértice o porción distal de este segmento presenta un pequeño orificio de 4-8 mm de diametro, orificio inferior del cuello o cervical externo, que lo divide en dos planos o labios: anterior y posterior; el primero mas grueso, prominente y corto que el segundo. En la multIpara, el hocico de Tenca adquiere por regla general forma de maza, perdiendo a la vez la firme consistencia que le caracteriza en la nulIpara. Conjuntamente, los diametros transversal y antero-posterior estan aumentados y el orificio inferior del cuello adquiere forma de hendidura transversal, disposición ésta que condiciona la morfologIa de los bordes que lo limitan, ahora transformados en labios. Las malformaciones congénitas del ñtero son relativamente frecuentes, siendo por regla general el resultado de alteraciones en la evolución de los canales de Müller, o conductos paramesonefróticos, formaciones cordonales, primero densas y obliteradas, que adquieren cavitación secundariamente. Los canales de Müller conservan su independencia primitiva en su mitad superior, formando las dos trompas, uniéndose en su porción inferior y sobre la lInea media, dando asI origen al ñtero y parte de la vagina, de tal forma que, en la secuencia morfogenética, a los dos órganos pares sucede un órgano impar y medio. En el curso del desarrollo los dos conductos se fusionan pero persisten y no se reabsorben las superficies mediales de contacto, que se mantienen separadas por un tabique antero-posterior mediano; en esta fase, el ñtero es ñnico pero tabicado; sólo la reabsorción de este tabique dara lugar a la formación de una cavidad ñnica, impar y media, que ocupa toda la estructura uterina. La reabsorción del tabique medio se hace siempre de abajo arriba, es decir, de vulva hacia el fondo del ñtero, de tal suerte que secuencialmente pueden establecerse tres disposiciones: 1. Vagina tabicada y ñtero tabicado. 2. Vagina ñnica y ñtero tabicado. 3. Vagina ñnica y ñtero ñnico. La cara posterior del ñtero, generalmente con un mayor grado de convexidad que la anterior, aunque cubierta al igual que ésta por la serosa peritoneal en toda su extensión, en ocasiones presenta en la lInea media una discreta cresta roma: es la cresta fusoria de Meckel, vestigio del proceso de fusión de los conductos de Müller. El desarrollo embrionario de los canales de Müller permite comprender las malformaciones que se pueden encontrar a nivel del ñtero y la vagina. La ausencia total o parcial de ambas formaciones se explicarIa por la atrofia completa o incompleta de los dos conductos de Müller, el ñtero unicornio por detención del desarrollo de uno

EL UTERO: ANATOMIA Y RELACIONES PELVIANAS

de estos dos canales, mientras que la existencia de vagina y ñtero bilocular lo serIa por la persistencia del tabique ñtero-vaginal; el ñtero bicorne y sus variedades estarIan en dependencia de la fusión incompleta de los canales de Müller a la vez que la estenosis o imperforación del ñtero o de la vagina estan en dependencia de la reabsorción incompleta en un punto localizado del cordón denso que primitivamente constituye el canal de Müller. b) La configuración interior El ñtero posee una cavidad central, cavidad uterina, aplanada de delante atras y estrechada a nivel del istmo, que en la nulIpara es extremadamente estrecha, continuandose hacia arriba con las trompas y hacia abajo con la vagina. La cavidad del cuerpo presenta en un plano de sección frontal forma de triangulo de base superior y vértice inferior; sus paredes convexas hacia adentro son regularmente lisas; sus dos angulos superiores, mas redondeados en las multIparas que en las nulIparas, corresponden al abocamiento de las trompas. Su angulo inferior se continña con la cavidad del cuello por una porción estrechada designada orificio cervical interno. La cavidad del cuello forma con la cavidad del cuerpo, con la que se continña, un angulo ligeramente abierto hacia adelante, encontrandose dilatada en su porción media, mientras que sus dos extremos de menor diametro y amplitud se abren respectivamente en la cavidad del cuerpo -orificio cervical interno- y en la vagina -orificio cervical externo. Mientras que las paredes de la cavidad del cuerpo son lisas, las paredes anterior y posterior de la cavidad del cuello presentan surcos verticales sobre los que se implantan surcos secundarios oblicuos hacia afuera y arriba; estos surcos en ocasiones engrosados pueden impedir la introducción de un histerómetro: constituyen el denominado arbol de la vida. La cavidad uterina, fuera de la fase gestacional, tiene una capacidad de 3-4 cm3 en la mujer virgen y nulIpara, y 5-6 cm en las multIparas; sus dimensiones por término medio son:

De estas cifras resulta que la cavidad del ñtero, relativamente larga en la región del cuerpo, es estrecha a nivel del cuello y mas añn a nivel de su orificio interno.

EL UTERO

La cavidad uterina puede verse modificada en su forma y dimensiones; los catéteres graduados o histerómetros permiten en clInica apreciar sus alteraciones. La cavidad uterina fuera del embarazo es practicamente virtual, conteniendo escaso moco; las contracciones del ñtero mas o menos dolorosas -cólicos uterinos- tienen por finalidad expulsar elementos extraños que en él penetran o se desarrollan en su cavidad; es por ello por lo que los fibromiomas submucosos son observados en la vagina, asI como los denominados pólipos uterinos. La expulsión de estas formaciones pueden tener como resultado la inversión del ñtero al traccionar la tumoración expulsada de la pared uterina sobre la que se inserta. c) Volumen y consistencia del ztero Las dimensiones exteriores del ñtero varIan, dependiendo entre otros parametros, de la edad, ausencia o frecuencia de embarazos, estados patológicos, etc. El ñtero no adquiere su completo desarrollo hasta próxima la pubertad, atrofiandose lentamente después de la menopausia. En la mujer adulta nulIpara sus dimensiones medias son: eje longitudinal: 6-7 cm; eje transversal (ancho): 4 cm; en la mujer adulta multIpara serIan: 7-8 cm y 5 cm, respectivamente, manteniendo un grosor en estado de vacuidad de 25-30 mm. Mientras que en la adolescente el cuello esta mas desarrollado que el cuerpo, en la mujer adulta, y sobre todo en la multIpara, el cuerpo es mas largo que el cuello, representando aproximadamente los 3/5 de la longitud total del órgano. Durante la menstruación el ñtero es mas globuloso y largo; en el embarazo sufre considerables modificaciones, por lo que a partir del tercer mes el aumento de su diametro, forma y volumen, no le permiten ocupar ñnicamente la pelvis menor, desplazandose para asI situarse en la cavidad abdominal. Hacia el final del quinto mes, el fondo uterino se localiza discretamente caudal al ombligo, al que alcanza en el sexto mes y sobrepasa en 4 cm hacia el final del séptimo. Próximo al alumbramiento el fondo uterino se sitña a media distancia entre ombligo y apéndice xifoides. En estados patológicos, el ñtero puede igualmente alcanzar un considerable volumen, pudiendo en ocasiones ocupar toda la excavación pélvica, determinando procesos obstructivos intestinales e incluso de los uréteres. El ñtero es mas consistente en el cadaver que en vivo. En este ñltimo presenta, no obstante, una dureza suficiente para que podamos apreciarlo en la palpación o exploración con el histerómetro o cucharilla de legrado, con la que produce un caracterIstico sonido: el grito uterino. La resistencia del ñtero es menor a nivel de los angulos que del cuello; de ahI la necesidad de actuar prudentemente a este nivel durante el legrado. Su resistencia disminuye considerablemente después del alumbramiento, por lo que un legrado ahora aplicado, de forma no correcta, presenta el riesgo de perforación uterina. CONSTITUCION ANATOMICA Practicado un corte transversal, la pared uterina se estructura en tres capas (Fig. 1.1): 1. Tñnica muscular o miometrio. 2. Tñnica mucosa o endometrio. 3. Tñnica serosa o perimetrio. Tznica muscular. Esta formada por fibras musculares lisas repartidas en tres capas que forman el mñsculo uterino, que a su vez ocupa la casi totalidad del espesor

EL UTERO: ANATOMIA Y RELACIONES PELVIANAS

Figura I.I. Estructura.

de la pared del órgano. De coloración gris blanquecino, presenta una caracterIstica densidad y resistencia que le hace crepitar en el acto de la sección quirñrgica. Mientras que las capas musculares externa e interna las forman fibras longitudinales y transversales, la capa media, capa plexiforme o neomiometrio, la más gruesa, está construida por fibras y sistemas de fascIculos orientados en todos los sentidos. • Capa externa, formada por dos tipos de fibras: longitudinales y transversales. Las primeras forman un fascIculo aplanado que se distribuye por la cara anterior, fondo y cara posterior uterina, a modo de asa o herradura; en su conjunto constituyen el fascIculo ansiforme de Hélice. Las fibras transversales, situadas profundas a las longitudinales, forman un plano continuo y regular; a nivel del cuello, fascIculos aislados e independientes establecen continuidad con las fibras vesicales y ligamentos ñtero-sacros, a los que refuerzan. • Capa media, que representa prácticamente la mitad del grosor total de la tñnica muscular uterina. La forman sistemas de fascIculos de amplitud y grosor variable orientados en todas las direcciones que delimitan multitud de mallas que encierran y circunscriben a los senos venosos. Estos anillos musculares, a los que se adhiere el endotelio vascular, constituyen las ligaduras vivientes de Finará. • Capa interna, formada por fibras agrupadas en fascIculos longitudinales y horizontales; los primeros se extienden de una a otra trompa relacionándose con el fondo del ñtero, mientras que superficialmente se sitñan las fibras horizontales a modo de anillos concéntricos, dispositivo éste por el que errónea-

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mente a las situadas a nivel del istmo se les ha considerado como esfInter. A nivel del cuello se establecen uniones fibromusculares entre las capas media e interna en el espesor del abundante substratum de colágeno aquI existente. Recientemente se viene en considerar (Kamina, 1979), sobre todo en el ñtero grávido, que la arquitectura del miometrio queda establecida en: • Capa superficial, integrada por fascIculos longitudinales en la lInea media y oblicuos en las porciones laterales, de los que algunos se orientan e integran en la musculatura de la trompa y ligamentos redondo y ñtero-ováricos. • Capa profunda, subdividida por el estrato vascular en dos: a) Externa, formada por fascIculos transversales. b) Interna, constituida por fascIculos concéntricos al orificio tubárico interno. A) TUnica mucosa La mucosa recubre toda la superficie interna de este órgano, continuándose, a nivel del orificio externo del cuello, con la mucosa de la vagina. Mientras que esta ñltima está constituida por epitelio pavimentoso, la mucosa uterina está formada por epitelio cilindrico de cilios vibratorios; de ahI la estructura y evolución diferente de los tumores del cuello. La tñnica mucosa del ñtero no mide más de 1 a 2 mm de espesor. Blanca, rosada, lisa, poco sensible en estado normal, es, en estado patológico, de color rojo intenso, edematosa, dolorosa y sanguinolenta y en ciertas inflamaciones da lugar a hemorragias más o menos abundantes: metrorragias. La mucosa uterina está fuertemente adherida a la capa muscular subyacente. Constituye una barrera para la propagación de las infecciones a las formaciones vasculares y linfáticas situadas en el espesor de la capa muscular. El ñtero encierra numerosas glándulas en tubo, sobre todo abundantes en la región del cuello; de ahI su transformación quIstica en procesos patológicos, que dan lugar a pequeños tumores designados como huevos de Naboth. En estado normal estas glándulas, sobre todo las del cuello, segregan una mucosidad poco abundante, muy viscosa, que forma un verdadero tapón, tapón mucoso, que obstruye la cavidad del cuello. B) TUnica serosa o perimetrio (Fig. 1.2) Corresponde al peritoneo pélvico que tapiza al ñtero. El peritoneo, que recubre la cara posterior de la vejiga, se desliza y desde el nivel del istmo al que se fija se extiende de abajo arriba por la cara anterior del ñtero a la que cubre en toda su extensión. Entre vejiga y ñtero se delimita el fondo de saco anterior o vesico-uterino. A nivel del fondo uterino, el peritoneo se desliza y desciende por su cara posterior hasta la inserción de la vagina, prolongándose sobre la superficie antero-lateral del recto, con el que define el fondo de saco posterior o recto vaginal o fondo de saco de Douglas. Al encontrarse en la porción más declive del fondo de saco recto-vaginal los ligamentos ñtero-sacros (Fig. 1.3), el peritoneo forma a este nivel un pequeño relieve a escalón, que en su conjunto dan origen a los repliegues falciformes de Douglas. Lateralmente, el peritoneo que recubre los bordes uterinos se une y orienta

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Figura 1.2. Ligamentos anchos. Peritoneo pélvico. Forma y constitución. (Visión posterior).

Figura 1.3. Peritoneo pélvico. Forma. Constitución. (Visión postero-izquierda, ütero elevado).

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Figura 1.4. Relaciones peritoneales.

transversalmente a modo de repliegues, continuándose con el peritoneo pelviano, constituyendo los ligamentos anchos. La adherencia de la serosa peritoneal a ñtero es variable; a nivel de fondo y dos tercios superiores es Intima (Fig. 1.4), al contrario que en las proximidades de los bordes laterales y tercio inferior, donde incluso se interpone entre capa muscular y serosa peritoneal una abundante y organizada capa de tejido celular que constituye el parametrio de Virchow. C) Vascularizaciôn La vascularización arterial procede de tres vIas: 1. Arteria uterina. 2. Arteria ovárica o espermática interna. 3. Arteria del ligamento redondo. D) Arteria uterina (Fig. 1.5) Rama del tronco anterior de la arteria hipogástrica, generalmente comñn con la arteria umbilical. Su caracterIstica más marcada es la existencia de gran nñmero de flexuosidades que la diferencian del resto de las ramas de la hipogástrica. Topográficamente se distinguen tres segmentos: parietal, transversal y laterouterino. • Parietal. La arteria uterina rodeada de tejido fibroso de la vaina de la hipogástrica discurre por la pared lateral de la pelvis, nivel de la fosita ovárica. El uréter se sitña primero por dentro, medial a la arteria, cruza su cara interna para situarse finalmente por detrás y debajo de ella. • Transversal o infraligamentaria, comprendida en la base del ligamento ancho. A este nivel, el uréter se dirige hacia adelante y medial, mientras que la arteria lo hace transversalmente, por lo que ambas formaciones se entrecruzan en X, pasando la arteria por delante del uréter. Este entrecruzamiento se realiza normalmente a 20 mm del borde lateral del cuello y a 10-15 mm craneal al fondo de saco lateral de la vagina. La arteria, a la que acompañan volumino-

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Figura 1.5. Arteria uterina (trayecto).

sas formaciones venosas, previo a su cambio de orientación, sufre un acodamiento de convexidad caudal, cayado de la uterina, situado a 15 mm por encima y lateral al fondo de saco lateral, orientándose más o menos vertical, ascendente. • Latero-uterina. La arteria de dirección ascendente se sitña a lo largo del borde lateral del ñtero y a 15 mm aproximadamente de la desembocadura de las trompas. Se divide en sus dos ramas terminales: arteria del fondo o rama uterina y arteria tubárica interna o rama anexial. Durante su recorrido da numerosas ramas colaterales: • Ramas peritoneales. Arteria uretérica inferior, en ocasiones doble. • Arterias vesicales inferiores, generalmente 5-6. • Arteria cérvico-vaginal. • Arterias cervicales, numerosas y largas, ya que se originan a distancia del borde uterino; la primera de ellas o arteria ácigos de la vagina es de mayor volumen. • Arterias del cuerpo también denominadas arterias propias del ñtero o arterias transversales. Se originan fundamentalmente a partir del segmento ascendente latero-uterino. Numerosas y de calibre variable, suelen emitir una o dos colaterales antes de introducirse en el ñtero que anastomosandose entre sI forman una arcada marginal arterial periuterina; es la denominada arcada arterial o cIrculo de Huguier. • Rama accesoria o anastomótica con la arteria del ligamento redondo.

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E) Arteria ovárica o espermática interna Procede de la aorta abdominal, de la que se orgina a nivel de L2. Por regla general no interviene directamente en la vascularización uterina sino a través de sus anastomosis con la arteria uterina: • Anastomosis directa de su rama ovárica. • Anastomosis entre las arterias tubáricas externa e interna. Ocasionalmente irriga el fondo uterino: arteria ñtero-ovárica. F) Arteria del ligamento redondo Rama de la arteria epigástrica, de una rama ascendente que se anastomosa con la arteria uterina o con una de sus ramas a nivel del cuello. De escaso calibre, su ligadura no condiciona alteraciones en el patrón vascular. G) Venas Las voluminosas venas uterinas forman la capa vascular marginal que desemboca y confluye en dos gruesos troncos, situados en los bordes uterinos (Fig. 1.6). En su conjunto, son afluentes, unas de la vena epigástrica, otras venas ñtero-ováricas,

Figura 1.6. Venas.

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Figura 1.7. Linfáticos del cuerpo uterino.

que a su vez desembocan las derechas en la vena cava caudal mientras que las izquierdas lo hacen en la vena renal de este lado, y finalmente otras que lo hacen en la vena hipogástrica.

H) Linfáticos Los linfáticos uterinos forman redes de amplias mallas en las tres tñnicas o capas -mucosa, muscular y serosa-, agrupándose bajo la serosa en colectores que esquemáticamente se distribuyen asI: • Linfáticos del cuerpo (Fig. 1.7). Forman tres pedIculos: - PedIculo principal ñtero-ovárico, satélite del segmento terminal de la arteria uterina. Drena en los ganglios yuxta-aórticos pre y latero-aórticos, próximos al origen de la arteria mesentérica inferior los del lado izquierdo, mientras que los procedentes del derecho lo hacen en los ganglios precavos situados a nivel del origen de la vena cava inferior. - PedIculo accesorio iliaco externo. Drena en los ganglios de la cadena iliaca externa. - PedIculo inconstante que, siguiendo al ligamento redondo, confluye en el grupo ganglionar inguinal superficial supero-interno. • Linfáticos del cuello. Forma de igual modo tres pedIculos: - PedIculo principal iliaco externo, que drena en los ganglios medio y superior de la cadena de la iliaca externa. El ganglio medio más voluminoso,

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ganglio obturador de Leveuf, está situado por detrás y debajo del uréter y por dentro del nervio obturador. - PedIculo accesorio iliaco interno que confluye en los ganglios hipogástricos, en especial en el ganglio de Cuneo situado en la bifurcación iliaca, próximo al uréter. - PedIculo inconstante aunque frecuente, que siguiendo al ligamento ñterosacro finaliza en los ganglios del promontorio y grupo interno de la cadena ganglionar de las iliacas. Existen numerosas anastomosis entre cuello y cuerpo uterino: a nivel de las redes de origen, por anastomosis tronculares a nivel del itsmo, por redes latero-uterinas satélites de la arteria uterina, asI como con las redes linfáticas vaginal y anexial. SITUACION Y MEDIOS DE FIJACION A) Situaciôn El ñtero ocupa la parte media de la excavación pélvica prolongándose por sus bordes laterales por los ligamentos anchos, repliegues peritoneales de dirección transversal que se fijan en la pared de la excavación pélvica y en los que se disponen trompa y ovarios. Forma un tabique frontal que divide la cavidad pelviana en dos porciones: cavum anterior, que encierra a la vejiga, y cavum posterior, ocupado por el recto (Fig. 1.8). El ñtero se encuentra, pues, situado por detrás de la vejiga, por delante del recto, medial a los ovarios y trompas, continuándose caudalmente con la vagina. Mientras

Figura 1.8. Situación.

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que el cuerpo uterino tapizado por peritoneo hace relieve en la cavidad peritoneal, el cuello está enclavado en el tejido celular pelvi-subperitoneal que le separa por delante de la vejiga y por detrás del recto; este tejido celular -conjuntivo elásticoconstituye el espacio pericervical de Maisonnet, que se continña sin lImite preciso de demarcación con la base de los ligamentos anchos, caracterIstica que explica la dispersión o propagación de colecciones patológicas. Organo de gran movilidad, en la estática uterina es preciso establecer dos parámetros posicionales: dirección del ñtero considerado como órgano aislado y situación o posicionamiento uterino en relación con la pelvis ósea. • Dirección del ztero como órgano aislado. El punto central del ñtero queda establecido en la porción inferior del istmo y corresponde al punto de reunión de cuerpo y cuello. En relación con este punto, el eje cuerpo y el eje del cuello forman un ángulo abierto hacia adelante -anteflexión- de 1200 a 1700. • Situación del ztero en relación con la pelvis ósea. El eje de la pelvis corresponde a la lInea umbIlico-coccIgea; el punto central del ñtero en relación con esta lInea está situado por delante -anteversión. Este posicionamiento fisiológico en anteflexión y anteversión o posición primaria del ñtero presenta pequeñas aunque frecuentes modificaciones, ya que los estadios de vacuidad o repleción de las visceras vecinas condicionan pequeños desplazamientos. Es además frecuente que en la mujer joven y sobre todo nulIpara la anteversión se acompañe de un desplazamiento paramedial derecho; por el contrario, en la multIpara, si bien se mantiene la anteversión, la anteflexión disminuye de modo evidente. Estas caracterIsticas explican por qué cuando el fondo del ñtero se desplaza en un sentido el cuello lo realiza en dirección opuesta; es asI por lo que, en retroversión, el cuello es desplazado hacia adelante cuando el fondo uterino se inclina hacia atrás.

B) Medios de fijación Pueden ser clasificados en: a) ligamentos y conexiones peritoneales; b) sistema de fijación del cuello y cñpula vaginal por condensación del tejido conjuntivo pelvisubperitoneal y Retinacula uteri; c) sistema de sostén de la musculatura del periné y mñsculo elevador del ano. • Ligamentos y conexiones peritoneales. Los ligamentos dispuestos sistemáticamente son: ligamentos ligamentos ligamentos ligamentos ligamentos

anchos, redondos, ñtero-sacros, ñtero-lumbares de Hugier, vesico-uterino y pubo-uterino.

Las conexiones o adherencias Intimas del peritoneo al cuerpo uterino no pueden ser consideradas como elemento suspensor o estabilizador, ya que la delgadez de la serosa peritoneal, asI como la laxitud de esta hoja, no fijan al ñtero a las paredes pélvicas ni a los órganos vecinos sobre los que se refleja (Fig. 1.9).

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• Sistema de fijación del cuello y cñpula vaginal por condensación del tejido conjuntivo pelvi-subperitoneal, formado por dos tractos a modo de cuerdas que anclan a distancia ñtero y cñpula vaginal a las paredes pélvicas. - Tracto o sistema transversal: parametrio de Virchow o ligamento transversal de Mackenrodt. - Tracto o sistema longitudinal: aponeurosis o láminas sacro-recto-genitovesico-pubianas de Delbet. RETINACULA UTERI (Fig. 1.10) El espacio comprendido entre el peritoneo y los órganos pelvianos está ocupado por tejido conjuntivo, que en parte sirve para vehicular vasos y nervios, y en parte actña de aparato de fijación y anclaje de órganos, aparato de fijación que sin embargo no es esencial en su mecanismo unitario. Como el volumen de las visceras pelvianas varIa dependiendo de su fisiologismo a la vez que sufren desplazamientos o cambios posicionales de mayor o menor amplitud, porciones de este tejido conjuntivo son distendidas formando zonas de engrosamiento o condensaciones denominadas por algunos autores ligamentos. Esta denominación está tanto más justificada por cuanto muchos de estos ligamentos contienen haces de fibras musculares lisas que desde las diferentes estructuras o porciones de éstas se continñan con elementos

Figura 1.9. Relaciones inferiores. (Parametrios).

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Figura 1.10. Retinacula uteri.

vecinos; como consecuencia de esta adaptación los elementos conjuntivos de la pelvis presentan aspecto y disposición harto complicada. AsI, se describen engrasamientos en forma de membrana alrededor de los órganos -tejido conjuntivo perivesical y tejido conjuntivo perirrectal- o, por el contrario, zonas especIficas de engrosamiento que dan lugar a los ligamentos e incluso a tractos conjuntivos laxos y delgados que forman láminas o tabiques. Desde el punto de vista embriológico, los elementos conjuntivos de la pelvis presentan relación y dependencia con el desarrollo del sistema urogenital, ya que en las primeras fases el tejido conjuntivo se extiende desde el metanefros, riñon definitivo, por detrás del peritoneo parietal posterior, formando la llamada aponeurosis reno-pélvica, en Intima relación con las gónadas y pared anterior abdominal sobre la que se extiende hasta el ombligo constituyendo la aponeurosis umbIlico-prevesical o aponeurosis de Delbet. La hoja urogenital se encuentra separada de la aponeurosis superior del elevador del ano por una zona limitante engrosada, de la que se separa en el arco tendinoso de su base para dirigirse hacia la lInea media a la que alcanza, dando origen al tejido conjuntivo perivesical y perivaginal. Esta zona limitante engrosada se ha denominado también aponeurosis endopélvica; entre su cara inferior y la aponeurosis pélvica existe tejido conjuntivo laxo asI como grasa, que en su conjunto ocupa la cavidad subaponeurótica. El tejido conjuntivo perivesical, cuya porción anterior se extiende por encima de la vejiga urinaria hasta el ombligo, se continña en el fondo de la vejiga con la zona de engrosamiento basal, aponeurosis endopélvica, extendiéndose a lo largo de los bordes de la vejiga hasta la sInfisis. En su espesor se localizan haces de fibras musculares que, procedentes de la vagina y vejiga, se extienden y anclan en el pubis, formando asI el ligamento pubo-vesico-vaginal. A este nivel, debido a la interposición del ñtero y de sus anexos asI como de la vagina, la aponeurosis endopélvica, además

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Figura 1.11. Parametrio.

de relacionarse con vejiga y recto lo hace con vagina, y junto con las cubiertas de otros órganos forma un conjunto de tractos dispuestos a modo de tabique: son los tabiques vesico-vaginal y recto-vaginal, reforzados y engrosados por musculatura procedente de los elementos vecinos o de las paredes de los propios órganos. Sobre la zona basal de la aponeurosis endopélvica, siguiendo el curso del mesometrio, se aplica una capa conjuntiva que en los cortes sagitales presenta su base de forma triangular o en tienda de campaña (Fig. 1.11). Por su base y rodeados por fibras musculares lisas se deslizan las formaciones vasculares del ñtero; en su conjunto contribuye a la formación del tejido conjuntivo del parametrio, cuya porción engrosada constituye el ligamento transverso o ligamento cardinal. Parte de este tejido conjuntivo se extiende por detrás del parametrio y envuelve al recto, estando reforzado en este punto por haces conectivo-ñbrosos, que dan al ligamento sacro-uterino y por la ulterior invasión de musculatura lisa al mñsculo sacro-uterino. El tejido conjuntivo del parametrio, a este nivel tapizado por las hojas anterior y posterior del ligamento ancho, se extiende y continña hasta la lInea en que el mesosálpinx está provisto de escasa cantidad de tejido conjuntivo. Se levanta desde el ligamento ancho hasta el borde de la trompa. Del borde del ligamento redondo se aisla un delgado haz de tejido conjuntivo que se introduce y fija a las áreas fibrilares de engrasamiento, entre las que se localiza abundante tejido conjuntivo laxo, de amplias mallas, fácil de separar en las disecciones; estos elementos conjuntivos forman un todo comñn, que integra a la vez que refuerza a la lámina uro-genital. Aun cuando hoy en dIa no se atribuye el significado ontogénico ni de constitución que Marti le diera a este retinaculum uteri, el conjunto de estas formaciones miofribrilares y conectivo-adiposas desempeña una función primordial en el amarre y sostén del ñtero. Recientemente Domenech Mateu sistematiza el sistema conectivo fibroso del parametrio, describiendo cómo a partir de la zona yuxtauterina y partes laterales de la porción supravaginal del cuello se aisla e independiza el pilar del cuello uterino, en directa conexión con el centro ligamentario, auténtica encrucijada fibrosa del retinaculum, que dorsalmente se continña con los ligamentos ñterosacros, ventralmente con los pilares de la vejiga, medial con el pilar del cuello uterino, mientras que lateralmente se abre en abanico para formar la pars nuda del ligamento transverso. Siguiendo este criterio, el centro ligamento representarIa el

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área o nudo de confluencia del parametrio a partir del cual el tejido conjuntivo o conectivo-fibroso se abre a modo de alas extendidas para fijarse periféricamente en la pared de la endopelvis y vaina de la hipogástrica; dentro de este conjunto de tractos, los ligamentos ñtero-sacros forman junto con los pilares de la vajiga el sistema sagital del retináculo: el ligamento pubo-vesico-genito-recto-sacro de Mallory. • Sistema de sostén de la musculatura del periné y mñsculo elevador del ano. En la actualidad Cuilleret interpreta que este sistema de fijación puede esquematizarse asI: • Por una cincha de sostén constituida por el conducto vaginal sólidamente fijo al piso pelviano. El cuerpo uterino descansa asI normalmente sobre la vejiga, sostenida ésta por la vagina, mientras que el cuello se apoya sobre la cara posterior de la vagina y por su intermedio sobre el nñcleo fibroso central del perineo, el piso pelviano y la cara anterior del recto. • Un verdadero sistema de suspensión de disposición cruciforme -cruz de Ricard- fija sólidamente el istmo y el cuello a las paredes pelvianas. Este sistema está formado: - En el sentido transversal, por el parametrio, masa de tejido celular denso, correspondiente al tabique de la arteria uterina y al de la arteria vaginal larga; se extiende transversalmente en la base del ligamento ancho por arriba del elevador, desde la cñpula vaginal y el cuello, por dentro, hasta la pared pelviana lateral, por fuera; a veces se le da el nombre de ligamento de Mackenrodt. - En el sentido longitudinal este sistema de suspensión está constituido por las láminas sacro-recto-genito-vesico-pubianas que comprenden en la mujer dos segmentos muy diferentes: ♦ Por detrás los ligamentos ñtero-sacros, insertos por detrás sobre la cara anterior del sacro, por dentro del 2.0, 3.0 y 4.0 agujero sacro; se dirigen hacia abajo y adelante, cruzan las caras laterales del recto, elevan por sus bordes superiores el fondo del fondo de saco de Douglas y van a perderse en la cara superior del cuello y de la cñpula vaginal. ♦ Por delante los ligamentos pubo-vesico-uterinos, mucho menos diferenciados, comprenden: a) El ligamento pubouterino que se extiende desde el pubis hasta la cara anterior del cuello. b) Los ligamentos vesico-uterinos formados por fibras musculares lisas que unen la base vesical al istmo uterino. • Un sistema de orientación, por ñltimo, que está constituido: - Accesoriamente, por la parte superior del ligamento ancho o mesometrio. - Sobre todo por los dos ligamentos redondos. Estos son dos cordones fibromusculares que se desprenden de cada cuerno uterino por delante de la inserción de la trompa. Cada ligamento, acompañado por una arteriola, rama de la arteria uterina, se dirige oblicuamente hacia arriba, adelante y afuera, en el alerón superior del ligamento ancho al cual levanta para llegar al orificio profundo del conducto inguinal, donde penetra. Siguen el trayecto del

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conducto inguinal, emergen a nivel del orificio externo y van a terminar en el tejido celular del monte de Venus y en el labio mayor, donde se abren en numerosos tractos fibrosos. Los ligamentos redondos no desempeñan papel alguno en la fijación propiamente dicha del ñtero; sirven sólo de orientación del cuerpo uterino, al que mantienen en anteversión. Su acortamiento o aplicación se utilizan para tratar ciertas retroversiones uterinas. RELACIONES A) Relaciones del cuerpo uterino (Fig. 1.12) La cara anterior mira hacia abajo y adelante. Corresponde a la cñpula vesical por intermedio del peritoneo y del fondo de saco vesico-uterino. La cara posterior, totalmente peritonizada, corresponde a la cara anterior del recto por intermedio del fondo de saco de Douglas. El fondo uterino corresponde a las asas delgadas y al colon sigmoideo. Los bordes laterales entran en relación con la parte superior del ligamento ancho o mesometrio, en el cual transcurre, en contacto con el ñtero, el segmento ascendente de la arteria uterina.

Figura 1.12. Ligamentos. Relaciones del cuerpo uterino.

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Figura 1.13. Relaciones del cuello. Relaciones de la porción intravaginal con el uréter.

B) Relaciones del istmo y del segmento supravaginal del cuello (Fig. 1.13) Totalmente subperitoneales, corresponde: Por delante, a la base vesical, de la cual están separados por la fascia vesieo-cervical y por los ligamentos vesico-uterinos. Por detrás, la cara posterior del istmo corresponde a la cara anterior del rector. Lateralmente las relaciones se establecen con el parametrio, en el que corren, en el tejido celular denso: el uréter, que alcanza la base vesical; la arteria uterina, que cruza aquI el uréter, por encima, de atrás hacia adelante y de afuera hacia adentro; las venas uterinas, distribuidas en dos corrientes, una pre y otra retroureteral; linfáticos,

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que forman un rico plexo que drena el cuello y el cuerpo uterino; la parte inferior del plexo hipogástrico.

C) Segmento intravaginal del cuello Está situado en la cavidad vaginal y corresponde a los fondos de saco vaginales. Por intermedio de éstos, corresponde: Por delante, al fondo vesical, del cual la vagina está separada por medio de la fascia de Halban. Por detrás, al recto, del cual está separada por la fascia recta-vaginal. Lateralmente, por intermedio del fondo de saco lateral de la vagina, se halla el paracolpos, en el que corren la arteria vaginal larga, las ramas arteriales cérvico y vesico-vaginales y los plexos venosos del fondo de la pelvis.

2 Desarrollo de las vIas genitales A. J. Puerta Fonolla Estadio indiferente. Diferenciación sexual. Factores que regulan la diferenciación de las vIas genitales.

Los elementos básicos constitutivos de las vIas genitales se forman igual en ambos sexos y es a partir de esa estructuración comñn cuando se produce la diferenciación sexual de los genitales hacia un sexo u otro. Ello implica que, al igual que ocurre con la gónaf‟.a, las vIas genitales pasen por una fase comñn o indiferente en la cual no existen diferencias morfológicas entre ambos sexos y otra fase de diferenciación sexual en la que intervendrán factores de muy diversa Indole. ESTADIO INDIFERENTE El estadio indiferente es aquel periodo embrionario durante el que se desarrollan en ambos sexos, independientemente de su genotipo, las estructuras básicas de las vIas genitales necesarias para su ulterior transformación en la vIa genital adecuada a cada sexo. Los elementos integrantes son el conducto mesonéfrico o de Wolf y el conducto paramesonéfrico o de Muller; también formarán parte los conductos mesonefrIticos que unen el mesonefros al conducto de Wolf. A) Desarrollo del conducto mesonéfrico o de Wolf La formación del riñon definitivo implica la formación de tres generaciones distintas de estas estructuras por homologIa con el desarrollo evolutivo que ocurre en la escala filogenética. Estas tres generaciones serIan el pronefros, mesonefros y metanefros. En los embriones humanos se discute la existencia del pronefros, y la primera evidencia de la formación del aparato urinario consiste en la transformación segmentaria de la masa intermedia, estructura simétrica y bilateral del embrión trilaminar en unas formaciones vesiculares epiteliales que constituyen los nefrotomos; esto ocurre alrededor de los 22± 2 dIas postfecundación (Fig. 2.1 A). Cada nefrotomo 21

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Figura 2.1. Desarrollo del mesonefros: A) Corte horizontal de un embrión humano de 4 mm vértexCoccis (VC). Colección del Departamento de Ciencias Morfológicas I (CCMMI). lOx. B) Corte horizontal de un embrión humano de 5 mm VC, CCMMI. 4x. C) Corte horizontal de un embrión humano de 6 mm VC. Colección Orts Liorca (CORLL). 2x. D) Corte horizontal de un embrión humano de lO mm VC, CORLL lOx. Las flechas señalan células germinales. El tejido mesonéfrico participa en la formación del estroma gonadal. E) Corte horizontal de un embrión humano de l3 mm VC. CCMMI.4x.

conecta lateralmente, en cada segmento, a través de un tñbulo, tñbulo nefrItico, con un conducto, el conducto néfrico, que se dirige en dirección caudal hacia la cloaca. Conforme los dos conductos néfricos descienden hacia la cloaca inducen la formación de nuevas vesIculas nefrotómicas en cada una de las masas intermedias, que conectan con cada conducto néfrico a través de sus conductillos nefrIticos (Fig. 2. IB). Estas formaciones iniciales son similares a las formaciones nefricas que existen en los peces y anfibios, y reciben el nombre de mesonefros. Cada mesonefros consiste en una formación vascular, el glomérulo, que está parcialmente rodeado por una formación epitelial, la cápsula glomerular, que se continña con un tñbulo contorneado mesonefrItico rodeado por una red capilar. Cada tñbulo mesonefrItico desemboca aisladamente en el conducto néfrico primario, que recibe el nombre de conducto mesonéfrico de Wolf o conducto wolfiano (Figs. 2.1C, D y E). La formación de los pares de tñbulos mesonéfricos ocurre segñn un gradiente cráneo caudal, de tal forma que la formación de segmentos caudales implican la regresión de los craneales. Es regresión y no desaparición, pues componentes de las vesIculas mesonéfricas participan en la formación y diferenciación de las gónadas ( 3 1 , 3 2 , 3 4 ) (Figs. 2. ID y E). El proceso de regresión afecta hasta el 8.° segmento torácico.

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Figura 2.2. Desarrollo del conducto de Muller I. A) Corte horizontal de un embrión humano de 13 mm VC. CCMMI. 4x. La flecha señala el engrasamiento del epitelio celómico. B) Corte horizontal de un embrión humano de 14 mm VC, CORLL 2x. La flecha señala la invaginación del conducto de Muller. C) Corte horizontal de un embrión humano de 15 mm VC. CCMMI 4x. La flecha señala la invaginación del conducto de Muller. D) Corte horizontal de un embrión humano de 15 mm VC, a nivel de repliegue urogenital. Obsérvese cómo la yema de crecimiento es maciza. CORLL 20x. E) Corte horizontal de un embrión humano de 18 mm VC. CORLL 20x. La flecha señala células que unen el conducto de Wolf y de Muller.

No existe evidencia clara de la función del riñon mesonéfrico en la especie humana, y éste es un campo donde prácticamente no existe ningñn dato sobre su fisiologIa. La orina mesonéfrica es un filtrado de la sangre que fluye en la porción tubular, donde ocurre una reabsorción de iones y sustancias que pasarIan al torrente circulatorio a través del denso plexo capilar que rodea a los tñbulos; lo que no es recuperado, normalmente elementos de desecho, pasarIa al conducto de Wolf. Se forman vesIculas mesonéfricas desde el nivel torácico hasta el nivel lumbar. Se forman en total unas 30; al final quedan unas 20-22. El mesonefros adquiere un gran desarrollo y hace un gran relieve en la cavidad celómica, formando el denominado cuerpo de Wolf (Figs. 2.1C-E). El conducto mesonéfrico desciende hacia la cloaca alcanzándola al final de la cuarta semana. La progresión se efectña progresando en el mesénquima subyacente al epitelio celómico gracias a la composición de la matriz extracelular del mismo. En su parte caudal dará lugar a una evaginación que constituirá la yema ureteral que, interaccionando con la parte más caudal, no segmentada, de la masa intermedia, el metanefros conducirá a la formación del riñon definitivo.

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Cuando se produce la división de la cloaca la desembocadura del conducto raesonéfrico queda ubicada en la región dorsal y lateral del seno urogenital.

B) Formaciôn del conducto paramesonéfrico de Muller La formación del conducto paramesonéfrico tiene lugar a la altura de la parte más craneal del conducto de Wolf y se forma en fechas posteriores a éste (11, 22). A este nivel, al final de la sexta semana, se produce un engrosamiento del epitelio celómico lateral al conducto mesonéfrico (Fig. 2.2A), engrosamiento que no es puntual, sino que ocurre en varios lugares. Estas zonas engrosadas se invaginan y confluyen en un punto. Este punto de confluencia constituirá en un futuro, en el sexo femenino, el ostium abdominal de la trompa (Figs. 2.2B y C). Las distintas invaginaciones modificarán sus paredes transformándose en las franjas tubáricas del pabellón uterino. A partir del orificio infundibular el conducto de Muller crece, como una invaginación de vértice ciego, entre el final de la 7.a y 8.a semana, paralelo, lateral y a lo largo del conducto mesonéfrico (Figs. 2.2D y E, Figs. 2.3A, B y C y Figs. 2.4A, C y D). Al final de este periodo ha alcanzado el seno urogenital (22, 29). A este nivel forma un relieve en la cara posterior del seno urogenital el tubérculo de Muller (Figura 2.4F). Es conocida la influencia que el conducto de Wolf tiene en la formación y desarrollo del conducto de Muller (27). La yema de crecimiento del conducto de Muller presenta gran cantidad de mitosis. En esta zona ambos conductos, de Wolf y de Muller, presentan una membrana basal comñn e incluso se puede observar cómo hay células que es dificil de discernir a qué conducto pertenecen, dando la impresión que células del conducto mesonéfrico se incorporan a la zona del crecimiento del paramesonéfrico; craneal a la zona de progresión del Muller ambos conductos están separados y presentan membranas básales independientes (Figs. 2.2D y E, y Figs. 2.3A, B y C). En dirección caudal los conductos de Muller cruzan la cara ventral de los de Wolf y se disponen mediales a éstos discurriendo ambos conductos mullerianos de forma paralela hasta alcanzar el seno urogenital (Figs. 2.4A, C y D). Este cruce tiene lugar a la altura del ligamento inferior de la gónada, ligamento inguinal, estructura que fija la cresta genital a la pared anteroinferior de la cavidad celómica (Figs. 2.4C y D). Los trabajos de Didier (6 - 8 ) han demostrado que en la formación inicial de los conductos mullerianos desempeña un papel primordial la diferenciación de dos estructuras: la cresta y placa mulleriana. La cresta corresponde a las áreas donde el epitelio celómico se condensa; posteriormente el epitelio prolifera y se engruesa mucho, formando una placa que es la que se invagina. Si se irradia el conducto de Wolf en la fase inicial de formación de la cresta, ésta no prolifera y no se transforma en placa, y por tanto no se invagina y no se forma el Muller. El mesénquima subyacente a la placa mulleriana en condiciones normales prolifera y rodea al conducto de Muller formándose un manguito mesenquimal denso Didier (6-8) ha demostrado que cuando no se forma la placa si se produce la condensación del mesénquima, pero ésta al no formarse el Muller se sitña rodeando al conducto de Wolf.

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Por tanto en esta fase indiferente van a coexistir ambos conductos (Figs. 2.3A y B y Figs. 2.4A, C y D). En su descenso hacia el seno urogenital discurren en una pequeña elongación o prolongación mesenquimatosa recubierta por el epitelio celómico, dando asi lugar a un meso que lo fija a la región anterolateral del mesonefros. Este meso se ha denominado repliegue urogenital, ya que en su base está el conducto de Wolf y en su vértice está el conducto de Müller. Este meso pasa de estar situado lateral al mesonefros a situarse en una disposición medial, cuando los conductos de Müller se disponen mediales a los de Wolf, y se fusiona en la linea media con el del otro lado, constituyendo lo que Koff (22) denominó cordón genital. De esta forma se constituye un tabique de disposición frontal, entre la vejiga y el recto, conteniendo en su interior los conductos de Wolf en situación lateral y los de Müller en disposición media (Figs. 2.3 y 2.4). A nivel de la zona de contacto de los conductos de Müller con la pared posterior del seno urogenital, al final de la 8.a semana, se produce una proliferación del epitelio de ambos conos de crecimiento constituyendo una lamina epitelial mülleriana que hace impronta zona media de la cara posterior del seno urogenital es el tubérculo mülleriano (Figs. 4E y F). DIFERENCIACION SEXUAL La diferenciación de las vias genitales está supeditada a la diferenciación de las gónadas. La diferenciación embrionaria de la gónada en testiculo implica una serie de modificaciones que conducen a la involución de los conductos de Müller y diferenciación de los conductos de Wolf. En caso de diferenciación de ovario sucede al contrario. En la 7.a semana se observan los primeros datos morfológicos de diferenciación en testiculo de una gónada indiferente, mientras que las gónadas que se van a diferenciar en ovario no ofrecen modificaciones morfológicas significativas con respecto a la gónada indiferente, ni tampoco existen diferencias en la via genital (Figs. 2.3A y B). A) Diferenciaciôn de la via genital masculina La diferenciación en sentido masculino se produce hipertrofiando los derivados de la via excretora del mesonefros e inhibiendo el desarrollo del conducto de Müller. La regresión de los conductos de Müller se debe a la acción de una sustancia, la hormona antimülleriana (AMH). Esta regresión se evidencia en una alteración del manguito mesenquimatoso que rodea al conducto. Posteriormente se produce la desintegración de la membrana basal del epitelio del conducto, produciéndose un entremezclamiento entre ambas estirpes celulares que se incorporan al mesénquima circundante(39), desapareciendo el conducto. La porción craneal del conducto de Müller, incluyendo la parte infundibular, no desaparece, sino que sufre una involución conservándose como la hidátide sésil o superior del testiculo que está incluida dentro de la cavidad serosa del testiculo. Lo mismo ocurre con la zona distal del conducto, incluyendo la lámina epitelial mülleriana, que tras tunelizarse

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Figura 2.3. Desarrollo del conducto de Muller II. A) Corte horizontal de un embrión humano masculino de 16 mm VC. CORLL. La flecha señala el conducto de Muller 2x. B) Corte horizontal de un embrión humano femenino de 18 mm VC, CORLL. La flecha señala el conducto de Muller 2x. C) Corte horizontal de un embrión humano de 18 mm VC a nivel del repliegue urogenital. CORLL, 10x. D) Detalle de la figura anterior para observar las caracterIsticas del epitelio del conducto de Muller, 20x.

permite la desembocadura del conducto en el seno urogenital. Esta zona está situada en la uretra prostática, y los restos müllerianos constituyen el utriculo prostático (Figs. 2.5A, B y C). La diferenciacion de la via excretora mesonéfrica depende de la secrecion de testosterona por las células de Leydig del testiculo embrionario. Los diez primeros tñbulos mesonéfricos y el segmento craneal del conducto de Wolf se transforman en los conductillos eferentes, y en el epididimo, la porcion caudal del conducto de Wolf se elonga e hipertrofia y da lugar al conducto deferente, al eyaculador, y como colateral de él a las vesiculas seminales.

B) Diferenciaciôn de Ia via genitaI femenina Del epitelio de los conductos de Müller y del tejido mesenquimal (estroma) que los rodea se diferencian las distintas partes de las vias genitales femeninas. De las partes de los conductos müllerianos dispuestas laterales a los conductos mesonéfricos y situadas cranealmente al ligamento inguinal se diferenciará la trompa, y de las situadas caudales a él, aquellas que discurren paralelas y mediales al conducto de Wolf, se formará el ñtero (Figs. 2.5D, E, F). Los conductos de Müller caudales al ligamento inguinal se fusionan al final de la 8/ semana. La fusion se produce desde la zona que contacta con el seno urogenital en direccion craneal, pero esta fusion solo es en superficie para dar lugar al

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Figura 2.4. Desarrollo del conduto de Muller III. A) Corte horizontal a nivel del fondo de saco rectogenital de un embrión humano de 18 mm VC. CORLL. 10x. B) Detalle de la figura anterior. Las flechas señalan el paso de células entre el conducto de Wolf y de Muller. 20x. C) Corte horizontal de un embrión humano de 20 mm VC a nivel de la incurvación en dirección medial de los conductos de Muller (flechas) CCMMI 4x. D) Corte horizontal a nivel del pliegue genital de un embrión humano de 23 mm VC. Los conductos de Muller (flecha) se sitüan mediales a los de Wolf (puntas de flecha) CCMMI 4x. E) Corte horizontal a nivel del seno urogenital de un embrión humano de 23 mm VC. CCMMI 10x. El asterisco señala el canal uterovaginal. F) Corte sagital del seno urogenital de un embrión humano de 20 mm VC, CCMMI 4x. Se puede apreciar el relieve del tubérculo de Muller (flecha).

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ligamento ancho, ya que su luz permanece con un tabique medio que separa ambos conductos y que empieza a desaparecer a las 11 semanas. La desaparición comienza en la zona media y progresa hacia los extremos (Fig. 2.5D). La zona caudal de fusión, y por tanto más próxima al seno urogenital, recibe el nombre de canal uterovaginal, si bien se forma en ambos sexos (Fig. 2.4E). El ñtero puede ser identificado como un órgano diferenciado en la pelvis alrededor de la 9.a semana (Fig. 2.5E). En la 10.a semana se puede notar una pequeña constricción entre el cuerpo y el cuello; esto es debido a que el estroma que rodea la porción distal del ñtero se hipertrofia. Durante el periodo de diferenciación cambian las porciones de los distintos segmentos de los conductos de Müller que van a dar lugar al ñtero. Al principio lo que más crece es el canal uterovaginal, mientras que lo que en el futuro será el cuerpo del ñtero es de tamaño reducido pero de un diámetro mayor que el de las futuras trompas. El aspecto externo del ñtero, al inicio del periodo fetal, muestra un cuerpo pequeño con un fondo arcuato y, al contrario que en el feto a término y en el adulto, dos porciones cornuales proporcionalmente más desarrolladas que el propio cuerpo uterino. Esta proporción se va inviniendo conforme avanza el desarrollo fetal. En nuestro material (33, 35, 36) el ñtero pierde su carácter arcuato a partir de la 36.a semana de edad gestacional y no como opinan otros autores que ocurriria hacia la 26.a semana (15, 29). La diferenciación del epitelio tubárico se inicia alrededor de la 12.a semana. La luz adquiere una morfologia estrellada, debido al plegamiento del epitelio, y los pliegues epiteliales se ramifican progresivamente. Al mismo tiempo prolifera el estroma que le rodea constituyendo una capa gruesa: es el esbozo de la lámina propia y de la tñnica muscular. El estroma interacciona con el epitelio, produciéndose la diferenciación de éste (3) (Fig. 2.6A). En el segmento de los conductos que va a dar lugar al ñtero no se produce ningñn plegamiento del epitelio y si una gran diferenciación del estroma que se engruesa, constituyendo el esbozo del miometrio (Fig. 2.6B). La forma de la cavidad uterina ha sido descrita clásicamente por Hunter (l 5 ) como la de una «W». Otros autores la han comparado a otras letras del alfabeto (28, 29, 33, 35, 36, 37) (Fig-2.6B). Nuestro grupo (33, 35, 36) ha estudiado este problema, y en nuestra opinión la forma de cavidad uterina se debe en gran parte a los pliegues de la capa mucosa de los conductos de Müller. Antes de completarse la desaparición del septo medial, cada hemiñtero presenta, en su zona craneal, un mamelón anterior, otro posterior y uno lateral, todos ellos prolongación de los pliegues de la mucosa de la porción que va a dar lugar a las trompas. Cuando se produce la desaparición del septo existen ocho mamelones: tres procedentes de cada conducto de Müller, antes de fusionarse, y dos mediales, uno anterior y otro posterior, procedentes de la desaparición del tabique de separación de ambos hemiñteros y que adoptan la forma de una «T» (Figs. 2.6B y C). En el curso del desarrollo los mamelones laterales tienden a confluir en dirección medial y caudal hasta fundirse. Esto trae como consecuencia que la luz de la cavidad uterina se va aplanando progresivamente y a partir de la 25.a semana el ñtero aumenta de tamaño, fundamentalmente a expensas de la zona que corresponderá al futuro cuerpo. Los mamelones pierden su relieve y se subdividen, y en la 35.a semana se experimenta un aumento de tamaño del diámetro transversal y en la 36.a semana desaparecen los dos mamelones mediales (Figs. 2.6D).

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Figura 2.5. A) Corte horizontal de un feto masculino de 32 mm VC. CORLL. 4x. B) Corte horizontal de un feto masculino de 38 mm VC. CORLL. 10x. C) Corte horizontal a nivel del pliegue genital del feto masculino de la figura anterior. En A, B y C se puede observar la involución de los conductos de Muller y cómo esta involución afecta inicialmente al mesénquima que los rodea. D) Corte horizontal a nivel del pliegue genital de un feto femenino de 44 mm VC. CCMMI 4x. Los conductos de Muller (asterisco). E) Corte horizontal a nivel del fondo recto-genital de un feto femenino de 67 mm VC. CORLL, en el que se puede apreciar el ütero. F) Detalle de la figura anterior en el que se puede apreciar la estructura del epitelio del ütero y del mesénquima que los rodea.

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Uno de los hechos que sorprende, ya que no lo hemos visto descrito en la literatura, es la existencia de un conducto transversal que une cranealmente ambas trompas uterinas fetales. Este conducto discurre paralelo al fondo uterino y está limitado caudalmente por las ramas horizontales de la <T> de los mamelones mediales y está unido al resto de la cavidad por un conducto situado en la zona de fusión de ambos conductos de Müller (Figs. 2.6B, C, D y E). Si admitimos que en el adulto el lImite entre trompas y ñtero viene fijado por la presencia del punto de inserción del ligamento redondo, la porción de los conductos de Müller situada medial al ligamento redondo en los ñteros fetales dará lugar a los cuernos uterinos y deriva de una porción no fusionada de ambos conductos de Müller embrionarios unidas por un conducto situado al resto de la cavidad uterina. La integración de ambos conductos en la cavidad uterina ocurre en la 36.a semana, precisamente cuando el ñtero fetal pierde su morfologIa arcuata y aparece definido el fondo uterino (Figs. 2.6C, D y E). Que esto es asI lo demuestran los fetos pretérmino de bajo peso para la edad gestacional asI como los neonatos de nuestro material que presentaban un ñtero arcuato y en el que se comprobó la existencia de ambos conductos. Esto nos induce a pensar que la formación del fondo uterino procede de una remodelación de estas estructuras y que es posible que las hipoplasias uterinas no sean producto de un defecto precoz en la fusión de ambos conductos de Müller, sino que se originarIan en el periodo fetal tardIo. El conducto de Wolf va a involucionar por falta del estImulo necesario, pero a lo largo de todo el tracto genital femenino van a persistir unos restos rudimentarios, el epophoro y paroophoro y el conducto de Gardner. FACTORES QUE REGULAN LA DIFERENCIACION DE LAS VIAS GENITALES Desde los primeros trabajos de Lillie (23, 24) sobre el freemartinismo, numerosos investigadores han afirmado que la diferenciación de las vIas genitales se halla bajo la acción de factores hormonales que condicionan su diferenciación hacia uno u otro sexo. Los trabajos de José (20) demostraron que en el macho la diferenciación del conducto de Wolf y de los genitales externos masculinos se hallan bajo la dependencia de la testosterona y de su metabolito activo, la 5 a -dihidrotestoterona (DHT), mientras que la involución de los conductos de Müller se halla bajo la acción de otra sustancia, <sustancia X, o antimülleriana de Jost>, que es de origen testicular. La secreción de testosterona va ligada a la diferenciación de las células intersticiales de Leydig del testIculo fetal. Esto ocurre hacia la 8.a semana antes de que se produzca la diferenciación de la vIa genital masculina. En el testIculo fetal se demuestra el incremento de 3 β -ol dehidrogenasa que permite el paso de la DHA y pregnenolona hacia progesterona, androstendiona y testosterona, hecho que no ocurre en el ovario fetal, hacia la 7.J semana. Con posterioridad, 8.a semana, se produce un aumento de la 17 β -ol dehidrogenasa que favorece el paso de androstendiona hacia testosterona (34). La acción de la testosterona sobre el conducto de Wolf se realiza de dos formas distintas: una por acción local, intracanalicular, en la que serIa directamente la testosterona la que actuarIa favoreciendo la diferenciación de los conductos por vIa in-

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Figura 2.6. A y B) Montajes fotográficos de cortes horizontales a distinto nivel del ütero de un feto femenino de 22 semanas de gestacion y 132 mm VC. CCMMi 2x. En A el corte pasa a nivel del fondo uterino, en el que todavIa existe tabique (asterisco). Las flechas señalan el conducto de union craneal entre ambos conductos de Muller. Se pueden observar los repliegues tubáricos. En B el corte pasa a nivel de la zona más craneal de fusion de ambos conductos de Muller. C) Vision ventral de la cara posterior de la cavidad del ütero de un feto de 34 semanas. La flecha indica la zona de apertura del conducto de union craneal de ambos conductos de Muller. El asterisco señala el mamelon ventral existente en la cara anterior de la cavidad. CCMMI 1,5x. D) Vision ventral de la cara posterior de la cavidad del ütero de un feto de 39,5 semanas de gestacion. El conducto de union craneal se ha incorporado al fondo de la cavidad (flechas) y han desaparecido los mamelones de las caras endocavitarias. CCMMI 1,5x E) Corte horizontal del ütero de un feto de 39 semanas a nivel del fondo uterino en la zona del conducto de union craneal entre los conductos de Muller. CCMMI 1,5x.

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tracanalicular, y otra a distancia que irIa mediada por la testosterona plasmática, lo que implica la aparición de la proteIna transportadora (rABP). Los trabajos de Gunsalus (13, 14) han demostrado que la rABP es sintetizada por las células de Sertoli y que su expulsión al medio extracelular se realiza de dos formas distintas: una hacia el polo luminal de los cordones testiculares, que es la que primero aparece, y la otra hacia el polo basal de los cordones testiculares que aparece más tardIamente. El primer tipo representa el 80 por 100 del total de la secreción. Además de la secreción de testosterona y de su hormona transportadora debe formarse el ligando citoplasmático especIfico de la testosterona que permita su actuación en las células diana y ése es la 5 a -reductasa que permite la transformación de la testosterona en DHT que es el metabolito activo. La 5 a -reductasa tiene dos patrones de actuación: uno a pH básico (5 a -reductasa 1) y otro a pH ácido (5 a -reductasa 2) cuyos genes asientan en distintos cromosomas; la 1 se localiza en el cromosoma 8 y la 2 en el cromosoma 5, pero además la presencia de estas enzimas es distinta en los tejidos y asI solo la 2 es la que está presente en el tracto genital masculino y su expresión está afectada en los casos de deficiencia de 5 a -reductasa, lo que provoca que el conducto deferente y vesIculas seminales terminen en una vagina ciega sin existir derivados müllerianos (43). Las mutaciones que afecten al receptor androgénico pueden traer como consecuencia la persistencia, en mayor o menor grado, de los derivados wolfianos en individuos con cariotipo XY, fenotipo femenino y con ausencia de derivados müllerianos. El gen que codifica al receptor está situado en el cromosoma X (l0) . Como vemos, el fallo de la secreción de testosterona, de su ligando citoplasmático, o de su receptor no implica alteraciones en la involución de los conductos de Mü11er, lo que ya fue intuido por Jost con su sustancia X o antimülleriana (AMH/MIS). El grupo de Josso (l6, l7) logró aislar esta sustancia. Se trata de una glicoproteIna que pertenece a la familia de los factores de crecimiento y transformación β . Se segrega por las células de Sertoli y el gen que la codifica está situado en el brazo corto del cromosoma 19 (2, 9). Su época de acción parece preceder a la de la testosterona, y su actuación sobre los conductos de Müller deberIa actuar como mInimo 48 horas para inhibir una zona de los mismos (2 1 ) . En los fetos humanos esta sustancia alcanza un nivel detectable en el lIquido amniótico a partir de la semana 19.a y que se mantiene en niveles altos hasta la semana 30.a en la que desciende prácticamente a la mitad (l8). ,Cómo actñan testosterona y la AMH a nivel de las vIas genitales? Los datos morfológicos de la embriologIa descriptiva han sido confirmados por la experimental. En el proceso embrionario de diferenciación de las vIas genitales, en sentido de hipertrofia o de atrofia, lo primero que indica que se está produciendo una modificación de la vIa genital es la modificación que sufre el mesénquima que rodea al epitelio de los conductos de Wolf y Müller. Es decir, parece haber modificaciones en la interacción epitelio-mesénquima (Fig. 2.5). En el curso de la ontogénesis la interacción del mesénquima sobre el epitelio es de dos tipos: a) Permisiva, que es aquella en las cuales el mesénquima provee el estImulo para que el epitelio realice su programa especIfico de desarrollo, b) Directora, que es aquella en la que el mesénquima induce especIficamente a un epitelio heterotópico a realizar un programa distinto del suyo (34).

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Los trabajos de Cunha (4, 5) demuestran que la morfogénesis de las vIas genitales es dependiente de la interaccion entre el epitelio y el mesenquima. Cuando se disocian o se separan el epitelio del aparato genital de su mesenquima, tanto in vitro como in vivo, el epitelio degenera y el mesenquima sufre alteraciones en su desarrollo que le impiden alcanzar la capacidad para formar estructuras organotIpicas complejas. Cuando una vez disociados se reasocian, con los nutrientes y factores hormonales adecuados, se produce un desarrollo casi normal, y éste es casi perfecto si tanto el epitelio como el mesenquima son coincidentes en su etapa de desarrollo y los factores hormonales (testosterona y AMH) son los propios de su fase de desarrollo. AsI el mesenquima del ñtero postnatal es capaz de interaccionar con el epitelio del aparato genital femenino fetal transformándose éste en endometrio; por el contrario si el mesenquima procede del tracto genital de un feto masculino su asociacion con epitelio de tracto femenino o masculino fetal siempre da lugar a epitelios de conductos deferentes. Lo expuesto implica que el mesenquima del conducto de Müller tiene una accion permisiva sobre los epitelios y que la hormona antimülleriana debe actuar sobre el mesenquima bloqueando la interaccion de éste sobre su epitelio y provocando su degeneracion. Por el contrario el mesenquima de los conductos de Wolf debe realizar una accion directora sobre los epitelios de los conductos genitales induciéndoles a realizar un programa especIfico. ,Qué es lo que hace que el mesenquima de los conductos de Wolf adquiera esa accion directora? Posiblemente la testosterona, como lo demuestra el hecho de que las cepas de rata con feminizacion testicular presenta escasez o ausencia de receptores androgénicos en el mesenquima de los conductos de Wolf (34). No todas las hormonas esteroideas parecen estar asI y los estrogenos parecen actuar tanto a nivel del epitelio como del mesenquima. Parece ser que los receptores estrogénicos aparecen primero en el mesenquima y en las fases fetales tardIas en el epitelio. Ello puede explicar las distintas alteraciones, del miometrio o del endometrio, que pueden aparecer en el aparato genital femenino por accion de sustancias que bloqueen o compitan con los estrogenos. Todo lo expuesto implica un hecho: que para la diferenciacion de la vIa genital masculina es necesario el desarrollo de un testIculo normal y esto está bajo la dependencia del TDF (factor de diferenciacion testicular). Palmer (30) demostro que éste está localizado en una zona de unas 60 kb del fragmento 1 Al del brazo corto del Y. La clonacion y secuencia de esta zona, en 1990, por el grupo de Sinclair (38) han demostrado que este factor está situado en una zona de 35 kb lindante con la region seudoautosomica del brazo corto del Y y dentro de éste solo una pequeña zona, SRY (region determinante del sexo del cromosoma Y), codifica una pequeña protema (80 aminoácidos en la especie humana) presente en casi todos los seres vivos y que guarda ciertas homologIas con las proteInas nucleares no-histonas del tipo HMG y con algunas proteInas que aparecen en las levaduras durante los procesos de apareamiento y reproduccion sexual de estos organismos. En el raton ha sido descrito un factor homologo del TDF que ha sido denominado Tdy y un gen análogo al SRY humano, el Sry, que guarda el 80 por 100 de homologIa con la secuencia de 237 pares de bases del humano. Por tanto parece existir una secuencia de 80 aminoácidos estable a lo largo de la escala filogenética que está relacionada con los procesos de determinacion sexual, por lo menos en los ma-

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mIferos. En el raton se han detectado 4 genes más que también codifican esta secuencia de 80 aminoácidos, pero a diferencia del Sry no están situados en el cromosoma Y (12). Estos genes se expresan en el embrion de 8,5 dIas postcoito, mientras que el Sry es expresado el dIa 11,5 solo en las células somáticas (futuras células de Sertoli) del aparato urogenital embrionario del macho, poco antes de la determinacion de la gonada (25). Los datos experimentales en el raton (26) y clInicos en el humano (1 ) permiten aventurar que el Sry y el SRY pudieran estar incluidos dentro de una secuencia compleja de genes que participarIan en la determinacion y diferenciacion sexual, ya que en el humano se han descrito cuatro individuos XX con fenotipo masculino que tenIan solo las 35 kb del SRY. Estos individuos habIan desarrollado un tejido testicular pobre pero tenIan un buen desarrollo de los genitales masculinos. La fase de actuacion de estos otros genes, si preceden o van a continuacion de la expresion del SRY (Sry), no ha sido establecida; lo que sI parece es que puedan ser de naturaleza autonomica (42) o bien estén ligados al cromosoma X (26). Basándonos en estos datos es muy posible que estos genes se expresen antes que el SRY (32). De todo ello se puede deducir que el SRY (Sry) es verdaderamente el TDF (Tdf), y que es el gen del cromosoma Y el factor determinante de la diferenciacion testicular. Su nivel de actuacion se harIa a nivel de las células no germinales de la gonada indiferente facilitando su transformacion en células de Sertoli. Estas células serIan las responsables de la organizacion estructural del testIculo, permitiendo la normal diferenciacion de las células de Leydig y la secrecion por éstas de la testosterona, y la secrecion por las de Sertoli de la AMH y el rABP. La secrecion de estrogenos es necesaria en las fases fetales para el desarrollo del ñtero fetal tal y como se demuestra al extirpar la gonada en fetos hembras de estadios indiferenciados en los que no se halla ninguna anomalIa de las vIas genitales pero la vagina y el ñtero es de menor talla y peso que los fetos control (l9 40 , 41) . Por tanto es necesario el desarrollo de un ovario normal, y éste viene condicionado por las células germinales del ovario, ya que son éstas las que actñan sobre las células del estroma induciendo su diferenciacion en células foliculares que son las responsables de la secrecion hormonal. Que esto debe ser asI lo demuestran las hembras con cariotipo XO que presentan cintillas ovaricas, vIas genitales hipoplásicas y alteraciones hormonales con déficit en la secrecion de estrogenos. Los datos expuestos indican el alto grado de complejidad de la diferenciacion sexual, y su desarrollo normal implica la existencia de una cascada genética de activaciones y represiones que, permitiendo el desarrollo normal de una gonada, hacen que ésta pueda controlar el desarrollo de la vIa genital correspondiente al sexo gonadal (Fig. 2.7).

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Figura 2.7. Esquema de las interrelaciones que regulan el desarrollo del aparato genital.

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3 FisiologIa del cuello uterino José Botella Llusiá Origen filogenético del cuello uterino. Su significacion como aparato oclusor. Estructura e histologIa. Ciclo cervical. Accion de las hormonas sexuales. El receptaculum sem/n/s y su comportamiento. El cuello uterino gravIdico. Cambios en el epitelio cervical a lo largo de la vida. La regeneracion cervical fisiologica y su fisiopatologIa.

El cuello uterino ha sido muy bien estudiado anatómica e histológicamente (17) como base a su importante fisiopatologIa, a sus displasias y a su neoplasias. Pero los aspectos fisiológicos del mismo y su regulación hormonal han sido un poco olvidados. Los especialistas en esterilidad lo han analizado en cuanto a su comportamiento como factor de resistencia al paso de los espermios (6, 36), pero a pesar de todo hay muchas lagunas en su conocimiento. En el CapItulo 7 nos ocupamos del fenómeno de la dilatación del cuello uterino en el parto y de su regulación por la prostaglandina E-2 y por la relaxina. Este es uno de los aspectos más importantes de la fisiologIa de este órgano, que sin embargo vamos a pasar ahora por alto, remitiendo al lector a aquel capItulo.

ORIGEN FILOGENETICO DEL CUELLO UTERINO Todos los Eutheria poseen cuello uterino (38), pero su robustez y significación es muy distinta a la de los primates. En los cuadrñpedos, el contenido del ñtero grávido reposa sobre el vientre y la cara anterior del ñtero o de los cuernos uterinos. La marcha y los esfuerzos no hacen temer un parto prematuro o un aborto. En cambio en los bIpedos, el ñtero está abierto por abajo. Si el cuello no lo cierra bien, su contenido puede escapar al exterior. De hecho sabemos que en la clInica humana, la incompetencia cervical es causa bastante comñn de aborto (6), y se supone que el aparato oclusor cervical fue adquirido por los primates cuando empezaron a trepar a los árboles. Se desarrolla a partir de ese momento en la escala filogénica un sistema esfinteriano pericervical que antes no existIa, y este cambio anatómico supone una serie de cambios en la fisiologIa reproductiva, que en otros mamIferos o no existen o son mucho menos profundos.

SIGNIFICACION DEL CUELLO COMO APARATO OCLUSOR El ñtero humano y de los primates desarrolla un cuello que lo cierra. Esta oclusión comporta varias peculiaridades fisiológicas y algunas patológicas del mayor interés. En primer lugar se ha de dilatar en el parto, lo cual crea una dificultad adicio39

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nal a la dinámica uterina en el parto, como veremos en el CapItulo 7. Zuckerman y Eckstein (38) han estudiado el desarrollo de dicho sistema esfinteriano a lo largo de la escala animal y han visto cómo el parto humano es más lento que el de los animales domésticos, precisamente por esta circunstancia. Al mismo tiempo que el cuerpo uterino se contrae, el cuello se relaja, y si este doble mecanismo no tiene lugar armónicamente, se produce una incoordinación de las contracciones uterinas y una distocia dinámica que puede retrasar o impedir totalmente el parto, como veremos en dicho capItulo séptimo. La anterior es quizá la más importante diferencia entre el ñtero de los primates y el de los demás eutheria, pero no es ni mucho menos la ñnica. En el momento del coito en los animales cuadrñpedos, el cuello permanece abierto y en algunas especies se dilata por el orgasmo, con lo cual el semen es inyectado en el interior de la cavidad uterina, la cual actña de receptáculum seminis y además realiza el fenómeno de la capacitación (7, 38). En cambio, en los primates, el semen es depositado en el fondo del saco vaginal posterior y de allI asciende selectivamente al cuello, donde inicia su capacitación. Otra diferencia también notable es que el cuello uterino actña como <selector> de espermios, de suerte que en la mujer y en la mona no se encuentran nunca espermatozoides anormales en la cavidad uterina (5, 6), cosa que no sucede en los ovinos, bovinos, porcinos y murinos. De este modo el cuello actña como selector, preparador y administrador de la penetración espermática. Para adaptarse a estas nuevas funciones, el cuello uterino de los‟primates tiene una estructura epitelial diferente de la del endometrio. Hay asI un epitelio cervical especIfico, con unas fronteras muy bien establecidas a nivel de los orificios cervicales externo e interno. A lo largo de la vida, este cuello experimenta cambios muy notables (26), y con este motivo se producen frecuentes transgresiones en los lImites epiteliales, que dan lugar a complejos fenómenos de regeneración epitelial, que estudiamos en el CapItulo 15. Estos cambios son origen de displasias y metaplasias que están relacionadas con la génesis del cáncer uterino (8). Finalmente, para cumplir sus funciones, el cuello uterino es hormonodependiente y tiene un ciclo. Ahora bien, en la especie humana y en los primates esta hormonodependencia es algo diferente a la del endometrio y por tanto el ciclo cervical no es paralelo al ciclo endometrial. Todo esto explica que a lo largo de este capItulo tengamos que analizar: a) La estructura y la histologIa del cuello, b) El ciclo cervical, c) La acción de las hormonas sobre el cuello, d) Los cambios cervicales en el embarazo y a lo largo de la vida, e) El cuello como receptáculum seminis y como selector de espermios. f) La regeneración del epitelio cervical. ESTRUCTURA E HISTOLOGIA El cuello uterino es un conducto fusiforme de 4 a 5 cm de longitud y de 3 mm de diámetro máximo en su porción central. Por fuera, el extremo inferior del huso está constituido por el orificio cervical externo, que lo limita con la vagina, y por arriba la extremidad superior ternina en el orificio cervical externo, que la separa de la cavidad uterina. El conducto cervical está tapizado por un epitelio glandular mucIparo de células monoestratificadas (ver Fig. 3.1). El epitelio de la vagina es, como bien se sabe, de células pavimentosas poliestratificadas y cargadas de glucógeno. Entre ambos epitelios se establece el llamado cIrculo escamocolumnar cuya oscilación a lo

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Figura 3.1. Epitelio cilIndrico de una glandula endocervical. Debajo hay una base musculoconjuntiva; no hay estroma mucoso como en el endometrio (300 x).

largo de la vida, y que veremos más adelante, es esencial para comprender las displasias del cuello uterino que veremos en el capItulo 15. El orificio cervical interno limita también dos epitelios: el epitelio mucIparo del conducto cervical por abajo y el epitelio endometrial por arriba. Las diferencias aquI también son muy notables, ya que el epitelio endometrial tiene un estroma espeso recorrido por glándulas lineares y terminales, mientras que en el epitelio cervical tiene glándulas racemosas, incluidas en el tejido musculoconjuntivo, y aquI no poseen estroma propio. La diferencia histológica es grande, pero mucho mayor es la diferencia funcional en la que se refiere el ciclo. El ciclo endometrial es bifásico y perfectamente conocido (véase CapItulo 4) y el ciclo vaginal sólo se puede ver a través de la descamación en el frotis, pero es también un ciclo muy evidente. En cambio el ciclo cervical, que también existe, ha sido ignorado durante muchos años y sólo el estudio del moco cervical y de sus importantes cambios nos ha permitido caracterizarlo. Todo esto será examinado en los epIgrafes siguientes. EL CICLO CERVICAL Al lado del ciclo tan evidente del endometrio, el del cuello uterino ha sido ignorado durante muchos años. En las preparaciones histológicas no se aprecian cambios periódicos.

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Figura 3.2. El ciclo del moco cervical.

Todos los intentos de ver un ciclo en la mucosa cervical (17) han fracasado tanto histológica como histoquImicamente, y también desde el punto de vista de la ultraestructura (16). En cambio, si nos fijamos en el moco cervical y en su aspecto (Figura 3.2) veremos que en esta secreción se producen intensos y abundantes cambios.

A) Cantidad de moco La cantidad del moco es muy escasa en la fase postmenstrual y se va haciendo cada vez más abundante hasta el momento de la ovulación, para luego ir descendiendo progresivamente. Esta cantidad de moco la perciben las mujeres. Ellas mismas, y si se les enseña, hasta pueden utilizar el dato para la regulación de la natalidad por métodos naturales (Método de Billings).

B) Filancia Llamamos filancia (para los alemanes Spinnbarkeit, término que los anglófonos han adoptado) a la capacidad de <formar hilos de araña>. Esta capacidad puede me-

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Figura 3.3. Cristalizacion en helecho del moco cervical. Moco cervical extendido y secado del dIa 6 de ciclo. Visto a 15 x.

dirse en centImetros y es máxima en el momento de la ovulación. Se calcula en 2 cm la filancia del moco en la fase pre y postmenstrual y hasta 12 cm en la fase ovulatoria. C) Cristalizaciôn Es bien sabido que el moco cervical cristaliza en el sistema tetragonal en forma de <heléchos> (Fig. 3.3). Esta cristalización es también máxima en el momento ovulatorio. Un estudio cristaligráñco preciso del moco ha sido hecho por Berthou (3, 11). La cristalización con la filancia es muy fácil de medir y constituye un método muy directo para apreciar las cualidades del moco y para estudiar la fertilidad de la mujer. D) Propiedades qulmicas La composición quImica del moco varIa también en paralelo con las propiedades anteriores. Es interesante sobre todo el contenido de Cl Na de carbohidratos (23). Al mismo tiempo, el pH varIa (15, 27), experimentando un ascenso (alcalinización) en el centro del ciclo. E) Ultraestructura Si se examina con microscopIa electrónica de barrido la estructura del moco, se ve que los filamentos de mucina adoptan la forma de un retIculo (2) que es muy den-

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Figura 3.4. Filamentos del moco cervical vistos a microscopIa electronica de barrido (6.000 x) dIa 12 del ciclo.

so cuando el moco lo es también y más laxo cuando el moco es filante (Fig. 3.4). Ya veremos qué importacia tiene esto para explicar la más fácil penetración espermática en los dIas centrales del ciclo (16, l7 ) . En resumen puede decirse que la cantidad, la filancia, la cristalización, la composición quImica y la microestructura aumentan todas hasta el momento de la ovulación y luego vuelven a descender. El ciclo cervical es asI un ciclo unifásico a diferencia del endometrio y del ovario, que son bifásicos.

ACCION DE LAS HORMONAS SEXUALES SOBRE EL CICLO CERVICAL La anterior dinámica hace suponer que las propiedades y secreción del moco son estrogenodependientes ya que su momento de máxima elevación coincide con el pico preovulatorio de estradiol en el plasma ( 5 , 7, 2 3) . La administración de estrógenos (7, l 5 ) aumenta la cantidad, filancia y cristalización del moco. Dando clomifeno, que eleva los estrógenos, se produce también un aumento de moco y de su cristalización (1). En cuanto a la progesterona y la testosterona, disminuyen la cantidad, filancia y cristalización del moco, y rebajan su pH (27). En tiempos más recientes se han determinado receptores estrogénicos en la mucosa cervical (9) observándose que están elevados en la fase ovulatoria (34). Recepto-

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Figura 3.5. El conducto cervical actüa en la especie humana como receptaculum sem/n/s.

res a la progesterona han sido hallados también (10), si bien esto no se compagina bien con el hecho demostrado clInica y experimentalmente de que la progesterona disminuye la filancia, la cantidad, la cristalización y demás propiedades del moco. Esta aparente paradoja podrIa explicarse pensando en que la progesterona disminuye los receptores estrogénicos en el endometrio, como ha demostrado Gñrpide (véase CapItulo 9). Probablemente ejerce una acción parecida a nivel del cuello. AsI podrIamos decir que el cuello uterino responde positivamente a los estrógenos y negativamente a la progesterona y a los andrógenos. Es pues un órgano de respuesta cIclica monofásica, de un modo similar a como lo es la vagina. EL RECEPTACULUM SEMINIS Y SU COMPORTAMIENTO Durante muchos años se ha pensado que el receptaculum seminis humano era el fondo de saco vaginal posterior, es decir, que allI quedaba retenido el pool de espermios y que desde allI iban subiendo poco a poco y entrando en la cavidad uterina y en el resto de los genitales internos femeninos. En este trayecto, los espermios se estancan un tiempo variable en el cuello uterino (Fig. 3.5). Este constituye asI el reservorio de espermios, que desde allI van escalando gradual y lentamente el aparato genital femenino. En la Tabla 3.1, vemos el tiempo que los espermios pueden ser almacenados sin perder sus propiedades en el cuello, segñn los diferentes autores. La idea actualmente predominante no es que puedan durar 24 horas como antes se creIa, sino que por lo menos aguantan vivaces cien horas en el cuello (33). Este hecho modifica mucho nuestras ideas tradicionales sobre los dIas fértiles de la mujer ( 36 ) . A) NUmero de espermios penetrado En el pool vaginal hay en término medio 300 a 400 millones de espermios. Segñn nuestros datos (Tabla 3.2) a la cavidad uterina pasan de 10 a 20 mil ( 6 , 3 6 ) . Es-

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Tabla 3.1. Duración de la capacidad fertilizante de los espermios en diferentes especies, segñn los autores.

Tabla 3.2. Penetración cuantitativa al cabo de dos horas, a 2 cm, en una cámara de 0,1 c. c. a 37°C

to permite decir que hay una enorme destrucción de espermatozoides al pasar el cuello uterino. Este fenómeno supone una selección, como más adelante hemos de ver.

B) El cuello como filtro de espermios Un seminograma normal tiene de 20 a 30 por 100 de espermios anormales. Parece probable que estos teratospermios, o no sean capaces de fecundar, o, lo que es peor, puedan ser origen de malformaciones. Segñn nuestro grupo ha demostrado ( 6 , 36 ) en la cavidad corporal no se encuentran espermios patológicos; todos han sido detenidos en su paso por el cuello (Tabla 3.3 y Fig. 3.6). Este dato nuestro ha llamado poderosamente la atención y ha sido repetido por muchos autores. Freundl et al. (22) creen que los espermios anormales pasan, pero no fertilizan, y Makler et al.(32) hablan de una cierta <chemotaxis cervical>.

C) Factores que facilitan el paso de espermios por el cuello Los datos que más arriba hemos dado se refieren a los dIas periovulatorios del ciclo, cuando hay un moco abundante y filante. Esta penetración está en función del

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Tabla 3.3. Influencia del paso a través del moco cervical sobre la morfologIa espermatica.

Figura 3.6. C. G. Hartman (Science and the safe period. Baltimore, William and Wilkins, 1962), reproduce nuestros experimentos de 1955 (Botella Llusiá J, Internat Journ of Fertility, 1955 1:773).

nivel de esteroides. Los estrógenos aumentan la penetración (14, 21, 28, 29), pero los gestágenos la impiden. Por eso en los dIas de la fase lñtea del ciclo la penetración está frenada y por eso también los contraceptivos orales conteniendo gestágeno actñan no sólo inhibiendo la ovulación, sino también impidiendo el ascenso espermático. Los estrógenos, ya lo hemos dicho, cambian la estructura microscópica del moco cervical y ello hace también más difIcil el ascenso espermático (16) . El paso de los espermios a través del cuello no sólo está influido por las hormonas; lo está también por su contenido en hexosas (20, 23) y en metales pesados (l3) . Desconocemos el mecanismo de acción de estos ñltimos, pero las hexosas sabemos que son necesarias para la motilidad espermatica pues los espermios cuya motilidad se nutre de la fructosa, al penetrar en el moco cervical, abandonan su medio hidrocarbonado habitual y dependen de los azñcares segregados por el cuello.

D) Capacitaciôn La capacitación espermatica, es decir, la puesta en marcha de la <reacción acrosómica> que prepara al espermio para fecundar, se admite generalmente que tenga lugar en la cavidad uterina (4), pero hay muchos autores que ven que el moco cervical capacita los espermios al menos parcialmente (35). Nuestra opinión es también favorable a la capacitación cervical (6) .

EL UTERO

El cuello uterino, al menos en condiciones patológicas añn no bien determinadas, es susceptible de rechazar inmunológicamente a los espermios (12, 30). La mayorIa de las esterilidades inmunitarias que se describen actñan a través de las propiedades inmunes del moco cervical. EL CUELLO UTERINO GRAVIDICO Aunque la gestación produce altas tasas de estrógenos en la placenta, éstos están dominados por la progesterona, y el moco cervical durante toda la preñez adquiere una gran densidad e impermeabilidad, constituyendo un cierre a la cavidad uterina. Este cierre no es sólo mecánico por su viscosidad, sino antibacteriano, por la riqueza en leucocitos (5). Al final del embarazo y por la acción de la relaxina (25) y de la prostaglandina (l9, 37) E-2 , este moco, al tiempo que el cuello se reblandece, se hace también más fluido. No parece que los estrógenos intervengan en estos cambios. No nos extendemos aquI más sobre ellos porque son tratados en el CapItulo 11. CAMBIOS EN EL EPITELIO CERVICAL A LO LARGO DE LA VIDA La forma del conducto cervical y los lImites de sus epitelios varIan mucho a lo largo de la vida (Fig. 3.7). Durante la infancia y hasta la pubertad, el epitelio endometrial está dominado por el epitelio cervical, que ocupa la parte más inferior del istmo uterino. Hasta el momento de la pubertad y al desarrollarse el tejido endometrial, el epitelio endocervical no desciende hasta ocupar su verdadero territorio y adquirir sus fronteras fisiológicas. A partir de este momento, el orificio cervical in-

Figura 3.7. Fronteras del epitelio pavimentoso con el cilindrico, en relacion con los lImites de este ültimo con la mucosa Istmica y corporal (segün Hamperl et a!., Arch Gynák, 1958; 190: 346). A) Orificio interno anatomico. A la izquierda, situacion normal. Las fronteras epiteliales coinciden con los orificios internos y externo anatomico. A la derecha, situacion en el embarazo. Como consecuencia de la emigracion epitelial hacia abajo, ambas fronteras epiteliales están por debajo de las fronteras anatomicas. Notese que la distancia entre el orificio histologico interno y el externo es siempre constante.

FISIOLOGIA DEL CUELLO UTERINO

terno no constituye la frontera entre el endometrio y el endocérvix (8). Del mismo modo el epitelio malpighiano vaginal, que invadIa la porción más inferior del conducto cervical (26), no desciende toda las fronteras del orificio cervical externo dando asI lugar al verdadero lImite escamocolumnar (18 , 31). Esta situación perdura durante toda la madurez, pero al sobrevenir el embarazo suceden algunos cambios. La formación de la decidua empuja hacia abajo el epitelio endocervical (Fig. 3.8) y el orificio cervical interno deja de ser ya el lImite de los dos epitelios, o dicho de otra forma: el orificio cervical interno anatómico está más alto que el histológico, como se ve en la Figura 3.8. Este rechazo hacia abajo del revestimiento epitelial del endocérvix hace que también el cIrculo escamocolumnar se vea empujado hacia abajo, y que la mucosa endocervical cilindrica asome en la vagina, sometida a insultos ambientales mucho más fuertes. De este modo se desarrolla en las multIparas una eversión o ectopia de la mucosa endocervical que genera diferentes fenómenos de reparación que son estudiados en el CapItulo 15 y que son el origen de las displasias y del CIN. Al llegar la menopausia sucede el fenómeno contrario (Fig. 3.8). El endometrio se retrae y el lImite endocérvix/endometrio asciende considerablemente. De este modo muchas lesiones de la porfió (5, 7, 17) desaparecen en el endocérvix y se hacen invisibles colposcópicamente al llegar la menopausia, pero no por eso dejan de existir (24).

Figura 3.8. Efecto de la evolución de los epitelios genitales a lo largo de la vida sobre el descenso del epitelio endocervical. 1) Niña. 2) Joven nulIpara. 3) MultIpara. 4) Embarazada. 5) Menopáusica. 6) Anciana.

EL UTERO

LA REGENERACION CERVICAL Y SU PATOLOGIA Estos cambios que someramente acabamos de describir son fisiológicos en toda mujer y más añn si ésta es multipara. Pero fácilmente los procesos naturales se deslizan hacia la patologia, como veremos en el Capitulo 15. La eversión o ectopia de todo embarazo ha de reepitelizarse en el puerperio y esto da lugar a diversos modos de epidermización que están en los limites de la patologia. La naturaleza de este capitulo nos veda entrar en su descripción, lo que se hará en el ya referido Capitulo 15. Pero si que queremos subrayar ya desde aqui que los cambios patológicos no son sino una derivación de los fisiológicos y que son tanto más frecuentes cuanto mayor es el nñmero de partos, abortos e infecciones vaginales. Esto explica perfectamente la epidemiologia del carcinoma cervical que se examina también en el Capitulo 16. BIBLIOGRAFIA 1. Asaad M, Abdulla U, Hipkin L et al. The effect of clomiphene citrate treatment on cervical mucus and plasma estradiol and progesterone levéis. Fértil Steril, 1993; 59: 539-543. 2. Bates GW, Garza DE, Garza MM. Clinical manifestations of hormonal changes in the menstrual cycle. Obstet Gynecol Clin North Amer, 1992; 17: 299-310. 3. Berthou J, Chretien FC. Conditions de formation des elements cristallins dans le mucus cervical. Contracept Fértil Sexol, 1992; 12: 1113-1122. 4. Bielefeld P, Jeyendran RS, Zaneveld LJA. Human spermatozoa do not undergo the acrosome reaction during storage in the cervix. Internat J Fértil, 1991; 36: 302-306. 5. Blandau LJ, Moghissi KS. The Biology of the cervix. Universidad of Chicago Press, 1983. 6. Botella J, Caballero A, Clavero JA et al. Esterilidad e infertilidad humanas. 2.a ed. Barcelona: Editorial Cientifico, 1971; 145-156. 7. Boyers SP. Evaluation and treatment of disorders of the cervix, En: Keye WR et al. (eds.). Infertility. 385 Referencias. Filadelfia: WB Saunders, 1995; 195-229. 8. Burghardt E. Colposcopy and cervical pathology. Nueva York: Thieme-Stratton Eds, 1984. 9. Cano A, Serra V, Rivera J et al. Expression of estrogen and progesterone receptors in the human cervix during the menstrual cycle. Fértil Steril, 1980; 54: 1058-1064. 10. Chuten BS, Geis LS. Steroid receptors in the developing rabbit endocervix. J Steroid Biochem, 1990, 37: 649-859. 11. Chretien FC, Berthou J. A new christallographic approaches to fern-like microestructures in human ovulatory cervical mucus. Humen Reprod, 4: 359-368. 12. Confino E, Friberg J, Gleicher N. Improved penetration of spermatozoa into uterine fluids from women with abnormal postcoital tests. Obstet Gynecol, 1988; 72: 655-658. 13. Eggert-Kruse W, Rohr G, Jochum R et al. Einfluss von Schwermettalen auf auf die in vitro Interaktion zwischen menschlichen Sperma un zervikalen Schleim Dtsch med Wschr, 1992; 777: 1383-1389. 14. Eggert-Kruse W, Leinitus G, Gerhard I et al. Prostnostic valué of in vitro sperm penetration into hormonale standardized cervical mucus. Fértil Steril, 1992; 57; 317-332. 15. Eggert-Kruse W, Kohler A, Rohr G et al. The pH as a determinant of spermmucus interaction. Fértil Steril, 1993; 59: 617-628. 16. Feldman D, Romney SL, Edgemont J et al. Ultrastructure of normal, metaphasic sand abnormal uterine cervix. Am J Obstet Gynecol, 1984; 750: 573-579. 17. Ferenczy A, Winkler B. Anatomy and histology of the cervix. En: Kurman RJ (ed.). Blaustein's Pathology of the female genital tract, 2.a ed. Berlin, New York-Tokyo: J Springer, 1987; 141-147.

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4 Cambios morfológicos durante el ciclo menstrual J. Sanz Esponera Fase proliferativa. Fase secretoria. Fase menstrual.

Para poder establecer la correlación del cuadro histológico con los cambios hormonales que se producen en el endometrio es necesario en primer lugar la obtención de una muestra adecuada que deberá tomarse del endometrio funcional y que por tanto debe ser lo suficientemente alta en la cavidad como para evitar segmentos uterinos bajos y lo suficientemente profunda como para que lo incluya. En segundo lugar son esenciales los datos clinicos que deben incluir como minimo la fecha del ñltimo ciclo menstrual y cualquier tratamiento que pueda modificar el cuadro microscópico. Durante la fase proliferativa las modificaciones morfológicas que se producen en el endometrio no son lo suficientemente obvias como para establecer el dia exacto del ciclo, ni permiten establecer si la ovulación se ha producido. Por el contrario, los cambios diarios que se producen en el endometrio durante el periodo postovulatorio son lo suficientemente caracteristicos como para permitir una exacta evaluación del ciclo endometrial. FASE PROLIFERATIVA El endometrio preovulatorio está caracterizado por una proliferación de las células glandulares, del estroma y de las células endoteliales de los vasos. Pero dado que los cambios en estas estructuras son más cuantitativos que cualitativos, muchas veces es muy dificil establecer la fecha exacta del ciclo. El diagnóstico de un endometrio proliferativo se hace tanto por la ausencia de actividad secretora y estroma predecidual como por la presencia de signos positivos de estimulación estrogénica. Estos ñltimos se observan de forma caracteristica en el epitelio glandular y consisten en estratificación nuclear, presencia de figuras de mitosis y de células claras (1). En la parte inicial de esta fase, en los primeros dias después de que cesa la menstruación, el volumen del endometrio es escaso, las glándulas son pequeñas, uniformes, ampliamente separadas entre si y poco tortuosas (Fig. 4.1). Al llegar a la parte media se produce un aumento de la tortuosidad de las glándulas, que es más evidente en la fase final del mismo y se acompaña de un incremento del volumen del endometrio. Cuando se estudian estos cambios en las glándulas con mayores au53

EL UTERO

Figura. 4.1. Fase proliferativa media: mucosa formada por glándulas tubulares largas y ligeramente onduladas.

mentos se confirma que durante la fase precoz las glándulas muestran pocas evidencias de estimulación estrogénica, mientras que en la parte media y final de la misma hay un claro incremento del volumen nuclear que aparecen estratificados y con un incremento en el nñmero de mitosis. Los nucléolos son muy evidentes y aumenta el nñmero de células claras (Fig. 4.2). Es importante valorar la significación que tienen las células claras en un endometrio proliferativo puesto que su presencia puede ser la ñnica evidencia de actividad estrogénica en un endometrio débilmente proliferativo. Se pueden diferenciar dos tipos de células claras: las primeras son grandes con un citoplasma voluminoso que, frecuentemente ciliadas, se sitñan en la porción luminal del epitelio glandular; las segundas son más pequeñas, tienen un nñcleo picnótico rodeado por un halo claro y están situadas entre las células glandulares y la membrana basal. La naturaleza de estas ñltimas células es discutida y se considera que pueden ser células de reserva, células inflamatorias o ambos tipos. De cualquier forma, se observan ñnicamente: en la fase proliferativa del ciclo, en endometrios hiperplásicos o en endometrios malignos (8). La valoración de los cambios del estroma durante la primera mitad de esta fase tiene un interés relativo y normalmente está constituido por células uniformes de nñcleos ovoides o fusiformes con un nivel de actividad mitótica paralelo al del epitelio glandular; en la fase tardia se puede observar edema marcado. Los vasos en el estroma son poco llamativos. La existencia de una gran regularidad en el contorno de las glándulas durante esta fase tiene una gran importancia para establecer el diagnóstico diferencial con otros procesos del endometrio que se caracterizan por la

CAMBIOS MORFOLOGICOS DURANTE EL CICLO MENSTRUAL

existencia de otros fenómenos proliferativos, aunque las glándulas en una etapa tardia de una fase proliferativa pueden ser marcadamente tortuosas; la tortuosidad es regular, de forma que el perfil de una glándula se puede trazar desde la base del endometrio hasta su superficie sin encontrar irregularidades o ramificaciones que son caracteristicas de los endometrios hiperplásicos. De la misma forma, es necesario correlacionar la imagen que se observa a pequeño y gran aumento en un endometrio proliferativo, puesto que si el cuadro morfológico que se observa a pequeño aumento corresponde a una fase proliferativa precoz (glándulas uniformes pequeñas y redondeadas) y a gran aumento a una fase tardia (nñcleos grandes, estratificados con gran nñmero de mitosis) el cuadro es caracteristico de una hiperplasia simple (9). Estos cambios están bajo la influencia del estradiol que estimula a una enzima promotora del ADN, la sintetasa timidilato para su sintesis y replicación. El endometrio muestra variaciones zonales en su respuesta a los estimulos hormonales, de forma que la sintesis de ADN es más intensa en los 2/3 superiores de la capa funcional en el fundus y en el cuerpo, que en el tercio inferior del istmo y en la capa basal: Estas variaciones geográficas en la sensibilidad del endometrio a los estimulos hormonales se correlaciona con las diferentes funciones fisiológicas que realizan. La zona superior de la capa funcional es donde se realiza la implantación del blastocisto, al que provee de un medio fisiológico apropiado, mientras que la porción más basal de la funcional proporciona la integridad a la mucosa endometrial. El máximo nñmero de células endometriales que se encuentran replicando su ADN se observan entre los dias 8.° y 10.° del ciclo y se corresponde con el máximo en la actividad mitótica, niveles plasmáticos de estradiol y máxima concentración de receptores de estrógenos (10).

Figura. 4.2. La misma fase del ciclo a mayor aumento donde se aprecia la multiseriación de los nücleos y algunas figuras de mitosis.

EL UTERO

Figura. 4.3. DIa 17.0 del ciclo (fase de secrección): se observan vacuolas subnucleares y ordenación de los nücleos.

Además de promover el crecimiento, el estradiol estimula la formación de orgánulos ultraestructurales en las células glandulares, en los fibroblastos del estroma y en las células endoteliales. Se observa un incremento en el nñmero de ribosomas, de mitocondrias ricas en ATP, del aparato de Golgi y de los lisosomas libres, que proporcionan un aumento de la matriz proteica, de energia y de sintesis y almacenamiento de enzimas en estas células. Presentan también gran riqueza en filamentos intermedios que constituyen un citoesqueleto para mantener su integridad, y tanto las células superficiales como glandulares adquieren numerosos cilios y microvellosidades que facilitarán la movilización y distribución de las secreciones durante la fase progestacional (l l) . También es posible encontrar en el estroma en esta fase agregados de células linfoides que remedan foliculos y se tiñen para IgA, IgM o IgG, sin que parezca que tengan ninguna importancia en el sistema secretorio inmune local. FASE SECRETORA El diagnóstico de la fase de intervalo u ovulatoria (dia 15.°) puede hacerse ñnicamente cuando se tienen los datos clinicos de que se ha producido la ovulación y ante la presencia de una mucosa endometrial que presenta los cambios de la fase proliferativa tardia. Una vez que se produce la ovulación, bajo la influencia de la progesterona en un endometrio que ha sido preparado por el estradiol, el endometrio sufre una rápida diferenciación secretora. En aproximadamente el 5 por 100 de las mujeres normales, ñnicamente en algunos ciclos, se produce después de la ovula-

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ción una hemorragia superficial del estroma; clinicamente se manifiesta por dolor y hemorragia en la mitad del ciclo o Mittelschmerz. Sobre el dia 16.° del ciclo (DPO2) las células glandulares de la capa funcional presentan pequeñas vacuolas cilindricas en el citoplasmas basal, en un epitelio que está constituido por células altas con nñcleos seudoestratificados semejantes a los de la fase anterior. Estos cambios secretores se pueden producir como consecuencia ñnicamente de estimulos estrogénicos sin necesidad de ovulación, por lo que esta vacuolización subnuclear incompleta no se considera especifica de la ovulación. En el dia 17.° del ciclo (DPO3), cuando la aparición de vacuolas subnucleares de glucógeno se acompaña de nñcleos que se disponen en empalizada, es cuando se puede reconocer de forma cierta que se ha producido la ovulación (Fig. 4.3). Estos cambios se producen en todas las células que forman una misma glándula. La demostración de que el contenido de estas vacuolas subnucleares corresponde a glucógeno se realiza con las técnicas histoquimicas del PAS y del Carmin de Best. Con el microscopio electrónico el glucógeno aparece como particulas isodiamétricas de 20 a 30 mm de diámetro constituyendo particulas Beta (4). Las mitocondrias tienen un gran tamaño como consecuencia del aumento de demanda de energia en las células para la sintesis del glucógeno y la ovulación también se manifiesta a nivel ultraestructural por la aparición de un sistema de canales nueleolares formados por pliegues helicoidales de la membrana nuclear hacia los nucléolos. Estos canales, de los que se desconoce su significación funcional, se observan ñnicamente en mujeres en la fase postovulatoria (7). El dia 18.° del ciclo (DPO4) empiezan a aparecer vacuolas supranucleares, y entre el dia 19.° y 20.° (DPO5/6) se libera un producto secretorio rico en glicoproteinas y mucopolisacáridos hacia la luz glandular mediante un proceso de secreción

Figura. 4.4. DIa 20.” del ciclo (fase de secreción): se observa secreción acidófila intraluminal.

EL UTERO

Figura. 4.5. DIa 24.0: las arteriolas espirales son prominentes y aparecen a su alrededor grupos de células predeciduales.

apocrina (Fig. 4.4). El nivel máximo de secreción intraglandular coincide con el tiempo de implantación del blastocisto si se ha producido la fertilización el dia 21.° del ciclo (POD7). Tanto la sintesis de ADN como la división celular se dejan de producir el dia 19.° del ciclo al comienzo de la actividad secretoria apocrina. Las mitosis se inhiben por la elevación postovulatoria de la progesterona que antagoniza la acción del estradiol, a través de una enzima especifica para la progesterona, la 17 Bhidroxidehidrogenasa, que convierte el potente E2 en E, que es un estimulador débil del nñcleo de las células glandulares. La progesterona impide también que las células pasen a las fases premitóticas del ciclo (Gl-S). A partir del dia 20.°, aunque la morfologia de las células glandulares sigue siendo importante, son los cambios que se producen en el estroma los que permiten establecer de forma más exacta el dia del ciclo. Estos cambios se caracterizan por la aparición de edema (dias 20.°-23.°), arrollamiento de las arteriolas espirales (dias 22.°-25.°) y predecidualización del estroma (dias 22.°-25.°). Estas modificaciones están mediadas por las prostaglandinas PCP2 y PGF, cuya sintesis es estimulada por los estrógenos, e inhibidas por la acción de la indometacina y la progesterona (Fig. 4.5). Las concentraciones elevadas de estradiol que se producen en la fase luteal media aumentan la sintesis de la enzima ciclooxigenasa que es la responsable para la producción de PG que originan el aumento de la permeabilidad capilar y producen el edema máximo del estroma el dia 22 (DPO10). La PGE2 muy probablemente induce la actividad mitótica de las células vasculares y el aumento en la concentración perivascular de filamentos que se observan en el dia 22.° del ciclo en un endometrio postovulatorio. La proliferación endotelial da lugar al arrollamiento de

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las arteriolas espirales que originan los acñmulos vasculares que se producen en la porción más superficial de la capa funcional y que son fácilmente reconocidos en esta fase del ciclo mediante el estudio histológico (2). La existencia en el estroma de un incremento de la permeabilidad vascular y edema es requisito fundamental para las transformaciones predecidual de las células del estroma no comprometidas. Actualmente no se conoce bien la importancia que pueden tener otros péptidos en el origen de estos cambios, tales como la histamina, la bradiquinina y la serotonina. La predecidualización del estroma se inicia los dias 22.° y 23.° del ciclo (DPO 8-9) alrededor de las arteriolas espirales y los capilares de la capa funcional. Coincidiendo con esta transformación predecidual las glándulas muestran proyecciones epiteliales intraluminales denominados heléchos. Esta modificación se caracteriza microscópicamente por la transformación de los fibroblastos que tienen forma fusiforme en células hinchadas de aspecto epitelial con un aumento en el tamaño del nñcleo y del citoplasma. A nivel de la microscopia electrónica les faltan a estas células las caracteristicas ultraestructurales de las células epiteliales como presencia de tonofilamentos, luces glandulares o desmosomas; sin embargo presentan uniones de fisura (gap-]unction) compuestas por microtñbulos hexagonales que forman un sistema de canales abiertos entre las células que facilitan el intercambio de moléculas y electrólitos participando en la inhibición por contacto. Estas células poseen diferentes funciones metabólicas relacionadas con el embarazo o, si éste no se produce, con la ruptura menstrual del endometrio. Poseen propiedades fagocitarias y son capaces de digerir la colágena de la matriz extracelular. La transformación predecidual de la células de estromas que están situados bajo el epitelio superficial

Figura 4.6. DIa 28.0: Existen zonas de hemorragia y de necrosis.

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se produce el dia 25.° del ciclo (DPO11) dando lugar a la formación de la capa compacta. Durante los dias 26.° y 27.° (DPO) se produce la transformación predecidual de los 2/3 superiores de la capa funcional y las glándulas presentan arrollamiento con formación de papilas intraluminales. Durante estos dias se produce en el estroma la infiltración por neutrófilos y por granulocitos. Estas ñltimas células tienen un citoplasma eosinofilogranular y un nñcleo ñnico en forma de riñon. Con técnicas de inmunohistoquimica se demuestra que los granulos secretorios contienen relaxina, una hormona polipeptidica que activa el sistema colagenolitico que facilita la implantación del blastocisto o, si no se produce, la degradación del estroma menstrual. La presencia de detritus nucleares procedentes de células inflamatorias se puede observar fagocitado por las células glandulares en la de la capa funcional y en la basal en el dia 28.° del ciclo (3). FASE MENSTRUAL El periodo menstrual normal dura alrededor de 4 dias. Durante el mismo la mucosa endometrial degenera rápidamente y el 50 por 100 se expulsa durante las primeras 24 horas de la menstruación. Los dos tercios superficiales del endometrio muestran los dias 1.° y 2.° de esta fase un estroma colapsado y fragmentado: la ruptura de las glándulas que presentan exhaustación secretoria, procesos degenerativos en las células predeciduales y un infiltrado inflamatorio agudo y crónico que conduce a la involución, degeneración y necrosis de esta parte del endometrio. El mecanismo por el que se produce este proceso de degeneración se inicia durante la fase proliferativa en la que el estradiol estimula la formación de lisosomas primarios a partir del complejo de Golgi, tanto en las células epiteliales como en las del estroma y en las endoteliales. Durante la fase secretora temprana la progesterona estabiliza la membrana de los lisosomas y, coincidiendo con su caida, en el dia 25.° del ciclo tanto del estradiol como de la progesterona, éstas se desentabilizan y permiten la salida de las enzimas proteoliticas que contienen en su interior dando lugar a la autodestrucción tanto de las células glandulares como las del estroma y de las células endoteliales. La lesión de las membranas vasculares superficiales promueve los depósitos de plaquetas, de forma que estas alteraciones están mediadas por el sistema prostaglandina-tromboxano que origina mñltiples focos de necrosis isquémica. Además, el proceso de hinchazón aguda que sufren las células endoteliales de las arteriolas espirales contribuye añn más a la obstrucción vascular. Paralelamente se produce durante la fase secretoria tardia un incremento en la PGE2 y PGF2 que liberan enzimas proteoliticas de los lisosomas y contribuyen durante la menstruación a la presencia de la necrosis isquémica mediante la constricción de las arteriolas básales (5). El flujo menstrual está compuesto de tejidos autolisados mezclados con un intenso infiltrado de neutrófilos, hematies y enzimas proteoliticas. Dentro de estas ñltimas tiene gran importancia la presencia de plasmina que impide la coagulación de la sangre menstrual y facilita la eliminación de la capa funcional degenerada del endometrio (6). El control de la hemorragia menstrual se realiza por la vasoconstricción de las arterias básales y de las arterias arqueadas del miometrio. Durante los dias 2 y 4 la capa funcional se va desprendiendo gradualmente de la basal; este proceso se inicia en el fondo y se va extendiendo lentamente hacia el istmo. La descamación de la capa funcional es más marcada durante los dos primeros dias de la menstruacción, mientras que en los segundos predominan los procesos proliferativos a partir de la

CAMBIOS MORFOLOGICOS DURANTE EL CICLO MENSTRUAL

capa basal. La reepitelización se produce mediante la extensión del epitelio residual glandular sobre la superficie denudada y por profusión desde las regiones periféricas de la cavidad endometrial tales como el istmo o el ostium peritubal. Estos procesos proliferativos originan un nuevo epitelio superficial el dia 5.° del ciclo (6). La biodinámica del proceso de reparación de la mucosa está caracterizada por emigración de las células epiteliales seguida de su replicación. Las primeras células que inician este proceso de reparación son aplanadas y poseen abundantes microvellosidades en su superficie, filamentos intermedios, microtñbulos, y emiten prolongaciones pseudopódicas. Todos estos cambios dan lugar a la aparición de movimientos ameboides que son regulados por el adenosin ciclico monofosfato y se realizan por la interacción de los filamentos de actina con los de miosina de las membranas. El aumento del tamaño del nñcleo y de los nucléolos también contribuyen a facilitar la movilidad al incrementar la cantidad de ADN y ARN. Después de producirse la extensión epitelial inicial, la mitosis y la emigración operan simultáneamente consiguiendo la restauración de la continuidad del epitelio el dia 5.° del ciclo. Las células presentan un rápido incremento en la sintesis de ADN y un ciclo celular acortado, que permite un rápido turnover tisular. Los fibroblastos del estroma contribuyen de forma indirecta en el proceso de reparación del epitelio, muy posiblemente a través de su influencia estimulante de los factores del crecimiento y proporcionando el soporte estructural a las células epiteliales. Los agregados que se producen de células del estroma stroma balls durante el periodo de reparación en la fase menstrual son la mejor evidencia de cómo contribuyen estas células a este proceso y son una evidencia morfológica de esta fase. BIBLIOGRAFIA 1. Arronet GH, Berquist GA, Parekh MC et al. Evaluation of endometrial biopsy in the cycle of conception. Int J Fértil, 1973; 18: 220. 2. Espey L, Ben Halim I. Characteristics and control of the normal menstrual cycle. Obst and Gynecol Clinics of N America, 1990; 90: 275. 3. Ferenczy A. The endometrial cycle. En: Sciarra JJ (ed.). Gynecology and Obstetrics, vol. 5. New York: Harper & Row, 1981; 1-14. 4. Ferenczy A, Richart, RM. Female reproductive system: Dynamics of sean and transmission electron microscopy. New York: John Wiley & Sons, 1974. 5. Ferenczy A. Anatomy and histology of the uterine corpus. En: Blaustein ’s Pathology of the female genital tract. Springer-Verlag, 1987; 257-291. 6. King W, Greene GL. Monoclonal antibodies localize estrogen receptor in the nuclei of targetcell. Nature, 1984; 307: 745. 7. More IAR, Armstrong, EM, McSeveney D et al. The morphogenesis and fate of the nucleolar channel system in the human endometrial glandular cells. J Ultrastruct Res, 1974; 47-, 74. 8. Noyes RW. Normal phases of the endometrium. En: Norris HJ, Hertig AT, Abell MR (eds.). The uterus. Baltimore: Williams & Wilkins Co., 1973; 110-135. 9. Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy. Ferti Steril, 1950; 7:3. 10. Press MF, Goebl-Novsek, M, King WJ et al. Immunohistochemical assessment of estrogen receptor distribution in the human endometrium throughut the menstrual cycle. Lablnvest, 1984; 5/: 495. 11. EWynn RM. Histology and ultrastructure of the human endometrium. En: Wynn RM (ed.). Biology of the uterus. New York: Plenum Press, 1977; 341-376.

5 Descamación y regeneración del endometrio F. Nogales Ortiz y M. A. Herráiz MartInez Introducción. Material y Métodos. Resultados. Comentarios.

INTRODUCCION Solamente los antropoides, los primates y la especie humana poseen la complejidad vascular necesaria para permitir el fenómeno menstrual. Esta pérdida hemática tiene un significado fisiológico definido: es el fin de un ciclo genital y el comienzo de otro nuevo. La mucosa endometrial, edificada de modo adecuado para permitir la nidación, es destruida si la fecundación y ulterior implantación no se verifican. Dicha destrucción va seguida de la creación de una nueva mucosa adecuada para el mismo fin. Con estos hechos biológicos armonizan perfectamente los conceptos vertidos por Schróder (l 4 ) sobre el fenómeno menstrual, teorIa que ha sido de una gran eficacia para explicar la fisiologIa del ciclo y para interpretar la clInica de sus trastornos. Es lógico pensar que este edificio teórico, creado por Schróder (l4), es susceptible de modificarse y perfeccionarse. Desde 1913, fecha en que se dio a conocer dicha teorIa, se han efectuado grandes adquisiciones biológicas en este terreno, como el hallazgo de las hormonas ováricas y su acción sobre el endometrio, asI como el mejor conocimiento de la vascularización uterina en general y de su mucosa en particular. Por otro lado, la observación clInica histopatológica de los focos endometriósicos, junto con el estudio de los injertos y cultivo del endometrio en la cámara anterior del ojo del macacus rhesus, han venido a enriquecer nuestros conocimientos sobre el fenómeno menstrual. Actualmente no hay unanimidad de criterio sobre la teorIa de Schróder (l4) para explicar la menstruación, quien creyó que durante la menstruación se descama la mayor parte de la funcional del endometrio y el resto se elimina después, <<célula a célula»!, hasta quedar al desnudo la capa basal. La regeneración se verificarIa a expensas de esta ñltima (Schróder (14), Bohnen (4), Behrens (3)). Sin embargo, hay investigaciones, antiguas unas y recientes otras (Bartelmez (2)), que conceden mayor importancia al fenómeno de la descamación que al fenómeno de la involución de la mucosa uterina menstrual, produciéndose una importante regresión acompañada de una débil y mInima descamación. 63

EL UTERO

Bartelmez (2), efectuando investigaciones paralelas en la mujer y en la mona sobre ñteros obtenidos alrededor del momento menstrual, que estudió de modo minucioso, especialmente en lo que al comportamiento del retIculo se refiere, intenta deducir de ello la cantidad de mucosa descamada. La base de sus investigaciones está en considerar que la mucosa involuciona y pierde materia fundamental en el momento menstrual, haciéndose compacta y colapsada, semejando a la capa basal del endometrio en fase pregrávida. Por ello estudia el retIculo en todo el espesor endometrial, dividiéndolo segñn el grosor de las fibras reticulares en cuatro capas, designadas por nñmeros romanos. Con la menstruacción sólo se elimina la zona de fibras reticulares más finas, que comprende la capa I y parte de la II, y que corresponderIa a la compacta y a un débil estrato de la esponjosa. El resto de la mucosa uterina, con fibras reticulares más gruesas, se mantendrIa. A análogos resultados llega McLennan (l0) . Por el estudio histológico de 76 ñteros normales y patológicos observa que en la menstruación siempre queda una parte de la esponjosa conservada, de la que parte la regeneración el dIa tercero o cuarto del ciclo. Consideramos que para poder tomar parte de la discusión del fenómeno menstrual con conocimiento de causa, solamente existe un camino: el estudio sistemático de una colección de ñteros, adecuadamente obtenidos desde que se inicia la hemorragia hasta que la regeneración ha terminado. No es posible estudiar el fenómeno menstrual utilizando como materia fragmentos endometriales obtenidos por legrados-biopsia, por cuidadosos y extensos que éstos sean. Es preciso estudiar el endometrio menstrual in situ y sin traumatizar, previa una buena fijación: cualquier traumatismo inconveniente inutilizará la pieza operatoria a causa de la fragilidad de la mucosa uterina en este momento del ciclo. MATERIAL Y METODOS Para este trabajo hemos utilizado ñteros enteros, obtenidos mediante histerectomIa total, intervenciones practicadas durante los 6 primeros dIas del ciclo, adoptando todo género de precauciones para no traumatizar el órgano, tanto durante la operación como después de la misma. Inmediatamente después de la intervención, los ñteros obtenidos fueron introducidos en lIquido de Stieve (formol-ácido-acético) durante un espacio de tiempo de 24 a 36 horas, pasándolos a continuación a alcohol de 96o, en el que permanecIan de 15 a 20 dIas, transcurridos los cuales procedimos a la sección de la porción corporal del ñtero en 6 a 8 cortes transversales que proporcionaban un nñmero igual de rodajas que, previamente numeradas, pasaban a alcohol absoluto durante 36 horas, para ser finalmente incluidas en parafina. Los cortes obtenidos de cada una de estas inclusiones fueron teñidos con hematoxilina-eosina, carmIn de Best, PAS de Hotchkiss y McManus y fosfatasa alcalina de Gomori. En total, hemos obtenido, desde 1960, 28 ñteros menstruantes o en los dIas inmediatos al cese de la hemorragia; doce de estos ñteros han sido rechazados a causa del traumatismo sufrido por el órgano durante la intervención, que los hacIa inadecuados a nuestros fines. Por tanto, nuestro estudio se basa solamente en los dieciséis ñteros obtenidos en condiciones idóneas. Previamente a la intervención se efectuó un estudio clInico de cada caso, con objeto de conocer con exactitud el hábito menstrual. Los especImenes fueron obtenidos con el siguiente horario a partir del momen-

DESCAMACION Y REGENERACION DEL ENDOMETRIO

to en que se inició la hemorragia menstrual. A las 24 horas ...................... A las 36 horas ...................... A las 40 horas ...................... De 48 a 50 horas .................. A las 52 horas ...................... A las 56 horas ................... A las 58 horas ...................... A las 60 horas ................... A las 90 horas ................... A las 120 horas .................... A las 140 horas .................... TOTAL

4 casos 1 caso 1 caso 2 casos 1 caso 2 casos 1 caso 1 caso 1 caso 1 caso 1 caso

16 casos

Los casos de estas pacientes, por edades, fueron: 25-30 años ........................... 30-40 años ........................... 40-45 años ........................... 47 años .......................... TOTAL

4 casos 4 casos 8 casos 1 caso 17 casos

Los motivos de las intervenciones fueron: miomas subserosos, endometriosis, salpingitis, displasias cervicales, quistoma seroso de ovario, prolapso uterino, quiste wolfriano intraligamentario. RESULTADOS

Del estudio metódico de este material podemos deducir cómo se inician y terminan los procesos descamativos y regenerativos. Los cuatro casos que hemos estudiado de endometrio in situ de pieza obtenida entre las 2 horas a las 24 horas de iniciarse la menstruación mostraba que la mayor parte de la mucosa aparece intacta, estando en necrobiosis la cuarta parte más superficial, correspondiente a lo que conocemos por compactos y parte más superficial de la esponjosa. El estroma está desorganizado y los vasos trombosados. Hay extensas áreas de infarto hemorrágico con infiltración masiva de polinucleares en la zona en necrobiosis. Solamente ha sido eliminada una pequeña área de la mucosa y comprende la llamada compacta, permaneciendo casi Integra la esponjosa desgarrada y desflfecada. En dos de ellos aparece la mucosa parcialmente desprendida en bloque, dentro de la cavidad uterina, quedando claramente visible que la parte profunda de la mucosa es de morfologIa secretora sobre la muscular (Figs. 5.1, 5.2 y 5.3). En los endometrios posteriores a las 36 a 50 horas de iniciarse la hemorragia menstrual la descamación comprende la parte superficial de la mucosa, que aparece

EL UTERO

Figura 5.1 (A y B). Este espécimen corresponde a un corte de ütero tomado a las dos horas del comienzo de la menstruación. La compacta y parte de la esponjosa aparece desorganizada, en contraste con el resto de la mucosa, que se mantiene. AquI está bien definido lo que permanece vital de lo que está en necrobiosis y se ha de descamar (Nogales ef al., en Obstetrics and Gynecology, vol. 51, 1978; 259-264).

ulcerada y desflecada. Esta descamación no es uniforme, ni sucede con sistemática, sino de modo arbitrario, con mayor pérdida de tejido en unos lugares que en otros, sean éstos del fondo uterino o partes bajas de la cavidad corporal, e incluso en un mismo corte circular se observan lugares en los que la mucosa se mantiene casi Integra, en tanto que en otros la descamación profundiza tanto que pone al descubierto la musculatura. Como término medio, ha descamado la llamada compacta y parte variable de la esponjosa, dejando una superficie descamada muy irregular con prominencias y depresiones, en armonIa con la cantidad de mucosa descamada. La parte esponjosa no descamada muestra las glándulas colapsadas, pero revestidas por un epitelio secretorio en el que se detecta débil tinción de glucógeno o intensa de la mucina intraglandular. La mal llamada <basal» está reducida a un quinto del espesor de la mucosa. La totalidad del estoma está retraIdo y atravesado por leucocitos polinucleares. En estos endometrios, en los que la descamación añn no ha terminado por quedar pequeños fragmentos de mucosa en necrobiosis, se advierte, sin embargo, el comienzo del proceso de regeneración del nuevo epitelio de revestimiento. Las boquillas de las glándulas desgarradas que aparecen en la superficie de la funcional (Fig. 5.4) muestran, ya a las 36 horas, los primeros signos de la proliferación regenerativa mostrando un epitelio en forma de masas celulares sincitioides, de protoplasmas eosinófilos, provistos de nñcleos ovales o ligeramente irregulares, hacien-

DESCAMACION Y REGENERACION DEL ENDOMETRIO

Figuras 5.2 y 5.3. Endometrio correspondiente a un ütero menstruante en Ias horas 20. y 24. después deI momento menstruaI. La compacta es eIiminada en union deI tercio superior de Ia esponjosa y se mantiene eI resto de Ia misma en union de Ia xmaI IIamada basaI» deI endometrio, que no es pro- Iiferativa sino secretora, como puede demostrarse en ambas fotografIas en sus partes profundas de Ia esponjosa. No hay tal basal diferenciada en las Figuras 5.2 y 5.3. Lo que IIaman basaI es Ia parte profunda de Ia esponjosa coIapsada y retraIda que se mantiene tras Ia regeneracion (NogaIes ef al., en Obstetric and Gynecology, voI. 51, 1978; 259-264).

do contraste con el que reviste el fondo de las glándulas, que no altera su morfologIa normal de glándula secretoria regresiva. En el preparado correspondiente a las 48-50 horas, la descamación ha terminado; la regeneración del epitelio de superficie es muy activa, no quedando reducida la proliferación celular sólo a los cuellos glandulares, sino que el epitelio de regeneración repta sobre la superficie cruenta, trepando sobre los accidentes que va encontrando, bien sean tejidos desgarrados o coágulos hemáticos, buscando reunirse con el epitelio en progresión de otras desembocaduras glandulares próximas (Fig. 5.5). Este epitelio de regeneración que reviste la superficie ulcerada del endometrio es aun más densamente celular que lo era en el cuello de las glándulas rotas. Es de tipo cilindrico alto, con protoplasmas claros y lImites protoplasmáticos definidos. Sin embargo, en observaciones que hemos efectuado en especImenes obtenidos por legrados instrumentales, efectuados a causa de hemorragias rebeldes, aparece como una masa cordonal sincitioide (Fig. 5.10) debido a que las células se colocan densamente, en lIneas irregulares, sin membrana propia que las limite del estroma, apareciendo en los cortes más o menos oblicuos, como amontonamientos de nñcleos en desorden, no reconociéndose con nitidez sus lImites protoplásmicos. En este endometrio hemos podido advertir alguna mitosis aislada y excepcional, localizada en el epitelio regenerado de la superficie, preferentemente, en el del cuello de las glándulas. El resto de las glándulas de la funcional están colapsadas, conservando su aspecto secretorio, con restos de secreción de glucógeno y mucina, incluso en glándulas sobre el mñsculo. El estroma está igualmente retraIdo, es denso y está infiltrado por células inflamatorias, mostrando gran semejanza con un tejido de granulación en su parte más superficial. Los ovillos de vasos espirales llegan hasta la superficie y constituyen pivotes en los que se apoya el retIculo del estroma, dando gran solidez a la estructura del endometrio ulcerado en regeneración. Por otra parte la llamada <capa basal» aparece alejada de la superficie de regeneración.

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Figura 5.4 (A y B). Endometrio correspondiente a un ütero menstruante a las 36 horas. La parte superficial de la mucosa ha sido eliminada y ya se inicia el proceso de la regeneracion. En B el epitelio regenerante prolifera desde una boquilla glandular expandiéndose en la superficie del estroma proximo (Nogales eI al., en Obstetrics and Gycology, vol. 51, 1978; 259-264).

En los cinco especImenes estudiados entre las 50 y 60 horas se observa que la descamación se ha verificado de modo irregular en los distintos niveles de los grandes cortes practicados en los ñteros. La regeneración superficial progresa rápidamente, reepitelizando entre 1/2 y 3/4 de la superficie descamada. Esto tiene lugar sin sistemática de modo semejante a como sucedió la descamación, pudiendo apreciarse en unos casos que la regeneración está casi terminada en el fondo de la cavidad uterina y muy retrasada en los tramos inferiores, y en otros casos se da el fenómeno contrario (Fig. 5.6). La regeneración se muestra como un fenómeno arbitrario e individual, variable de un caso a otro, y en un mismo caso de una parte a otra del órgano. Una excepción a la descripción que llevamos hecha del fenómeno de descamación y regeneración es la del espécimen nñmero 22.590, correspondiente a una mujer de 28 años, operada a causa de endometriosis ovárica (Fig. 5.7). El ñtero le fue extirpado a las 58 horas de iniciarse la hemorragia menstrual. Se diferenciaba el fenómeno de la descamación a causa de que ésta estaba retrasada y el tipo de necrosis no era por necrobiosis sino necrosis por coagulación, pudiéndose observar distintos estadios de este tipo de necrosis. AsI, existen zonas necrosadas en estadio incipiente que comprenden la compacta y parte superior de la esponjosa que se mantiene in situ. En otros lugares, la parte necrosada está hinchada por inhibición, sin estructura y en vIas de eliminación. En el punto de contacto de esta parte necrosada con la sana se produce por debajo un plano de clivaje por el que se desliza el epitelio de regeneración que procede de las boquillas glandulares prolifera-

DESCAMACION Y REGENERACION DEL ENDOMETRIO

Figura 5.5. Endometrio correspondiente a un ütero menstruante a las 48-50 horas. La superficie desgarrada está parcialmente revestida por el epitelio de regeneracion. Notese como la cubierta regenerada está reducida a solo una cuarta parte de la superficie cruenta (flechas). (Nogales eta!., en Obstetric and Gyneco!ogy, vol. 51, 1978; 259-264).

das. Este epitelio aisla la parte necrosada de la parte de tejidos vitales. En otros lugares se ha descamado la parte necrosada y está en reepitelizacion activa o reepitelizada. Este endometrio era secretor de glucógeno que aparece ostensiblemente teñido, tanto por el carmIn de Best como por el PAS, en la parte esponjosa y en muchas glándulas básales. Entre las 60 y las 90 horas, esto es entre los dos dIas y medio a tres dIas y medio, el endometrio termina de modo casi total la regeneración, quedando mInimas áreas sin epitelizar. A causa de que la descamación fue irregular, el contorno interior de la mucosa de la cavidad uterina muestra una silueta mamelonada (Fig. 5.8). En las glándulas se pudo demostrar indicios de secreción de glucógeno. A las 120 horas el endometrio está totalmente regenerado y en fase proliferativa. Hay una capa basal y otra funcional, esta ñltima bien desarrollada. El epitelio de superficie es cilindrico bajo, de protoplasma basófilo. Los tubos glandulares son rectos y revestidos por un epitelio de estimación muy desigual, ya que en algunos lugares es cilindrico bajo casi cñbico, con indicios de secreción de material mucinoso, mostrando mitosis aisladas; algunas células inflamatorias lo atraviesan y pasan a las luces glandulares. Por el contrario, en otros lugares, las glándulas presentan un epitelio cilindrico bajo, de buena apetencia por los colorantes básicos y muy densamente poblado (Fig. 5.9). Morfológicamente, el estroma corresponde al del ciclo anterior, es regresivo y

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Figura 5.6 (A, B y C). Endometrio correspondiente a un ütero a las 50-60 horas de iniciada la menstruacion. En A se observa un endometrio de morfologIa secretora hasta la basal que ha descamado la compacta y parte de la esponjosa. La superficie descamada es irregular. El corte es oblicuo y comprende (flecha) partes papilares de la mucosa cortadas de través cuyo estroma está revestido por epitelio pálido de regeneracion. En B y en C, a gran aumento, se observa el epitelio de regeneracion originado en los cuellos glandulares. El resto de la glándula no sufre modificación proliferativa alguna (Nogales et al., Gynakologische Rundschau, vol. 7, 1969; 292-312.

está en depleción. AquI las mitosis son menos frecuentes que en el epitelio regenerado de la superficie y el epitelio de las glándulas. Los vasos espirales regresivos se ven tanto en la funcional como en la basal. A las 140 horas el endometrio no difiere en su morfologIa del anteriormente descrito. Las mitosis son frecuentes tanto en el epitelio de superficie como en el epitelio de los tubos glandulares. Son menos frecuentes en las células del estroma. COMENTARIO Nuestras primeras observaciones acerca de la regeneración del endometrio se remontan al año 1950 y fueron efectuadas en trozos biópsicos y productos de legrados tomados al azar en los primeros dIas del ciclo. Estos endometrios eran teñidos de forma rutinaria por hematoxilina-eosina y carmIn de Best; eventualmente utilizamos el método del PAS. En ellos hicimos las siguientes observaciones: 1. El epitelio glandular conserva la morfologIa secretora en estos primeros dIas del nuevo ciclo. 2. En algunas glándulas, no en todas, pudimos observar glucógeno positivo entre los dIas tercero y sexto del ciclo. 3. El epitelio glandular no ofrece igual densidad celular en todas las glándulas, sino que, en muchas de ellas, las hileras celulares se aflojan por disminución

DESCAMACION Y REGENERACION DEL ENDOMETRIO

Figura 5.7 (A, B y C). Endometrio tras las 58 horas del comienzo de la hemorragia menstrual. La descamacion fue irregular. El endometrio muestra secrecion con glucogeno positivo. Este caso se diferencia del resto a causa de que la necrosis es por coagulacion y no por necrobiosis. En A se observa el endometrio necrotico en la superficie y en B como la regeneracion tiene lugar en la superficie del endometrio vital que está por debajo. En C la superficie irregular de la funcional está cubierta por epitelio de regeneracion (Nogales etal., Gynakologische Rundschau, 1969; vol. 7, 292-312).

del nñmero de células e incluso habIa fallos o huecos que denunciaban la desaparición de las mismas. 4. Al mismo tiempo hallamos mitosis de renovación del epitelio en tubos glandulares cuyas células tenIan glucógeno positivo e incluso encontramos células en mitosis cuyos protoplasmas estaban cargados de glucógenos. Esto fue para nosotros una sorpresa, ya que considerábamos que el grado de diferenciación funcional alcanzado por las células era incompatible con los fenómenos de reproducción celular. Del estudio de este material biópsico sacamos entonces la conclusión de que la regeneración se habIa efectuado a expensas de la capa funcional, que no habIa sido totalmente eliminada, renovándose sus células glandulares a partir de nuevas divisiones de las células glandulares que persistIan y que antes habIan sufrido la transformación secretora. Después de esta observación hicimos otras en la revisión de 70 endometrios tuberculosos diagnosticados en los 10 primeros dIas del ciclo y que procedIan de 1.011 casos diagnosticados de tuberculosis genital. En esta revisión pudimos hallar trozos de la funcional persistente sembrada de viejos tubérculos; en ella las células del estroma mostraban estigmas de la transformación progestacional correspondiente al ciclo pasado. Como el tubérculo necesita por lo menos 15 dIas para su desarrollo y asienta de modo preferente con la funcional, no ofrecIa duda catalogar como esponjosa retraIda a estas partes de la mucosa cuyas glándulas presentaban morfologIa secretora. Por esto dijimos al principio que para objetivar estas pesquisas en relación con

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Figura 5.8. Endometrio tras las 60 horas del comienzo de la hemorragia menstrual. Se observa avanzada regeneracion con revestimiento casi completo por epitelio eosinofilo de la superficie, que tiene aspecto papilar (Nogales et a!., en Obstetrics and Gyneco!ogy, 1978; vol. 51, 259-264).

la descamación y regeneración del endometrio era necesario el estudio del endometrio in situ en ñteros enteros, extirpados en los diez primeros dIas del ciclo. Sin embargo, la obtención de estos ñteros es muy difIcil. Por una parte, las mujeres ofrecIan en aquellos tiempos resistencia a ser intervenidas quirñrgicamente en este momento del ciclo; por otra, sólo son ñtiles aquellos ñteros que no presentan alteraciones patológicas que puedan perturbar los fenómenos de descamación y regeneración. Como consecuencia del estudio del material pudimos demostrar que la descamación comprende una parte de la funcional, variable en cuantIa de unos casos a otros, y en un mismo caso, de un lugar a otro dentro de un mismo ñtero. Esto hace que seamos cautos en generalizar, ya que puede conservarse casi Integra la mucosa en unos lugares, con sólo descamación de la parte más superficial (compacta y parte superior de la esponjosa), y en otros profundizar tanto la descamación que comprenda la mayor parte de la funcional, e incluso en algunos lugares puede dejar al descubierto la muscular. Esto es excepcional. La norma es que, sobre la basal, quede una parte más o menos importante de la esponjosa, a expensas de la cual se verifica después la regeneración. La mucosa está en algunos ñteros muy disminuida en su espesor a causa de la depleción de las células, el colapso glandular y la retracción del estroma. Esto da la errónea impresión de que la mucosa ha descamado hasta la muscular. El estudio histoquImico descubre indicios de secreción en las glándulas que persisten, con vasos espirales retraIdos y estroma con estigmas progestacionales.

DESCAMACION Y REGENERACION DEL ENDOMETRIO

Figura 5.9. A las 120 horas del comienzo de la hemorragia menstrual. La superficie endometrial aparece revestida por un epitelio proliferativo, y cómo se llama xbasal» a la parte de la funcional colapsada y retraIda que queda tras el proceso de regeneración (Nogales et a!., Gynako!ogische Rundschau, 1969; vol. 7, 292-312).

Figura 5.10. Paciente de 40 años de edad que fue legrada por metrorragia, obteniéndose escaso material. Endometrio está estructurado por un estroma infiltrado por células inflamatorias que envuel- ven a un epitelio de regeneración claro, eosinófilo y vacuolado, que semeja a un xplasmodium». Se observa una mitosis en el epitelio de regeneración (Nogales eta!., Gynako!ogische Rundschau, 1969; vol. 7, 292-312).

Con ello llegamos a la conclusión de que la regeneración se inicia prontamente, alrededor de las 38 horas (posteriormente hemos podido ver epitelio de regeneración en una biopsia tomada <a las 28 horas! del ciclo); lo hace a partir de las boquillas glandulares de las glándulas rotas, por acusada proliferación de sus células, lo que diferencia a esta parte de la glándula del resto de la misma. Este epitelio proliferado desborda la luz glandular y se exterioriza sobre la superficie cruenta, trepan-

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do sobre sus accidentes. Por este motivo, la mucosa regenerada de los primeros dIas del ciclo no tiene, en general, una superficie nivelada, sino papilar o mamelonada, con surcos profundos y prominencias. Normalmente, este epitelio de regeneración de la superficie endometrial no se comporta, morfológicamente y funcionalmente, de igual modo en todos los casos. Lo más frecuente es que sea cilindrico alto, pálido y eosinófilo, vacuolado, conteniendo muchas veces glucógeno y situando sus nñcleos básales en empalizada y otras veces, pocas, es por el contrario cilindrico bajo, de protaplasma basófilo y nñcleos ovales, más pequeños, situados en el centro de las células o ligeramente básales o masas celulares sincitioides. Entre ambos tipos puede observarse toda una gama morfológico-funcional, que relacionamos con las condiciones endocrinas que determinan la mayor o menor vitalidad de cuerpo amarillo regresivo, que hemos podido detectar a lo largo de esta investigación. En las biopsias tomadas en caso de metrorragias persistentes es, a veces, tan lujuriosa la proliferación del epitelio de regeneración, que da origen a imágenes bizarras, caprichosas, que pueden hacer pensar en un carcinoma. En estos casos, cuando se legra, se extrae escasa cantidad de productos que está formado principalmente por tejido hemático y epitelio de regeneración, en forma de masas cardonales sólidas, densamente celulares, pálidas y eosinófIlas, que generalmente recubren papilas del estroma sin hallar una membrana propia que los separe. En estos casos los nñcleos pueden ser gruesos, hipercromáticos y de contornos irregulares (Fig. 5.10). AsI como en el epitelio de regeneración normal no hemos hallado mitosis, salvo al principio, por el contrario, en productos de legrados en casos de metrorragias persistentes hemos podido hallar (recientemente en un caso de metrorragia inveterada) gran nñmero de divisiones directas. Creemos que este hallazgo aclara el mecanismo por el cual se produce la proliferación del epitelio de regeneración en los endometrios regenerados segñn el mecanismo normal, en el que las mitosis son poco frencuentes. La reepitelización de la superficie cruenta sucede con más rapidez en aquellos ñteros, en partes del ñtero, en los que la descamación ha sido económica y, por consiguiente, ha permanecido sin descamarse la casi totalidad de la funcional, que en aquellas otras partes en que la descamación ha sido más profunda. Al verificarse la regeneración cae el epitelio regenerado desde la superficie más elevada hasta la depresión más profunda, en forma de cascada. La descamación, tal como la describe Schroder, no ha sido comprobada por nosotros. Segñn Schroder (14) y su escuela, se pueden apreciar dos fases en la descamación: 1. Desprendimiento de la compacta. 2. Disolución de la esponjosa, quedando la basal cubierta por un resto de esponjosa, más o menos necrótica. Estos restos de la funcional se van después a desprender <célula a célula» (Schroder (14), Bohnen (4), Behrens (4)). Por el contrario, lo que nosotros observamos es que la basal queda muy alejada de la superficie de regeneración. Sobre el mñsculo uterino queda conservada una parte importante de la funcional. Que las glándulas que persisten pertenecen a la esponjosa lo denuncia su morfologIa; además, en muchos casos, hemos podido observar restos de la pasada función, evidenciándolos con el método PAS y el carmIn de Best. En sIntesis, que la tal basal es un <ente» aceptado porque al retraerse la muco-

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sa desgarrada deja una significativa mucosa densa diferente en la nueva mucosa regenerada y en la que nunca hemos observado actividad proliferativa, además de estar muy alejada de la superficie regenerante. Por otra parte, el concepto clásico de lo que se entiende por la basal, tal como hoy está establecido, es un concepto vago e impreciso. Parece como si se tratase de una parte glandular ajena al resto de la misma mucosa regenerante y que la continza en la funcional, cuando en realidad se trata de un tramo de la misma glándula. Es decir, la glándula constituye una unidad morfológica y funcional en toda su longitud con idéntica estructura, pero adaptada en su base a condiciones ambientales más desfavorables. Esta parte basal de las glándulas goza de las mismas actividades que aquella parte de la glándula que se halla situada en la parte superficial de la esponjosa. Nosotros hemos visto con frecuencia en su epitelio glandular secreción débil, pero evidente, de glucógeno y mucina. Por ello creemos que el concepto de basal en la mucosa uterina debe ser revisado. Es indudable que al estar embutida en un estroma de gruesas fibras colágenas, con fibrillas de doble diámetro que las de la funcional y con mallas apretadas (Bertelmez 2), y peor vascularización, motiva peor oxigenación y nutrición, y por ello es causa de que la función secretora sea poco activa y pase desapercibida. En ninguno de nuestros casos hemos hallado actividad proliferativa de la tal basal durante la regeneración, como creIa Schróder (14). Sin embargo, no cabe duda de que, en circunstancias patológicas, como son las metrorragias continuadas, los legrados repetidos y el puerperio, estas glándulas situadas en la basal del endometrio son capaces de regenerarlo, al igual que lo hacen las de funcional, puesto que goza de todas sus propiedades, incluso la secreción. Pero, por los motivos antes expuestos, es de presumir que reciba más difIcilmente los hormonas ováricas, lo que motiva que sea más lenta y difIcil la regeneración a expensas de la basal como se deduce del examen de las mucosas más profundamente descamadas, tanto en los ciclos normales como en la regeneración durante el puerperio, que también ha sido investigado por nosotros. Esta es la ñnica concesión que puede hacerse a la explicación que da la escuela de Schróder (14) al fenómeno de la regeneración, pero descartando el contenido especIfico de su papel en la regeneración como <tal basal» con misión especIfica en la regeneración. Recientemente, Baggish y Woodruff (1) vuelven a resucitar la suposición teórica de que al menos una parte del epitelio de la mucosa uterina es regenerado por metaplasia a partir de las células superficiales del estroma. Tal tipo de regeneración está tan lejos de lo que nosotros hemos observado que no.creemos que merezca ser ni siquiera comentada tal teorIa. Por lo demás, rechazamos la introducción de este nuevo error. Lo que sI nos preocupa en relación con el fenómeno de descamación y regeneración (que de modo tan dispar se manifiesta morfológica y funcionalmente, de unos a otros casos) es cuánto tiempo persiste la actividad funcional del cuerpo amarillo en regresión desde que comienza la menstruación, por otra parte responsable de la función secretora de glucógeno por el endometrio. Indicios de su supervivencia hasta más allá de la menstruación los tenemos en algunos casos en los que hemos podido detectar la función secretora de glucógeno en mucosas hasta el quinto y sexto dIa del ciclo, siendo curioso ver cómo el epitelio regenerado de superficie y la parte más superficial de las glándulas, que han sufrido mayor actividad reproductiva, son las partes que selectivamente segregan, frente al reposo funcional del resto de la mucosa.

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Este trabajo ha merecido a la redacción de la revista Obstetrics and Gynecology un interés especial, honrándonos con un comentario editorial por el editor John W, Greene (9), en el mismo nñmero de la revista, quien en sIntesis muestra cómo la regeneración ha sido objeto de un desacuerdo entre los distintos investigadores. Los estudios morfológicos en animales (primates) concuerdan en que los signos de reparación son evidentes tres horas después de la descamación superficial del endometrio y que la regeneración en que queda cubierta la superficie endometrial se completa en tres dIas. McLennan y Rydell ( l l ) sugieren que la regeneración del endometrio se origina a expensas de la superficie endometrial y que la regeneración comienza el dIa tercero del ciclo, y en el quinto dIa queda cubierta toda la superficie endometrial. Ferenczy (7), utilizando la microscopIa electrónica, con mInimas partes del endometrio, dice que la reparación del endometrio sucede de modo independiente a las hormonas que estimulan el ciclo, esto es, que sucederIa como la regeneración de la epidermis. Greene (9) dice: <Es inusual la escasa atención que se ha dedicado al proceso de descamación y regeneración del endometrio durante la menstruación>. El estudio de Nogales et al. demuestra que la descamación y la regeneración coexisten. Nogales ha podido detectar epitelio de regeneración en biopsia tomada a las 28 horas de iniciada la menstruación, aunque en las piezas operatorias no las ha visto hasta las 36 horas. La completa regeneración ocurre a las 140 horas de iniciada la menstruación. Subraya Greene su concordancia con lo investigado por Nogales et al.: <Their findings can have important implications regarding hormonally induced endometrial changes>. Subrayamos que en el material por nosotros examinado no hemos confirmado la antigua creencia de Schróder<l4) de que hay una basal y una funcional, ya que la actividad secretoria de la supuesta basal ha sido visualizada por nosotros en un gran nzmero de piezas operatorias y en microscopIa (Figs. 5.1, 5.2 y 5.3). Por otra parte, la basal se encuentra muy alejada de la superficie de regeneración, manteniendo siempre encima una parte importante de la esponjosa, más o menos colapsada. No hemos observado fenómenos proliferativos de ningñn tipo en la tal basal, por lo que este concepto debe ser abandonado en su papel de parte resei~vada para la regeneración de la mucosa uterina. Por supuesto, es cierto que la parte más profunda del endometrio, la próxima a la muscular, tiene un retIculo de fibras más gruesas, que lo hace más compacto y peor vascularizado que la superficie, y con ello con peores caracterIsticas para que pueda ofrecer un papel en la regeneración, frente a la superficie de la mucosa que está más ramificada, y por ello más vascularizada, e incluso con capilares sin revestimiento endotelial, en medio de un retIculo más fino, de amplias mallas, muy sensibles a los cambios vasculares de congestión y hemorragia y por consiguiente en estado óptimo no sólo para descamar sino también para la regeneración. BIBLIOGRAFIA 1. Baggish MS, Pauerstein CH, Woodruff JD. Role of stroma in regeneration of endometrial epithelium. Am J Obstet Gynecol, 1967; 99: 459-465. 2. Bartelmez GN. The phases of menstrual cycle and their interpretation on terms of pregnancy cycle. Am J Obstet Gynaekol, 1957; 74: 931-955.

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3. Behrens H. Histologische studien amd Endometrium ais grundiagen klinischer Diagnostik. Leipzig: George Thieme, 1956. 4. Bohnen P. Wie weit das Endometrium bei der Menstruation abgestossen. Arch Gynaekol, 1927; 129: 459-473. 5. Dallenbach-Hellweg G. Histopathology of the endometrium. New York: Springer-Verlag, 1971. 6. Drury RAB, Wallington EA. Carletons histological technique. Fourth edition. New York: Oxford University Press, 1967. 7. Ferenczy A. Studies on the cytodynamics of human endometrial regeneration. I. Scanning electr贸n microscopy. Am J Obstet Gynecol, 1976; 124: 64-74. 8. Ferenczy A. Studies on the cytodynamics of human endometrial regeneration. II. Transmission electr贸n microscopy and histochemistry. Am J Obstet Gynecol, 1976; 124: 582-594. 9. Greene JW. Editorial Comment. Obstetrics Gynecology, 1978; 57: 357-358. 10. McLennan CE, Rydell AH. Extent of endometrial shedding during normal menstruation. Obstet Gynecol, 1965; 26: 606-617. 11. Newton CD, Abell MR. Iatrogenic fetal implant. Obstet Gynecol, 1972; 40: 686-691. 12. Nogales F, MartInez H, Parache J. Abstossung und Wiederaufbau des menschlichen Endometrium. Gynaeckol Rundsch, 1969; 7: 292-312. 13. Nogales F, Puerta J, Nogales JR F. The normal menstrual cycle. Obstetrics Gynecology, 1978; 58: 259-264. 14. Schr贸der R. Anatomische Studien zur normalen und pathologischen. Physiologie des menstrual Zyklus. Arch Gynaeckol, 1915; 104: 27-103. 15. Vellios F. Endometrial hyperplasias precursors of endometrial carcinomas. En: Sommers (ed.). Pathology Annual. New York: Appleton Century Crofts, 1972; 212-214.

6 BiologIa molecular del endometrio J. Botella Llusiá Introducción. Receptores hormonales en el endometrio. Enzimas. Inhibidores de enzimas. Factores de crecimiento. Inhibidores de los factores de crecimiento. Factores vasoactivos. Citoquinas. Prostaglandlnas. ProteInas endometriales. cForma hormonas el endometrio?

INTRODUCCION En los capItulos 4 y 5 de esta obra se han estudiado los bien conocidos patrones morfológicos del endometrio durante el ciclo y la menstruación. Durante muchos años nuestros conocimientos de esta importante mucosa permanecieron en el área de la morfologIa. Los efectos hormonales -tan importantes- se describIan sólo bajo su aspecto histológico. Sin embargo, poco a poco se ha ido descubriendo que el endometrio, como albergador del embarazo, es asiento de importantIsimos fenómenos bioquImicos. Estos se desenvuelven en cuatro planos sucesivos: 1. El ciclo determina un tejer y destejer, como tela de Penélope, que requiere una importante base molecular (hormonas y receptores, factores de crecimiento, factores vasoactivos, etc.). 2. El endometrio tiene que estar preparado para la nidación, lo que requiere una capacidad especial para atraer y nutrir al huevo. 3. Esta nutrición requiere que el endometrio se transforme en un órgano nutricio: la decidua, que actña como base placentaria o placenta materna durante toda la gestación. Pero al mismo tiempo debe crear un espacio inmunotolerante sin el cual el huevo, que es, como bien se sabe, un alloinjerto, serIa inmediatamente rechazado. 4. Por fin, llegado el parto, el endometrio convertido en decidua es un factor fundamental en su iniciación. En los párrafos que siguen vamos a desarrollar estos aspectos fundamentales, sólo en su preparación pregravIdica, y, claro es, dejaremos para el CapItulo 11 la descripción de los cambios gravIdicos propiamente tales, es decir, la fisiologIa de la decidua. RECEPTORES HORMONALES Desde hace casi tres cuartos de siglo sabemos cómo los esteroides ováricos gobiernan el ciclo endometrial y más tarde la implantación y la decidualización; pero 79

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los datos antiguos eran puramente morfológicos. Sólo en los ñltimos diez años hemos aprendido a conocer el mecanismo de esta acción hormonal. Aunque aparentemente el endometrio es sólo un órgano diana esteroideo, contiene también receptores a hormonas proteicas (37, 66). Veremos, por tanto: A) Receptores a esteroides. B) Receptores a hormonas protefnicas. A) Receptores a hormonas esteroideas Los esteroides, en el caso del endometrio los estrógenos y la progesterona, interaccionan con receptores citoplásmicos (R) (Fig. 6.1). Estos receptores están presentes en el endometrio en forma inactiva asociados a la llamada HSP-90 (Heat Shock Protein 90). Cuando la hormona H interacciona con el HSP-90, éste se disocia (37) y el nuevo complejo HR entra en el nñcleo y se une al ADN, de donde resulta la activación de este ñltimo y la transcripción en ARN que subsiguientemente es procesado como ARN mensajero (ARNm) (Fig. 6.2) y devuelto al citoplasma, donde se traduce en proteInas. La familia de los receptores esteroides en el endometrio se compone de receptores estrogénicos (ER), receptores a la progesterona (PR) y receptores a los glucocorticoides (GR). Todos ellos forman una familia en la que se incluyen también los oncogenes V erb-A y C erb-A. Este parentesco es importante porque explica la estrogenodependencia del cáncer de endometrio (véase CapItu-

Figura 6.1. Acción del estradiol sobre el endometrio. El estradiol (E2) es transportado por la sangre unido a la proteIna ligadora de esteroides (Steroid Hormone Binding Globulin, SHBG). Esta, en contacto con la célula endometrial (célula diana), libera el E2 que es captado en el citosol de la célula endometrial por un receptor R. Este suelta la E2 en el nücleo donde induce la expresión de un ARN mensajero (ARNm). Pero antes de entrar en el nücleo, parte del E2 es destruido por una enzima: la estradiol dehidrogenasa, que es activada por la progesterona.

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Figura 6.2. Mecanismo de los receptores estrogénicos a nivel de la célula endometrial. El estradiol atraviesa fácilmente la membrana y llegado al citoplasma se liga a una primera molécula receptora 8 S que no es capaz de atravesar la carioteca. Pero para hacer tal cosa el E2es transferido a una segunda proteIna (quizá intranuclear) 5 S que le entrega a la masa cromatInica donde ejerce una acción activadora que determina la transcripción de un ARN mensajero que actüa sobre los ribosomas del citoplasma, determinando la sIntesis de proteInas. El E2 ligados a 8 S tiene también acciones citoplásmicas directas, sin pasar por el ADN (segün J. Botella Llusiá y J. A. Clavero Nüñez, Tratado do ginocologia, Ed. Madrid, DIaz de Santos, 1993, pág. 49).

lo 19) y explica también la acción antioncógena de la progesterona (24). El receptor de cortisol es también antagonista de los referidos oncogenes (62). Los receptores estrogénicos han sido los más estudiados (67, 69, 78), y desde luego tiene una máxima concentración en la primera mitad del ciclo (14), asI como, en cambio, los de progesterona son más abundantes en la segunda mitad (26). Hay grandes variaciones individuales en la concentración tanto de ER como de PR (11), y en algunos estados patológicos, como metrorragias funcionales e hiperplasias, los ER están aumentados (25), mientras que una disminución puede causar amenorrea (11). Los receptores de progesterona han sido también estudiados más recientemente (10, 51), y se ha podido determinar su expresión genética . Batista et al (3). Han visto que hay insuficiencias progestativas con niveles plasmáticos de progesterona normales. Es decir, insuficiencias de la fase secretoria endometrial, sin insuficiencia del cuerpo amarillo. Este fenómeno lo habIamos descrito nosotros y Moricard hace ya muchos años, como <metrosis de receptividad>. Son déficit de RR Parece ser que el mecanismo de acción del RU-486 (Mifepristona) es interferir con el PR (53). B) Receptores a hormonas protelnicas Aunque no se sabe que la hCG y la LH tengan acción directa sobre el endometrio, se han encontrado receptores a estas dos proteInas (66) y también a la hGH (38). No se sabe bien qué función puedan tener. Tales receptores no aparecen en la fase proliferativa, pero sI en la secretoria (37). En el embarazo, aunque no fuera de él, la

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hGC estimula la formación de prolactina en la decidua (véase CapItulo 11). A su vez, la PRL frena la secreción de hCG en el corion. Giudice (37) cree que se trata de un mecanismo de feedback corto. La significación del aumento de hGH está ligada a la acción de los factores del crecimiento, que en un párrafo ulterior de este capItulo vamos a estudiar. ENZIMAS El endometrio, como tejido muy activo que es, contiene una abundantIsima baterIa enzimática. Fundamentalmente tenemos que resaltar: A) Enzimas metabolizadoras de esteroides. B) Enzimas activas sobre carbohidratos. C) Enzimas lisosómicas. D) Prostaglandin-sintetasas. E) Activadores del plasminógeno. F) Diaminooxidasas. G) Metaloproteasas. Diremos dos palabras sobre cada grupo. A) Enzimas metabolizadoras de esteroides La acción de estradiol sobre el endometrio se debe a tres factores (37): el nivel del E2 plasmático libre, la cantidad de receptor presente, y los niveles locales de estrogenasas (37, 116). Es curioso que en el endometrio se hayan aislado casi todas las enzimas de la esteroidogénesis: 17- β hidrogenasa (75), arilsulfatasa (8), aromatasa (37), y 20 hidroxiestetroidodehidrogenasa (37). Sin embargo, no se ha podido demostrar que el endometrio sintetice ningñn esferoide (116). La receptividad implantatoria está en relación con este sistema esteroidogénico (118). B) Enzimas activas sobre carbohidratos Una serie de enzimas, como la lactodehidrogenasa, citratosintetasa, glucosa-6fosfatasa, piruvatoquinasa y hexoquinasa, necesarias para la neoglucogénesis, aparecen en la fase secretoria (46) y explican el depósito masivo de glucógeno en la mucosa progestacional. C) Enzimas lisosômicas Estas son un efecto de la acción estrogénica. En la fase proliferativa el estradiol aumenta los lisosomas y el sistema Golgi, y estos lisosomas se estabilizan y se mantienen en el interior de la células durante todo el periodo secretor. Cuando al final de éste, tanto el estradiol como la progesterona disminuyen, entonces los lisosomas liberan sus enzimas que son en gran parte responsables de la necrosis menstrual (37). D) Prostaglandin-sintetasas Es sabido que el endometrio secretor y la decidua producen abundantes prostanoides, no sólo PGE2 y PGF2 α (102), sino también prostaciclina y tromboxano (68). En un párrafo posterior de este mismo capItulo y en el CapItulo 5 nos ocuparemos de la importancia de los prostanoides endometriales en la regulación del ciclo y, más adelante, de la puesta en marcha del parto. Este sistema enzimático se resume en la Fig. 6.3.

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Figura 6.3. El metabolismo de los prostanoides. El รกcido araquidรณnico con una ciclo-oxigenasa forma un endoperรณxido y se transforma en un producto intermedio que se ha llamado prostaglandina G2. Esta, con una peroxidasa, se transforma en prostaglandina H2. Esta a su vez, bajo la acciรณn de una serie de sintetasas especificas, da lugar a la prostaciciina (prostaglandina I2), a la prostaglandina E2, a la prostaglandina D2, a la prostaglandina F2 ฮฑ , al tromboxano A2 y al tromboxano Bz.

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E) Activadores del plasminogeno Los activadores del plasminógeno (Plasminogen Activators, PAs) son proteasas especIficas que convierten el plasminógeno en una activa proteasa, la plasmina, que es fundamental en la menstruación. La progesterona activa la formación de PAs (92), y éstos se van almacenando durante toda la fase de secreción y se liberan en la menstruación. F) Diaminooxidasa La diaminooxidasa (histaminasa) se forma también en el endometrio, sobre todo en el endometrio secretor, y más añn en la decidua joven, postimplantatoria. Se cree que su papel es el de actuar como enzima inmunosupresora (37). Es de notar que el tejido corial y placentario contiene gran cantidad de diaminooxidasa, que se ha utilizado como marcador de la función placentaria, como ya quedó dicho en el volumen primero de esta serie (véase La Placenta, Botella (ed.): página 183). G) MetrJoproteasas Las metaloproteasas son una familia de proteasas, que requieren la acción de un metal, y cuya misión es degradar los componentes de la matriz extracelular, entre ellos la colágena. Estas colagenasas desempeñan un papel muy importante en la menstruación (19, 20). En el endometrio la metaloproteasa más importante es la encefalinasa, que actña como inactivador de la endotelina (44), por lo cual nos volveremos a ocupar de ella más tarde. Como veremos en el CapItulo 11, las colagenasas de origen decidual en la decidua tardIa son un factor muy importante de la dilatación cervical en el parto. Esta se produce por tres factores: 1) relaxina; 2) PGE2, y 3) colagenasa; los tres son de origen decidual. Se podrIa incluir también en este grupo la catepsina D (11), que tiene un gran papel en la nidación. INHIBIDORES DE ENZIMAS Sin los inhibidores de enzimas se producirIa una proteólisis incontrolada y el endometrio entrarIa en autólisis al llegar la menstruación (37). El inactivador del plasminógeno (40) es también muy importante como regulador de la hemorragia menstrual, y el factor de transformación TGB β 1 es un inactivador de la encefalinasa (19). Es algo todavIa no bien determinado, pero parece que gran nñmero de alteraciones funcionales de la regla, tales como metrorragias funcionales y descamación irregular del endometrio, que hasta ahora se explicaban de un modo muy general y bastante simplista por desequilibrio estrógenos/progesterona, se deban atribuir en el futuro a estos procesos enzimáticos más delicados. En el momento en que se establece la gestación y este endemotrio cIclico se transforma en decidua, estas correlaciones enzimas-antienzimas adquieren un tremendo protagonismo, como vamos a ver en el CapItulo 11.

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FACTORES DE CRECIMIENTO Después de la concepción el preembrión humano en vIas de desarrollo tarda aproximadamente seis dIas en atravesar la trompa e implantarse. Para que esta implantación tenga éxito se necesitan mñltiples procesos adaptativos en el endometrio, que han de tener lugar en muy pocos dIas, desde el dIa 14.° del ciclo, momento de la ovulación, hasta el dIa 21.°, promedio de la fecha de la implantación (38). Estos fenómenos requieren el concurso de numerosos factores de crecimiento, entre ellos EGF, PDGF, IGF, endotelina, FGF y TGF (13). Las citoquinas, Intimamente relacionadas con ellos, tienen un papel importante, pero serán estudiadas en un párrafo ulterior. Estos factores de crecimiento tienen muy diversas misiones pero todas ellas convergen en la transformación del endometrio cIclico en una decidua capaz de albergar y nutrir un embrión; están pues al servicio de la decidualización. Este proceso será estudiado en los CapItulos 9 y 11. A) Epidermal growth factor (EGF) El factor de crecimiento epidérmico parece ser un mediador de la acción del E2 estimulando la proliferación endometrial (38); por esta razón se le ha llamado también estromedina. Es un péptido de -6 kilodaltons, es decir, pequeño, y se origina de un precursor mucho mayor de 128 kD. Es un potente mitógeno y se le atribuye la acción mitogenética y proliferativa de los estrógenos sobre la mucosa endometrial (42). Se encuentra en máxima concentración en las glándulas (no en el estroma) al final de la fase proliferativa (45). Receptores al EGF se han encontrado en el endometrio, sobre todo en las glándulas, por diferentes autores (4, 83, 98). Sin embargo y aunque la acción del EGF parece estar limitada a la proliferación endometrial, la concentración de su receptor en las glándulas no varIa a lo largo del ciclo (83). B) Platelet derived growth factor (PDGF) El factor de crecimiento derivado de las plaquetas es también un potente mitógeno, pero a diferencia del EGF actña predominantemente sobre las células del estroma, al menos en los cultivos celulares (38). Es una proteIna pequeña de 30 kD de carácter dImero, es decir, que tiene dos subunidades A y B conectadas por una cadena intermedia de uniones cisteInicas y puede dar lugar a tres heretodImeros, AA, BB y AB. En el endometrio se encuentran dos clases de receptores, de acuerdo con ello: alfa y beta. La concentración de este factor no parece variar a lo largo del ciclo; sin embargo, los receptores beta son mucho más abundantes en la fase proliferativa, lo que sugiere una mayor utilización durante este periodo del ciclo. El PDGF parece pues ser una secreción constante del estroma endometrial, pero más utilizada al principio que al final del ciclo. Además los recientes estudios han demostrado (38) que este factor refuerza la acción del EGF. C) Insulin like growth factors (IGFs) Los factores insulinoides del crecimiento son pequeños polipéptidos de 7 kD y 60 a 70 aminoácidos que están ligados a la acción de la hormona hipofisaria del crecimiento, por la que antiguamente se les denominaba somatomedinas. Su ana-

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logia estructural con la insulina y sobre todo el tener receptores comunes ha hecho cambiar su denominación (64, 79). Circulan en la sangre ligados a una proteIna especIfica IGFBP (IGF-Binding Protein) que modula su acción (33). Más que en la fase proliferativa como los anteriores, estos IGFs parecen actuar sobre la tranformación endometrial que sigue a la implantación, con lo cual están Intimamente ligados al proceso implantatorio y a la decidualización (107). Los IGFs son varios, pero los dos más importantes son el IGF-1 de 70 aminoácidos homologable a la somatomedina C y el IGF-2 de 60. Los receptores a los IGFs se han demostrado en el endometrio (4, 79, 106). Estos receptores fijan también la insulina, si bien no se sabe si ésta tiene alguna función en la implantación (4). Los receptores son más abundantes en la fase luteInica (106), lo cual es congruente con el papel de los IGFs en la implantación (64, l07) . La progesterona aumenta también la formación de receptores (86). Ya hemos dicho antes que estos factores se ligan a una proteIna (IGF-BP) que regula su acción en la medida que los libera en el endometrio (33). Se ha visto que esta BP es una proteIna de gran tamaño de la que se han aislado hasta 6 variedades, de las cuales la IGF-BP1 es la más extendida (38). Esta proteIna es expresada y formada en el mismo endometrio y actña como modulador de la acción de los IGF (7). La expresión de la BP1 es estimulada por la progesterona (6, 106) y también por la relaxina (7). Esto quiere decir que los IGFs son fijados y potenciados por la mucosa en fase secretoria, lo cual se explica por su papel en la implantación. Esta BP es próxima a la PP12 y la PP14, de las que hablaremos en un párrafo posterror (36). En cuanto a la secreción a lo largo del ciclo, parece que el IGF-1 es más abundante en fase proliferativa, mientras que el IGF-2 lo es en la secretoria (119). Sin embargo, como la BP1 que modula sus acciones es más abundante en la segunda fase, como más arriba hemos visto, resulta de ello que ambos IGFs son activos en la fase luteInica. En resumen: que los IGFs están en relación con la facilitación de la implantación y con el comienzo de la decidualización. Se segregan en el endometrio bajo la acción de la progesterona y se fijan en él por unos receptores también expresados por esta misma hormona, y su acción es modulada por una proteIna ligadora (BP) formada también en el endometrio secretorio bajo la acción de la progesterona. Es decir, que la acción proimplantatoria de la progesterona se ejerce fundamentalmente a través de los IGFs.

D) Fibroblast growth factor (FGF) El factor de crecimiento de los fibroblastos básicamente es un factor angiogénico, por lo que en otro párrafo tendremos que mencionarlo también. Es un factor ligado a la heparina, de 18 kD, que es estimulador del crecimiento y altamente mitogénico para los capilares del endometrio (38). AsI ya hemos visto que el EGF era sobre todo activo sobre el epitelio glandular donde estimulaba las mitosis y el desarrollo de las glándulas durante la fase proliferativa, los IGFs eran activos sobre el estroma al que decidualizaban tras la implantación, y ahora este nuevo factor promueve el tercer gran elemento del endometrio que es el desarrollo vascular. No parece

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haber grandes fluctuaciones en el mismo a lo largo del ciclo, pero no cabe duda de que el desarrollo de las arterias espirales en la segunda mitad está en relación con el FGF. E) Transforming growth factor (TGF) El factor de transformación, especialmente en su variedad más abundante en el endometrio que es el TGB β , es un factor de crecimiento de acciones mñltiples, que en el endometrio tiene por lo menos dos bien definidas: 1) facilita la apoptosis menstrual (34) y 2) desarrolla en el endometrio la inmunotolerancia al huevo implantado (58). La primera acción fue descubierta en 1990 cuando Gershenson et al. (34) vieron que el endometrio menstrual no se necrosa pasivamente por falta de irrigación sanguInea, sino que experimenta un fenómeno de apoptosis, es decir, de autonecrosis. La segunda está relacionada con el reconocimiento materno del alloinjerto implantativo (58), función que cumple el TGF β asociándose a la interleuquina1, y al antIgeno HLA-DR (véase CapItulo 11). INHIBIDORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO El mismo TGF β actña como factor inhibidor, como acabamos de ver (34). Tiene pues una acción doble. Disminuye el ADN en las células epiteliales y lo aumenta en las del estroma, contribuyendo a la decidualización (76) y limitando la invasión trofoblástica en la decidua (47). La IGF-BP frena la acción de la IGF-1 sobre la decidua (103, 119) y en el párrafo siguiente vamos a ver cómo varias citoquinas se comportan como antagónicas de los factores que acabamos de analizar. Aunque no exclusivamente, los factores de crecimiento son agonistas de la fase de proliferación y en la secreción son antagonistas. FACTORES VASOACTIVOS El endometrio en la mujer y en los primates superiores es un órgano vascular. La menstruación no es un fenómeno pasivo, es un acto vascular que tiene por fin rodear al embrión recién implantado de un lecho sanguIneo que determina la placenta hemocorial. Al lado de las glándulas y del estroma, el aparato vascular del ñtero (Fig. 6.4) es un elemento fundamental (116). Este rico sistema vascular, que ya se vio en los dos primeros capItulos, requiere una regulación endocrina. Dos son los factores que principalmente actñan en este sentido: A) la endotelina y B) el FGF ya anteriormente citado. De un modo más secundario habrá que mencionar también: C) la renina; D) la oxitocina y vasopresina; E) el factor atrial natrurético; F) el inhibidor del plasminógeno. A) Endotelinas Las endotelinas (ET) son potentes vasoconstrictores derivados de las células endoteliales (37, 38). Existen tres isoformas: ET1, ET2 y ET3, que están codificadas en tres genes separados en los cromosomas 16 y 20. Se sintetizan en forma de precursores de gran tamaño molecular que son convertidos en su forma madura por pro-

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Figura 6.4. Representación espacial del endometrio humano (segün Netter). A) Orificios glandulares en la superficie. B) Red capilar superficial. C) Senos venosos. D) Anastomosis o shunts arteriovenosos. E) Glándula. F) Arteria radial.

teasas. Tanto las proETs como las ETs se encuentran en los endotelios vasculares. Se han descrito receptores a las ETs en el mñsculo liso de los vasos. Se han encontrado también receptores en los vasos y en el epitelio del endometrio (37). Se ha demostrado la expresión en el mismo tejido endometrial humano (81) y sus niveles son iguales en todo el ciclo, pero los receptores son más abundantes en la fase menstrual, lo cual parece indicar que su acción es más intensa en ese momento. Esta mayor actividad en la fase menstrual hace creer que las ETs determinan el espasmo vascular que pone en marcha la menstruación (26). Las ETs tienen también una acción vascularizadora y contribuyen a formar la red vascular periembrionaria una semana después de la implantación (82). Al faltar la menstruación, no se sabe bien por qué, en la decidua las ETs siguen aumentando y se piensa que todo el fenómeno de implantación y desarrollo del embrión en las primeras semanas y la creación de la placenta hemocorial están en relación con la presencia de estos factores (63). Las ETs no sólo son vasoconstrictoras sino que también contraen la fibra miometrial (30), por lo que podrIan tener un papel en el parto. Los Poisner (22) han visto además que las ETs aumentan la producción de prorrenina (Fig. 6.5). La metaloendopeptidasa (véase antes) es un inactivador de las ETs (44). B) FGF (Fibroblast growth factor) El factor fibroblástico de crecimiento básico (bFGF) es una proteIna de 18 kilodaltons que se liga a la heparina (37). Es altamente mitogénica para las células de los vasos y es por tanto un factor de angiogénesis. Se cree que está implicada en la regeneración endometrial postmenstrual, pero en contra de este hecho está

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Figura 6.5. Las endotelinas 1, 2 y 3 activan la producción de prorrenina en la célula decidual (segün Poisner y Poisner, ref. 88).

el que su expresión sea constante a lo largo de todo el ciclo. Este poder angiogénico es posible que exista desde el principio al fin de dicho ciclo, ya que tanto en la fase proliferativa como en la secretoria constantemente se están neoformando vasos. C) Renina La prorrenina y la renina en realidad no son cuerpos distintos, sino uno mismo, que podrIamos llamar renina inactiva y renina activada (52). Su expresión, que se conocIa sobre todo en el riñon y que más tarde se descubrió en el folIculo ovárico, se encuentra también en la decidua y se comporta como estimulante de la luteinización por un fenómeno paracrino: igual que en el ovario (52). En el ovario, la renina actña a la vez como factor vascularizador del cuerpo lñteo y como estimulador de la esteroidogénesis de los C-21 esteroides: en este caso la progesterona. Es posible que aquI la acción sea la misma (97, 98). Poisner cree que, al igual que en el ovario y en el riñon, la renina en el endometrio actña por la formación intermediaria de angiotensina2 (90). Ya hemos dicho antes que las ETs aumentaban el rendimiento de protenina (Fig. 6.5). Del mismo modo se cree que la acción endometrial es igual en el fondo que la ovárica (39, 88). D) Oxitocina y vasopresina En fases adelantadas de la gestación, el endometrio grávido expresa oxitocina y vasopresina (120). En mujeres con dismenorrea se ha observado la expresión de vasopresina (73). Probablemente tanto la OXT como la VP desempeñan un papel importante en la acción de las prostaglandinas (veáse más adelante). E) Factor atrial natriurético El factor atrial natriurético o atrial natruretic peptide (ANP) es, como bien se sabe, una proteIna que se segrega en los miocitos auriculares y que es antagonista de la relajación vascular, y constituye un sistema de defensa del esfuerzo miocárdico. Se han encontrado (35) receptores al ANP en las células del estroma endometrial donde regularIa el metabolismo del sodio y el recambio de agua, lo cual estarIa en relación con las grandes variaciones en el contenido de agua del estroma endometrial durante el ciclo.

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F) Inhibidor de plasminogeno Ya hemos hablado de este factor más arriba entre los inhibidores de enzimas. EjercerIa una acción en la regulación de la hemorragia menstrual (40). Este factor está regulado por la progesterona (73). Esta progesterona actña también sobre la formación de encefalinasa (20), de suerte que la hormona del cuerpo amarillo viene a ser asI un factor esencial para el desencadenamiento de la hemorragia menstrual. CITOQUINAS

Las citoquinas son una larga serie de proteInas pleiotrópicas, es decir, capaces de actuar en muchos puntos y que por vIa unas veces endocrina y otras paracrina o autocrina influyen sobre las células del sistema inmune y sobre otros efectores. Inducen también la formación de nuevos antIgenos epitopos, de moléculas de adhesión celular y de agentes quimiotácticos (37, 387, 115). Las citoquinas representan un papel muy importante en la fisiopatologIa del endometrio. Sobre este importante tema han aparecido recientemente buenas revisiones (2, 38, ll2). Las principales citoquinas con acción endometrial son: A) las interleucinas 1 y 6; B) el factor de necrosis tumoral alfa; C) el factor de estimulación de colonias 1; D) el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos; E) EGF y TGD β ; F) THF β ; G) algunos interferones. Los estudiaremos a continuación. A) Interleuquinas (IL) Dos interleuquinas, la 1 y la 6, tiene una función muy importante en el endometrio. La interleuquina 1 es un dImero que se compone de dos moléculas diferentes IL1 α e IL2 β . A pesar de su composición diferente, tienen un receptor comñn, por lo que biológicamente se comportan como una sola sustancia. La IL se expresa durante todo el ciclo y parece estar en dependencia de la función proliferativa y de la función secretoria, pero no de la implantación.

Figura 6.6. La ¡nterleuquina4 y el factor de transformación betai son antagonistas en el estImulo de la prostaglandin-sintetasa E2 y por lo tanto la primera estimula y el segundo frena la formación de esta prostaglandina en la decidua (segün Adamson ef al., ref. 2).

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La IL1 tiene niveles casi constantes en todo el ciclo (91), pero sus receptores están cuatro veces más altos en la fase secretoria (99). Esto hace suponer una acción ligada a la implantación (43). La IL1 estimula la PG-sintetasa y aumenta la PGE2 en el endometrio . Véase Figura 6.6. La interleuquina6, a diferencia de la 1, es monómera, pero tiene, a diferencia de la otra, una proteIna señal de 28 aminoácidos (113). Tiene un papel directo en la implantación (101) y es estimulada por IL1,(57) y por la progesterona (101). Su acción favorecedora de la implantación parece ser debida a su efecto sobre los macrófagos del estroma (43, 65, 100). La IL1, tiene una acción antiimplantatoria, y la IL6 tiene la acción contraria (115). La IL, serIa la precursora y se segregarIa en todo el ciclo. En la fase secretoria esta IL se fijarIa en mayor cantidad bajo el influjo de la progesterona. Esta concentración de IL, en el estroma secretor determinarIa la expresión de IL, la cual se opondrIa a los macrófagos y crearIa un ambiente inmunológicamente favorable para la implantación (114). B) Tumor necrosis factor alpha (TNFa) El factor de necrosis tumoral alfa es una prohormona ligada a la membrana (115). Su expresión genética en el endometrio y su ARNm (49) demuestran que su formación es ciclodependiente. Se han definido dos receptores en el endometrio y su fijación aumenta en la fase de secreción y añn más a partir de la implantación (112). Su acción parece estar ligada a la formación de ciertas proteInas adherentes, que fijan al blastocisto y que constituyen el llamado factor tisular de la implantación (72, 104). C) Colony stimulating factor-I (CSF,) El factor estimulante de colonias -1 es un factor de crecimiento producido por monocitos y fibrobastos (59), pero también por las células del epitelio endometrial (114, 115). Es un homodImero de 90 kilodaltons encodado en 4 kilobases. Parece ser un elemento promotor del crecimiento embrionario (59). D) Granulocite-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) Este factor, que podrIamos traducir como factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos, fue descrito inicialmente como un factor de crecimiento hematopoyético (113), pero posteriormente se ha podido ver que la principal fuente de este factor en todo el organismo son las glándulas endometriales, no en el estroma, como sucede con otras citoquinas. Su secreción se vierte en la luz de ñtero, y en el ñtero grávido se contiene en elevada entidad. La progesterona activa su formación. Desconocemos su función y su mecanismo de acción. E) EGF/TGF De estos dos factores ya hemos hablado antes. La expresión de ambos está bajo el control de los estrógenos (115, 121). Sin embargo, en la segunda mitad del ciclo aparecen también, probablemente como consecuencia de la acción estrogénica en esta fase. Esto parecerIa indicar que su expresión no es progestógeno-dependiente, si bien en la decidua siguen apareciendo. No debemos olvidar, sin embargo, que en la gestación los niveles de estrógenos se mantienen elevados.

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F) TGFb

Este factor, del que también hemos hablado ya en los factores de crecimiento, consiste en dos isoformas separadas encodadas en genes diferentes (113). La mayor concentración de esta citoquina en la economIa está en la decidua y en el trofoblasto, lo que ha hecho pensar en una relación directa con la inmunotolerancia a la gestación (58). El TGF β 1 es antagonista de la interleuquina 4 en su acción formadora de PGE2 en el endometrio (2). Véase Figura 6.6. Los factores de crecimiento relatados en los tres ñltimos párrafos son repetidos aquI como citoquinas, fundamentalmente por su acción sobre el sistema linfoide del ztero (12, 15). Estimulan la transformación de los linfocitos T en linfocitos granulados y en macrófagos (61), y esta reacción aumenta en la fase secretoria y en la decidualización (109, 110). G) Interferon gamma El INFT humano es un homodImero de 166 aminoácidos que se origina sobre todo en los acñmulos linfoides del endometrio (114). Los acñmulos linfoides del endometrio, ya hemos dicho antes que deben considerarse al lado del estroma, glándulas y vasos como un tejido o compartimento del endometrio (2, 115). En estos acñmulos hay tres clases de células: linfocitos T, pequeños macrófagos y grandes macrófagos, que se agrupan en tres lugares fundamentales (114). Este interferón tiene un efecto antiproliferativo (108), pero su principal acción es permitir el reconocimiento del embrión implantado por parte del estroma materno (2, 71, 12 1 ) . En el segundo y tercer trimestre de la gestación humana, el INF γ se encuentra en las células de Hofbauer de la placenta (113), lo cual hace pensar en una nueva función de estas mal conocidas células. Tabibzadeh (112) ha descubierto una nueva acción de los interferones sobre la nidación. En la oveja (véase Fig. 6.7) un nuevo interferón que llaman INFt actña como antiprostaglandInico F2 α e impide la luteólisis, creando asI la persistencia del cuerpo lñteo, necesaria para la implantación. No se cree que este mecanismo tenga también lugar en humanos, ya que en éstos la PGF2 α no parece tener acción luteolItica. Digamos para terminar algo acerca de las misiones de las diversas citoquinas en el endometrio. Estas funciones son siete, que vamos a enunciar a continuación: H) Papel de las citoquinas en el endometrio Sintetizamos a continuación las misiones que cumplen las citoquinas en el endometrio humano: 1. Citoquinas y proliferación. Tanto el EGF como el TGF tienen acción mitótica. Parece que la acción proliferativa del estradiol es mediada por estos dos factores. El INF γ es antagonista de esta acción mitogénica. 2. Citoquinas e infiltración linfoide. A través de su acción adherente de los leucocitos a los epitelios, las citoquinas promueven la formación de los nodulos linfoideos endometriales. Estas acciones son atribuibles en primer lugar a la IL1, y posiblemente también al INF γ . 3. Redistribución de las células en la decidualización. Probablemente la IL, el TNF α , el EGF y el CSFi son factores implicados en la decidualización.

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Figura 6.7. Al romperse la pelücida, en los primates se libera hCG que estimula el cuerpo lüteo y crea, a través de su hormona, la progesterona, los cambios necesarios para la implantación. Pero en la oveja exista además el interferón tau, que inactiva la acción luteolItica de la prostaglandina F2a ZP = zona pelücida. T = embriotrofobasto. E = Disco embrionario (segün Tabibzadeh, ref. 112).

4. Papel en la menstruación. La menstruación comporta dos fenómenos paralelos, un espasmo vascular y una apoptosis. Ambos están medidos por citoquinas (TNF α , IL1, TGFb). 5. Citoquinas y función placentaria. La presencia de TNF α , de TGF α y de iGF-1 en el tejido placentario, y la expresión en el mismo de mRNA especIfico, permiten suponer que en el desarrollo placentario y en la aceptación materna de este alloinferto desempeñan un gran papel las citoquinas, como veremos en el CapItulo 11. 6. Citoquinas y expresión hormonal. Durante la gestación el endometrio se comporta como una glándula endocrina que por lo menos produce prolactina y relaxina. Ambas están mediadas por las citoquinas. 7. Producción de prostaglandinas y de proteInas. Estas dos acciones serán vistas en los párrafos siguientes. PROSTAGLANDINAS El endometrio es una importante fuente de PGs. Se produce sobre todo PGF2 α y algo menos PGE2. También se ha visto la formación de prostaciclina (PGI2) y de tromboxano2 (TBX2). PGF2a Se conoce de antiguo que la acción del estradiol y de la progesterona provoca la sIntesiss de PGF2 α en el endometrio (102). Como los dos esteroides sólo actñan conjuntamente en la fase secretoria, cantidades apreciables de esta prostaglandina sólo se forman en el endometrio avanzadamente secretor. En la oveja y en algunos roedores,

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esta PGF 2 α actña retroactivamente sobre el ovario y provoca la luteólisis cerrando asI el ciclo. Es dudoso sin embargo que este fenómeno suceda igual en los primates (28) y en la mujer (22, 105). El CRF (87) y la IL1 (111) aumentan la sIntesis de esta sustancia. PGE2 También, aunque en algo menor proporción, la PGE2 se forma en el endometrio bajo la acción de la progesterona (111). La IL1 tiene acción especIfica sobre esta prostaglandina (105, 112). En lIneas de células cultivadas (29), la progesterona produce aumento de PGE-sintetasa. Aunque la PGF2a y la PGE2 no causan luteólisis en primates (22, 28), sin embargo tiene acción vasoactiva sobre el endometrio (ver antes) y son factores importantes de la menstruación (80).

Prostaciclina y tromboxano El estradiol (pero no la progesterona) provoca la formación de PGI2 en las células de endometrio humano cultivado (68). Pero, en cambio, en condiciones fisiológicas no parece que se forma TBX2.

PROTEINAS ENDOMETRIALES En la placenta, Bohn et al. han aislado hasta 28 proteInas especIficas diferentes. De éstas la nñemro 12 y la nñmero 14 se han encontrado en gran cantidad en el endometrio (93, 94) . La segunda de ellas es especIfica endometrial y su atribuida presencia en placenta se debe a que se halla en gran cantidad en la decidua (5). Bell et al. (4, 6) y Fay et al. (23) han estudiado, además de la proteIna 14 (que se la sigue llamando PP14 , Placental Protein 14), otras dos más, la PP12 y la PP15, cuya especificidad es menor (Tabla 6.1.). La PP es altamente especIfica del endometrio y se segrega bajo la acción de la progesterona (23, 45): su demostración inmunohistoquImica coincide plenamente con la fase de secreción (41) y se relaciona con el depósito de glucógeno (48) . Es una molécula de 42 kilodaltons (84), si bien podrIa estar en situación dImera o asociada a otra proteIna, por lo que otros estudios (6) le atribuyen 70 kilodaltons. De una forma u otra la concentración sanguInea es lo suficientemente alta como para poderse determinar por RfA durante todo el ciclo (23), lo cual la ha convertido inmediatamente en un marcador de la función luteInica (23, 55). Se está empleando como indicador de la ovulación y para diagnosticar el ciclo anovulador en mujeres estériles (31, 55, 79). Cifras bajas indicarIan también una insuficiencia luteInica (54) y se ha podido emplear para el diagnóstico de la gestación normal (23) y del embarazo ectópico (85). Se ha encontrado también inmunohistoquImicamente en la pared de la trompa (56), y en el lIquido de los lavados uterinos hay concentración bastante como para poderla determinar (70). La PP 14 es, pues, una proteIna endometrial altamente especIfica, que tiene ya una aplicación definida en la clInica. Sin embargo, no sabemos todavIa cuál es la misión de esta proteIna tan abundantemente producida por el endometrio secretor. Al igual que sus hermanas de la placenta, podrIan ser quizá inmunoagentes relacionados con la tolerancia al embarazo ( 4 1 ) , pero esto no es seguro. PodrIan ser también

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Tabla 6.1. ProteInas detectadas en el endometrio humano.

(*) Probablemente idéntica a la UTG de Beato y Beier.

proteInas adherentes, relacionadas con la implantación seguro cuál es su cometido.

(17, 117)

; pero añn no se sabe

iFORMA HORMONAS EL ENDOMETRIO? Cuando el endometrio se decidualiza (véase CapItulo 9), es seguro que se convierte en un órgano endocrino que segrega por lo menos prolactina y relaxina. Pero la mucosa uterina del ciclo se duda de que forme hormonas. Sin embargo, en la literatura reciente hay algunos datos positivos que todavIa requieren confirmación. El endometrio no grávido transforma la estrona en estradiol (18). Cultivos de células del estroma forman relaxina y prorrenina (89). En la fase secretoria el endometrio produce también pequeñas cantidades de prolactina (60). En cambio no se ha podido demostrar aromatasa-citocromo-P450, lo cual elimina la posibilidad de que forme estrógenos in situ (16). Se ha hablado de la expresión de paratohormona (21), LHRH (50) y proopiomelanocortina (122), pero éstas parecen ser más bien producto de la decidua, es decir, del endometrio grávido.

Figura 6.8. La progesterona y la relaxina se refuerzan en la acción sobre la decidua aumentando la formación de prolactina en este tejido (segün Zhu ef al., ref. 93).

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Sin embargo, la secreción de RLX y de PRL en la decidua es tan intensa y especIfica, siendo a la vez progesterondependiente, que no parece disparatado que el endometrio no grávido en su fase secretoria sea productor de estas dos proteInas hormonales. Durante el embarazo, la RLX (de origen decidual) y la progesterona (de origen corial) estimulan la formación de PRL por la decidua (Zhu et al., 93). Véase Figura 6.8. Este es el ejemplo más claro de hormonopoyesis decidual. BIBLIOGRAFIA 1. ACE CL, Okulicz WC. Analysis of progesterone-induced cDNAs by reverse transcriptasa polymerase chain reaction. Proceed Endocr Soc, 1993; 75, abstr: 637. 2. Arai KI, Miyakuma TA, Lee F et al. Cytokines: Coordination of immune inflammatory responses. Ann Rev Biochem, 1990; 59: 783-836. 3. Batista MC, Cartledge TA, Zellmer AW et al. A comparison of luteal and endometrial abnormalities in infertile women. Proceed Endocr Soc, 1992; 74, abstr: 868. 4. Bell SC, Hales MW, Patel S et al. Protein synthesis and secretion in the human endometrium and decidua during early pregnaney. Brit J Ostet Gynaecol, 1985; 92: 793803. 5. Bell SC. Synthesis and secretion of proteins by the endometrium and decidua. En: Chapman MG, Grudzinskas JG, Chard T (eds.). Implantation. Berlin: Springer, 1988; 95-118. 6. Bell SC. Secretory endometrial decidual proteins and their funtion in aearly pregnaney. J Reprod Fértil, 1988; 36: 109-111. 7. Bell SC, Jackson JA, Ashmore T et al. Regulation of IGF binding protein-1 synthesis and secretion by progesting and relaxin in long term cultures of human endometrial stromal cells. J Clin Endocr Metab, 1991; 72: 1014-1024. 8. Benedetto MT, Tabanelli S, Gurpide E. Estrone sulphate sulphatase activity is increased during in vitro decidualization of stromal cells of the humen endometrium. J Clin Endocr Metab, 1990; 70: 342-345. 9. Berchuck A, Soisson AD, Olt GJ et al. EGF receptor expression in normal and malignant endometrium. Am J Obstet Gynecol, 1989; 161: 1247-1252. 10. Bergeron C, Ferenczy A, Toft DD et al. Immunocytochemical sutdy of progesterone receptors in human endometrium during the menstrual eyele. Lab Invest, 1988; 59: 862-868. 11. Bergqvist A, Fernd M. Estradiol and progesterone receptors in endometrium and endometriotic tissue and endometrium. Fértil Steril, 1993; 60: 63-68. 12. Boisvert M, Kreis C, Lemay A. Interleukin 1-b expression in blood monocytes during the menstrual eyele. Proceed Endocr Soc, 1992; 74, abstr: 875. 13. Brenner RM, Slaiden OD. Potential mediators: Endometrial growth factor. En: Knobil E (ed). Physiology of repmduction, 2.a edición, vol. 1, Nueva York: Rayer Pross 1563-1965 (1994). 14. Brenner RM, Slayden OD. Cyclic changes in the primate endometrium. En: Knobil E (ed.). Physiology of Reproduction, 2.a edición, vol. 1. Nueva York: Raven Press, 1994; 553-564. 15. Bulmer JR. Human endometrial lymphocites in normal pregnaney and pregnaney loss. AnnN Y Acad Se, 1994; 734: 185-189. 16. Bulun SE, Mahendro MS, Simpson ER. Polymerase chain reaction fails to detect aromatase-cytochrom P-450 in normal endometrium and decidua. J Clin Endocr Metab, 1993; 76: 1458-1463. 17. Busacca M, Vigano P, Magri B et al. The adhesión molecules of human endometrial stromal cells: Immunologic implications. Ann N Y Acad Se, 1994; 734: 43-46.

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7 Comienzo del parto y bioquImica de la contracción uterina José Antonio Clavero Nüñez Introducción. El cuello uterino. La contracción uterina. El reloj de la gestación.

INTRODUCCION Resulta elemental saber cuándo comienza un parto, y sin embargo es una de las incógnitas que todavIa tenemos pendientes por resolver los obstetras. Sin unos lImites claros, no podemos ni establecer tan siquiera cuál es su duración normal. Para soslayar esta ñltima pregunta, a todas luces básica, estamos manejando dos criterios de referencia: el comienzo sintomático y el comienzo clInico. El comienzo sintomático lo establece la embarazada cuando nota algunos sIntomas, generalmente contracciones más o menos dolorosas, que le hacen suponer que ha llegado el momento cumbre, ese momento tan esperado y a la par tan temido. Pero este darse cuenta de que el embarazo ha terminado es tan poco uniforme que oscila desde el falso trabajo de parto, es decir, una alarma cuando añn no se ha iniciado éste, hasta el ingreso en periodo expulsivo, sin que haya notado algo sospechoso. Es pues un criterio subjetivo que ya prácticamente ha sido abandonado en beneficio del comienzo clInico. Este ha sido establecido, de manera arbitraria, en el momento en que existen contracciones uterinas y el cuello ha alcanzado una dilatación de 2 cm. Es un criterio objetivo, ñtil para la práctica obstétrica, pero que no responde a una realidad fisiológica, porque el parto ha empezado antes, y ha tenido que recorrer un camino más o menos largo hasta llegar a esa dilatación. Se omite asI el llamado pródromos o preparto, periodo durante el que se produce la maduración cervical y se va estableciendo y coordinando la dinámica uterina. Nosotros creemos que el comienzo del parto es un proceso fisiológico, un cambio en el funcionamiento tanto del cuerpo como del cuello del ñtero. Durante la gestación el cuerpo debe mantenerse paralizado para actuar como una incubación del feto, y no como motor contráctil que trate de expulsarlo al exterior. Esto parece conseguirse mediante un fenómeno de inhibición de las contracciones, por cuanto el ñtero in vitro lo hace espontáneamente cada 2-3 minutos (14). La progesterona es, desde Csapo (4), uno de los candidatos más firmes de ser el causante de la paralización de la dinámica uterina. El cérvix debe actuar como un mecanismo oclusor, manteniéndose rIgido y competente durante la gestación, impidiendo asI que el feto salga por la fuerza de la gravedad. En un momento determinado debe producirse un cambio completo, y tornarse blando y distensible, esto es, incompetente. 103

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El parto es pues un cambio en la fisiologIa de las dos partes del ñtero. En contra de una opinión muy generalizada, estos cambios no tienen una causa comñn, por cuanto hay casos de incompetencia cervical sin contracciones, y por el contrario hay frecuentes fracasos de inducción al parto con oxitocina, cuando no existe una maduración cervical aceptable. Es cierto que en el primer caso se suele adelantar el parto, porque se desencadenan las contracciones uterinas, y que en el segundo las contracciones suelen madurar el cuello. Pero estos hechos solamente indican que existe una interacción entre dinámica uterina y competencia cervical, favoreciéndose uno con la progresión del otro. Y la conclusión lógica es que ambos deben acaecer simultáneamente, para que asI la duración del embarazo y la progresión del parto sean normales. Los cambios fisiológicos del comienzo del parto se acompañan de cambios anatómicos. Las contracciones del parto se diferencian de las del embarazo en que estas ñltimas son localizadas, no apreciándose bien a la palpación, mientras que las primeras difunden por todo el ñtero, y no solamente son palpables, sino que suelen hacerse visibles a través de las cubiertas abdominales, por transmitirse la anteversión y el acortamiento del ñtero. La maduración cervical también se detecta por la ya expuesta maduración cervical, que puede evaluarse por el conocido test de Bishop. Vamos a describir los cambios que se producen en las dos partes del ñtero, ya que son los que definen el comienzo del parto.

EL CUELLO UTERINO Es bien sabido que la porción intravaginal del ñtero es cilIndrica-cónica, y mide unos 2-2,5 cm de longitud por 1-1,5 de ancho. Su parte externa está recubierta de un epitelio estratificado que no llega a cornificarse, y la interna por epitelio cilindrico que se invagina en las discutidas glándulas recemosas, quedando limitado asI el contacto cervical. Entre ambos epitelios se encuentra un grueso estoma bien estudiado principalmente por Danforth (5), y más recientemente por Leppert (10-11), quien encuentra que es rico en agua y colágena, especialmente del tipo I y III, poseyendo también elastina, glucosaminoglucanos, proteoglucanos, ácido hialurónico, dermatansulfato, y en menor proporción fibronectina, asI como muy escasa cantidad de fibras musculares lisas (Fig. 7.1).

Figura 7.1. Esquema de la estructura del cuello (11) uterino segün Leppert .

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La colágena es la encargada de mantener rIgido, competente, al cérvix, pero para que sus fibras sean eficaces deben tener una longitud crItica mInima, por debajo de la cual no son activas, y al mismo tiempo mantener puentes de unión con otras proteInas, como los proteoglucanos y el dermatansulfato. Una caracterIstica de la viscoelasticidad de la colágena III, en estas condiciones, es que una fuerza de distensión continua, como lo son el crecimiento uterino, o la presión de la cabeza fetal al final del embarazo, elonga sus fibras, las alinea en paralelo, y las fija a las proteInas, resultando asI una estructura rIgida, dura, y difIcilmente deformable. Durante el embarazo su sIntesis es rápida, reponiéndose con prontitud la deteriorada, lo que no sucede al final. Contrariamente a esto, si la fuerza de distensión es intermitente, como la ejercida por las contracciones uterinas directamente, o a través de la cabeza fetal disocia las fibras, las rompe acortándolas por debajo de su longitud crItica, ofreciendo poca resistencia a la dilatación pasiva. Esta es la disposición que va adoptando el estroma cuando se van instaurando las contracciones generalizadas del parto, adelantando que no solamente ellas hacen incompetente el cérvix. La elastina es como el caucho, fácilmente distensible cuando se tracciona. Entonces va perdiendo entropIa, a la par que se pierde muy poca energIa, y cuando cesa la fuerza recobra su entropIa rápidamente, y con ello su forma. Se estima que cada contracción del parto puede dilatar pasivamente el cuello hasta un 30 por 100, y sin embargo, al llegar la relajación, gran parte de ella se pierde, no progresando más de un 2 por 100. Es la elastina la responsable de que el esfInter se cierre y resulte competente durante el embarazo, asI como de que recobre su forma de hocico de tenca tras la expulsión fetal. Para que progrese la dilatación será necesario que disminuya la proporción de elastina y que las contracciones se sucedan a intervalos breves y rItmicos, actuando asI como un sistema de trinquete. La composición del estroma cervical sufre otras modificaciones que van a favorecer la dilatación. Al final del embarazo aumenta la concentración de ácido hialurónico, lo que arrastra moléculas de agua que reblandecen el tejido. Al tiempo disminuye el dermatansulfato, con lo que se rompen los puentes de amarre entre las fibras de colágena, que empiezan a separarse como lo harIan los hilos trenzados de una cuerda. Con esta disposición las fibras pierden resistencia y están predispuestas a que las fuerzas de tracción intermitentes las vayan rompiendo, haciendo incompetente el cérvix. Estas fuerzas son las contracciones de Braxton-Hess, cada vez más intensas, y, aunque sin el ritmo de las del parto, cumplen la función de empezar a madurar un cuello ya preparado bioquImicamente para ello. El paso siguiente será la dilatación pasiva, que coincide prácticamente con el comienzo clInico del parto. La compresión directa de la presentación es decisiva, ya que va a transmitir la fuerza de la contracción, que es 3-4 veces menor con bolsa de aguas intacta. Será necesario el descenso de la cabeza fetal, venciendo la resistencia del segmento uterino, lo que se logra porque éste se va alargando y adelgazando, a medida que aumenta la intensidad de las contracciones. Con fuerzas superiores a 30 mmHg se empiezan a vencer estas resistencias, y la presentación puede transmitir la presión sobre el cuello, el cual irá madurando un poco más. Con intensidades cercanas a 70 mmHg, la cabeza debe descender y no regresar la altura de la presentación durante la relajación. Si la elastina ha disminuido convenientemente, la dilatación pasiva irá progresando a medida que lo hace el trabajo del parto. A partir de entonces, y siguiendo a Friedman (7), el cuello se abrirá más rápidamente, dándose

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por terminada la fase lenta del periodo de dilatación, tediosa y mal delimitada en su principio, para proseguir con la fase de aceleración. Vemos que al final del embarazo aparecen cambios en el estroma cervical, que son independientes de las contracciones uterinas. Se prepara el cuello para que cuando aparezcan éstas progrese la dilatación por dos mecanismos complementarios. El primero es biológico, alrerándose añn más la bioquImica tisular, disgregando y rompiendo las fibras de colágena III, con lo que el cérvix se torna más blando y distensible. El segundo es fIsico, y con él se consigue que la cabeza apoye directamente sobre el esfInter cervical, y actñe asI como una cuña que dilata el cuello. Pero esta presión, que se acentña en el acmé de la contracción, tiene además otra función biológica, y es la descarga de oxitocina por el llamado reflejo de FergusonHarris. Entramos asI en la endocrinologIa del parto, que es sinónimo a la de la contracción uterina, y aunque no sea totalmente cierto, como comprobaremos en seguida, vamos a pasar al estudio del otro aspecto que caracteriza el comienzo del parto.

LA CONTRACCION UTERINA Para entender el comienzo del parto, nos interesa repasar, aunque sea sucintamente, la bioquImica de la contracción uterina, los mecanismos por los que se produce y las consecuncias que acarrea. Pero antes de entrar en ellos, también debemos reconocer algo más elemental, y es que durante el embarazo aumentan las células del cuerpo uterino y se cargan de proteInas contráctiles, estableciéndose paulatinamente prolongaciones o puentes de unión entre las fibras, para convertirse asI todo el miometrio en un retIculo, donde los cambios de una célula fácilmente se transmitirán a las cercanas. El término Gap Junction es un anglicismo con el que muy frecuentemente se denominan estos puentes. Al mismo tiempo se va diferenciando cerca de cada uno de los ángulos tubáricos un grupo de fibras que, manteniendo caracterIsticas anatómicas idénticas, muestran una fácil respuesta a los estImulos hormonales, despolarizándose. Sabemos que el parto comienza cuando uno de estos marcapasos inicia la contracción, la cual es capaz de transmitirse de arriba abajo por todo el ñtero. Por las caracterIsticas que adquiere el miometrio al término, las contracciones del parto empiezan, pues en el fondo uterino se extenderán hacia abajo, durarán más y serán más fuerte en el fondo que en segmento y en el cuello. A estas caracterIsticas las llamó Caldeyro (2) el triple gradiente descendente, y marcan el cambio de la fisiologIa uterina en el comienzo del parto. El mecanismo Intimo de la contracción es bien conocido en la actualidad, existiendo publicaciones donde se revisa ampliamente el tema (3, 8, l4, l5). En esquema podemos decir que la miofibrilla, adecuadamente preparada para ello, se contrae cuando el Ca++ libre intracelular aumenta desde 10-7 a 10-5 mol. El Ca++ puede provenir del exterior, entrando desde el lIquido extracelular a través de unos canales especIficos, o de depósitos intracelulares localizados en el retIculo sarcoplásmico, los cuales se movilizan por órdenes determinadas. Los canales de calcio pueden abrirse por estImulos eléctricos, de diferencias de potencial de la membrana, o por estImulos emanados de receptores hormonales, siendo ambos también capaces de movilizar el calcio intracelular. Cuando éste aumenta, se une fuertemente a la calmodulina, complejo que tiene una alta afinidad por la miosinquinasa corta (MLCK), transformando la miosina en miosIn-fosfato, la cual interactña con la actina, que se ve convertida en actinomiosina-P, proteIna contráctil gracias a la energIa que le proporciona el ATP (Fig. 7.2).

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BIOQUIMICA DE LA CONTRACCION

Figura 7.2. Representación esquemática del mecanismo de la contracción uterina. La miosina tiene que fosforizarse para unirse a la actina, resultando asI una proteIna contráctil.

La relajación se produce por varios mecanismos. En primer lugar, cuando el Ca+4 libre no alcanza la concentración requerida, no puede iniciarse la cascada descrita, por cuanto es el Ca++ el protagonista del tono del mñsculo uterino. Sin Ca++, la calmodulina no se asocia a la MLCK, y asI permanece inactiva. De otra parte, la MLCK, esencial para que fosforilice la miosina de cadena corta, se puede a su vez fosforilizar como MLCK-P, sustancia que tiene muy poca afinidad por la calmodulina. Para ello una proteIna quinasa dependiente del cAMP, toma el fósforo del ATP y se lo transfiere, inhibiéndose la contracción. Por ñltimo, el miosIn-fosfato, que pudiera haberse formado por cualquier mecanismo, se desfosforiliza e inactiva por acción de una fosfatasa, de cuyos niveles dependerá también la relajación del momatrio. Las tesis más aceptadas para explicar la inactivación del miometrio durante la gestación son la permeabilidad de la membrana al Ca++, y la acción del segundo mensajero. La primera puede considerarse como una modificación de la conocida teorIa de la bomba de sodio de Csapo (4), y, como ya dijimos, la progesterona sigue siendo el principal protagonista en el cierre de los canales de Ca++. La segunda se generó tras el descubrimiento de la adenil-ciclasa y del cAMP. Este llamado segundo mensajero no solamente es capaz de inactivar MLCK (Fig. 7.3) sino que también fija el Ca++ intracelular en el retIculo sarcoplásmico, disminuyendo su concentración (Fig. 7.4). Por ñltimo, tiene otra acción que comentaremos más adelante, consistente en bloquear las conexiones que hay entre las miocélulas, los ya citados Gap Junction (Fig. 7.4). Este bloqueo impide que la despolarización de una célula se transmita a la siguiente, y que asI una contracción local se extienda por todo el ñtero. Y ésta es, como ya sabemos, una de las caracterIsticas esenciales del comienzo del parto.

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Figura 7.3. La relajación del miomatrio se logra fundamentalmente a través del segundo mensajero. El cAMP actüa por varios mecanismos, viéndose en este esquema cómo es capaz de fosforizar la miosinquinasa de cadena corta, a través de una proteIna quinasa. La MLCK-P no puede unirse al Ca++-calmodulina, impidiéndose la cascada mostrada en la Figura 7.3.

CIERRA LAS GAP JUNCTION ++

Figura 7.4. El cAMP también relaja el miometrio por otras vIas. AquI vemos que disminuye el Ca intracelular y además bloquea los puentes de unión entre las fibras musculares.

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Hoy en dia conocemos más pasos de los expuestos hasta ahora en el mecanismo de la contracción uterina, asi como también sabemos de qué estimulos dependen. Casi todos ellos son hormonales, y gracias a estos avances podemos conocer algo mejor, cómo y por qué se producen los cambios miometriales en el misterioso comienzo del parto. El primer punto es que el miometrio va formando cada vez más receptores de membrana para hormonas oxitocicas, y de esto dependerá la irritabilidad uterina, en la que participan no sólo la apertura de los canales de Ca++, sino también los fosfoinositoides que se van acumulando en la membrana. En efecto, aceptado un agonista, el receptor activa la fosfolipasa C, la cual hidroliza el fosfatidil-inositol-difosfato en trifosfato de inositol (1P3) y diacil-glicerol (DG). En la Figura 7.5 vemos una de las vias que sigue este proceso, la del 1P3, el cual actña sobre el retido sarplásmi++ co y libera el C , iniciándose la fosforilación de la miosina y la cascada de las reacciones ya descrita. En la Figura 7.6 se muestra la via que sigue el DG. Esta sustancia activa una proteina C quinasa que se combina con la lipocortina. El complejo resultante activa su vez la fosfolipasa2, que también puede hacerse activa por el aumento de Ca++ descrito. De una u otra forma actña sobre los fosfolipidos de la

ACTINA CONTRACCION MUSCULAR Figura 7.5. La contracción del miometrio empieza en un marcapasos por estImulo hormonal, actuando el receptor sobre los fosfolIpidos de la membrana. Estos se desdoblan en dos productos, que marcan dos vIas diferentes. En esta Figura seguimos la del IP3, que libera el Ca++ reticular para que se inicie la cascada representada en la Figura 7.3.

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Figura 7.6. La otra via es Ia que sigue eI DG, que va a activar Ia fosfoIipasa2, que estimuIa Ia Iiberación de fosfoIipidos de Ia membrana, que se transforman en prostagIandinas.

membrana, la cual excreta fosfatidil-glicerol, que es el origen de ácido araquidónico y a su vez de prostaglandinas (PG). Veremos en seguida la importancia que tienen estas hormonas, y otras, en el comienzo del parto, empezando por los esteroides. Los estrógenos Son los principales responsables de la hipertrofia e hiperplasia miometrial, preparando asI el aparato contráctil del parto. Favorecen la formación de los Gap Junetinos (9) y la de receptores a la oxitocina. Por ñltimo potencian la sIntesis de PG, motivo por el cual han sido utilizados para madurar el cuello e inducir el parto. Por todas estas propiedades se les ha encasillado como oxitócicos, pero Fluchs y Fuchs (8) encuentran que impiden las contracciones por conseguir un fuerte aumento en el potencial de la membrana muscular. Progesterona Esa hormona se considera por el contrario la mantenedora del embarazo, existiendo pruebas de que su disminución marca el comienzo del parto en la oveja, y, por el contrario, su inyección la paralización de las contracciones. Por desgracia, nada de es-

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to se ha podido confirmar en la especie humana; siguiendo por tanto un modelo biológico distinto, no puede negarse que también tiene una acción protectora del embarazo. En efecto, la progesterona inhibe los receptores estrogénicos, ejerciendo asI un control sobre la acción oxitócica de aquel y siendo por el contrario sinérgica en hacer impermeable la membrana al Ca++. No sólo cierra los canales de este ion, sino que también estimula la captación del intracelular por el retIculo sarcoplásmico. Se opone también a la maduración de estroma cervical, por cuanto inhibe la sIntesis de fosfatidil-inositol y de prostaglandinas.

Las catecolaminas La acción tocolItica de la adrenalina se conoce desde las experiencias de Bourne en 1927 (1), pero hasta los años cincuenta no se descubrieron los distintos receptores adrenérgicos. Los alfa son vasculares asI como los beta, no existiendo prácticamente en el miometrio. Los receptores beta (2) aumentan la polaridad de la membrana, oponiéndose a la entrada de Ca++. Asimismo, su estimulación por agonistas eleva el segundo mensajero, provocando relajación uterina. Las catecolaminas, asI como la progesterona, son consideradas de suma importancia en la conservación del embarazo, y aunque las primeras aumentan dramáticamente durante el parto, tienen que inactivarse de alguna manera porque están implicadas en su comienzo. Por su acción tocalItica se han utilizado agonistas betas2 adrenérgicos, para impedir el parto pretérmino, como son la orciprenalina, la isoxuprina, la isoprenalina, el salbutamol y la terbutalina.

Las prostaglandinas Conocemos varias estirpes derivadas del ácido araquidónico: las prostaciclinas (PGI2), que son vasodilatadoras, los tromboxanos (TXA2), que por el contrario son vasodilatadores, y las prostaglandinas, familia numerosa de la que nos interesan básicamente tres productos: la PGE 1, t la PGE2, sobre las que hay una amplia experiencia en su acción maduradura del estroma cervical, y la PGF2 α , que es oxitócica (10). Sabemos que la decidua al final del embarazo produce citoquinas, como son la interleuquinai, el factor de necrosis tumoral, o factor de acumulo de colonias y leucocitos. Estas sustancias son segregadas abundantemente en zonas de necrosis isquémica, las cuales se presentan por la avanzada edad de la gestación. A ellas acuden los granulocitos, que son a su vez fuente de citoquinas, y entre ellas se rompen las fibras de colágena y promueven la reacción que hemos descrito en la maduración cérvica, que es muy similar a la reacción inflamatoria. Pero además actñan sobre las membranas amnióticas, ricas en ácido araquidónico, estimulando la sIntesis de prostaglandinas, con lo que se completará la maduración cervical.

La oxitocina Siendo la hormona oxitócica por antonomasia, hasta el punto de que da el nombre a las que tienen una acción sinérgica, no parece tener mucha importancia en el comienzo del parto, por no observarse cambios maternos ni en lIquido amnióti-

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Figura 7.7. Representación esquemática deI comienzo deI parto. Un reIoj, acaso pIacentario, señaIa eI fin de Ia gestación produciendo una serie de sustancias, entre Ias que Ias citoquinas son Ias mejor conocidas. EIIas pueden madurar eI estroma cervicaI y estimuIar Ias contracciones uterinas.

co (l3) . Sabemos que hay un aumento de receptores a esta hormona durante el embarazo, aumentando asI la sensibilidad a la oxitocina. De otra parte se observan terminaciones nerviosas especialmente importantes en el segmento y en el cuello, cuyo estImulo provoca por el reflejo de Ferguson-Harris la secreción de oxitocina materna. Es muy probable que al descender la cabeza fetal tras la maduración cervical, la oxitocina cobre importancia en la progresión del parto.

EL RELOJ DE LA GESTACION Está claro que el cuello y el fondo uterinos van a alterar la fisiologIa propia del embarazo en un momento dado, y que los cambios de uno actñan sinérgicamente con los del otro. También está claro que ambos se inician simultáneamente en el parto eutócico, siendo el asincronismo una causa de distocias, como las de dilatación o el parto pretérmino. Esto hace pensar que existe un mecanismos que debe marcar la duración del embarazo en la especie humana, y es aceptable el que esté implicada la aparición de áreas de necrosis isquémicas, que se forman por el envejecimiento de la decidua. Sabemos que estas áreas presentan una reacción inflamatoria, que es llamada corioamnioItis aséptica (6), y allI se inician los cambios bioquImicos que ya hemos descrito, y se representan en la Figura 7.7. Más recientemente Malean (12) cree que el reloj radica en la placenta, y que está implicada la hormona estimulante de la corticotropina (CRH) que ella sintetiza. Segñn este autor las tasas alcanzadas hacia la 16.a-20.a semanas pueden predecir la duración de la gestación, acortándose cuando son más altas de lo normal y prolongándose en caso contrario. De cualquier manera, la tesis de que existe un mecanismo que inicia el parto es cada vez más veraz, y, cuando funciona, los cambios en la fisiologIa del cuello y del fondo son sincrónicos y sinérgicos.

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8 Las distocias dinámicas o anomalIas de la contracción uterina José Botella Llusiá Concepto de distocia ayer y hoy. Las distocias de la contracción uterina. Su clasificación. FisiopatologIa de la contracción uterina. Factores endocrinos. Factores tisulares. Factores moleculares. Hacia una mejor comprensión de las distocias dinámicas.

CONCEPTO DE DISTOCIA AYER Y HOY En la obstetricia clásica se entendIa por distocia todo parto patológico, y se hacIa de ellas un amplio estudio, que en los programas médicos de entonces ocupaba casi medio curso. La patologIa del parto se estudiaba con gran detalle, y todo parto retrasado o detenido era objeto de un profundo análisis. Se estimaba como un buen obstetra aquel que conocIa el mecanismo del parto a fondo y era capaz de diagnosticar, ante un parto que no progresaba, si aquella distocia se debIa a anomalIas en la contracción, a estrechez pelviana, a dificultades en las partes blandas, a posición fetal anómala o al mecanismo de rotación de la cabeza. Y se trataba de establecer un posible tratamiento etiológico; y solamente cuando este fracasaba, se recurrIa a la, muy peligrosa entonces, operación cesárea. La progresiva seguridad de esta intervención en la segunda mitad de este siglo, el temor a que la salud y la vida fetal resultasen afectadas, y —todo hay que decirlo— el temor a una demanda judicial por «malapráctica», ha hecho que desde el final de los años setenta se haya simplificado el concepto de distocia. Ante un parto detenido, los residentes de hoy no se plantean problemas sobre su etiologIa; realizan un corte cesáreo y no se hacen más preguntas. Es notorio cómo en EE UU y Canadá una de cada cuatro mujeres alumbra por cesárea, y en Europa llevamos el mismo camino. Todo esto ha influido, a nuestro modo de ver muy negativamente, en la enseñanza de la obstetricia: distocia se ha hecho sinónimo, no de parto anormal o desviado —«Regelwidrige Geburt» decIan los viejos maestros alemanes—, sino simplemente de parto detenido, ante el cual la indicación inexcusable es abrir el vientre. Es más, cuando los modernos planes de estudio de la Medicina en España han obligado a reducir lecciones de los programas, en la mayorIa de ellos hay una lección, una sola lección, que dice «Distocias», y en ella se incluye lo que antes era una par115

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te entera de la asignatura. Y en las historias clInicas de las maternidades modernas no busquen ustedes indicaciones sobre si la cabeza rota en anterior o en posterior, ni en qué plano pelviano queda detenida, ni medidas de los diámetros de la pelvis y mucho menos de la cabeza fetal. Y eso que hoy, con las modernas técnicas de imagen, serIan bien fáciles de hacer. Y ésta es la situación de la tocologIa actual: o el parto va normal, tan normal y rápido que la comadrona ni llama al médico de guardia, o se produce una «distocia» en el sentido moderno y negativo del concepto y sin más exploraciones ni averiguaciones se la envIa al quirófano. Y naturalmente esto afecta también al parto que no progresa por una anomalIa de la contracción, y son muchas las mujeres que son cesareadas simplemente porque su ñtero se contrae mal. Y esto es tanto más triste cuanto que hoy dIa, con los progresos de fisiologIa del miometrio y con los modernos remedios farmacológicos, muchas de estas intervenciones podrIan ser evitadas (1). La Tabla 8.1 es sumamente expresiva a este respecto. Tabla 8.1. Indicaciones clInicas de la cesárea en una muestra de 100. ClInica Universitaria de Madrid, 1978-1982.

Esta tabla muestra en nuestro propio material la importancia que las distocias dinámicas, insuficientemente valoradas y tratadas, tienen en el aumento desproporcionado del nñmero de cesáreas. Y téngase en cuenta que la estadIstica es de hace quince años, en los cuales la frecuencia de la cesárea casi se ha duplicado.

LAS DISTOCIAS DE LA CONTRACCION UTERINA. SU CLASIFICACION La anterior Tabla demuestra hasta qué punto las distocias de la contracción son importantes y frecuentes. Su ignorancia, por desgracia muy comñn en los clInicos jóvenes de hoy, conduce a malinterpretar los partos detenidos y a realizar un excesivo nñmero de cesáreas (1, 4, 8, 9). Por esta razón, nosotros hemos dado siempre un gran valor al estudio de esta patologIa (11) y hemos clasificado las distocias de la contracción o distocias dinámicas en la forma que se expone en la Tabla 8.2. Como se ve, en esta Tabla se incluyen distocias por defecto de la contracción, distocias por exceso de la contracción y finalmente distocias por incoordinación de

LAS DISTOCIAS DINAMICAS O ANOMALIAS DE LA CONTRACCION UTERINA

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Tabla 8.2. Clasificación de las distocias dinámicas segñn Botella Llusiá y Clavero (ref. 11, 1993).

la contracción. Llamamos a estas tres formas hipodinamias, hiperdinamias y disdinamias. La primera forma casi no necesita comentario. Partos que no progresan por contracciones débiles eran, segñn nuestro propio material, el 41 por 100 de los partos detenidos que terminaron en cesárea (véase Tabla 8.1). Pero sin duda fueron muchos más los que se resolvieron con goteo de oxitocina, fórceps, ventosa o simplemente esperando. La etiologla de la hipodinamia es muy compleja (véase Tabla 8.3) y probablemente no nos es del todo conocida (27). Un aspecto importante de nuestra clasificación (véase Tabla 8.2) es la distinción entre hipodinamias primitivas y secundarias. Las primitivas son debidas a un fallo contráctil del ñtero, y en la Tabla 8.3 damos una posible lista, no completa, de sus etiologIas. Pero las hipodinamias secundarias, de las que nadie se acuerda, son mucho más frecuentes. Se trata de aquellos casos en los que el ñtero se fatiga y no se contrae por agotamiento. Esto sucede muy a menudo en distocias por otra causa (estenosis pelviana relativa, feto grande, rotación prolongada, o simplemente resistencia de las partes blandas). Las hiperdinamias son desde luego mucho menos frecuentes. Nosotros las hemos dividido en primitivas, reactivas y yatrogénicas. Las hiperdinamias primitivas son raras. Y además no está justificado clasificarlas como verdaderas distocias. Dan lugar al parto precipitado el cual no es una distocia excepto por la patologIa que puede derivarse de una mala asistencia (partos en la calle, en un taxi o en los pasillos del hospital) o por la producción de desgarros perineales. Las hiperdinamias reactivas se producen ante una resistencia a la progresión del parto. El caso más tIpico es la tetania uterina en la estenosis pélvica que puede conducir, aunque hoy dIa esto es raro, a la rotura de ztero. En realidad las hipodinamias primitivas y las hiperdinamias reactivas tienen algo en comñn: no son verdaderas distocias dinámicas, sino la expresión dinámica de una distocia mecánica. Esta distinción es muy importante porque, de no hacerse, puede conducir a errores clInicos graves.

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Tabla 8.3. Posibles causas de las hipodinamias (segñn Garfield, Clin Obstet Gynecol, 1987; 30, 6).

Las hiperdinamias yatrogénicas son la consecuencia de una administración excesiva de oxitócicos: en el 99 por 100 de los casos, oxitocina. Hoy dIa en que se practica lo que actualmente se llama aumentación («augmentation») al parto con infusión endovenosa de oxitocina (3, 4) es un riesgo muy frecuente. Como en la actualidad la citada aumentación es un tratamiento de rutina en las hipodinamias y hasta en muchos partos normales «porque sI», será comentada más adelante (Tabla 8.4). Las disdinamias o incoordinaciones uterinas son con mucho las distocias dinámicas más importantes y las peor estudiadas. En nuestro ya referido material (Tabla 8.1), entre 56 cesáreas por parto detenido, sólo ocho (14 por 100) tenIan esta Tabla 8.4. Posibles mecanismos de las hiperdinamias

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Tabla 8.5. Posibles mecanismos de las disdinamias

etiologIa. Probablemente la incidencia es mucho mayor, y muchas distocias de cuello no son sino incoordinaciones. Los autores de la escuela francesa (21) llevan desde principios de este siglo insistiendo en este tipo de distocias (distocia de Schickele, 1915), y en los años cincuenta han sido fundamentales los trabajos de Caldeyro (l4). Pero, a pesar de todo, esta patologIa está añn muy poco estudiada (Tabla 8.5). Es nuestro propósito en esta descripción insistir sobre la posible etiologIa de esta y otras distocias dinámicas a la luz de los modernos progresos sobre la fisiologIa de la contracción uterina. FISIOPATOLOGIA DE LA CONTRACCION UTERINA El ñtero constituye la mayor masa muscular lisa del organismo (27, 53). Lo es ya en estado no grávido, pero se multiplica por treinta al final de la gestación. La contracción se produce por el acortamiento de una proteIna contráctil, la actomiosina, producto a su vez de la conjunción de dos proteInas, la actina y la miosina. Esta contracción se produce por una serie de fenómenos moleculares gobernados hormonal y neurogénicamente. En el CapItulo 7 se hace un estudio de la fisiologIa de esta contracción y, para no caer en repeticiones, nos ocuparemos aquI solamente de analizar qué posibles cambios tienen lugar en las anomalIas de la contracción y estudiaremos por tanto los factores endocrinos, los factores tisulares y los factores moleculares. Evidentemente, mucho de lo que hemos de decir se mantiene añn en el terreno de la hipótesis. AsI, por ejemplo, parece indudable que la relaxina desempeña un papel fundamental en las distocias de cuello (22, 40). La formación y distribución de las gap junctions (25) debe tener sin duda una estrecha relación con las disdinamias, y alteraciones en los canales de calcio (35, 40) generan hipodinamias. La oxitocina desencadena una cascada de enzimas que conduce a la formación de prostaglandinas (23), y todo ello sin contar con el recientemente descubiero papel de los segundos mensajeros. Las implicaciones que todos estos hechos puedan tener en la conducta obstétrica futura añn no están bien delimitadas, pero no cabe duda que nos encontramos ante un campo fascinante y prometedor.

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Estudiaremos sucesivamente: A) Los factores endocrinos. B) Los factores tisulares. C) Los factores moleculares. FACTORES ENDOCRINOS El gobierno hormonal de la contracción uterina fue descubierto por Oliver y Schafer en 1902. Pero en los ñltimos años nuestros conocimientos se han enriquecido enormemente, no sólo por el nñmero de agentes hormonales que actñan (incluyendo entre las hormonas a las prostaglandinas) sino también por lo que hemos averiguado sobre su modo de obrar. Hay que decir que el comportamiento uterino frente a las hormonas varIa mucho de unas especies animales a otras. AsI sucede por ejemplo con los estrógenos y la progesterona, por lo que gran parte de la información experimental no es válida. 1) Estrógenos. Los estrógenos tienen acciones en parte contradictorias: por un lado aumentan las gap-]unctions durante el final del embarazo (26, 27, 50), lo que facilitarIa la contracción, mientras que por otro elevan el potencial de membrana de la célula miometrial (23, 50), con lo que paralizarIan el ñtero (23). Sin embargo, un fallo en los receptores estrogénicos serIa causa de hipodinamia. Hoy dIa se piensa que no tienen una acción directa sobre el mecanismo contráctil, pero que facilitan algunas funciones (gap-]unctions, canales de calcio, receptores a la oxitocina) (26, 28). 2) Progesterona. La progesterona ejerce un efecto contrario. En la puesta en marcha del parto (véase CapItulo 7) no se inicia éste hasta que no baja la progesterona. La administración del antigestágeno RU-486 (mifrepristona) provoca estimulación de las contracciones (26). 3) Oxitocina. La acción de la oxitocina en la fibra uterina ha sido muy bien estudiada (24, 54, 55). Existe abundantIsima documentación sobre la acción excitante de la oxitocina. Un antagonista de la oxitocina recientemente ensayado, el atosiban, produce parálisis de las contracciones (30, 58). Se ha demostrado hoy dIa que la oxitocina, más que una acción estimuladora directa, lo que hace es estimular la formación de prostaglandinas (23) y que éstas, sobre todo la PGF2 α , son el estimulador más activo de la contracción. En la Figura 8.1 se explica cómo tiene lugar este mecanismo de acción. La oxitocina se fijarIa en la membrana celular, y a través de un complejo mecanismo de segundos mensajeros y de calcio determinarIa la aparición de una fosfolipasa activa que darIa lugar a la formación de ácido araquidónico y a su transformación por ciclooxigenasas y por prostaglandinsintetasas en prostaglandinas (51). 4) Prostaglandinas. Las prostaglandinas activas sobre el mñsculo uterino son fundamentalmente dos: la E2 y la F2 α . Durante el embarazo, ambas son excitantes de la fibra uterina (10), pero al llegar el parto esta acción se disocia, y la PGF2 α sigue siendo estimuladora, la estimuladora principal en el parto de la contracción del cuerpo uterino, mientras que la PGE2 deja de actuar sobre el cuerpo y actña sobre el cuello relajándolo (17, 62), como se ve en la Figura 8.2. La PGF2 α parece tener, al menos en el ratón, acción sobre las gap-]unctions, pues en este animal la administración de indometacina las hace desaparecer (40). 5) Relaxina. La relaxina tiene también una acción dual: durante la gestación se produce en abundante cantidad en el cuerpo lñteo y en la decidua y actña como relajante del ñtero y frenadora de un parto prematuro. Un exceso de relaxina podrIa ser

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Figura 8.1. Acción de los segundos mensajeros en la acción excitadora de la oxitocina. SR: retIculo sarcoplásico. PIP2 fosfatidil-inositol-4.5, bifosfato. IP3 inositol-1,4,5, trifosfato. DG: diacilglicerol. MLCK: miosinquinasa de cadena ligera.

Figura 8.2. Esquema de la acción de las prostaglandinas en el ütero. Al término del embarazo la oxitocina provoca la formación de prostaglandinas en la pared uterina. En parte se forman en el miometrio bajo la acción de la Oxt y en la decidua por efecto de los esteroides placentarios. La PGF2 α actüa como contractor del müsculo uterino mientras que la PGE2 actüa como relajadora del cuello.

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causa de hipodinamia (6); pero en el parto la relaxina se convierte junto con la PGE2 en el agente relajador del cuello, por lo cual un déficit de relaxina es, segñn algunos, causa de disdinamia (22, 52). Ahora que se dispone ya de relaxina recombinante, se ha propuesto para el tratamiento de la distocia de cuello (40). Es posible que la relaxina tenga otras acciones: aumentar la «reléase» de oxitocina y vasopresina en los nñcleos hipotalámicos (20). 6) Otras hormonas. Recientemente se ha visto que la endotelina estimula la contracción (59, 61); también la histamina (7). Finalmente el óxido nltrico, si se le pueden llanar «hormona», actña sobre un segundo mensajero, el guanidin-monofosfatocIclico (GMC), y estimula también la contracción (12). Todo este abanico de hormonas regula la contracción uterina normal, pero puede fácilmente pensarse que desequilibrios en la producción, transporte y receptores de todas estas sustancias, puedan ser causa de distocia dinámica.

FACTORES TISULARES Para explicar la incoordinación de las contracciones, recurrIamos al clásico esquema de Caldeyro-Barcia y Alvarez (14) admitiendo su triple gradiente de contracción (Fig. 8.3). A su vez este gradiente se explicaba por la disposición espiroidea de las fibras musculares uterinas, tal y como habIa sido descrita por Gortller en 1935: habrIa dos sistemas independientes originados en los ángulos tubáricos derecho e izquierdo a cada lado, que trasmitirIan la contracción uterina de un modo parecido a como se transmite la onda contráctil cardiaca, segñn el esquema clásico de His. Sin embargo esta disposición fascicular en el ñtero no parece haberse confirmado, por lo que ya nosotros (11) suponIamos que el gradiente de contracción era producido por una mayor concentración de proteInas contráctiles (actina y miosina) en el fondo del ñtero. Sin embargo, tampoco esta hipótesis parece del todo segura, ya que si los estrógenos parecen aumentar el depósito de actina y miosina (2, 26), en cambio la progesterona lo disminuye (l5 ) , lo cual se compagina mal con un aumento de las proteInas contráctiles en el fondo uterino al final del embarazo. La clave del problema quizá esté en la presencia de las gap-]unctions descritas por Garfield en 1980 (25). Se trata de puentes de unión entre miocélula y miocélula que, conectando ambos citioplasmas, permiten que la corriente contráctil pase de una célula a otra. El viejo concepto fascicular o la hipótesis del reparto desigual de las proteInas contráctiles serIan sustituidos por estas uniones citoplásmicas que dirigirIan la onda de la contracción (Fig. 8.4). Estas uniones son escasas fuera del embarazo, y en éste se van incrementando al principio muy lentamente y muy rápidamente al final de la gestación y sobre todo durante el parto (26). En trabajos posteriores (38) se ha demostrado que la presencia de estas uniones tiene un determinismo hormonal (38), siendo los estrógenos el agente que determina su aparición (15). Seguramente estas gap-]unctions son la causa de un nñmero elevado de incoordinaciones uterinas (27, 44). Se ha medido la velocidad de propagación de la onda eléctrica en la contracción uterina (41) y se ha visto que depende de la cantidad de uniones presentes en el tejido uterino. En las gap-]unctions Tabb y Garfield (53) han hallado una proteIna especIfica, llamada connexina 43, cuya expresión genética se ha determinado hallándose en los

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Figura 8.3. Resultados del registro de la presión intramuscular del ütero, medida mediante la punción del ütero humano en el parto con microbalones a diferentes niveles, que se indican en la parte izquierda de la figura. En las columnas A, B y C se indican distintos tipos de contracción coordinada, en la que la onda contráctil se origina en un punto determinado (marcapaso). En la columna A se trata de la onda normal. En la B no hay gradiente de contracción y la intensidad de contracción no disminuye a medida que baja. En la C hay una inversión del gradiente de contracción con el marcapasos a nivel del segmento inferior. En las columnas D y E hay marcapasos patológicos y mültiples que dan lugar en el caso D a una incoordinación de primer grado y en el caso E a una fIbrIlación uterina. (Segün Alvarez y Caldeyro Barcia.)

cromosomas X, 6 y 13. Una falta de expresión de esta proteIna no sólo determinarIa hipodinamia, sino que a través de una no transmisión de la corriente por las uniones serIa también causa de incoordinación. FACTORES MOLECULARES Pero la contracción uterina tiene además aspectos moleculares que se han visto en estos ñltimos años (27, 4l, 53), que en el futuro nos explicarán muchos detalles hasta ahora desconocidos de las distocias dinámicas. Estos aspectos son los siguientes: A) El papel del calcio. B) El papel de los segundos mensa]eros. C) El papel de las protelnas contráctiles.

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Figura 8.4. Gap-junction, segün Sanchez Garrido (200.000 X5). CortesIa del autor.

A) Canales de calcio Como se ve en la Figura 8.5, el calcio es fundamental para que la miosina se convierta, gracias al ATP que proporciona la energIa, en fosfato de miosina, capaz de unirse a la actina y provocar la contracción (50, 51). Este mecanismo está producido por una miosinquinasa de cadena ligera, que a su vez integra una creatinquinaSa (46). Todo este proceso necesita del complejo calcio-calmodulina (35, 51), como puede verse en la citada Figura 8.5. El calcio necesario para este proceso proviene de tres fuentes: 1) El calcio del retIculo sarcoplásmico fntracelular. 2) El calcio sensible al potencial de membrana. 3) El calcio activado por la membrana a través de canales de calcio. Estos dos ñltimos caminos acarrean calcio extracelular (49). La incorporación de este catión a través de estos tres canales está regulada por tres genes (53), los llamados genes SERCA, 1, 2 y 3. Sin duda alguna una gran proporción de anomalIas de la contracción uterina se debe a un anormal aporte de calcio que en buena parte es de origen hormonal, pero probablemente también genético.

B) Segundos mensajeros Ninguno de los excitantes de la contracción uterina actña directamente sobre las proteInas contráctiles. Todos lo hacen a través de un segundo mensa]ero, que re-

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Figura 8.5. Papel del Ca++ como segudo mensajero. El calcio extracelular atraviesa la membrana por dos mecanismos, uno su potencial de membrana (potencial de acción) y otro los canales de calcio especialmente configurados. Hay ademas un depósito de Ca++ en el retIculo sarcoplasmico. El calcio una vez libre en el citoplasma de la miocélula se une a la calmodulina y activa I MLCK (MyosinLight-Chain-Kinasa) que determina juntamente con el ATP la formación de fosfato de miosina y la contracción.

gula la acción intracelular (53). Estos son fundamendamentalmente tres: 1) El calcio. 2) El AMPc. 3) La fosfolipasa. 1) Calcio. En el miometrio el calcio es el principal mensajero intracelular (27, 53). Para que la interacción entre los miofilamentos produzca contracción, se necesita un aumento molar de 10 -7 a 10 -5 (35). Para que se produzca la contracción se necesita la interacción de los filamentos de actina y de miosina (53), y el Ca es necesario para esta acción como se ve en la Figura 8.5. Este Ca aumentado se une a la calmodulina, formando un complejo de calcio-calmodulina. El retIculo sarcoplásmico actña como almacén de este catión, y para que la relajación tenga lugar después de la contracción hace falta que el Ca descienda otra vez a 1CT7 (35) lo que se consigue almacenándose en dicho retIculo. Esta acción está mediada genéticamente, y hay tres genes llamados SERCA 1, 2 y 3 respectivamente que dirigen esta función (53). 2) Adenosinmonofosfato clclico. Este cuerpo actña fosforilizando las proteInas catalizadas por una AMPc-dependiente proteinquinasa (45, 49). Este mediador es necesario también para disminuir la concentración intracelular de Ca y por tanto para producir la relajación (53). El mecanismo de acción de los beta-adrenérgicos depende de este AMPc (49). AsI la acción relajadora de estos fármacos se explica a través de este segundo mensajero. 3) Fosfolipasa C (PLC). Otro mecanismo operado por un mediador es la actividad de la PLC. Esta enzima convierte el 4,5 bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) (véase Fig. 8.1) en inositol 1,4,5 trifosfato (IP3). Este IP3 moviliza el Ca del retIculo sarcoplásmico y aumenta la concentración de Ca y por tanto la contracción a través de la actividad del MLCK. Por otro lado la PLC aumenta el 1,2 diacilglycerol (DG) y a través de la proteinquinasa C produce un efecto sobre las fosfolipasas que va a

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elevar la producción de prostaglandinas. Y ya hemos dicho antes que éste es el mecanismo por el cual se explica el fenómeno de que la oxitocina aumente la formación local de PGF2 α (23). C) Protelnas contráctiles La contracción muscular depende de la interacción de dos proteInas, la miosina y la acuna, cuya unión en forma de actomiosina determina un acortamiento de las fibrillas y por ende la contracción (15). El proceso está muy bien estudiado en la fibra estriada, en la que la M y la A se disponen en bandas, de donde resulta la estriación. Los intentos de descubrir gruesas bandas de M y de A en el mñsculo liso han fracasado siempre. Esto es debido en parte no sólo a la falta de estriación sino también a la menor cantidad de M en los filamentos, que son filamentos finos en vez de los gruesos filamentos del mñsculo estriado. En aquel, el alineamiento de los filamentos es irregular, los filamentos delgados se ordenan paralelos al eje celular y a veces formando rosetas y de un modo muy irregular. Los filamentos de A conectan con la membrana celular a través de unos cuerpos densos (l5) . Esta especial disposición determina que la contracción lisa sea más lenta que la estriada, pero en cambio una fibra lisa puede acortarse un 50 por 100 y alargarse el doble de su longitud. La energIa de la contracción procede de la hidrólisis del adenosintrifosfato (ATP). La activación de la contracción tiene lugar en el mñsculo estriado por el complejo tropomiosina-troponina (TT) que cuando se disocia liberando tropina excita la contracción. El mñsculo liso no contiene T-T y la activación de la miosina tiene lugar cuando una quinasa de miosina ligera (MLCK) actña activada por el calcio (véase Fig. 8.5). La miosina es un complejo de cuatro proteInas, dos pesadas y dos ligeras; la miosina ligera tiene un peso molecular de 20 kilodaltons. La forma en que los segundos mensajeros activan la unión y contracción de M y A ya ha sido expuesta en el párrafo anterior y se esquematiza en las Figuras 8.1 y 8.5 (60). Ya hemos dicho que desde Caldeyro (14) se conoce la existencia de un gradiente de contracción. Este gradiente es muy fácil de explicar en el mñsculo cardiaco, pero en el ñtero, aunque se han especulado con ello (42), no se han hallado marcapasos nunca (2). La explicación del gradiente hay que darla, como ya hemos dicho, en dos factores: una posible mayor concentración de filamentos de miosina en el fondo uterino (50, 53) y, sobre todo, la conductividad a que están sometidas las fibras musculares gracias a las gap-]unctions (25, 26). Hasta aquI las bases fisiológicas por las que pueden explicarse las anomalIas de la contracción. Lo que vamos a decir a continuación es especulativo: tratar de dar, a la luz de estos nuevos hechos, una explicación racional a las anomalIas de la contracción. HACIA UNA MEJOR COMPRENSION DE LAS DISTOCIAS DINAMICAS Ya queda dicho más arriba cómo las anomalIas de la contracción pueden dividirse en hipodinamias, hiperdinamias y disdinamias. Vamos a ver cómo se podrIan explicar muchos de los enigmas que su etiologIa presentaba hasta ahora.

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La clasificación que hemos dado antes (véase Tabla 8.2) es válida desde el punto de vista clInico, pero conviene que a la luz de los fenómenos que hemos descrito tratemos de explicarnos su etiologIa.

A) Hipodinamias Garfield (26) ha tratado ya de hacer este esfuerzo en lo relativo a las hipodinamias (Tabla 8.3). Las divide en miogénicas, determinadas por un fallo en la contracción muscular, neurogénicas y hormonales. Como se ve en la Tabla, factores iónicos, sobre todo Ca, fallo en los factores hormonales, principalmente oxitocina y las de ellas dependientes prostaglandinas, falta de receptores y falta de gap-]unctions y de canales de calcio. Una hipoplasia muscular parece poco probable, ya que ñteros a veces malformados dan a luz como si tal cosa (5). En cambio hay un epIgrafe «falta de carbohidratos», que nosotros identificamos con la fatiga uterina y la hipodinamia secundaria (48). Es posible que un fallo genético (53) en SERCA 1, 2 y 3, como hemos dicho antes, tenga su importancia. En cuanto a las causas hormonales, todas las que se indican en la Tabla, siendo de subrayar que Crall y Mattison (18) señalan una hipooxitocinemia como causa de hipodinamia primitiva. El que Satin et al. (46) hayan visto que en todas las hipodinamias se encuentra la creatinquinasa plasmática disminuida apoya el punto de vista de Garfield (53) de que los segundos mensajeros alterados pueden ser una etiologIa (Fig. 8.6).

B) Hiperdinamias En la Tabla 8.4 damos una indicación de los posibles mecanismos de las hiperdinamias. Que sepamos, ningñn autor se ha ocupado de su sistematización e

Figura 8.6. Dos tipos de hipodinamia uterina: Arriba frecuencia disminuida (bradisistolia) con intensidad normal de la contracción. Dos contracciones cada diez minutos, cuando lo normal son tres o cuatro. En cambio, la presión intrauterina es de 30 mm/Hg (normal). Abajo, la frecuencia es normal, tres contracciones cada diez minutos, pero en cambio la presión maxima intraamniótica no pasa de 10-12 mm/Hg; nótese que la escala de presiones es distinta en las dos graficas. Es muy raro encontrar formas disociadas como estas dos; lo comün es que la bradisistolia y la hiposistolia se asocien.

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interpretacion hasta ahora. Ya hemos dicho que nosotros las hemos sistematizado ya anteriormente en primitivas, que son raras, y que no producen distocia, sino simplemente parto precipitado. La posible etiologIa puede ser una hipersecrecion de oxitocina, un aumento de las gap-]unctions o, lo que parece más frecuente, un exceso de Ca a nivel tisular o a nivel de los segundos mensajeros. En estos casos de ñtero hipercontráctil se ha detectado un aumento excesivo de Impresión intraztero (19). La relaxina desempeña sin duda un papel en algunos casos (34), ya que se ha probado que aumenta la reléase hipotalámica de oxitocina (34) y que este efecto es contrarrestado por la naloxona, lo que hace pensar que está mediado por opioides. El parto pretérmino, aunque tiene sus etiologIas propias, es sin duda en muchos casos una simple expresion de hiperdinamia (16, 39). Las formas reactivas de la hiperdinamia no son en realidad distocias dinámicas, aunque clInicamente puedan confundirse con ellasO “, y su etiologIa es simplemente una resistencia a la progresion del parto. En cuanto a las yatrogénicas, su etiologIa es bien clara: una hiperdosificacion de la oxitocina, más raramente de las prostaglandinas en la aumentación del parto (13, 47). C) Disdinamias (Fig. 8.7) Las disdinamias son probablemente las más frecuentes y las peor comprendidas de las distocias de la contraccion. Ya dimos en la Figura 8.3 el clásico esquema de la escuela de Montevideo. Pero estas investigaciones señalaron el hecho, pero no las causas del hecho. En la Tabla 8.5 indicamos nosotros, y a la luz de los datos modernos, las etiologIas putativas de estas incoordinaciones. Hay que distinguir ante todo tres modalidades: las que son atribuibles al cuerpo, las que lo son al cuello y las que se explican por una disociacion funcional cuerpocuello. 1) Disdinamias atribuibles al cuerpo uterino. La inversion de los gradientes de contraccion no se puede explicar ni por la teorIa de Gorttler ni por la existencia de marcapasos anormales como sugiere Caldeyro (14). El ñtero no parece tener marcapasos. Pero sI podrIa explicarse por anomalIas en las gap-]unctions (21) o por altera-

Figura 8.7. Arriba, incoordinación de primer grado con una fase de hipertonIa transitoria. Abajo, incoordinación de segundo grado.

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ciones genéticas en la distribucion de la connexinam. Estas alteraciones podrIan ser de origen genético (53). 2) Disdinamias atribuibles al cuello uterino. Todo lo que determine un retardo o resistencia en la dilatacion, al convertirse en un obstáculo a la progresion del parto, causará una hiperdinaia reactiva. Esta distocia habIa sido ya descrita por la escuela francesa (distocia de Schickelé), pero, al no conocerse entonces los mecanismos de dilatacion cervical, habIa sido mal interpretada (21). Un déficit de colagenasa (31) de PGE2 o de relaxina (6) han sido invocados como posibles etiologIas. 3) Disdinamias por disociación cuello-cuerpo. La disociacion funcional cuello-cuerpo no se produce hasta el final del embarazo: la prostaglandina E2 excita la contraccion corporal igual que la F2 α hasta el final de la preñez. En el parto pretérmino es fisiologica esta disdinamia; muchas cesáreas se hacen en tal caso por esta indicacion (56) y también sucede algo parecido en los embarazos gemelares (29). Al actuar ambas prostaglandinas E2 y F2 α de modo antagonico en el ñtero maduro, se ha especulado —pero no demostrado (23) — que una alteración en el metabolismo de las PGs podrIa ser causa de disdinamia por disociacion funcional cuerpocuello. Como puede verse, hay añn una gran cantidad de preguntas sin responder y se necesitará investigar muy a fondo estos problemas, no en el aninal, sino en la especie humana, hasta que lleguemos a conocer bien el mecanismo de todas estas anomalIas de la contraccion uterina. Hay pues aquI material para trabajos de los jovenes investigadores: hoy dIa se hacen muchas cesáreas (véase Tabla 8.1) por distocia dinámica. Es sumamente fácil tomar en la cesárea tiras de ñtero y haciendo ultramicroscopia analizar las gap]unctions y hacer estudios de biologIa molecular del mñsculo uterino en estas distocias. SOBRE EL TRATAMIENTO Mientras no sepamos hacer un tratamiento causal, nos vemos condenados a un tratamiento sintomático. Para las hipodinamias, la bien conocida venoclisis de oxitocina, que no me cansaré de recomendar que no se haga con goteo sino con jeringa inyectora (33, 37). En la Tabla 8.6 damos una lista, por otra parte perfectamente conocida, de oxitocicos y de espasmolIticos. Una mencion especial merece la endotelina (61) que está en ensayo.

Tabla 8.6. Fármacos activos sobre la fibra uterina

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Tabla 8.7. Betamiméticos (estimulantes beta-2) y su dosificación

En cuanto a los uterorrelajantes, los casi universalmente empleados son los betamiméticos (véase Tabla 8.7) seguidos por el sulfato magnético, que vuelve a estar de moda (57). Los bloqueantes de los canales de calcio con la nifepidina y los antagonistas de la oxitocina (atosiban) son prometedores, pero están añn en ensayo. Algunos antiprostaglandInicos, indometacina y análogos empiezan a ser empleados, todavIa sin grandes resultados.

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9 Estudios in vitro sobre el endometrio humano: mecanismos de decidualización del estroma endometrial Erlio Gürpide Introducción. Decidualización. Separación de los diferentes componentes celulares del endometrio humano. Aislamiento de células deciduales. Resultados experimentales. Investigaciones futuras.

INTRODUCCION Nuestros estudios in vitro sobre el endometrio humano comenzaron a fines de la década del 1960 cuando, trabajando en el laboratorio del profesor Seymour Lieberman en la Universidad de Columbia en Nueva York, decidimos examinar las acciones del estradiol (E2) sobre fragmentos del tejido endometrial obtenido de la sala de operaciones, en lugar de evaluar sus efectos en ratas o ratones como era entonces habitual (5). Este tipo de experimentos, siempre dedicados al estudio del endometrio y la placenta humana, fue continuado en la Universidad de Minnesota, Minneapolis, en colaboración con los doctores Linda y John Tseng, y en Nueva York, a nuestro regreso en 1972, invitados al Departamento de Obstetricia y GinecologIa de la Escuela de Medicina de Mount Sinai por el profesor Sañl Gusberg. AllI los doctores P. G. Satyaswarrop, H. Fleming, C. F. Holinka, F. Schatz y L. Markiewicz se unieron a nuestro equipo de investigación, reforzado frecuentemente por «Fellows» de los EE UU y de otros paIses, atraIdos a trabajar en nuestros laboratorios por periodos de meses a un par de años tanto por el tema de estudio, enfocado en el endometrio humano, como por las técnicas in vitro que habIamos desarrollado, siempre contando con la ayuda inestimable de la doctora Liane Deligdisch como patóloga. Uno de los «Fellows», quien nos visitó ya hace muchos años, fue el profesor Eduardo López de la Osa, de la Universidad Complutense de Madrid, colaborador y amigo, cuya erudición y discernimiento admiro, y a quien debo esta oportunidad y honor de relatarles algunos temas de nuestras investigaciones sobre el endometrio. En los laboratorios de Mount Sinai iniciamos el uso de lIneas celulares humanas originadas de tejido canceroso endometrial (HEC-1, HEC-50, Ishikawa), establecidas y mantenidas en el Japón por el profesor H. Kuramoto, de la Universidad Kitasato, y por el doctor M. Nishida, las cuales fueron generosamente cedidas a nuestro laboratorio por el profesor Kuramoto, estableciendo una colaboración que nos permi133

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tió el estudio de factores que influencian la proliferación de células epitelia-les (7) y, más recientemente, el establecimiento de métodos in vitro para medir actividades hormonales (l0). Varios de los estudios sobre las caracterIsticas del endometrio humano dependieron de la dedicación y actividad creativa de estudiantes graduados trabajando en nuestro laboratorio en sus programas de Tesis Doctoral. El trabajo más reciente fue el del doctor Baiging Tang, quien estudió el mecanismo de decidualización de células del estroma endometrial, el tema principal de esta presentación (15, 16). * * * Los estudios in vitro sobre el endometrio, basados en la posibilidad de obtener tejido endometrial a diferentes fases del ciclo menstrual, y por tanto expuesto in vivo a diferentes combinaciones de hormonas endógenas, siguen generando información de interés bioquImico y clInico. Fragmentos de endometrio y preparaciones homogéneas de células de varios tipos aisladas del tejido endometrial permiten el estudio de efectos de agentes cuyas acciones regulatorias son de interés fisiológico y terapéutico. De una importancia práctica considerable en el diseño de estos estudios fue la posibilidad de obtener preparados homogéneos de células del epitelio glandular, de células del estroma endometrial proliferativo y de células estromales decidualizadas durante la fase secretoria o el embarazo. Cultivos de estas preparaciones celulares nos han permitido identificar sus capacidades sintéticas y sus respuestas a hormonas y a otros agentes regulatorios de interés fisiológico. Decidualizaciôn Observaciones clásicas sobre los cambios histológicos y bioquImicos que ocurren en el endometrio durante el ciclo menstrual han establecido su relación con las acciones estimulatorias de las hormonas ováricas. Una de las transformaciones más dramáticas que ocurren en el endometrio se observan ya al dIa 23.0 del ciclo menstrual idealizado, cuando las células del estroma manifiestan su diferenciación al fenotipo decidual, un proceso claramente descrito en términos histológicos y bioquImicos por el profesor Botella Llusiá, en su compendio sobre reproducción humana (1) . Decidualización implica cambios en tamaño y forma de las células del estroma endometrial, acompañados por la sIntesis y secreción de una variedad de compuestos con funciones fisiológicas esenciales para la implantación y el mantenimiento del embrión, los cuales no son producidos por el endometrio proliferativo (Tabla 9.1). Decidualización puede ser inducida in vitro y el estudio del mecanismo de este importante proceso de diferenciación celular ha sido el tema reciente de investigaciones en nuestro laboratorio. La progesterona (P) es la hormona de origen ovárico clásicamente considerada como el principal agente decidualizante por la relación temporal que existe entre la iniciación de su secreción por el cuerpo lñteo y la diferenciación de las células del estroma endometrial. Tal conclusión es consistente con la la prevalencia de células deciduales en el ñtero grávido, cuando los niveles de P en sangre son elevados. La participación del estradiol en el proceso de decidualización se ha postulado sobre la base del efecto inductor de los estrógenos sobre la sIntesis del receptor intracelular

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Tabla 9.1. Productos de decidualización.

de P (9). Sin embargo, la doctora Linda Tseng ha demostrado recientemente que la decidualización inducida in vitro por exposición de fragmentos de endometrio proliferativo a una mezcla de E2 y P es aumentada considerablemente cuando la relaxina (Rlx), una proteIna también de origen oválico, es incluida en el medio de cultivo (8). Considerando que la Rlx genera cAMP (monofosfato cIclico de la adenosina) en el endometrio, un efecto confirmado por Fei et al. (3) y Tang et al. (17), la observación de Tseng indica una posible participación de factores no esteroideos, incluyendo cAMP en el proceso de decidualización. Tal mecanismo ha sido sugerido por Yee et al. (18) en relación con el efecto decidualizante de la prostaglandina E2en el endometrio de la rata. La observación básica contribuida por nuestro laboratorio fue la documentación del efecto decidualizador in vitro del éster dibutIrico del cAMP (db-cAMP) (l5)y generadores fisiológicos del cAMP, tales como las gonadotropinas (16), sobre células del estroma endometrial proliferativo mantenidas en cultivo. Estos experimentos nos han permitido reconocer una variedad de posibles inductores de decidualización cuya relevancia fisiológica y clInica deberá ser evaluada in vivo. En el curso de estos estudios hemos encontrado que los progestágenos no son por sI mismos capaces de inducir la decidualización de células aisladas del estroma in vitro, aunque puedan aumentar drásticamente in vitro los efectos decidualizantes del cAMP y sus generadores fisiológicos. Esta observación reconcilia la falta de acción diferenciadora directa de progestorona en nuestros sistemas in vitro con la importancia fisiológica asignada a la progesterona en el proceso de decidualización del endometrio. SEPARACION DE DIFERENTES COMPONENTES CELULARES DEL ENDOMETRIO HUMANO Fragmentos de endometrio son obtenidos durante procedimientos quirñrgicos tales como «dilatación y curetaje», indicados por fines diagnósticos, o histerectomIas ejecutadas por diversas indicaciones médicas relacionadas con el tratamiento de fibroides uterinos, prolapso uterino o adenomiosis, evitando interferir con la toma de muestras necesarias para evaluaciones histopatológicas y excluyendo casos con posible cáncer del endometrio. El espécimen de endometrio seleccionado por el patólogo se lleva rápidamente al laboratorio y una porción se fija en formalina para determinar, usando el método histológico de Noyes ( l l ) , la fase del ciclo mens-

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trual durante la cual fue obtenido. La muestra de tejido para ser usada para las incubaciones se secciona en cubos de aproximadamente 1 mm3 bajo una campana de cultivo. Preparaciones homogéneas de células del estroma y células epiteliales son obtenidas por tratamiento de fragmentos de endometrio proliferativo con colagenasa, la cual dispersa del estroma, pero deja las glándulas intactas, permitiendo la separación de estos dos tipos celulares por filtración a través de un tamiz (38 µm) que retiene las glándulas endometriales (4, l2).

Preparación de cultivos de células epiteliales Las glándulas retenidas en el tamiz son transferidas a platos plásticos de cultivo, donde forman una capa monocelular de células epiteliales no proliferativas, las cuales pueden ser utilizadas en el estudio de sus capacidades sintéticas y de responsabilidad a hormonas (13).

Preparación de cultivos de células del estroma endometrial Las células del estroma dispersadas por tratamiento con colagenasa pasan a través del tamiz que retiene las glándulas y son recibidas en platos plásticos de cultivo donde forman una capa monoceular. Estas células estromales proliferan rápidamente en cultivo y toleran varios pasajes (7), caracterIsticas que nos han permitido obtener células en cantidades suficientes para conducir experimentos relacionados con el control de proliferación y la inducción de decidualización. AISLAMIENTO DE CELULAS DECIDUALES Células del tejido decidual adherido a membranas fetales obtenidas durante el parto se colectan por raspado y tratamiento sucesivo con colagenasa tipo 1 ADNsa. Preparaciones homogéneas de células deciduales se obtienen por colección de las fracciones sedimentando a una densidad de 1.048 g/ml durante centrifugaciones sucesivas en 4 gradientes discontinuos de Percoll (2). El fraccionamiento en gradientes de Percoll puede también emplearse en la preparación de células deciduales del endometrio secretorio.

Marcadores de decidualización La capacidad de distintos compuestos para actuar como inductores de decidualización fue evaluada usando células aisladas del estroma de endometrio proliferativo, replicadas en cultivo para aumentar su nñmero. Un indicador claro de decidualización son los cambios morfológicos de células fusiformes caracterIsticas del estroma proliferativo a células deciduales, redondeadas y de mayor tamaño. Evidencia de diferenciación al fenotipo decidual pudo ser verificada usando métodos inmunocitoquImicos o bioquImicos para reconocer productos de decidualización, tales como prolactina, desmina, laminina IGFBP-1, etc. (Tabla 9.1).

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RESULTADOS EXPERIMENTALES El efecto decidualizante del db-cAMP actuando sobre los cultivos de células del estroma endometrial proliferativo fue evidenciado por la inducción de sIntesis de PRL, evaluada por radioinmunoensayo en muestras del medio de cultivo, y por la incorporación en PRL de metionina marcada con 35S, detectable por inmunoprecipitación y electroforesis en gel (15). La relación de la inducción de PRL con las concentraciones del db-cAMP y con el tiempo de exposición a este agente inductor se muestran en las Figuras 9.1 y 9.2, respectivamente, reproducidas del artIculo publicado por Tang et al. (15). El efecto inductor del éster del cAMP sobre la producción de PRL es evidente solamente después de tres dIas de incubación. Estos experimentos in vitro también demostraron que P no es capaz de inducir por sI misma la decidualización de células endometriales. Efecto de MPA sobre la acción decidualizante del cAMP La Figura 9.3 muestra que los efectos inductivos del cAMP y la forskolina son aumentados por el acetato de medroxiprogesterona (MPA), aunque este progestágeno es incapaz de inducir por sI mismo la producción de PRL en estas condiciones experimentales. Resultados similares se obtienen usando otros indicadores de decidualización, tales como cambios en morfologIa y la inducción de desmina, laminina y IGFBP-1, la proteIna ligante del factor de crecimiento IGF-1.

Figura 9.1. Influencia de la concentración del éster dibutIrico de AMP cIclico en la decidualización de células del estroma endometrial en cultivo, estimada por la concentración de PRL en el medio (reproducida de Ref. 16, con permiso).

Figura 9.2. Influencia del tiempo de exposición de células del estroma endometrial en cultivo al éster dibutIrico de AMP cIclico (0,5 mM) en su efecto decidualizante estimado por la concentración de PRL en el medio (reproducida de Ref. 16, con permiso).

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Figura 9.3. Efecto del progestageno MPA en la acción decidualizante de derivados del AMP cIclico y de forskolina (reproducida de Ref. 16, con permiso).

La ausencia de cambios morfológicos en cultivos de células estromales aisladas del endometrio proliferativo, cuando solamente P u otros progestágenos se agregan al medio de cultivo indica que el proceso de decidualización del estroma endometrial es más complejo que lo corrientemente esperado. Los cambios en morfologIa al tipo decidual obtenido por el agregado de dbcAMP al medio de cultivo, y la aceleración de este proceso en presencia de progestágenos sugieren que el agente inductor es el cAMP, en una acción acelerada por progestágenos (l6 ), una hipótesis esquematizada en la Figura 9.4. La realidad fisiológica de la participación de cAMP en el proceso de decidualización fue demostrada por experimentos realizados in vitro (Fig. 9.5) indicando que las tres gonadotropinas cuyas acciones son mediadas por la generación de cAMP, p. ej., FSH (hormona estimulante del folIculo ovárico), LH (hormona luteinizante) y HCG (gonadotropina coriónica humana), son capaces de inducir la decidualización de células del estroma humano (16). El doctor Alessandro Ferrari, de la Universidad de Módena, trabajando en nuestro laboratorio y en colaboración con el profesor Felice Petraglia, de la Universidad de Pisa, demostró que el factor liberador de corticotropina (CRF), otro generador de cAMP, es también capaz de inducir in vitro la decidualización de células del estroma endometrial (3). Esta nueva perspectiva del mecanismo de decidualización es de importancia potencial en la identificación de factores que alteran la función endometrial, y por tanto reproductiva, y aun para el diseño de agentes capaces de alterar el proceso de diferenciación del estroma endometrial.

Figura 9.4. Esquema del mecanismo de decidualización propuesto en este artIculo.

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Figura 9.5. Efecto de las gonadotropinas (FSH, hCG, FSH + LH) en la decidualización de células del estroma endometrial, evaluada por la inducción de secreción de PRL (reproducida de Ref. 17, con permiso).

INVESTIGACIONES FUTURAS Algunos de los resultados presentados en este artIculo sugieren nuevos modos de regulación de la función endometrial. Uno de ellos es la identificación de agentes fisiológicos o farmacológicos con capacidad de inducir o suprimir la generación de cAMP al nivel uterino y, por tanto, de afectar el proceso normal de decidualización y el proceso reproductivo. En relación con el mecanismo de decidualización, la observación hecha por la doctora Stefania Tabanelli en nuestro laboratorio (14), p. ej., que la PRL es capaz dé inducir decidualización por sI misma, sugiere la posibilidad de que los compuestos decidualizantes actñen como inductores de la sIntesis de PRL y que esta proteIna sea el agente decidualizador inmediato, una posibilidad suceptible a pruebas experimentales in vitro. BIBLIOGRAFIA 1. Botella Llusiá J. Endocrinologla de la mu]er. 6.a ed. Barcelona: CientIfico-Médica, 1982. 2. Braverman MB, Bagni A, de Ziegler D et al. Isolation of prolactin producing cells from first and second trimester decidua. J Clin Endocr Metab, 1984; 58: 521 -525. 3. Fei DTW, Gross MC, Lofgren JL et al. Cyclic AMP Response to recombinant human relaxin by cultured human endometrial cells-A specific and high throughput in vitro bioassay. Biochem Biophys Res Commun, 1990; 170: 214-222. 4. Fleming H, Namit C, Gñrpide E. Estrogen receptors in epithelial and stromal cells of human endometrium in culture. J Steroid Biochem Mol Biol, 1979; 12: 169-174. 5. Gñrpide E, Welch M. Dynamics of uptake of estrogens and androgens by human endometrium. J Biol Chem, 1969; 244: 51-59. 6. Gñrpide E, Murphy LJ. Treatment of the postmenopausal woman. En: Lobo RA. Hormonal effeets on human endometrial cell proliferation. New York: Raven Press, 1994; 363-372.

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10 BiologIa de la implantación A. J. Puerta Fonolla y J. Murillo Fernández Desarrollo del blastocisto preimplantativo. Modificaciones en el endometrio preimplantativo. Unión ütero-trofoblasto.

Los mecanismos por los que se produce la fijación del blastocisto humano al endometrio no están añn claramente establecidos. Ello es debido por un lado a la gran complejidad de los mismos y, por otro, a que los datos que ofrece la embriologIa comparada no pueden ser extrapolados en su totalidad al ser humano ya que los tipos de implantación de las distintas especies animales difieren bastante entre sI. La interacción de dos sistemas tan complejos y distintos como el blastocisto humano y el endometrio materno implica que tiene que existir un tempus coordinado para permitir una buena implantación; por ello creemos oportuno analizar independientemente la adquisición de los patrones morfológicos de cada uno de ellos que permiten una normal implantación. DESARROLLO DEL BLASTOCISTO PREIMPLANTATIVO Es frecuentemente olvidado que el desarrollo de un ser, en cualquier especie, implica no sólo el desarrollo del embrión sino también el desarrollo de una serie de estructuras, los denominados anejos embrionarios, transitorios en tanto en cuanto son formaciones que van a desaparecer o a modificarse a lo largo del embarazo, pero que en las fases iniciales del conceptus su desarrollo es comñn con el desarrollo del futuro nuevo ser. Después de haberse producido la fecundación y la segunda división de maduración el zigoto se divide inicialmente en dos blastómeros que a continuación se siguen dividiendo hasta formar un conglomerado celular que recibe el nombre de mórula. Cuando la mórula llega al ñtero han transcurrido unas 72 horas desde la fecundación está formada por unas 12 células; a las 120 horas la mórula esta constituida por unas 120 células (17). En el ejemplar de 12 células descrito por Hertig et al. (39) se observa cómo existe una célula central, de gran tamaño, rodeada por otras 11 de un tamaño similar entre sI; éste es el primer dato que indica que ya existe una diferenciación (38), por lo menos morfológica, durante los procesos de clivaje del zigoto. Algunos autores como Vogler (74) no lo admiten, ya que consideran anormal esta mórula. Avendaño et al. (2) observan una morfologIa similar en una mórula de siete 141

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células recogida por lavado tubárico. Estos datos indican que ya existe una polarización de las células en las fases iniciales del conceptus. Por tanto podrIamos decir que uno de los signos más precoces de diferenciación de la mórula es la aparición de una polaridad, y ésta es adquirida durante la compactación de la misma. Para Tarkowski (72), segñn datos obtenidos en ratones, en estas fases ya estarIan determinadas las células formadoras de embrión con un Indice mitótico bajo, con un gran tamaño celular, y son escasas en nñmero; por el contrario, el otro grupo con mayor celularidad está formado por células de pequeño tamaño, con un Indice mitótico alto y con una situación periférica: son las células trofoblásticas. La diferencia entre ambos grupos no sólo es morfológica y de ubicación dentro de la mórula, sino también en su potencia prospectiva que es menor en las trofoblásticas y que rápidamente disminuye conforme va aumentando su nñmero, Indice mitótico y su diferenciación. Al final de la fase de compactación de la mórula se expresan por primera vez marcadores de células epiteliales, como la citoqueratina, en aquellas células que se van a diferenciar en trofoblasto; en el ratón el receptor para CSF-1 (factor estimulante de colonias), codificado por el gen c-fms, que es detectado en las fases iniciales del clivaje, restringe su expresión en las fases finales de la mórula al trofoblasto (1). Poco antes de la desaparición de la zona pelñcida del conceptus empiezan a aparecer espacios intercelulares en el interior de la mórula, que parecen deberse a fenómenos secretores de las células trofoblásticas, si bien Vogler (74) ha descrito fenómenos de muerte celular en la inicial lInea trofoblástica. Estos espacios tienden a confluir en la zona central creando la cavidad blastocIstica o iniciándose asI la fase de blástula. El cómo y el porqué en la mórula unas células se diferencian en embrioblasto y otras hacia trofoblasto es uno de los puntos de mayor controversia de la biologIa del desarrollo; la aplicación de nuevas técnicas: trasplantes de blastómeras, posibilidad de obtener quimeras experimentales, detección de los patrones de sIntesis proteica en cada estirpe celular, han permitido reinterpretar los datos morfológicos que hasta finales de los años setenta se tenIan a partir de mórulas fijadas. A pesar de que se ha avanzando mucho, siguen persisitiendo tres teorIas: la de la polarización, la de la segregación y la de la diferenciación interna y externa o del microambiente. Ninguna de ellas explica satisfactoriamente todos los complejos procesos que conducen a la diferenciación y a la determinación de las distintas estirpes celulares (67). AsI, la teorla de la segregación, basada en distintos y polarizados gradientes de factores citoplasmáticos en los blastómeros que permitIan la diferenciación distinta de éstos en embrioblasto y trofoblasto, no puede explicar los fenómenos de regulación que existen en la mórula, ya que la destrucción o el aislamiento de uno o varios blastómeros no impide un normal desarrollo del blastocisto. Kelly (46) ha demostrado que hasta la fase de 8 células el 95 por 100 de las células de la mórula es capaz de dar lugar a células embrioformadoras y el 75 por 100 darIa lugar a trofoblasto; por otro lado, los trabajos de Margaret Mintz (55) en ratones demuestran que hasta las 16 células es posible el fenómeno de la regulación embrionaria. Son precisamente los trabajos de Mintz (55) y también los de Tarkowsky (72) y de Tarkowsky y Wrobleswska (73) los que dieron lugar a la aparición de la teorla del microambiente, segñn la cual es precisamente el aislamiento de las células más pro-

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fundas de la mórula, durante el proceso de compactación, del microambiente que rodea a ésta, lo que hace que estas células se transformen en embrioblasto influenciadas por el nuevo ambiente interno creado alrededor de ellas. Los trabajos de Johnson et al. (42, 44) demuestran que la alteración de la compactación por la acción de la citocalasina D no impide la formación del blastocisto, si bien éste presenta alteraciones de la diferenciación del nodo embrionario. Hasta el momento no hay ningñn dato bioquImico que demuestre la existencia de este nuevo microambiente interno, y si a lo largo de las investigaciones en curso sobre este tema surgiera este dato deberIa de explicar si este nuevo medio es capaz de modificar la citodiferenciación de una célula que, situada en una posición determinada, va a dar lugar a trofoblasto y también si este nuevo medio interno es el ñnico factor que interviene en esta citodiferenciación. Los trabajos de Johnson (42, 43, 44) han sido los que han permitido enunciar la teor1a de la polarización. Esta teorIa dice que no sólo la distribución de sustancias y de las organelas dentro del citoplasma de las células debe ser considerada como un factor de diferenciación, sino que también la propia posición de las células dentro de la mórula desempeña un papel importante. Argumenta como datos a su favor la aparición durante la fase de compactación de la mórula en el ratón (8 células), la polarización individual de las células, asI como el desarrollo de uniones especIficas (uniones comunicantes) entre las células y una redistribución de los microtñbulos y mitocondrias en las regiones laterales de las células situadas más profundas (23), mientras que en las situadas en la superficie se produce un aumento de las microvellosidades y el desarrollo de un sistema de endocitosis dirigido con los endosomas en situación apical y los lisosomas secundarios en posición basal (30), nñcleos en situación basal y la actina intracelular situada en la zona apical (43). Además estas células presentan en la zona basolateral uniones muy adherentes a las células vecinas. La teor1a de la polarización ha sido confirmada en el ratón; aparece en la fase de compactación. El dominio POU que contiene la transcripción del factor Oct-4 es expresado por todas las células de la mórula del ratón hasta la fase 8 células, pero su expresión disminuye conforme se van diferenciando las distintas poblaciones celulares de la mórula y ha desaparecido totalmente en la fase inicial del blastocisto. Ca- brIa especular que Oct-4 podrIa activar otros genes, desconocidos hasta el momento, que permitieran mantener el estado indiferenciado de las células internas de la mó- rula o reprimir genes que estuvieran relacionados con fenómenos de diferenciación celular. Se sabe que la expresión ectópica de Oct4 en las mórulas de oveja y de vaca reprime la actividad del promotor del interferón trofobástico IFN-t (OTP-1 de la oveja y BTP-1 en la vaca) y de la subunidad a de la gonadotropina coriónica que es especIfica del trofoblasto y que es detectada en el humano a los siete dIas postfecun- dación; a pesar de todo esto no se conoce ningñn gen especIfico que pueda inducir la diferenciación del trofoblasto (16). Se ha involucrado a un gen, no identificado, dentro del locus t]2 del complejo t, ya que los ratones mutantes para el locus t12 desarrollan blastocistos anómalos. Este dato indica que dicho gen debe ser necesario para la diferenciación de la mórula en blástula, pero puede no ser especIfico para la diferenciación del trofoblasto (16). La teorIa de la polarización pudiera ser válida para los primeros procesos de desarrollo del conceptas humano, pero en éste no comienza la compactación hasta después del estadio de 16 células, y en esta fase de la mórula humana las células ya están situadas en distinta posición; ante ello cabrIa preguntarse cuáles son los meca-

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nismos previos que hacen que un blastómero se sitñe en una u otra posición, si son esos mecanismos activos o pasivos, o cuándo adquiere la célula la información que la hace situarse más profunda en la mórula antes de la compactación y la diferenciación. El blastocisto está constituido por un grupo de células periféricas, trofoblásticas, que rodean, excéntricamente, a toda la cavidad excepto en una pequeña zona en la que estas células trofoblásticas están separadas de la cavidad por un grupo celular constituido por unas células grandes muy indiferenciadas que hacen relieve hacia el interior de la cavidad: es la masa celular interna o embrioblasto. En esta fase inicial del blastocisto no todas las células trofoblásticas son iguales; las quer contactan con el embrioblasto son mayores y tienden a adoptar todavIa una orientación polar. En el blastocisto de 58 células y de unas 96-100 horas, el embrioblasto está constituido sólo por cinco células; el resto de las células constituyen el trofoblasto, y dentro de éste existen dos poblaciones: una, la más numerosa (40 a 43 células), que contacta con la cavidad blastocIstica es el trofoblasto mural, y otra menos numerosa (10 a 13 células) en relación con el embrioblasto es el trofoblasto polar. Al inicio del quinto dIa postfecundación, cuando el blastocisto mide 140µ de diámetro y empieza a desaparecer la membrana pelñcida el conceptus está formado por 107 células, de las que sólo 8, las más grandes, constituyen el embrioblasto, 69 constituyen el trofoblasto mural y sólo 30 el trofoblasto polar (39). El embrioblasto está formado por células de aspecto poligonal en su superficie; son cuboideas y están agrupadas constituyendo el botón o nudo embrionario. Las células presentan uniones desmosómicas, no bien diferenciadas; cuando desaparece la zona pelñcida empiezan a aparecer entre las células del botón embrionario uniones comunicantes que también existen entre las células del embrioblasto y las células más próximas a ellas del trofoblasto polar (56). El trofoblasto mural está constituido por células de aspecto epitelial, bien diferenciadas, irregulares en su morfologIa, de aspecto alargado, con numerosas vacuolas y pequeñas estructuras de aspecto difuso que contienen lIquido, los nñcleos están situados en la zona basal, en donde también se acumulan el mayor nñmero de organelas citoplasmáticas. Las células están unidas por formaciones complejas que adquieren una diferenciación polar en la membrana celular: las de tipo compacto o densas (tight junctions) y las de tipo comunicante (gap junctions) están situadas en la zona apical o excéntrica, mientras que en la zona basal (pericavitaria) son del tipo desmosómico. Las uniones apicales son las que aparecen primero al principio focalizadas, para luego extenderse circularmente alrededor de todo el polo apical de la célula constituyendo zonas ocluyentes (zonulae ocludens) que están asociadas a microfilamentos citoplasmáticos. La aparición de las conexiones intercelulares en la región lateral de las células y el inicio de microvillis en la región apical marcan la definición de la polaridad en las células trofoblásticas murales. Aunque la E-Cadherina (uvomorulina) y la ATPasa (NA+ y K +) es expresada por todas las células de la mórula se ha observado que en las fases finales del estadio de mórula existe una redistribución de las mismas ubicándose fundamentalmente en la membrana basolateral del trofoblasto mural (76). El trofoblasto polar no cubre sino que rodea al botón embrionario como un anillo de aspecto irregular (38). Está constituido por células que presentan una menor di-

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ferenciación que las del mural; son redondeadas u ovoides, siendo las primeras las que están más cerca de las células del embrioblasto; las que están próximas al nudo embrionario presentan figuras mitóticas, uniones de tipo desmosómico a las células embrionarias y prolongaciones citoplasmáticas que se introducen entre los espacios interdigitales de las células embrionarias formando con éstas interdigitaciones y uniones comunicantes (gap junctions) (56). Entre las células del trofoblasto y la zona pelñcida existe un espacio en el que existen células en degeneración y fragmentos citoplasmáticos; ese espacio es atravesado por prolongaciones citoplasmáticas que proceden de las células del trofoblasto polar y alcanzan la zona pelñcida. En fases posteriores del desarrollo será esta zona donde empiece a desaparecer la membrana pelñcida y a continuación la pérdida de dicha membrana se extenderá a lo largo del resto del trofoblasto mural (51). Cuando empieza a desaparecer la membrana pelñcida, a nivel del trofoblasto polar éste empieza a emitir un gran nñmero de microvillis que acompañan a las ya mencionadas prolongaciones citoplasmáticas, y segñn Hurts et al. (41) desempeñan un papel importante en los fenómenos iniciales de adhesión del blastocisto a la mucosa endometrial. La desaparición de la membrana pelñcida es un factor importante ya que permite al blastocisto incorporar lIquidos hacia su cavidad. La membrana desaparece por la acción lItica de una enzima, la estripsina (24), segregada por el trofoblasto, posiblemente el polar, y por la posterior expansión del blastocisto. Hacia las 120 horas el blastocisto está constituido por unas 120 horas; en el nodo embrionario se ha definido el hipoblasto que recubre la cara del disco orientada hacia la cavidad blastocIstica, mientras que la otra hoja del botón embrionario que queda en contacto con el trofoblasto polar es el epiblasto. Una buena diferenciación del nodo embrionario es imprescindible para obtener una buena implantación. Los trabajos de Copp (14, 15) han demostrado la diferenciación del trofoblasto mural a partir del polar; durante los dIas 4.°-5.° postfecundación, el nñmero de células que integran el trofoblasto mural multiplica por 7 el nñmero de células que lo integran a pesar de ser la zona del blastocisto con menor Indice mitótico; por el contrario el Indice mitótico del trofoblasto polar se multiplica por 4 en estos dIas, mientras que su nñmero de células sólo lo hace por 2, lo que hace deducir al citado investigador que el trofoblasto mural aumenta su población celular no sólo por división mitótica sino también a partir de los bordes laterales del trofoblasto polar. Gardner (32) afirma que las células del trofoblasto polar representan un estadio intermedio de diferenciación entre las del nodo embrionario y las del trofoblasto mural. La capacidad mitótica del trofoblasto polar va a depender de su contacto con el botón embrionario: esto se ha comprobado al cultivar aisladamente el trofoblasto polar observándose que no prolifera sino que entra en degeneración y también cómo el injerto de un nuevo nodo embrionario en el interior del blastocele provoca la proliferación del trofoblasto que está en la vecindad del mismo. Las células del embrioblasto que no están en situación polar pueden, durante la fase inicial del blastocisto, transformarse en células trofoblásticas (10); esto viene a demostrar que la potencialidad de las células del nodo embrionario se mantiene durante más tiempo que las del trofoblasto, lo que permitirIa fenómenos de regulación del trofoblasto polar a partir del embrioblasto. Copp (14, 15) ha propuesto la existencia de dos focos de proliferación en el blastocisto: uno en el polo embrionario en el que las células tendrIan un alto Indice

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mitótico y estarIan poco diferenciadas, y otro situado en el polo abembrionario con células diferenciadas y con bajo Indice mitótico; sus datos, basados en trabajos anteriores, demuestran que las células del trofoblasto mural situadas en el lado opuesto al polo embrionario son las más viejas y diferenciadas de todo el blastocisto. Los estudios a microscopIa electrónica han demostrado que los fenómenos de clivaje y de división celular en la mórula van acompañados de fenómenos de degeneración celular y de la expulsión de detritus celulares al medio extracelular (64); los detritus se acumulan entre la mórula y la membrana pelñcida y en el blastocele, por lo que cabe pensar que los primeros procederIan del trofoblasto y los segundos también procederIan del botón embrionario (57). Los estudios de Handyside y Hunter (36) y los de Vogler (74) demuestran que estos fenómenos desempeñan un papel importante en los fenómenos de regulación embrionaria y a través de ellos se producirIa la eliminación de las células que no tienen el mismo ritmo mitótico que las del resto del nodo embrionario, lográndose de esta forma una sincronización del ciclo celular en las células del botón embrionario antes de la implantación del blastocisto. Al inicio del sexto dIa el blastocisto ha perdido la totalidad de la membrana pelñcida y se adosa a la mucosa endometrial iniciándose la implantación. Durante este estudio se observa cómo el trofoblasto polar sufre una diferenciación de la membrana de sus células que se dispone formando placas debajo de las cuales se acumulan gran nñmero de vesIculas lisosómicas; son precisamente las zonas del trofoblasto polar en las que existe una mejor diferenciación de estas membranas en donde se inicia la adhesión del trofoblasto al endometrio. Es durante este estadio cuando el trofoblasto polar presenta una gran actividad proliferativa y comienzan los procesos de fusión celular en el estrato más superficial del mismo creándose asI una capa celular multinucleada: en el trofoblasto sincitial o sincitiotrofoblasto, y permaneciendo una capa más profunda que mantiene la individualidad celular: es el trofoblasto celular o citotrofoblasto (6). Aunque la presencia de un conceptas en fase preimplantativa no es necesaria para la preparación del entorno materno y tampoco son necesarios estImulos maternos para el desarrollo inicial del conceptas, como lo demuestran las técnicas de transferencia embrionaria en ñteros no gestantes preparados hormonalmente, la mórula y el blastocisto preimplantativo segregan una serie de sustancias que indican la presencia de un embarazo al organismo materno y que preparan la sincronización del ñtero y del blastocisto para permitir durante un espacio de tiempo determinado la implantación: ese periodo de tiempo es conocido como la ventana de implantación y ocurre entre los 5-7 dIas postfecundación. Rara es la publicación relacionada con la implantación que no describe un nuevo factor expresado o segregado por el blastocisto. Aparte de los ya citados necesarios para el propio desarrollo y diferenciación del conceptas y expresados o segregados por sus distintos integrantes E-Cadherina (ovomorulina) (44), citoqueratina (29), CSF-] (65), interferón tmfoblástico (IFN-t) (52), estripsina (24), la mórula y el blastocisto segregan o expresan otra serie de factores necesarios para su desarrollo y para la posterior implantación. AsI segregan componentes integrantes de receptores para los factores de crecimiento como el EGF (factor de crecimiento epidérmico) (18), los IGF-I y II (factores insulinoides de crecimiento) (53), FAF (factor de activación plaquetaria) (37), SF-] (ProteIna del embarazo), (4) FDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) (31), EFF (factor precoz del embarazo) (5, 59), LHF (factor libera-

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dor de histamina), lectinas (48) proteinasas (gelatinasa B, uroquinasa activadora del plasminógeno [uPA] (26), IL]β (interleukina) (68), integrinas (αVβ3 y α7βl) (70), TGF-a y β (factor transformador del crecimiento) (35), TUN (trophouronectina, isoforma oncofetal de la fibronectina humana) (27, 28), estrógenos y progesterona (33); estos dos ñltimos han sido descritos recientemente. Todos estos factores tienen que estar presentes o activados en el inicio de la implantación y desempeñan un papel primordial en las fases iniciales de la implantación (Tabla 10.1). De todos los citados quisiéramos llamar la atención sobre: El FAF que, segregado por el conceptas, es detectable en la sangre materna horas después de la fecundación; su función es provocar modificaciones en el endometrio que lo hagan receptivo a la implantación y asI aumentan la secreción por las glándulas endometriales de α2-FEG (globulina de endometrio grávido), siendo esta proteIna una de las secreciones uterinas básicas para permitir la implantación; otra acción es la inmunosupresora, disminuyendo la actividad del sistema inmunitario de la madre. El EFF, detectable entre las 6-24 horas posfecundación en la sangre materna: se creIa que sólo era producido por el ovario y la trompa gestantes, aunque recientemente se ha demostrado su producción en el ovocito fecundado in vitro y su función inmunosupresora sobre el sistema inmunitario materno. El SF-], detectable en el suero a los 5-6 dIas postfecundación, es segregada por el sincitiotrofoblasto: es de una estructura similar al antigeno carcinoembrionario (CEA) y su función parece estar ligada a la regulación del sistema inmunosupresor materno y regular el crecimiento del nodo embrionario (5). Todos estos factores desaparecen rápidamente del suero materno en el caso de un defecto de la implantación. Tabla 10.1. Propiedades expresadas durante la diferenciación del trofoblasto en el inicio de la implantación del blastocisto

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MODIFICACIONES DEL ENDOMETRIO PREIMPLANTATIVO Las hormonas ováricas, progesterona y estrógenos, provocan cambios en el endometrio postovulatorio que modifican sus partes integrantes. Si se produce una fecundación, la gonadotropina coriónica (HCG), además de otros factores trofoblásticos (PAF), provoca profundas modificaciones en la composición morfológica del endometrio preimplantativo (Tabla 10.2). Desde el punto de vista morfológico se produce un engrosamiento del mismo motivado por varios hechos. El estroma interglandular aumenta su nñmero de células ya que es invadido por células de la médula ósea que ahora constituyen la mayor parte del estroma: las más abundantes son los linfocitos, después los macrófagos y en menor cantidad células T, y grandes células de forma oval o poligonal, las células deciduales, que son células del estroma premenstrual que han acumulado glucógeno y lIpidos y presentan un citoplasma distendido. El espacio intercelular del estroma acumula gran cantidad de lIquidos debido a la absorción de éstos a partir de la cavidad endometrial. Esta absorción de lIquidos se ve facilitada por las modificaciones que sufre el epitelio consistente en prolongaciones citoplasmáticas con microvellosidades que presentan grandes vesIculas en el citoplasma apical asI como gran cantidad de lisosomas; en el epitelio de las glándulas y en el de superficie se puede demostrar la presencia áefosfatasa acida, citocromooxidasa y dehidrogenasa málica y succ1nica, asI como gran cantidad de glucógeno y mucopolisacáridos, lo que indica un importante metabolismo glñcidico; estos datos histoquImicos son muy evidentes en la zona apical de las glándulas que además está muy dilatada Tabla 10.2. Tipos celulares del endometrio preimplantativo

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(Fig. 10.1). A nivel de los vasos se produce un gran desarrollo de las arterias espirales, sobre todo en la porción del superficial del endometrio (estrato compacto) de tal forma que se alargan y se acodan acercándose cada vez más al epitelio de superficie, lo que conduce a un enlentecimiento de la circulación, y también aparecen fenómenos de vasodilatación (34). Además de estos cambios morfológicos se produce una serie de modificaciones bioquImicas en el endometrio preimplantativo. A nivel del endometrio, los estrógenos actñan sobre el epitelio induciendo la aparición de la secreción y/o expresión de citoquinas, como la CSF-] (19) que es regulada por la IL-]β (interleukina) (no se sabe si esta regulación se hace de forma autocrina); el LIF (factor inhibidor de la leucemia) (69), que parece tener un papel esencial en los hechos iniciales de implantación de tal forma que su ausencia impide la implantación de blastocistos normales; su forma de actuación no está establecido ya que no se sabe si actña sobre el trofoblasto o tiene una acción paracrina sobre el ñtero; la familia de los EGF (factores de crecimiento epidérmico) (19) entre los que se encuentran: a) el TGDFα que, aun cuando se expresa en grandes cantidades, no parece ser necesario para el inicio de la implantación; b) el HB-EGF (factor de crecimiento del ligando de la heparina), que ñnicamente se expresa en el epitelio luminal, donde va a comenzar la aposición del blastocisto, pero solo 7 horas antes de que ello ocurra en los roedores con implantaciones retardadas se observa que no se ex-

Figura 10.1. La célula del epitelio uterino adquiere su receptividad modificando sus membranas apical y basolateral mediante cambios en la secreción intracelular de los precusores de la membrana. 1, 2 y 3: Rutas intracelulares hacia las membranas a modificar. 4: El material se deposita por extrusión o por secreción. 5. La endocitosis permite controlar la composición final de la membrana. Estas serIan las vIas por las que aparecen las moléculas de adhesión celular o los receptores a las mismas.

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presa pero puede ser inducido por la inyección de estrógenos; la α2-FEG (globulina de endometrio grávido), cuya secreción es estimulada por el FAF trofoblástico: su secreción es básica para la implantación y para la proliferación endometrial; la endotelina está disminuida por acción de la progesterona del cuerpo lñteo; existen además factores angiogénicos que actñan sobre las arterias espirales como las prostaglandinas con acción vasodilatadora, o la histamina, que parece ser regulada por el LHF trofoblástico. En la superficie endometrial aparece en la matriz extracelular un aumento de laminina, fibronectina (tanto en su forma normal como en la forma oncofetal [TUN]), y de los colágenos I, III y IV, e integrinas; la secreción de estas moléculas parece estar bajo la dependencia del TGFβ (70). UNION UTERO-TROFOBLASTO La implantación atraviesa varias etapas que transcurren en un escaso nñmero de dIas, entre 4-7. La mayor parte de los datos que se tienen proceden de roedores y hay que tener en cuenta que en éstos la implantación se hace a través del trofoblasto mural, con lo que algunos de los datos que hoy se tienen pudieran ser modificados en un futuro en relación con la implantación humana (Fig. 10.2). La primera se llama fase de orientacion. Es la menos conocida de todas; se desconoce qué mecanismos la regulan. Uno de los parámetros a los que se le ha atribuido una importante participación es la disminución de la luz de la cavidad uterina por la absorción de lIquidos por parte del endometrio, pero añn queda sin explicar por qué la implantación en el hombre es lateral y en los roedores es mesometrial. El conceptas humano se implanta normalmente en la cara posterior del ñtero y la parte que se orienta hacia la zona de implantación es la del trofoblasto polar, que es la zona del trofoblasto con mayor actividad mitótica. Para algunos autores serIa la expresión de HB-EGF la que indicarIa al blastocisto el lugar de implantación, pero el por qué se activa sólo esa zona del endometrio es desconocido. La segunda es la/ase de aposicion. Consiste en el primer contacto con el trofoblasto y el epitelio de superficie del endometrio. La presencia del HB-EGF en el endometrio y la presencia de su receptor en el trofoblasto polar desempeñan un papel importante, ya que el primero al ligarse al receptor promueve una mayor actividad proliferativa del trofoblasto polar y una expansión del blastocele, lo que conlleva un pequeño aumento de tamaño del conceptus que a su vez provoca una mayor aposición del mismo contra la pared uterina debido a la cavidad virtual en que se ha convertido la luz del ñtero. En la superficie endometrial se producen modificaciones histoquImicas en la secreción de los carbohidratos y de las lectinas. Desde el punto de vista morfológico los cambios en la superficie endometrial, en roedores y primates, es similar a una respuesta inflamatoria aguda, es decir, se producen modificaciones vasculares que conllevan un aumento de permeabilidad de las arterias y venas espirales. Estos cambios vasculares pueden tener naturaleza inespecIfica ya que se obtiene una respuesta similar introduciendo cuerpos extraños en el ñtero, pero no hay que olvidar que el trofoblasto segrega un facto liberador de histamina (LHF) que puede mediar no sólo la respuesta vascular sino también el hecho de que las células de respuesta a la inflamación (linfocitos, macrófagos, y células T, etc.) se focalicen en el punto de aposición y aporten la primera secreción de citoquinas (75). En las células epiteliales endometriales se produce un aumento de las protrusiones citoplasmáticas y en el

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Figura 10.2. Modelo de implantación embrionaria en el ratón. Tras la pérdida de la membrana pelücida el blastocisto expresa en su superficie moléculas de adhesión celular (CAM) y el endometrio receptivo expresa receptores (rCAM) para esas moléculas. La membrana basal (1) y la matriz extracelular (2) del estroma uterino sufren modificaciones provocadas por señales (3) emitidas por el embrión en el sitio de adhesión. En la membrana basal el embrión encuentra CAM (laminina y colagenos, 4) y en el estroma aparecen ademas otras CAM (fibronectina, hialuronatos, etc.).

trofoblasto se ve una disminucion de las microvellosidades; estos cambios permiten una primera interdigitacion entre ambos elementos celulares. La siguiente es la fase de adherencia. En ella las interdigitaciones trofoblastoepitelio endometrial se acentñan y empiezan los fenomenos de adhesividad celular mediados por las moléculas de adhesion celular (CAMs) presentes en la matriz extracelular (Fig. 10.3). En una primera etapa se establecen los complejos más frecuentes de union: son los de carbohidratos lectinas, y posteriormente esta union es estabilizada por la union de las integrinas a ligandos de la matriz extracelular. Por parte del trofoblasto se ha demostrado la secrecion de proteoglicanos (HFSG) como el perlecam (9), la expresion en la membrana basal del mismo de heparan sulfato cuyo déficit provoca el no crecimiento del trofoblasto sobre la laminina y fibronectina existente en la superficie epitelial del endometrio; las células epiteliales del endometrio de raton y humanas también expresan heparan sulfato ligado a proteInas que pueden interaccionar con los proteoglicanos trofoblásticos.

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Figura 10.3. Cambios morfológicos en las adhesiones célula-célula y célula-matriz extracelular durante la fase de receptividad endometrial (A y B) y de las interacciones entre el trofoblasto y el epitelio uterino durante las fases iniciales de la implantación. C y D: implantación de tipo fusión del coneJo. E y F: implantación tipo intrusión-penetración de otros mamIferos, incluido el hombre. (Modificado a partir de los datos de Denker, 1990, y Carsson, 1993).

Los glucosaminoglicanes, ácido hialurónico y condroitinsulfato, de la mucosa uterina, pueden participar también en los fenómenos de adhesión, ya que en cultivos in vitro el blastocisto se une y expande en presencia de ácido hialurónico. En esta fase se ha detectado en el ratón un aumento de ácido hialurónico en la zona de implantación (8). La integrina trofoblástica que primero actña es la αVβ, situada en la superficie del trofoblasto polar y que reacciona frente a diversos componentes de matriz extracelular como el perlecam; posteriormente es la integrina α7β], que es un receptor para la laminina que es expresado en el trofoblasto; este hecho es coincidente con una mayor secreción de laminina y colágeno por el endometrio. La integrina αVβ3 sólo se expresa en el endometrio humano entre los dIas 19-24.a del ciclo, coincidentes con la ventana de implantación. Se ha observado que está disminuida o abolida su expresión en mujeres estériles debido a trastornos de la fase luteInica del ciclo (70). La participación del LIF y la ya mencionada y del CSF], reconociendo su receptor en el trofoblasto polar, tienen un papel en estas fases iniciales de la implantación. Quisiéramos mencionar el papel atribuido a la interleukina ] (IL]β), segregada tanto por el trofoblasto como por el endometrio y su receptor (RI-L-]): está presente tanto en el trofoblasto como en el epitelio y el estroma endometrial. La presencia de receptores antagonistas para IL]]β (IL]ra) impiden la implantación del blastocisto de ratón, quedando bloqueada la respuesta decidual del ñtero y un retraso en desarrollo del trofoblasto polar. Uno de los ñltimos datos detectados en el endometrio es la modificación de la expresión de mucinas tipo MUC-], que está presente en la segunda mitad del ciclo y

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cuya secreción es disminuida durante la fase de adherencia, lo que hace sugerir que pueda ser un factor que impida ésta (7). La ñltima etapa es la fase de invasion. Comienza a partir del 7,5-8 dIas postfecundación; con ella se produce la profundización de las células trofoblásticas a través del endometrio. Al igual que en las fases anteriores existen diferencias entre las distintas especies animales (Fig. 10.4). Se han descrito tres mecanismos: a) Desplazamiento en el cual las células trofoblásticas se adhieren a la membrana apical del epitelio endometrial que sufre un proceso de degeneración y pérdida de las células epiteliales que son sustituidas por las células trofoblásticas que entran en contacto con las células deciduales, siendo éstas las que rompen la membrana basal del estroma; es tIpico del ratón y de la rata, b) Fusión en la cual las membranas apicales de las células del epitelio endometrial se funden y fusionan con las células del trofoblasto formando un sincitio mixto materno-fetal que progresa en profundidad erosionando la lámina basal y los vasos subyacentes a ella, formando el tIpico contacto hemocorial. Este proceso es tIpico del conejo y de algunos rumiantes (11); en el humano ha sido descrito este proceso en conceptus de 11 y 22 dIas postimplantación, pero sólo en puntos muy concretos de las zonas de contacto trofoblasto-endometrio en donde el epitelio endometrial habIa degenerado, c) Intrusión: las células del trofoblasto polar más superficiales comienzan a fusionarse y a formar las células multinucleadas que constituyen el sincitiotro-

Figura 10.4. CaracterIsticas morfologicas de las interacciones entre el epitelio uterino y el trofoblasto durante las fases iniciales de la implantacion. A: de tipo desplazamiento o sustitucion (raton y rata). B: de tipo fusion (coneJo). C: de tipo intrusion (cobaya). Explicacion en el texto (B: membrana dasal. D: células deciduales. T: trofoblasto. U: epitelio uterino).

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foblasto; pequeñas prolongaciones de sincitiotrofoblasto se extienden sobre la superficie del endometrio y penetran entre las células del epitelio. Una vez que han roto la membrana basal se establecen uniones intercelulares entre las células del sincitiotrofoblasto y las epiteliales; posteriormente las células del sincitiotrofoblasto empiezan a introducirse entre las células del estroma endometrial constituyéndose de esa forma la placa trofoblástica. El proceso continña con la erosión de los vasos espirales y la sangre materna queda aislada dentro de lagunas que se forman en el sincitiotrofoblasto. Este proceso es tIpico del cobaya pero también ha sido descrito en los primates y en el humano por Denker (20), quien admite que puede existir fusión entre las células trofoblásticas y las del epitelio endometrial en las regiones laterales de la zona de implantación. Durante la fase de proliferación del trofoblasto polar y su transformación en sincitiotrofoblasto se producen modificaciones en estas células que las hacen adquirir o expresar unas funciones especIficas. Empieza la secreción de proteasas, fundamentalmente la gelatinasa B (49), la colagenasa tipo IV, la uroquinasa activadora del plasminogeno (uPA) (3); se expresa la integrina α]); comienza la secreción de lactógeno placentario (PL), una glicoproteIna embarazo-especIfica (PSG) y plasmina (16). La actividad invasiva del trofoblasto humano es posiblemente de las más elevadas de todas las especies animales, atraviesa el epitelio uterino, invade la decidua e incluso la capa más superficial del miometrio. Esto lo logra a través de la acción de las proteasas que degradan la matriz extracelular del endometrio, fundamentalmente la gelatinasa B (metaloproteinasa-9 o MMP); su producción refleja la actividad lItica del trofoblasto, su pico de producción y expresión se extiende a lo largo del primer trimestre y coincide con la máxima actividad invasiva de la placenta (3). La uPA se produce en el citotrofoblasto, pero su función no debe ser tan importante como la de la anterior, ya que el déficit en su expresión o la disminución del endorreceptor lipoproteico de la misma no alteran la implantación del trofoblasto, se la ha querido ver un papel activador de la gelatinasa y en la regulación de los depósitos de fibrina perivascular en los vasos que son atacados por el trofoblasto. Otro factor importante es la aparición en el trofoblasto que está invadiendo el endometrio de una molécula antiadhesión celular, la tenascina, que permite de esta forma la progresión de las zonas invasoras del trofoblasto (45). Durante estas fases iniciales el trofoblasto también modifica su expresión de integrinas y de la matriz extracelular. Las células trofoblásticas germinales o troncales expresan la integrina uPA, que es un receptor especIfico para la laminina epitelial de la membrana basal. Cuando el trofoblasto ha penetrado la membrana basal del endometrio, esta integrina deja de expresarse y empieza la expresión de la integrina α5β], que es un receptor para la fibronectina con lo que el trofoblasto se ancla a la matriz pericelular del estroma. Este a su vez está segregando integrina ]β], que es un receptor también para la laminina, y el colágeno tipo IV que actuarIa limitando el aporte de estos ligandos para la integrina α6β4 y por tanto delimitarIa a la invasión del trofoblasto. A esta delimitación de la invasión del trofoblasto también contribuirIa la unión de la integrina α5β] con la fibronectina (70). En las placentas preeelámpsicas existe una sobreexpresión de la integrina ]β], lo que limitarIa la penetración del trofoblasto por falta de ligandos para la integrina α6β4, por lo que ésta se implanta en superficie y no puede penetrar hacia los vasos (16). Existen otros factores endometriales que modulan y regulan la invasión trofoblástica: el factor de transformación beta (TF-β ), que inhibe la formación de gelati-

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nasa y disminuye el aporte de ligando de la matriz extracelular; ésta también es secretada por las células trofoblas ticas; inhibidores especializados de las proteasas de origen no sólo decidual sino probablemente trofoblástico, como la α2 macroglobulina y los TIMP1, 2 y 3 (inhibidores especjficos de metaloprotejnas). De éstos parece el más importante el 3, ya que aparece en el ratón cuando el trof oblaste va a terminar su acción invasiva (25). Vemos pues que las modificaciones afectan a ambos participantes en el periodo de la ventana de implantación. En la superficie de la membrana apical del epitelio endometrial se produce una pérdida de sustancias inhibidoras de la adhesión o aparecen nuevas sustancias que la facilitan, y de ahj la importancia que tienen estas modificaciones para permitir las distintas fases de la implantación uterina; si estas modificaciones no se producen el trofoblasto no se implanta en el endometrio. El trofoblasto tiene en sj mismo capacidad para «anclarse» a cualquier tejido independientemente de la situación hormonal de huésped, y cuando lo hace lo es de forma altamente invasiva (15, 47) (Tabla 10.4). Las modificaciones a nivel endometrial no afectan sólo a la membrana apical de las células de la zona más superficial del epitelio uterino, sino también a las membranas laterales y basal de las mismas y también una reorganización del citoesqueleto. Esto implica unas modificaciones de la polaridad ápico-basal de estas células durante el periodo receptivo. Asj la membrana apical pierde gran parte de sus marcadores especjficos y adquiere otros de adhesividad celular, sufre modificaciones en su morfologja y adquiere la capacidad de formar uniones similares a las hemidesmosómicas y uniones comunicantes, parámetros que antes de esta fase estaban limitados a las membranas basolaterales (21, 60, 63). La zona lateral de la membrana celular también se modifica, y asj se observa cómo las uniones intercelulares de tipo compacto o denso se van desplazando hacia la zona basal de la célula (60, 62). La desmoplaquina se dispone sub-apicalmente, se redistribuye y aparece también en la membrana basolateral (12). A nivel del polo basal las células pierden su adhesividad a la membrana basal, que incluso en algunas especies, como el conejo, desaparece (54, 71). El citoesqueleto también sufre modificaciones: asj, la vimentina, que al principio estaba limitada solamente a la región basal del citoplasma, se concentra subapicalmente (40). El transporte intracelular se modifica cambiando la dirección y actividad de la endocitosis y del transporte transepitelial. Todos estos datos sugieren una modificación del fenotipo de estas células superficiales que volverjan a adquirir ciertas caracterjsticas mesenquimatosas (mesodérmicas) que ya tuvieron durante el desarrollo embrionario y que fueron reprimidas para adquirir su diferenciación epitelial (66). Esta pérdida de la polaridad celular y la activación de un fenotipo mesodérmico (apolar) estarja mediada no sólo por la acción de los estrógenos sino también por las señales que a nivel local recibirja del trofoblasto (22). ¿Existen factores genéricos que regulen la diferenciación y proliferación trofoblástical Parece ser que sj. Primero a nivel de la transcripción de los ácidos nucleicos: dos factores de transcripción Mash2 (ljnea preneuronal) y Hxt (identificado en el trofoblasto de oveja) parecen ser los responsables. El primero serja responsable de la proliferación trofoblástica ya que su expresión disminuye conforme el trofoblasto se diferencia; el segundo serja responsable de la citodiferenciación de las células trofoblásticas y disminuirja por tanto su proliferación (16). En segundo lugar por genes especjficos: asj se sabe que los embriones en los que el zigoto está constituido por dos pronzcleos paternos, y por tanto toda la in-

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Tabla 10.3. Mecanismos de la invasión‟trofoblástica (modificado de Glasser, 1990)

formación genética procede del padre, desarrollan un embrión pequeño y una gran placenta. Por el contrario cuando está constituido por dos pronzcleos maternos se producen embriones casi normales pero con escaso o nulo desarrollo placentario. Todo ello hace deducir que el desarrollo del trofoblasto depende de la determinación genética de genes que se expresan sólo a partir de un alelo paterno (58). Otro de los grandes procesos que ocurren durante la implantación es la regula- ción del sistema inmune de la madre que impida el rechazo del conceptus durante la implantación. El tema es candente y es de los grandes problemas de la biologja. La inmunologja ha aportado grandes datos al esclarecimiento del mismo. No es éste el lugar adecuado para analizarlo y solamente haremos mención de algunos de los hechos mejor conocidos. Existen factores maternos y embrionarios que inhiben las funciones inmunitarias de la madre como la progesterona, prolactina y estrógenos, prostaglandina E2, el lactógeno placentario, la α2 glucoprotejna asociada al embarazo, la alfa fetoprotejna, las citoquinas placentarias como CSF1, IL1β o la activina IL10 (inhibe las células T). El trofoblasto no sintetiza complejos de los antjgenos MHC (mayores de incompatibilidad), pero sj expresa una molécula clase IB, HLA-G (antjgeno monofórmico modificado). Esta molécula se une a la microglobulina β2 y a la CD8 (protejna reguladora del complemento) que producen complejos inactivos. Su expresión inhibe la actuación de las células asesinas del sistema materno (50).

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Como se puede observar muchos son los conocimientos adquiridos en estos ñltimos años en el tema de la implantación, pero añn quedan muchos más por analizar y sobre todo en nuestra especie, cuyo abordaje experimental es complicado y discutible éticamente. BIBLIOGRAFIA 1. Arceci RJ, Pampfer S, Pollard JW. Expression of CSF-1/c-mfs and SF/c-kit. Dev Biol. 1992; 757; 1-17. 2. Avendaño S, Croxatto HD, Pereda J et al. A seven-cells human egg recovered from the oviduct. Fert Steril, 1975; 26: 1167-1172. 3. Behrendtsen 0, Alexander CM, Werb Z. Metablloproteinases mediate extracellular matrix degradation by cells from mouse blastocyst outgrowths. Development, 1992; 114: 447-457. 4. Bohn H. Biochemistry of placental proteins. En: Bischof P, Klopper A (eds.). Proteins ofthe placenta. 1-25 5th Int Congress on Placental Proteins, Annecy, Karger, Basilea. 5. Bose R, Cheng H, Sabbadini E. et al. Purified human early pregnancy factor from preimplantation embryo possesses immunosuppresive properties. Am J Obstet Gynecol, 1989, 760: 954-960. 6. Boyd JD, Hamilton WJ. Electron microscopic observations on the cytotrophoblastic contribution to the syncitium in the human placenta. J Anat, 1966; 700: 535-548. 7. Braga VM, Gendler SJ. Modulation of Muc-1 mucin expression in the mouse uterus during the estrus cycle, early pregnancy and placentation. J Cell Sci, 1993; 705: 397401. 8. Carson DD, Dutt A, Tang JP. Glycoconjugate synthesis during early pregnancy: Hyaluronate synthesis and function. Dev Biol, 1987; 720: 228-241. 9. Carson DD, Tang JP. Heparan sulfate proteoglycan (perlecan) expression by mouse embryos during acquisition of attachement competence. Dev Biol, 1993; 755: 95-112. 10. Chistom JC, Johnson MH, Warren PD et al. Developmental variability within and between mouse expanding blastocyst and their ICMs. J Embryol Exp Morph, 1985; 86: 311-336. 11. Classen-Linke I, Denker HW, Winterhager E. Apical plasma membrana-bound enzymes of rabbit uterine epithelium: Pattern changes during the periimplantation phase. Histochem, 1987; 87: 517-529. 12. Classen-Linke I, Denker HW. Preparation of uterine epithelium for trophoblast attachment: Histochemical changes in the apical and lateral membrane compartment. En: Denker HW, Aplin JD (eds.). Trophoblast invasión and endometrial receptivity:Novel aspects ofthe biology of embryo implantation. Trophoblast Research: Vol. 4. New York: Plenum Press, 1990. 13. Copp AJ. Interaction between inner cell mas and trophoectoderm of the mouse blastocyst. I. A study of cellular proliferation. J Embryol Exp Morph, 1978; 48: 109-125. 14. Copp AJ. Interaction between inner cell mas and trophoectoderm of the mouse blastocyst. II. The fate ofthe polar trophoectoderm. J Embryol Exp Morph, 1979; 57; 109-120. 15. Cowell TP. Implantation and development of mouse eggs transferred to the uteri of non progestational mice. J Reprod Fértil, 1969; 19: 239-245. 16. Cross JC, Werb Z, Fisher S J. Implantation and the placenta: Key pieces of the development puzzle. Science, 1994; 266: 1508-1518. 17. Croxatto HB, Diaz S, Fuentealba B et al. Studies on the duration of egg transport in the human oviduct. I. The time interval between ovulation and egg recovery from the uterus normal women. Fert Steril, 1972; 23: 447-458.

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11 La decidua y sus funciones José Botella Llusia Como el endometrio se transforma en decidua. La decidua como placenta materna. Hormonas deciduales. Factores paracrinos deciduales. Las prostaglandinas en la decidua. ProteInas endometriales en la decidua. La decidua y la implantacion del huevo. La decidua y la inmunotolerancia el embarazo. La decidua y el parto.

COMO EL ENDOMETRIO SE TRANSFORMA EN DECIDUA En los capitulos precedentes ha quedado bien estudiado el endometrio, su histologia, su ciclo y su descamación menstrual en los primates. Y hemos visto también su complicado entramado endocrino-molecular. Pero si meditamos acerca de la finalidad del tejido de revestimiento de la cavidad uterina, comprenderemos en seguida que es un ógano «de ensayo» provisional que, ciclo a ciclo, se está reconstruyendo nada más que en espera de un blastocisto que se implante en él. La decidua es sólo el mismo endometrio a partir del momento de la implantación que se prepara para albergar y nutrir al embrión. Asi es que la transformación del endometrio en decidua, la decidualización, es la culminación de la fisiologia endometrial. Podemos decir que el endometrio no se realiza hasta que se decidualiza. Ahora vamos a estudiar en primer lugar lo que significa la decidua, como mucosa albergadora primero, y como placenta materna más tarde, y vamos a ver también su entramado endocrino y paracrino que permite el fenómeno esencial de su fisiologia: la nidación. A) La decidualizaciôn Llamamos decidualización a la transformación del endometrio ciclico en endometrio gravidico o decidua, más concretamente a la transformación de su estroma, ya que en la decidua las glándulas pasan a un papel secundario (38). Esta transformación es ante todo morfológica pero estos cambios son a su vez promovidos por factores endocrinos. Sin embargo ni unos ni otros factores serian capaces de producir ningñn efecto sin la implantación. Hace muchos años que se sabe que si se mete un cuerpo extraño en el ñtero de una rata tratada con progesterona se produce una intensa reacción decidual que recibe el nombre de «deciduoma» (91). Es decir, que sólo la acción mecánica ya basta para decidualizar. Tendremos asi que estudiar tres fenómenos: 1) Los aspectos morfológicos. 2) Las reacciones endocrinas. 3) El efecto de la implantación. 163

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B) Morfologla de la decidualizaciôn Bajo el impulso de la progesterona formada en el cuerpo lñteo del ciclo, las células fusiformes de estroma endometrial proliferativo (Fig. 11.1) se diferencian en dos sentidos: células predeciduales y células granulares. Las primeras se hacen grandes, redondeadas con gran nñcleo hipocromático y abundante citoplasma con granulaciones metacromáticas. Estas células, si se produce un embarazo, se multiplican y constituyen las tipicas células deciduales, base de la futura placenta materna (véanse Figs. 11.2 y 11.3). Las células granulares se diferencian en otro sentido y son de menor tamaño. Su nñcleo es hipercromático y este hipercromatismo es el responsable del aumento del ADN en el endometrio en la segunda mitad de ciclo (23 bis). Lo más caracteristico de estas pequeñas células redondeadas es su contenido citoplásmico en numerosos granulos, de donde viene su nombre. Investigaciones inmunohistoquimicas permiten suponer que estos granulos contienen y forman relaxina (48). Estos granulos están contenidos en cisternas (Fig. 11.3) que son el sistema Golgi modificado (23 bis).

C) Reacciones endocrinas que producen la decidualizaciôn No hay una diferencia abrupta entre la reacción secretoria del estroma en la segunda mitad del ciclo y la formación de una verdadera decidua (67). Asi, la decidualización es básicamente un fenómeno endocrino pro ge sterondep endiente (48) . Los

Figura 11.1. Diferenciación de las diversas células del estroma (esquemático). 1) Célula estromal indiferente. 2) Célula creciendo y redondeándose. 3) Célula decidual madura. 4) Célula decidual con granulos metacromáticos. 5) Pequeña célula del estroma redondeándose. 6, 7 y 8) Diversos grados de evolución de las pequeñas células granulares del estroma (segün G. Dallenbach-Hellweg, Enúometrium, 2.a edición. Berlin: Springer, 1981, pág. 27).

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cambios que hemos visto en el párrafo anterior, la diferenciación de la célula estromatosa de la primera mitad del ciclo en dos lineas celulares y la evolución de ambas, como se manifiesta en las Figuras 11.1, 11.2 y 11.3, se deben a la acción de la progesterona y se pueden reproducir experimentalmente tanto en la especie humana (87) como en los animales (23 bis, 91). También en las células granulares se puede provocar la expresión de relaxina (47). Pero en presencia de un blastocisto implantado o implantándose se producen nuevas reacciones que se ven en la Figura 11.4. Las grandes células deciduales tienen receptores a la HCG (87). Estos son receptores de membrana que a través de la adenilciclasa y el AMPc transforman la célula predecidual en célula decidua! con el apoyo decisivo de la progesterona (38). El AMPc es activado por la relaxina que se está formando ya en el cuerpo lñteo del ciclo y probablemente en las pequeñas células

Figura 11.2. Arriba, decidua del segundo mes del embarazo. Grupo de pequeñas células granulares entre grandes células deciduales, coloración floxina-tartracina. AbaJo, representación esquemática a (segün G. Dallenbach-Hellweg, Endometrium, 2. ed. Berlin: Springer, 1981, pág. 28).

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Figura 11.3. Decidua en el segundo mes. Arriba, cuatro células granulares pequeñas entre grandes células (4.000x). AbaJo, aspecto a más aumento de una célula pequeña granular con cisternas y graa nulos (46.000X) (segün G. Dallabach-Hellweg, EndometrIum, 2. ed. Berlin: Springer, 1981, pág. 29.

granulares deciduales, como hemos dicho ya en el anterior párrafo (23 bis). También este segundo mensajero se ye actiyado —y éste es un fenómeno general— por la PGE2 que se forma en la predecidua, bajo la acción de la progesterona (29) y por la prolactina que no se empieza a formar hasta que se constituye la decidua propiamente tal después de la implantación. Todo este conjunto de fenómenos correlacionados se ye en la Figura 11.4 que expresa el pensamiento actual de Gñrpide et al. (78). Este mismo autor se ocupa del problema con detalle en el capitulo 9. La decidualización puede obtenerse en células endometriales cultiyadas, por la acción del estradiol, de un gestágeno y de la relaxina (6, 67), pero esta reacción decidual es más intensa en presencia del trofoblasto (7l) debido a la acción gonadotropa de la HCG, como se ye en la Figura. La LH tiene también una acción similar que se puede yer en los cultiyos (87), pero en el ciclo es inefectiya porque en el final de la fase secretoria los niyeles de LH son bajos. Hay que contar por tanto con una interacción trofoblasto-decidua en el proceso de la decidualización. Hemos creido clásicamente

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RELAXINA (cuerpo lüteo)

PGE (endometrio)

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PROLACTINA (decidua)

Figura 11.4. Papel central del AMPc en la decidualización (segün E. Gürpide, véase Capitulo 9).

muchos años que la decidualización era exclusivamente progesterondependiente (11), pero hoy sabemos que la progesterona sola no basta para producir esta reacción. Los factores de crecimiento (véase más adelante) intervienen también en la decidualización. El EGF (factor de crecimiento epidérmico), estimulado por la progesterona, provoca en la célula decidual formación de prolactina; de IGF (factor insulinoide de crecimiento) y de dos proteinas fibronectina y laminina, que son fundamentales para que el blastocisto se adhiera al endometrio (39). En la Figura 11.5 se representa este estado de cosas. D) El efecto de la implantación La implantación ha sido estudiada en el capitulo anterior, pero alli se estudiaron predominantemente las cuestiones morfológicas y embriológicas. Analicemos ahora algunos aspectos moleculares: la implantación es un proceso rec1proco. Ya hemos visto en la Figura 11.4 cómo la decidualización no se produce si no actña la HGC, lo cual supone un reconocimiento del huevo. Pero este blastocisto, que por asi decir «llama a la puerta», no puede hacerlo en cualquier momento del ciclo (véase Figura 11.6). Sólo hay una fase entre el dia 21 y 24 del ciclo en la que se dan las condiciones endocrinas y de preparación básicas para la implantación. Es lo que se ha llamado la ventana implantatoria (the implantation window (23)). Esta implantación es un fenómeno rec1proco en el que por un lado el trofoblasto del blastocisto con su HGH induce la decidualización y su aceptación en el endometrio, como se ve en la Figura 11.4, y por otro la célula decidual favorece la fijación y adhesión del preembrión. Para ello la progesterona mediada por el EGF excita la célula decidual (Figura 11.5) y ésta produce dos proteinas fundamentales para la fijación, la fibronectina y la laminita (23, 25) y además se producen prolactina e IGF-1 y 2 que completan la fijación del blastocisto (91). LA DECIDUA COMO PLACENTA MATERNA En una publicación reciente ( l l ) hemos insistido nosotros en la escasa importancia que se da en la clinica (y aunque menos también en la fisiologia y endocrinologia) a la placenta materna en la especie humana. Muchos animales, singularmente

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Figura 11.5. Secreción de proteInas por la célula decidual. Acción de la progesterona a través del EGF.

los equinos y los porcinos, expulsan juntas la placenta y la decidua, y ésta es siempre reconocida y estudiada. En los primates, por el contrario, la decidua no se expulsa y en el puerperio se reabsorbe rápidamente. De este modo lo que constituye la «torta placentaria» es solo la placenta fetal. En la Tabla 11.1 mostramos un paradigma que muestra la naturaleza diferente de las dos partes de la placenta humana: la materna y la fetal, en el que se enfatiza sobre el carácter genético distinto de la placenta materna y de la placenta fetal. Esta delimitacion no es sin embargo tan abrupta como podria pensarse. Elementos fetales migratorios que forman parte del trofoblasto basal se infiltran en la decidua y explican las interacciones decidua trofoblasto, que más adelante vamos a examinar y que se ven en la Figura 11.6. Esta decidua o placenta materna tiene dos tipos de funciones bien delimitadas: A) Funciones nutritivas. B) Funciones endocrinas. A estas dos habria que añadir otra muy importante: C) Funcion inmunologica.

A) Funciôn nutritiva de Ia decidua La decidua es un elemento nutritivo muy importante para el huevo. En los animales con placenta epiteliocorial y con placenta conjunta, como los équidos y los pércidos, esta mision nutritiva dura todo el embarazo (91), pero en la especie humana y en los monos con placenta hemocorial (11) la nutricion decidual se termina en el

Tabla 11.1.

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Figura 11.6. Esquema de la decidua basal y de las vellosidades de implantación en una placenta de 6 meses (segün Kaufmann O. Entwicklung del Plazenta. En: Becker V, Schiebler TH, Kubli F [eds.] Die Plazenta des Menschen. Stuttgart, Nueva York: F. Thieme, 1981; pág. 18). Zs = trofoblasto basal. RF = pequeñas células deciduales. NF = grandes células deciduales. SK = yemas sincitiales células. HZ = células de Hofbauer. SA = arteria espiral. EP = capilares fetales.

momento mismo en que se estructura la placenta, es decir a las 12 o 14 semanas de gestacion. A partir de ese momento la nutricion fetal tiene lugar poniéndose en contacto el trofoblasto con el medio interno de la madre y la funcion nutritiva de la decidua queda relegada a un papel secundario. Sin embargo, como hemos de ver en los párrafos siguientes, conserva un papel fundamental; en la decidua de los dos ñltimos trimestres de la gestacion, lo más importante es su funcion endocrina.

B) Funciôn endocrina de Ia decidua La decidua forma dos grandes hormonas: la relaxina y la prolactina. Forma también factores paracrinos, sobre todo de crecimiento: citoquinas y prostaglandinas. Todas estas sustancias serán objeto de un estudio especial cada una. Pero empezaremos por algunas propiedades endocrinas menores: 1. Receptores a la HCG. Clásicamente se habia admitido que la HCG, que el trofoblasto segrega muy precozmente, aun antes de implantarse enviaba sus señales al cuerpo lñteo, y era la respuesta de progesterona la que protegia la ulterior implantacion. Se ha demostrado que también actña directamente —paracrinamente— sobre el endometrio (23). En la Figura 11.4 se demuestra como la HCG a través del AMPc estimula directamente la decidualizacion mediante la accion del AMPc que se forma por la HCG (87), y en la decidua joven se han encontrado receptores a esta gonadotropina (70) asi como una sustancia antigonadrotropa (69). Probablemente esta accion antigonadotropa está en relacion con el hallazgo de inhibina en la decidua humana (66). Todo esto es muy interesante porque demuestra interacciones directas entre el trofoblasto y la decidua a través de la accion local (paracrina) de la HCG, que antes se creia que actuaba solo endocrinamente sobre el cuerpo lñteo.

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Se ha hallado también CRF (67) sin que sepamos qué accion pueda tener. No es un almacenamiento sino una formacion de novo porque se ha hallado la expresion del ARNm correspondiente (67, 69). Por tanto, y ya desde los primeros momentos de su formacion, la decidua es un organo endocrino (8, 34). En los párrafos que siguen hemos de ver las increciones más importantes: relaxina, prolactina, factores de crecimiento, citoquinas, proteinas endometriales y prostaglandinas. HORMONAS DECIDUALES Acabamos de decir que, aparte de otros principios endocrinos más secundarios, la decidua produce dos hormonas: relaxina y prolactina. La primera es más precoz en su produccion; la segunda más tardia; pero ambas igualmente importantes para la gestacion. A) Relaxina (RLX) La relaxina, postulada por Hisaw en 1926, ha sido reconocida como una hormona importante, solo muy tardiamente. Es un pépido de 46 aminoácidos distribuidos en dos cadenas, una de 22 y otra de 24, con dos puentes de cisteina. Es muy parecida a la insulina, a cuya familia pertenece, y con la que comparte una expresion genética comñn o muy proxima (92). Su origen fue atribuido inicialmente al cuerpo amarillo, y en efecto, en el ciclo, ésta es su principal fuente. Pero habia llamado la atencion (9) el que en la gestacion los niveles de relaxina eran también altos en el 2.° y 3.er trimestres, en los que el cuerpo lñteo está involucionado (11). Por esta razon el hallazgo de relaxina en la decidua (86, 89) se considero un hecho importante. El gen de la relaxina es expresado por el endometrio de porcinos<92) y de humanos (33). Hay también expresion de RLX por el corion (78) pero es una molécula diferente, algo mayor. Estos hallazgos han permitido obtener RLX recombinante, con cultivos de endometrio humano (23). El estradiol y la progesterona incrementan esta expresion (47), accion que se promueve a través del segundo mensajero (AMPc) de las células endometriales. Durante todo el embarazo, la cantidad de RLX vertida por la decidua es importante (86, 89) y sirve entre otras acciones, que ahora se van descubriendo poco a poco (como estimular la aromatasa endometrial que transforma la testosterona en estradiol en el mismo endometrio (89)), para mantener en reposo el ñtero durante todo el embarazo y, sobre todo en el parto, para relajar el cuello uterino. B) Prolactina (PRL) La prolactina es la otra gran hormona de la decidua. Es un gran péptido de 198 aminoácidos con una sola cadena y tres puentes de cisteina que hacen que la molécula tenga una conformacion en ovillo. Es muy parecida a la hormona hipofisaria del crecimiento (192 aminoácidos y dos puentes de cisteina) y también al lactogeno pia-

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centario (190 aminoácidos y dos puentes de cisteina). Constituyen las tres una familia hormonal con una expresión genética muy cercana (20) y probablemente con un origen filogenético en alguna hormona ancestral. Habia llamado la atención el que, siendo muy alta la concentración de PRL en el plasma del 2.° y 3.er trimestres del embarazo, su formación hipofisaria no estaba aumentada, debiendo pensarse en otra fuente de PRL, posiblemente la decidua (76). En 1983, Clements et al. (20) encontraron expresión genética de PRL en la decidua humana. La PRL decidual no es idéntica a la de la hipófisis (68): es una prolactin related protein con idéntica acción biológica. Genéticamente también la expresión de PRL es diferente en la hipófisis y en la decidua (7). Se habia creido que la PRL se segregaba sólo en la decidua de los ñltimos meses de la preñez; no es asi. Ya en el embarazo precoz la decidua produce PRL (54) y en la decidualización aparece en seguida PRL (24) (véase también Fig. 11.4). Las células aisladas de la decidua del primer trimestre producen cantidades considerables de PRL (32). La progesterona estimula la formación de PRL en las células de decidua humana aisladas (45, 55) y se ha visto que la acción conjunta de la progesterona y de la RLX se potencian (84, 9). También la testosterona tiene análogo efecto (59), y hay receptores de andrógenos en la decidua (58, 59). También el calcio aumenta la secreción de PRL (21). Lo mismo que la PRL de la hipófisis, la de la decidua está sometida a un proceso de liberación o reléase. Este se verifica por un péptido especifico diferente del TRH de origen placentario (40). Las condiciones paracrinas de formación de la PRL en la decidua son complejas. El TGF (véase más adelante) refuerza la acción de la progesterona más arriba señalada (81) y la insulina y el IGF-1 tienen también una acción estimuladora (52). En cambio, el IGF-BP (69) y la laminita (12) tienen una acción inhibidora. La aparición de expresión de PRL se considera como un «marcador» de la función decidual (72). Asi como las acciones de la RLX decidual son bien claras: mantener el mñsculo uterino relajado y facilitar la dilatación del cuello en el parto, en cambio las de la PRL parecen más oscuras. La acción sobre la mama parece ser la consecuencia de un reflejo neuroendocrino liberador de pulsos de PRL hipofisaria después del parto. En cambio, la PRL decidual no tiene gobierno nervioso ni liberación pulsátil (51, 74). Es como si se tratara de otra prolactina tanto por su composición quimica, como por su mecanismo de liberación, su lugar de origen y sus acciones. En cuanto a sus acciones, a las que antes nos referiamos, parece ser que es una hormona reguladora del liquido amniótico y de la osmolaridad fetal. En este sentido habria que recordar que es una hormona que aparece ya muy atrás en la escala animal, en vertebrados no mam1feros y que, por tanto, no segregan leche. En peces, anfibios, reptiles y aves la PRL regula el equilibrio osmótico y la nutrición primaria de las crias. En la Figura 11.7 damos un esquema de esta dualidad de la PRL. FACTORES PARACRINOS DECIDUALES Estos factores que ahora vamos a estudiar también son hormonas pero actñan in situ; constituyen dos grupos diferentes: los factores del crecimiento y las citoquinas. A) Factores de crecimiento y decidua Todo el entramado de acciones endocrinas de la decidua está gobernado por los factores del crecimiento (growth factors, GF). Estos intervienen en tres direcciones

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Figura 11.7. Los dos tipos de secreción de prolactina: A) prolactina hipofisaria; B) prolactina decidual. Misiones diferentes, secreción diferente y posiblemente diferencias estructurales aunque mInimas.

igualmente importantes: 1) Estimulando la implantación y el desarrollo del embrión. 2) Actuando como complementos o cofactores en la secreción decidual de hormonas (RLX y PRL), de proteinas (PP14) y de prostaglandinas (PGE y PGF). 3) Estimulando el crecimiento del trofoblasto y facilitando por tanto en unión de las citoquinas el equilibrio materno-fetal. Los principales GFs que actñan en la decidua son: 1) Los IGFs. 2) EGF. 3) Los TGFs. 4) Los TNFs. 5) El CSF. 1. Insulin Like Growth Factors (factores insulinoides de crecimiento, IGFs). Estos factores son dos: el IGF1 y el IGF2; de ellos hemos hablado ya en el Capitulo 6. De acuerdo con lo dicho alli, su acción facilita la implantación y el crecimiento de los embriones. Se ha encontrado expresión tanto de IGFi como de IGF2 en todas las deciduas, tanto animales como humanas (57, 69), El estradiol aumenta esta expresión (57). Se ha encontrado también en la decidua una prote1na ligadora especifica (binding protein, IGF-BP). Esta se encuentra sobre todo en la decidua a término (62,73) y fija a los IGFs impidiéndolos actuar. 0bra asi de antagonista. Se dice que la acción anticonceptiva de algunos esteroides, por ejemplo el levonorgestrel, se debe a que aumentan la producción de IGF-BP e impiden que el IGF actñe estimulando el crecimiento del embrión (64). Por otro lado un exceso de IGF destruye la B0 (18) estableciéndose un curioso equilibrio de antagonistas. En el Capitulo 6 hemos visto ya importantes acciones de este equilibrio IGF-BP en el endometrio no gravidico. 2. Factor de crecimiento epidérmico (Epidermal growth factor, EGF). Este factor ha sido localizado inmunohistoquimicamente en la decidua humana (35). Aparece muy precozmente y desempeña un papel muy importante en la decidualiza-

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ción (77). La existencia de receptores al EGF en la dedidua (62) es otro importante dato a señalar. 3. Trans/orming growth /actors {/actores de crecimiento trans/ormadores, TGFs). Hay dos tipos fundamentales, el alfa y el beta. El alfa se ha demostrado por igual en las células deciduales y en las células trofoblásticas de la base de implantación (36). Esto sugiere un importante papel en las relaciones trofoblasto-decidua y probablemente en la maduración del primero. El beta parece tener una acción algo diferente, frenando la invasión corial (45, 53). 4. Colony stimulating /actor (/actor de estimulación de las colonias, CSF). Este es un factor que hasta ahora sólo se habia encontrado en las colonias bacterianas, pero que tiene una gran influncia en el desarrollo de la implantación. Pero esta acción es frenadora, contraria a la de todos los otros factores de crecimiento. El CSF parece ser un /actor antiimplantatitivo (88) e impide la secreción de PRL (41). El nñmero de factores que actñan en la decidua aumenta en su conocimiento cada dia, por los muchos avances recientes. Este es un aspecto sujeto a revisión. CITOQUINAS Las citoquinas o citocinas son péptidos segregados por los linfocitos, los macrófagos y otras células mononucleares, y que están implicadas en los procesos de inmunidad. Las citoquinas que más intervienen en la fisiologia decidual son: A) Las interleukinas. B) Los interferones.

A) Las interleukinas (ILs) Las interleukinas son citoquinas que sirven de señal al sistema inmunitario y que se forman, aunque no exclusivamente, en los macrófagos, y regulan el proceso inmunitario; pero por otro lado se relacionan con el eje hipófiso-adrenal excitando la formación de CRF y ACTH. En el endrometrio las ILs tienen un papel muy importante. Existen ya durante el ciclo, aumentando en la fase lñtea (83) y estimulándose su formación por la progesterona (42). El endometrio tiene receptores a las ILs a lo largo de todo el ciclo (82). Las ILs, sobre todo la IL1, son frenadoras de la decidualización (30, 90) y ejercen probablemente un control sobre la acción decidualizadora de la progesterona y de la relaxina (82, 83). En la Figura 11.8 se da un esquema de la forma de obrar de las ILs estimulando los macrófagos y realizando un efecto frenador de la implantación. En fases más avanzadas de la decidua, las ILs son estimuladoras de la formación de prostaglandinas y ello probablemente determina la relación entre la in/ección decidual y el parto prematuro (56). En caso de infección amniótica se contamina de decidua, y ésta, una vez infectada, produce ILs (76), las cuales, aparte de provocar su reacción inflamatoria correspondiente, estimulan la formación decidual de PGE2 y PGF2a, las cuales producen contracciones uterinas, y además dilatación cervical, la primera de ellas (22, 44). Un aumento de IL1 se ha encontrado en la secreción cervical de partos prematuros (50) y también en el liquido amniótico (26) de estos casos. En el parto normal a término también parece que las ILs tienen acción (75). Más adelante, en el Capitulo 13, se tratará más extensamente esta cuestión del parto pretérmino.

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Figura 11.8. Acción de las interleukinas 1 y 6 regulando la implantación. La progesterona (P) se fija en el receptor (R) y expresa IL-1 que se transforma en IL-6 en las células deciduales, la cual actüa sobre los macrófagos (M) rechazando la implantación del blastocisto (B).

B) Interferones Recientemente se ha descubierto que en la oveja una proteina que ha podido ser identificada como un interferón (74 bis) favorecia la implantación, impidiendo la luteólisis. Este interferón ha sido caracterizado como interferón tau (INFt). Por otra parte se ha visto que el interferón gamma (INFγ) (83 bis) es un factor activo en la decidualización humana. No sabemos si en la implantación humana sucede como en la de la oveja, pero todo hace suponer que algunos interferones actñan como factores de decidualización e implantación. Habria asi un antagonismo entre ILs e INFs: mientras las primeras serian factores antiimplantativos, los segundos, o al menos algunos de ellos, favorecerian la decidualización y la implantación. LAS PROSTAGLANDINAS EN LA DECIDUA Las prostaglandinas (PGs) son factores muy importantes, sobre todo en la decidua a término, porque están implicadas en la puesta en marcha del parto. Pero aunque ésta sea la principal misión de las PGs deciduales, no es la ñnica. Básicamente, y de un modo rápido, podemos decir que las prostaglandinas endometriales-deciduales tienen tres acciones principales: A) En el ciclo, acción luteolitica. B) A lo largo del embarazo, relaciones con la decidualización. C) En el parto, puesta en marcha del mismo. A) En el ciclo En el Capitulo 6 ya hemos examinado este problema. En la fase progestacional la progesterona y el estradiol, conjuntamente, estimulan la formación de PGs tanto

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E2 como F2a (1). La RLX y la progesterona estimulan la formación de prostaglandinsintetasas en el endometrio (16). En ovinos está plenamente demostrado que el aumento de PGs en la fase secretoria determina la luteólisis (11) pero en humanos esto es hipotético, aunque nosotros lo hayamos postulado asi. En la la oveja éste fenómeno parece seguro, pero en la mujer es muy dudoso. B) En el embarazo Sin embargo, aun en el supuesto de que no sirvan a la luteólisis, es evidente que la concentración de PGs en el endometrio secretor debe tener algunas significación. Para algunos (29) la decidualización necesitaria de las PGs. La IL-1 frena la formación de PGs (2), mientras que el estradiol, la progesterona y el TGF(3 las estimulan. Hay un general consenso en que las protaglandinas asociadas a la progesterona y a la relaxina facilitan la decidualización (84, 86, 87). C) En el parto Ya hemos dicho antes cómo las ILs, estimulando la formación de PGs en la decidua, facilitaban el parto pretérmino. Este mecanismo tiene lugar también en el parto a término (43). En el parto normal el TNFa (tumor necrosis factor-alpha), estimulando los macrófagos, produce PGF2a (6l). En la Figura 11.9 se representa este fenómeno (15, 61). En los animales está demostrado que las PGs activan fisiológicamente el parto. Por el contrario en la especie humana, aunque parece probable que esto suceda también, sólo hay de ello una evidencia indirecta. Farmacológicamente las PGs activan y aceleran el parto y los antiprostaglandinicos lo frenan. Aunque hasta cerca del término las dos PGs son excitadoras de la contracción, en el parto la PGE2 deja de tener efecto occitócico y se convierte en dilatadora del cuello. Esta disociación se basa en observaciones farmacológicas, pero tampoco hay evidencia de que esto suceda asi.

MACROFAGO

Figura 11.9. El TNF estimula los macrofagos y éstos producen prostaglandina F2a.

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PROTEINAS ENDOMETRIALES Ya hemos explicado en el Capitulo 6 el papel tan importante de las prote1nas endometriales en el ciclo y en el embarazo. Estas proteinas donde son más abundantes e importantes es en el trofoblasto. En el primer tomo de estas series (La Placenta, páginas 169-198) nos ocupábamos de esta cuestión. Bohn (91 bis) ha aislado del tejido corial hasta 21 proteinas especificas diferentes, de las cuales sólo dos, la 12 y la 14, se encuentran en el endometrio. Las proteinas coriales se han empleado muy ampliamente como marcadores de la /unción placentaria. Pero no sabemos si tienen alguna acción especifica. 0tro tanto nos sucede con las proteinas endometriales, llamadas PP12 y PP14. Bolton et al. (l0) suponen que son proteinas inmunosupresoras. Lo mismo se supone de las otras 19 proteinas coriales (véase La placenta), pero esto no es ni mucho menos seguro. Lo que si parece claro es que estas proteinas, sobre todo la PPu, son progesterón-dependientes (27) y sirven como marcadores de la fase de secreción, siendo muy empleadas actualmente en los estudios de esterilidad para determinar la existencia de ciclos anovulatorios (48). La PP14 es una proteina de 32 kilodaltons que en estos momentos es objeto de gran interés. LA DECIDUA Y LA IMPLANTACION DEL HUEVO En el Capitulo 10 estudiábamos la implantación. Este es un complejo fenómeno que se compone de cinco fases (91): A) En la primera un blastocisto liberado de la zona pelñcida envia señales al endometrio próximo, que no sólo las recoge, sino que además las transmite a su medio interno. B) Como consecuencia de estas señales se produce el cuerpo lñteo gravidico y la decidualización. C) Al mismo tiempo el endometrio reconoce inmunológicamente al blastocisto y no lo rechaza. D) Finalmente, mediante una secreción proteica adhesiva, hace que aquel «quede pegado» al endometrio. E) Además en los primates se produce una reacción hemorrágica periembrionaria de la cual la menstruación en sólo el fracaso. A) Las señales del blastocisto El blastocisto se libera de la zona pelñcida como un pollo rompe el cascarón (hachting, eclosión). Esto tiene lugar del 4.° al 5.° dia de la fecundación. Se diferencia asi una capa externa del mismo: el tro/oectodermo, del que surgirá el trofoblasto (véase Capitulo 10). Este tejido ya está en condiciones de emitir señales que, al no ser retenidas por el precinto de la pelñcida, llegan al endometrio. Ya a partir del cuarto dia, la mórula expresa la subunidad-β de la HCG (5, 11). Al lado de la HCG, los /actores de crecimiento y algunos inter/erones actñan, aunque en segundo plano: el IGF (31, 72), el EGF (35) y el TGF (45). El interferón gamma y sobre todo el interferón tau (84 bis) tienen un importante papel como señales en la oveja, pero no tenemos evidencia de que esto suceda en los primates. B) Cuerpo lUteo gravIdico y decidualizaciôn La HCG es muy activa, estimulando el cuerpo amarillo y evitando de algñn modo la luteólisis (84 bis, 87). Se produce asi una persistencia en la secreción de progesterona,

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que es el principal agente de la decidualización (véase más arriba). En la receptividad de la decidua, como antes hemos visto, incluyen dos elementos básicos: las células del estroma y los aczmulos lin/oides. Estos ñltimos son muy importantes (91) porque producen citoquinas (49) fundamentales para la decidualización y la posterior nidación. Las condiciones de decidualización y receptividad endometrial sólo duran del dIa 5.° al 8.° tras el pico ovulatorio de LH. Es lo que se ha llamado «ventana de implantación» (Figura 11.10). C) Reconocimiento inmunologico al embrion Un elemento fundamental de la implantación es que el trofoectodermo del blastocisto, una vez liberado de la pelñcida, no sea reconocido como un alloinjerto por el organismo materno (91). Ya veremos en el párrafo siguiente cómo se consigue esto. Se creIa clásicamente que en el ñtero era un lugar «inmunológicamente privilegiado» y se decIa también que los mecanismos generales de inmunidad de la mujer embarazada estaban disminuidos, como artificialmente lo están en un injerto de corazón o de riñon (11). Pero esto se ha visto que no es asI y que la inmunotolerancia es un fenómeno estrictamente especIfico de reconocimiento del trofoblasto. El mecanismo de este fenómeno se verá, como hemos dicho, en el párrafo siguiente. D) Adhesion del blastocisto En cuanto el blastocisto se pone en contacto con el endometrio, queda, por asI decir, <pegado» a él. Esto ocurre gracias a la secreción de dos proteInas: principalmente /ibronectina y laminina, como se ve en la Figura 11.11 (39, 49). 0tra proteIna más de acción fijadora es la stmmelysina1β (79).

Figura 11.10. Esquema convencional de la implantacion humana. Notese la importancia de los tres elementos del endometrio, vasos, glándulas y estroma. La ventana de implantacion.

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Figura 11.11. El epidemial growth factor, estimulado por la acción de la progesterona, provoca la decidualizaoión de la célula del estroma con producción de prolactina (marcador) las proteInas adhesivas fribronectina y laminina y los factores de crecimiento IGF-1 y IGF-2 (segün JC Irwin et al., Ann NY AcadSc, 1994; 734: 7-18.

Estas proteInas se forman al decidualizarse la célula del estroma endometrial bajo la influencia de la progesterona y del EGF. Dicha célula decidualizada produce, como ya queda dicho, PRL e IGF-1 e IGF-2 (6 , 7 l , 87 ) . E) Reacciôn hemorragica periembrionaria El examen de la colección de embriones Carnegie permite ver en embriones implantados de 14 dIas una hemorragia peritrofoblástica, que no es una hemorragia pasiva, sino una hemorragia activa. Es lo que Córner llamó hemorragia de implantación o <signo placentario» (Fig. 11.12). Esta hemorragia sólo aparece en primates con menstruación, y la regla viene a resultar asI como el fracaso de este mecanismo. La menstruación viene a indicar asI la preparación para la hemorragia de implantación. Es curioso que en el embrión de la Figura 11.12, que está en el dIa 14.° postfecundación y por tanto en el dIa en que hubiera aparecido la regla, haya una clara hemorragia peritrofoblástica.

LA DECIDUA Y LA INMUNOTOLERANCIA AL EMBARAZO Ya hemos dicho que el embrión en un alloinjerto. Se ha planteado la razón de por qué no es rechazado. Se han dado dos explicaciones igualmente erróneas: 1) El embarazo deprime la inmunidad por el aumento de corticosteroides. 2) El ñtero es un lugar inmunológicamente privilegiado. Las dos hipótesis son falsas: la tolerancia del organismo grávido a un injerto que no sea el embrión no está aumentada (38, 39, 9l). Por otro lado un injerto que no sea un embrión humano en el ñtero es rechazado como en cualquier otro órgano (61, 91). La explicación de que las proteInas placentarias tenIan aquI un papel no parece haberse confirmado (5, 10). En cambio lo que sI parece seguro es que el blastocisto se hace reconocer favorablemente por el tejido materno. El sincitio no expresa HLA (47 bis) y en cambio produce HLA-G que no es antigénica (9 bis). Existen una serie de factores que parali-

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Figura 11.12. Embrión humano de 14 dIas (Carnegie, nüm. 7.801). Se aprecia la hemorragia activa en las lagunas peritrofoblásticas (segün Heuser R, Rock J, Hertig AT. Contrib toEmbryol, 1945; 31: 85.

zan la respuesta de los linfocitos (6, 71, 87), y la progesterona detiene a los linfocitos killer (80, 88). Los /actores titulares (49, 79) impiden la exudación de la sustancia fundamental del estroma, aunque hay un aumento de los elementos linfoides (85), pero éstos están silenciosos (23). Finalmente algunas proteInas, como el antes citado factor tisular (49) y la lectina (37), facilitan la receptividad. En una palabra, que el propio trofoblasto envIa señales al sistema inmune materno para que se haga receptivo y no lo rechace (67). Este parece ser en pocas palabras el misterioso mecanismo por el que el huevo es reconocido y aceptado. LA DECIDUA Y EL PARTO Por fin la decidua, ya cuando está el embarazo a término, tiene una ñltima y decisiva misión: desencadenar el parto, o al menos contribuir decisivamente a su desencadenamiento. En el CapItulo 3 se ocupa el profesor Clavero de la endometritis decidual y su papel en el desencadenamiento del parto pretérmino. Vamos a ver ahora su misión en el parto normal a término. La producción de prostaglandinas en la decidua ha sido vista ya en un párrafo anterior. Esta formación de PGs está estimulada por la acción conjunta del estradiol, la progesterona (1), la relaxina (16), las interleukina 1 y 4 (2) y el TNF (15). Estos factores van incrementando su acción sobre las prostaglandin-sintetasas hasta el momento del parto (13, 15, 29, 43). En la decidua a término, los receptores de es-

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tradiol y de progesterona están aumentados, de donde resulta una mayor sIntesis de PGs (60, 65), y los receptores a las prostaglandinas también aumentan (46). El resultado de todo ello es un mayor efecto, por una parte de E2 y por otra de F2a Como es bien sabido, cada una de estas dos PGs tiene un papel diferente en el parto. La E2 durante todo el embarazo es excitadora de la contracción uterina, pero en la especie humana, a partir de la 29.a semana, deja de estimular el miometrio y en cambio adquiere propiedades semejantes a la de la relaxina sobre el cuello. La F2a continña estimulando la contracción. De este modo, la decidua, que tan importantes funciones ha cumplido, primero en la ventana de implantación y más tarde al actuar como órgano endocrino y como placenta materna, termina siendo un agente fundamental para la puesta en marcha del parto. La decidua es asI un órgano importante para el desarrollo de la gestación, y el endometrio es importante también porque es el que da lugar a la decidua. La conversión en decidua, es decir, la decidualización, viene asI a ser el fin fundamental de la mucosa uterina. BIBLIOGRAFIA 1. Abel MH, Baird DT. The effect of estradiol 17(3 and progesterone on prostaglandin production by human endometrium. Endocrinology, 1980; 106: 1599-1608. 2. Adamson S, Edwin SS, Lamarche S et al. Action of interleukin 4 on prostaglandin biosynthesis at the chorion-decidua interface. Am J Obstet Gynecol, 1993; 769: 14421447. 3. Arcurti E, Schatz F, Lockwood CJ et al. 0varIan steroid regñlate 11(3 hydroxysteroid dehydrogenase activity in human endometrial stromal cells during decidualization. Proceed Endocr Soc, 1994; 76: abstr 1421. 4. Arensburg J, 0rly J. Decidual expression of steroidogenic enzymes during early pregnancy in mice. Proceed Endocr Soc, 1994; 76: abstr 1408. 5. Bell SC, Hales MW, Kirwan PH et al. Protein syrithesis and secretion by the human endometrium and decidua during early pregnaney. Brit J Obstet Gynaecol, 1985; 92: 793-803. 6. Benedetto MT, Tabanelli S, Gurpide E. Estrone sulphate sulphatase activity is increased during in vitro decidualization of stromal cells from human endometrium. J Clin EdocrMetab, 1990; 70: 342-345. 7. Berwaer M, Favies B, Martial JA et al. Cloning and initial charachterization of the human prolactin promoter directing non pituitary expresión. Proceed Endocr Soc, 1993; 73: abstr 853. 8. Bizagazzi M, Pollicino G, Nardi E. Is human decidua a specialized endocrine organ? J. Clin Endocr Metab, 1979; 49: 847-850. 9. Bigazzi M, Nardi E, Bruni P et al. Relaxin in human decidua. J Clin Endocr Metab, 1980; 57: 939-941. 9. bis. Billingshorn WD. The normal fetomaternal immunorelationship Ballieres. Clin Obstet Gynecol, 1989; 3: 293-313. 10. Bolton AE, Clough KJ, Stoner RJ et al. Identification of PP-14 as an immunosuppresive factor in human reproduction. Lancet, 1987; 1: 593-595. 11. Botella Llusiá J. La decidua como placenta materna. En: Botella J (ed.). La placenta: FisiologIa y patologIa. Madrid: DIaz de Santos, 1993; 209-228. 12. Brar AK, Meyer AJ, Cedars MI. Suppression of prolaction secretion by laminin during in vitro decidualization of human endometrial stromal cells. Proceed Endocr Soc, 1993; 75: abstr 449.

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12 Métodos exploratorios del endometrio M. Escudero Fernández La biopsia de endometrio. CitologIa endometrial. HisterografIa. Histeroscopia. Diagnostico ecográfico

Hace ya muchos años que se conoce la estructura histológica del endometrio y las modificaciones que sufre inducidas por las hormonas del ovario. En los ñltimos tiempos, gracias a los avances tecnológicos en los procederes diagnósticos, como en el estudio biológico-molecular, se puede estudiar el endometrio con mucha mayor precisión tanto en estado normal, con sus variaciones cIclicas, como en los procesos patológicos del mismo. El endometrio desempeña un esencial papel en el proceso reproductivo. En él se anida el huevo y participa en la formación de la decidua. De aquI la importancia de su estudio en las mujeres estériles o infértiles para determinar la existencia de alteraciones funcionales u orgánicas. Por otro lado la mayor expectativa de vida de la mujer actual conlleva la posibilidad de aparición de alteraciones endometriales en la edad de la perimenopausia y la postmenopausia, que se traduce en el aumento de la frecuencia de neoplasias, en especial de adenocarcinoma de endometrio, entidad clInica que se ha convertido en los ñltimos años en la neoplasia más frecuente del aparato genital femenino. Esta mayor expectativa de vida está creando también un tipo de patologIa endometrial producida por la administración muchas veces indiscriminada e incontrolada de unas terapéuticas hormonales no siempre inocuas. Hasta hace poco tiempo sólo disponIamos de la biopsia de endometrio y de la citologIa como métodos diagnósticos clInicos al alcance del ginecólogo práctico. Siendo éstas todavIa esenciales en el estudio del emdometrio, hoy dIa tenemos otras técnicas que sin desplazarlas contribuyen a un mejor estudio y comprensión de lo fisiológico y lo patológico, y a las que nos vamos a referir a continuación. BIOPSIA DE ENDOMETRIO La biopsia de endometrio ha sido sin duda uno de los avances más importantes en el estudio funcional y orgánico y a ella se la debe en buena parte los mejores conocimientos del mismo. Fue utilizada primeramente por Reifferscheid en Alemania y más tarde por Novak en EE UU, los cuales diseñaron pequeñas microlegras de uso ambulatorio. Nosotros, siguiendo a nuestros maestros Botella y Nogales (3, 4), que la 185

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iniciaron en 1943, la hemos prodigado mucho; prueba de ello son las más de 100.000 biopsias cuyo estudio fugura en la histoteca dependiente del laboratorio de AnatomIa Patológica de nuestro hospital. Hay varias formas de obtener las biopsias endometriales, fundamentalmente tres: 1. Legrado total fraccionado, extrayendo primero el material del legrado del endocérvix y después la totalidad del producto del curetaje de la cavidad uterina. Su gran ventaja es la obtención de material casi siempre suficiente, pero necesita dilatar el cuello y por tanto anestesia y hospitalización. 2. Microlegrado, también fraccionado del endocérvix y del endometrio, utilizando pequeñas microlegras canuladas que no precisan de dilatación del cérvix ya que tienen un diámetro como el de un histerometro, 2-4 mm. Estas microlegras obtienen material en cara anterior y posterior y ambos bordes de la cavidad uterina, aplicándoselas una jeringa mediante la que se aspira el producto de la biopsia. Nogales (8) recomienda hacer siempre 4 tomas a las 12, las 6, las 9 y las 3 de las agujas del reloj. Nosotros hemos utilizado la cánula de Novak o la de Burch, pero ñltimamente se han introducido cánulas de plástico de un solo uso que se han impuesto por su baratura y eficacia. 3. Biopsia de endometrio bajo control visual histeroscópico. Este método, del que comenzamos a tener experiencia en los ñltimos años, creemos que tiene un gran futuro, como explicaremos cuando hablemos de la histeroscopia (8). La biopsia de endometrio tiene dos fines fundamentales de estudio: el funcional y el orgánico. El diagnóstico funcional permite diferenciar las distintas etapas del ciclo endometrial, en especial de las fases proliferativa y secretora, constituyendo lo que Noyes llama «datar el endometrio». En la fase proliferativa las glándulas son tubulares y rectilIneas en un principio y empiezan a experimentar pliegues al final de este periodo de proliferación por ser más largas que el espesor de la mucosa. El epitelio de revestimiento de las glándulas es cilindrico, con nñcleos en el centro de la célula, y a partir del 7.°-10.° dIa del ciclo aparecen mitosis y seudoestratificación. El estroma está constituido por células con escaso citoplasma y nñcleos fusiformes y se va edematizando progresivamente. En la fase secretora es imprescindible hacer tinciones que pongan de manifiesto el glucógeno, signo de la acción de la progesterona, tales como el carmIn de Best o el ácido peryódico Schiff. Se usan también técnicas histoquImicas tales como el método de Gomori para los glicerofosfatos, el de Feulgen para el ADN o el de Pearse para los mucopolisacáridos. Deben estudiarse los tres componentes: glándulas, estroma y vasos. Las glándulas en esta fase son cada vez más tortuosas y al final aserradas. Al inicio de esta fase el epitelio tiene vacuolas subnucleares que rechazan el nñcleo al polo mundial y con las técnicas especIficas se identifica el glucógeno y los mucopolisacáridos. Después los nñcleos son desplazados hacia el polo opuesto, es decir, al polo basal, vaciando las células su contenido en la luz glandular. El estroma sufre también modificaciones, tendiendo a edematizarse, y los vasos se hacen más abundantes y tortuosos. En una palabra, con la biopsia de endometrio podemos establecer una serie de parámetros que segñn Noyes (19) sirven para datar el endometrio (Tabla 12.1). Estos son los siguientes: En las glándulas: 1, tortuosidad de las glándulas. En el epitelio: 2, mitosis; 3, seudoestratificación; 4, vacuolas subnucleares; 5, secreción.

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Tabla 12.1. Parámetros valorables para datar el endometrio (segñn RA. Noyes).

En el estroma: 6, edema; 7, reacción predecidual; 8, infiltrado de leucocitos; 9, mitosis. La BE se utiliza también para el diagnóstico de alteraciones funcionales. AsI, el hipoestronismo dará lugar a atrofia endometrial y el hiperestronismo a hiperplasias, y podremos determinar adelantos o retrasos de la ovulación, asI como alteraciones de la transformación secretora del endometrio que son expresión de perturbaciones del cuerpo lñteo. La faceta del diagnóstico orgánico permite distinguir procesos inflamatorios como las endometritis inespecIficas o especIficas, tales como la endometritis tuberculosa. Pero donde es verdaderamente importante es en el diagnóstico de los procesos neoplásicos o precursores de los mismos. En ellos constituye la piedra angular del diagnóstico, siendo éste el método más definitivo de todos ellos (2 1) .

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El momento del ciclo en que se debe efectuar la biopsia es objeto de controversia segñn las escuelas. Unos prefieren las primeras horas de la menstruación para evitar la interrupción de un embarazo incipiente, pero tiene el inconveniente de que el material obtenido no es óptimo para el estudio funcional. Nosotros nos inclinamos a hacerla en dIa 22.°-23.° del ciclo, es decir entre el 6.° y 9.° dIa postovulación, y serIa de desear el tener constatado por temperatura basal el dIa en que se ha producido la ovulación. Algunos autores preconizan el hacerlo en dos ciclos consecutivos para tener una información más fiable. La técnica es fácil. Previamente se debe conocer la situación y volumen del ñtero mediante una exploración por tacto, descartar embarazo intrauterino, procesos de EIP y proceder como en un legrado. El material recogido debe fijarse convenientemente en alcohol o en alcohol formol para su procedimiento y tinción. Por ñltimo, no queremos dejar de tratar un problema que ha sido muy debatido y es el de la controversia de los defensores del microlegrado versus legrado total, fraccionados ambos. Nosotros, por criterio de escuela, somos muy partidarios del microlegrado ya que tiene las venta]as siguientes: se hace ambulatorio; no necesita dilatación; no necesita anestesia; da un informe funcional suficiente; y si es postivo desde el punto de vista orgánico es concluyente. Tiene inconvenientes: a veces no se puede hacer ambulatorio por producir dolor a la paciente. Tiene dudosa eficacia al fraccionar y si es negativo y no concluyente en la clInica obliga a hacer legrado total. Los defensores del legrado total aducen las siguientes venta]as: permite correcta histerometria; proporciona abundante material, y permite legrado fraccionado. Entre sus inconvenientes: alarma más a la enferma; exige dilatación, anestesia y hospitalización; hay mayor peligro de perforación y de diseminación. Como dicen Botella y Nogales (3, 4), practicando el microlegrado como hemos dicho más arriba en cuatro puntos, el informe funcional es óptimo ya que el endometrio se transforma de manera universal, y desde el punto de vista orgánico es muy difIcil que la lesión escape a la microlegra. En la peor de las circunstancias sólo obligarIa al legrado la biopsia negativa en discordia con la clInica. CITOLOGIA ENDOMETRIAL La citologIa endometrial no tiene tanta importancia como la vaginal, pero hay técnicas suficientemente experimentadas para utilizarse como procederes diagnósticos de las lesiones malignas y premalignas del endometrio. Las tomas deben hacerse directas de la cavidad uterina y hay diversas técnicas. Las más comunes son con cánulas de aspiración, tales como las de Cary y Palmer, las técnicas de lavado y aspiración y las técnicas por cepillado. Todas ellas hoy dIa se usan con material desechable. Son sencillas de aplicar, se obtiene suficiente material en la mayorIa de los casos, la preparación del material es sencilla y se produce escasa molestia a las pacientes. El estudio del material por toma directa del endometrio es difIcil de evaluar. Citólogos experimentados pueden distinguir hiperplasias glandulares caracterizadas por la presencia de grandes placas de células endometriales con nñcleos hipercromáticos, uniformes en su tamaño y su estructura. La hiperplasia adenomatosa tam-

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bien se presenta en grandes placas, pero con mayor densidad celular, ya que los citoplasmas son más escasos, con nñcleos irregulares y cromatina densa. En el adenocarcinoma de endometrio se puede distinguir en las placas celulares la presencia de anisocitosis, anisonucleosis, refuerzo de la membrana nuclear, aparición de nucléolos muy aparentes, distribución irregular de la cromatina, etc. Todos ellos constituyen criterios citológicos de malignidad (Jiménez Ayala) (l2). Por tanto la citologIa endometrial es un método de fácil aplicación a poblaciones amplias, constituyendo un buen método de screening, con buena seguridad diagnóstica y que debe emplearse sistemáticamente para la prevención y diagnóstico precoz del adenocarcinoma de endometrio y sus lesiones precursoras. No excluye la biopsia; más bien en algunos casos indica y requiere su estudio dirigido. De todas formas hay que tener en cuenta que la citologIa endometrial en un 8 a un 10 por 100 de los extendidos no puede valorarse por escasez o ausencia de células endometriales. La sensibilidad y especificidad son muy variables segñn el tipo de lesión del endometrio. El informe positivo tendrá un gran valor, superior al negativo. Los falsos positivos y negativos son de todas maneras escasos cuando han sido tratados por expertos. HISTEROGRAFIA La histerosalpingografIa es un buen método de estudio de las anomalIas de la cavidad uterina. Mediante la introdución de un contraste radiopaco podemos apreciar deformidades, como pueden ser miomas, pólipos, sinequias y estados avanzados de carcinoma endometrial. Igualmente es de utilidad para estudiar las alteraciones postquirñrgicas, como las cicatrices de las cesáreas y de miomectomIa en la que durante la intervención fue preciso entrar dentro de la cavidad. Nos será de gran utilidad para objetivar la existencia de trayectos fistulosos. Es una técnica que requiere determinada habilidad, instrumentación apropiada, buenas condiciones de asepsia y preparación previa de la paciente, habiendo descartado patologIa infecciosa en el apartado genital. Por otra parte es ciertamente molesta para la paciente y no está exenta de riesgos, tanto por intolerancias al contraste, como por el paso del mismo al torrente circulatorio. El extraordinario avance de otros medios de diagnóstico por la imagen, fundamentalmente la ecografIa, ha relegado mucho el empleo de la histerografIa en el estudio de la cavidad endometrial. HISTEROSCOPIA Existe en el momento actual un gran auge de este método exploratorio de visión directa de la cavidad uterina debido fundamentalmente al perfeccionamiento de los sistemas ópticos, a la utilización de la fibra óptica y de nuevas fuentes de iluminación, con la introducción de la luz frIa. La mayor dificultad de esta exploración es que los procesos endometriales muy frecuentemente sangran y esta hemorragia constituye un serio impedimento para la visualización del endometrio. El dominio de los sistemas de distensión uterina, bien como lIquido, tales como suero fisiológico, dextrano o silicona, o bien con un gas (C02), facilitan la visión de la cavidad uterina.

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Una forma especial es la histeroscopia de contacto, en la que en un principio no se obtenIa una visión panorámica al no distenderse la cavidad uterina, pero que ahora con los modelos rediseñados por Hamou (11) reduciendo su diámetro total a 4 mm permite la visión panorámica y la visión celular del contacto con posibilidad de aumentos a 150 (l5). La técnica de esta exploración es sencilla. Se puede hacer sin anestesia, simplemente administrando algñn sedante, y por supuesto de forma ambulatoria ya que no es necesario hospitalización. Existen numerosas indicaciones diagnósticas y terapéuticas. Entre las indicaciones diagnósticas destacan las metrorragias sin filiar en las que la histeroscopia puede demostrar la existencia de una causa orgánica, tales como pólipos endometriales, miomas submucosos, adenocarcinoma de endometrio, etc. Por histeroscopia podemos observar haciendo el diagnóstico y seguimiento de lesiones precursoras del adenocarcinoma de endometrio (ADCE) tales como las hiperplasias, aunque para ello es necesario un aprendizaje para adquirir una experiencia fiable. Es de gran utilidad también para determinar factores uterinos y cervicales de esterilidad e infertilidad asI como para la localización de cuerpos extraños o extracciones de DIUs. Son mñltiples las aplicaciones en otras patologIas de la cavidad uterina, tales como la localización de restos abortivos o en la enfermedad trofoblástica, pero quizás una de las indicaciones más importantes que nos pone a disposición la histeroscopia es darnos la posibilidad de hacer biopsias endometriales dirigidas. Las indicaciones terapéuticas se salen de nuestro contexto en este capItulo, pero cada dIa estamos utilizando más esta técnica para cirugIa menor intracavitaria, como puede ser resección de sinequias, polipectomIas con visualización directa, y hay un campo futuro en contracepción por oclusión del ostium tubárico. En manos expertas la utilización de este método es de gran importancia en el seguimiento de las entidades precursoras del ADCE, asI como el diagnóstico de la localización y extensión del mismo dentro de la cavidad uterina y hacia el conducto cervical. Segñn Labastida con la microcolpohisteroscopia se puede establecer el diagnóstico de las hiperplasias de endometrio, clasificar el riesgo de las mismas, permite el seguimiento y control de la hormonoterapia sustitutiva, y ayuda a esclarecer otros métodos diagnósticos haciendo el diagnóstico diferencial de la hemorragia. En el carcinoma de endometrio establece el diagnóstico de la lesión precursora y su riesgo, estableciendo el diagnóstico diferencial de las alteraciones citológicas del erviz y endometrio, permite biopsias dirigidas evitando legrados innecesarios y controla el tratamiento conservador y detección de tumor residual. Por todo ello creemos que este método de exploración del endometrio es muy ñtil, máxime teniendo en cuenta su facilidad de técnica y su inocuidad. Quizás el mayor problema lo constituya el que necesita de un aparataje caro y un aprendizaje largo y difIcil para tener una experiencia fiable. DIAGNOSTICO ECOGRAFICO Los ultrasonidos transvaginales han supuesto un importante avance diagnóstico tanto en la obstetricia como en la ginecologIa. Al acercar el transductor al aparato

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genital interno y utilizar altas frecuencias se pueden obtener imágenes y detalles antes impensables. La cavidad uterina ha pasado de ser un acumulo de ecos más o menos irregulares y más o menos densos, a un espacio en el que se pueden definir muchos aspectos del endometrio normal y patologico.

A) Estudio ecografico del ciclo endometrial El endometrio tiene un grosor y una écogenicidad variable segñn la edad, la circunstancias clInicas, los antecedentes y las eventuales terapéuticas en curso. Su grosor es de 4 a 8 mm en la fase proliferativa y de 10 a 12 en la secretora. Esta medida se obtiene desde la union endometrio-miometrio en la cara anterior hasta la union endometrio-miometrio en la cara posterior. Cuando se estudia con sonda transabdominal es necesario recordar que el endometrio, asI como el miometrio, son deformables, y por eso los llenados vesicales excesivos los adelgazan al comprimirlo (Scarpellini y Gormaz) (9, 23). Las modificaciones del endometrio constituyen el ciclo endometrial, que tiene en condiciones normales una duracion media de 28 dIas y es paralelo al ciclo ovárico. Las diferencias de criterio a la hora de explicar ecográficamente el ciclo endometrial parece deberse a que los cambios fisiologicos del endometrio son muy variables de una mujer a otra, e incluso dentro de la misma mujer de un ciclo o de un periodo de su vida a otro (Bakos y Shapiro) (1, 2, 24). El ciclo endometrial lo podemos dividir en cinco fases. Siempre hay que tener en cuenta que reproducimos la caricatura observada a lo largo de un ciclo medio. 1. Descamación: DIas l.°-2.° La funcional del endometrio (compacta y esponjosa) se desprende, constituyendo el flujo menstrual. La cavidad uterina deja de ser virtual y aparece ocupada por un contenido mixto, irregular, correspondiente a placas de endometrio y áreas anecoicas que representan sangre. 2. Reparación: DIas 2.°-5.° (Fig. 12.1). Al ser eliminada la funcional solo persiste la basal, muy fina y no mensurable en contacto con el miometrio. 3. Proliferación: DIas 5.°-14.° El espesor del endometrio aumenta progresivamente por accion de los estrogenos ováricos, llegando a medir de 6 a 8 mm el dIa 14.° La textura de esta mucosa es hipoecogénica y homogénea, y su union con el miometrio está subrayada por una fina capa ecogénica. La cavidad es virtual, visualizándose como una fina lInea hiperecogénica (Fig. 12.2). 4. Transformación glandular: DIas 15.°-20.° Producida la ovulacion, se inicia la fase lñtea. El endometrio sigue incrementado su espesor llegando a medir 12 a 14 mm el dIa 21.°-22.° del ciclo. La diferencia entre el endometrio pre y postovulatorio es que en este ñltimo es mayor su grosor y la écogenicidad ligeramente más alta (Mascaretti) (l7).

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Figura 12.1. DIa 3 del ciclo endometrial: La cavidad estรก ocupada por un endometrio lineal. En el fondo de la cavidad, en ocasiones, es posible observar un รกrea anecoica debida al depรณsito de sangre y material endometrial.

Figura 12.2. DIa 14 del ciclo endometrial: El espesor del endometrio ha ido aumentando hasta llegar a 10-14 mm en esta fase periovulatoria. La textura de la mucosa es hipoecogenica, homogena. Su uniรณn con el miometrio estรก subrayada por una capa ecogenica y la cavidad, virtual; tambien se visualiza como una fina lInea hiperecogenica

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5. Secreción activa (Fig 12.3). El gran desarrollo de glándulas y vasos corresponde con un adelgazamiento de la mucosa que llega a medir 8 mm al final del ciclo visualizándose más ecogénica. La cavidad virtual casi no contrasta con las dos capas endomeriales fuertemente ecogénicas por lo que no se la ve.

B) Estudio ecografico del ciclo endometrial por Doppler El flujo uterino de las mujeres normales presenta unos valores que abarcan un abanico muy amplio en función de la edad, paridad, fase del ciclo, etc. La eficacia diagnóstica en la medida de la onda de velocidad de flujo (OVF) se ha considerado estadIsticamente baja. Sólo grandes desviaciones de la normalidad serán fácilmente detectables (Fleischer) (6, 7). En los primeros dIas del ciclo, la menstruación se acompaña de baja resistencia. La reacción hemostática uterina eleva la impedancia vascular. A partir del dIa 5.° del ciclo hasta el dIa 18.° se observa un incremento del flujo, al principio lento, para ascender más rápidamente después, y detenerse bruscamente hacia el dIa 23.° En la actualidad, el estudio mediante Doppler de la arteria uterina en la segunda fase del ciclo (Goswamy y Steptoe) (10) permite establecer el grado de perfusión del órgano. Es posible correlacionar los cambios cIclicos de la perfusión uterina con los niveles de estrógenos y progesterona y con los resultados reproductivos. Estos autores calculan los Indices de resistencia a lo largo del ciclo y clasifican las OVF de uterina en cuatro tipos segñn su morfologIa:

Figura 12.3. DIa 26 del ciclo endometrial: El endometrio se adelgaza ligeramente y aumenta su ecogenicidad. La cavidad virtual, prácticamente, no contrasta entre las dos capas fuertemente ecogenicas.

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Tipo

Definición

UTERINA O A B C

Sin diástole DIastole sin continuidad con su sIstole Diástole unida a su sIstole SIstole unida con una diástole anterior y posterior

Perfusión + ++ +++ ++++

Sus resultados indican que existe una correlacion estadIsticamente significativa entre el perfil endocrino y la perfusion uterina, y que de alguna forma es posible estudiar mediante este procedimiento si la perfusion arterial del organo es la adecuada para afrontar un embarazo. Cuando la perfusion es deficiente en la segunda parte del ciclo, el nñmero de abortos aumenta. Esta sospecha ha motivado que en los programas de FIV muchos autores, como Goswamy (10), ante una OVP deficiente no realicen la transferencia de embriones y realicen una suplementacion hormonal para futuras transferencias (24).

C) Valor de la ecografla en el diagnostico del adenocarcinoma de endometrio El adenocarcinoma de endometrio (ADCE) es la neoplasia más frecuente del tracto genital femenimo. El papel de la ecografIa en el diagnostico del ADCE ha sido irrelevante hasta 1988-89 en que diversos autores miden el grosor del endometrio y establecen un punto de corte por encima del cual el endometrio es patotogico y por debajo del mismo es atrofico o inactivo (Sajdak) (22). En nuestro hospital hemos realizado varios trabajos cuyo objetivo ha sido definir las caracterIsticas del endometrio normal y patologico en la mujer peri y postmenopáusica. Hemos tipificado una serie de patrones ecográficos estándar o tIpicos que nos permiten diferenciar un endometrio atrofico, funcionante o hiperplásico, un adenocarcinoma de endometrio, o una cavidad distendida por un polipo o un mioma (MartInez Ten, Patai) (16, 20). Con la ecografIa transabdominal valoramos el tamaño uterino. Con la ecografIa transvaginal valoramos los siguientes parámetros del endometrio: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Diámetro anteroposterior máximo del endometrio. Volumen de los ecos intrauterinos. Ecogenicidad de los ecos intrauterinos comparada con el miometrio. Textura de los ecos intrauterinos: homogéneos o no. LImites del endometrio en la union endometrio-miometrio. Existencia de eco medio. Localización y forma que adoptan los ecos. Existencia halomiometrial hipoecogénico.

La sensibilidad de la ecografIa vaginal para discriminar entre endometrio patologico (adenocarcinoma, polipos, hiperplasias, miomas) y endometrios no patologicos (atrofIeos o no funcionantes) es de 0,86, la especificidad es de 0,93 y el VP+ de 0,93. MartInez Ten (16) (Fig. 12.4).

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Figura 12.4. EcografIa vaginal en un adenocarcinoma de endometrio. El ütero, grande para postmenopaüsica, está ocupado por un contenido hiperecogenico, no homogeneo y de lImites irregulares. El diámetro anteroposterior de la cavidad es de 27 mm

Por otro lado el estudio ecográfIco nos puede permitir determinar la localizacion de un ADCE y el grado de invasion miometrial, factores importantes para determinar la práctica o no de una linfadenoctomIa (13, 14). Los ultrasonidos vaginales son, pues, actos para el screening del endometrio ya que tienen las caracterIsticas de ser economicos, inocuos, no excluyentes de otros métodos diagnosticos, repetibles, bien aceptados por las pacientes y, en nuestra experiencia, fáciles de interpretar. D) Doppler pulsado y color transvaginal en el diagnostico del adenocarcinoma de endometrio El Doppler puede completar las posibilidades diagnosticas de la ecografIa vaginal. Se pueden estudiar los cambios de flujo en las arterias uterinas y detectar muy precozmente los procesos neoangiogénicos que acontecen en las tumoraciones malignas (Kurjak). Vamos a ver la sistemática la obtencion de las ondas de velocidad de flujo en la circulacion uterina: — Arterias uterinas. — Arterias intramiometriales. — Arterias intratumorales. 1) Arterias uterinas e intramiometriales Las arterias uterinas siguen la fascia superior del elevador del ano, hacia adentro y adelante, hasta alcanzar el borde inferior del ligamento ancho. A unos 2 cm del

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ñtero cruzan por delante del uréter y cambian su direccion (forman el cayado de la uterina) para dirigirse hacia arriba siguiendo el borde uterino. En el cayado, tras cruzar el uréter, dan origen a la arteria cervicovaginal que se anastomosa con la arteria vaginal después de irrigar el cérvix y la parte superior de la vagina. En su trayecto por el borde uterino, la arteria se hace tortuosa y da lugar a una serie de ramas que penetran en el miometrio hasta 1/3 de su espesor. Estas ramas se bifurcan a su vez dando lugar a las llamadas arterias arcuatas que en nñmero de 8 a 24 se dirigen hacia la cara anterior y posterior del ñtero hasta anastomosarse en la lInea media con las ramas procedentes de la arteria uterina contralateral. Al final de su recorrido, y tras dar ramas hacia el fondo uterino y la trompa, la arteria uterina se anastomosa con la arteria ovárica. Las arterias arcuatas dan origen a las arterias radiales que perforan el miometrio hasta su proximidad con la capa basal del endometrio, donde se dividen en arterias básales, que irrigan el tercio basal de aquel, y arterias espirales que irrigan sus dos tercios superficiales (Sladkevicius) (26). La OVP de la arteria uterina se puede obtener antes de que ésta entre en el ñtero, esto es, en su porcion preuterina, también llamada paracervical o intraligamentaria, o en el espesor del miometrio en su trayecto ascendente. Nosotros preferimos la primera posibilidad. Las resistencias van a disminuir desde el cayado hasta el fondo uterino, y para poder llegar a conclusiones válidas es imprescindible homologar y estandarizar el lugar de obtencion de la onda. Para obtener la OVP para vIa transabdominal realizamos cortes transversales a nivel del OCI y colocamos la ventana del Doppler por fuera de la serosa cervical hasta obtener una onda con un sonido y una morfologIa caracterIstica. Para obtener la OVF por vIa vaginal realizamos cortes parasagitales u oblicuos a nivel del istmo. Con Doppler color podemos ver en los cortes parasagitales el cayado de la uterina. En estos cortes veremos colorearse un plexo vascular muy llamativo. La OVF de la arteria uterina se obtiene colocando la muestra del Doppler en estos vasos hasta obtener un sonido y onda caracterIsticos. La onda de la arteria uterina tiene una forma y un sonido muy caracterIsticos; un componente sistolico muy marcado con pendientes de aceleracion y desaceleracion muy pronunciadas y un componente diastolico poco marcado con nocth postsistolico(CasterySheth) (5, 25). Las arterias arcuatas las obtenemos nosotros en el espesor del miometrio, procurando separarnos de los bordes uterinos y acercándonos a la lInea media anterior o posterior para no coger una uterina ascendente por error. Tienen un componente sistolico menos llamativo y con pendientes más suaves que la uterina precervical. Tienen más diástole y una incisura postsistolica escasamente pronunciada o no visible. 2) Vasos intratumorales En las neoplasias y en concreto en el adenocarcinoma existen vasos anomalos que invaden e irrigan la tumoracion. El Doppler color nos permite identificar y evaluar estos vasos pequeños y complejos. Su presencia y onda de velocidad son especIficas del adenocarcinoma de endometrio. No aparecen en otras ocupaciones intrauterinas normales o patologicas. La valoracion de estos flujos debe realizarse en varias zonas de la masa tumoral porque pueden aparecer shunts y resistencias sectoriales elevadas, consecuencia de diferentes crecimientos de la neoformacion, áreas de necrosis, degeneracion, etc. (Fig. 12.5).

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Figura 12.5. EcografIa vaginal en un adenocarclnoma de endometrio. La muestra del Doppier pulsado está sobre una de las señales vasculares escogidas mediante el rastreo con el Doppier color. La onda velocidad de flujo muestra un Indice de resistencia muy bajo (0,41), como es habitual en los vasos neoplásicos.

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13 Endometritis J. A. Clavero Nüñez Etiopatogenia. Anatomfa patológica. Formas clInicas, endometritis ginecológicas. Endometritis obstetricas; deciduitis y corioaminitis. Evolución. Parto pretermino.

Las endometritis son uno de los temas que ha experimentado mayor evolución en la ginecologIa moderna ( 7, 14) debido a varios motivos: uno conceptual, ya que durante la primera mitad de este siglo se llamaba endometritis a la mayorIa de alteraciones menstruales, generalmente hormonales, como es la hiperplasia de endometrio. Cuando se estableció un criterio histológico decreció lógicamente su importancia, pero todavIa era descubierta con más frecuencia que ahora entre los legrados uterinos, porque dicho criterio era incorrecto, ya que se consideraba infección a los «acñmulos linfoideos», que son completamente fisiológicos (9). En los años cincuenta se introdujo la biopsia de endometrio ambulatoria, y como entonces era más accesible el diagnóstico histológico de la endometritis, ésta experimentó un cierto auge, especialmente por las formas crónicas como la tuberculosis. Por ese motivo eran numerosas las publicaciones cientIficas sobre el tema, y, por la importancia clInica, resultaba obligatorio dedicar una lección monográfica, al menos, en los programas dedicados a la enseñanza de los estudiantes de Medicina. Se explicaban entonces las endometritis inespecIficas y las especIficas, y dentro de estas ñltimas eran particularmente importantes las citadas tuberculosas, una de las causas más frecuentes de las alteraciones menstruales y de esterilidad. Por el contrario, poca importancia se daba a la infección del endometrio en 0bstetricia, y salvo las endometritis puerperales o postabortivas, poco se insistIa en ellas. Un buen ejemplo de esta situación lo podemos comprobar en la XIII edición de nuestro Tratado de ginecologla publicada en 1985. Después de haberse conseguido un concepto moderno de la enfermedad, se emprendió la profilaxis de sus formas más comunes, la puerperal y la tuberculosa. Y hoy en dIa han disminuido tanto las endometritis que casi han perdido su identidad como sIndrome ginecológico. Si todavIa mantiene su vigencia, es porque forman parte de ese frecuente proceso llamado enfermedad inflamatoria pélvica, y dentro de él constituyen el importante eslabón que enlaza, en la propagación ascendente, las inflamaciones pélvicas bajas con las altas. Por el contrario, la infección del endometrio durante la gestación, la deciduitis, ha adquirido enorme transcendencia, tanto por su frecuencia como por su repercusión clInica: la corioamnioitis, que resulta ser la causa de la mayorIa de los partos pretérmino (16). Las publicaciones cien199

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tIficas sobre este tema son abrumadoras, habiéndose olvidado, como contrapunto, las endometritis ginecológicas. Tan sólo las originadas por el dispositivo intrauterino (DIU) en el control de la natalidad representan una esporádica excepción a lo antedicho. Este profundo cambio en el conocimiento de la epidemiologIa y la patogenia de la enfermedad también queda reflejado en la ñltima edición de nuestro Tratado de ginecologla, 1994, diez años después de la anteriormente comentada. ETIOPATOGENIA DE LAS ENDOMETRITIS La etiologIa de la endometritis, su factor desencadenante, es la infección por gérmenes patógenos. La llegada de éstos a la cavidad uterina puede ser espontánea, por contiguidad a través del epitelio desde otros territorios cercanos ya colonizados. La vIa ascendente, desde la vagina o el cérvix, es la más frecuente, pero no olvidemos la descendente, que es la preferida por la tuberculosis, cuyo bacilo coloniza primero las trompas por vIa hematógena (Fig. 13.1). Los gérmenes que alcanzan la superficie del endometrio destruirán el epitelio y, penetrando en el estroma, lesionarán los vasos sanguIneos, ocasionando metrorragias. Por lo comñn no llegan a penetrar hasta la zona basal, que no se modifica por los estrógenos y por ese motivo no se descama cada mes. Si los gérmenes se asientan allI, permanecerán lógicamente por tiempo indefinido, obstaculizando el proceso de cicatrización que cohibe el sangrado menstrual. Generalmente no consiguen profundizar tanto, porque necesitan un tiempo que no se consuma por la descamación menstrual, que viene a representar un mecanismo de curación espontánea. Podemos distinguir ahora dos formas de endometritis, una que sólo afecta la zona funcional y da por eso sIntomas que remiten con la menstruación, y por eso llamaremos aguda, frente a otra forma crónica, persistente, que se presenta como los gérmenes pululan en la región basal del endometrio. Frente a este contagio espontáneo, existe otro provocado con el que colaboran factores predisponentes, unos funcionales, como la amenorrea y la dilatación cervical, y otros yatrogénicos, donde puede incluirse el coito. Entre estos factores que

Figura 13.1. VIas por las que se infecta el endometrio, ascendente y descendente.

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impidan manipulación, tenemos algunas maniobras exploradoras de los genitales, como son la biopsia de endometrio, la histerosalpingografIa o la citologIa endometrial. 0tras veces se trata de intervenciones quirñrgicas, como sucede en algunos legrados uterinos o en las tentativas abortivas. Por ñltimo, la yatrogenia encuentra hoy en dIa su máximo exponente en los DIUs, si bien en la mayorIa de los casos la endometritis que provocan resulta ser asintomática. 0tro factor muy peculiar es el coito, porque lo es tanto en el origen de la endometritis aguda como para la crónica. Como es bien sabido favorece el ascenso de los gérmenes de varias formas: una, actuando el pene como un émbolo, e impulsándolos asI hacia arriba, y otra, actuando los espermios como un vehIculo transportador de microorganismos. El caso de la transmisión de la gonococcia es muy demostrativo. Es inoculada a la mujer durante un coito, por el cual parte de los gérmenes infectan el cuello, mientras que otros ascienden adheridos a los espermios hasta el endometrio, donde se implantan en su superficie. Se instauran asI una endocervicitis y una endometritis agudas, desapareciendo ésta ñltima con la subsiguiente menstruación. Pero el gonococo se cultiva perfectamente en el epitelio cilindrico de las glándulas mucosas cervicales, creándose allI un reservorio de gérmenes, los cuales tratarán de ascender por continuidad epitelial. Si en estas circunstancias se produce un coito, además de la acción mecánica descrita, los espermios pueden acarrear los diplococos que se encuentran durante su viaje hacia las trompas. Si el endometrio está adelgazado por la reciente menstruación, se infectará en su basal, originándose una infección crónica. En su camino ascendente alcanzarán las trompas, y las infectarán desencadenando una violenta anexitis genocóccica, tranformándose asI la enfermedad inflamatoria baja de la pelvis en una inflamación alta. Es muy posible que los mycoplasmas y las chlamydias utilicen con frecuencia este vehIculo para originar las formas crónicas de la enfermedad inflamatoria pélvica ( l , 5 , 8 ) . Existen factores funcionales, no provocados por manipulaciones, que también predisponen a la infección de la cavidad uterina. En primer lugar la amenorrea, porque falla el mecanismo de curación que supone la descamación del endometrio. Esto es importante en pacientes menopáusicas, y especialmente, en las mujeres embarazadas o durante la lactancia. Pero hay otros factores que permiten la aparición de endometritis en las mujeres que menstrñan, siendo acaso el más importante la asiduidad o reiteración con que llegan los gérmenes a la cavidad uterina. Es tIpico el ejemplo de la tuberculosis tubárica, donde es constante el drenaje de secreciones sépticas, y de esta manera hay reinfección durante la menstruación, quedando los bacilos de Koch alojados en la basal. Por ñltimo, la existencia de la herida placentaria tras el parto, o la permanencia de restos abortivos o placentarios, asI como de otros tejidos necrosados, tales como pólipos o carcinomas de endometrio, constituyen un adecuado medio de cultivo para los gérmenes que alcancen la cavidad uterina. La endometritis puerperal, de tan funesto recuerdo en su forma disecante, se debIa a esta patogenia, con el agravante de que la dilatación cervical del postparto favorece todavIa más el ascenso de gérmenes. Queremos insistir en la importancia del embarazo en la génesis de las endometritis crónicas puesto que los gérmenes pueden, a través de las vellosidades coriales o de la herida placentaria, colonizar la basal, transformada ahora en la zona compacta de la decidua. No queremos terminar este apartado sin hacer mención a la endometritis sincitial, que es debida a la invasión de la capa basal de la decidua por células trofoblás-

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ticas, las cuales permanecen vivas tras el embarazo. No es realmente una endometritis, sino más bien una forma benigna de la enfermedad trofoblástica, aunque hay casos descritos de evolución hacia la forma metastásica. ANATOMIA PATOLOGICA DE LAS ENDOMETRITIS El cuadro histológico de la endometritis aguda se caracteriza por la aparición de un infiltrado de leucocitos en forma de nodulos, que se parecen mucho a los que se observan espontáneamente en época premenstrual, y que ya hemos citado al principio como «acñmulos linfoides». Por ese motivo, y para evitar errores, se desaconseja practicar biopsias con fines diagnósticos durante estas fechas. Sin embargo hay una diferencia entre ambos infiltrados, y es que el de la endometritis invade las glándulas, desorganizándolas y vertiendo exudados en su luz. Junto a esta condición invasiva es posible ver en ocasiones los gérmenes causantes de la infección. El estroma está edematoso, con zonas hemorrágicas debido a la invasión de los vasos sanguIneos. La endometritis crónica se caracteriza por la aparición de granulomas inflamatorios inespecIficos, que alteran menos al aparato glandular que la aguda. En las debidas al DIU pueden verse células gigantes tipo Langhans (9) propias de las flegmasIas prolongadas. En las tuberculosas se descubren los tIpicos tubérculos con las células antedichas ocupando su centro, pero, curiosamente, nunca se ven los bacilos de Koch. Por ñltimo, en las postabortivas se observan islotes de células trofoblásticas, más o menos deformadas, entre los infiltrados leucocitarios. FORMAS CLINICAS DE LAS ENDOMETRITIS ClInicamente pueden cursar motivando sIntomas ginecológicos, como alteraciones menstruales, o sIntomas obstétricos, como abortos o parto prematuro. Vamos pues a clasificarlas en estos dos grupos. A) Endometritis ginecologicas La forma que podemos considerar como tIpica ocasiona metrorragias como sIntoma cardinal, pudiéndose acompañar de dolor hipogástrico. Excepcionalmente produce fiebre o alteraciones en el hemograma, porque se trata de una alteración local. 0tras veces se asocia a los sIntomas de las infecciones desde donse se propagó, como son los propios de la endocervicitis o de las anexitis. Estas molestias son pasajeras en las formas agudas, y persistentes en las crónicas, y son las que suelen motivar la alarma y la consulta médica de la mujer. Pero esta forma tIpica, metrorrágica, es cada dIa más rara, persistiendo fundamentalmente en algunas portadoras de DIU. Hay otras endometritis que modifican los ciclos de manera inconstante, como sucede con la cada vez menos frecuente tuberculosis. Botella (3) encuentra, entre las diagnosticadas por micrologrado, que el 30 por 100 cursó con amenorrea, el 10 por 100 con hiper o polimenorrea, mientras que en el 60 por 100 no hubo alteraciones. En estas endometritis descendentes pueden aparecer los sIntomas propios de la anexitis crónica que la originó, como son esterilidad, febrIcula y molestias (12, 13).

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0tra forma ginecológica la constituye la ya mencionada endometritis producida por el DIU, que curiosamente suele ser asintomática en la mayorIa de los casos. Tras la inserción del dispositivo se desencadena muy pronto una reacción de cuerpo extraño, apareciendo el cuadro histológico de la inflamación, pero ñnicamente en el 20-30 por 100 de las pacientes se manifiesta ésta por menstruacciones abundantes o metrorragias. En la mayorIa de estas pacientes, el cuadro mejora, o remite por completo, en los tres meses siguientes, y solamente en el 10-15 por 100 es preciso retirar el DIU por la clInica persistente. Podemos asegurar que las portadoras habituales de un DIU lo son también de una endometritis subclInica. Por ñltimo debemos hacer mención de las endometritis postabortivas, debidas a permanencia de escasos restos trofoblásticos tras un aborto. Estos serIan los causantes de una permanencia del cuerpo lñteo gestacional, el cual seguirIa funcionante originando una hiperplasia de endometrio. A semejanza de lo expuesto en la sincitial, ésta también podrIa ser considerada una forma benigna de enfermedad del trofoblaste. B) Diagnostico y tratamiento El diagnóstico de elección es la biopsia de endometrio, que puede obtenerse mediante microlegrado, en los casos con pocos trastornos menstruales, o legrado total en las metrorragias, pues éste actña como hemostático. El tratamiento se hace con antibióticos, de amplio espectro en las endometritis inespecIficas y el adecuado en las especIficas. ENDOMETRITIS OBSTETRICAS Llamamos asI a las que se relacionan con el proceso de la reproducción humana. La forma más conocida es la endometritis puerperal, pero son también importantes la endometritis decidual y la deciduitis (1, 10). La primera es la forma tIpica de iniciación de la infección puerperal propagada por vIa epitelial, por gémenes que llegan, a través del cuello dilatado, a la herida placentaria o a restos placentarios. Su cuadro clInico se sale de los lImites de esta exposición, y tan sólo nos interesa saber que puede ocasionar una endometritis crónica residual, con manifestaciones ginecológicas. Las endometritis crónicas pueden disponer de territorios lo suficientemente sanos como para que se produzca un embarazo, con la consabida transformación del endometrio en decidua. Se forma asI una endometritis decidual, y si el huevo asienta en las proximidades de los gérmenes, éstos pueden invadir el corion, desencadenándose el aborto. De no ponerse los medios adecuados, esta situación puede repetirse, y estarIamos ante una forma del aborto habitual. Y aunque hemos entrado en el terreno de las deciduitis, vamos a exponer éstas aparte, de forma monográfica, ya que tienen peculiaridades tanto diagnósticas como terapéuticas que aconsejan apartarlas de este grupo de endometritis con sIntomas obstétricos. A) Deciduitis y corioamnioltis Hace ya años que irrumpió en la patologIa obstétrica el sIndrome de la infección intraamniótica, caracterizado por fiebre violenta y muerte fetal (2). Se atribuyó al

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ascenso de gérmenes patógenos desde la vagina, tras salvar el tapón mucoso cervical (11). Posteriormente se progresó en el conocimiento de la patogenia, observando que dichos gérmenes asentaban por lo general en la decidua, creando unos focos sépticos desde donde invadIan las membranas coriales y el lIquido amniótico. Se creó el término corioamnioltis, el cual ha adquirido enorme protagonismo en estos ñltimos años, por participar en diversos cuadros clInicos de gran trascendencia, como son el parto pretérmino y la rotura prematura de membranas. Las corioamnioItis pueden aparecer sin deciduitis, como sucede en los cuellos desgarrados o incompetentes, o por realizar tactos intracervicales, pero salvo estas poco frecuentes situaciones, son siempre secundarias a la deciduitis, que es parte del tema que nos ocupa. Vamos pues a referirnos a una unidad clInica integrada por ambos procesos.

B) Definicion de corioamnioltis Existe una confusión terminológica sobre esta enfermedad, que conviene aclarar. De una parte está el criterio clInico, el más antiguo, que la considera una infección aguda que puede asimilarse a la citada infección de lIquido amniótico. Está después el criterio histológico, que se basa en la presencia de leucocitos en los anejos fetales. Por ñltimo tenemos el bacteriológico, derivado de la detección de agentes patológicos. 1. Corioamnioltis cllnica. La diagnostican los clInicos, basándose en la aparición sñbita de fiebre alta, 38 °C o más, durante la gestación, parto o puerperio inmediato, considerando como tal las primeras 48 horas. Este lImite señala en el fin de corioamnioItis aguda, y el comienzo de la infección puerperal, dos entidades distintas. Junto a la fiebre deben coexistir al menos dos de los siguientes sIntomas: taquicardia materna, dolor abdominal, ñtero endurecido o con contracciones, lIquido amniótico purulento, leucocitosis u otros indicadores de infección positivos y, por ñltimo, taquicardia fetal. El contagio más frecuente era el motivado por los tactos vaginales durante los partos prolongados de hace unos años, y las formas de propagación posibles se muestran en la Figura 13.1. Puede verse la transmisión a la madre a través de la sangre procedente de la decidua o de la placenta, con los consiguientes sIntomas descritos. También puede verse que el feto puede infectarse por vIa hemática, a través de la infección del cordón o de la placenta, o por aspiración del LA, provocando neumonIas. Hoy en dIa este cuadro es poco frecuente, y solamente puede preocupar a las pacientes con rotura prematura de membrana (PR0M). En estos casos se impone un control para el diagnóstico precoz de la infección, cuando ésta todavIa se encuentran en fase subclInica. Nos referiremos a ella al tratar de la corioamnioItis bacteriológica. 2. Corioamnioltis histológica. La diagnostican los patólogos cuando ven leucocitos en los anejos fetales, siendo excepcional que aparezcan gérmenes. La presencia de leucocitos no significa infección, pues desde hace años se conoce su presencia en el LA teñido de meconio, en casos de sufrimiento o muerte fetal, o cuando, usando el antiguo método de Aburel, se inyectaba en LA suero salino hipertónico para inducir el parto. Todos estos hechos tienen en comñn la existencia de hipoxia

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tisular. Más recientemente Casey y MacDonald (4) han comprobado que al final del embarazo se producen espontáneamente zonas de necrosis isquémicas en la decidua, deciduitis asépticas, las cuales segregan citotoxinas que atraen a los leucocitos. Se crea asI el concepto de deciduitis asépticas, asintomáticas, que pueden infectarse si coexisten los factores predisponentes que hemos citado, transformándose en deciduitis bacteriológica. 3. Corioamnioltis bacteriológica. La diagnostican los bacteriólogos cuando encuentran gérmenes en los anejos fetales, generalmente a través de cultivo o inmunofluorescencia especIfica. Su correlación con la CE aguda es total, no existiendo ésta sin gérmenes, pero la presencia de gérmenes no implica aquella, observándose nada menos que un 75 por 100 de CA bacteriológica sin sIntomas. Llamaremos a estas formas asintomáticas o subclInicas (6, 15).

C) Evolucion de la corioamnioltis De lo expuesto hasta ahora podemos decir que la deciduitis histológica resulta ser un medio de cultivo para la bacteriológica, y si se dan condiciones favorables puede desencadenarse la CA clInica. Pero la CA subclInica es capaz de motivar otros dos grandes problemas obstétricos, como son la ruptura prematura de membranas y el parto pretérmino. Vamos a describir brevemente cada una de estas posibles evoluciones de la unidad patogénica integrada por la deciduitis-corioamnioItis subclInica. 1. Evolución hacia la infección aguda. Como hemos visto, no todas las CA bacteriológicas se vuelven clInicas. Desde hace años se aceptaba que en el LA existIan sustancias que inhibIan el crecimiento de los gérmenes, evitándose asI que progresase la infección. Larsen y Schlivert (10) han encontrado un complejo polipéptido con un nñcleo de Zn, que actña sobre los gérmenes Gram negativos. Hay una relación indirecta entre la concentración del ion fosfato del LA y la cantidad de Zn, de manera que la actividad antibiótica es mayor cuando disminuye el fosfato, lo cual sucede normalmente al término de la gestación. También sabemos que las bacterias inhiben el Zn, de manera que una invasión masiva hace ineficaz el efecto antibiótico (10). Los mismos autores encontraron sustancias que inhiben el crecimiento de los gérmenes Gram positivos, como son una betalisina que actña sobre la membrana, y otro compuesto lisosomal. La procedencia de ambos parece ser mñltiple, tanto de los macrófagos que aparecen en las zonas de necrosis asépticas, como de las células deciduales que, como veremos, metabolizan productos muy similares. 2. Evolución hacia la interrupción del embarazo, parto pretérmino. Independientemente de que se produzca o no una infección aguda, la corioamnioItis conduce con gran frecuencia el parto pretérmino como ya hemos indicado y se sabe desde hace tres décadas (6). Este parto pretérmino serIa causado por la rotura prematura de las membranas, las cuales con la corioamnioItis perderIan su resistencia (2). Esta explicación se ha visto reforzada por la demostración de sustancias colagenolIticas en el lIquido amniótico infectado. Sin embargo el mecanismo es diferente, como las investigaciones de Casey y MacDonald (4) han demostrado y se ve en las Figuras 13.2, 13.3, 13.4 y 13.5, en las que se explica el mecanismo patogénico. La decidua inflamada segrega factor estimulantes de colonias y citoquinas (Fig. 13.2). Estas ñltimas, como se ve en la Figura 13.5, provocan contracciones porque se forman citoquinas

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Figura 13.2. Mecanismo de la rotura prematura de las membranas.

en la decidua inflamada que aumentan la sIntesis de prostaglandinas. Volviendo a la Figura 13.2, vemos que, por otra parte, el factor estimulante de colonias aumenta los macrófagos; éstos a su vez los granulocitos, y éstos forman elastasa que lisa la colágena. Como se ve en la Figura 13.3, el factor estimulante de colonias, que tan importante papel desempeña en todo el proceso, actña aumentando también la producción de interleukinas por las células deciduales. Y en la Figura 13.4 se ve la acción de las interleukinas 1 y 6 causando todos los sIntomas del cuadro clInico, a saber: fiebre, reacción hepática, expansión clonal de las células T y B, actividad de la colagenasa que facilita la rotura de la bolsa y formación de prostaglandinas que ya hemos dicho que inician las contracciones del parto. De este modo hemos creIdo que el parto pretérmino, que se habIa señalado como debido a la rotura prematura de las membranas, tiene causas mucho más profundas, y efectivamente la bolsa de las aguas se debilita, pero aparecen contracciones uterinas por el mecanismo que acabamos de indicar. Y de esta forma aparece ahora en el variado abanico de las endometritis, que hemos tratado de resumir brevemente, este nuevo cuadro clInico del parto pretérmino, cuya etiologIa principal, si bien no ñnica, es la corioamnioItis. Las mujeres con corioamnioItis tienen además otras muchas complicaciones en el parto (6), tales como distocia dinámica, bajo peso del feto aun por encima de su prematuridad (7), y constituye una complicación de mujeres infectadas por muy variados gérmenes como Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis (l, 3, 8); pero sobre todo las que padecen infección por β-estreptococos (14). AsI pues, hoy dIa damos más importancia a las endometritis durante el embarazo que fuera de él.

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Figura 13.3. Formaci贸n de las interleukinas en la decidua inflamada.

Figura 13.4. Mecanismo de acci贸n de las interleukinas 1 y 6 sobre los sIntomas de la corioamnioItis.

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Figura 13.5. Papel de las citoquinas en el desencadenamiento del parto.

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14 Hiperplasias endometriales ¿TodavIa un problema clInico patologico? F. Nogales-Fernandez, C. Bergeron, L. MartIn Sanees y P. Clavero Salvador Introduccion. Valoracion de la alteracion arquitectural. Valoracion de la atipla celular. Diferencias entre hiperplasias atipicas y adenocarcinomas. TopografIa de las hiperplasias. Distribucion de receptores. Carcinogenesis endometrial. Aportaciones de la biologIa molecular. Conclusion.

INTRODUCCION La patogenia del cáncer de endometrio es mal conocida. Aun sabiendo que en la mayoria de los casos existe un sustrato hiperestrogénico, el papel de los estrógenos en la carcinogénesis endometrial no está sin embargo claramente demostrado. La idea tradicional se ha centrado en torno a las hiperplasias como precursoras del cáncer de endometrio. Se admitia que las hiperplasias son entidades homogéneas con una continuidad que iba desde un endometrio proliferativo persistente hasta la hiperplasia más atipica. El potencial evolutivo de cada tipo de hiperplasia es mal conocido, y por ello este esquema tan simplista posiblemente no sea del todo cierto. Las hiperplasias endometriales continñan siendo, añn hoy dia y tras miles de publicaciones, un problema mal comprendido desde todo punto de vista, tanto por el clinico como por el patólogo. La variabilidad terminológica en los ñltimos 50 años y la subjetividad en torno a los patrones histológico-diagnósticos ha hecho que la reproducibilidad diagnóstica en hiperplasias endometriales sea minima. Sólo en los ñltimos 5 años parece haberse llegado a un consenso (no necesariamente aceptado por todos los investigadores) mediante la clasificación de hiperplasias propuesta por ISGYP (International Society of Gynecological Pathologists) y aceptada por la 0MS. Un somero ojeo a las ilustraciones sobre hiperplasias de cualquier texto de ginecopatologia levanta inmediatamente el desacuerdo interpretativo de cualquier patólogo ginecológico. Debido a esta dificultad diagnóstica, la homogeneidad de los resultados comparativos de las distintas series es prácticamente inexistente. Podemos particularizar los contenidos de estos problemas interpretativos en los siguientes apartados: VALORACION DE LA ALTERACION ARQUITECTURAL Segñn la clasificación de la International Society of Gynecological Pathologists (ISGYP) (Tabla. 14.1), las hiperplasias endometriales se dividen en simples o comple211

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CLASIFICACION Y EQUIVALENCIA TERMINOLOGICA DE LAS HIPERPLASIAS ENDOMETRIALES

NOMENCLATURA ISGYP-OMS

NOMENCLATURA ANTIGUA

HIPERPLASIA SIMPLE

• HIPERPLASIA QUISTICA • HIPERPLASIA GLANDULAR DIFUSA

HIPERPLASIA COMPLEJA

• HIPERPLASIAADENOMATOSA

HIPERPLASIA SIMPLE ATIPICA

• ATIPIA GLANDULAR AISLADA

HIPERPLASIA COMPLEJA ATIPICA

• HIPERPLASIAANDEMATOSA CON ATIPIA

Tabla 14.1. Comparación de la nomenclatura actual de ISGYP-OMS y anteriores.

jas de acuerdo con su complicación morfológica arquitectural. La hiperplasia simple seria aquella en la que existe escasa variabiliad en la forma y configuración glandular (Fig. 14.1). El hecho de que una hiperplasia sea de arquitectura simple no invalida que ésta carazca de potencial maligno, ya que dicho potencial no se halla en relación con la arquitectura glandular, sino con la atipia celular presente. Las antiguas hiperplasias glandulares difusas y quisticas de Schroder (Fig. 14.2) serian las hiperplasias simples actuales carentes de atipia citológica. La hiperplasia atipica simple, por el contrario, seria una hiperplasia sin alteración grave arquitectural, pero con citologia atipica en sus revestimientos glandulares este tipo de hiperplasia es realmente infrecuente.

Figura 14.1. Hiperplasia simple. Observese una cantidad adecuada de estroma endometrial y un aumento del nümero de glandulas con mInima irregularidad.

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Figura 14.2. Hiperplasia simple quIstica. Cuadro similar al anterior. Evidencia de dilataciones quIsticas.

Las hiperplasias comple]as, por el contrario, son aquellas en las que las glándulas adoptan formas anómalas, se agolpan entre si y dejan escaso estroma entre las mismas. Los contornos glandulares son estrellados, irregulares, geográficos y angulares. Si en este tipo de arquitectura no existe atipia en la población glandular, lo llamaremos hiperplasia comple]a sin atipia citológica (Fig. 14.3). Dicho cuadro seria equivalente a la antigua hiperplasia adenomatosa. Cuando asociada a estas graves irregularidades arquitecturales glandulares existe una marcada atipia del epitelio glangular, se designa el término de hiperplasia comple]a con atipia o atlpica (Figura 14.4). Las correlaciones entre esta nueva terminologia y la utilizada anteriormente se muestra en la Tabla 14.1. Son pocos los estudios prospectivos, por razones lógicas, acerca del potencial maligno de las hiperplasias. Sin embargo un estudio relativamente reciente00 ha realizado un extenso seguimiento de pacientes diagnosticadas de hiperplasia endometrial y no tratadas. De este estudio emergen los siguientes hechos: las hiperplasias simples, carentes de atipia citilógica, prácticamente ]amás progresan a carcinoma endometrial. Su valor de precursor neoplásico es por tanto nulo. Estos datos contradicen la suposición, todavia existente en la literatura alemana, de que las hiperplasias simples (antiguas glandulares quisticas y difusas) serian las lesiones iniciales conducentes en etapas ulteriores a la hiperplasia atipica primero y luego a la neoplasia endometrial. Las hiperplasias complejas sin atipia citológica, es decir, las antiguas hiperplasias adenomatosas, carecerian igualmente de potencial neoplásico y posiblemente tampoco tendrian posibilidades de transformación en los tipos graves de hiperplasia. Por el contrario, las hiperplasias tanto complejas como simples con atipia parecen formar parte de un proceso continuo, cuyo final seria el adenocarcinoma endometrial. Un 8 por 100 de pacientes con hiperplasia atipica simple y un 30 por 100 de casos de hiperplasia atipica compleja evolucionan hacia carcinoma (11).

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Figura 14.3. Hiperplasia adenomatosa (hiperplasia compleja sin atipia citológica). Irregularidad marcada de contornos glandulares. No existe atipia en las celulas de revestimiento.

Figura 14.4 Hiperplasia compleja con atipia citológica. Observese nücleos vesiculosos con nucleolo prominente y cromatina dispersa.

VALORACION DE LA ATIPIA CELULAR Queda claro que el problema interpretativo radica no solamente en valorar la alteración de la arquitectura glandular, sino que parece que el carácter fundamentalmente predictivo de una evolución hacia adenocarcinoma parece situarse en la atipia

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de las células que revisten las glándulas. Sin embargo, no todos los patólogos tienen el mismo concepto de lo que es atipia celular en el epitelio endometrial. Los criterios clásicos de atipia, tales como hipercromasia, irregularidad, etc., no parecen tener una tan clara definición en el endomerio. Parece existir un laxo consenso de que en el endometrio la atipia se define como células con pérdida de polaridad con los nñcleos habitualmente situados a distintos niveles (2, 3), cuyos nñcleos son vesiculosos, irregulares, con cromatina granular y a veces poseen un nucléolo prominente e irregular. A pesar de esta definición, la interpretación de la atipia endometrial tiene grandes problemas de variabilidad entre observadores y por tanto muy escasa reproducibilidad. DIFERENCIACION ENTRE HIPERPLASIAS ATIPICAS COMPLEJAS Y ADENOCARCINOMA La escasa agresividad de los cánceres bien diferenciados desarrollados sobre hiperplasias atipicas complica añn más la interpretación de aquellos casos cuya morfologia se halla a caballo entre la hiperplasia y el adenocarcinoma (Figs. 14.5 y 14.6). Evidentemente, un criterio diferenciador fundamental de adenocarcinomas en general con lesiones precursoras es la presencia de invasión de los primeros. La invasión estromal es por tanto el hecho crucial en el diagnóstico diferencial de estas entidades. El patrón de agregación confluente de las glándulas sin estroma entre las mismas es caracteristico de invasión (9); asi, dichas glándulas forman un laberinto complejo con configuraciones de tipo cribiforme y con puentes interglandulares. Igualmente, la excesiva formación de papilas en dichas glándulas es casi siempre sugestiva de adenocarcinoma. La metaplasia escamosa, aunque presente en todos los tipos de hiperplasia, no define nunca ni malignidad ni invasión.

Figura 14.5. Cuadro borderline entre hiperlasia atIpica compleja y adenocarcinoma.

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Figura 14.6. cAdenocarcinoma o hiperplasia? Si bien existe una marcada alteración arquitectural con metaplasia escamosa, la atipia citológica es mInima. Durante un seguimiento de 10 años, la paciente ha tenido dos embarazos normales.

El carácter más definitorio de invasión, y por tanto el de mayor sensibilidad, es la reacción desmoplásica del conjunto adyacente en las zonas invasivas. Este rasgo morfológico, sin embargo, también puede plantear problemas de subjetividad en su valoración, ya que el criterio básico utilizado es un cambio de la morfologia del estroma endometrial, hacia fibroblastos no especificos (1, 11). Morfológicamente el nñcleo de los ñltimos es más fusiforme y afilado, y la formación de colágena superior cuantitativamente. TOPOGRAFIA DE LAS HIPERPLASIAS Es un hecho habitualmente ignorado en la literatura. Sin embargo, los trabajos de Nogales 0rtiz et al. (l 2) sobre un muy extenso material procedente de la 2.a Cátedra de 0bstetricia y Ginecologia (profesor J. Botella) del Hospital Clinico de Madrid arrojan una importante luz acerca de la biologia de las hiperplasias atipicas, con importantes consecuencias en lo referente a esquemas de diagnóstico y tratamiento y conocimiento del desarrollo del proceso. El aspecto conceptual más importante de estos trabajos se puede concretar en lo siguiente: la hiperplasia atipica es un fenómeno fundamentalmente focal y con diferente capacidad de respuesta a las hormonas. Solamente en estadios finales del proceso se afecta la totalidad de la mucosa. Estudios microscópicos sobre piezas de histerectomia seriadamente seccionadas (136 casos) demuestran que en la gran totalidad de los casos se observan endometrios ciclicos asociados (proliferativos y secretores) en casi la mitad de los casos de hiperplasia atipica (Fig. 14.7).

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Figura 14.7. Lesiones endometriales y tipos de endometrio funcional asociados a cambios focales de hiperplasia atIpica.

Este hecho demuestra que el fenómeno atipico se haya reducido a algunos grupos glandulares y que posiblemente éstos sean neoplásicos quizás desde el inicio, al igual que ocurre con las células de la neoplasia intraepitelial cervical. Como proponen Fox y Ferenczy (6, 8) posiblemente este hecho seria igualmente cierto en el endometrio, donde la hiperplasia atipica representaria un grado bajo de neoplasia endometrial intraepitelial, que seria poco controlable por el ambiente hormonal y cuyo crecimiento no estaria necesariamente regulado por las hormonas. Tanto la focalidad de la lesión como esa independencia hormonal parcial explicaria el porqué de los siguientes hechos: — La escasa fiabiliad del microlegrado en el diagnóstico de hiperplasias atipicas, ya que la mucosa extraida mediante éste puede provenir de territorios no afectos por hiperplasia, conduciendo por tanto a un diagnóstico erróneo. — La dificultad, por la misma razón, de interpretación de biopsias de control en pacientes tratadas con progestágenos o clomifeno, en las que un legrado insuficiente puede demostrar solamente la presencia de un endometrio sano transformado, apareciendo asi como una falsa curación del proceso (12).

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La distribución de receptores de estrógenos y de progesterona localizados por inmunohistoquImica confirma la existencia de una regulación hormonal diferente para cada uno de los grupos de lesiones. En las hiperplasias sin atipia citologica los receptores de estrógenos y progesterona se hallan presentes en las glándulas y en el estroma, lo que explica la sensibilidad de estas lesiones a los estrógenos y la buena respuesta al tratamiento hormonal con gestágenos (6), lo que aconsejarIa un tratamiento hormonal en estos casos. Las pocas pacientes que no responden al tratamiento con gestágenos se explicarIan por una disminución de los receptores en las glándulas o bien en la alteración de la configuración de éstos, haciéndolos no funcionantes. Dentro de ls hiperplasias con atipia citologica, los receptores se hallan presentes casi exclusivamente en el estroma (5) y no en las glándulas; esta anómala distribución explica la falta total de respuesta o bien la respuesta parcial de estas lesiones al tratamiento hormonal. Algunos datos clInicos confirman que las hiperplasias con citologIa atIpica, y por tanto lesiones poco o nada hormonodependientes, frecuentemente son las ñnicas precursoras del carcinoma invasivo. Es posible que las hiperplasias sin atipia citologica sean por el contrario lesiones hormonodependientes comparables solamente a un endometrio superproliferativo, con la capacidad, por tanto, de respuesta y de transformación (4). CARCINOGENESIS ENDOMETRIAL Persisten todavIa numerosos interrogantes sobre la carcinogénesis endometrial. La hiperplasia con atipia citologica puede llegar a desarrollarse directamente sobre una mucosa endometrial normal, o bien pasar por el estado de una hiperplasia sin atipia citologica. Si éste fuese el caso, ,cuáles podrIan ser los factores que inducirIan la transformación? ,Los carcinomas bien diferenciados pasarIan forzadamente por un estado de hiperplasia atIpica? Existe una clara evidencia que apoya el hecho de que muchos cánceres bien diferenciados pasan por una hiperplasia con atipia citologica (9). AsI la incidencia de adenocarcinoma detectado sobre piezas de histerectomIa practicadas por hiperplasias sin citologIa atIpica es comparable a la encontrada en una población en donde las histerectomIas estaban practicadas por otras razones tales como miomas, lo cual habla a favor de la nula capacidad de desarrollo de cánceres por parte de las hiperplasias sin atipia citologica. Por el contrario, se detectaron adenocarcinomas invasivos bien diferenciados en cerca de la mitad de las piezas de histerectomIas hechas por un diagnóstico de hiperplasias con atipia citologica. Como contrapunto, otros datos muestran que ciertos adenocarcinomas bien diferenciados se desarrollan sin pasar necesariamente por una hiperplasia atIpica. Este parece ser el caso en adenocarcinomas recientemente comunicados de tipo seroso, papilar y de células claras, que ocurren en mujeres menopáusicas y que invariablemente son de gran agresividad local y alta capacidad metastática. APORTACIONES DE LA BIOLOGIA MOLECULAR Ciertos oncogenes como el HER-2/neu y p53 están siendo estudiados en los adenocarcinomas y en las hiperplasias. Estos oncogenes se sobreexpresan en un es-

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tado tardIo en la progresión tumoral y no se detectan ni en las hiperplasias con citologIa atIpica ni en los adenocarcinomas bien diferenciados. La presencia de estos oncogenes estarIa asociada a una supervivencia global y sin recidivas menos favorable. En hiperplasias, por el contrario, estas determinaciones no nos aportan nada respecto a las hiperplasias (7, 10). El estudio de la ploidIa de ADN ha mostrado que el 30 por 100 de las hiperplasias atIpicas y adenocarcinomas son de tipo aneuploide. Desafortunadamente la ploidIa carece de valor como factor predictivo de la progresión neoplásica en las hiperplasias atIpicas (1). En el momento actual, la demostración morfológica de la atipia citológica representa el mejor elemento capaz de predecir un riesgo de progresión hacia cáncer en las hiperplasias de endometrio. Quizás otros estudios acerca de oncogenes y factores de crecimiento ayudarán en el futuro a establecer un posible riesgo objetivo de progresión de una hiperplasia atIpica.

CONCLUSION El conocimiento actual de las hiperplasias atIpicas no es sustancialmente mejor que hace 50 años. La subjetividad en la valoración histológica hace que exista un marcado nivel de irreproductibilidad en los resultados. No existen criterios firmes y uniformemente aceptados que permitan definir las irregularidades morfológicas de la arquitectura glandular y de la citologIa. Por esta razón es ineludible la necesidad de aceptar una terminologIa comñn, como la propuesta por la ISGYP, que permita la uniformización interpretativa de diagnósticos y resultados. El criterio morfológico de atipia celular es el parámetro de mayor importancia en la previsión de una posible evolución adversa. Las técnicas de biologIa molecular son por hoy incapaces de mejorar biológicamente los datos de la morfologIa clásica.

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15 Lesiones benignas y premalignas del cuello uterino J. Botella Llusia Erosión. Ectopia. Epidermización. Metaplasia. Displasia. LeucoplasIa. CIN, su diagnóstico y su tratamiento.

El cuello uterino es una frontera de epitelios, uno plano y otro cilindrico, que cambian a lo largo de la vida: con el desarrollo, con el ciclo, con el embarazo, con el parto y con el posparto. Además, es una zona donde añn llegan gérmenes del exterior y está sujeta a insultos inflamatorios. Y por si todo ello fuera poco, los herpesvirus, pero sobre todo los papilomavirus, son capaces de desencadenar una importante patologIa. En el CapItulo 3 estudiamos el ciclo cervical y en el CapItulo 16, el profesor Vidart se ocupa de los papilomavirus. Por tanto aquI sólo se estudiarán las transgresiones de la normalidad, en tanto sirven de base al desarrollo de carcinoma de cuello. Esta afección es lo suficientemente frecuente e importante como para que los estudios se hayan multiplicado. EROSION Ya hemos visto que el epitelio pavimentoso poliestratificado que recubre la vagina se detine en el orifio cervical externo. A partir de allI y hacia arriba el epitelio es monoestratificado y cilindrico, especialmente débil frente a los insultos mecánicos, quImicos y bacterianos (Figs. 15.1 y 15.2). A nivel del orificio cervical externo, da comienzo el tapón mucoso cervical que preserva al débil epitelio cilindrico de estas agresiones (38). Pero como ya hemos visto en el CapItulo 3 hay una serie de circunstancias que pueden evertir este lImite del orificio cervical externo, sobre todo el embarazo y las cervicitis (36). Ambas condiciones actñan de un modo parecido, pero por diferentes mecanismos: El embarazo produce un desplazamiento de los lImites epiteliales porque provoca una hipertrofia de cuello, con hiperplasia de la mucosa endocervical, originando asI el fenómeno de la ectopia del que en el párrafo siguiente damos cuenta. Las cervicitis actñan de modo distinto, no originan ectopia pero edematizan el cérvix y facilitan el desprendimiento de parte del epitelio pavimentoso, creándose asI lo que se llamó una erosio vera y dejando el epitelio endocervical en contacto directo con la vagina (30). En la GinecologIa clásica los agentes 221

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Figura 15.1. Epitelio endocervical normal (450 x).

Figura 15.2. Orificio cervical externo histol贸gico, lImite entre el pavimentoso y el cilindrico (250 x).

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que producIan estas cervicitis eran bien conocidos y básicamente eran los gonococos y los gérmnes piógenos procedentes de la infección puerperal o postabortiva. Hoy dIa que estos gérmenes, sin haber llegado a desaparecer, son más raros, han sido sustituidos por otros, de origen o al menos de diagnóstico más reciente, tales como las clamidias o los micoplasmas (24, 26). Finalmente en los ñltimos años han aparecido los virus. Ya en 1972 nosotros habIamos encontrado asociación de herpesvirus con lesiones de cuello (Fig. 15.3) y posteriormente se ha llamado la atención sobre el importante papel que los Papilomavirus tienen en la génesis de lesiones benignas y malignas de cuello (70, 92). Deliberadamente no vamos a entrar aquI en la descripción del problema de la acción de las diferentes cepas de HPV en la patologIa benigna y maligna cervical, ya que se trata ampliamente en el CapItulo 16 de esta misma obra. Sin embargo el mecanismo de acción de los HPV es diferente del de los otros gérmenes que colonizan el cuello y que actñan a través de una cervicitis productora de una erosión (1, 40). 0tro mecanismo erosivo es la llamada ectopia congénita (29, 30). Se trata aquI de estados en los que, por un retardo en la epidermización ascendente de la vagina en el desarrollo fetal, el epitelio pavimentoso no llega hasta el orificio cervical externo, terminándose más bajo. De esta forma el orificio anatómico está más alto que el orificio histológico y queda una amplia zona de revestimiento cilindrico, en contacto con el medio vaginal.

Figura 15.3. PartIculas virus-like probablemente HPV-II en un corte histologico de un carcinoma epidermoide de la portio. MicroscopIa electronica de transmision 117.000 x (segün Sanchez Garrido Botella y Herrera).

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ECTOPIA En realidad, en lo que acabamos de decir, hay una sutil distinción: erosión supone la existencia de un traumatismo erosionante, mientras que ectopia es una no coincidencia de los lImites histológicos con los anatómicos, con lo cual queda una zona de epitelio cilindrico endocervical formando parte de la cavidad vaginal. Esta anomalIa en una virgen que no tenga gérmenes en vagina puede ser tolerada sin destrucción del epitelio monoestratificado cilindrico. Cabe pues teóricamente una ectopia sin erosión, pero la mayorIa de las veces la ectopia se erosiona, es decir, se ulcera, dejando el conectivo al descubierto. Esta erosión determinada por la ectopia, o las otras erosiones que, segñn hemos apuntado antes, se producen por una cervicitis, tienden como es natural a cicatrizar, y la cicatrización dará lugar al fenómeno de la epidermización que estudiamos en el párrafo siguiente. EPIDERMIZACION Lo mismo que una herida se recubre de piel, asI también la erosión tiende a cicatrizar a expensas del epitelio pavimentoso vaginal. En la Figura 15.4 se representa este fenómeno. Durante muchos años se ha creIdo que la epidermización sólo se producIa si habIa erosión, pero que no tenIa por qué ocurrir, si sólo habIa ectopia, ya que nunca se habIa visto un epitelio escamoso recubriendo a un epitelio cilindrico (Fig. 15.5). Sin embargo, este razonamiento es falso, porque lo que se epidermiza,

Figura 15.4. TopografIa de ias aiteraciones epiteiiaies dei cueiio uterino. 1) Esquema de conjunto. 2) TopografIa normai: en rayado, epiteiio pavimentoso y, en bianco, epiteiio ciiindrico. 3) Ectopia simpie: 0 = orificio cervicai externo; Ec = zona de ectopia. 4) Ectopia epidermizada: Ep = epidermización recubriendo ias gianduias.

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Figura 15.5. 0rificio cervicai externo histoiógico. Ei epiteiio ciiindrico es metapiasico con dispiasia media (CIN II) (350 x), a: epiteiio pavimentoso; b: epiteiio ciiindrico metepiasico.

salvo excepciones, no es una superficie cruenta sino el propio epitelio cilindrico para adaptarse a las condiciones del medio vaginal (80). Hay asI que distinguir dos formas de epidermización: la epidermización ortoplasica y la epidermización metaplasica (30).

A) Epidermización ortoplásica Se llama asI la epidermización que, segñn sugiere la Figura 15.4, se produce avanzando el epitelio escamoso o pavimentoso desde el borde de la erosión hasta el centro de la misma, recubriéndola por completo. Esta forma, sin embargo, es poco frecuente. En teorIa se produce si hay una verdadera erosión, es decir, una desaparición del cilindrico, dejando al descubierto el conjuntivo. En contra de lo que algunos afirman, esta posibilidad existe y tiene una evolución propia y tIpica que más adelante comentaremos.

B) Epidermización metaplásica Pero en realidad lo que ocurre con más frecuencia es que el cilindrico se transforma en escamoso por metaplasia pavimentosa. Esta metaplasia supone que el cilindrico se convierte en pavimentoso, con lo cual se adapta a las condiciones quImicas y biológicas de la vagina. Es decir, que en la Figura 15.4, campo 3, serIa el cilindrico el que se transformarIa, y no el pavimentoso, el que avanzando por su borde le recubrirIa.

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Este fenómeno, sin embargo, es difIcil de explicar a la luz de nuestras ideas sobre las transformaciones celulares: ,Cómo es posible que una célula diferenciada en forma cilindrica se desdiferencie para volver a emprender la diferenciación en otro sentido? Las cosas no ocurren asI: las células endocervicales en contacto con el medio vaginal mueren y son sustituidas por unas células de reserva (25, 44) que se ven perfectamente en la Figura 15.6 debajo de los cilindros diferenciados. Son estas células de reserva las que se diferencian y evolucionan como se ve en la Figura 15.5. En esta figura, el epitelio a) no muestra signos de avanzar para recubrir la zona de ectopia. Son las células de reserva de la zona b). Es decir, que son las células de reserva del epitelio cilindrico las que en el mismo lugar y sitio, an Ort und Stelle, como decian los patólogos alemanes, engendran un epitelio escamoso que no es otra cosa que una adaptación a las condiciones adversas del medio vaginal. Y prueba de que esto es asI es que en los pólipos endocervicales que asoman por el orificio externo en vagina, en la zona intravaginal, se produce una epidermización metaplásica (38). En consecuencia con esto, a esta zona de epidermización se la llama hoy dIa zona de transformación (80). Y esto modifica completamente nuestro concepto de la reparación cervical y por ello el de la histogénesis de las atipias y del CIN cervicales. Hay una aparente discordancia entre estas explicaciones puramente morfológicas y la idea que hoy tenemos del CIN como determinado por la acción de un virus ADN que se incorpora al genoma, determinando la efectividad de unos oncogenes. Pero debemos reconocer que todo lo que estamos describiendo a nivel óptico/celular es, en la superficie, la expresión de lo que está sucediendo en la profundidad mo-

Figura 15.6. Epiteiio endocervicai con escasas ceiuias de reserva (500 x).

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lecular; y sin embargo la comprensión de los fenómenos puramente morfológicos es imprescindible para comprender la anatomIa patológica. Sin embargo, algunos aspectos bioquImicos se corresponden exactamente con lo morfológico: asI la expresión de PCNA aparece ya en las células de reserva (76). METAPLASIA En el ñltimo párrafo hemos visto cómo la epidermización se puede producir y de hecho tiene lugar, la mayorIa de las veces, por metaplasma (12, l3). Esta metaplasia supone una transformación del epitelio cilindrico en epitelio escamoso, pero como una célula diferenciada, como lo es la cilindrica, no puede desdiferenciarse para pasar a escamosa, hablamos de una metaplasia epitelial indirecta (80). Esta tiene lugar, como hemos visto, a expensas de unas células de reserva (Figs. 15.6 y 15.7). Estas células de reserva, antes de convertirse en células planas escamosas, sufren un proceso de hiperactividad e hiperplasia que es lo que se llama hiperplasia de células de reserva (29, 80). En la Figura 15.7 se ve muy bien el paso de células de reserva simples a células de reserva hiperplásicas. Estas células de reserva están indiferenciadas, pero en cuanto proliferan por actividad metaplásica miman el epitelio escamoso. Nogales y yo (16) hemos visto que el carcinoma pavimentóse en la forma que comñnmente se llama «basocelular» o no diferenciada, contiene en sus células abundante cantidad de glucógeno. Este glucógeno aparece también en las metaplasias benignas.

Figura 15.7. Epiteiio ciiindrico endocervicai, con abundantes ceiuias de reserva no hiperpiasicas en ia parte izquierda y con hiperpiasia de dichas ceiuias y dispiasia tipo CIN II en ei iado derecho. Muestra de cómo una hiperpiasia de ceiuias de reserva puede ser origen de una metapiasia (450 x).

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Cuando el carcinoma es endocervical, pero no es glandular, sino escamoso, también se origina por este mismo mecanismo de la hiperplasia de las células de reserva (23, 24, 44) Parece probable que lo que condiciona la metaplasia es el ponerse en contacto el epitelio cilindrico con el medio vaginal. Ya hemos dicho antes que cuando un pólipo endocervical nacido de la mucosa del endocérvix crece y se pone en contacto con el medio vaginal apareciendo a través del orificio cervical externo, se epidermiza también por metaplasia, lo cual es una prueba indudable de la capacidad metaplásica del epitelio cilindrico cervical. DISPLASIA En esta metaplasia se genera principalmente la displasia del cuello uterino. Esta displasia consiste en que las células de la capa basal y parabasal pierden su ordenación, se hacen desiguales, con nñcleos hipercromáticos y desiguales, con mitosis abundantes y en suma con los rasgos de un desorden celular y proliferativo (29, 31). La displasia no sólo significa un desorden celular en la capa basal sino una maduración irregular hacia la superficie, generalmente con adelgazamiento del espesor total del epitelio y aceleración de la maduración, de suerte que en muy corto espacio las células se convierten en superficiales, como se ve en la Figura 15.8.

Figura 15.8. Displasia grave (CIN II) con comienzo de invasion de una glandula en una epidermizacion. No hay reaccion leuplasica en superficie. (Arriba, a la izquierda 30 x; arriba, a la derecha, 100 x, y abajo, 250 x.)

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En las formas leves de displasia, la que luego calificaremos como CIN I, la capa celular hiperreactiva y con abundantes nñcleos en división y con células displásicas y atIpicas ocupa solamente las capas más profundas del epitelio, mientras que las superficiales constituyen un estrato claro que madura muy deprisa. Y ya veremos que no hay una clara demarcación con la displasia media (CIN II) y con la displasia grave (CIN III) en las cuales ya las células displásicas ocupan todo el espesor del espitelio y la zona clara superficial desaparece. Trabajos nuestros (11, 12, 13) han demostrado que estas displasias son de un tipo distinto que las llamadas «leucoplasias» por la escuela alemana y que en la actualidad están un poco injustamente olvidadas. En cambio las displasias tienen una continuidad y semejanza gradual con el «carcinoma in situ» o CIN III, como ahora lo llamamos. A su vez displasias y carcinoma in situ tienden a almacenar glucógeno lo mismo que el llamado por nosotros (l3) «carcinoma mülleriano». La expresión de la displasia en el frotis vaginal es la discariosis (32, 33), de la que nos ocuparemos extensamente al hablar del diagnóstico. La displasia en su génesis causal está en gran parte relacionada con los papilomavirus, pero de este tema no nos vamos a ocupar aquI, remitiendo el lector al CapItulo 16. La edad de aparición de la displasia es en mujeres jóvenes (21) y es un hallazgo actualmente frecuente: Sadeghi et al. (69) sobre más de un millón de mujeres procedentes de consultas de planificación familiar, es decir supuestamente sanas, encontraban un 2,5 por 100 de prevalencia. Finalmente digamos que parece que aquellas mujeres que toman un contraceptivo oral conteniendo gestágenos tienen una mayor prevalencia de displasias cervicales (59). LEUCOPLASIA Las leucoplasias o placas blanquecinas de la portio son un concepto colposcópico (67), asI como la discariosis era un concepto citológico. En la ginecologIa moderna, leucoplasia se asimila a displasia, lo cual es sólo a medias cierto. Nosotros (15), que hemos estudiado con detalle la histologIa y la histoquImica de la leucoplasia, comparándola con la del CIN, vemos que hay notables diferencias. La leucoplasia no se suele encontrar en las proximidades de la zona de transformación y nunca recubre una epidermización metaplásica. HistoquImicamente se caracteriza por una densificación de la capa de mucificación superficial de la vagina humana que nosotros hemos descrito (ll). En unión de Nogales (12) hemos demostrado que la capa queratInica superficial, la que da su aspecto tIpico a la leucoplasia, es un polisacárido, pero no glucógeno, sino un mucopolisacárido no digestible por la amilasa. Si comparamos esta histoquImica con la de otras atipias epiteliales (13, l4) vemos que las diversas clases de CIN tienen glucógeno, ya lo hemos dicho antes, y ésta tiene una mucina que podrIa identificarse con la queratina (57). Como ya señaló Hinselman hace tres cuartos de siglo, la leucoplasia no es peligrosa en sI, sino porque el epitelio subyacente, el llamado Grund der Leukoplakie o simplemente Grund, presenta frecuentemente atipias premalignas o malignas (Fig. 15.9). Estas atipias son una forma de displasia, y los patólogos modernos las confunden con diversos grados de CIN. En la referida Figura 15.9 mostramos dos leucoplasias. Ambas se caracterizan por un epitelio (el Grund) atIpico y de espesor disminuido, con una

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Figura 15.9. Dos estadios de leuocoplasia simple. Arriba capa superficial queratinizada y debajo, sin apenas capa de celulas intermedias, se pasa a una capa de celulas basales y parabasales no displasicas. Abajo igual que la de arriba pero con zona parabasal discretamente hiperplasica. Arriba 150 x, abajo 300 x.

maduración ceiuiar muy rápida y atIpica. Por encima hay un recubrimiento de capas queratinizadas que tienen ia expresión bioquImica que ya hemos indicado antes. Los aiemanes iiaman Felderung y ios franceses compartimentage, y nosotros mosaico, que yo creo que es de ias tres ia expresión más exacta y feiiz, a una forma de ieucopiasia, con pequeña o nuia costra bianca que deja transparentar una zona como tabicada. Este tabicamiento es debido, como muestra ia Figura 15.10, a que debajo hay un epiteiio escamoso con papiias entre ias cuaies se insinña ei conectivo con vasos. Estas papiias son también asiento de un mayor o menor grado de dispiasia. Ei describir ia ieucopiasia como una cosa aparte no tendrIa mayor interés que ei mostrar una variante dei epiteiio dispiásico, si no fuese porque nosotros (i5, 16) hemos postuiado que existen dos formas de cáncer escamoso dei cueiio uterino y que estas dos atipias son especIficamente sus estados precancerosos respectivos. Ciásicamente ei carcinoma dei cérvix, dejando aparte ei adenocarcinoma dei endocérvix, se ha descrito con dos formas histoiógicas: una madura «espinoceiuiar» y otra inmadura o «basoceiuiar». Muchos son ios que creen que un mismo tumor pueda madurar y pasar de ia segunda forma a ia primera. Nogaies y yo creemos haber demostrado que se trata desde un comienzo de dos tumores diferentes, dos entidades nosoiógicamente distintas, que Nogaies ha propuesto iiamar carcinoma malpighiano y miilleriano respectivamente. Ei primero, ei maipighiano, serIa ei derivado de un epiteiio con cuerpo mucoso de Maipighio, es decir, de un epiteiio piano. SerIa ei «epiteiioma» puro de ia portio

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Figura 15.10. Leucoplasia con Fel der ung. Ca pa su per fi ci al queratinizada. Debajo, epitelio con grandes papilas, entre las cuales se introducen tabiques de tejido conjuntivo que son las que dan su aspecto colposcopico tIpico a esta lesion. Arriba, 30 X, abajo el mismo campo 100 X.

y de la vagina, análogo al de la vulva y al de la piel. El otro, como su nombre indica, serIa una metaplasia pavimentosa de un epitelio de origen primitivamente cilindrico derivado embriológicamente de los conductos de Müller. Después de nuestros estudios histoquImicos sobre las atipias epiteliales del cuello uterino (12, 13) hemos llegado a la conclusión de que el CIN es el precáncer del tumor mülleriano, mientras que la leucoplasia lo es del tumor malphigiano. Estudios recientes sobre la localización de la citoqueratina en los cánceres escamosos de cuello (3, 77) vienen a dar la razón a esta separación y hacen verosImil la hipótesis sobre el origen dual de su histogénesis. Esta es la razón por la que al lado de la displasia y de las diversas formas de CIN describimos como otra lesión especIfica y aparte a la leucoplasia. CIN Estas son las siglas de <Cervical Intraepithelial Neoplasia», término que ha sustituido al de <carcinoma in situ» o al de <carcinoma intraepitelial», que en la clasificación por grados ha sido calificado también como <estadio cero». Se trata de un carcinoma, como se ve en la Figura 15.12, que no ha traspasado la basal del epitelio. Si la banda celular entre la basal y la superficie es homogénea y se compone de células atIpicas y que no se diferencian en superficie, como el ejemplo de la Figu-

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Figura 15.11. Leucoplasia superficial con displasia (CIN II) subyacente. Arriba, 110 x, abajo, 300 x. Se observan celulas basales inquietas con alguna mitosis y celulas parabasales e intermedias con aceleracion en su maduracion.

ra 15.12, hablamos de un verdadero carcinoma in situ o CIN grado III; pero si, como se ve en la Figura 15.11, las células son atIpicas pero no francamente malignas hablamos de displasia leve o de displasia grave respectivamente CIN I o CIN II. En la actualidad estas atipias se relacionan con la infección por determinadas cepas del virus HPV, como se ve en el CapItulo 16. Nosotros aquI nos limitaremos a describir los tres grados de CIN desde el punto de vista histopatológico.

A) CIN I Llamamos CIN-I a la displasia leve. Se caracteriza por una hiperactividad de las células básales y parabasales (31), las cuales dan signos de madurez al llegar a la zona intermedia; en esta zona intermedia la histoquImica (l6) y la ultraestructura (7l) no se diferencian en nada de un epitelio normal, si bien es frecuente observar que la dinámica de la maduración es más rápida (29). El CIN en cualquiera de sus tres estadios se refleja en la citologIa vaginal en forma de una discariosis. Ya hemos dicho además que en la base de la leucoplasia se encuentra constantemente un estadio de CIN I (Fig. 15. 9).

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Figura 15.12. CIN III. Carcinoma intraepitelial en una epidermizacion metaplasica. Arriba, 40 X, abajo, 200 X.

B) CIN II El CIN II o displasia grave sólo se diferencia del anterior cuantitativamente. La zona de inquietud no llega a la superficie del epitelio, pero afecta las dos terceras partes inferiores de éste (Figs. 15.5, 15.7 y 15.8). Como ya hemos dicho antes, este tipo de displasias se generan por lo comñn en epidermizaciones metaplásicas sobre la base de hiperplasia de células de reserva, como se ve en las Figuras 15.5 y 15.7. Es raro que estas displasias se generan en un epitelio escamoso normal; por lo comñn se establecen sobre una metaplasma (29, 30). C) El CIN III El CIN III es ya un carcinoma: carcinoma in situ se le llamaba antes y ahora se prefiere el nombre de carcinoma intraepitelial. Las células atipicas y proliferativas ocupan ya la totalidad del espesor del epitelio, siendo caracterIstico de su condición que no esté rota la basal (Fig. 15.12). La ultraestructura es caracterIstica1 y sólo por el aspecto de las células se puede establecer si es una displasia o un carcinoma. En muchas ocasiones las epidermizaciones metaplásicas que dan origen al CIN III se introducen en las glándulas cervicales (2), lo que plantea a veces dificultades para diagnosticar un CIN III o un carcinoma invasivo .

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Aunque un carcinoma microinvasivo se reconoce bien por la rotura de la basal, hay veces que la diferenciación entre in situ y microinvasivo es difIcil (54, 61). La vascularización es lo que mejor permite distinguir las dos formas. La ultraestructura permite una vez más resolver diagnósticos dudosos o difIciles. D) Frecuencia del CIN En la Tabla 15.1 vemos la frecuencia con que se dan los distintos grados de CIN en las diferentes estadIsticas. El CIN III parece ser un 0,5 a un 1,0 por 1.000 de todas las mujeres en la mayorIa de las estadIsticas; sin embargo los grados I y II, que deberIan ser más frecuentes, salvo en la estadIstica de Sadeghim, en las demás parecen más raros. Ello se debe sin duda a la dificultad en ponerse de acuerdo sobre el diagnóstico. DIAGNOSTICO El diagnóstico está ya clásicamente establecido hace muchos años y se basa en la citologIa, la colposcopia y la biopsia. El comprender que estos tres métodos de diagnóstico debIan ser combinados y escalonados ha costado mucha polémica y se ha perdido mucho tiempo. La práctica del frotis vaginal por Papanicolaou desde 1943 entusiasmó de tal modo a los norteamericanos que ha retrasado la adopción de la colposcopia, que sin embargo estaban ya manejando los alemanes desde 20 años antes. Por otra parte el empecinamiento en hacer grandes biopsias cervicales con conización de la totalidad del cuello ha retrasado también la microbiopsia dirigida colposcópicamente (punch biopsy). Hoy dIa ya son clásicas la citologIa, la colposcopia y la biopsia, a las que hay que añadir algunos perfeccionamientos posteriores.

Tabla 15.1. Frecuencia del CIN

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Figura 15.13. A, Frotis vaginal, anisocariosis en un grupo de celulas cervicales indiferenciadas. B, Frotis vaginal, semejante a la anterior a mayor aumento.

A) Citologla Es bien sabido cómo el diagnóstico del cáncer cervical y estados afines gracias a la citologIa vaginal se remonta al libro de Papanicolaou y Traut en 1943. Hasta entonces, la citologIa sólo habIa servido para fines endocrinos. Las grandes campañas de Pap-test, como dicen los americanos, han llevado al carcinoma cervical uterino a ser del primero al cuarto de los cánceres femeninos en cuanto a peligrosidad. De especial valor ha sido la entrada en citologIa del concepto de discariosis (32, 33, 41), que viene a ser la traducción citológico-exfoliativa de la displasia. La discariosis en un 8 a 10 por 100 es expresiva de CIN III (33) (véase Fig. 15.13). Se ha creado asI el concepto de LSIL (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesions), que corresponde a un cajón de sastre donde caben los tres grupos de CIN y que en la vagina están representados constantemente por una discariosis (32, 41). En los ñltimos tiempos se realiza el Pap-test computarizado (7), y se han creado criterios citológicos como el llamado de Bethesda (19, 84) muy ñtiles para conseguir mejorar los resultados. La experiencia ha demostrado que un citólogo, aunque sea muy experto, no acierta más allá del 80 por 100 de los casos (51). Los falsos negativos son muy frecuentes en mujeres de más de sesenta años (6) por razones que luego diremos. Los programas que tienen frotris seriados, o repetidos periódicamente (89), dan mejores resultados.

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B) Colposcopia La colposcopia convencional ha tardado en entrar en el medio americano, pero lo ha hecho en los ñltimos años con gran amplitud (l8, 42, 49). En una reciente revisión, Joste et al. (49) han revisado 56.497 frotis, de los cuales 1.582 tenIan colposcopia confirmatoria (2,8 por 100); en los casos con colposcopia, 11 por 100 eran discrepantes, pero el error cometido fue mayor en la colposcopia (5,7 por 100) que en la citologIa (3,4 por 100). Hellberg (42) siguió durante 11 años seguidos a 328 mujeres que tenIan discariosis y 72 (22 por 100) terminaron teniendo CIN II o III. Asociada a la citologIa la colposcopia da los mejores resultados en el diagnóstico del CIN, y los grandes programas modernos (10, 18, 50) asI lo atestiguan. Todos estos trabajos afirmatorios de la colposcopia son de los ñltimos 15 años y es realmente un hecho sobre el que queremos llamar la atención, que hace 35 años, cuando añn americanos con el Pap y alemanes con la colposcopia seguIan erre que erre, cada uno aferrado a su tradicional técnica, nosotros (l7 bis) ya habIamos escrito un libro defendiendo la asociación de los dos métodos. C) Biopsia La biopsia nadie la ha discutido como <tribunal supremo» del diagnóstico, pero no se ha empleado por lo general en gran escala. Ello ha sido debido, lo mismo que en cierto modo ha sucedido también en el endometrio (véase CapItulo 12), al empeño de hacer grandes biopsias, coflizaciofles aquI y D& C en el endometrio. TodavIa en 1988 Yarnoz et al., entre nosotros (90), defienden la conización. Es evidente que un diagnóstico exacto diferencial entre CIN III y C.a microinvasión, sólo lo puede hacer una amplia conización y hasta a veces es necesaria una histerectomIa. Pero la biopsia selectiva con un pequeño sacabocados (pUflch biopsy) orientada por la colposcopia (5, 43) tiene cada dIa más partidarios. Nosotros la aconsejábamos ya vivamente en la obra citada (17 bis). D) El problema del endocérvix Hay sin embargo casos en que evidentemente ni la colposcopia, ni la biopsia guiada por ella, nos sirven, y en los que hasta muchas veces la citologIa no es conclusiva. Se trata de los CIN II y III en mujeres postmenopáusicas y viejas. Hemos visto en el CapItulo 3 que, pasada la menopausia, tiene lugar un fenómeno anatómico en el cuello que nosotros llamamos <entopia» para oponerlo a la ectopia, mediante el cual el orificio cervical externo histológico asciende en el interior del conducto cervical, y una metaplasia o una displasia no se ven desde fuera y no son por tanto accesibles a la colposcopia, ni a la biopsia por ella dirigida (55). Este problema se ha resuelto de dos formas: o bien practicando una citólosla cofl escobilla]e del conducto cervical (37, 82, 83, 88) o bien practicando un legrado ifltracervical (27, 28, 74). Los resultados obtenidos en el primer método se ven en la Figura 15.14: la imagen de las células cilindricas (arriba), células que nunca se ven en el frotis vaginal, es muy tIpica y se distingue muy bien de las células discarióticas de la microtografIa inferior. Una cosa es clara: efl toda mU]er de mas de ciflcUeflta años hay qUe hacer o Ufl escobillado o Ufl legrado ifltracervical.

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Figura 15.14.Escobillado endocervical: Arriba celulas endocervicales normales. Abajo celulas cervicales con atipia y discariosis (aumentos: arriba 500 X, abajo 1.000 X).

E) Algunos nuevos recursos del diagnóstico TodavIa se han introducido en los ñltimos años algunas nuevas técnicas para mejorar el diagnóstico. No nos vamos a referir aquI a las pruebas virológicas que son examinadas en el CapItulo 16. Pero sI nos vamos a referir a tres avances interesantes: 1) el cervicograma; 2) la citologIa computarizada; y 3) la microcolposcopia. 1. El cervicograma. Staff (79) ideó en 1981 un proceder nuevo al que llamó cervicograma. Consiste en hacer una fotografIa a gran aumento de la portio y analizar con ordenador esta fotografIa. Se ha comparado con la citologIa (39) y con la colposcopia convencional (96), obteniéndose mejores resultados que con cualquiera de las dos. Permite sobre todo una mayor seguridad en el diagnóstico de las displasias leves (58) haciendo posible un tratamiento conservador de éstas (72). 2. La citologla compUtarizada. También el análisis por ordenador de la citologIa (60) permite una mucho mayor exactitud en el diagnóstico, y el NIH de Bethesda recomienda analizar los Pap-test por ordenador (19). 3. Microcolposcopia. Un colposcopio, que en vez de tener los 15 aumentos originales magnificaba hasta 60, fue descrito por primera vez por Antoine de Viena en 1951. Posteriormente se han llegado a 150 X (26, 46). Sinceramente no creemos que la microcolposcopia añada nada a la colposcopia convencional si se combina ésta con Pap y eventualmente biopsia.

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Finalmente no hay que olvidar que el aislamiento de las cepas de HPV (véase CapItulo 16) enriquece no sólo el diagnóstico sino también el pronóstico. TRATAMIENTO El tratamiento del CIN es tema muy polémico y depende ante todo de la exactitud del diagnóstico. Se han propuesto: A) la electrocoagulación; B) la criocoagulación; C) la vaporización con láser; D) la conización, y E) la histerectomIa. A) Electrocoagulación La electrocoagulación es el método más antiguo y quizás el más empleado todavIa (22). Puede usarse de dos modos fundamentales: en forma limitada y amplia. La primera es la cauterización a puntos aislados, y la segunda la conización con un electrodo triangular en forma de ángulo recto. Se ha criticado el que esta ñltima lesioma por cauterización los bordes, e impide la caracterización histológica de las lesiones. Chen et al. (22) creen que los conos obtenidos por electrocoagulación sirven perfectamente para el diagnóstico histológico. B) Criocoagulación La congelación es un método excelente de coagulación. Sin embargo no vale para conización, aunque sI para destrucción en superficie (8, 56). Debe emplearse en casos ya bien diagnosticados citológica e histológicamente. C) Láser El láser-C02 puede emplearse de dos formas: bien con vaporización para destruir zonas superficiales (53, 63), o bien para realizar una cotización (62). Tiene la ventaja de que no sangra y cicatriza mucho más deprisa, lo cual permite hacer conizaciones ambulatorias, si bien en opinión de algunos (34), lo mismo que ocurre en la electrocoagulación, la imagen histológica del cono se ve perjudicada. En los ñltimos tiempos se ha sustituido el Láser-C02 con el Láser-Neodymio (85), al parecer con ventaja. Los resultados parecen ser muy buenos (4, 65, 67), como mostramos en la Tabla 15.2.

Tabla 15.2. Resultados de la conización

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D) Conización La coagulación superficial, bien sea con electro, con crio o con láser, tiene una indicación hoy concreta: eliminar una displasia tipo CIN I o II y dejar que el proceso de reparación recubra la herida de un nuevo epitelio. Pero esto requiere un diagnóstico muy preciso; en caso de duda o en caso de penetración profunda de las lesiones, como en el caso de invasión glandular, hay que hacer una conización y enviar el cono al laboratorio. Ya hemos dicho antes que ni la electrocoagulación, ni la criocoagulación ni el láser sirven bien para este fin, ya que los tejidos, sobre todo en sus bordes, se alteran. Nada de extraño, pues, tiene que muchos sigan empleando la conización con bisturi (knife-conizatiori) (52, 66). Una modalidad es el LLETZ (Large Loop Excisión Transformation Zone) (9, 75). Los resultados de la conización, sin embargo, son discutidos, pues a veces se falla el diagnóstico histológico a posteriori. Practicando histerectomia después de una conización, ésta habia fallado en un 29 por 100 de los casos en 65 operados por Buxton et al. (20) y en un 48 por 100 de los casos de Huseinzadeh (47). En una tercera estadistica de Hubley y Hopkins (45) en 82 histerectomias tras conización, en 64 casos (78 por 100) no se habia diagnosticado CIN preexistente. Tabor y Berget (8l) conizaban 425 casos con CIN I, II y III, de ellos 201 con bisturi y 224 con láser; los resultados fueron análogos en los dos grupos: un 38 por 100 de errores. E) Histerectomla No en casos de grado I y II, pero si en CIN III, muchos autores —yo entre ellos— preferimos la histerectomia. Claro está que la edad de la mujer es un factor muy importante (78), pero un CIN III en más de 40 años y un CIN II en más de cincuenta deberian ser objeto de histerectomia. Claro es que la conducta a seguir depende en elevado grado de la posibilidad de controlar a la paciente, y ya hemos dicho antes al hablar de la citologia, que los controles seguidos durante largo tiempo son quizá la mejor garantia. Pearl y Beretta (64) son partidarios de hacer siempre conización y legrado uterino. Mejor seria, al hacer el Pap, hacer siempre citologia endocervical. Ello permitiria saber hasta qué punto es suficiente una conización o valdria la pena hacer una histerectomia.

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16 Papilomavirus y patologIa cervical J. A. Vidart Aragon; I. Cristobal GarcIa y M. A. Herraiz MartInez Introduccion. El virus. Organizacion genomica del virus. Historia natural. Papilomavirus y neoplasia cervical intraepitelial (CIN). Lugar de accion del HPV. Evolucion de las lesiones. Factores inmunologicos. Tabaco. Factores hormonales. Contraceptivos. Factores dietéticos. Mecanismos moleculares. Tratamiento.

INTRODUCCION En todos los paIses del mundo se ha producido en las dos ñltimas décadas un incremento dramático de las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH), representando en la actualidad una de las enfermedades de transmisión sexual (ETS) más frecuentes entre los jóvenes de ambos sexosn (68). Aunque ello puede deberse en parte al mejor conocimiento de sus manifestaciones clInicas y sobre todo subclInicas (mucho más frecuentes), también parece haberse producido un aumento real de la enfermedad. Se diagnostica en un 1-4 por 100 en los frotis de rutina de la población general, en un 5-16 por 100 en las clInicas de ETS, llegándose a detectar frecuencias de hasta un 28 por 100 cuando se utilizan procedimientos especiales de diagnóstico, como la hibridación molecular o la polimerase chain reaction PCR (10). El aumento significativo de publicaciones e investigaciones sobre papilomavirus se debe no sólo al aumento de su frecuencia, sino sobre todo al interés que ha despertado la hipótesis del origen del carcionoma de cérvix a partir de las infecciones por VPH, además de la puesta a punto de técnicas adecuadas para su estudio (92, 90). EL VIRUS El virus pertenece a la familia de los Papovaviridae. Su genoma está constituido por una molécula de ADN de doble cadena. Posee una cápside icosaédrica compuesta por 72 capsómeros (Fig. 16.1). La imposibilidad de su aislamiento mediante los métodos clásicos de cultivo y la de infectar otras especies (especificidad de especie) hace que su clasificación no se base en el análisis serológico, sino en la homologIa de nucleótidos. Hasta hace pocos años se venIa aceptando que cuando un subtipo de VPH aislado tenIa menos de un 50 por 100 de pares de bases homólogo con cualquier partIcula viral previa245

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Figura 16.1. MicroscopIa electrónica de papilomavirus humano.

mente aislada, se consideraba como un nuevo subtipo, dándosele el nñmero siguiente al ñltimo descubierto. Actualmente, debido al mejor conocimiento de la biologIa molecular del virus, por la introducción de las técnicas de hibridación, se ha propuesto que la clasificación de los VPH se base en la homologIa de menos del 90 por 100 en las regiones E6, E7 y L1, en comparación con los subtipos ya conocidos. El nñmero de genotipos identificados de VPH se ha incrementado, de forma que hoy en dIa se han aislado más de 70 subtipos diferentes en las lesiones de mucosas y Los VPH suelen clasificarse por sus caracterIsticas especiales en dos grupos, basándose fundamentalmente en su potencial oncogénico y las diferencias en su localización y morfologIa de las lesiones que inducen. Los subtipos 6 y 11 están tIpicamente asociados con verrugas exofIticas en los genitales externos y en la región perianal. Los subtipos 16, 18, 31, 33 y una lista creciente de subtipos de numeración más alta producen generalmente verrugas planas o lesiones displásicas del cérvix, y son responsables a menudo de infeccciones subclInicas del pene y de regiones anogenitales. Los VPH 16 y 18 predominan en carcinomas y displasias de cérvix en una proporción de cinco a uno en la mayor parte de los estudios (Tabla 16.1). ORGANIZACION GENOMICA DEL VIRUS (Fig. 16.2) El genoma está constituido por 8.000 pares de bases con una serie de secuencias o franjas de lectura abierta o ORF (Open Reading Frames) que participan en la codificación de la sIntesis de proteInas. Las ORF se dividen en 8-10 secuencias que codifican proteInas y que en proceso de replicacion viral son sintetizadas precoz-

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Tabla 16.1 Clasificación de subtipos de VPH segñn su potencial oncogécnico

Figura 16.2. MicrofotografIa con coilocitos en las capas superficiales. Hiperplasia, aumento del tamaño nuclear, pleomorfismo e hipercromasia en capas básales.

mente (Early o E) o tardIamente (late, o L). Existen otras secuencias que no codifican proteInas (URR): — URR o región regulatoria superior regula la expresión génica del papilomavirus y la replicación del ADN (l3). — E1 y E2 participan en la replicación viral. E2 es transactivadora de la función viral y coopera con URR. Tiene acción represora sobre E6 y E 7 (1, 15). — E3 y E4 tienen misiones todavIa no identificadas. Parece que su misión pudiera estar asociada a las citoqueratinas, produciendo el colapso de la red de filamentos intermedios dentro de la célula ( l 6 , 76 ) . — E5, E6 y E7 tienen función de transformación. E5 puede actuar con el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y con CSF f para inducir la transformación. Como se verá más adelante E6 y E7 son responsables de la inmortalización y transformación celular en los casos de VPH oncológicos (28) . — L1 y L2 codifican las dos proteInas de cápside.

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HISTORIA NATURAL A) Ease de inoculaciôn El virus, para infectar, atraviesa el epitelio del huésped a través de pequeñas efracciones existentes o que se producen durante el coito y penetra en el nñcleo de la célula basal. B) Ease de incubaciôn Su duración puede variar entre seis semanas y ocho meses. El virus se establece de forma episomica, pudiendo ser colonizadas por la infección otras áreas del epitelio, replicándose conforme las células se dividen, evitando asI la dilución del nñmero de partIculas virales. Esta colonización puede permanecer en estado latente o bien dar lugar a la infección activa (58). C) Ease de expresiôn activa La replicación tiene lugar en el epitelio en vIas de diferenciación, pero la formación de proteInas virales y su ensamblaje sólo sucede en las células más superficiales, los queratocitos (13). A su vez, la actividad del virus puede alterar el patrón de crecimiento celular. La evolución a expresión activa se encuentra en relación con el estado inmunitario del huésped, el subtipo viral y el grado de permisividad celular. Cuando existe susceptibilidad por parte del huésped se producen una serie de efectos citopáticos con proliferación epitelial, acantosis e hipercromasia, observándose un aumento de las mitosis. En las capas más superficiales el efecto citopático se traduce en la formación de coilocitos, células caracterizadas por ser balonizadas, con colapso nuclear y formación de vacuolas perinucleares (Fig. 16.2). El aspecto morfológico resultante depende del grado de proliferación vascular (58): — Cuando el grado de proliferación vascular es intenso, se producen los condilomas acuminados, visibles a simple vista. — Cuando la proliferación vascular es escasa, las lesiones resultantes son subclInicas, sólo detectables por colposcopia, citologIa, técnicas de hibridación molecular, etc. Ambos tipos de lesiones productivas sólo son diferentes desde el punto de vista macroscópico, manteniendo las mismas caracterIsticas microscópicas. D) Ease de contenciôn del huésped La respuesta inmunitaria del paciente aparece aproximadamente tres meses después de las primeras manifestaciones clInicas o subclInicas de la enfermedad. Esta respuesta inmunitaria es fundamentalmente mediada por células. Durante esta fase las lesiones clInicas regresan espontáneamente (10-20 por 100 de los casos), se mantienen, pero no aparecen lesiones nuevas (60-80 por 100 de los casos) o conti-

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nñan su crecimiento (10-20 por 100 de los casos). Las lesiones subclInicas regresan entre un 33 y un 66 por 100, persisten entre un 27 y un 33 por 100 y progresan entre un 6 y un 33 por 100, segñn Mitchell (45) y Syrjanen (78). E) Ease tardla Al cabo de 9-12 meses, las pacientes pueden mantener su remisión clInica, si bien pueden tener la infección latente e incluso ser infectantes para sus parejas. Otras pacientes, por el contrario, vuelven a tener enfermedad activa. Estas tendrán más riesgo de evolución hacia formas neoplásicas (59). E) Ease latente Esta fase se corresponde con un epitelio morfológicamente normal, incluso desde el punto de vista histológico. Sólo con técnicas especiales de hibridación molecular o de cadena de polimerasa PCR puede detectarse ADN de VPH. Resulta incierto si esta fase representa un periodo de incubación indefinidamente prolongado, o la persistencia del virus después de la regresión de las lesiones. Incluso para algunos autores serIan secuencias de papilomavirus que han sido transmitidas silenciosamente de generación en generación (l3) . G) Ease transformante En algunos casos, la replicación viral no finaliza en la producción de partIculas virales, sino que se bloquea la producción viral, y la interacción entre el virus y la célula huésped se traduce, a nivel molecular, en una retención de parte del genoma viral (normalmente integrado en el cromosoma celular) con mantenimiento de un nñmero, generalmente bajo, de copias de ADN de VPH en las células transformadas (43). El resultado es que las células continñan dividiéndose en todo espesor epitelial, apareciendo en poco tiempo un contenido aneuploide en la cromatina de la célula huésped, dando a la célula y al epitelio un aspecto displásico (Fig. 16.3) (60). PAPILOMAVIRUS Y NEOPLASIA CERVICAL INTRAEPITELIAL La evidencia de una asociación entre carcinoma de cérvix y actividad sexual es conocida desde 1842, cuando Rigoni-Stern (61) publicó cómo este tumor aparecIa fundamentalmente en mujeres casadas. Un siglo después Gagnon (22), en un estudio en monjas en Canadá, ratificó los anteriores trabajos. Como antItesis, pero destacando el factor sexual, Rogel, en Dinamarca (63), señaló la gran frecuencia de la neoplasia en prostitutas. Desde entonces y hasta la actualidad se ha dispuesto de numerosos trabajos referentes a dicha asociación. Los primeros artIculos llamaban pues la atención sobre variables, fundamentalmente sobre estado civil y vida reproductiva. Estudios epidemiológicos más recientes han identificado el nñmero de parejas sexuales y la edad del primer coito como los más importantes factores de riesgo (12, 56).

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Figura 16.3. MicrofotografIa. Discreta hiperplasia de células básales con mitosis regulares. Acantosis y coilocitosis.

Otros autores llegan a cuantificar el riesgo. Clarke et al. (l2) , en un estudio casoscontrol, encontraron un riesgo relativo de displasias cervicales de 4,9 para mujeres que tenIan 6 o más parejas sexuales y de 1,7 para aquellas con primeras relaciones sexuales antes de los 18 años. La Vecchia et al. (39) observaron que la asociación con la edad temprana del primer coito fue de mayor riesgo para el carcinoma invasor que para el carcinoma in situ. AsI el riesgo relativo para mujeres con primeras relaciones sexuales antes de los 17 años en comparación con las que las tuvieron después de los 23 fue de 5,4 para el carcinoma invasor y 2,4 para el carcinoma in situ. Además comprobaron un aumento de riesgo de 2,5 para las mujeres con 3 o más parejas sexuales frente a las que sólo tuvieron una o ninguna. Dos estudios señalaron que debIa prestarse atención a la «contribución» del varón al mostrar cómo las mujeres de varones con cáncer de próstata (l7) o pene (72) tenIan mayor frecuencia de carcinoma cervical. Kessler (34) encontró que las mujeres casadas con varones cuya pareja anterior habIa padecido cáncer cervical tenIan a su vez un riesgo dos veces mayor de tener carcinoma de cuello uterino. Estos conocimientos sobre el componente del varón llevaron a Singer a hablar de «riesgo debido al varón» (72). Todos estos factores sexuales ponen de manifiesto que el carcionoma de cuello uterino se comporta desde el punto de vista epidemiológico como una enfermedad de transmisión sexual (ETS), sugiriéndose asI el posible factor etiológico de un agente de transmisión sexual (l3). Durante 20 años al menos, la atención médica se centró en el virus herpes simple de tipo II (HSV II), debido a una mayor prevalencia de anticuerpos frente a VHS II

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en casos con carcinoma de cuello que frente a los controles. Sin embargo, estudios más recientes ignoran esta posible relación, que para algunos no deberIa ser olvidada o al menos ser suficientemente esclarecida. A principios de la década de los ochenta se publicaron resultados contradictorios y las investigaciones se desplazaron hacia el virus del papiloma humano (VPH) como factor etiológico, merced a que las técnicas de hibridación permitieron la identificación de varios subtipos de VPH en biopsias de tumores. A mediados de los ochenta muchos investigadores creIan que la asociación entre VPH y cáncer era suficientemente fuerte como para aceptar un papel etiológico del virus. Entre los años 1985-88, Bosch et al. (4) realizaron un estudio epidemiológico de gran importancia en España (en 9 provincias) y en Colombia (en Cali). Dicho estudio abarcó 436 casos de carcinoma invasivo frente a 387 controles y 525 casos de carcinoma in situ frente a 512 controles, y se realizó mediante detección de ADN de VPH en muestras citológicas, mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Sus hallazgos fueron: — Una fuerte asociación entre carcinoma de cuello y presencia de ADN del VPH. — La importancia decisiva de ciertos subtipos (16, 18, 31, 33, 35), aunque también era necesario tener en cuenta los no clasificados en ese momento. — Las infecciones por VPH durante la adolescencia tienen mayor probabilidades de convertirse en crónicas y conllevan más probabilidades de convertirse en carcinoma. Este riesgo se reduce con cada año que se retrase el inicio de la actividad sexual. — Cuando las mujeres son VPH positivas, el nñmero de compañeros sexuales no aumenta el riesgo de desarrollar cáncer cervical, porque ya se habrIa producido la exposición principal, pero, cuando son negativas, el nñmero de compañeros sexuales sigue siendo el mayor estimador de riesgo de infección por VPH y con ello de carcinoma. Poco pudo hacerse para estudiar las bases de esta asociación, hasta que Zur Hausen et al. aplicaron la tecnologIa de la hibridación ADN que permitió la demostración de la presencia del virus en las lesiones sospechosas (89, 90, 91) . Estos autores consideraron al VPH como agente etiológico por los siguientes motivos: — Los miembros del grupo del papilomavirus producen tumores en animales. — Son muy frecuentes las infecciones por papilomavirus en el tracto genital. — Algunas de las lesiones benignas inducidas por papilomavirus tienen elevada incidencia a convertirse en malignas, en particular bajo el efecto de cocarcinógenos fIsicos o quIsticos. Las primeras investigaciones que sustentan las anteriores afirmaciones están relacionadas con los trabajos de Shope en el Instituto Rockefeller. En 1933 Shope encontró conejos silvestres «cola de algodón» con verrugas que aparecIan de forma natural, descubriéndose que el virus productor era similar a los que producIan los condilomas en humanos, ganado vacuno y perros, y demostró la naturaleza infecciosa de las verrugas al infectar conejos domésticos con material de papiloma de los conejos silvestres (70). Hoy se conoce al virus del papiloma del conejo cola de algodón como papilomavirus de Shope.

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En 1935 Rous y Beard (65) observaron que el virus del papiloma del conejo producIa en ocasiones transformaciones malignas en carcinoma de células planas. Experimentos posteriores mostraron que la radiación y mutágenos quImicos (metilcolantreno y alquitrán) aumentaban la frecuencia y la rapidez con la que se desarrollaban los carcinomas. Rous y Beard compararon la transformación maligna del papiloma del conejo con el condiloma humano, sugiriendo que pudiera representar precursores del carcinoma de células planas. Rous recibió en 1966 el premio Nobel por el descubrimiento de virus inductores de tumores. Estos estudios contribuyeron a establecer la teorIa de que la oncogénesis es un proceso gradual y multifactorial. A partir de los tumores de conejos desarrollados después de infecciones por VPH se pudieron establecer lIneas celulares que contenIan ADN viral y genes en expresión (23, 44). El papilomavirus bovino tipo I no produce carcinomas en su huésped natural. Sin embargo, el tipo 4 produce unas lesiones especialmente interesantes. Los animales infectados por este virus tienen una mayor incidencia tanto de papilomas benignos como de carcinomas de células escamosas del tacto digestivo. Sin embargo, y aquI se ve la importancia de lo que más adelante llamaremos cofactores en la patogénesis de las neoplasias malignas, es requisito indispensable que los bóvidos coman heléchos, plantas abundanes en las tierras altas escocesas. Se desconocen los mecanismos de interacción entre el papilomavirus bovino tipo 4 y el helecho (33). El papel potencial de papilomavirus humano en la etiologIa del carcionoma de cuello fue sospechada al observar la conversión maligna de tumores provocados por él que afectaban a piel y mucosas. En 1931 Buschke y Lowenstein describieron el condiloma gigante de pene, que luego se describió en la vulva. Es un tumor que parece un carcinoma de células planas de bajo grado que puede infltrar localmente pero no metastatiza. Se considera como un tumor verrucoso no metastático (8). Hay estudios y comprobaciones de transformaciones malignas de condilomas acuminados. Las pruebas más sólidas que relaciona VPH y cáncer provienen de pacientes con epidermodisplasia verruciforme. Los individuos afectados sufren un defecto congénito de la inmunidad mediada por células y no pueden tener una respuesta inmunitaria adecuada contra el gran nñmero de virus del papiloma humano. En consecuencia suelen estar infectados por mñltiples tipos de VPH que ocasionan verrugas cutáneas diseminadas, de diferente morfologIa y pigmentación, que en un 33 por 100 de los pacientes sufren en un momento dado transformación maligna en carcinomas planos, particularmente en zonas expuestas al sol (40). Esto sugiere que la luz ultravioleta actña sinérgicamente con los VPH potencialmente oncogénicos, con los subtipos 5, 8 y 14 (49). En la especie humana los lImites técnicos y éticos de la experimentación con VPH añn son muchos. En comparación con los condilomas de animales, el estudio correspondiente en humanos se ha visto frenado por la imposibilidad de pasar el virus a un huésped no humano (especificidad de especie) e infectar y transformar células en cultivo. Como apuntó Evans (20), el modo especIfico de la interacción del virus con la célula huésped en la carcinogénesis excluye la aplicación de los postulados originalmente descritos por Koch (35) para el establecimiento de la relación causal entre la infección y una enfermedad especIfica. Esto es debido, en parte, a nuestra incapacidad para propagar estos agentes en sistemas de cultivos celulares y

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por la notable especificidad de especie de la mayorIa de estas infecciones, lo que no permite la experimentación en animales y, además, su frecuente ubicuidad en huéspedes no portadores de tumores. La investigación del VPH en la especie humana no ha adquirido, por ello, una gran importancia hasta la aparición de cuatro hechos fundamentales: a) El advenimiento de la BiologIa molecular, que ha hecho posible el análisis y comparación de los diferentes tipos de VPH. A partir de los primeros datos de la hibridación molecular (24), el establecimiento de la heterogeneidad genética de los papilomavirus (26) y el estudio de una gran variedad de lesiones cutáneas y mucosas han permitido el descubrimiento de subtipos de virus con notables diferencias en sus secuencias de ADN. En la actualidad se conocen más de 70 subtipos diferentes y cada vez se identifican más. Desde el punto de vista ginecológico, los más importantes son los siguientes: el VPH 6 y 11 relacionados con patologIa benigna, VPH 16 y 18, que son los de mayor potencial oncogénico a nivel ginecológico, y VPH 31, y 35, de riesgo oncogénico intermedio. En este punto, el advenimiento de la PCR (polymerase chain reactiori) ha supuesto un gran avance en la investigación del VPH. b) El modelo experimental desarrollado por Kreider nos proporciona el lazo ñltimo entre VPH y neoplasia genital, superando muchos de los problemas de la investigación sobre los VPH (36, 37, 38). Este autor infecta pequeños fragmentos de tejidos, obtenidos mediante cirugIa o autopsia, con una suspensión de viriones de VPH 11, y los trasplanta bajo la cápsula renal de ratones desnudos (genéticamente atónicos). El examen macro y microscópico a los tres meses demuestra la existencia de lesiones condilomatosas en el tejido trasplantado. Se trata asI de un sistema humano, ya que se emplean tejidos humanos y papilomavirus humanos, desempeñando los ratones el papel de simples «incubadoras». No se detectaron transformaciones malignas, lo que es fácil de comprender, ya que el VPH 11 utilizado es de bajo riesgo oncogénico. c) Inmortalización de queratinocitos humanos. Los queratinocitos, obtenidos primariamente del prepucio, tienen una vida muy corta en cultivo. Sin embargo, esta vida media se prolonga, e incluso inmortaliza, cuando al cultivo se añade VPH 16-18. Esto también se comprobó con queratinocitos de otras zonas del organismo (mama, vulva, etc.) y de fibroblastos humanos (53, 55). d) Evidencia de la interacción entre VPH y tanto oncogenes como genes supresores tumorales, que ha sugerido diferentes vIas por las que puede demostrarse el potencial oncogénico del virus en células cervicales (43, 54). LUGAR DE ACCION DEL VPH COMO POSIBLE FACTOR ETIOLOGICO DE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DEL TRACTO GENITAL FEMENINO Es hoy reconocido que el VPH actña como agente etiológico de las neoplasias intraepiteliales, e invasivas, de tracto genital femenino, en toda su extensión. Sin embargo, la acción potencialmente oncogénica es unas 1.000 veces superior en cuello que en vagina, vulva o periné.

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La zona de transformación parece particularente susceptible. La célula subcolumnar o de reserva o la célula metaplásica parecen ser el blanco de la infección, porque se encuentran en proliferación activa y expuesta al virus. La célula de reserva es un precursor tanto de las células glandulares endocervicales como de las células planas. Puede encontrarse ADN de VPH en células glandulares endocervicales y en células escamosas. Y no sólo eso, sino que además se encuentra ADN de VPH en adenocarcinomas y carcinomas escamosas del cuello uterino (74, 84). Es posible que la célula de reserva infectada sea precursora de todos los tipos de cáncer cervical (75). La gran mayorIa de los C1N ocurren en la zona de transformación, aunque un 3 por 100 de los casos pueden aparecer en el epitelio escamoso original del ectocérvix o en epitelio glandular del endocérvix (adenocarcinoma in situ, A1S) (73). EVOLUCION DE LAS LESIONES Y PELIGRO DE NEOPLASIAS. COFACTORES Las formas clInicas macroscópicas de las lesiones por VPH suelen ser causadas por los subtipos 6 y 11, aunque en el 10 por 100 de los casos se descubre el VPH 16 solo o asociado al 6 y 11. Suelen ser benignos, pero en el 20 por 100 de los casos se asocian a C1N. Por ello será siempre precisa la práctica de la colposcopia y la biopsia. Reid, en 1984, afirma categóricamente que las lesiones subclInicas de VPH representan la lesión cervical más temprana del carcinoma invasor (57). Mitchel (45) señala que las mujeres con citologIas coilocIticas en un frotis cervical tienen un riesgo aumentado de C1N 111 y carcinoma invasor. Estos estudios son retrospectivos, pero estudios prospectivos de seguimiento han indicado que aproximadamente 1/3 de las mujeres con lesiones leves evolucionarán a C1N 111, 1/3 regresarán y ann 1/3 perma- necerán inalteradas durante muchos años. 1gualmente parece que tan sólo un 25 por 100 de los casos de C1N 111 progresarán a cáncer invasor si no se tratan (45) . Evans y Monaghan‟2” demostraron una progresión a C1N 11-111 en el 16 por 100 de las infecciones subclInicas en un periodo de 12 meses (diagnóstico histológico). Champion encuentra un 26 por 100 de mujeres con atipia cervical leve por citologIa y colposcopia que desarrollaron un C1N 111 en 2 años (9). En el 85 por 100 de las mujeres en las que las lesiones evolucionaron rápidamente, el subtipo viral responsable era el 16. Más ann, la regresión espontánea fue del 11 por 100. Pero incluso las mujeres en las que la lesión remitió tenIan un alto riesgo de futuras recurrencias. El estudio de la ploidIa por citometrIa de flujo supuso un factor de importante valor predictivo de la evolución de la lesión. En relación con la inmunidad, la infección por VPH altera este mecanismo. Los macrófagos emigran como formando una primera lInea de defensa, y aumentan en el estroma. Sin embargo, su densidad está disminuida, manifestando una disminución de la inmunidad celular (79). La infección latente implica, en sentido estricto, la presencia de ADN de VPH en células y/o tejidos morfológicamente normales. AsI, se ha podido descubrir ADN del VPH 16 en el 17 por 100 de una población aleatoria normal, en un 27 por 100 de gestantes, en el 48 por 100 de los pacientes de centros de ETS (el 25 por 100 VPH16) (10).

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Ante la aparición del ADN viral en pacientes asintomáticos cabrIa preguntarse lo siguiente: — ,El virus no tiene que ver con el CiN? — ,Son mujeres de riesgo para desarrollar un CiN? Esto y la presencia de ADN viral en biopsias de CiN y cáncer podrIa explicarse por cierta afinidad del VPH, debido a una casualidad y no a una causalidad. No obstante hay pruebas adicionales de que ciertos VPH tienen un efecto causal en el desarrollo tumoral y no son como parásitos indiferentes (27): — Se encuentran genomas de VPH en tumores primarios, metastásicos y lIneas celulares a partir de biopsias. — El ADN viral se transcribe de forma activa dentro de las células tumorales. — El ADN del VPH se replica en lesiones benignas, detectándose extracromosómicamente. En las células cancerosas se integra en el ADN. Hay una serie de hechos que demuestran la necesidad de cofactores, demostrando que el VPH es imprescindible pero no suficiente para desarrollar el mecanismo oncogénico, como el hecho de que el intervalo entre infección primaria con VPH genital y aparición tumoral es de años, incluso décadas. Por otro lado, la prevalencia de la infección genital por VPH es del 10-20 por 100, mientras que el riesgo de carcinoma cervical es tan sólo del 1 por 100, lo que también sugiere la necesidad de cofactores. Además, los tumores malignos son monoclonales, por lo que sólo una célula VPH positiva es la que va a escapar, con la colaboración de los cofactores, del control de crecimiento celular normal. Entre estos cofactores cabrIan destacar: tabaco, otros virus (HSV-ii, ViH), otras ETS, estado hormonal alterado, estados de inmunosupresión, etc. FACTORES INMUNOLOGICOS Existen datos fehacientes que ponen de manifiesto la importancia de la deficiencia inmunológica, tanto espontánea como adquirida, en la oncogénesis del cuello uterino. Las pacientes que han sufrido algnn tipo de trasplante (renal el más frecuente) y, por ello, sometidas a tratamiento de inmunosupresión, asI como las que se encuentran en tratamiento quimioterápico por neoplasias de diverso origen, conllevan mayor riesgo de carcinoma cervical uterino que la población general. En un trabajo, comparando pacientes inmunológicamente competentes con inmunodeficientes sometidas a trasplante renal, se comprueba cómo las inmunológicamente deficientes presentan un riesgo 9 veces mayor para el carcinoma cervical y de 17 veces mayor para la infección por VPH que las inmunocompetentes (30). También se ha objetivado cómo la progresión del CiN es más rápida en pacientes inmunodeprimidas que en pacientes inmunológicamente normales (7 1 ) . Se ha comprobado una disminución cuantitativa de células de Langerhans en los preparados histopatológicos de tejidos infectados por VPH y CiN (2, 32). Como es sabido, las células de Langerhans forman parte del sistema inmunitario mediado por células y su disminución podrIa ser uno de los mecanismos por el cual el virus podrIa favorecer el mecanismo de la oncogénesis (79).

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EL UTERO

Aunque el virus ViH podrIa actuar por este mecanismo, asI como por inmunodeficiencia general, parecen existir mecanismos de interacción directa ViH-VPH, fundamentalmente por el posible papel regulador del ViH tat-1, que parece poder modular la expresión de los genes del VPH, conduciendo a una mayor capacidad de éstos para la transformación maligna ( 81) . TABACO En 1977 se señaló la posibilidad de que el humo del cigarrillo se relacionara con el carcinoma cervical uterino, basándose en el hecho de que el carcionoma espinocelular es el carcinoma más frecuente en el cuello uterino y que el tabaco se encontraba Intimamente relacionado con el cáncer espinocelular de la laringe y pulmón (85, 86). Brinton (7) demostró que las mujeres fumadoras y portadoras de infección por VPH tienen mayor riesgo de desarrollar carcinoma cervical que las igualmente infectadas pero no fumadoras. Los mecanismos de acción de este cofactor podrIan ser: a) Puede aislarse nicotina y cotinina del moco cervical de mujeres fumadoras y, por ello, el cuello uterino puede estar sometido a las acciones mutagénicas y carcinogénicas del tabaco (31, 67). b) En fumadoras se encuentra una disminución de células de Langerhans, tanto en el epitelio cervical normal como en el infectado por VPH y en el que se encuentra asociación VPH-CiN, si bien no se sabe cuál es el componente del tabaco que produce dicho efecto (32, 42). SI se conoce que, experimentalmente, la aplicación sobre la piel de dimetilbenzantraceno ocasiona una disminución de las mencionadas células (47). FACTORES HORMONALES La relación entre anticonceptivos orales y neoplasia cervical ha sido objeto de muchos estudios con resultados controvertidos. La discrepancia puede ser debido en gran medida a que el uso de los CO está relacionado con comportamientos o factores sexuales de riesgo que puede inducir a sesgos en los distintos estudios (86). Se ha posido comprobar que los condilomas genitales experimentan un gran crecimiento durante la gestación. Schneider ha demostrado en un 28 por 100 de gestantes la presencia de ADN de VPH por estudio citológico y en el 12,5 por 100 en no gestantes (69). Por otro lado, parece demostrado que los esteroides aumentan la replicación viral en cultivos 150‟51‟62‟. Además se obtuvo transformación maligna de una lInea celular, la BRK (Baby ral kydney), mediante la transfección de ADN de VPH-16 y oncogén ras en presencia de dexametasona. Esto no sucede cuando no se administra dexametasona o cuando se sustituye el VPH 16 por VPH 11. La lInea celular BRK infectada con VPH 16 y oncogénas, cultivada en presencia de progesterona o norgestrel sufre también transformación maligna, comprobándose la integración del VPH en el genoma celular. La inyección subdérmica de estas células transformadas en ratas (5 millones de células) provoca la aparición de neoplasia en todos los casos, lo que no sucede cuando las células son incubadas en presencia de estradiol. Los contraceptivos orales disminuyen la respuesta inmunológica al VPH.

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OTROS CONTRACEPTIVOS Se observa una menor incidencia de neoplasia cervical entre usuarias de diafragma (0,17 por 1.000 mujeres año) que entre portadoras de DiU (0,87) y de pildora (0,95). Los métodos de barrera disminuyen significativamente el riesgo, sobre todo la esponja, espermicidas y preservativos. Esto es interesante por el posible efecto viricida de los espermicidas (51). FACTORES DIETETICOS Parece comprobarse un cierto efecto protector con las dietas ricas en vegetales y/o beta carotenos. Parece demostrado que la vitamina A ejerce un efecto protector frente al VPH como inductor del CiN. Esta vitamina induce la diferenciación de las capas medias de los epitelios escamosos, facilitando la formación de puentes intercelulares. Romney (64) observa una disminución de retinol y de la proteIna transportadora del ácido retinoico en las piezas de biopsia de mujeres con lesiones displasicas de cuello. igualmente, Orr (48) demostró una disminución significativa de beta-caroteno sérico en pacientes con carcinoma de cérvix. CERVICITIS. CERVICO-VAGINITIS Las infecciones cervicales pueden hacer que el epitelio cervical sea más frágil y se facilite la penetración viral. Además la cervicitis crónica supone un factor inmunosupresivo local (46). MECANISMOS MOLECULARES DE LA ONCOGENESIS POR VPH El paso inicial para la comprensión de la oncogénesis por el VPH fue la detección de las actividades transformadoras e inmortalizadoras tras la introducción de ADN viral en cultivos celulares, indicando que los virus podrIan codificar proteInas responsables de la transformación maligna. Los estudios de la transformación inducida por el virus se centraron en la expresión del gen E7, aunque estudios más recientes han mostrado también actividad algo menor del gen E6 y E5. Se ha podido demostrar una actividad inmortalizadora y transformadora in vitro, tanto con células de roedores como con células humanas, mucho menor para los E6 y E7 derivados de los VPH de bajo riesgo (VPH 6 y VPH 11) frente a los de alto riesgo (VPH 16 y VPH 18). Todos los VPH pueden tener esta capacidad, pero la eficacia transformadora de los de alto riesgo es mucho mayor. Una vez el virus alcanza la célula huésped puede permanecer como ADN en forma episómica, lo que supondrIa una infección latente o aparición de lesiones benignas. En otras ocasiones se produce la integración del ADN viral en los cromosomas huésped, lo que supone el primer paso en el proceso de transformación celular. La integración del ADN viral a los cromosomas de la célula huésped parece un requisito indispensable para la transformación maligna (46, 52, 17), si bien algunos casos de carcinomas de cuello presentan ADN en forma episómica.

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Se ha estudiado la integración del ADN viral en lIneas celulares procedentes de carcinomas de cérvix, como la He-La o la C4-1. El ADN detectado es del VPH 18 y se integra en las proximidades del locus de c-myc del cromosoma 8 (5). En otras publicaciones se ha podido demostrar también esta integración en puntos cercanos a oncogenes celulares, como el c-myc y n-myc (11, 14, 19). No obstante, en otras muestras de biopsias de cánceres cervicales se ha podido demostrar la integración en puntos muy dispares. Es decir, el punto concreto donde se produce la integración no parecer ser especIfico y siempre el mismo; no hay un punto comñn para la integración viral en el cromosoma huésped. Previamente a la integración se produce la apertura de las cadenas de ADN viral, que hasta ahora está en forma de episoma. Esta apertura se produce siempre a nivel de los fragmentos E1 y E2, pudiendo perderse en el proceso algunos fragmentos de E2 y E5, pero nunca de E6/E7, que son los verdaderamente necesarios para la transformación celular ( l l ) . El resultado final de la integración es el cambio permanente en el genoma de la célula infectada, cambio que se transmite a toda su progenie celular. La integración cercana a los protooncogenes celulares es uno de los mecanismos por los que potencialmente se puede producir la sobreexpresión/activación interrumpiendo las secuencias reguladoras normales de los genes. Aunque el punto de integración en el cromosoma huésped es variable, en el genoma viral el punto donde se rompe el ADN durante la integración es prácticamente constante. En casi todos los casos, la integración viral interrumpe el gen E1 y/o E2, los cuales están cerca de E6 y E7, que permanecen intactos. Los diferentes estudios experimentales sugieren que la integración puede servir para liberar a E6 y E7 de la regulación normal que sobre ellos ejerce E2 en la transcripción. Esta desregulación puede ser crItica en el comportamiento biológico de los tipos de alto riesgo (l, 11, l3) . La expresión de los genes E6 y E7 se ha observado en todas las biopsias de carcinoma cervical cuidadosamente estudiadas, asI como la persistencia de la positividad de ADN de VPH. Lo mismo ocurre para las lIneas celulares derivadas del carcinoma de cérvix. En vista del elevado porcentaje de biopsias de carcinoma de cérvix conteniendo ADN de VPH (90 por 100), la regular expresión de los genes E6 y E7 en estos tumores apunta hacia una función esencial de los derivados proteicos para la proliferación de estas células cancerosas.

Figura 16.4. Organizacion genomica del papilomavirus subtipo 16.

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El apoyo para esta afirmación se basa en experimentos que revelan las funciones inmortalizadoras, inicialmente por la adición de ADN de VPH16 y posteriormente de los genes E6/E7 de VPH 16 y 18. Los estudios iniciales lo fueron en queratinocitos de prepucio y cérvix; más tarde, sin embargo, la inmortalización fue también confirmada en células epiteliales de la mama, células bronquiales y células derivadas de la mucosa oral y nasal, asI como en otros tipos celulares. Estas células inmortalizadas pasan pronto a ser aneuploides o pseudodiploides, una observación hecha también en lesiones iniciales premalignas que contienen VPH 16 o 18, en contraste con lesiones que contienen VPH 6-11 (1, 13), En cultivos organotIpicos de queratinocitos inmortalizados por los genes E6/E7 se revelan caracterIsticas de crecimiento similares a las neoplasias intraepiteliales, virtualmente indistinguibles de las encontradas en las displasias cervicales. Es interesante resaltar que la inmortalización de queratinocitos humanos sólo se ha conseguido con tipos VPH que se encuentran habitualmente en el cáncer de cérvix, pero no son los que se encuentran en las verrugas genitales (VPH 6 y 11) y que raramente se convierten en tumores malignos. Los primeros son considerados como de alto riesgo y los ñltimos de bajo riesgo. Cultivos a largo plazo de células inmortalizadas con VPH 16 y 18 que inicialmente no son oncogénicos cuando son probados en animales inmunoincompetentes conducen de forma espontánea a la aparición de sublIneas malignas. Esto nos indica el potencial oncogénico de estos virus, y más en concreto de los genes E6/E7, los cuales se expresan de manera uniforme en todos las lIneas inmortalizadas. Sin embargo, esto muestra, en suma, que la expresión de estos ñltimos genes per se no es suficiente para el desarrollo de un fenotipo maligno. El papel de los genes E6/E7 como oncogenes puede ser inequIvocamente establecido en ratones transgénicos. La introducción de genes E6/E7 procedentes de VPH 16-18 bajo el control de la región reguladora (URR) del VPH no conduce a una expresión transgénica significativa y a cambios patológicos. Esto puede subrayar la considerable especificidad de especie de estos virus. El uso de promotores heterólogos tipo especIficos, sin embargo, da lugar a la formación de tumores en el órgano diana respectivo después de variables periodos de latencia, generalmente 3-8 meses, con altos niveles de expresión de los genes E6/E7 (1, l3). Se ha podido demostrar que los productos de E7 pueden inmortalizar células en cultivos. Aunque estas células no demuestran transformación morfológica, ésta se puede lograr por la adición del oncogén ras (77). La capacidad de E7 y ras para cooperar en la transformación celular es una observación importante. Cuando estas células inmortalizadas por E7 y tratadas con ras se inyectan a ratones desnudos, se producen carcinomas escamosos. La capacidad de inmortalización se ha podido observar con el VPH 16 y VPH 18, pero no con el VPH 6 (1, 11). Por otro lado, se ha podido identificar una actividad de E7 que podrIa ser importante en la regulación del ciclo celular. E7 se asocia a una actividad quinasa ciclindependiente por unión a la ciclina-A y cdk2 (80), lo que puede alterar la regulación que ejercen estas quinasas en el ciclo celular. Al estudiar la capacidad oncogénica del VPH se ha estudiado ampliamente la acción de los genes supresores tumorales, el gen de retinoblastoma (Rb1) y el de p53. La proteIna del retinoblastoma Rb actña como inhibidora del ciclo celular porque inhibe factores transcripcionales claves en la expresión de genes implicados en el paso GO/G1 a S (Myc, Myb). La p53 inhibe el ciclo celular por activación de un inhibidor de las CDK (p21).

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Con respecto al retinoblastoma, se ha comprobado que con sólo gen Rb intacto es protector frente al desarrollo tumoral; es decir, para sufrir una pérdida de su función requiere una mutación en sus dos alelos (41). Los productos de estos genes previenen o retrasan el ciclo de división celular, actuando como inhibidores o controladores negativos del crecimiento celular. La pérdida de la acción suprema de Rb se ve compensada habitualmente por la actividad de otro gen supresor, el gen codificador de la p53, mecanismo que sirve de protección frente al crecimiento neoplásico. AsI, cuando se pierde la acción supresora de la Rb, se produce una alteración en la regulación del ciclo celular, pero ésta se ve compensada por un aumento de la acción p53 que conduce a una eliminación eficaz por apoptosis de las células con crecimiento desordenado (83) (Fig. 16.5). Como comentábamos previamente, el E7 puede formar complejos y, con ello, inactivar la actividad suprema tumoral del Rb y desregular el crecimiento celular en el epitelio cervical. En el caso de los cánceres inducidos por el VPH no se producirIa una mutación del gen Rb, en sI, como en la mayorIa de los portadores de tumores por alteraciones en Rbi, sino que lo que se produce es una inactivación de Rb por la interacción con la proteIna codificada por E7 (11). La oncoproteIna de E6 tiene capacidad de unirse a p53, pero tan sólo en caso de tratarse de un VPH con capacidad oncogénica. Esta unión podrIa inactivar la acción antioncogénica de la p53 y canalizar asI el potencial oncogénico de los VPH. Como dijimos previamente, la vida media del p53 está acortada cuando se une a E6, mientras que otras proteInas de virus tumorales alargan su vida media. Como se ha mencionado, la E7 altera la función de Rb, que suele compensarse por la acción de p53, pero si la p53 se bloquea por la formación de complejos con E6, no puede corregir el

Figura 16.5. Papel de los genes supresores tumorales en el ciclo celular (White, 1992)

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defecto del control celular por inactivación de Rb y permite la proliferación celular de forma no controlada (94). Como resumen, de los datos que se tienen hasta hoy, la oncogénesis por el VPH se centrarIa en los siguientes puntos (Fig. 16.6): 1. integración celular del ADN del VPH, bien en forma episómica en las lesiones benignas o en infecciones latentes, bien seguido del punto siguiente. 2. integración del virus en E2 en el cromosoma huésped, en un punto variable de éste y perdiendo la capacidad represora de E2 sobre E6 y E7 en la transcripciones. 3. E6 se une a p53, perdiéndose la capacidad supresora tumoral de esta proteIna y coopera con E7. 4. E7 se une con Rb, con lo que también se pierde la capacidad supresora tumoral. 5. Los puntos 3 y 4 interfieren negativamente con la replicación del ADN en la célula huésped, dando lugar a una aneuploidia, que se transmitirá a toda la progenie celular. 6. Alteraciones del crecimiento celular, expansión clonal y crecimiento incontrolado celular. En resumen, el estudio de la patogénesis molecular de los tumores ginecológicos está siendo posible gracias a la introducción de las técnicas de biologIa molecular recientemente adquiridas. Hemos podido comprobar, por los diferentes estudios de experimentación presentados, cómo los VPH con potencial oncogénico, siempre en presencia de cofactores, y en circunstancias biológicas adecuadas, pueden determinar el proceso de transformación celular que dé lugar a las lesiones preinvasoras e invasoras.

Figura 16.6. Papel de los genes supresores tumorales en el ciclo celular (White, 1992).

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TRATAMIENTO El mejor tratamiento es sin duda el que se hace precozmente, tras un diagnóstico rápido y con seguimiento hasta la curación total. El tratamiento de las lesiones por el VPH presenta dificultades de protocolización debido a: — Su carácter transmisible. — La diversidad de sus lesiones. — Su multifocalidad, ya que son lesiones que pueden aparecer por todo el tracto genital inferior. — Los factores favorecedores. — La inespecificidad de las conductas antivirales. — La dificultad de diagnóstico de su curación. Dentro de estas dificultades y para hacer el mejor tratamiento posible hay que tener en cuenta los siguientes principios: a) Establecimiento correcto del diagnóstico: citologIa, colposcopia, biopsia y, en segñn los casos, hibridación o PCR. b) Precisar la extensión de la enfermedad: colposcopia con ácido cético al 5 por 100 de cuello, vagina, vulva y periné dada la frecuente asociación multicéntrica de la infección. c) Tratar o eliminar los problemas asociados: — Otras posibles ETS. — Diabetes. — Enfermedades inmunitarias. — Estrés, drogas, etc. d) Estudio y tratamiento del compañero sexual. e) Seleccionar el tratamiento más adecuado en cada caso. f) En casos concretos, seleccionados, observación y control.

Métodos de tratamiento El tratamiento más adecuado en la patologIa cervical se realiza con: a) Crioterapia. Es un buen método que no requiere anestesia, pero tiene el inconveniente de que tiene poco control sobre la profundidad de destrucción. No debe utilizarse en los CiN iii ni en lesiones extensas. b) Asa diatérmica. Es el ñltimo de los métodos adquiridos para el tratamiento de esta patologIa. Consiste en una corrientes alterna que pasa a través de esta patologIa. Consiste en una corriente alterna que pasa a través de un electrodo de corriente monopolar en forma de asa, para cortar y coagular simultáneamente. Se produce un aumento de la temperatura celular. El procedimiento puede realizarse en una o dos fases. Con la primera y un asa de diámetro mayor, se reseca toda la zona de transformación. Posteriormente, si se precisa, con otra asa de menor diámetro, se extirpan zonas más altas del canal cervical (conización). La tasa de éxitos es similar al láser, si bien es una técnica de menor

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Figura 16.7. Tasa de recurrencias con asa diatérmica.

versatilidad que no nos permite el tratamiento simultáneo de lesiones vulvovaginales ni perineales. En la Figura 16.7 se muestran nuestros resultados. c) Laser de C02. Es un método eficaz que, sin embargo, requiere aprendizaje y experiencia en su utilización. Su versatilidad hace que puedan tratarse en el mismo acto quirñrgico todas las lesiones producidas por el VPH. Se realiza bajo control colposcópico, lo que le da una gran precisión en la destrucción o extirpación de las lesiones. Su mecanismo de acción consiste en que la energIa láser es absorbida por el agua, provocando la destrucción celular con producción de calor y humo. La conductividad del calor y el daño térmico se incrementan con el tiempo de exposición, por lo que es necesario trabajar con máximas potencias y mInimo tiempo de exposición. Debe utilizarse la máxima potencia que el cirujano sea capaz de controlar. El láser puede utilizarse como elemento ablativo o destructivo, con punto desenfocado (vaporización), o como de excisión para extirpación, con punto enfocado, concentrando la máxima potencia en un punto pequeño (conización). Con cualquiera de los dos sistemas, los resultados cosméticos y funcionales son excelentes, sin interferencia con la sexualidad ni con la fertilidad (Vidart). Nuestros resultados se reflejan en las Figuras 16.8 y 16.9.

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Figura 16.8. Recurrencias despu茅s de vaporizaci贸n cervical con laser.

Figura 16.9. Recurrencias despu茅s de la conizaci贸n con laser.

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17 Diagnostico precoz del carcinoma cervical uterino M. Escudero Fernández, M. A. Herraiz y F. J Guadalix Neoplasia cervical intraepitelial. Diagnostico precoz. CitologIa. Cuadro citologico del CIN. Colposcopia. Biopsia. Microcolpohisteroscopia. CervicografIa. Tipificacion viral.

En los ñltimos años estamos observando importantes cambios en la clasificación, etiolologIa y tratamiento de las lesiones premalignas del cuello uterino. Desde la llegada hace mas de una década de las pruebas de detección del ADN viral, asI como el mejor conocimiento de la biologIa celular, estos cambios se han intensificado, comprendiendo mejor la historia natural de estas lesiones, aunque añn quedan muchos puntos por descubrir. Hay una serie de hechos que condicionan el diagnóstico del cancer cervical, y de ellos el mas importante es la detección precoz de las lesiones precursoras a las que nos vamos a referir expresamente. Es indudable que habra un mejor resultado terapéutico cuanto mas precoz sea el diagnóstico, como ocurre en la mayorIa de las neoplasias. En lo que se refiere al cancer de cérvix hoy podemos conseguir el 100 por 100 de curaciones en el carcinoma in situ, el 80 por 100 en estadio I, el 60 por 100 en estadio II, el 30-40 por 100 en estadio III y tasas mInimas en estadio IV. Dado que el cancer cervical es asintomatico en estadios precoces, el diagnóstico en esta fase se ha de hacer mediante examenes periódicos a toda la población femenina con riesgo, que la constituyen todas las mujeres con relaciones sexuales. Si hacemos un diagnóstico precoz eficaz disminuiremos la incidencia de cancer cervical invasivo disminuyendo la mortalidad. Por otro lado, desde un punto de vista sanitario, en una población cualquiera, es mas caro el tratamiento de los canceres de cuello avanzados que montar un correcto diagnóstico precoz. NEOPLASIA CERVICAL INTRAEPITELIAL Hasta el primer Congreso Internacional de CitologIa celebrado en Viena en 1961, las terminologIas empleadas para designar las lesiones precancerosas del cérvix fueron muy variadas. A partir de entonces se definieron los términos de displasia y carcinoma in situ. Como displasia se entendIa: «todo epitelio escamoso situado sobre la superficie o en las glandulas que muestra alteraciones en la diferenciación sin 269

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alcanzar el grado de perturbación que caracteriza al carcinoma in sita». Como carcinoma in situ se entendIa: <aquellos casos en los que no hay invasión y que muestran un epitelio en la superficie en el que no existen signos de diferenciación. El epitelio señalado puede extenderse a las glándulas subyacentes. Las células de las capas más superficiales pueden mostrar un ligero aplanamiento> (35, 36, 37, 38). En 1967 Richart introdujo el concepto de neoplasia cervical intraepitelial (CiN), concepto de unidad / continuidad de las lesiones cervicales preneoplásicas. Anula el dualismo displasia / carcinoma in situ, considerando a todas estas lesiones como un fenómeno unitario y continuo. Definió el CiN como <un espectro de epitelios escamosos anormales que comprende desde los epitelios con alteraciones discretas de la diferenciación y maduración, hasta epitelios con ausencia total de diferenciación, situados en la superficie o rellenando las glándulas, pero sin invasión>. Este nuevo concepto de CiN conlleva diferencias con las denominaciones anteriores, ya que las displasias y el carcinoma in situ constituyen dos estadios evolutivos de la misma entidad, siendo sus diferencias cuantitativas más que cualitativas. Se introduce asI el concepto de progresión. Las clasificó en tres grados: CiN i, CiN ii y CiN iii. Esta terminologIa tuvo muchas crIticas, ya que lesiones como CiN i fueron sobretratadas. Por este motivo Richart en 1990 ha traslado la clasificación citológica del <<ethesda system> a la histológica, distinguiendo dos tipos de lesiones: a) lesiones intraepiteliales de bajo grado (CiN i e infección por HPV) y b) lesiones intraepiteliales de alto grado (CiN ii y CiN iii). Esta ñltima clasificación es adoptada en la actualidad por gran nñmero de patólogos. Esta nueva terminologIa eliminará tanto los sub como los sobretratamientos y valorará de forma más <biológica> estas lesiones.

DIAGNOSTICO PRECOZ Al ser el CiN una enfermedad asintomática donde el aspecto macroscópico del cérvix es totalmente inespecIfico, es sólo a través de algunas pruebas, como la citologIa, colposcopia o biopsia entre otras, como puede llegar a realizarse el diagnóstico correcto. Es esta enfermedad una de las que puede enmarcarse dentro de los principios generales del diagnóstico precoz. La puesta en marcha de un plan para detectarla implica el realizar un correcto diagnóstico y tratamiento de los estadios preinvasivos (prevención secundaria), es decir, cuando la enfermedad está en su periodo de promoción (proliferación celular que añn es capaz de regresar espontáneamente). La eficacia del plan de detección y prevención de esta enfermedad dependerá de los factores siguientes: 1. La caracterlsticas de la lesión. Son lesiones de una evolución lo suficientemente prolongada como para permitir su diagnóstico y tratamiento no sólo en una detección sino también en sucesivas revisiones (Lutra, Koutsky) (29, 27). 2. La técnica empleada en el screening. En este sentido es la citologIa exfoliativa del cuello uterino la técnica diagnóstica precoz que cumple todos los requisitos (coste bajo, sencillez, ausencia de riesgo, sensibilidad y especificidad). Por otra parte la colposcopia y biopsia dirigida complementan la eficacia en el diagnóstico precoz.

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3. El grupo de población al que se aplica la técnica de diagnóstico precoz. La población puede dividirse de riesgo bajo y sin riesgo. Este ñltimo grupo quedarIa fuera del programa de detección y al grupo de alto riesgo se le aplicarIan las pruebas con mayor intensidad que al resto de los grupos. Consideramos pacientes sin riesgo a las que no han tenido relaciones sexuales o han sido histerectomizadas por causas benignas, y de alto riesgo a las que han tenido relaciones sexuales tempranas, promiscuidad, enfermedades de transmisión sexual, historia de citologIas anteriores con atipias no confirmadas histológicamente o aquellas que han sido tratadas de un CiN y deseen controlarse. 4. Condiciones para aplicar la técnica de diagnóstico precoz. Dependerá de las condiciones de la paciente, el instrumental empleado, el laboratorio, el personal que efectña la técnica y los conocimientos para aplicar la terapéutica adecuada. 5. Valoración de los resultados obtenidos. Para ello analizaremos los falsos positivos y los falsos negativos, es decir el control de calidad. La sintomatologIa del CiN es inexistente; por ello no se observan signos de alarma ni signos clInicos. La leucorrea y la coitorragia son sIntomas propios de la colpitis que con relativa frecuencia acompaña al CiN y ésta serIa la ñnica semiologIa que en algunas ocasiones pudiera observarse. Tampoco la visión con espéculo puede diagnosticar la lesión en el exocérvix. En la actualidad disponemos de tres métodos diagnósticos de eficacia reconocida para detectar el CiN: la citologla vaginal, la colposcopia y la biopsia. Otros como la colpomicrohisteroscopia, la cervicografIa y la tipificación viral también se pueden poner a contribución y nos referiremos a ellos. CITOLOGIA En la ñltimas décadas la incidencia del carcinoma cervical ha disminuido enormemente en los paIses desarrollados. Un factor fundamental ha sido el uso generalizado de la detección selectiva citológica (frotis de Papanicolao) que ha logrado reducir la frecuencia del carcinoma cervical invasivo del primer lugar de entre los carcinomas del tracto genital en la década de los cincuenta hasta el tercer puesto actual, por detrás de los carcinomas de endometrio y ovario. Probablemente a este cambio han contribuido técnicas diagnósticas como la colposcopia, asI como la eficacia del tratamiento ambulatorio de las lesiones premalignas de cuello. No obstante, el carcinoma cervical invasivo continña existiendo y a menudo se diagnostica en fases avanzadas, y ello es debido en gran medida a que muchos sectores de nuestra población, sobre todo en zonas rurales deprimidas, no participan de los estudios de detección selectiva. Además, desafortunadamente, algunas mujeres sufren carcinoma cervical invasivo a pesar de las técnicas de detección; probablemente algunos de estos casos se deben a neoplasias de desarrollo especialmente rápido, que no son detectadas a pesar de realizar frotis citológicos anuales de forma regular (Anderson y (1,24,25) Herbst) . Como hemos dicho, la citologIa exfoliativa cumple los requisitos para el diagnóstico precoz del cáncer y de las lesiones precancerosas de alto grado; sin embargo, como veremos más adelante, las cifras de sensibilidad son bajas en la detección de las lesiones de bajo grado.

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La especificidad de la citologIa cervical-endocervical se refiere a la capacidad de la prueba para identificar individuos sanos en la población estudiada y expresarse como proporción (porcentaje de gente sana que cuando se somete a estudios tiene resultados negativos). La especificidad de la citologIa-cérvico vaginal es de casi el 99,8 por 100, lo que sugiere que en menos del 0,2 por 100 la prueba da un informe falso positivo. La sensibilidad de la citologIa cervical-endocervical es de casi el 85 por 100, lo que sugiere que el 15 por 100 de las mujeres objeto de estudio con citologIa son interpretadas como normales y de hecho tienen CiN. Esto representa los errores <falsos negativos>. Los falsos negativos de la citologIa disminuyen al aumentar la intensidad de las alteraciones epiteliales (González Merlo) (19). Esta gran variabilidad depende de tres factores fundamentales: Walton, Wilkinson y Depalo) (l3, 46, 47). a) Factores dependientes del extendido y la toma. b) Factores dependientes del diagnóstico. c) Factores dependientes de la naturaleza de la lesión.

A) Diagnôseico cieolôgico cérvico-vaginal <<BethBsda SyseB>> En 1988, en The National Cáncer institute de <ethesda una reunión de expertos en patologIa cervical aprobó una clasificación de citologIa vaginal denominada <<ethesda System> (32, 45). Esta es una clasificación descriptiva de la citologIa cérvico-vaginal, cuyos objetivos fueron: 1) Eliminar las clases i-V de Papanicolao porque no guardaban una relación Intima con el diagnóstico histopatológico. 2) incluir una indicación de la muestra para lograr una interpretación precisa. La clasificación fue la siguiente: i. Informe de adecuación A. Satisfactorio. <. Subóptimo (LOT). C. No satisfactorio. ii. Diagnóstico descriptivo A. infección. <. inflamación. C. Miscelánea. iii. Anomallas de células epiteliales A. Células escamosas 1. Células escamosas atIpicas de significado incierto (CEASi). 2. Lesión escamosa intraepitelial (SiL). — De bajo grado: CiN i, VPH. — De alto grado: CiN ii-iii. 3. Carcinoma escamoso celular. <. Células glandulares: endometriales o endocervicales 1. Presentes/ausentes.

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2. AtIpicas. 3. Carcinoma (adenocarcinoma). La verdadera innovación del <ethesda System en considerar como lesiones intraepiteliales escamosas (SiL i) de bajo grado ya sea a las alteraciones celulares debidas al virus del papiloma como a la displasia leve/CiN i, y unificar con el término de lesiones epiteliales escamosas de alto grado SiL ii, a la displasia moderada/ CiN ii, a la displasia grave/ CiN iii y al carcinoma in situ. Se destacan tres aspectos interesantes para el ginecólogo: 1. El apartado de subóptimo (LOT) en el que se da mucha importancia a la falta de células endocervicales en premenopáusicas. 2. La nueva terminologIa describe cambios en las células del epitelio plano poliestratificado: SiL de alto y bajo grado. 3. El apartado que describe <Células escamosas atIpicas de significado incierto> (CEASi), para describir células escamosas que desde el punto de vista citológico no parecen normales, pero que no son lo suficientemente atIpicas como para justificar el diagnóstico de neoplasia intraepitelial y se recomienda seguimiento o ulteriores estudios. La designación LOT genera incertidumbre en el clInico, porque no sabe si es necesario atender de nuevo a la mujer para repetir el frotis por el miedo de no haber detectado una lesión. Por dicho motivo muchos clInicos se oponen a la inclusión de esta categorIa LOT, y recomiendan que sea eliminada. En las lesiones CEASi, el empleo del término <atIpico> parece indicarnos que se realice un estudio más profundo con colposcopia y biopsia incluidos. Sin embargo, los frotis citológicos de estas mujeres no justifican un diagnóstico de CiN. Muchos clInicos aceptan en estas mujeres el repetir el frotis citológico a los 6 meses. También se ha sugerido sustituir el término <atIpico> por el de <células escamosas anormales no diagnósticas de neoplasia> (Herbst) (24, 25). En cuanto al tercer apartado y en opinión de Herbst, no deberIa haberse realizado la inclusión de la coilocitosis en la categorIa de lesiones <intraepiteliales> para denotar los cambios celulares propios de la infección por HPV. El peligro que tendrIa para la paciente esta nueva terminologIa es hacer un nñmero excesivo de diagnóstico y un inadecuado nñmero de tratamientos. Sin embargo, son muchos los que proponen que la coilocitosis es indiferenciable de la displasia leve y acompaña a procesos neoplásicos intraepiteliales. Por otra parte el hecho de que el <ethesda System elevara la coilocitosis al rango de lesión intraepitelial puede ocasionar un aumento en el empleo de la tipificación del ADN del HPV para valorar el peligro de la paciente, prueba cara y que posiblemente no aporte información clInicamente ñtil. La terminologIa del <ethesda fue rechazada en Canadá por una junta federal y en inglaterra por el Colegio Real de Patólogos. En la ii conferencia de <ethesda se advirtió que muchos paIses como Holanda y Alemania no se inclinarIan por la terminologIa SiL y seguirIan adoptando la terminologIa tradicional. De todos modos en muchos paIses se sigue esta clasificación e incluso se está intentando adaptar la clasificación histológica, actualmente en tres grados, CiN i, CiN ii y CiN iii, a un sistema de dos grados: lesión intraepitelial escamosa de alto o bajo grado. Esto permitirá la correlación citohistológica que simplificarIa los estudios de control de calidad de laboratorios de citopatologIa.

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La recogida del material se hace por la triple toma de White. A pesar de los resultados satisfactorios de las campañas de prevención muchas mujeres no acuden a los programas regulares de detección primaria del cáncer. Si se contara con otro métodos de muestreo celular, muchas de estas mujeres que por diversas razones no habrIan acudido podrIan ser recicladas. En este sentido es atractivo el método MY-PAP, que parece tener ventajas sobre otros dispositivos de autoaplicación para obtener muestras celulares. MY-PAP es un dispositivo que introduce 20 mi de solución salina en forma de chorro en el cérvix uterino y posteriomente recoge dicho lIquido para, tras centrifugarlo y teñirlo, interpretar sus resultados. Es un método bien tolerado por las mujeres y con muy escasos efectos secundarios. Su uso es fácil y barato. Los trabajos realizados por Given (18, 36) y Tohnson concluyen que el MY-PAP no sustituye al frotis de Papanicolao ni a la exploración ginecológica anual. Sin embargo en zonas con limitación de recursos médicos puede ser una técnica barata y de práctica fácil. <) Cuadros oreolôgicos dB la nBoplasia cBrvical ineraBpieBlial Analizaremos las células que constituyen cada cuadro citológico del CiN, haciendo hincapié fundamentalmente en el efecto citopático del HPV y su imbricación con el CiN. 1. Cuadro citologico dcl CIN I (displasia lcvc) Las células que constituyen el CiN i suelen ser de tipo superficial o intermedio, es decir, son células poligonales con abundante citoplasma. En ocasiones se observan fenómenos de paraqueratosis o hiperqueratosis por la presencia de células anucleadas o escamosas córneas y disqueratocitos. Las escamas córneas son células sin nñcleo con grandes citoplasmas eosinófilos que se presentan aisladas o formando placas. Los disqueratocitos tienen un citoplasma pequeño, denso eosinófilo, con un nñcleo opaco hipercromático e irregular que forman acñmulos tridimensionales. Estas células han sido consideradas como patognomónicas de la infección por HPV y en ellas se han demostrado antIgeno vIrico por reacción de la inmunoperosidaza (Schneider) (40, 41). Muchos autores, después de revisar su casuIstica, han llegado a la conclusión de que más del 80 por 100 de las lesiones clasificadas como displasia leve eran, en cambio, lesiones por HPV (Messing y Poulsen, etc.) (30, 34). Las alteraciones celulares producidas en el CiN i se caracterizan más por una alteración en la maduración que en la diferenciación. Los citoplasmas no muestran alteraciones muy significativas como sucede con las alteraciones por el virus del condiloma. Las células superficiales o intermedias suelen mostrar un citoplasma amplio, a veces densamente esosinófilo; los nñcleos son ñnicos o mñltiples, de forma redondeada, grandes, hipercromáticos, con membrana nuclear a veces engrosada por la presencia de cromatina marginal de contorno irregular con plegamiento hacia afuera o hacia adentro. La cromatina es finamente granular con un leve aumento que confiere hipercromasia al nñcleo. En ocasiones se encuentran cromocentros (Ferenczy) (15, l6). En muchas ocasiones el efecto citopático del virus (coilocitos, disqueratocitos) no se acompaña de otras alteraciones celulares tIpicas del CiN i, no siendo por tan-

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to difIcil el diagnóstico de infección por HPV. Sin embargo, en otras ocasiones dichas alteraciones se mezclan con las tIpicas del CiNi y fundamentalmente en lo que se refiere a las producidas en el nñcleo, lo que debe inducir al citólogo a expresar el juicio de CiN i, aun sin poder cuantificar el papel del virus en las modificaciones nucleares. Por ñltimo podemos encontrar lesiones celulares tIpicas del CiN i sin observar efecto citopático vIrico. En cualquier caso el diagnóstico citológico en el Sistema <ethesda incluye, dentro de las lesiones intraepiteliales pavimentosas SiL de bajo grado, tanto a las modificaciones celulares que sugieren infección por HPV como a la displasia leve/ CiN i. De este modo la actitud terapéutica será parecida, dado que en muchas ocasiones es muy difIcil separar un diagnóstico del otro. 2. Cuadro citologico dcl CIN II (displasia modcrada) Se caracteriza por la presencia de células de tipo superficial e intermedio asI como células parabasales discarioticas que presentan un nñcleo dos o tres veces más grande que lo normal con cromatina granular. Al igual que en el CiN i los citoplasmas pueden mostrar intensa eosinofilia. 3. Cuadro citologico dcl CIN III (displasia gravc/carcinoma in situ) Se observan alteraciones tanto de la diferenciación como de la maduración. Las células están poco diferenciadas y tienen unas dimensiones que varIan desde las de tipo parabasal a las de reserva o básales. La relación nñcleo/citoplasma está siempre a favor del nñcleo. Los citoplasmas suelen ser escasos, generalmente redondeados u ovales, de lImites poco precisos y coloración basófila. Estas células se disponen aisladas o formando placas de tipo sincitial. En otras ocasiones se las pueden ver en <hilera>, dispuestas unas detrás de las otras y distanciadas entre sI a modo de los vagones de un tren; Los nñcleos muestran una cromatina densa, groseramente granular; la membrana está notablemente engrosada y es de contorno irregular por la presencia de profundas incisiones. Es rara la multinucleación y son más frecuentes las células con nñcleos dispuestos en <grano de café>. No suelen observarse nucléolos, pero cuando existen son pequeños y sobresalientes (carcinoma in situ de células pequeñas). En todos los diagnósticos de CiN pueden observarse cambios sugerentes de infección por HPV. En general, todas las mujeres sexualmente activas deben someterse a un frotis cervical anual independientemente de la edad. Se ha observado la existencia de un importante nñmero de CiN en pacientes con edades inferiores a los 16 años. Diller (14) publicó en 1983 cifras de hasta un 7,8 por 100. Un ñnico examen citológico no descarta la existencia de atipias en el cuello uterino aunque el resultado sea negativo. Existen, como vimos anteriormente, muchas variables que ocasionan falsos negativos, pero que pueden solventarse con controles periódicos anuales, de tal modo que si la lesión no aparece en un determinado control pueda descubrirse al año siguiente (Carmichael) (8). En este sentido se ha propuesto la realización de tres controles citológicos sucesivos en pacientes sin riesgo previos y, si éstos son normales, se ha aconsejado intervalos en la repetición de la citologIa de tres años.

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Por supuesto, las mujeres pertenecientes a grupos de riesgo, como aquellas con antecedentes de enfermedades de transmisión sexual, infección por HPV, infección por HiV, parejas sexuales mñltiples, etc., deben someterse a detección selectiva citológica al menos anualmente, aunque el resultado de los ñltimos frotis haya sido normal. En mujeres de bajo riesgo, el ginecólogo puede recomendar un intervalo menor; no obstante, es imporante destacar que la exploración mamaria y pélvica anual son elementos importantes de la asistencia preventiva y que, aunque no se realicen estudios citológicos, no se deben abandonar estas otras medidas de detección selectiva importantes (Ley) (28). COLPOSCOPIA La colposcopia, al igual que la citologIa, constituye un método de extraordinaria eficacia para el diagnóstico del CiN. Para algunos autores, como González Merlo (l9), deberIa realizarse sistemáticamente y no dependiendo del resultado de la citologIa. El aspecto colposcópico no es uniforme ni tIpico, es decir, no existe una lesión panogmónica. El punteado y mosaico irregular, la leucoplasia, etc., pueden representar tanto un CiN i como un CiN iii, de ahI que la histologIa sea el arbitro ñnico y final (Nuovo) (33).

A) AspBceos colposcôpicos anor>alBs Las lesiones preneoplásicas tienden a desarrollarse en la zona de transformación (término colposcópico) o zona de metaplasia. AsI, la zona de transformación tIpica se convierte en atIpica para la nomenclatura colposcópica. Antes de introducirnos en la descripción .de las imágenes colposcópicas del CiN, debemos analizar las imágenes producidas por la infección subclInica del papilomavirus humano. Hay similitudes en el aspecto colposcópico y en la contemporaneidad de estos trastornos. Es posible que estas lesiones representen el mismo proceso y que no sólo resulte imposible sino hasta artificial separarlas. En términos topográficos la infección viral suele localizarse por fuera de la zona de transformación, es decir, en el epitelio original; sin embargo, cuando afectan a la zona de transformación estas lesiones vIricas tienen mayor potencial neoplásico. Desde el punto de vista estructural tienen unas caracterIsticas colposcópicas definidas por la producción de queratina y por la distribución de los vasos que en algunos casos son indistinguibles de los observados en el CiN (<urghardt) (5, 6, 7). Siguiendo la clasificación colposcópica internacional aprobada por la iFCPC (international Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) en Roma (mayo 1990), podemos distinguir hallazgos colposcópicos anormales dentro y fuera de la zona de transformación: 1) Epitelio blanco (acetoblanco). Plano. Micropapilar o microcontorneado. 2) Punteado.

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3) 4) 5) 6)

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Mosaico. Leucoplasia. Area yodonegativa. Vasos atIpicos. Especificar el grado: Grado i: Epitelio acetoblanco delgado. Mosaico regular. Punteado regular. Leucoplasia tenue. Vasos atIpicos. Grado ii: Epitelio blanco engrosado. Mosaico irregular. Punteado irregular. Leucoplasia gruesa. Vasos atIpicos.

El CiN tiende a confirmarse en la zona de transformación y tras la aplicación de ácido acético diluido esta zona adquiere aspectos muy caracterIsticos constituyendo un gran valor para la colposcopia. 1. EpiteIio «acetabIanco» (que se torna blanco con ácido acético) El color blanco es el resultado de una obstrucción a la luz reflejada por el subepitelio, obstrucción causada por el aumento de la densidad celular y nuclear. Al aplicar solución de lugol esta lesión es yodonegativa, por carecer de glucógeno y generalmente de bordes claros. Dependiendo del grado de blancura existe una correlación con la histologIa (Coppleson) (9, l0, 11). Lesiones muy brillantes de blancura tenue suelen corresponder histológicamente a epitelio metaplásico maduro o CiN i. Por contra lesiones poco brillantes, engrosadas y de mayor opacidad (color blanco perla), suelen corresponder casi siempre a CiN ii o iii. Su superficie suele ser más irregular y suelen exfoliarse fácilmente después de pequeños traumatismos. El diagnóstico diferencial de esta lesión se plantea con la condilomatosis queratiniforme. 2. Punteado Se denomina punteado a la presencia de puntos rojos dentro del epitelio. El punteado rojo, con luz verde y con observación a gran aumento, parece debida a cñpulas vasculares, es decir, a la visualización del extremo terminal de los capilares intraepiteliales. Antiguamente se le denominaba base de la leucoplasia, por cuanto se creIa que derivaba siempre de la leucoplasia por caIda del estrato superficial del epitelio, con visibilidad a través del epitelio adelgazado de papilas conectivovasculares más o menos hipertróficas. Al aplicar ácido acétivo si la lesión se presenta como focal plana y poco extensa, con fino punteado rojo muy próximo, hablamos de punteado regular, que histológicamente corresponde en la mayor parte de los casos a un CiN i. Sin embargo, si tras aplicar el ácido acético se observa una zona blanca anacarada, con gruesos puntos rojos separados, sobreelevados, con superficie granulosa e irregular, nos encontramos ante un punteado irregular. Esta zona sangra

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con facilidad al contacto y es yodonegativa con bordes netos. Histológicamente suele corresponder a CiNiii o carcinomas microinvasores. Los vasos en esta ñltima categorIa con frecuencia son espirales, de dirección aleatoria y a veces elevados. 3. Mosaico Al aplicar ácido acético el mosaico aparece como un área blancuzca formada por numerosos campos ovoides o poligonales próximos los unos de los otros, separados por unos surcos rojizos por la presencia de capilares. El aspecto caracterIstico es el de pavimento romano o empedrado. Cuando el mosaico es regular los campos poligonales son pequeños, de dimensiones uniformes, y el calibre de los vasos es regular. Al aplicar lugol el mosaico regular es yodonegativo, con lImites netos. Histológicamente suele corresponder a un epitelio pavimentoso acantótico, en el cual se alternan partes gruesas y partes finas con paraqueratosis. Suelen ser casi siempre lesiones benignas o CiN i. El diagnóstico diferencial del mosaico regular hay que realizarlo con la condilomatosis mosaiciforme, que tiene una diferencia fundamental y es la presencia de un asa capilar fina y visible con gran aumento dentro de cualquier campo blanco, amén de otros datos como pueden ser la presencia de lesiones satélites cervicales, vaginales o vulvares producidas por el HPV. El mosaico irregular presenta al aplicar el ácido acético una coloración blanca perlada, muy opaca. Los campos poligonales son de diferentes dimensiones y formas y están separados por bordes rojizos de diverso tamaño con capilares dilatados e irregulares. El nivel de la lesión es más alto que el del epitelio circulante (mosaico en relieve). El mosaico irregular, por tanto, es un mosaico grosero, con <baldosas> de diferentes dimensiones y formas, separadas por capilares anchos y estáticos. Puede estar asociado a punteado irregular y a epitelio acetoblanco engrosado. El diagnóstico diferencial hay que hacerlo, al igual que con el mosaico regular, con la condilomatosis mosaiciforme. Histológicamente su Indice de atipia es elevado, con una alta incidencia de CiN ii-iii e incluso de carcinoma microinvasor. 4. Leucoplasia (queratosis) Las elevaciones queratóticas blancas extensas o en parches, visibles a simple vista, se denominan leucoplasia, para distinguirlas del epitelio acetoblanco. La leucoplasia de dentro de la zona de transformación puede reflejar infección por HPV (tanto subclInica como condilomatosa) o CiN. La leucoplasia también se observa en el epitelio plano original, donde no tiene significado clInico o se debe a infección por HPV. 5. Area yodonegativa Las lesiones ocasionadas por el CiN no se tiñen con el lugol, porque no contienen glucógeno. La diferencia entre las lesiones CiN y las vIricas es que estas ñltimas presentan respuestas menos diferenciadas, es decir, captan muy discretamente el lugol, lo que puede ser muy valioso para diferenciarlas. 6. Vasos atIpleos En el epitelio escamoso normal los vasos del estroma subyacente aparecen como una red densa de finos capilares que se disponen regulamente, de forma que la

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distancia entre unos capilares y otros es bastante semejante. En la zona de transformación normal o tIpica los vasos suelen formar redes o asas que simulan más o menos completamente una horquilla, pero muy a menudo los vasos se disponen en forma arborescente. En el CiN se observa un aumento en el calibre de estos vasos y también de forma gradual a distancia intercapilar. Segñn la clasificación internacional la definición de vasos atIpicos es aquella en la que no aparecen como en un punteado o un mosaico, sino como vasos irregulares, de curso brusco, dilatados y/o estenosados, con aspecto de coma o tirabuzón. La lesión suele ser focal, aunque en algunas ocasiones en extensa. El Indice de atipia es altIsimo y los vasos atIpicos son expresión del rápido crecimiento del tejido conectivo neoformado. Los vasos atIpicos son más propios de las lesiones invasivas y de los CiN iii. En resumen podremos señalar a continuación algunos puntos que son fundamentales para un correcto encuadramiento de las lesiones mencionadas anteriormente: 1. Todos los cuadros colposcópicos que se observan en la zona de transformación atIpica (epitelio acetoblanco, punteado, mosaico) se presentan a menudo asociados dado que su histogénesis es comñn. 2. Las lesiones colposcopicas observadas en las lesiones por HPV o CiN de bajo grado suelen estar alejadas del cIrculo escamo columnar, es decir, en la periferia. Sin embargo, las lesiones CiN de alto grado suelen localizarse en el cIrculo escamo columnar (zona de transformación), tendiendo a ascender por el canal endocervical (Cuzick) (21). 3. Hay lesiones leves y poco aparentes que pueden corresponder, aunque en bajo porcentaje, a CiN de grado elevado, por lo que autores como González Merlo preconizan la realización de biopsia ante toda lesión colposcópica significativa. 4. El CiN de grado elevado puede aparecer colposcópicamente como epitelio aceto-blanco engrosado, desprovisto de vasos, por lo que la ausencia de éstos no presupone que se trate de una lesión benigna y por tanto la biopsia es obligada. 5. En la actualidad es difIcil encontrar lesiones colposcopicas atIpicas que no estén asociadas con signos de infección por HPV. La sensibilidad de la colposcopia en el diagnostico del CiN es muy elevada y alcanza el 90 por 100. En cambio la especificidad es baja, esto es, no es fácil decir que lo que vemos en la visión colposcópica es una displasia leve, grave o un carcinoma. Se ha intentado reducir el nñmero de falsos positivos de la colpocopia por dos caminos: la selección previa de los casos (sólo se biopsiarIan aquellas imágenes colposcopicas atIpicas que tienen citologIa positiva) y las clasificaciones pronósticas (Coppleson) (9, 10, 11). En cuanto al primer camino muchos autores no están de acuerdo en dicho procedimiento ya que no se podrá llegar nunca a saber con seguridad el nñmero de falsos negativos. Con respecto al segundo camino, el de las clasificaciones pronosticas, Coppleson introdujo una graduación de los aspectos colposcópicos atIpicos valorando la intensidad de las blancuras del epitelio, la superficie de la lesión (lisa o regular), el calibre de los vasos y la presencia de imágenes irregulares (mosaico o punteado).

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<IOPSIA La colposcopia y citologIa son métodos de detección o de sospecha, pero la obtención de muestras por biopsia para estudio histológico es el proceder de diagnóstico definitivo de malignidad o benignidad y constituye, sin duda, la técnica más exacta para establecer el diagnóstico de CiN (<otella (4), Monsonego (3l)). Las biopsias pueden ser de dos tipos: A) ExocBrvicalBs a) Biopsia dirigida por colposcopia. Suele realizarse con pinzas adecuadas que obtengan pequeños fragmentos de 2-3 mm de diámetro en el que aparte de epitelio escamoso se obtenga suficiente estroma como para valorar la incipiente invasión. La biopsia dirigida por colposcopia permite biopsiar zonas francamente neoplásicas o sospechosas respetando zonas no sospechosas durante la prueba. Puede realizarse ambulatoriamente y está indicada en toda lesión sospechosa, independientemente del resultado de la citologIa. b) Biopsia mzltiple en cuatro cuadrantes no dirigida. Consiste en hacer a simple vista y sin colposcopio cuatro grandes fragmentos que corresponden a los cuatro cuadrantes en que puede dividirse la portio. Este tipo de biopsia está hoy dIa en desuso y deberIa abandonarse por su falta de seguridad. c) Conización cervical. Es sin duda la técnica más segura para el diagnóstico del CiN y fundamentalmente del carcinoma in situ. Estas lesiones son a menudo multicéntricas y el hecho de realizar conización implica una mayor seguridad en el diagnóstico. Por otra parte permite valorar la invasión incipiente o la existencia de un verdadero carcinoma invasor al lado de un CiN iii. El examen correcto de la pieza quirñrgica es fundamental para valorar actitudes terapéuticas posteriores. Deben realizarse mñltiples secciones que incluyen epitelio escamoso, cIrculo escamoso-columnar y canal endocervical. Se debe incluir el cono en su totalidad para su estudio histológico (<otella (4), Nogales, <urghardt (5)). Las complicaciones segñn la técnica utilizada son escasas, y si se realiza correctamente con toda la lesión incluida dentro del cono, con márgenes de seguridad, puede considerarse también como tratamiento definitivo. <) LBgrado dBl canal BndocBrvical Por lo general puede realizarse en régimen ambulatorio y sin anestesia. En raras ocasiones con orificios cervicales estenosados es necesaria la anestesia local y dilatación con tallos de Hegar para posteriormente efectuar el legrado endocervical sin problemas técnicos. Se realiza fundamentalmente en toda paciente con diagnóstico de CiN iii o cuando la lesión asciende por el canal endocervical. Existe una serie de criterios para la clasificación histopatológica de las displasias: 1. Criterios citopatológicos a) Forma y tamaño de las células. b) Grosor de la membrana celular. c) Aspecto y caracterIsticas histoquImicas del citoplasma. d) CaracterIsticas del nñcleo: forma, tamaño, estructura, densidad y distribución de la cromatina. e) Nñmero, tamaño y aspecto del nucléolo.

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j) Mitosis, nñmero, asiento y aspecto, g) Cociente nñcleo/citoplasma. 2. Criterios arquitecturales a) Grosor del epitelio. b) Maduración de las células. Entendemos por maduración aquellas modificaciones que sufren las células desde la capa profunda del epitelio hasta la superficie. La maduración normal conduce a células anchas, aplanadas, con nñcleo de pequeño tamaño y citoplasma rico en glucógeno. c) Orientación de las células. Normalmente el eje mayor de las células es paralelo a la superficie del epitelio. d) Diferenciación celular. La diferenciación se caracteriza por la aparición de puentes intercelulares de la capa intermedia del epitelio pavimentoso. 3. Relación del epitelio pavimentoso con el tejido conjuntivo a) Ejes conjuntivo-vasculares que remontan hacia el epitelio pavimentoso; nñmero de ejes, formación de papilas recubiertas de epitelio. b) Digitaciones del epitelio pavimentoso en el tejido conjuntivo. c) Modificaciones localizadas del tejido conjuntivo debajo de una lesión del epitelio pavimentoso: proliferación de vasos capilares con congestión e infiltración linfoplasmocitaria (34). 4. Relaciones del epitelio pavimentoso con las glandulas de las zonas de transformación a) Deslizamiento del epitelio pavimentoso por el conducto de las glándulas sin modificación del grosor epitelial. b) Penetración del epitelio pavimentoso en el conducto glandular. Llenado completo de la glándula. Las clasificaciones propuestas desde hace más de sesenta años son numerosas. Difieren segñn los criterios utilizados. Muchas son desconcertantes por su complejidad. La utilización de términos diferentes para designar el mismo aspecto o del mismo término para designar aspectos diferentes no ha hecho más que contribuir al desconcierto. Las más importantes han sido las de Hilselman en 1927, Moricard en 1952, la OMS en 1973 y la de Richard en 1968. Hilselman introduce el concepto de atipia epitelial simple y agravada y compara estas lesiones con lo que se ha visto en la colposcopia. Moricard describió las displasias, que son lesiones que se caracterizaban esencialmente por la ausencia de glucógeno, que puede acompañarse o no de anomalIas moderadas de los nñcleos y de mitosis normales por su morfologIa, pero anormales por su implantación en las capas intermedias del epitelio. introdujo el concepto de displasias con nñcleos regulares y displasias con nñcleos irregulares. introdujo también el concepto de epitelioma intraepitelial diferente al de displasia. La OMS introduce dos grandes grupos: el de displasia (leves, moderadas y graves) y el de carcinoma in situ. Esta clasificación excluye el grupo de precursores del cáncer invasor a las lesiones correspondientes a la atipia epitelial simple de Hinselman y a las displasias con nñcleos regulares de Moricard. Su principal defecto es la distinción entre displasia severa y carcinoma in situ, que no se mantiene en la prác-

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tica diaria del diagnóstico histopatológico. La misma preparación histológica examinada por dos patólogos distintos puede ser interpretada tanto de displasia severa como de carcinoma in situ. Por otra parte se critica el hecho de introducir el término de carcinoma para la lesión cuya transformación en cáncer invasor no es constante. Este término asusta a la paciente y a los clInicos y puede conducir a terapéuticas demasiado agresivas. Richard (37) propone una clasificación que suprime el término de carcinoma in situ responsable de demasiadas histerectomIas. Utilizó el término de CiN para designar lo que él consideró como las diferentes etapas del proceso que desembocan en cáncer. Esta clasificación se basa en las caracterIsticas siguientes: alteraciones en la arquitectura del epitelio y presencia de anomalIas celulares en las diferentes capas de células, y sobre todo la indiferenciación. Se distinguen tres grados segñn la importancia de la capa de células indiferenciadas, sin maduración: CIN I. Sólo las células de las capas profundas son indiferenciadas (tercio inferior del epitelio). Las anomalIas nucleares son moderadas. Los nñcleos son densos, a menudo retraIdos. Las células binucleadas son numerosas. En las capas superficiales e intermedias pueden observarse células coilocIticas, que se caracterizan por la presencia de un halo claro perinuclear y un nñcleo hipercromático, ligeramente anormal. Meissel sostiene que en realidad serIan condilomas en fase precoz de su desarrollo con alteraciones celulares en su tercio inferior que las equiparan a CiN i. Este tipo de lesiones son muy difIciles de distinguir de la atipia coilocItica, por lo que actualmente, siguiendo el sistema de <ethesda, se incluyen dentro de las lesiones de bajo grado (SiL de bajo grado). CIN II. La mitad o las tres cuartas partes profundas del epitelio tienen células indiferenciadas. Las anomalIas nucleares son más acentuadas. Los nñcleos son más voluminosos e hipercromáticos y a menudo se disponen extendidos perpendicularmente a la superficie. Sólo las capas superficiales experimentan un esbozo de maduración y en ellas se aprecian células aplanadas. CIN III. Se engloban en este apartado lo que clásicamente se denominó displasia grave y carcinoma in situ, lo cual es sin duda un acierto, ya que la diferenciación de ambos conceptos resulta artificiosa y subjetiva. En este tipo de lesiones todo el grosor del epitelio conserva células indiferenciadas. Las alteraciones arquitecturales y celulares son muy notorias, con pérdida de la estratificación y pérdida de la polaridad de las células. Todo el espesor del epitelio está constituido por células orientadas en distintos sentidos y dispuestas en numerosas hileras, en las que no es posible distinguir los distintos estratos celulares que componen el epitelio escamoso normal. En ocasiones se reconoce alguna hilera de las capas superficiales que recuerdan al epitelio escamoso normal. Los citoplasmas celulares son escasos y basófilos sin detectarse claramente los lImites celulares. Existe una pérdida de la relación nñcleo citoplasma a favor del primero. No se observan puentes intercelulares (diferenciación) ni glucógeno (maduración). Todas las células recuerdan a la morfologIa de las capas profundas. Las anomalIas de los nñcleos son muy importantes; suelen ser de diferentes tamaños, unas veces pequeños y otros sin embargo voluminosos, intensamente teñidos, con gruesos grumos de cromatina. Las mitosis son numerosas, anormales y se localizan en todos los niveles, resultando de especial interés su existencia en las capas superiores. La penetración en los espacios glandulares no se considera invasión, ya que se trata de espacios preformados. En algunas ocasiones el relleno

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total de una glándula puede plantear dificultades en el diagnóstico diferencial con el carcinoma inicialmente invasor. Son muchos los anatomopatólogos que admiten la existencia de tres variedades de carcinoma in situ: a) carcinomas in situ de células pequeñas, semejantes a los de la capa basal, que serIan los precursores de los carcinomas invasivos de células pequeñas; b) carcinomas in situ queratinizantes de células grandes (escamosas) con puentes intercelulares y macronucléolos e hiperqueratosis acentuada, que suelen localizarse por fuera del orificio cervical externo y que serIan los precursores de los carcinomas invasivos bien diferenciados; y c) carcinomas in situ no queratinizantes de células grandes moderadamente indiferenciadas, compuestos por células semejantes a las de la capa parabasal. Suelen localizarse en la zona de transformación y son los más frecuentes. Son los precursores de los carcinomas invasivos medianamente diferenciados. Entre las numerosas crIticas que se han hecho a las diferentes clasificaciones, la más importante es la que cuestiona la valoración del riesgo de cancerización en función del grado de maduración de las lesiones. Para algunos autores (Coppleson), que denominan displasias leves, moderadas y graves, no constituirIan las etapas sucesivas de una misma lesión. Se tratarIa de tipos histológicos diferentes, que originarIan cada uno de ellos un cáncer de diferente grado de maduración. AsI, de una displasia leve se originarIa un cáncer maduro, de una displasia moderada un cáncer poco maduro, y de una displasia grave cáncer inmaduro. Esta hipótesis es defendida por autores que han observado carcinomas microinvasivos maduros por debajo de una displasia leve o moderada. Por tanto estas discusiones deben motivar a los clInicos a no despreciar las displasias leves y moderadas.

MICROCOLPOHISTEROSCOPIA El diagnóstico microcolpohisteroscópico se basa en el examen microscópico de la superficie de la lesión. Permite precisar, sólo con la observación, la distribución y la gravedad de una lesión intraepitelial con excelente aproximación. En realidad no es posible valorar los detalles celulares como lo hace la citologIa, ni tampoco los criterios propios de la histologIa. Los criterios de valoración microcolpohisteroscópicos se basan en la localización y extensión de las áreas atIpicas cuya caracterIstica de mayor relieve es la que lo otorgan las células con nñcleo voluminoso y relación nñcleo/citoplasma alterada o invertida. También pueden valorarse las alteraciones vasculares, tanto en el epitelio cilindrico próximo al circulo escamocolumnar, como en el epitelio pavimentoso (Depalo) (13). Con la microcolpohisteroscopia es fácil valorar en el CiN los lImites inferiores y superiores de la lesión, calidad y cantidad de las atipias citológicas y la localización precisa del epicentro de las lesiones. Todos estos detalles permitirán al clInico una eleccción terapéutica personalizada. Con el microcolpohisteroscopio puede observarse el interior del canal endocervical permitiendo realizar biopsia endocervical bajo observación directa.

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CERVICOGRAFIA Históricamente se ha utilizado la colposcopia como prueba diagnóstica complementaria de un resultado anormal de la citologIa aunque para muchos autores se deberIa hacer sistemática. Esta sistematización no siempre es posible debido a restricciones económicas o de tiempo de ejercicio médico. La cervicografIa es un método desarrollado para superar estas limitaciones. La cervicografIa fue perfeccionada por Stalf, colposcopista y fotógrafo, quien perfeccionó una cámara para fotografiar el cuello uterino y la porción superior de vagina con detalle panorámico. Después de teñir la porción cervical con ácido acético, se toman dos fotografIas (cervicografIas). El manejo de la cámara es muy simple y puede realizarse por técnicos no médicos, asI como por clInicos. Todo el procedimiento no dura más allá de dos minutos y es bien aceptado por las pacientes. Este método puede localizar una lesión cervical y dar una idea de su extensión. Sin embargo está limitada su capacidad de detectar lesiones endocervicales y por ello es menos utilizado en mujeres mayores (Greenberg) (20). La cervicografIa se gradña en cuatro categorIas: negativa, atIpica, positiva y defectuosa. Una valoración negativa indica que la cervicografIa no revela atipia intraepitelial ni cáncer invasor. Un informe de atIpica puede indicar la existencia de una lesión acetoblanca, o metaplasia plana inmadura de significado dudoso, por lo que se debe recomendar la repetición de la citologIa. Un informe positivo es indicación de colposcopia. La cervicografIa puede ahorrar hasta un 80 por 100 de colposcopias en informes citológicos de SiL de bajo grado. Gran parte de las crIticas actuales hacia la cervicografIa se deben a que existen falsos negativos. TIPIFICACION VIRAL La identificación y tipificación viral se ha propuesto para identificar a las mujeres en peligro de progresión precancerosa o cancerosa, segñn el tipo de virus. Sin embargo lo costoso de las pruebas y lo variable de los datos obtenidos hace que éstas sean cuestionadas. Las más importantes son la PCR, hibridación in situ y mancha Southern (Arrand y <ost) (2, 3). Se nos plantea la interrogante de cuándo debemos realizar en la clInica la tipificación viral. En términos generales se realizarán en todas aquellas pacientes diagnosticadas de lesiones por HPV con o sin CiN asociado. También será de gran utilidad en pacientes diagnosticadas de lesión intraepitelial de bajo grado y en las que se decida, segñn el resultado, realizar seguimiento o tratamiento (Rous) (39). Aparte de estas situaciones, la identificación y tipificación del virus no es necesaria si tras el examen colpocitológico, que diagnosticó una lesión intraepitelial, le sigue sistemáticamente el examen histológico y, por tanto, la individualización del tipo de lesión y posterior tratamiento de la neoplasia intraepitelial asociada con infección viral (Sillman y Slattery) (43, 44). SerIa muy interesante poder discernir las lesiones preneoplásicas que van a evolucionar hacia el cáncer, de las que no lo harán. En este sentido se ha cuantificado el contenido nuclear de ADN y se han estudiado los tipos de HPV por PCR (Hausen) (2l,22,23).

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a) El estudio cuantificativo del contenido nuclear del ADN puede orientarnos sobre la posibilidad de progresión o regresión de los CiN. AsI, las lesiones que contienen ADN poliploide o diploide corresponden con aquellas del espectro que tiene atipias más leves. Estas lesiones suelen regresar. En el otro extremo del espectro estarIan las lesiones con ADN aneuploide, que representan verdaderas neoplasias y son precursoras del cáncer invasor del cuello uterino (Fuschs) (17). b) Se está investigando intensamente sobre el HPV y la neoplasia cervical. Con el tiempo estos esfuerzos pueden llevar a la identificación de un sistema fiable de tipaje de HPV que pueda, junto con los datos epidemiológicos, hacer que las pruebas de HPV proporcionen información especIfica sobre el riesgo de progresión de una lesión. Actualmente no disponemos de una determinación clInicamente fiable, por lo que segñn Herbst no se puede recomendar el tipaje del HPV en la práctica clInica. <I<LIOGRAFIA 1. Anderson GH, Flynn KT, Hickley LA. A comprehensive intemal quality control system for a large cytology laboratory. Acta Cytol, 1987; 31: 895. 2. Arrand TR. Molecular genetics of human papillomaviruses. En: Stren P, Stanley (eds.). Human papillomaviruses and cervical cancer. New York: Oxford Medical Publi, 1994. 3. <ost F, Schwarz E, <oukamp et al. Supervisión in vivo of HPV type 18 E6-37 gene expresión in non-tumorogenic He-La fibroblast hybrid cells. J Virol, 1990; 64: 4743. 4. <otella T, Clavero TA. Tratado de ginecologla, 14.a ed. Madrid: Ed. DIaz de Santos, 1993. 5. <urghardt E. Atlante di colposcopia. Milano: Edit. Masson, 1985. 6. <urghardt E, Ostot AG. Site and origin of squamous cervical cáncer, a histomorphologic study. Obstet Gynecol, 1993; 62: 117. 7. <urghardt E. Nayural history of CiN. Cancer ofthe uterine cervix. Stuttgart: Gustav flSHER, 1985. 8. Carmichael TA, Clarke DH, MoherD et al. Cervical carcinoma in women aged 34 and younger. Am J Obstet Gynecol, 1986; 154: 246. 9. Coppleson M, Reid <L. Aetiology of squamous carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol, 1968; 32: 432. 10. Coppleson M, Reid <L. interpretation of changes of the uterine cervix. Lancet, 1969; II: 216. 11. Coppleson M, Dalrymple TC, Atkinson KH. Diferenciación colposcópica de anomalIas que surgen en la zona de transformación. Clin Obstet Gynecol, vol. 1. Madrid: Ed. Interamericana, 1993. 12. Cuzick T, Terry G, Ho L et al. Type specific HPV ADN as a predictor of hight grade cervical intraepithelial neoplasia. British J Cancer, 1994; 69: 167. 13. De Palo L. Colposcopia y patologla del tracto genital inferior. <uenos Aires: Edit. Panamericana, 1992. 14. Diller C, Murphy G, Lauchlan SC. Cervicovaginal cytology in patients 16 years of age and younger. Acta Cytol, 1993; 27: 426. 15. Ferenczy A, <raun L, Shah KV. Human papillomavirus in condylomatous lesión of cervix. A compartive ultrastructural and immuohistochemical study. Am J Surg Pathol, 1981; 5: 661. 16. Ferenczy A. Management ofthe patient with an abnormal papanicolaou test. Clin Obstet Gynecol North Am, 1993; 20(1): 189. 17. Fuchs PG, Girardif PH. Human papillomavirus 16 ADN in cervical cancers and in lymph nodes of cervical cáncer patients: a diagnostic marker for early metastuses. Int J Cancer, 1989; 43: 41.

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18 El tratamiento del carcinoma cervical uterino José Botella Llusiá Introducción: El problema. Un siglo de experiencia: breve historia. Tratamiento quirürgico. Tratamiento actinoterápico. Quimioterapia. Otros tratamientos. Estadiaje: el tratamiento en relación con la extensión. El problema de los ganglios. La función ovárica. Tratamientos paliativos. El CIN y su tratamiento. Cáncer de cuello y embarazo.

INTRODUCCION: EL PROBLEMA Durante casi un siglo, el carcinoma cervical uterino ha sido no sólo el cancer de ztero por antonomasia, sino además el cáncer femenino que más mujeres mataba. Hacia los años cincuenta esta localizacion cancerosa empezó a declinar, y no es aquI lugar de discutir las razones etiológicas. Lo cierto es que se igualó en frecuencia el cáncer corporal uterino y hacia los setenta fue sobrepasado por él. Más tarde, ya en los ochenta, apareció el cáncer de ovario, no como más frecuente que éste, pero sI como más peligroso y con mayor mortalidad. Por fin el cáncer de mama ha dominado a todos. AsI el cáncer de cuello, de ser la primera causa de muerte oncológica en mujeres, ha pasado en los noventa a ser la cuarta. Nada nos autorizarIa a dedicar un solo capItulo a su tratamiento, cuando el más mortIfero y frecuente cáncer de endometrio sólo ocupa a su vez en esta obra un capItulo para todo: anatomIa patológica, clInica y tratamiento. Y si seguimos dando importancia al tratamiento de este carcinoma, hoy dIa en declive, es simplemente porque es un paradigma de las discusiones oncológicas actuales. En la Tabla 18.1 damos una estadIstica mundial de la frecuencia de los carcinomas de cuello uterino, ovario y mama, que viene a corroborar lo que acabamos de decir. Se observa que hay dos patrones, el de los paIses subdesarrollados, que paradójicamente engloba también a Alemania oriental (por eso la discriminamos de la occidental) y al Japón, y el de los paIses desarrollados, entre los que está España. Los primeros conservan frecuencias altas de cáncer de cuello y bajas de ovario y mama. En la Europa occidental y en los EE UU tiende a aumentar alarmantemente el cáncer de mama y también el de ovario; algo menos el de endometrio y en cambio el de cuello uterino está en retirada. No es misión de este capItulo decir por qué. Tampoco en realidad lo sabemos seguro. 289

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Tabla 18.1 Frecuencia en porcentaje de los carcinomas genitales femeninos a escala

UN SIGLO DE EXPERIENCIA: Breve historia Ahora hace justamente un siglo que Ernesto Wertheim sistematizó la operación radical del carcinoma cervical uterino, extirpando los parametrios y un extenso manguito de vagina. Durante muchos años, ésta era la «gran operación ginecológica». El que aprendIa a practicarla se doctoraba en nuestra especialidad. En aquellos tiempos, sin buena anestesia, sin transfusión y sin antibióticos, muchos buenos especialistas renunciaron a practicarla. Y la mortalidad primaria era también elevada. El descubrimiento del radium por los Curie en 1910 tuvo su inmediata aplicación en el tratamiento del cáncer cervical uterino, y en el Congreso de la Sociedad Alemana de GinecologIa, en Halle en 1913, se presentaron los primeros resultados favorables. Y yo he oIdo contar cómo Wertheim se levantó a hablar emocionado y declaró que con el radium su trabajo de toda la vida se habIa venido al suelo. Se habIa de volver a levantar, y hoy, casi un siglo después, la operación de Wertheim, que se sigue llamando asI, se asocia con el radium o los radioisótopos, pero sigue siendo la base del tratamiento de esta neoplasia. En 1941, Nathanson por un lado (100) y Meigs (93) por otro insistieron en que la operación radical deberIa comportar también una linfadenectomia y discutIan con Schauta y sus discIpulos‟”, quienes realizaban la operación radical por vIa vaginal, con menos riesgo entonces pero, claro es, sin linfadenectomia. El pleito fue zanjado en parte por el indio Subodh Mitra en 1950 (51) asociando a la vIa vaginal una linfadenectomia extraperitoneal. TodavIa hoy vaginalistas y abdominalistas no se han puesto de acuerdo. Con la introducción del Cobalto 60 y de las bombas de telecobaltoterapia, la radiación percutanea dio un paso gigantesco, que creció ann más en los sesenta con la creación de los aceleradores de partIculas. Si a esto se añade la sustitución del radioelemento por los radioisótopos en la terapéutica de contacto, se comprende que la radioterapia de este cáncer hoy dIa se halle muy perfeccionada. En los años setenta se ha introducido el tratamiento quimioterápico, y hoy dIa operación, radiación y quimioterapia no se oponen, sino que se combinan y hacen más eficaz el tratamiento. La cirugIa endoscópica se ha introducido ya al final de los ochenta como alternativa a la cirugIa a «cielo abierto». El futuro nos dirá si es un avance real o sólo un

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virtuosismo, un «todavIa más difIcil». Aun asI, al final de este capItulo la comentaremos.

TRATAMIENTO QUIRURGICO Ya hemos dicho que la cirugIa se inauguró con Wertheim hace un siglo. Este autor estableció las bases anatómicas y técnicas para extirpar el ntero completo, con sus anexos y sus parametrios, ya que en este tejido periuterino es donde el carcinoma se extiende. En los primeros años de este siglo, Schauta ideó una técnica vaginal, que tuvo en sus inicios gran éxito, porque en aquellos tiempos la ventaja de la vIa vaginal en cuanto a mortalidad operatoria era muy grande. Y por otra parte se podIa extirpar un manguito vaginal mayor. TenIa el inconveniente de que en cambio se extirpaba menos parametrio. La técnica abdominal fue perfeccionada por Peham, Weibel y Antoine (3), mientras que la vaginal lo fue por Stoeckel, Amreich (1) e Ingiulla. Vaginalistas y abdominalistas discutIan en cada congreso durante gran parte de este siglo y nunca se ponIan de acuerdo. La verdad es que los resultados de curación en las estadIsticas venIan a ser iguales. En los años cuarenta, Meigs, de Boston (93), sostuvo que un porcentaje elevado de casos, ann en estado I, tenIan ganglios afectados, y describió una técnica de Wertheim modificada (Wertheim-Meigs) en la que se practicaba una linfadenectomIa de los ganglios pélvicos. Natahnson (100) describió una técnica extraperitoneal para hacer esta intervención de un modo independiente. Como con la operación de Schauta no se podIa hacer linfadenectomIa, Mitra (94), ya lo hemos dicho, propuso añadir una linfadenectomIa extraperitoneal a la operación de Schauta-Amreich. Y otra vez se volvió a plantear la polémica entre los partidarios de la vagina y del abdomen, pero a medida que las técnicas auxiliares de anestesia, transfusión y antibióticos fueron mejorando los resultados quirnrgicos, la vIa vaginal se fue poco a poco batiendo en retirada. Luego veremos que la introducción de la linfadenectomIa laparoscópica ha vuelto a promocionar la histerectomIa vaginal. Hoy dIa, ya la cirugIa sola no se practica; se asocia a radioterapia en el 100 por 100 de los casos (35, 40, 58) o a quimioterapia en un 70 por 100 (l54) o a las dos en un 28 por 100 (35). A) Ventajas de Ia Iinfadenectomla En la Tabla 18.2 damos la frecuencia con que se encuentran ganglios invadidos segnn nuestro propio material y en los diferentes estadios. Esta tabla es suficientemente expresiva. No sólo se evidencia que prácticamente todos los casos, hasta los de estadio I, tienen probabilidades de tener ganglios afectados, sino que se ve también que el llamado por Nogales (l6 ) carcinoma mülleriano es menos linfotropo que el malpighiano y éste que el adenocarcinoma que, prácticamente en cualquier estadio, es muy linfotropo. Claro está que esta estadIstica justifica ya por sI sola el que siempre se practique la operación de Wertheim-Meigs o su equivalente de Okabayashi, es decir, histerectomIa radical con linfadenectomIa pélvica. AsI lo venimos practicando nosotros desde 1955 (l 7 ) y en los casos estadio III, que considerábamos no operables, practicábamos una linfadenectomIa extraperitoneal sin radicalizar el tumor y tratándolo por

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Tabla 18.2 Porcentaje de invasión ganglionar en carcinoma de cuello uterino segñn Botella y Nogales (ref. 16). Material, 480 casos.

radioterapia percutánea y curieterapia local (12, 13). Con sólo añadir esta linfadenectomIa a la terapia convencional, habIamos conseguido nosotros (14) mejorar del 39 al 54 por 100 las curaciones al cabo de 5 años del carcinoma cervical uterino estadio III (véase Tabla 18.8). Más tarde se ha conseguido, con una incisión un poco más larga que la nuestra, llegar por vIa extraperitoneal hasta los ganglios preaórticos (8). Una estadIstica de este mismo año (l24) ha puesto de manifiesto que en el estadio I-B hay un 5 por 100 de ganglios afectados y en el II-A un 16 por 100, cifras que, como se ve, coinciden completamente con las nuestras. AsI pues, la linfadenectomIa es obligatoria en toda cirugIa del carcinoma cervical. Más adelante veremos que la linfadenectomIa celioscópica tiene hoy dIa muchos partidarios.

B) Histerectomla simple, no radical Modernamente, algunos autores (57, 75) observan que con la histerectomIa total simple asociada a quimioterapia y actinoterapia (95) se consiguen idénticos resultados que los obtenidos con linfadenectomIa. Una buena radiación asociada a quimioterapia darIa los mismos resultados. Nosotros discrepamos radicalmente de esta opinión, ya que en trabajos nuestros anteriores (13, 50) hemos visto que la terapia radiatoria, aun en dosis muy elevadas, no alcanza nunca a esterilizar los ganglios de una manera total, como se ve en la Tabla 18.3. Esto quiere decir que, aunque se confIe en la radioterapia complementaria y aunque se trate de un estadio I, hay que contar con un pequeño porcentaje de ganglios invadidos cuyas células malignas no serán destruidas. Sólo se exceptña de esto el CIN (véase más adelante). Aun asociando el cis-platino es poco probable que estas cadenas sean esterilizadas (111, l48).

C) Exenteraciôn pélvica En los años cuarenta, Brunschwig inició la resección de ñtero asociada a cistectomIa y rectosigmoidostomIa para tratar los carcinomas de cuello extendidos a pelvis (Grados III y IV-A). TodavIa hay partidarios de este proceder (133) con el que se han conseguido curaciones hasta de 35 por 100 a los 5 años. Pero la calidad de vida de estas mujeres es muy mala, y por otra parte la asociación de la quimioterapia y

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Tabla 18.3. Efecto de la radiación de alta energIa sobre los ganglios pelvianos en el carcinoma cervical uterino, estadio III. (Segñn Gil Gayarre y Botella, 50).

(*) Los porcentajes son aproximados.

las técnicas de radiación actuales permiten iguales o mejores resultados con menos riesgo quirñrgico y mejor calidad de vida. La verdad es que hoy la exenteración pélvica se emplea menos que hace 40 años, a pesar de los progresos que la cirugIa ha hecho de entonces acá. D) Cirugla laparoscopica En los años noventa se ha puesto de moda la cirugIa per-laparoscópica, que indudablemente en mucha cirugIa pélvica menor ha dado excelentes resultados. Llevados por este entusiasmo inicial los laparoscopistas se han lanzado a tratar el cáncer de cuello uterino laparoscópicamente. Dos son las conductas laparoscópicas: 1) La linfadenectomIa complementaria o de estadiaje. 2) La histerectomIa radical vaginal precedida de linfadenectomIa y de ligadura de pedIculos. 1. LinfadenectomIa. Ya en 1961 (11) nosotros habIamos propuesto la linfadenectomIa complementaria extraperitoneal en el estadio III. Esta misma idea ha sido recientemente resucitada (116). Hemos dicho también cómo Mitra (94) la habIa propuesto como complemento de la operación radical-vaginal. Varios autores (42, 64, 66) hacen una laparoscopia y resecan pacientemente los ganglios pelvianos y preaórticos. Luego practican una radiación complementaria, y la linfadenectomIa per-laparoscópica les ha servido de complemento al tratamiento, segñn nuestro criterio ya expuesto, y además para hacer un estadiaje de cada caso. Posteriormente se ha llegado hasta los ganglios paraaórticos (86, l37), y hay un considerable acuerdo acerca de la utilidad de esta maniobra, que en todo caso serIa complementaria o auxiliar (66). 2. HisterectomIa. Otros autores realizan esta misma linfadenectomIa, pero no se detienen ahI. Una vez resecados los ganglios, ligan los pedIculos infundibulares por vIa laparoscópica y en un segundo tiempo vaginal realizan una histerectomIa tipo Schauta (45, 65, 103). Los resultados parecen ser buenos y la histerectomIa se ve considerablemente simplificada (63, l04). Y asI hay ahora en todo el mundo una expansión de estas técnicas. No hay gineco-oncólogo que se aprecie que no las alabe y copie. 3. CrItica. PermItasenos, sin embargo, una crItica. Personalmente, yo introduje la celioscopia en España mucho antes que nadie: en 1951. Tengo una regular experiencia, en la que naturalmente hoy dIa me aventajan muchos, en esta técnica expIo-

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ratorioaterapéutica. No creo que se pueda hacer una linfadenectomIa laparoscópica con la amplitud y seguridad con que se hace por laparotomIa o por vIa extraperitonea al. Y creo que el riesgo de dejarse ganglios sin quitar es mucho mayor con la técnica endoscópica. En cuanto al estadiaje, quizá pueda hacerse por el aspecto de la cavidad abdominal, pero nunca por los ganglios, y los datos de la Tabla 18.2 son una buena prueba. Salvo, quizá, si modificásemos el estadiaje actual de la FIGOaOMS y lo adaptásemos más a los ganglios que a la extensión parametrial; pero esto por ahora es altamente hipotético. Las estadIsticas de 5 y 10 años tienen la ñltima palabra. Si se obtuvieran iguales resultados con igual costoabeneficio y calidad de vida, con la cia rugIa convencional y la endoscópica, quizá esta ñltima ganase la batalla, pero habrá que esperar por lo menos hasta el 2001 para saberlo. Ara decidirem.

TRATAMIENTO ACTINOTERAPICO Estamos celebrando este año el centenario de los rayos X, pero la verdad es que, a pesar de los balbuceos de Seitz y Wintz, la terapia por radiaciones del cáncer en genea ral y del cuello uterino en particular habrIa de esperar al descubrimiento de los Curie quince años más tarde. Los primeros resultados eficaces de tratamiento del carcinoma de cuello de ñtero con medios fIsicos se obtuvieron con el radio. Los primeros resula tados clInicos fueron comunicados al Congreso de Halle en 1913, lo que dio lugar —ya lo hemos dicho— a una dramática intervención de Ernesto Wertheim diciendo que la obra de toda su vida se habIa perdido. La verdad es que la cirugIa ha conservado todo su valor, pero no es menos cierto que la radiación, una veces sola y otras asociada a la cirugIa, otras a la quimioterapia o a las dos, es hoy dIa un elemento constante en el tratamiento y del que en modo alguno se puede prescindir. La vieja polémica <operaa ción versus radiación» hoy está superada: <operación plus radiación» hay que decir.

A) Terapia percutánea Aunque inicialmente resultados con el radiumaelemento fueron más brillantes, ya en los años veinte la terapia percutánea con supervoltaje habIa alcanzado una cierta perfección. Hacia los años treinta aparecieron los grandes <cañones de radiación», asI llamados porque el dispositivo de aislamiento tenIa un gran tubo que semejaba a un cañón (Wintzkanonne). En los años cuarenta aparecieron los dispositivos rotatorios u oscilantes que al aumentar la superficie de entrada disminuIan el gran riesgo de estos tratamientos, que eran las quemaduras de la piel. Pero a partir de 1950 se descubrieron los diversos mecanismos de <supervoltaje», que fueron de tres órdenes distintos: los cañones de un millón de voltios, muy caros y difIciles de manejar, que no tuvieron éxito; los cañones de telecurieterapia, que al descubrirse el Cobalto 60 se hicieron rea lativamente asequibles (bomba de cobalto), y los aceleradores de partIculas, ciclotroa nes y aceleradores lineales, sobre todo estos ñltimos, que habrIan de constituir la base de los estativos actuales. De este modo se han podido hoy dar a través de la piel radiaa ciones de alta energIa, que sobrecargan poco a ésta y alcanzan grandes dosis profuna das. Actualmente las radiaciones con protones (84) parecen ser las más eficaces. Aunque la terapia percutánea puede darse en exclusiva, sobre todo como terapia paliativa y de rescate ( 119 ) , lo más comñn es que se asocie a la operación, a la curietea rapia o a ambas (46, 49). Antiguamente se aconsejaba radiar postoperatoriamente sólo

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los casos II-B y III, pero en la actualidad predomina el criterio de radiar también los casos I-B y II-A (7, 145). En cambio, en las metástasis, los resultados, aun con las modernas técnicas, no parecen ser buenos (l30). Las dosis, que antes se calculaban en R, posteriormente en RADS y ahora en Gy, no han variado mucho en los ñltimos tiempos (véase Tabla 18.3). Hoy dIa el cálculo de la dosis, que antes era una indicación preferente del clInico, se hace por el radioterapeuta (131) en virtud de cálculos muy exactos (41). Modernamente, en vez de la terapia percutánea se aconseja la terapia intraoperatoria (47), pero éste es añn un método discutido. ,Cuándo debe radiarse percutáneamente? Clásicamente la radiación era postoperatoria (98, 116) porque se estimaba que la absorción de energIa esclerosaba los tejidos y los hacIa más difIcilmente manejables. Hoy dIa, que se dan exposiciones muy breves, hay autores que no ven diferencia en la consistencia de los tejidos y prefieren prerradiar (81, 83). Otros muy numerosos creen que se puede prescindir totalmente de la cirugIa (60, l08, l38) y no faltan estadIsticas (117) que dan el mismo nñmero de curaciones con radioterapia sola. Como este método es más barato y menos agresivo; hay quienes aconsejan prescindir totalmente de la cirugIa en el carcinoma cervical y asociar la actinoterapia a la quimioterapia solamente (60). B) Terapia local, curieterapia o «braquiterapia» El cáncer cervical uterino es muy fácilmente asequible desde el exterior a través de la vagina. Esto facilitó desde 1910 la idea de aplicar radium en tubos o en agujas localmente para actuar de un modo directo sobre el tumor. En un principio este concepto del uso de la radiación ionizante tuvo la ventaja de que irradiaba mucha menos masa de tejidos sanos. Hoy dIa, con las nuevas técnicas de radiación con alta energIa, esta ventaja es menor, pero subsiste. Clásicamente se empleaban unos aplicadores que se cargaban con tubos de radium y se colocaban bajo anestesia en el conducto cervical y ante la portio, en una breve intervención quirñrgica que se hacIa manualmente. El éxito de la aplicación dependIa en gran parte de la habilidad del operador para colocar los tubos, en su caso las agujas, de acuerdo con la particular anatomIa de cada caso. Esta técnica, que nosotros usamos muchos años con excelentes resultados, tenIa el inconveniente de que el operador recibIa una dosis muy alta. Por ello los aplicadores clásicos se sustituyeron por dispositivos que, una vez colocados, se cargaban por radium o con un radioisótopo, cesio o iridio. Este método recibe el nombre de afterloading y se han descrito muchos aplicadores de los cuales el más conocido es el de Fletcher (126). Otro adelanto importante ha sido la introducción de un nuevo isótopo, el Californio 252, que tiene la ventaja de que en vez de neutrones emite fotones (89, 90). La introducción de estos nuevos isótopos y los nuevos aplicadores han permitido implantaciones radiactivas mucho más potentes que antaño en el cuello uterino. Es lo que recibe el nombre de braquiterapia. Los resultados que se obtienen son mucho mejores. Sólo con este tratamiento, y sin complemento operatorio o percutáneo, se han obtenido cifras de curación a los 5 años de 92 por 100 en el estadio I, 79 por 100 en II y 57 por 100 en III (56, 68, 113). En la Tabla 18.4 damos una estadIstica de diversos resultados modernos con braquiterapia solamente, o con braquiterapia y radiación percutánea, pero sin operar, aun en los casos I y II que son operables. De la Tabla se deduce que la actinoterapia por sI sola y sin recurrir a la cirugIa

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Tabla 18.4. Resultados a los 5 años con braquiterapia segñn los autores.

obtiene excelentes resultados. El Ra-226 ha sido hoy dIa prácticamente sustituido por los isótopos, en lo cual no hay razón ninguna (139), mientras que otros autores se pronuncian en favor de la braquiterapia móvil (20) y algunos vuelven al empleo de los viejos aplicadores (92, 102, l4l).

C) La terapia combinada A pesar de que la moderna braquiterapia parece bastarse por sI misma, la mayorIa de los clInicos prefieren combinar la terapia local con la percutánea (20, 92, 106, 14 1 ) . Era clásico aplicar radio, operar y después radiar. La aplicación de radio o la braquiterapia preoperatoria facilita mucho los resultados. Hay que decir, sin embargo, que la aplicación de dosis masivas de braquiterapia preoperatoria da lugar a intensas reacciones tisulares, que dificultan la intervención. La terapia percutánea con radiación corpuscular de alta energIa no altera en cambio las condiciones quirñrgicas, por lo que ahora se aconseja en algunos casos I-B a II-B hacer una radiación general antes de operar o antes de la braquiterapia ( l 39 ) .

D) Acciôn de la terapia profunda sobre los ganglios Son varios los autores que se han ocupado de este aspecto (120, l22, l46). Todas estas comunicasiones, que son modernas, coinciden en lo esencial con nuestros resultados de 1961 (11, l3), que ya se han expuesto en la Tabla 18.3. Una recopilación hecha más

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tarde por nosotros (50) demostró que la terapia percutánea, aun con radiación de alta energIa y dando dosis profundas de 7.000 rads, lo cual es una dosis difIcil de alcanzar a veces, no se consigue esterilizar del todo los ganglios. De ahI que sea obligatorio, al menos en todos los casos de carcinoma malpighiano y de adenocarcinoma, hacer una linfadenectomIa (15, l6). Independientemente de razones de resultados finales, que son ligeramente superiores con la operación-radiación que con la radiación solamente, la oportunidad de hacer linfadenectomIa nos debe inclinar por el tratamiento quirñrgico. E) La conservaciôn del ovario Durante muchos años en toda operación, la ovariectomIa era obligatoria y formaba parte de la técnica reglada de la operación de Wertheim. Sin embargo, en los ñltimos tiempos se da mucha importancia a la conservación del ovario para prevenir osteoporosis, enfermedad coronaria y envejecimiento prematuro, y como si se dejan los ovarios y luego se radia, su función queda destruida, se han ideado técnicas quirñrgicas para quitar de enmedio al ovario restante y no radiarle ( 6 , 7 1 ) . Se practica asI la trasposición del ovario rechazando éste en la intervención y colocándolo en el surco lateral del colon, a la derecha y a la izquierda. A pesar de que yo soy partidario en otros casos de la conservación del ovario, no vale la pena dejarlo y es mejor hacer ovariectomIa y terapia hormonal sustitutiva. QUIMIOTERAPIA La quimioterapia de los tumores se ha empezado a aplicar en gran escala a partir de los setenta. En el cáncer de cuello uterino ocupa hoy dIa un lugar muy importante, si bien casi siempre es un tratamiento adyuvante, es decir, que se asocia a la radiación y (o) a la operación. A) Sustancias empleadas Continuamente se están adquiriendo nuevos quimioterápicos, desde la antigua ciclofosfamida al reciente taxol (paclitaxel) (Tabla 18.5). Muchos quimioterápicos, como por ejemplo esta ciclofosfamida o la posterior adriamicina, están hoy dIa en desuso. Los quimioterápicos más empleados en el cáncer cervical uterino son los preparados de platino, cisplatino (27, l50-l52) o carboplatino (62, 49) Este ñltimo no es más efectivo que el cisplatino, pero tiene mucha mejor tolerancia. La mayorIa de los autores se inclinan por el tratamiento mzltiple bleomycina-cisplatino-5-fluoracilo (23); carboplatino, vincristina, metrotexato y bleomycina (62) o vincristina, bleomycina, mitomycina y cisplatino (l54). Cada uno ensalza su cocktel pero parece evidente que la terapia combinada da mejores resultados que un solo producto. El empleo de la quimioterapia intraarterial con carboplatino (74) parece ser el método más adecuado para los casos recidivados o muy extendidos (72, l47). B) Modo de empleo, asociaciôn En casos avanzados (IV-B) o recidivados, la quimioterapia se emplea en uso exclusivo y como paliativo (67, l28), pero la mayorIa de las veces la quimioterapia se asocia a cirugIa, radiación o a las dos.

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Tabla 18.5. Citostáticos más empleados en el tratamiento quimioterápico del carcinoma cervical uterino (segñn Carlson, Clin Obstet Gynecol, 1990; 33: 912).

1. Quimioterapia y cirugla. Generalmente la quimioterapia se aplica hoy dIa preoperatoriamente en los casos II-B y III (76). Muchos casos III, que por definición no son operables, se hacen operables previa administración de bleomicina y cisplatino (111). En los estadios I-B y II-A no estarIa indicado este pretratamiento, pero en cambio serIa muy eficaz en II-B y III (37). Se ha insistido mucho en que disminuirIa la afectación ganglionar (l05). La quimioterapia después de la operación o de la operación más radiación (28, 73, 79) se ha aconsejado sobre todo en los casos de pronóstico operatorio dudoso. 2. Quimioterapia y radiación. Si la actinoterapia moderna demuestra ser tan eficaz como acabamos de decir antes, es natural que sus resultados se puedan mejorar todavIa con la adición de citostáticos, sobre todo los preparados de platino. Esta combinación se emplea actualmente en los casos no operables como III-B y IV (70, 78). En casos III-B se han obtenido 39 por 100 de curaciones de 5 años (132) y en otra estadIstica de hace un año (l8) hasta 47 por 100. Son realmente resultados excelentes que justifican la tendencia moderna a asociar la radiación, en vez de a la cirugIa, a la quimioterapia. De este modo podrIamos decir que en lIneas generales la quimioterapia se emplea en tres indicaciones principales: 1) Para facilitar la cirugIa, empleándola preoperatoria. 2) Como complemento de la actinoterapia en casos en que la cirugIa está contraindicada en estadios III-B y IV-A. 3) Finalmente en casos estadio IV en que la quimioterapia se emplea sólo como paliativa (l6, 140). OTROS TRATAMIENTOS La OncologIa moderna busca ahora otros tratamientos, los cuales añn no están consagrados; sólo están en experimentación. Los principales son los siguientes:

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A) Interferones Se han empleado recientemente combinados a otros tratamientos, como moduladores o reforzadores. Tasas de interferón-alfa altas, son de buen pronóstico (21). Este interferón actña como biomodulador aumentando la sensibilidad de las células malignas a la radiación (2). La asociación en interferón alfa y doxorubicina mejora los efectos del citostático (151). En combinación con el ácido 13-cis-retinoico aumenta la radiosensibilidad del carcinoma cervical (51). Todo hace pensar que aquI hay un gran campo para estudiar las citoquinas en general como biomoduladores del crecimiento tumoral. B) Antioncogenes La terapia génica del cáncer de cuello apenas se ha iniciado. El tratamiento con antioncogenes parece reforzar la acción de los cistostáticos y de la radiación (136). C) Inmunoterapia La inmunoterapia apenas está en sus comienzos (43, 107), pero es altamente prometedora en los casos extendidos para prevenir la metástasis.

ESTADIAJE: EL TRATAMIENTO EN RELACION CON LA EXTENSION En los párrafos anteriores estamos viendo constantemente que el tratamiento en el carcinoma cervical uterino, como por otra parte en todos los cánceres, depende del grado de extensión o del estadio, como ahora se dice. Por esta razón el tumor que nos ocupa se clasifica en la forma indicada en la Tabla 18.6. Como es natural, el pronóstico del tumor es muy diferente, segñn sea el estadio. En la Tabla 18.7 damos algunos resultados comparados. El poder clasificar un carcinoma en uno de estos estadios no es sólo importante para establecer los resultados y poderlos comparar, sino también para establecer el pronóstico y el tratamiento adecuados. A) Modo de establecer el estadio (estadiaje) En la práctica esto se realiza por el examen clInico, pero esta práctica resulta muchas veces inexacta. De ahI que se hayan buscado otros métodos de los cuales hay que citar la endoscopio y la resonancia magnética (125, 132). El mejor estadiaje se hace postoperatoriamente, pero, claro está, se hace asI un juicio a posteriori. Haremos asI una primera clasificación provisional, basada en la exploración bimanual y en el examen con espéculo, y una segunda clasificación o epicrisis después de la intervención. Recientemente se ha dado mucho valor al estadiaje como criterio terapéutico. En la Tabla 18.8 damos nuestro criterio terapéutico con arreglo a los grados de extensión.

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Tabla 18.6. Estadios del carcinoma cervical uterino (segñn la FIGO-OMS, modificados por Creasman [1995]; véase ref. 33).

Tabla 18.7. Resultados del tratamiento con operación y radioterapia al cabo de cinco años, segñn los estadios. Botella (17), Kataoka (68), Coia (30), Panici (110).

EL PROBLEMA DE LOS GANGLIOS Nosotros (13-17) hemos dado siempre mucha importancia a los ganglios como signo pronóstico y a su extirpación como medida de tratamiento. Esto justifica las extensas linfadenectomIas. Investigaciones nuestras antiguas (12) mostraban que en los

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Tabla 18.8. Criterios clásicos en nuestro departamento (1944-82). Ref. Botella (17).

casos de estadio I-B puede haber abundantes ganglios afectados. La frecuencia de la invasión aumenta con el estadio, pero Heller (55) no encuentra relación entre el estadio y la invasión ganglionar, lo que significa que, como decimos en la Tabla 18.8, se deba hacer siempre linfadenectomIa salvo en los casos de estadio I-A. En cambio lo que sI encontramos nosotros (16) y se ha confirmado después (37) es que el grado de linfotropismo de unos y otros tipos histológicos del tumor es diferente, como se demuestra en la Tabla 18.2. La mayorIa de los ganglios son pelvianos, aunque ahora se hace mucho hincapié en que hay que quitar los ganglios preaórticos. Esto parece importante en el cáncer de endometrio y en el de ovario, pero en éste no parece ser importante. Los ganglios pelvianos eran positivos en el 12 por 100 y los de la región preaórtica en el 1,2 por 100 de los casos estudiados por Patsne (114). No hay modo de predecir la existencia de adenopatIas. Nosotros hemos practicado en otros tiempos la linfografla con buenos resultados (l 2 ) , pero es un método engorroso y difIcil. Se ha dicho que el SCC (Squamous Carcinoma Antigen) era positivo en los casos con adenopatIas (9, 125) pero esto está por comprobar. Presencia de mucina en las biopsias (77) parece coincidir con mayor afectación ganglionar, pero esto es consecuencia de lo dicho más arriba: que nosotros hemos visto que el adenocarcinoma del endocérvix, que contiene mucha mucina, es más linfotropo (15, l6). Finalmente ya hemos dicho que con la celioscopia se puede descubrir la presencia de ganglios (132). Parece evidente, como ya hemos dicho, que la extirpación de los ganglios mejora los resultados. No se puede confiar a la terapia profunda la esterilización de éstos, como ya hemos demostrado nosotros (11, l2, 13), aunque algunos creen que los resultados con operación y rayox X son iguales (34, 148). Nuestra opinión es absolutamente contraria a esto. Esto es particularmente evidente en el estadio III, como ya antes hemos dicho. En casos de esta extensión sólo radiados obtenIamos un 30 por 100 de supervivencias de 5 años, mientras que practicando una linfadenectomIa complementaria elevábamos esta cifra a 54 por 100 (17). En la Tabla 18.9 comparamos resultados nuestros con los de otros autores. Igualmente en estadio I-B se han obtenido por otros autores (35, l34, l80) diferencias también significativas en cuanto a los grupos con y sin extirpación ganglionar.

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Tabla 18.9. Efectos de la linfadenectomIa.

LA FUNCION OVARICA El carcinoma cervical uterino, a diferencia de los de endometrio y mama, que son más frecuentes después de la menopausia, tiene su máximo de afectación hacia los 42 años y en la actualidad esta edad se va rebajando. Es decir, que afecta a mujeres en plena vida sexual, por lo que parece que la conservación de la función ovárica tiene interés. Las metástasis ováricas de este tumor son rarIsimas, prácticamente inexistentes (109), y no parece tampoco que el tumor tenga ninguna hormonodependencia (17). Por esta razón ahora se tiende a conservar los ovarios. La operación de Wertheim-Meigs se hace igual sin quitar los ovarios, y el Schauta resulta hasta más sencillo dejándolos. Pero existe el inconveniente de que al radiar se destruye la glándula. Para ello se ha ideado la transposición ovarica, como ya más arriba hemos indicado, la cual se puede hacer como un acto más de la cirugIa radical (22), pero también laparoscópicamente (l2l). De todas formas esta discusión es un poco bizanlina, ya que los ovarios transpuestos se atrofian (38, 112). Habrá pues que hacer en todos los casos terapia hormonal sustitutiva. TRATAMIENTOS PALIATIVOS No vamos a entrar aquI en detalles de los tratamientos paliativos, que plantean multitud de variados problemas. AquI tiene su más amplio campo la quimioterapia, por delante de la operación y de la actinoterapia. La quimioterapia asociada a la radiación lleva a algunos autores a operaciones secundarias no radicales pero paliativas (123). La combinación de cisplatino con terapia percutánea ha mejorado mucho los resultados en el estadio IV (102). La braquiterapia extensa también se ha aconsejado, sola (31, 97) o asociada a cisplatino y mitomicina. Sin embargo, este carcinoma, que es menos agresivo que el de ovario, no se beneficia como aquel de la citorreducción, por lo que la cirugIa de las recidivas no tiene ninguna ventaja. EL CIN Y SU TRATAMIENTO El CIN ha sido ya estudiado en el CapItulo 15, por lo que haremos aquI sólo una breve referencia. Durante los años cincuenta y sesenta hubo una gran polémica acerca de si el CIN III (carcinoma in situ) se debIa tratar conservador (conizacion, electrocoagulación, etc.) o si se debIa histerectomizar. Nosotros durante muchos años éramos partidarios de la histerectomIa simple con manguito vaginal (operación de Te Linde), porque en las piezas, que nos daban a posteriori la razón, veIamos mu-

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chos casos mal diagnosticados y que no eran estadios 0, sino I-A. Afortunadamente estos errores son cada vez más raros, y al poder confiar en los patólogos hemos potenciado la cirugIa conservadora, bien con conización o electrocoagulación (24), bien con criocirugIa (5, l4, l9, 54) o bien con láser CO2 (91, 143, l53). Los diferentes autores dan resultados tan seguros que parece que podamos aceptar la conducta conservadora (Tablas 18.10 y 18.11. Shumsky y Stuart (l27), que encuentran 24 fallos en 672 casos tratados (3,62 por 100), creen que se deben a errores de interpretación de la biopsia. Ante los resultados de esta Tabla nos seguimos preguntando si nosotros no tenIamos entonces razón. Esta es una cuestión no resuelta. CARCINOMA CERVICAL Y EMBARAZO Como la mujer que padece el carcinoma cervical es relativamente joven y como cada vez se ven con más frecuencia estos cánceres en mujeres de menos edad, no sólo es que el embarazo coincide con esta neoplasia, sino que es de esperar que la concomitancia sea cada vez mayor. Es clásica la publicación de Creasman, Rutledge y Fletcher (32) en 1970. Vieron 113 casos. En los primeros 6 meses aconsejaban vaciar el ñtero y a continuación ci-

Tabla 18.10. Resultados lejanos en el tratamiento del CIN con diferentes técnicas.

(*) Revisados a los cinco años.

Tabla 18.11. Fallos en el tratamiento del CIN.

(*) El 3 % de los CIN III diagnosticados eran cánceres invasivos.

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rugIa radical, mas radiación. Mas adelante eran partidarios de esperar a la 28 semana y hacer entonces una cesarea seguida de histerectomIa. En 1981 Lee et al. reunieron 41 casos en los que siguieron unas normas parecidas. Siguieron cinco años sus casos y vieron con gran sorpresa que los resultados eran casi los mismos que en mujeres con el mismo grado de extensión, no embarazadas. Es decir, que la idea clasica de que la gestación era un factor de riesgo muy serio no era cierta. Esto ha hecho que en casos en que el carcinoma aparece en el sexto o séptimo mes (58) se puede aconsejar un tratamiento expectante hasta que el feto sea viable. De este modo hay un general consenso en aconsejar, en el primer trimestre, cirugIa radical seguida de radioterapia y eventualmente quimioterapia (96). En el segundo trimestre es donde mas posibilidades de duda existen y en donde muchos son partidarios de esperar unas semanas a que el feto sea viable (44, l29). Este tratamiento expectante parece una herejIa, pero se ha demostrado que hasta dos meses de espera no agravan el pronóstico (53) . De 44 casos de cancer de cuello y gestación observados por Van Der Vanee (144), sólo 23 se diagnosticaron en el embarazo y 21 se descubrieron después del parto, aunque evidentemente ya existIan antes. La mortalidad no por eso aumentó y se mantuvo en un 80 por 100. Los riesgos de metastasis o extensión rapida no son mayores (29) y se piensa que el carcinoma de cuello de ñtero progresa en la gestación igual que fuera de ella. La frecuencia es de un carcinoma de cuello cada dos mil embarazos (101), pero estas cifras, que son validas para EEUU, pueden ser mayores o menores segñn la incidencia del carcinoma en la gestación en los distintos paIses. Pero, en general, de la revisión de la literatura moderna y en contraposición con lo que clasicamente creIamos, parece que la combinación de embarazo con cancer cervical uterino no introduce factores de mayor riesgo en este tumor. BIBLIOGRAFIA 1. Amreich Al. Die Vaginale Karzinomoperation. En: Antoine T (ed.). Klinische Fortschritte der Gynakologie. Viena: Urban und Schwarzenberg, 1954; 21-52. 2. Angioli R, Sevin BU, Perras JP et al. Rationale of combining radiation and interferon for the treatment of cervical cancer. Oncology, 1992; 49: 445-449. 3. Antoine T. Die Abdominelle Radikaloperation des Kollumkarzinoms. En: Antoine T (ed.). Klinische Fortschritte del Gynakologie. Viena: Urban und Schwarzenberg, 1954; 53-78. 4. Arai T, Nakano T, Morita l et al. High-dose rate remote afte loading intracavitary radiation therapy for carcinoma of the uterine cervix: Twenty years experience. Cancer, 1992; 69:175-180. 5. Arof HM, Gerbie MV, Smeltzer J. Criosurgical treatment of ClN. Am J Obstet Gynecol, 1984; 750: 865-869. 6. Bashist B, Friedman WN, Killachey MA. Surgical transposition of the ovary, radiologic appearance. Radiology, 1989; 173: 857-860. 7. Bender HG. Collumkarzinom. Das bewahrte Therapiekonzept und neue Perspektiven. Arch Gynak, 1991; 250: 71-75. 8. Berman ML, Lagasse LD, Watson G et al. The operative evaluation of patients with cervical carcinoma by an extraperitoneal approach. Obstet Gynecol, 1977; 50: 658664.

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1 9 Problemas actuales del carcinoma de endometrio J. Botella Llusiá Generalidades. Frecuencia. AnatomIa patologica. EtiologIa. ClInica. Diagnostico. Pronostico. Tratamiento.

GENERALIDADES El carcinoma de endometrio es hoy, detras del de la mama, el mas frecuente de los canceres de la mujer y desde luego el mas comñn de su aparato genital. Esto sólo justifica que su estudio esté ahora en la primera lInea de la oncologIa ginecológica. Pero es que ademas se ha avanzado mucho en su conocimiento en los ñltimos años, tanto en el terreno de la BiologIa Molecular como en el de la Genética e igualmente en sus aspectos endocrinos e histopatológicos. Por ñltimo, tanto el diagnóstico como el tratamiento se han perfeccionado notablemente. Se conocIa de antiguo su dependencia hormonal de los estrógenos, pero investigaciones recientes han explicado el porqué de esta dependencia. Igualmente se han podido basar en tal relación de dependencia, varios tratamientos hormonales eficaces. Su etiologIa a partir de ciertas hiperplasias (CapItulo 14) ha permitido muchas veces su diagnóstico precoz y frecuentemente su prevención. No pretendemos revisar aquI la inmensa bibliografIa que hay sobre este tumor y nos limitaremos, como el tItulo del capItulo indica, a los conocimientos mas recientes. FRECUENCIA Hace treinta años, el carcinoma genital mas frecuente era el de cuello uterino (12). Curiosamente, este ñltimo se va haciendo mas raro y en cambio ha aumentado el de endometrio (79). En la Tabla 19.1 se ve el orden de frecuencia en que se sitñan actualmente los carcinomas del aparato genital, y llama la atención el que el carcinoma cervical ha pasado a un tercer lugar, después no sólo del de endometrio, sino también del de ovario. En la Tabla 19.2 se ve la frecuencia comparativa de cérvix y de endometrio. En

1930 en Alemania el carcinoma cervical uterino era catorce veces mas frecuente que el corporal y en la actualidad esta proporci贸n ha variado hasta el punto de ser el de cuerpo (endometrio) casi el doble de frecuente que el otro. Especialmente entre las mujeres de raza judIa, esta diferencia es maxima: tres veces mas frecuente el carcinoma corporal que el cervical (36). 313

314

EL UTERO

Tabla 19.1. Frecuencia de los diferentes carcinomas del aparato genital femenino (segñn Platz, 1995, ref. 79).

Tabla 19.2 Proporción de carcinomas de cérvix y de endometrio.

(*) Raza judIa (Mount-Sinai Hospital Nueva York).

Las razones de este cambio de frecuencia no estan del todo claras. Hay probablemente un cambio genético, pero no cabe duda que los medios de exploración mas sofisticados, sobre todo la ecografIa y la practica mucho mas frecuente de la biopsia, hacen que se diagnostiquen ahora carcinomas de endometrio que antiguamente la mujer se llevaba a la tumba (16). Hay que tener también en cuenta que siendo este tumor que nos ocupa enfermedad de viejas en su gran mayorIa, el incremento de la vida media influye en su aumento (22). El carcinoma de endometrio tiene su maximo de aparición de los 65 a los 69 años (34), lo que justifica lo que acabamos de decir. Pero también es probable que, siendo un tumor estwgenodependiente (véase mas adelante), el elevado uso que se hace en la postmenopausia de la terapia hormonal sustitutiva pueda al menos en parte justificar este incremento (16, 34). Un estudio epidemiológico reciente (78) muestra como factores de riesgo los siguientes: nuliparidad, pocos abortos, menopausia tardIa, primiparidad añosa, uso de terapia hormonal estrogénica (pero no contraceptivos orales, véase mas adelante) y un cierto factor familiar. Henko et al. (68) han descrito hace poco una familia con cuatro hermanas todas ellas afectadas por carcinoma de endometrio. ANATOMIA PATOLOGICA

Bajo este epIgrafe estudiaremos: A) CaracterIsticas macroscópicas. B) Tipos histológicos. C) Extensión. D) Afectación ganglionar. E) Metastasis. F) Grados de extensión. F) Relaciones con la hiperplasia endometrial.

PROBLEMAS ACTUALES DEL CARCINOMA DE ENDOMETRIO

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A) Caracterlsticas macroscôpicas El tumor crece en la mucosa endometrial, desde el istmo al fondo (Fig. 19.1). Constituye masas blandas, facilmente deleznables, que con frecuencia adquieren forma exofItica, polipoidea. Pero rara vez el carcinoma, aunque parezca exofItico, deja de penetrar en profundidad (Fig. 19.2). El grado de invasión del miometrio nos sirve para su estadiaje, como mas adelante hemos de ver. Algunas formas que luego hemos de calificar como adenocarcinoma seroso papilar tienen una gran tendencia a formas papilares (20, 32, 39), pero esto no reduce su malignidad. Puede desarrollarse en cualquier punto de la cavidad uterina, pero asienta con maxima frecuencia en la porción supraIstmica (36, 55). A menudo la penetración en miometrio es tan profunda que puede llegar a perforar al ñtero irrumpiendo en la cavidad abdominal. El aspecto del ñtero es congestivo, rojizo y sangrante, y el resto de los genitales internos esta también hiperémico.

B) Tipos histolôgicos Bajo el tItulo comñn de carcinoma de endometrio existen varios tipos histológicos diferentes, que también tienen caracterIsticas y malignidad variable (véase Tablas 19.3, 19.4 y 19.6). Nosotros (12) damos una clasificación un poco diferente a la de Christopherson (20). A pesar de estas diferencias que son de detalle, podemos ver que hay un adenocarcinoma, que es la forma mas comñn (72,2 por 100) y que puede verse en la Figura 19.3. Esta formado por tubos glandulares que recuerdan las glandulas endometriales, aunque atIpicas y bizarras. El estroma endometrial es muy

Figura 19.1. Carcinoma endometrial. Pieza operatoria. El tumor se extiende al conducto cervical.

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EL UTERO

Figura 19.2. Adenocarcinoma de endometrio a pequeño aumento. Crecimiento exofItico ocupando Ia cavidad uterina. En Ia porción derecha de Ia Figura se ve un endometrio seniI moderadamente hiper- pIásico (15 x).

Tabla 19.3 Clasificación de los tumores malignos de endometrio.

escaso y esta fuertemente vascularizado. Le sigue en frecuencia el adenoacantoma, en el cual las células cilindricas han experimentado una metaplasia pavimentosa. En la ya citada Tabla 19.4 se ve que constituye el 21,7 por 100 de todos los canceres de endometrio. Mucho mas raros son el carcinoma adenoescamoso, y las formas papilar y de células claras. Estas formas son mucho mas malignas, el pronóstico es peor, como se ve en la referida Tabla 19.4, y ademas su dependencia estrogénica es casi nula (2l, 25). Son otro tipo de tumores biológicamente muy diferentes (26, 39, 55) T. En las Figuras 19.4 y 19.5 damos dos ejemplos tIpicos.

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Figura 19.3. Adenocarcinoma inicial asentado sobre una mucosa hiperplásica. cCarcinoma in situ!?

Tabla 19.4 Clasificación de Christopherson

C) Extensiôn El carcinoma endometrial, como todos los tumores epiteliales del ñtero, se propaga predominantemente por vIa linfatica. Hay ante todo una extensión por continuidad, luego una extensión por contigüidad y finalmente una extensión a los ganglios, terminada por metastasis a distancia. 1. Extensión por continuidad. El tumor tiende a extenderse hacia la cavidad del ñtero y rellena con frecuencia toda la cavidad, como se ve en la Figura 19.2. Pero al mismo tiempo penetra en profundidad del miometrio (36) y va corroyendo progresivamente el espesor de la pared (55). Como veremos mas adelante (diagnóstico), la

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EL UTERO

Figura 19.4. Adenocarcinoma endometrial de cĂŠlulas claras (450 x).

Figura 19.4. Adenocarcinoma endometrial de cĂŠlulas claras (450).

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ecografIa permite ver muy bien esta penetración miometrial. En su progresión, el carcinoma no se detiene en el istmo, y penetra en el cuello. Aunque ello es mas raro y sucede en los también menos frecuentes carcinomas papilares (Fig. 19.6), a veces el tumor es un gran pólipo completamente exofItico. Mas raro es que el tumor se extienda por continuidad hacia la trompa. Kurman y Norris (55) mencionan un caso de un carcinoma tubario que era de iniciación endometrial. 2. Extension por contigüidad. El tumor tiene menos relaciones con los órganos vecinos que el de cérvix, pero se han descrito algunos casos con invasión de vejiga, vagina, peritoneo del Douglas y hasta el ovario (20). 3. Extension a los ganglios. Clasicamente se creIa que la forma corporal invadIa menos los ganglios que la del cuello, pero esto era una idea equivocada (38, 55, 77). Hendrickson ha estudiado 188 autopsias de mujeres con carcinoma de endometrio, clasificando los hallazgos de ganglios invadidos (véase Tabla 19.5). La afectación mas frecuente es la de los ganglios hipogastricos y aórticos, y en cambio los iliacos, obturadores y presacros, que con los mas caracterIsticos del cancer cervical, se ven afectados también, pero mas raramente. Esta afectación mas alta de los ganglios hace que la cirugIa radical del cancer de endometrio, en contra de lo que antes se creIa, sea mas difIcil y haya de ser mas agresiva que la del cuello (38, 39)

Figura 19.6. Adenocarcinoma seroso papilar del endometrio (80 x).

Tabla 19.5. Invasión ganglionar en el adenocarcinoma de endometrio (segñn Hendrickson, 1975, ref. 38, datos de autopsia).

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EL UTERO

Tabla 19.6. Clasificación de los carcinomas de endometrio segñn la International Society of Gynecological Pathologists, 1986.

Tabla 19.7. Lugares de metastasis de los carcinomas endometriales, en autopsias (segñn Hendrickson, 1975).

4. Metastasis a distancia. En la Tabla 19.7 pueden verse los lugares en que mas frecuentemente se fijan metastasis. Las mas frecuentes son en el pulmón y en el epiplón, seguidos del ovario y del hIgado. En nuestra experiencia las metastasis ovaricas son las mas frecuentes de todas (Fig. 19.7) y en ello influye el ambiente estrogénico local que favorecerIa su desarrollo. Pero también se da el caso contrario, el que un carcinoma endometroide del ovario metastatice en el endometrio. Algunos casos en que esto ocurre son muy difIciles de aclarar. Recientemente hemos operado un caso diagnosticado por nosotros de cancer ovarico metastatizado en ñtero, en que el patólogo afirmaba lo contrario, que era un cancer endometrial extendido a ovario. Los marcadores aclararon la cuestión a favor de mi opinión, pero era un caso de diagnóstico muy difIcil. AsI hay muchos.

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Figura 19.7. Metastasis ovarica de un adenocarcinoma de endometrio: a) Aspecto del ovario a pequeño aumento mostrando una metastasis superficial y otra en la cavidad de un folIculo, b) y c) Detalle de la metastasis superficial mostrando una estructura adenocarcinomatosa tIpica del endometrio.

D) Grados de extensiôn, estadios Como en todos los tumores malignos y con la finalidad de poder homologar las estadIsticas de resultados, se ha llegado por consenso internacional a una clasificación en grados de extension o estadios. En la Tabla 19.8 se ve la ñltima clasificación aprobada conjuntamente por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y por la Federación Internacional de Sociedades de GinecologIa y Obstetricia (FIGO). Se distinguen cuatro estadios con varios subgrupos. La Tabla es suficientemente explIcita; no es necesario comentarla mas. SI querrIamos aclarar que se hace aquI una

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Tabla 19.8. C1asificación en estadios de1 carcinoma corpora1 uterino (segñn 1a OMS y 1a FIGO).

matización por grados de madurez:. G-1 significa inmadurez histo1ógica, G-2 semi- madurez y G-3 madurez. AsI, en un tumor de endometrio, por ejemp1o II-A, G-1 es un tumor que invade toda 1a cavidad uterina, mas 1as g1andu1as cervica1es, y que his- to1ógicamente es inmaduro. Como puede verse, es una c1asificación muy precisa. E) Relaciones con la hiperplasia endometrial A1 hab1ar de 1a etio1ogIa, diremos que e1 adenocarcinoma de endometrio es en 1a mayorIa de 1os casos estrogenodependiente. Como 1a hiperp1asia endometria1 tam- bién 1o es, se observan Intimas re1aciones entre uno y otra (véase CapItu1o 14). Re- mitimos a11I a1 1ector para información mas deta11ada, pero 1a aparición de adenocarcinoma sobre hiperp1asia es un hecho hoy dIa muy conocido (72 bis). En 1a Figura 19.8 vemos un caso en que habIa una gran hiperp1asia endometria1. En una cierta zona esta hiperp1asia se hacIa atipica, y un poco mas a11a en e1 mismo corte se ve ya un adenocarcinoma. Igua1mente expresiva es 1a Figura 19.9, que pertenece a un caso de No- ga1es (72 bis), en que una mujer que consu1taba por esteri1idad tenIa a 1os 27 años una hiperp1asia muy acusada pero no atipica. Se 1a trató con gestagenos y no respondió a1 tratamiento. A1 repetir 1a biopsia endometria1 tres meses mas tarde, se vio que era ya una hiperp1asia atipica, caracterizada, entre otros riesgos de atipia g1andu1ar, por una desproporción entre g1andu1as, muy abundantes, y estroma escaso. La paciente se perdió y cuando se 1a vo1vió a ver once años después tenIa un adenocarcinoma race- moso papi1ar. Era evidente que 1a no respuesta a1 tratamiento con gestagenos era debida a 1a atipia y que ésta degeneró, cosa frecuente, en carcinoma. En 1os ñ1timos años se ha insistido mucho en que a1gunas formas de carcinoma endometria1 no son estrogenodependientes y no proceden de una hiperp1asia. AsI ocurre sobre todo en e1 carcinoma seroso papilar (20, 25, 32, 39), en e1

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carcinoma de cé- lulas claras

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y en e1 carcinoma adenoescamoso

(1)

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Figura 19.8. Relaciones entre la hiperplasia y el adenocarcinoma de endometrio. A la izquierda de la Figura, extensa zona de hiperplasia. A la derecha adenocarcinoma, y entre ambas hay una zona en forma de cuña que es una hiperplasia atIpica. Obsérvese que hay una lInea abrupta que separa la zona de hiperplasia tIpica de la atIpica y ésta a su vez del adenocarcinoma (segün Botella y Clavero, Tratado do ginocologIa, 14.a ed., Madrid, Ed. DIaz de Santos, 1993).

E1 primero citado es muy interesante porque se asemeja mucho a1 adenocarcinoma seroso de1 ovario (25) y expresa los mismos oncogenes (39). Hendrickson (39) y Noga1es-Fernandez (véase CapItu1o 14) sostienen 1a idea, a mi juicio muy acertada, de que 1os carcinomas endometria1es, en mujeres jóvenes, gordas, diabéticas y con hiperestronismo, son de mejor pronóstico que 1os de 1as viejas, de1gadas, no hiperestrogénicas y no diabéticas.

Figura 19.9. Relaciones entre la hiperplasia de endometrio y el adenocarcinoma. A la izquierda, mujer de 27 años que consulta por esterilidad. En el centro, control a los tres meses, hiperplasia atIpica moderada que no ha respondido al tratamiento. A la derecha, once años después de la primera biopsia. Tiene 38 años: adenocarcinoma de endometrio (segün Nogales y Harráiz, Acta Ginocologica, 1992; 49: 182).

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Figura 19.10. Paciente de 47 años. En Ia biopsia, hiperpIasia atIpica grave con endometrio en secre- ción. Tres dIas después se interviene. Arriba a Ia izquierda, en Ia pieza operatoria, hiperpIasia atIpica grave. Arriba a Ia derecha, Ia misma a mayor aumento; se inicia Ia necrosis menstruaI. Abajo a Ia izquierda, endometrio a mayor aumento, carcinoma de céIuIas cIaras. Abajo a Ia derecha, cuerpo ama- riIIo en eI ovario. La hiperpIasia atIpica grave es por tanto independiente de Ia progesterona (segün NogaIes, Acta ginocologica, 1992; 49: 188).

Noga1es () ha expresado 1a idea muy origina1 de que 1as hiperp1asias endome- tria1es con cuerpo amarillo son de ma1 pronóstico (véase Fig. 19.10). Esta paradoja se exp1ica porque si un endometrio se hace hiperp1asico a pesar de haber cuerpo amari11o, esto demuestra que no obedece a1 freno de 1a progesterona y esto es de ma1 cariz.

F) iExiste un carcinoma in situ del endometrio? En 1a Figura 19.3 se ve un pequeño carcinoma (?) 1imitado a un grupo g1andu1ar pequeño, asentado en e1 seno de una hiperp1asia 1igeramente atIpica. A1gunos autores (20, 25, 55) consideran esto como un carcinoma in situ. Esta afirmación nos parece dis- cutib1e, tan discutib1e como e1 concepto genera1 de carcinoma in situ. En 1os epite1ios p1a- nos se puede hab1ar con toda certeza de carcinoma intraepitelial, concepto aun en aque11a situación, mas correcto que e1 de in situ. Pero en e1 seno de1 endometrio y en genera1 en todos 1os canceres no epidermoides, e1 concepto in situ es imposib1e de estab1ecer. Otra cosa serIa hab1ar de 1esión precancerosa. A pesar de 1o ma1 que 1es suena a 1os pató1ogos este adjetivo, creemos que una hiperp1asia atIpica puede 11emarse

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asI. O, si se prefiere, hiperplasia de riesgo elevado.

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ETIOLOGIA Hab1ar de etio1ogIa en 1os tumores es cuando menos atrevido. Digamos mejor etiopatogenia. Para ordenar mejor nuestra exposición hab1aremos de: A) Factores genéticos. B) Factores hormona1es, receptores y factores de crecimiento. C) Factores de riesgo en genera1.

A) Factores genéticos En 1os ñ1timos años en onco1ogIa, en genera1, se esta viendo 1a aparición de familias cancerofilas. Esto ha ob1igado a buscar genes o grupos de genes afectados en aque11as estirpes en que un determinado cancer aparecIa con una frecuencia significativa. Estos genes expresan oncogenes que a veces se pueden detectar. En 1os carcinomas de co1on, mama y ovario, esto parece ya evidente. En e1 carcinoma endometria1 se empiezan a comprobar hechos ana1ogos; 1os veremos a con- tinuación. 1. HER-2/neu. Se trata de un oncogén que también ha sido designado como C-ERB-B-2 segñn otra termino1ogIa (69) y que existirIa en 1os casos asociados con rapida progresión de 1a neop1asia. Segñn Bigsby et al. (9) su expresión estarIa en re1ación con un aumento de1 receptor a1 factor de crecimiento epidérmico (EGFr) y a 1a desaparición de1 receptor a 1a progesterona. Se ha ais1ado en forma de una g1icoproteIna de 185 ki1oda1tons y recientemente se ha encontrado siempre su hiperexpresión como un signo de ma1 pronóstico (8, 64, 69, 93). 2. P-53. Este es otro oncogén posteriormente descubierto también en casos de carcinoma de endometrio de e1evada ma1ignidad (2). Segñn Monk et. (69) se asocia a1 oncogén anterior (HER-2/neu) y serIa mas frecuente que é1. Este oncogén es ca- racterIstico de todos 1os tumores hormona1independientes, es decir, de aque11os que como hemos visto antes son de ma1 pronóstico (64). 3. Otros oncogenes. E1 ki-ras (41) y e1 C-Myc (69) se han citado también en a1gunos casos. Es de notar que pueden asociarse entre sI (69) y que aparecen también en pacientes con carcinoma de mama (9). Fina1mente, aunque sin asociar1a con expresión de oncogenes, Smith y Yeh (88) han encontrado como caracterIstica genética de1 carcinoma endometria1 una reduccion de los telomeros.

Tabla 19.9. Pronóstico de1 cancer de1 cuerpo uterino.

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EL UTERO

B) Factores hormonales. Receptores y factores de crecimiento La hormonodependencia de1 carcinoma de endometrio y su re1aci贸n con estados de hiperestrogenismo es de antiguo conocida (11). C1asicamente se ha descrito 1a asociaci贸n de tumor de la granulosa y de la teca con esta c1ase de carcinomas (36, 53). En 1as Figuras 19.11 y 19.12 se ven dos ejemp1os tIpicos de este ha11azgo de nuestra histoteca.

Figura 19.11. Tumor de Ia granuIosa deI ovario, coincidiendo con adenocarcinoma deI endometrio. A Ia derecha, aspecto a peque帽o aumento de un tumor de Ia granuIosa de forma foIicuIoide. A Ia izquierda, eI endometrio a mediano aumento mostrando un adenocarcinoma.

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Figura 19.12. Tumor de Ia teca deI ovario coincidiendo con un adenocarcinoma endometriaI. A Ia derecha tumor de Ia teca benigno deI ovario. A Ia izquierda, adenocarcinoma endometriaI.

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1. Receptores de esteroides. En tiempos recientes se han investigado receptores a 1os estrógenos y a 1a progesterona en e1 endometrio. Se han ha11ado 1os dos receptores. Los receptores a 1os estrogenos pueden ser1o a1 estradio1 y a 1a estrona (73), y ambos estan e1evados en e1 carcinoma de endometrio (10, 73, 74). Los nive1es de receptores estrogénicos, cuanto mas a1tos son, indican peor pronóstico; pero mas significativo añn es que 1os receptores a 1os estrógenos estén e1evados y 1os receptores a 1a progesterona estén disminuidos (10, 74). Los receptores a 1a progesterona estan siempre disminuidos o anu1ados en e1 cancer de endometrio (10, 14, 74), y se ha podido ver que e1 oncogén HER-2/neu, de1 que antes hemos hab1ado, produce un b1oqueo de 1os receptores de progesterona (9) . La presencia de1 receptor de progesterona es un e1emento de buen pronóstico en e1 carcinoma endometria1, y aque11os casos en que este receptor era a1to tenIan una supervivencia mayor (26). A su vez 1a progesterona disminuye 1os receptores estrogénicos (91) de ta1 modo que no só1o esta hormona favorece 1a detención de 1a carcinogénesis de un modo directo, sino que ademas actña de una forma indirecta, impidiendo a 1os estrógenos ejercer su acción estimu1adora de1 crecimiento tumora1. Hemos visto mas arriba que 1os carcinomas endometria1es en 1os que hay cuerpo amari11o en e1 ovario son de peor pronóstico, y e11o se debe a que precisamente ésos son 1os que no tienen receptores a 1a progesterona; si 1os hubieran tenido, seguramente no se hubiesen desarro11ado. 2. Receptores a la LH-HGC. Se ha demostrado (61) que estos tumores expresan en gran cantidad receptores a 1a LH y HCG. Como a1 mismo tiempo se ha demostrado 1a presencia de aromatasa en 1os carcinomas de endometrio y como se ha visto también que e1 tejido tumora1 forma estrogenos, se cree que estos receptores gonadotropos sirven para fomentar una estropoyesis en e1 tumor, que estimu1arIa su crecimiento (91). 3. Receptores al GnRH. Mas difIci1 de exp1icar es 1a presencia de receptores a1 GnRH (LHRH) en 1os canceres de1 endometrio (42, 43, 46). En e1 CapItu1o 11 veIamos que 1a decidua1ización se producIa por una acción de1 HCG a través de1 AMPc, y e1 aumento de GnRH podrIa tener una fina1idad paracrina. E1 hecho es que estos receptores a 1as gonadore1inas estan muy aumentados en 1os carcinomas de1 endometrio. Pero este aumento existe también en 1os carcinomas de mama y de ovario 175‟76), 1o que hace pensar que 1a acción no serIa a través de una 1iberación gonadotropa, sino que e1 GnRH actuarIa sobre e1 tumor como un factor de crecimiento quiza en re1ación con 1os oncogenes (61, 87), y esto exp1icarIa e1 beneficioso efecto quimioterapico de 1os analogos agonistas en e1 tratamiento no só1o de1 cancer endometria1 (véase mas ade1ante) sino también en 1os de ovario y de mama.

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4. Receptores a factores de crecimiento. Como todos 1os tejidos neop1asicos, és- te también expresa receptores a 1os diversos factores de crecimiento. Se han investigado sobre todo e1 EGF y e1 interferóngamma. Receptores a1 Epidemial Growth Factor (EGF) ya habIamos visto que se producen siempre en e1 endometrio (CapItu1o 6). En tres 1Ineas ce1u1ares diferentes de cancer de este órgano, Le11e et al. (6) han encontrado expresión muy fuerte de receptor a este factor. Y este dato, confirmado posteriormente (51 ) , tiene un gran va1or pro- nóstico (46 bis). En cambio e1 interferon-β cuyos receptores también se ha11an en 1os cu1tivos de cé1u1as de este cancer (82), tiene un efecto contrario a1 favorecer 1a respuesta inmuno1ógica antineop1asica y ser un e1emento de buen pronóstico.

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EL UTERO

Figura 19.13. Resultado de cateterizar la vena ovárica en seis casos de carcinoma de endometrio, comparados con idéntica cateterización en seis casos de mujeres jóvenes de 30 a 40 años y siete casos de postmenopáusicas normales. Rendimiento en estradiol-17-beta y en testosterona del ovario en las 24 horas. Nótese que tanto el rendimiento de Ep como de T está muy aumentado en el carcinoma, incluso más que en la mujer joven (segün Botelfa et a!., reI. 11).

5. Estro genos extraovaricos y cancer de endometrio. Ya hemos seña1ado a1 principio de este capItu1o que 1a época de 1a vida de mayor frecuencia de1 adenocarcinoma de1 endometrio es de 1os 65 a 1os 67 años. ,Cómo exp1icarse esta aparición de un tumor estrogenodependiente en una fase vita1 en 1a que e1 ovario esta inactivo? Esta cuestión nos habIa intrigado y ha sido objeto de investigaciones persona1es que re- sumiré muy brevemente. La mujer postmenopausica, en un 30 a1 40 por 100 de 1os casos, forma estrógenos extraovaricos durante muchos años (11) . Estos estrógenos proceden de andrógenos de origen ovarico y adrena1 que se aromatizan en 1a grasa. Este es un fenómeno hoy dIa bien conocido. En e1 caso de1 carcinoma de endometrio, nosotros (11) hemos encontrado que 1a tasa de producción de andrógenos por e1 ovario esta muy aumentada (Fig. 19.13). Hay asimismo un aumento de 1a aromati- zación en 1a periferia. Posteriormente Nagamani et al. (72) han encontrado en e1 cancer endometria1 aumento de 1a LH p1asmatica (por encima de 1os va1ores norma1es de 1a postmenopausia que ya de por sI estan e1evados) y cifras también muy a1tas de androstendiona y de testosterona, igua1 que nosotros, en 1a sangre ef1uyente de1 ovario. Este aumento de andrógenos serIa 1a consecuencia de actuar sobre 1a teca corti- ca1 de1 ovario seni1, una cantidad muy a1ta de LH.

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C) Factores de riesgo del carcinoma de endometrio De todo 1o dicho, se pueden deducir 1os principa1es factores de riesgo de este tumor, que en 1a Tab1a 19.10 exponemos. Estos factores de riesgo proceden de 1o que ya anteriormente hemos ido exp1i- cando. Ya hemos dicho que e1 cancer endometria1 se origina preferentemente en 1a edad postmenopausica, dirIamos mejor seni1, de 1a vida. Este fenómeno, a1 parecer paradójico en un tumor dependiente de 1os estrógenos, no habrIa que atribuir1o a una e1evación de 1os estrógenos en 1a postmenopausia, cosa que, aunque efectivamente ocurre, segñn ya hemos exp1icado, difIci1mente da 1ugar a tasas de estradio1 como 1as que 1a mujer joven tiene. Hay que pensar mas bien en que e1 factor de riesgo es 1a pérdida de la progesterona. Ya hemos visto que esta hormona es una gran protectora frente a 1os efectos pro1iferativos de 1os estrógenos. Otro e1emento de riesgo es 1a obesidad. En esto se cometen, desde 1uego, errores de apreciación, porque no todas 1as gordas tienen riesgo de cancer de endometrio y de mama, sino so1amente aque11as que tienen grasa ginoide en e1 sentido de Vague (91 bis), es decir, grasa con capacidad aromatizante y, por tanto, capaz de producir estrógenos. Se ha seña1ado también 1a diabetes como factor de riesgo, y en 1as estadIsticas c1Inicas esto parece ser cierto. Sin embargo, de 1o que sabemos de1 pape1 de 1os receptores insu1Inicos en e1 ovario, parece ser que su ausencia causarIa mas bien hiperandrogenismo (véase El ovario, CapItu1o 13). La re1ativa infecundidad, esto es, 1as pocas gestaciones, es un factor de riesgo faci1mente exp1icab1e. La progesterona es e1 gran enemigo de1 cancer endometria1. Ahora bien, 1a gestación es 1a gran productora de progesterona. Igua1mente sucede con e1 ciclo anovulador y con la insuficiencia lutelnica. En estos dos estados, que son 1as mas frecuentes causas de esteri1idad endocrina, hay o una ausencia o un gran déficit de 1a gran enemiga de este cancer: 1a progesterona. Por fin, 1os tratamientos estrogénicos indiscriminados. E1 abuso de 1os estróge- nos en 1a menopausia, abuso estimu1ado por 1a propaganda de 1as mu1tinaciona1es fabricantes de estrógenos, determina una elevada cuota de yatrogenia en 1a producción de esta neop1asia que nos ocupa. CLINICA En esta monografIa, que es sobre todo endocrina y fisiopato1ógica, hay en rea1i- dad poco 1ugar para 1a c1Inica. Digamos sin embargo dos pa1abras. Tabla 19.10. Factores de riesgo en e1 carcinoma de endometrio

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EL UTERO

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A) Los slntomas Entre un 60 y un 75 por 100, segñn 1as estadIsticas, e1 cancer endometria1 se produce después de 1a menopausia. Esto quiere decir que e1 sIntoma principa1, aunque no e1 ñnico, es 1a metrorragia postclimatérica, hasta e1 punto que una mujer que sangra tras e1 cese de 1a reg1a se ha hecho, en e1 criterio médico comñn, sinónimo de cancer endometria1. Esto en rea1idad no es asI: segñn nuestra estadIstica, só1o una de cada diez postmenopausicas sangrantes (12) tenIa un carcinoma. Hace só1o unos meses Greenmarkt et al. (34) confirman este hecho: de 457 casos de hemorragia tras e1 cese de 1a reg1a, só1o en 37 (8 por 100) se encontraba carcinoma en 1a biopsia de endometrio. La verdad es que 1a hiperp1asia postc1imatérica, de 1a que se ha hab1ado en e1 CapItu1o 14 de esta obra, es particu1armente frecuente. B) La endometriosis La coexistencia de cancer de endometrio y endometriosis es muy frecuente. E1 sustrato endocrino de ambas 1esiones no basta para exp1icar1o. Zhang et al. (95) encuentran factores de crecimiento comunes en carcinoma endometria1 y en endometriosis. Hay sin embargo aquI una paradoja sin exp1icar. Carcinoma de endometrio y endometriosis son una asociación frecuente. En cambio 1a re1ación entre endometriosis y cancer endometrioide de ovario es mas prob1ematica. ,Por qué? C) Obesidad Ya 1o hemos dicho: entre 1os factores de riesgo, e1 cancer endometria1 es una enfermedad de gordas. Las razones 1as hemos dado antes y no vamos a repetir1as. SI decir so1amente que Shu et al. (86), en un estudio caso-contro1 con 268 canceres de endometrio, encuentran re1ación con 1a obesidad ginoide, pero no androide. Es pues importante ca1ificar bien qué tipo de obesidad. D) Diabetes Hay un hecho rea1, y es que 1a diabetes tipo II constituye un factor de riesgo y se asocia a1 cancer de endometrio (71). La re1ación fisiopato1ógica no se exp1ica bien, como ya hemos dicho antes. Es posib1e que 1os IGF, I y II, que estan aumentados en 1a diabetes I I (71 ) , sean factores estimu1antes de1 crecimiento endometria1. Esto, sin embargo, esta por demostrar. DIAGNOSTICO Y DIAGNOSTICO PRECOZ Ya hemos dicho que con maxima frecuencia e1 cancer endometria1 se presenta tras 1a menopausia. E11o hace que su diagnóstico se haga 1a mayorIa de 1as veces por metrorragias postmenopausicas. Mas difIci1 es estab1ecer e1 diagnóstico en 1os casos mas raros en 1os que e1 tumor aparece en mujeres antes de1 cese de 1as reg1as. Hay cinco métodos para e1 diagnóstico, si bien no todos tienen e1 mismo va1or: A) La biopsia. B) La cito1ogIa. C) La ecografIa. D)

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EL UTERO

Los marcadores tumora1es. E) La histerectomIa. Los veremos por este orden.

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A) Biopsia de endometrio La biopsia de endometrio se puede hacer por dos metodos, que todavIa hoy son objeto de discusión: el legrado total y el microlegrado. 1. Legrado total. Consiste en dilatar el cuello uterino bajo anestesia y extraer la totalidad del endometrio por legrado de toda la cavidad uterina. Es lo que en Norteamerica se llama D & C (dilatación y curetaje). Tiene la ventaja de que extrae todo el endometrio, lo que evita falsos negativos, pero tiene el inconveniente de ser una intervención que requiere anestesia y quirófano; no se puede hacer ambulatoria. 2. El microlegrado. Esta tecnica ha sido introducida en España por mis colaboradores y por mI, hace mas de medio siglo. Tengo por eso una enorme experiencia: en la histoteca de la que fue hasta 1982 mi catedra hay mas de cien mil microlegrados, en toda clase de lesiones de endometrio, incluyendo cerca de tres mil carcinomas. Al principio hacIamos la toma con la microcureta de Reifferscheid, luego con la de Novak, y ahora hay unos dispositivos en polivinilo de un solo uso que funcionan por aspiración (Pipelle en EE UU, Inocurette en Francia). La ventaja de esta tecnica es que se hace ambulatoria y se puede repetir hasta dos veces en un mismo ciclo. Esto permite prodigarla mucho mas y es la base de nuestro enorme material. Se la critica que no recoge la totalidad de la mucosa, y si bien para un trastorno funcional o una endometritis vale, en el caso del carcinoma, si es negativa, no tiene valor. De esta ñltima opinión se muestran todavIa Feldman et al. (27, 28). Sin embargo, otros muchos autores (7, 57, 66), que presentan estadIsticas recientes con microlegrado, se muestran partidarios de su empleo y lo creen igual de seguro que el D & C a condición de tomar varias precauciones. Nosotros recomendamos: 1. La aspiración en cuatro tiempos, segñn las manecillas del reloj que marcasen las 12, las 3, las 6 y las 9. 2. Guiar la aspiración por ecografla abdominal. Con estos cuidados, nuestra precisión diagnóstica alcanza el 97 por 100. B) La citologla endometrial Por mas que los citólogos se empeñen, la citologIa endometrial es inferior al microlegrado (5 ); sólo tiene una ventaja (53), y es que haciendo un lavado de toda la cavidad el error de falso negativo se hace mInimo; pero en cambio es mucho mas difIcil reconocer un carcinoma por sus celulas aisladas que en su arquitectura histológica. La citologla peritoneal intraoperatoria tiene un valor pronóstico indudable y era positiva en un 11,4 por 100 entre 3.091 vasos operados (66). C) La ecografla La ecografIa transvaginal permite al transductor aproximarse mucho al cuerpo del ñtero y obtener imagenes muy precisas de su mucosa (Fig. 19.14). Al diagnóstico histológico que nos da la biopsia, añade el que la eco permite medir el grado de invasion (85) y por tanto tiene no sólo valor diagnóstico sino tambien pronóstico. Tiene tambien la utilidad de que por su sencillez y no agresividad es un buen metodo de screening en postmenopausicas (16). Granberg et al. (33) llegan a decir que sustituye al

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Figura 19.14. Ecografia transvaginal de tres casos de carcinoma de endometrio: A) No hay in- vasión de miometrio. B) Invasión superficial. C) Invasión mediana, no profunda.

curetaje. Esto no es cierto; es un buen metodo complementario, pero no creo que nadie se atreva a quitar un ñtero basandose sólo en una ecografia (3). Nos parece por eso muy sensata la opinión de Averette et al. (5) que aconsejan combinar siempre la biopsia y la ecografia (vease Tabla 19.11). Tabla 19.11. Microlegrado versas ecosonografIa (segñn Granberg et al., 1991, ref. 33).

Conclusion: Hacer los dos.

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En tiempos recientes se ha ensayado con mucho exito la resonancia magnética (4), pero, sin negar la belleza de sus imagenes, nos parece un metodo, hoy por hoy, demasiado costoso. Definitivamente creemos que el diagnostico de certeza se obtiene con la biopsia y el de extension con la ecografia; ambos son pues metodos complementarios. D) Marcadores De lo que se ha dicho en el CapItulo 6, no cabe duda que estan surgiendo o van a surgir muchos marcadores nuevos, pero hoy dIa se reconoce unanimemente al CA-125 como un marcador del cancer endometrial (24). No se encuentra en concentraciones tan altas como en el carcinoma epitelial del ovario, y asI, concentraciones superiores a 35 U/ml de plasma se consideran expresivas (81), pero es raro pasar de 100 unidades, como sucede con frecuencia en el ovario. Otros marcadores distintos al CA-125, son el CA-19-9 (90) y el CA-15-3 (67, 84). Si se dispone de los kits, bueno es investigarlos tambien. La presencia de mas de 35 U/ml indicarIa extension extrauterina (70). De ser esto cierto, este metodo serIa mas bien un elemento pronóstico. Por eso ya hemos dicho que se aconseja hacer biopsia, ecografia y CA-125 en todos los casos (5): la primera nos darIa el diagnóstico de certeza; la segunda el de extensión, mientras que el tercero serIa un valioso elemento pronóstico. E) Histeroscopia Contra lo que muchos creen, la histeroscopia es el procedimiento mas antiguo de todos estos. Cuando yo herede la catedra de Varela en 1943, me encontre allI con un histeroscopio aleman de Schróder (otro Schróder) de 1936 que no se habIa estrenado, y yo tampoco conseguI hacerlo funcionar. Los primeros histeroscopios que son algo mas que un trasto teórico datan apenas de hace diez años, asI es que no es extraño que todavIa no haya una gran experiencia. En el diagnóstico de la neoplasia que nos ocupa, la histeroscopia tiene que ser por fuerza muy ñtil (yo no tengo experiencia). Tiene la ventaja indudablemente, de que permite descubrir lesiones limitadas (29) y dirigir la biopsia selectiva (23). Es sin duda un proceder de gran porvenir, si bien en modo alguno tiene utilidad como screening. PRONOSTICO Digamos ante todo que el pronóstico depende del grado de extensión (Tabla 19.9), pero deberIamos tambien discriminar otros elementos del pronóstico: grado de penetración, tipo histológico, CA-125, a los que añadiremos empleo previo de contraceptivos o de terapia hormonal sustitutiva (THS) en la menopausia. Veamoslos. A) Estadio o grado de extensiôn Como en todos los tumores malignos, el estadiaje es un dato previo a cualquier valoración pronostica. Como se ve en la Tabla tomada de nuestra experiencia (12), la supervivencia al cabo de 5 años varIa del 85 por 100 en el estadio I a sólo el 18 por 100 en el estadio IV. Estos datos, que se comentan por sI solos, demuestran la importancia del diagnóstico precoz (62).

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B) Grado de penetraciôn Aunque en el estadiaje (vease Tabla 19.8) se cuenta tambien con el grado de penetración del tumor en el miometrio, las recientes observaciones ecograficas (3, 5, 33, 58, 62) demuestran que el conocimiento del grado de penetración en profundidad de la neoplasia, que sólo por este procedimiento se puede ver, es un elemento pronóstico decisivo. DirIamos que la necesidad de la ecografIa es mas como elemento pronóstico que diagnóstico, ya que este ñltimo problema lo resuelve mejor la biopsia. C) Tipo histolôgico El carcinoma adenoescamoso (63), el de celulas claras (2 1 ) y sobre todo el seroso papilar (20, 25, 32, 39) son de mucho peor pronóstico que el adenocarcinoma tIpico. Esto se debe, como ya hemos dicho mas arriba, a que no tienen hormonodependencia (39), con lo que la progesterona no ejerce efecto beneficioso alguno (13). Son esos carcinomas que ya hemos visto que coinciden con cuerpo amarillo y que son capaces hasta de concebir (71). Paradójicamente, son estos los peores. D) CA-I25 Mas de 35 unidades por mi de este marcador son de mal pronóstico. En estas mujeres con cifras de 35 o mas se encontraba que de un 21 a un 32 por 100 tenIan invasión profunda (59). E) Contraceptivos orales y THS Este es mas bien un aspecto de riesgo que de pronóstico, pero lo trataremos aquI. 1. Los contraceptivos orales. Durante muchos años se ha estado diciendo que el uso de estroprogestetativos como contraceptivos esteroideos aumentaba el riesgo de carcinoma de mama y de endometrio. Estudios actuales (9, 40, 48, 94) han demostrado lo contrario: que el uso de contraceptivos orales, con tal de que contengan gestagenos y hoy dIa los contienen todos ellos, previenen la aparición de carcinoma de endometrio y de mama durante un periodo hasta de 15 años despues de ser ingeridos (19). El poder protectivo depende de la dosis de gestageno (40), y la incidencia se reducirIa a la mitad de la del grupo de control (48). 2. Terapia hormonal sustitutiva (THS) en el climaterio. Parece en cambio que no sucede asI cuando se emplea THS en mujeres postmenopausicas (35), y no nos explicamos la diferencia con los anticonceptivos. Yo creo que lo que pasa es que en el climaterio se emplean los estrógenos, muchas veces sin asociar a gestagenos, y se ha extendido la creencia de que con parches estrogenicos solos se hace una buena THS. Esto no es asI; hay que insistir firmemente en que en la THS de las postmenopausicas el tratamiento con MPA (medroxiprogesterona acetato) es imprescindible. Recientemente McGonigle et al. (65) insisten firmemente en lo mismo.

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TRATAMIENTO El tratamiento lo dividiremos en tres partes: quirñrgico, hormonoterapico y quimioterapico. Daremos al final un resumen sobre las indicaciones de cada uno y su asociación.

A) Tratamiento quirUgico El tratamiento quirñrgico consiste en la histerectomIa y ha sido sistematizado ya en los libros clasicos (236). Consiste en la histerectomIa total con doble anexectomIa. Una cuestión fundamental es si debe ser total o ampliada (Wertheim) y si se debe o no hacer linfadenectomIa. 1. HisterectomIa total ¿simple o ampliada? Durante muchos años hacIamos total simple en el carcinoma de endometrio y obtenIamos resultados casi tan buenos como los de ahora. Al demostrarse que se extendIa tambien a los ganglios igual que el de cuello, se decidió hacer siempre histerectomIa total ampliada con linfadenectomIa, tanto en cuello como en cuerpo. Sin embargo, los estudios de Hendrikson (38, 39)) que ya hemos citado mas arriba, demuestran que la extensión a parametrio y ganglios iliacos y obturadores es escasa, y sólo tiene lugar en los carcinomas que se extienden al cuello. En cambio en los que progresan invadiendo miometrio y/o trompas y ovario la invasión ganglionar es hacia los grupos preaórticos o lumbares, asI es que el Wertheim-Meigs clasico es demasiado o demasiado poco. Nos pronunciamos por la total simple salvo en los casos de extension cervical (12). 2. LinfadenectomIa. De lo que hemos indicado mas arriba, parece que la linfadenectomIa es necesaria en el estadio III y algunas veces en el II pero no en el estadio I (63). La linfadenectomIa debe ser muy alta y extensa, lo que agrava bastante el pronóstico inmediato de la operación. Por ello y para no hacerla indiscriminadamente sin estar indicada, debemos hacer siempre antes de operar una clasificación o staging (estadiaje) cuidadoso. 3. Necesidad del estadiaje correcto. AsI pues, para determinar exactamente la conducta quirñrgica, necesitamos hacer una precisa clasificación del tumor. Esta debe ser preoperatoria y no dejar nada a la improvisación en el quirófano. Por eso hay que valorar cuidadosamente: 1) El tipo histológico (biopsia). 2) El grado de penetración y eventualmente de extensión al cuello. 3) Determinación de marcadores, porque su presencia por encima de 35 U/ml (el CA-125) es expresiva de los estadios III o IV.

B) Tratamiento hormonal La hormonodependencia de este tumor, de la que ya hemos hablado mas arriba, justifica tambien una terapeutica hormonal. Tres aspectos de la misma nos interesan especialmente: los gestagenos, los analogos agonistas del GnRH y la contraindicación del tamoxifen. 1. Gestagenos. En el CapItulo 6 y en la parte de etiologIa de este hemos dicho ya cómo la progesterona inactiva los receptores estrogenicos. No se puede decir que la progesterona y sus parientes curen el carcinoma de endometrio, pero indudablemente lo frenan, hacen mas lento su desarrollo.

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Durante muchos años, nosotros (l2) hemos tratado carcinomas endometriales en mujeres con contraindicación operatoria (vejez, gran obesidad, diabetes grave) con caproato de hidroxiprogesterona. Kelley y Barrer (50) recomendaban preparados de este tipo ya en 1965. Otro ester de la progesterona, el correato, fue empleado tambien con buenos resultados (80). Actualmente esta de moda el MPA (acetato de medroxiprogesterona) (47) en forma de inyección cada semana o cada dos semanas de 150 mg intramuscular. 2. Analogos agonistas del GnRH. Ya hemos dicho antes que, tanto en el endometrio normal como en el carcinoma, en este caso en mucho mayor grado, se encuentran receptores al GnRH (LHRH) cuyo peptido se comporta como factor de crecimiento del tumor β (45). Esto justifica que estas sustancias que se habIan empezado a emplear como en el mioma o en el carcinoma prostatico, buscando el efecto supresor de la función ovarica y la disminución en cada caso de estrógenos y de andrógenos, se haya visto que ejercen un efecto mas eficaz de lo que se esperaba, por un mecanismo diferente. Se estan empleando estos agonistas tambien en el carcinoma de mama y en el de ovario, que no es estrogenodependiente. Buenos resultados en el carcinoma de endometrio se han comunicado con el Zoladex (37), Leuprolide (31, 49) y con el SB-75, que es otro cuerpo de este grupo (52). Nosotros tenemos experiencia reciente en varios casos de ancianas que han rehusado operarse y hasta ahora tienen un estado de vida aceptable. Las ecograñ‟as demuestran que el carcinoma no ha desaparecido, pero no crece y no sangra, y el estado general se mantiene bueno. 3. Contraindicacion del tamoxifen. Siendo un antiestrógeno que tan buenos resultados da en la mama (6, l8) parecerIa que estaba indicado tambien en el carcinoma endometrial. Sin embargo se han descrito casos de tumor endometrial aparecido en el curso de un carcinoma mamario que estaba respondiendo bien al tamoxifen (6, l8). Se ha explicado este fenómeno porque expresarIa el protooncogen C-fos en el endometrio (83) o porque en este tejido activarIa los estrógenosn (86 bis). Segñn Friedl y Jordan (30) el tamoxifen en contacto con el endometrio se transformarIa en estrógeno activo. AsI es que los primitivos intentos de tratamiento han sido abandonados (44, 49).

C) Tratamiento quimioterápico El tratamiento con citostaticos es siempre un tratamiento coadyuvante (30 bis, 54). En la Tabla 19.12 damos un esquema general de las indicaciones en el tratamiento y se ve que la quimioterapia se reserva a los estadios III y IV. Sin embargo, en tiempos recientes (63, 92) se aconseja una quimioterapia profilactica preoperatoria en todos los casos de estadio II y algunos de I. Los citostaticos mas empleados son la ciclofosfamida, la doxorrubicina y el cisplatino. En tiempos recientes se han obtenido resultados espectaculares en el carcinoma de ovario con el taxol. En el carcinoma de endometrio todavIa no tenemos una experiencia dilatada. En la Tabla 19.13 damos los resultados de varias series modernas, todas ellas a base de los tres citostaticos mas arriba citados, mas de acetato de megestrol, que parece haber dado excelentes resultados (30 bis).

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Tabla 19.12. Indicaciones generales del tratamiento en los distintos estadios del carcinoma de endometrio

MPA: Medroxiprogesterona-acetato AM: Acetato de megestrol Tabla 19.13. Casos de estadios III-IV tratados primariamente con citostaticos. Porcentaje de respuestas favorables (datos tomados de Fung et al. Obstet Gynecol, 1991; 78: 1033)

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20 Tumores mesenquimales del ütero J Botella Llusiá Generalidades y clasificación. Frecuencia. Leiomiosarcoma. Sarcomas del estroma endometrial. Sarcomas müllerianos mixtos. Formas misceláneas y no clasificadas. Formas de extensión. Diagnóstico. Tratamiento.

GENERALIDADES Y CLASIFICACION De los tumores del mesénquima uterino, los más frecuentes —más del 90 por 100— son los miomas, que son benignos y que en el capItulo siguiente revisamos. Pero antes de entrar en el detalle de este tumor tan bien conocido, es conveniente que lo situemos en el contexto general de los tumores del mesénquima. Y la inmensa mayorIa de estos tumores, aunque menos frecuentes que el mioma como acabamos de decir, son malignos y se incluyen en el gran apartado de los «sarcomas uterinos». En realidad bajo este epIgrafe se incluyen entidades patológicas muy diferentes (55), por lo que se impone que intentemos ante todo una clasificación. Hay que tener en cuenta que los tumores mesenquimales del ñtero pueden proceder de orIgenes distintos. En primer lugar, del miometrio y su acompañamiento conectivo: son el gran grupo de los leiomiosarcomas, o sarcomas de la capa muscular que para algunos autores (5, l4, 55) son los más frecuentes, si bien en estos ñltimos años los tumores mixtos se diagnostican cada vez mejor y adquieren una prevalencia que antes no tenIan (22). Zaloudek (55) da la clasificación que puede verse en la Tabla 20.1, que es muy comprensiva y que abarca todas las variedades hasta ahora descritas. La anterior clasificación es muy completa, pero algunas formas son verdaderas rarezas. Para nuestra descripción clInica nos atendremos sólo a los siguientes epIgrafes: A) Sarcomas de la capa muscular. B) Sarcomas del estroma endometrial. C) Sarcomas mixtos y misceláneos. FRECUENCIA Un 96 por 100 de los tumores mesenquimales del ñtero son leiomiomas (véase capItulo siguiente). Los sarcomas en sus diversas modalidades son de un 4 a un 4,5 del total (22) En la Tabla 20.2 damos tres estadIsticas de frecuencia de los diferentes tipos de sarcoma. 343

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Tabla 20.1. Clasificación de los tumores mesenquimales del ñtero segñn Zaloudek (ref. 55).

Tabla 20.2. Proporción de las diferentes formas de sarcoma uterino.

Como puede apreciarse nosotros tenemos una proporción mayor de leiomiosarcomas que los otros autores. Por otra parte los sarcomas son sólo el 3 al 4 por 100 de la totalidad de los tumores malignos del ñtero. Se trata pues de entidades poco frecuentes. El tumor parece ser más frecuente en solteras y tiene una epidemiologIa parecida al del leiomioma (véase capItulo siguiente) (47). Ello es atribuible a que algunos autores (7, 29, 50) han hallado receptores estrogénicos y progesterónicos también en estos tumores. LEIOMIOSARCOMA Como acabamos de decir el leiomiosarcoma es la consecuencia de la transformación maligna del estroma de los leiomiomas, no de la malignización de la fibra muscular lisa. Se dice que son uno cada 800 miomas (55), pero en nuestro material son uno cada 200. Claro es que nosotros incluimos ahI casos como el de la Fi-

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gura 20.1, que otros autores consideran borderline. En la clInica, los leiomiomas se diferencian de los leiomiosarcomas por los datos que exponemos en la Tabla 20.3. Los estudios clInicos (8, 52, 53) son concordantes. El tumor se descubre en la mayorIa de los casos en el análisis de la pieza operatoria de un mioma y los caracteres apuntados en la Tabla nos ponen sobre la pista. Un mioma que crece deprisa (40) es siempre sospechoso, y en las series de Parker et al. (40) esto sucedió en 371 casos entre 1332 casos operados. A veces un mioma de aspecto inocente contiene sin embargo elementos malignos, como sucedIa en 16 casos de Socolov et al. (49). En un caso de Lee y et al., a pesar del tratamiento con LHRH, el tumor seguIa creciendo y ello permitió descubrir un sarcoma (34). Si el tumor es estrogenodependiente, suele ser benigno, aunque se han descrito algunos verdaderos sarcomas que tenIan receptores estrogénicos (50). Histológicamente se distinguen hasta cinco formas distintas: sarcomas de baja malignidad o borderline como el de la Figura 20.1, que algunos autores no clasifican como sarcoma, sino como mioma de «células jóvenes». Esta forma es muy frecuente y miomas con células jóvenes sin llegar a hacerse verdaderos sarcomas observábamos nosotros en un 6 por 100 de todos los miomas.

Figura 20.1. Leiomiosarcoma de baja malignidad ("borderline”) (150x).

Tabla 20.3. Caracteres diferenciales en la clInica del leiomioma y del leiomiosarcoma (55).

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Figura 20.2. Mioma de células jovenes (Leiomiosarcoma de escasa malignidad) (350 x).

Otra variedad es el sarcoma de células gigantes (Fig. 20.3) en el que a veces aparecen seudoamitosis, monstruosidades celulares y grandes atipias (Fig. 20.4). La degeneración mucosa del tejido fundamental aparece en el mixosarcoma o sarcoma mixoide del ztero (l3, 42) (Fig. 20.5) que es una rareza y no hay que confundir con la degeneración mixoide de los miomas benignos que es un trastorno degenerativo ( 5 ) . Bastante frecuente es el condrosarcoma (Fig. 20.6), en el que la porción cartilaginosa no tiene caracterIsticas degenerativas ( l 6 ) , tratándose más bien de inclusiones cartilaginosas poco atIpicas en un sarcoma fusocelular comñn (55) . El osteosarcoma es raro. Grum et al. (19) publican un caso y hacen una revisión de la literatura, en la que encuentran un centenar. Y por fin, el lipoma de ztero (20), que es en realidad un tumor benigno, pero que hay que clasificar entre los tumores mesenquimales del ñtero y que alguna vez se asocia a sarcoma (55). Se ha intentado una clasificación morfológica (37) tratando de deducir de ella la malignidad y el pronóstico, pero no hay correlación alguna. En general los sarcomas diferenciados, con inclusiones cartilaginosas u osteoides, son menos malignos, pero hay numerosas excepciones. Los de peor pronóstico son los de células gigantes (53). Los sarcomas de ñtero, sean de éste o de otros de los tipos que estudiaremos a continuación, se extienden rápidamente y tienen un mal pronóstico. La forma de extensión más comñn es por los vasos venosos (Fig. 20.7), pero se ha señalado también su propagación endolinfática (7) de la que clásicamente se dudaba, y hay por tanto metástasis en el pulmón (46), pero, muy frecuentemente, invasión de los ganglios pelvianos periaórticos y lumbares (l4). De 20 casos de sarcoma del ñtero en estadio I, 9 (45 por 100) tenIan glanglios retroperitoneales invadidos (14). Abell y Littler (2) han descrito una forma de leiomiomas benignos que dan también metástasis, por supuesto benignas también, y asimismo Alterman et al. (5) han descri-

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Figura 20.3. MIxosarcoma (350 %).

Figura 20.4. Aspecto histologico de un leiomiosarcoma muy inmaduro. Seudoamitosis y cĂŠlulas muy inmaduras en el ecentro del campo (700 x).

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Figura 20.5. Mixosarcoma (500 x).

Figura 20.6. Condrosarcoma (350 x)

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to una miomatosis extendida a toda la superficie peritoneal, que es asimismo benigna. Todo esto quiere decir que el diagnóstico diferencial mioma-sarcoma no se puede hacer por el hallazgo laparotómico operatorio y que en todo caso es necesario hacer el examen micrográfIco de las piezas. Liebsohn et al. (36) entre 1.432 miomas operados, les hicieron a todos ellos examen histológico, encontrando un 0,29 por 100 de sarcomas, proporción que es muy baja, pero que no se hubiesen diagnosticado macroscópicamente. Y ya hemos dicho antes que si incluimos, como nosotros lo hacemos, aquI los miomas celulares como sarcomas de baja malignidad, entonces la proporción es muchIsimo mayor. En la parte final de este capItulo, hablaremos del tratamiento. Digamos aquI, sin embargo, algo de los resultados globales del mismo. Chiara et al. (15), en 48 casos seguidos durante 5 años, encontraron que —sólo con la cirugIa, sin emplear radio ni quimioterapia— sobrevivIan el 60 por 100 de los de estadio I, 49 por 100 de estadio II, 28 por 100 de estadio III y 8 por 100 de estadio IV (véase más adelante la definición de estos grados de extensión).

SARCOMAS DEL ESTROMA ENDOMETRIAL Este tipo de sarcomas no deriva del miometrio sino del endometrio. Su proliferación está en relación con el adenocarcinoma endometrial (33) „y es estrogenodependiente, observándose en él receptores estrogénicos (29). Se divide en dos grandes grupos: A) El nodulo del estroma endometrial. B) El sarcoma endometrial propiamente dicho. A) Nodulo del estroma endometrial Se da básicamente en dos formas: el nodulo benigno del estroma endometrial (Fig. 20.8) y el sarcoma endometrial propiamente dicho. La primera forma es un nodulo muy celular que asienta en el estroma de la cavidad del ñtero, pero que no es maligno ni da metástasis. En la Tabla 20.4 representamos las diversas formas en que se presenta. Estos nodulos benignos son raros; sólo son la cuarta parte de los sarcomas del estroma (55). Son más frecuentes en solteras y en mujeres con hiperplasia del endometrio. Muchos autores los han descrito como hiperplasia del estroma de origen hormonal (33, 45). Tabla 20.4. Las tres formas principales de los sarcomas del estroma.

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Figura 20.7. Sarcoma con trombos vasculares en la pared uterina (50 x).

Figura 20.8. Nodulo estromal s ar c om at o s o b eni gn o (150 x).

Hay una gran confusiรณn entre ellos y los nodulos linfoides, que son fisiolรณgicos en el endometrio, de tal modo que es difIcil evaluar su exacta frecuencia (4). Reich et al. (45) han descrito una estromatosis uterina que es una forma benigna de este sarcoma. En ocho casos el estroma estaba hiperplรกsico, ahogaba a las glรกndulas y rellenaba toda la cavidad uterina, pero no tenIa rasgos de malignidad. Como se ve en la Tabla 20.2 tres autores damos datos muy discrepantes de la frecuencia de esta forma de sarcoma. Echt (22) da las cifras mรกs bajas (15 por 100 del total de los sar-

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comas uterinos, precisamente porque excluye todas estas alteraciones hiperplásicas, y desde luego no malignas. De todos modos esta forma de sarcoma, aunque se ha dicho que es casi tan frecuente como la anterior, no debe ser asI, ya que Larson et al. (33) en el registro de tumores del Radiumhemmet de Estocolmo, de 1936 a 1981, se han encontrado sólo con 28 casos seguros. La ultraestructura de este tumor es caracterIstica (4) y muy diferente de la del leiomiosarcoma. El tumor es más frecuente en solteras y en mujeres anovulatorias (47), es decir, sometidas a poco régimen de progesterona y quizá a exceso de estrógeno (29). Produce metástasis pulmonares (3) y frecuentemente se asocia a adenocarcinoma de endometrio, con el cual tiene una clInica muy parecida ( 1, 55) . TUMOR MESODERMAL MIXTO Esta es la tercera variedad del sarcoma uterino. Para Echt (22) y Zaloudek (55) es la forma más frecuente de las tres. Para nosotros, no; pero en todo caso también es más frecuente que la forma endometrial (véase Tabla 20.2). Su histogénesis es compleja y controvertida. Larson 02) los hace derivar al conducto de Muller y los llama tumores müllerianos mixtos. Se les llama también adenosarcomas (6, 28) y adenomas müüeríanos (17). Son tumores muy heterogéneos, de los cuales damos una sIntesis en al Tabla 20.5. Como se ve, Zaloudek incluye el carcinosarcoma, que hemos situado antes entre los tumores endometriales (1, 55). A) Adenofibroma El adenofibroma se constituye como un tumor polipoideo benigno del endometrio. Larson (32) describe 147 casos. Suele aparecer en mujeres viejas con un promedio de edad de 68 años. Tiene un componente epitelial que se parece a una hiperplasia atIpica o a veces quIstica (39) y un estroma fibroso. Hacen prominencia en la cavidad uterina y no suelen invadir el miometrio. Se comportan como benignos y su extirpación por legrado o por histeroscopia no va seguida de recidiva (55). B) Adenosarcoma Aparece en cambio en mujeres jóvenes y viejas, en cualquier edad de la vida. Se parece mucho al anterior pero mientras el componente epitelial es benigno el conjuntivo es maligno, si bien de baja malignidad. El tumor, sin embargo, no es superficial e invade planos profundos del miometrio. Palacios et al. (39) han descrito un caso. Se pueden originar también en otros sitios no relacionados con el endometrio (28). En los ñltimos años parece ser más frecuente y hay varias descripciones posteriores a 1990lM1). C) Tumores müllerianos mixtos Como se ve en la Tabla 20.5, corresponden a las formas realmente malignas de este grupo. De 123 sarcomas de ñtero descritos por Olah et al. (38), 56 (45 por 100) eran sarcomas de este tipo. Es decir, son bastante frecuentes dentro de los sarcomas. Te-

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Tabla 20.5. Los tumores mesodermales mixtos y su grupo, segñn Zaloudek (ref 55).

Figuras 20.9. Tumor mesodermal mixto. Porción carcinomatosa heteróloga (150 x).

niendo siempre un componente de carcinoma, en cambio la porción sarcomatoide puede ser homologa y heteróloga, de los cuales Barwick y Livolsi (9) han reunido 34 casos. A veces la porción epitelial puede ser también heteróloga, como en dos casos observados por nosotros y que mostramos en las Figuras 20.9 y 20.10. La ultraestructura (12) es muy interesante y permite diferenciar a los homólogos de los heterólogos. TUMORES MESENQUIMALES MISCELANEOS Los tumores misceláneos son sobre todo tumores vasculares, hemangiomas (55), angiosarcomas (31, 44) y hemangioendoteliomas. Son tumores raros, que se caracterizan porque son muy sangrantes pero no tienen ningñn rasgo clInico ni ningñn marcador que permita su diagnóstico, el cual es siempre postoperatorio, al estudiar la pieza.

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Figuras 20.10. Tumor mesoidermal mixto. Porción carcinomatosa con metaplasia (200x).

Algunos autores incluyen aquI también las adenomiosis y los adenomiomas, que en realidad más que neoplasias son variedades de la endometriosis y que como se sabe son extraordinariamente frecuentes. Nos referimos a ellos en el CapItulo 22.

DIAGNOSTICO Un diagnóstico global o de grupo no es difIcil, pero un diagnóstico diferencial entre los distintos tipos es imposible y sólo se consigue en la anatomIa patológica de las piezas operatorias. ClInicamente el tumor de este grupo se diagnostica por un aumento de volumen del ñtero, dato éste que es comñn al mioma; sólo el crecimiento rápido permite suponer que en vez de un mioma se trata de un sarcoma, pero nada más. Por esta razón se han desarrollado técnicas auxiliares, de las cuales la ecosonografía y la resonancia magnética merecen ser citadas. Cacciatore et al. ( l 2 ) consiguen con la ecografIa distinguir no sólo los sarcomas de los miomas, sino también en siete casos han distinguido si era un leiomiosarcoma o un sarcoma del estroma endometrial. Everson et al. (24) diagnosticaron un leiomiosarcoma en un caso de mioma que estaban tratando con GnRH y no respondIa nada al tratamiento. La TAC no es mucho más ñtil ( 5 1 ) . En cambio ha rendido muy buenos resultados la RM ( 4 l , 48) qUe permite ver los contornos regulares o anfractuosos, la relación del tumor con la cavidad uterina y con los vasos, datos estos ñltimos muy interesantes. El CA-125 (21) ha sido estudiado en 33 casos (21). En todos ellos habIa más de 16 unidades, lo cual parece que es una esperanza para el despistaje precoz de los sarcomas uterinos. En la pieza operatoria la determinación del TAG-25 (23) y de citometrIa de flujo (35) permite la caracterización postoperatoria. De todas formas, no nos cansaremos de insistir en que el diagnóstico, en el 95 por 100 de los casos (55), viene del laboratorio del patólogo en el informe postoperatorio.

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TRATAMIENTO El tratamiento es la mayorIa de las veces quirirgico. Ante un mioma que crece deprisa, que está formado por un solo nodulo, que es blando y cuyos bordes en RM se delimitan mal, parece aconsejable hacer una histerectomIa. Aunque ya hemos dicho antes que se ha podido ver su extensión a los linfáticos ( 7) , sin embargo se hace siempre una histerectomIa total simple. Ahora que tan en boga están las miomectomIas, alguna vez, ante un informe desfavorable del laboratorio, tenemos que transformar una miomectomIa en una histerectomIa, por lo cual en casos sospechosos vale la pena enviar los nodulos enucleados al laboratorio para biopsia intrañtero. En los ñltimos años se ha extendido mucho el tratamiento adyuvante con quimioterapia. Se han empleado el cisplatino y la adriamicina (43) o el cisplatino, la vincristina y la espirarrubicina (2). Las combinaciones con adriamicina son las que han dado mejores resultados (27). En cambio, la radioterapia (18) da escasos resultados. En la Tabla 20.6 damos algunos resultados lejanos en el tratamiento de este grupo de tumores. Tabla 20.6. Resultados lejanos en el tratamiento de los sarcomas uterinos segñn los autores (por 100 de curaciones a los cinco años).

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21 El mioma uterino revisitado J. Botella Llusiá Un cambio de orientación. Frecuencia, epidemiologIa. Patogenia. La clInica cambiante. El diagnóstico hoy. Mioma y gestación. Nuevos aspectos del tratamiento.

UN CAMBIO DE ORIENTACION El mioma uterino, ya era antes, y lo es más hoy, que se diagnostica con más precisión, el tumor más comñn de la mujer. Aunque es esencialmente benigno, ocupa un papel muy importante en la clInica ginecológica, tanto ayer como hoy. Es tan corriente, digamos tan vulgar, que los ginecólogos no nos ocupamos de él. Mal hecho, porque plantea grandes problemas. Y es bien sabido que nadie se ocupa de estudiarlo, cuando la verdad es que es de las afecciones ginecológicas cuya patologIa y cuya clInica más han cambiado. En 1948, yo escribI un librito sobre el mioma (6) y creIa, ingenuamente, que habIa agotado el tema. Y sin embargo veo ahora, medio siglo más tarde, que casi todo ha cambiado y que el mioma es ya como si fuera una enfermedad diferente. La razón de este radical cambio es triple: Por un lado la ginecologIa se ha vuelto más conservadora, menos quirñrgica y más médica. Hemos descubierto importantes métodos de tratamiento conservador, por otro. Y finalmente la ecosonografIa, al permitir descubrir miomas que antes no se diagnosticaban, ha cambiado por completo la imagen clInica del tumor. Y son muy raros ya aquellos miomas, como la cabeza de un adulto, que entonces veIamos y operábamos. Y los miomas de hoy, los que llegan a nosotros, son pequenos nodulos, con una importancia y una sintomatologIa completamente diferentes. Los dramáticos miomas que eran capaces de detener un parto, que causaban graves molestias por compresión, que se torsionaban, que se parIan o que daban grandes metrorragias, han cedido el paso en la clInica a pequenos nodulos, que muchas veces no es necesario extirpar, que otras se resuelven por intervenciones conservadoras, a veces por histeroscopia o laparoscopia, y que plantean más bien problemas funcionales a la mujer. Ya se sabIa entonces que los miomas eran hormonodependientes, pero ahora se conoce este detalle con precisión y se empiezan a saber también sus orIgenes genéticos, como en la mayorIa de los tumores. Vamos pues a revisar, o como decimos más arriba a «revisitar», el problema. 357

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FRECUENCIA, EPIDEMIOLOGIA El mioma es el tumor más frecuente de la mujer. Lo es incluso más que el carcinoma de mama (7). En nuestra consulta, el mioma es el 8 por 100 de todos los diagnósticos y en las autopsias se encuentra en un 25 por 100. Pero la frecuencia en las estadIsticas modernas se ye aumentada por el diagnóstico ecográfico, ya que en pacientes ginecológicas estudiadas con este metodo (53) se encuentra en un 20-25 por 100 de las mujeres de más de treinta anos. Por alguna razón, el tumor es tres yeces más frecuente en las negras que en las «caucasianas», como dicen los americanos (9). Los principales factores de riesgo pueden yerse en la Tabla 21.1. Son en cambio factores contrarios los contraceptiyos orales (54), los muchos embarazos (6) y el tabaco (53). La distribución por edades es una curya de Gauss que tiene su máximo a los 45 anos (6).

PATOGENIA La patogenia depende de tres factores: A) Factores geneticos. B) Factores hormonales esteroideos. C) Factores de crecimiento no esteroideos. Los yeremos sucesiyamente. A) Factores geneticos Desde siempre se sabe que entre los factores de riesgo está una «tendencia familiar». Más modernamente se ha insistido sobre la relación de la genesis del mioma, con algunas alteraciones cromosómicas. Rein et al. (44), en una extensa serie de miomas estudiados, encontraron traslocaciones autosómicas en el 54 por 100 de los casos. Las principales eran 12q; 14-15, t; 12-14, y q23-24. Más tarde Ozizketal. (41) yieron repetirse alteraciones en 10q; 22, y Hug et al. (25) confirman la t(12-14) de que hablaba Rein. En la Tabla 21.2 y en la Figura 21.1 damos una sIntesis de estas alteraciones cromosómicas, que como se ye no son uniformes, pero que orientan en el sentido de que en este tipo de tumores, asI como tambien en casi todos los tumores malignos del aparato genital femenino, se encuentran alteraciones cromosómicas tIpicas.

Tabla 21.1. Factores de riesgo en el mioma uterino.

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Tabla 21.2. El cariotipo de los miomas uterinos. (Segñn M.S. Rein et al. Obstet Gynecol 1991; 77: 923-926).

13 nodulos diferentes de un total de 8 pacientes. 2 y 3; 4 y 5 y 11 y 12 son de la misma paciente. Entre trece nodulos, solo cuatro no tenIan alteraciones genéticas (30,7 %).

Figura 21.1. Cariotipo de una paciente portadora de miomas uterinos multiples y perteneciente a una familia con tendencia miomatosa. Véanse alteraciones multiples, como se señalan también en la Tabla 21.2 (segun Rein et a!. Obstet Gyneco!, 1991; 77: 925).

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Estas alteraciones actñan de tres formas diferentes (45). En primer lugar constituyen genes de expresion de receptores hormonales, sobre todo de estrogenos y también de progesterona. En segundo lugar expresan factores de crecimiento (yéase más adelante), y en tercer lugar hay pérdida de genes represores de oncogenes. En nuestra obra (6) hablábamos ya hace casi medio siglo de que en este tumor habIa que distinguir «factores de determinacion» genéticos de «factores de realizacion» tumorales, en el sentido de Wilhelm Roux. Muchos años después parece que esta hipotesis, especulatiya entonces, ya haciéndose real.

B) Factores hormonales La idea de una estrogenodependencia del mioma es muy antigua: nunca aparece antes de la pubertad, y siempre en la menopausia deja de crecer. Las mujeres con ciclo anoyulador que tienen escasas o nulas fases de cuerpo amarillo y están sometidas a una influencia estrogénica constante tienen más frecuentemente miomas (6, 53). Los muchos embarazos y lactancias predisponen en contra del mioma. Ya nosotros aconsejábamos el tratamiento con gestágenos (6, 7). En 1966 Goldzieher et al. ( 2 1 ) trataban los miomas con acetato de medroxiprogesterona (MPA) obseryando su empequeñecimiento. Sin embargo en este aspecto hay contradicciones, porque ya antes, en 1961, Mixson y Hammond (36) habIan yisto que el tratamiento con Noretinodrel hacIa crecer los miomas, hecho que ha sido recientemente confirmado (22). De la misma manera en la gestacion, en que hay un predominio de progesterona, los miomas crecen (1, 28 , 37 ) . AsI pues la teorIa del mioma como una forma de hiperestronismo, que durante tantos años hemos defendido nosotros, no puede ya sostenerse. Claro, que nosotros ya habimos yisto que en los oyarios de mujeres operadas de miomas se encontraban con frecuencia cuerpos lzteos quIsticos, pero creIamos que no eran productores de progesterona sino de estrogenos. A pesar de las numerosas eyidencias en contra, todayIa Buttram„ „ cree que el mioma es un tumor estrogenodependiente. La mayor eyidencia en contra la dan los estudios sobre receptores esteroideos en el mioma. Los receptores estrogénicos es cierto que están eleyados ( 1 7 , 5 8 ) pero también lo están los de progesterona ( 8 , 47 ) . Hoy dIa se admite que están aumentados los dos Rein (43, 45), da una hipotesis muy interesante (Fig. 21.2) sobre el papel de la progesterona, asociada a los estrogenos en la génesis de este tumor.

C) Factores de crecimiento La hipotesis que acabamos de apuntar (45) se basa en el hecho de que los esferoides actñan por intermedio de factores de crecimiento. Los miomas uterinos son monoclonales (53), es decir, que proceden de la proliferacion de un ñnico tronco celular. Los principales factores de crecimiento cuya expresion se ha encontrado en el mioma se yen resumidos en la Tabla 21.3. Todos estos factores estimulan el crecimiento de los mioblastos, tanto in vivo como in vitro (45). En la Figura 21.2 damos un esquema de como se supone que actñan la progesterona y los estrogenos, que colaboran en la expresion genética de estos factores a trayés del tejido uterino y determinan el crecimiento del tumor, tal y como se ha podido medir en los cultiyos de células monoclonales del mioma (43, 45).

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Tabla 21.3. Factores de crecimiento aislados del mioma uterino.

MIOMA Figura 21.2. Accion de los diversos factores que influyen en el desarrollo del mioma uterino (segun Rein et a!.) Obsérvese el papel que se le concede no solo a los estrogenos, sino también a la progesterona, a los factores genéticos y las factores de crecimiento.

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Aunque no encaja aquI muy directamente, digamos que se ha visto que el tamoXimeno (15, 52) actña también como estimulador del crecimiento de los miomas. Ello se cree hoy debido a que se comporta como estrogeno débil al par que a veces como antiestrogeno. Esta accion dual no se sabe todavIa a qué es debida; se cree que al tipo de receptores en cada tejido. Este hecho es muy importante porque, como es sabido, en los tratamientos del carcinoma de mama, que ahora tanto se prodigan con tamoxifeno, aparecen hiperplasias de endometrio, adenocarcinomas de endometrio y también crecimiento de los miomas. Es una precaucion que hay que tener en el tratamiento del cáncer mamario: el vigilar estrechamente el ñtero. D) Resumen sobre Ia patogenia El hecho de ser un tumor monoclonal y de reproducir los mioblastos y las propiedades biologicas básicas de los miocitos del mñsculo uterino normal ha permitido ver con bastante claridad la patogenia de este tipo de tumores. Están sujetos a un factor primordial cromosomico, añn no del todo conocido, pero que empezamos a entrever. Este factor pone en marcha un aumento de receptores a las hormonas del ovario, tanto el estradiol como la progesterona. Estas no son, como antes se creIa, agentes directos del desarrollo del mioma, sino que lo que hacen al parecer es estimular la formacion de factores proteInicos del crecimiento y/o de sus respectivos receptores. Parece probable (45) que el mecanismo sea igual en el miometrio normal que en el miometrio tumoral; lo ñnico que variarIa serIa la mucha mayor capacidad de respuesta y en incremento de los receptores en el mioma. Este cambio supone el aumento de una sensibilidad local seguramente en dependencia de los factores genéticos que antes hemos indicado. Si esta sensibilidad local no existiese, bajo la accion de los esteroides el miometrio se harIa hiperplásico pero no tumoral. E) La sustancia fundamentaI deI mioma Antiguamente, al tumor se le llamaba <fibroma» o <fibromioma», y en los EE UU todavIa muchos continñan llamándole <fibroide». Esto se debe a que en torno a sus células musculares monoclonales (mioblastos) se forma una gran cantidad de tejido conjuntivo <fibroso» como ganga o envoltura (6). Se sabe hoy dIa que las células tumorales, y a diferencia de los miocitos normales, expresan colágena (49) cuyo ARNm ha podido ser caracterizado. Se expresa asimismo otra proteIna análoga a la colágena, la conexina (43) que procede de las <Gap-junctions» del miometrio normal. LA CLINICA CAMBIANTE Hemos dicho más arriba que la clInica de hoy no se parece nada a la de los tiempos pasados. Este fenomeno se debe a varias causas: A que las mujeres consultan antes al ginecologo y los miomas se descubren ahora al principio de su evolucion. A que las mujeres consultan por esterilidad, por control de la natalidad, por profilaxis de los tumores y por menopausia. Cada vez es menor la proporcion de mujeres que entra en nuestras consultas por uno de los tres elementos de la trIada sintomática de las ginecopatIas: <trastornos menstruales, leucorrea, dolor», y mucho menos añn por <aumento

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de volumen del vientre». Los miomas se descubren asI como elemento asintomático en el curso de un <chequeo» más o menos general. Muchas veces también el ginecólogo práctico culpa, sin razón, a un pequeño mioma de una esterilidad, de una dismenorrea o quién sabe de qué. Los pequeños miomas, no mayores de una nuez, se han convertido asI en un comodIn, cuando no en la justificación de unos honorarios quirñrgicos. Pero la causa fundamental de que ya no se vean los grandes miomas de antaño, con su cortejo de gran sintomatologia, es la ecografIa. Es la exploración por la imagen la que ha cambiado la clInica de los miomas uterinos. AsI, en la clInica antigua, sólo se descubrIan miomas con certeza en las laparotomIas o en las autopsias. HabIa muchos diagnósticos clInicos de <mioma» que sólo eran hiperplasias miometriales y endometriales o adenomiosis. Era lo que se llamaba un poco imprecisamente <ñtero miomatoso». Hoy dIa no cabe ya esta distinción en una ecografIa o en una resonancia, más raramente en una histeroscopia; se ve un mioma o no se ve, no caben ambigüedades ni términos medios. AsI, mientras en laparotomIas o en autopsias la frecuencia del mioma sigue siendo de un 20 a un 25 por 100 de todo el material de una clInica ginecológica, el diagnóstico de consulta ha pasado de un 8 a un 12 por 100 (53), contando en cambio con que los falsos diagnósticos de antes —los ñteros <miomatosos»— ya han desaparecido. Este aumento de frecuencia, aparente, que no real, no ha determinado un incremento en las cirugIas por mioma. Esto se debe a dos cosas: una a que se diagnostican más miomas, pero la mayorIa son de muy pequeño tamaño, asintomáticos, que en una elevada proporción de los casos no necesitan tratamiento. La otra causa, ésta más principal, es que el tratamiento no quirzrgico ha hecho notables progresos, como más adelante veremos.

EL DIAGNOSTICO, HOY Hemos hecho repetida alusión a que la clInica del mioma uterino ha cambiado en los ñltimos años, gracias a los progresos en el diagnóstico. Estos progresos en su mayorIa se deben a las nuevas técnicas de imagen, pero no sólo a ellas. Las causas en total son las siguientes: A) Mayor asiduidad a la consulta. B) Progresos en la endoscopia, laparoscopia e histeroscopia. C) Las técnicas de imagen, principalmente la ecografIa pero también la resonancia.

A) Mayor asiduidad a la consulta Las mujeres consultan ahora mucho más que antes. Influye en ello ante todo las mayores facilidades que da la Seguridad Social, pero también una mayor educación sanitaria y las campañas de screening diversos que se practican hoy en dIa. Las consultas de planificación familiar también ayudan a descubrir un gran nñmero de miomas uterinos.

B) Progresos en la endoscopia 1. La celioscopia, desde los años cincuenta, ayudó a descubrir muchos miomas subserosos, pero el hallazgo no tuvo repercusión práctica. En tiempos recientes, estos miomas se extirpan vIa endoscópica (l4), pero nunca mayores de 3 cm.

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2. La histeroscopia, en cambio, ha sido más eficaz. Muchos casos con metrorragias inexplicables se averiguaba que eran debidos a pequeños miomas submucosos (20) que podIan resecarse por vIa endouterina con láser. También se descubrieron asI causas de aborto ignoradas (53). C) Las tecnicas de imagen 1. La ecosonografIa. La eco simple, bien transabdominal o bien transvaginal (26), ha sido un enorme progreso en el diagnóstico de los miomas. Nodulos de menos de 2 cm, que antes muchas veces ni en la laparotomIa se descubrIan, pueden verse en el espesor del miometrio. Son frecuentemente asI los ecogramas hechos con otra finalidad, que nos descubren miomas que ni habIamos sospechado. 2. La ecografIa doppler-color permite no sólo obtener la imagen del contorno del nodulo, sino apreciar además su grado de vascularización (5). Se tenIa la vieja idea de que los miomas no tenIan vascularización propia, lo cual no es cierto. De un 10 a un 58 por 100 (5, l6) de los miomas tienen una red vascular demostrable por este método. Esta vascularización aumenta en el embarazo (30) y en cambio disminuye cuando se trata el tumor con análogos agonistas del GnRH (35) como vamos a ver más adelante. 3. La resonancia magnética permite obtener imágenes de una claridad sorprendente (Fig. 21.3). La resonancia es un método exploratorio todavIa muy caro, que sólo se emplea para casos de diagnóstico difIcil, pero que en el caso del mioma es insustituible (3, 27, 29, 40). Permite ver la degeneración de los miomas (29) y seguir los efectos del tratamiento medicamentoso. Y digamos para concluir que el CA-125 está moderadamente elevado (4); y aunque la elevación no es lo suficientemente expresiva como para hacer un diagnóstico, sI puede ser un método para seguimiento en el tratamiento no quirñrgico.

MIOMA Y GESTACION Antes se hablaba de mioma y gestación en los grandes nodulos que sobre todo constituIan un obstáculo en el canal del parto. Con frecuencia también podIan ser causa de aborto y de hemorragia puerperal. Los grandes miomas complicando la gestación se consideraban lo suficientemente alarmantes como para aconsejarse la histerectomIa con feto incluido. Hacia los años cincuenta, nosotros (7 ) empezamos a hacer miomectomIas en el embarazo con conservación del mismo. Los resultados eran sorprendentemente buenos, y un 54 por 100 de los partos tuvieron lugar espontáneamente sin cesárea. Hoy dIa, gracias a la ecografIa, se descubren muchos más casos de mioma y gestación de lo que antes se sospechaba. Estos miomas se toleran bien y sólo exigen una vigilancia atenta. Es una idea general que los miomas aumentan de tamaño en el embarazo (53), lo cual se atribuIa a la acción de la progesterona (véase antes). Sin embargo, las revisiones recientes apoyándose en la observación ecográfica (1, 37) parecen rechazar este aserto. Strobely (50) observó 134 casos de mioma y gestación, viendo que sólo un 8 por 100 crecIan, un 75 por 100 quedaban iguales y otro 5 por 100 mermaban, sin que se pudiera sacar conclusión alguna en los restantes (12 por 100). Lo que sI se observa es una mayor vascularización (30) pero sin que esto afecte a su contorno.

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Figura 21.3. Resonancia magnética de un caso de mioma uterino. Arriba, zona de densificación (necrosis), y abajo, zona de calificación (segun Friedman ef al. En: Jaffe (ed.). Imaging in infertility and reproductive endocrinologIa. Filadelfia: Lippincott, 1995; 300).

Un cambio que aparece frecuentemente detrás de las gestaciones en los miomas es la llamada degeneración <roja» en la que el nodulo tumoral se reblandece y adquiere un color como de carne cruda. Microscópicamente (28) esta degeneración está determinada por necrosis de los mioblastos, acompañada de hemorragias intersticiales. Relacionado con este tema está el del mioma como causa de esterilidad. Nosotros en 65 mujeres estériles, sin otras causas de esterilidad y con más de tres años de matrimonio sin hijos, observamos 28 embarazos, lo cual es una cifra expresiva. Buttram y Reiter (9 ) , en 677 mujeres operadas de cirugIa mayor por causa de esterilidad, encontraron que sólo en 13 casos (2 por 100) no se encontró otra causa que explicase la esterilidad. La verdad es que se practican muchas operaciones de mioma atribuyéndoles a su éxito la curación de la infertilidad, pero sin una justificación suficiente. NUEVOS ASPECTOS DEL TRATAMIENTO Los tratamientos basados en el axioma de la exclusiva estrogenodependencia, la verdad es que se han demostrado como carentes de una base (véase antes), pero lo

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cierto es que han dado resultado. Ya era clásica la roentgencastración (6) en el pasado, y desde luego los pocos casos en que se practicaba la castración quirñrgica también se curaban. Otra cosa era, claro es, los efectos indeseables de la castración, antes muy poco valorados y de los que ahora tenemos amplia información. Los tratamientos hormonales están ahora muy en boga, tanto que en casi todas las clInicas han determinado un descenso de la operabilidad. Estos tratamientos podemos clasificarlos en tres: A) Progesteroides. B) Antiprogesteroides. C) Análogos del GnRH. A) Progesteroides En 1961 Mixson y Hammond (36) trataron miomas con noretinodrel, viendo que crecIan. Por el contrario, Goldzieher y Maqueo (21), cinco años más tarde, observaron efectos favorables. Teniendo en cuenta que epidemiológicamente el ciclo ovulador y los embarazos son favorables al no crecimiento de los miomas (véase antes), parecIa más lógica la conclusión de estos ñltimos autores que de los primeros. Por otra parte es sabido que el noretinodrel tiene fuerte acción estrógena a la par que gestágena, y era por eso por lo que Pincus lo eligió para su primera <pildora». Las cosas han quedado sin embargo poco claras y la idea actual es que las progestinas activan el crecimiento más que lo frenan, como ya antes hemos dicho (45). B) Antiprogesteroides La sIntesis por Baulieu del RU 486 (mifepristona) ha hecho a Murphy et al. (38, 39) ensayar esta droga en los miomas, observando una detención del crecimiento y mejorIa de los sIntomas clInicos. De la misma forma se ha empleado también la gestrinona (13) también con buenos resultados. C) Analogos del GnRH Al ser descubierto y sintetizado por Schally et al. (42) el Des-Gly-6-Trp-LHRH (triptorelin Decapeptil®), se intentó su empleo en todos los tumores gonadodependientes (próstata, mama, endometrio, mioma, endometriosis, etc.), pensándose que se practivaba una <castración homonal». Sin embargo, como ahora veremos, el mecanismo de acción no parece ser el de una simple castración. En la Tabla 21.4 damos una lista de los principales ensayos terapéuticos en el tratamiento del mioma uterino, hechos con análogos agonistas del GnRH. Como se ve los resultados son en general buenos. Observando con ecografIa los casos tratados, se observa una retracción de los nodulos (46, 56), todo ello sin contar con una mejorIa de los sIntomas clInicos, por ejemplo, las metrorragias. Las observaciones de vascularización con Doppler color (35) y el seguimiento con CA-125 (4) indican también una mejorIa. Sin embargo estos resultados no están exentos de una crItica; tratar a mujeres de más de 50 años con estos métodos no tiene sentido, ya que a partir de la menopausia los miomas regresan y se atrofian poco a poco (6, 53). Por tanto la indicación de los análogos está en las mujeres de 40 a 50 años, ya que antes de esta franja de edad se

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Tabla 21.4. Tratamiento del mioma uterino con análogos del GnRH.

Sube: subcutáneo. Intrav.: intravenoso. IN: intranasal. impl.: implante. (.) Citados en nota 54.

prefiere el tratamiento quirñrgico conservador. Ahora bien el empleo de análogos en mujeres cuarentonas significa una menopausia precoz con todos sus peligros de enfermedad coronaria y sobre todo de osteoporosis ( 1 0 , 1 2 ) . Se ha visto sin embargo que la adición de un gestágeno, el MPA, refuerza la acción de los análogos y parece retrasar o prevenir la osteoporosis ( 5 l , 5 7 ) . Otros autores prefieren la terapia hormonal sustitutiva asociando estrógenos y gestágenos tal y como se da en las menopáusicas corrientemente (18, 33). AsI, Friedman obtiene buenos resultados con tratamientos cortos con leuprolide seguidos de varios meses de THS (I7).

D) Tratamiento quirúrgico conservador Hoy dIa, salvo complicaciones excepcionales (por ejemplo, asociación con otra patologIa, o alteraciones hemorrágicas), la histerectomIa ya apenas se practica. La mayor proporción de intervenciones son miomectomIas. Sin embargo, en los ñltimos años, la cirugIa con láser CO2 (32, 48) o más modernamente con láser Nd-Y-Ag (20) tiene muchas ventajas que no es necesario indicar aquI. Digamos por fin que el tratamiento laparoscópico permite extirpar miomas hasta de 3 cm de diámetro ( l 4 ) .

RESUMEN He aquI los puntos más importantes del mioma uterino, hoy. La verdad es que se ha convertido en un problema menor. Su frecuencia es grande, pero su morbilidad es escasa. Muchas veces se fuerza la indicación de intervenir, y si nos atuviésemos a indicaciones estrictas, el tratamiento operatorio se practicarIa pocas veces. No podemos evitar el pensar que el tratamiento del mioma, que era la base de toda la ginecologIa hace cuarenta años, hoy se ha convertido en un problema secundario.

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22 La endometriosis J. Botella Llusiá Definición. Frecuencia. AnatomIa patológica y localizaciones. El problema de la etiologIa. BiologIa molecular del islote endometroide. La endometriosis como enfermedad autoinmune. Aspectos clInicos de la endometriosis. La endometriosis como causa de esterilidad. Aun un enigma.

Un curso monográfico sobre el ñtero no puede terminar sin hablar de la endometriosis. Pero no tendrIa objeto repetir las descripciones clInicas muy completas que se han hecho en los ñltimos años (12, 37, l36). Nos vamos a limitar a los aspectos más novedosos, que son los que en la entradilla enunciamos, procurando resumir los trabajos más recientes. DEFINICION El endometrio tapiza la cavidad uterina desde el orificio cervical interno al fondo uterino y los orificios tubarios. Cualquier tejido endometrial que no se limite en estas fronteras es una endometriosis. Pero para definir a un tejido o a un islote de tejido como de endometrio es necesario no solamente que tenga su morfologIa, sino también sus propiedades funcionales. En el apartado <biologIa molecular» veremos muchas de estas analogIas funcionales. Desde luego la primera es la de responder a las hormonas ováricas (12) pero en tiempos recientes se ha podido objetivar esta respuesta hallando en el islote endometrioide receptores a los estrógenos y a la progesterona (46, 65) y también la expresión genética de dichas proteInas receptoras con la demostración del correspondiente ARN mensajero (109). Igual que el tejido endomerial de origen, el tejido endometriósico en cultivo, bajo la acción de la progesterona, produceprolactina (119). Como se ve, para que una endometriosis deba ser clasificada como tal hace falta no sólo un parecido morfológico sino sobre todo funcional (Figs. 22.1 22.2 y 22.3). Sólo bajo estas condiciones se puede explicar su etiologIa. Probablemente hay descritos en los registros anatomopatológicos muchos casos que, de haberse practicado el ensayo de receptores, se habrIa demostrado que no eran verdaderas endometriosis. Para estos casos se ha reservado el tItulo de endometrioid-like nodales (63). 37 1

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Figura 22.1. Hiperplasia endometrial atIpica en un nodulo de endometriosis; en esta muestra habIa una zona de adenocarcinoma inicial. Esto prueba la identidad del tejido endometrioide con el endometrio (segün Clement, ref. n.° 25).

Figura 22.2. Una prueba más de la identidad funcional de la endometriosis y del endometrio: endometriosis durante el embarazo. Véase la reacción decidual del estroma (segün Clement ref n.° 25).

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Figura 22.3. En otra zona del caso anterior hay reacción de Arias-Stella (segün Clement, ref 25).

FRECUENCIA Dicho esto, se comprende lo difIcil que es estimar la verdadera frecuencia. Hay que añadir que en estos ñltimos años la endometriosis se ha convertido en un diagnóstico de moda. Melis et al. ( 9 1 ) encuentran endometriosis en el 25 por 100 de todos los casos de esterilidad, en el 43 por 100 de todas las tumoraciones de ovario, en el 45 por 100 de todas las mujeres con dolores pélvicos indeterminados y en un 8 por 100 de todos los miomas. Una estimación aproximada de su frecuencia general en la población da de un 3,3 a un 21 por 100 (59), lo cual es una frecuencia extraordinaria. En las autopsias se halla en un 8 por 100 (63), y en nuestra consulta la encontrábamos como diagnóstico probable en el 16 por 100 de los casos (12, 13); pero esto es naturalmente muy aleatorio. Es excepcional que aparezca antes de la pubertad y después de la menopausia (63), siendo la época de aparición más frecuente entre los 34 y los 45 años (59). El 36 por 100 de las endometriosis anatomopatológicamente demostradas eran ováricas (4). Se ha dicho que la endometriosis tenIa carácter familiar o hereditario (126), pero esto no se ha confirmado.

ANATOMIA PATOLOGICA En el volumen II de esta serie (El ovario) se dedicó ya un capItulo a la endometriosis en el que nos detuvimos en los aspectos principales de su patologIa. No haremos por tanto aquI una descripción morfológica e histológica detallada, ya que aho-

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Tabla 22.1. Frecuencia de las principales localizaciones de la endometriosis.

Las localizaciones suman más de 100 % porque hay localizaciones en dos o más órganos.

ra vamos a detenernos más en la patofIsiologIa. De todas formas una descripción anatomopatológica muy completa puede verse en Clement (25). La endometriosis es ubica; puede asentar prácticamente en cualquier órgano. En la Tabla 22.1 damos una lista, con la frecuencia de sus variadas localizaciones. La más frecuente es la ovárica, seguida de la que tiene lugar en la trompa, ligamento ancho, espacio Douglas y en el ñtero mismo (44). En estos ñltimos tiempos se da mucha importancia a la endometriosis difusa peritoneal, que si se valora exactamente en su frecuencia, ya que pasa muchas veces inadvertida, serIa la más frecuente de todas (25, 44). Otro tanto cabe decir de la localización en el espesor del miometrio {endometriosis uterina interna), que nosotros encontramos en el 68 por 100 de los casos, es decir, más frecuente añn que la de localización ovárica (12). En la Figura 22.4 damos un esquema de las localizaciones posibles a nivel de la pelvis, pero no hay que olvidar que hay numerosas localizaciones extrapélvicas, en las masas musculares de los miembros (67), en el pulmón (25) y hasta en el miocardio (63). Más enigmático es el hecho descrito por Gerbie y Merrill (44) de una en-

Figura 22.4. Localizaciones de la endometriosis. Va = vagina y vulva. Rv = tabique recto-vaginal. Re = recto. V = vejiga. Ad = endometriosis uterina, adenomiosis. Dg = espacio de Douglas. E = endometriosis en la superficie del peritoneo del espacio de Douglas . R = endometriosis del ligamento redondo. L = en la cicatriz de una laparotomIa. 0 = endometriosis del ombligo. C = endometriosis del colon. I = endometriosis del intestino delgado. A = endometriosis apendicular. Re = endometriosis del repliegue vesicouterino. Tr = endometriosis de la porción ampular de la trompa. 0v = endometriosis del ovario. S = endometriosis del asa sigmoidea.

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dometriosis en la vejiga de un hombre. Claro es que, no habiéndose hecho estudio de receptores, bien podrIa tratarse de una adenosis de otro tipo. Como es bien sabido, hay endometriosis de la vejiga y del uréter (96), pudiendo estas ñltimas llegar a anular el riñon correspondiente. También del colon (93), con obstrucción intestinal, y las bien conocidas de las cicatrices de laparotomIa (22). Hay endometriosis sólo de estroma que son muy difIciles de diagnosticar. Segñn Hughesdon (61) estas estromatosis benignas existirIan en el 40 por 100 de los ovarios de las mujeres de más de 40 años. Una cuestión debatida es la posible malignización de la endometriosis. En el volumen anterior de esta serie, que antes citábamos, discutimos ya muy detalladamente en los CapItulos 17 y 21 la cuestión, muy debatida todavIa, de si la endometriosis del ovario se puede convertir en un carcinoma endometrioide. La Grenade y Silverberg (80) han descrito cinco casos en los que se veIa la transición de endometriosis a cáncer de ovario del tipo indicado. La asociación de endometriosis uterina interna y carcinoma de endometrio ha sido también señalada (54, 94). Por fin, la sarcomatización del estroma, que ha sido descrita por Clemente (25) y por Young y Scully (148). Antes de terminar este epIgrafe, digamos algo del estado del ovario: la patologIa funcional del ovario en la endometriosis es frecuente y ha sido recientemente señalada. Volveremos a hablar de ella en la etiologIa, pero señalemos ya que es muy frecuente que la endometriosis se asocie a ciclo anovulador (34, 58) a insuficiencia lutelnica (50) y también a ovario poliqulstico (16). Todo esto volverá a ser comentado en la etiologIa, pues parece probable que un estado de hiperestronismo, o más bien una falta de progesterona, esté asociada a la etiologIa. Otra cuestión, y ésta muy enigmática, es la asociación con LUF (Luteinized Unruptured Follicle) o ciclo anovulador lutelnico, señalada modernamente de un modo muy insistente (34, 58) y cuya relación es todavIa muy problemática y la volveremos a ver en el epIgrafe sobre esterilidad. ETIOLOGIA La etiologIa de la endometriosis es un puzzle todavIa no resuelto. Hay básicamente cuatro teorIas explicativas: A) TeorIa implantativa. B) TeorIa celómica. C) TeorIa metastasica. D) TeorIa autoinmune. Hay que decir que probablemente las cuatro son ciertas y que en muchos casos son mecanismos parciales de una patogenia znica (l3). A estos cuatro epIgrafes añadiremos un quinto que no es una teorIa etiológica, sino un fondo patogénico: E) Un fondo de hiperestronismo. A) Teorla implantativa Si se mira la Figura 22.4 se da uno cuenta que un spray que se hiciera a partir del pabellón de la trompa darIa una distribución pelviana muy similar a la de la endometriosis. Este hecho hizo decir a Sampson hace ya muchos años que la endometriosis se originaba por la implantación en el peritoneo pelviano de restos de endometrio llegados allI por una menstruación retrógrada. Se argumentó en aquel entonces que la menstruación hacia arriba era muy rara y más tarde se dijo también que el endometrio descamado menstrualmente era tejido necrótico, sin posibilidad por tanto de implantarse (l36). Sin embargo, en tiempos recientes se ha visto que la

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menstruación retrógrada es muy frecuente (l4) y que un 24 por 100 de todas las mujeres tienen sangre en el espacio de Douglas los dIas de la regla (13). En segundo lugar se ha visto, y nosotros lo examinaremos en seguida, que la endometriosis se asocia a ciclos monofásicos en los que lo que se descama es mucosa proliferativa y no necrótica. Esta mucosa serIa capaz de implantarse. Por fin, cuando se han estudiado los fenómenos de autoinmunidad que en un párrafo posterior comentamos, se ve que es perfectamente explicable que islotes de endometrio eyectados al peritoneo a través de la trompa puedan en determinadas circunstancias implantarse en su superficie y generar una endometriosis. El que recientemente se haya relacionado la estenosis cervical con la endometriosis, habla también en favor de este mecanismo patogénico (10). B) Teorla celômica Hace ya muchos años que Robert Meyer recordaba que el endometrio es un tejido derivado del conducto de Miiller y que éste a su vez es una invaginación del celoma primitivo. Nada de extraño es, por tanto, que en el mesotelio peritoneal pueda haber islotes celulares con memoria mülleriana que en un momento dado puedan entrar en proliferación generando una endometriosis (136). Esta segunda hipótesis, dirIamos mejor mecanismo patogénico, explicarIa algunas endometriosis alejadas de la superficie peritoneal que por el mecanismo implantativo no podrIan explicarse (67). Algunos autores (25, l48) han hablado en estos ñltimos tiempos de un sistema mülleriano secundario que estarIa repartido sobre todo en el mesotelio peritoneal, pero también en todos los tejidos pelvianos próximos al aparato genital. En cierto modo es la resurrección de la vieja teorIa de los <genitoblastos» de De Snoo. Las endometriosis de la vagina, del cuello uterino y de la vejiga podrIan explicarse asI. En mujeres normales se ha demostrado (38) la existencia de islotes de tejido endometrial en el peritoneo, sin sintomatologIa alguna. Autores españoles (l08, 117) han visto que mujeres con islotes de este tipo diseminados en el peritoneo, ni eran estériles ni tenIan sintomatologIa alguna. Thomas (l36) se pregunta hasta qué punto este sistema mülleriano secundario no es un hallazgo fisiológico. Sin embargo ésta es una posibilidad patogénica con lo que hay que contar. C) Teorla metastasica Pero ,cómo explicar las endometriosis que se producen en órganos tan alejados de la cavidad peritoneal como el pulmón, las masas musculares o el corazón? Es algo muy difIcil de explicar. Sin embargo, si examinamos en casos de endometriosis interna (adenomiosis) las relaciones entre los nodulos endometroides y los linfáticos nos daremos cuenta que islotes de endometrio pueden penetrar en los vasos linfáticos aunque sean benignos, igual que lo harIa un carcinoma de endometrio. De este modo, tejido endometrial podrIa ser deportado a lugares lejanos, produciendo, por asI decir, metástasis. Esta teorIa es defendida modernamente (25, 67) y crea una analogIa entre el carcinoma endometrial y la adenomiosis. PodrIamos explicar asI la totalidad del mecanismo: el endometrio rebasa a veces los lImites del miometrio por simple crecimiento en continuidad. Crea asI una adenomiosis: ésta determina au-

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mentó de tamaño del ñtero y con frecuencia contracciones dismenorreicas que favorecerIan por expresión la penetración linfática.

D) Teorla autoinmune Esta teorIa ha sido desarrollada hace diez años por Halme et al. (41). Como dedicamos un párrafo entero al estudio de esta cuestión, aquI la pasaremos de largo. Los fenómenos de inmunidad actñan en la endometriosis en un sentido de ida y vuelta: por un lado parece que el mesotelio peritoneal y en general todos los tejidos tengan una cierta capacidad de rechazo de los implantes endometriales, que abortarIa muchas posibles endometriosis. La génesis de esta afectación estarIa asI ligada a una disminución de este rechazo (145). Pero por otro lado la irritación peritoneal por el implante una vez producido serIa letal para ovocitos, espermios y mórulas, como más adelante vamos a ver, y serIa causa de la esterilidad asociada a la endometriosis, y que en el ñltimo párrafo de este capItulo comentamos. E) Un fondo de hiperestronismo Ya hemos dicho más arriba que en la teorIa implantativa es necesario admitir que el endometrio que se implanta es proliferativo. Igualmente hay que pensar que sin un fondo de estrógenos que estimulen el crecimiento del endometrio, la endometriosis, cualquiera que sea su mecanismo de producción, no se desarrollarIa. Del mismo modo antes de la pubertad y después de la menopausia no se dan casos de endometriosis activa (85, l l 3). Algunas endometriosis persisten tras la castración: quirñrgica, radiológica u hormonal (113), pero esto es raro. Entre nosotros, Bedoya en su tesis doctoral (1946) llamaba ya la atención acerca de que en un 75 por 100 de las piezas quirñrgicas de endometriosis los ovarios eran anovuladores. Estos hechos se han podido confirmar después, y ya la frecuencia del ciclo anovulador/monofásico en la endometriosis oscila entre un 56 y un 71 por 100 (41, 59). Se ha señalado también la frecuente coexistencia con ovarios poliquIsticos (l6), mientras que otros autores señalan de un modo más general la existencia de <disfunción ovárica» (35). Un hallazgo muy próximo es el de insuficiencia luteInica (50, 77, l06), que serIa casi lo mismo. En pocas palabras, que la falta de cuerpo amarillo y los estrógenos no compensados favorecerIan la endometriosis (12). Sin embargo, determinaciones de los niveles plasmáticos de estradiol y de progesterona se mueven dentro de los lImites normales (l 7 ) , lo cual no contradice lo anteriormente afirmado, pues ya hemos dicho en otro lugar (12) que hormonalmente lo que caracteriza al ciclo anovular/monofasico es la presencia de estrógenos no antagonizados por la progesterona, más que los niveles más o menos altos de aquéllos. La estrogenoterapia agrava la endometriosis (133), mientras que el danazol y los análogos del GnRH detienen el desarrollo de la afección como veremos al hablar del tratamiento en la parte clInica. Y digamos por fin que se ha descrito la asociación entre endometriosis e hiperplasia de endometrio (55). En una palabra, que un hiperestronismo, o al menos un desequilibrio estrógenos/progesterona, no es una etiologIa de la endometriosis pero sI un telón de fondo, como decisivo factor facilitador (112).

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BIOLOGIA MOLECULAR En el CapItulo 6 de esta obra se habla de la <biologIa molecular del endometrio». Si como hemos dicho al principio de éste, la endometriosis se define por su semejanza no sólo morfológica, sino también funcional con aquel, tendremos que señalar aquI las analogIas bioquImicas o moleculares. Y dividiremos nuestro breve estudio en los siguientes apartados: A) Receptores hormonales. B) Factores de crecimiento. C) Citoquinas. D) ProteIna endometrial especIfica. E) Otras proteInas. F) Prostaglandinas y endorfinas. A) Receptores hormonales Ya dijimos antes que para caracterizar una endometriosis como tal en las investigaciones modernas se exige que ésta tenga receptores estrogénicos y algunas veces también progesterónicos (65). Ya hace doce años que Gould et al. (46) demostraron la fijación de estrógenos marcados en los nodulos de endometriosis. También se ha visto la fijación de estrógenos y de progesterona por métodos inmunohistoquImicos (l l) . La expresión genética de estos receptores se ha conseguido también (120). Ya vimos en el CapItulo 6 cómo Gñrpide y su grupo habIan demostrado una capacidad estrogenolItica en el endometrio normal, y ésta existe también en la endometriosis (19). Más difIcil de comprender es el papel que puedan representar receptores a la LH y ala GH en la endometriosis (83). Existen en el dometrio normal y aquI también. B) Factores de crecimiento Ya vimos en el tantas veces citado CapItulo 6 que el endometrio es muy rico en factores de crecimiento.También el tejido del nodulo endometriósico contiene variedad de ellos (l42). Se ha hallado factor insulinoide (IGF) (18 ) y su receptor especIfico (l42). También factor transformador (TGF) (23, l25, l42). Asimismo factor epidermoide (EGF) (l42) y su receptor (ll0) , y finalmente factor activador de las plaquetas (PDGF) (52, l30, l42). Este es un tema de plena actualidad y sujeto añn a muchas investigaciones, no sabiéndose qué significación tienen esos hallazgos. Lo que no cabe duda es que son un punto más de analogIa entre el tejido endometrial normal y el heterotópico. C) Citoquinas También hemos visto la importancia de las citoquinas en la fisiologIa del endometrio normal, sobre todo en el momento de la decidualización de las células del estroma. También aparecen citoquinas en la endometriosis y, segñn algunos autores, desempeñan un papel fundamental en su desarrollo (74) como representamos en la Figura 22.5. Las citoquinas intervienen en los procesos de inmunidad y activan los macrófagos, cuyo papel veremos más adelante. Las interleukinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6) estimulan la proliferación de la endometriosis a través de la activación de su contenido de

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Figura 22.5. Papel de las citoquinas en desarrollo del implante endometrioide y en la esterilidad consiguiente. PDGF: Factor plaquetario. IL-i: Interleukina i. TNF: Factor de transformación alfa. GCSF: Factor estimulador de las colonias de granulocitos. El implante enometrioide activa los linfocitos. Estos, mediante el Rantes y el Inferieron y, activan los macrófagos. Los macrófagos desarrollan una actividad destructora de ovocitos, espermios y mórulas. Por su lado los linfocitos activados a través de autoanticuerpos, IL-i y TNF alfa aumentan la esterilidad. Segün Khorram et a!. (i993) cita 74 (algo modificada).

Leucocitos (75). En su estroma el nodulo endometriósico contiene un 25 por 100 de leucocitos (75, 115). Existe también receptor a la IL-1 ( l 2 1 ) . Los estrógenos activan la IL-6 (137). También se ha hallado interferón (74, 75). Las dos principales formas halladas son el INF-gamma y el INF-RANTES. De la acción de toda esta serie de citoquinas se producen dos fenómenos paralelos pero independientes: a) se activa la implantación de endometrio y el desarrollo de la endometriosis, y, por otro lado, b) se produce infertilidad de tipo inmunológico (74).

D) Protelna endometrial especlfica Bohn en 1975 (véase en esta misma serie La placenta, CapItulo 8) aisló una proteIna placentaria que llamó PP-1 (Placentalprotein-l). En una serie de investigaciones durante casi veinte años, este autor y su grupo han aislado hasta 22 proteInas placentarias especIficamente diferentes. Una de ellas, sin embargo, no es especIfica de la placenta, sino del endometrio, y si se encuentra en la placenta es por sus relaciones con la decidua (placenta materna). Esta proteIna especIfica del endometrio es la PP-14, que ya hemos estudiado en el CapItulo 6. Como era de esperar, en la endometriosis se ha hallado expresión de PP-14 (135) que sirve como marcador para el seguimiento de la terapéutica (véase más adelante) (30-100).

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E) Otras protelnas El nñmero de péptidos especIficos del endometrio que se hallan en la endometriosis es enorme (124). Se ha encontrado fibronectina cuya expresión determina la formación de adherencias peritoneales (69) e integrinas (l 5 ) relacionadas también con la formación de adherencias. Por ñltimo, un tema del mayor interés es la expresión de CA-125. En casos de endometriosis avanzada Barbieri et al. (9) encontraron aumentada la tasa plasmática del antIgeno CA-125, lo que daba inicialmente lugar a confusión diagnóstica con carcinoma epitelial de ovario. El CA-125 que aparece en la endometriosis es una variante, una isoproteIna, del que se encuentra en los tumores epiteliales comunes del ovario (76). Salvo en grandes endometriosis avanzadas de toda la pelvis, la tasa plasmática es baja (84) pero constante (99), y puede servir como marcador endometriósico mejor que la PP-14 (146).

F) Prostaglandinas y endorfinas De la misma forma que el endometrio normal, bajo la acción conjunta del estradiol y de la progesterona, el islote endometroide es capaz de formar tanto PGE2 como PGF2 alfa. En el lIquido peritoneal de casos de endometriosis diseminada se han encontrado altas concentraciones de ambas prostaglandinas (5). Esto explicarIa en parte la capacidad de producir esterilidad que esta afección tiene (véase más adelante). La P-endorfina está también elevada (139) y está en relación con la respuesta inmune.

LA ENDOMETRIOSIS COMO ENFERMEDAD AUTOINMUNE La existencia de combinación de endometriosis con lupus eritematoso sistémico (37) hizo suponer que en la génesis del implante habIa un fenómeno de autoinmunidad. Weed y Arquembourg (l4l) habIan descubierto depósitos de IgG en el endometrio de mujeres que padecIan endometriosis. Esto hacIa suponer que la implantación de tejido endometrial en el peritoneo producIa una respuesta autoinmune. Examinando la elevada proporción de esterilidad en mujeres con endometriosis peritoneal, Halme et al. (47) suponIan que los implantes producIan una reacción autoinmune que provocaba la esterilidad. Al mismo tiempo Badaway et al. (7) observaban que el tejido endometrial eyectado retrógradamente en la cavidad abdominal no se implantaba si no se anulaba la respuesta inmune del mesotelio. HabrIa asI dos fenómenos ligados pero independientes: de un lado serIa necesaria una tolerancia para que el endometrio se implantara, y por otra parte, una vez producido el implante, una reacción inmunitaria no destruirIa a éste, pero alterarIa gravemente la fertilidad de la mujer; serIan pues un fenómeno positivo y otro negativo.

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A) Fenômeno positivo: tolerancia Se admite hoy dIa que la implantación segñn el mecanismo de Sampson requiere una tolerancia por parte del peritoneo. Del mismo modo la penetración de islotes de endometrio en los vasos y la rotura de la frontera endometrio/miometrio en la génesis de la adenomiosis requerirIan una pérdida de la reacción inmune (37) . Oosterlynck et al. (l04) creen que el lIquido peritoneal en la endometriosis es inmunosupresivo y ello favorecerIa los implantes. La actividad de los <Natural Killer» y de los linfocitos de la cavidad abdominal estarIa disminuida (l03), y ello favorecerIa el desarrollo de los islotes de endometrio implantado, que de otro modo serIan rechazados (102). Por otra parte Surrey y Halme (131) observan que el lIquido peritoneal de los casos de endometriosis, al contrario que el lIquido peritoneal normal, hace crecer los cultivos de células endometriales. Parece pues que el mesotelio peritoneal tendrIa una capacidad de rechazo para cualquier tipo de tejido, que se perderIa en el caso de la endometriosis. Por tanto ya decIamos antes que una de las explicaciones patogénicas de la endometriosis era la pérdida de la autoinmunidad fisiológica del peritoneo que favorecerIa el implante y crecimiento de islotes endometriales.

B) Fenômeno negativo: rechazo Pero al mismo tiempo, la enfermedad, una vez establecida, se comporta de un modo inverso y provoca reacciones inmunitarias ejercidas en otras direcciones. Ya hemos dicho antes que se ha demostrado la coincidencia de endometriosis y lupus eritematoso (37). Las células B están activadas (45), aparecen grandes macrófagos en el peritoneo (48), y la anticardiolipina está aumentada (70). En el lIquido peritoneal de casos de endometriosis hay un aumento de IgG (90), y estas globulinas aparecen por reacción al poder antIgeno de las células endometriales (89). En el suero de pacientes con distintas localizaciones de endometriosis aparecen anticuerpos especIficos (88, l30) y estos anticuerpos están en relación con infertilidad inmunológica (142), como más adelante veremos. Los estrógenos aumentan la capacidad antigénica de los islotes endometrioides (43) elevando la tasa de natural killer (7). Aumenta la expresión del HLA (105) y aparece C-3 en el endometrio (64), todo lo cual confirma su carácter inmune. El mecanismo serIa una cascada de citoquinas (57), como se ve en la Figura 22.6. PodrIamos decir asI en resumen que la endometriosis se generarIa por una pérdida del rechazo inmunológico que el mesotelio peritoneal debe tener frente a cualquier tejido extraño, aun del propio organismo, pero que una vez que se ha producido la proliferación del islote endometrial heterotópico, se desencadena entonces una cascada de fenómenos de inmunidad que conducen, como más adelante vamos a ver, a un cuadro de infertilidad.

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Figura 22.6. Mecanismo de activación de los macrófagos a través de los linfocitos, por el implante. La producción de grandes macrófagos y su aparición en el pabellón de la trompa tiene efectos letales para ovocitos, espermios y eventualmente mórulas. Las citoquinas tienen también un efecto tóxico esterilizante adicional.

ASPECTOS CLINICOS No es nuestro propósito hacer aquI un estudio clInico completo de la endometriosis; nos referiremos sólo a algunos datos de interés en torno al diagnóstico y sobre todo al tratamiento. A) Slntomas Los sIntomas de la endometriosis son muy variados y dependen, claro es, de su localización. Una revisión de casos hecha por un grupo de autores finlandeses ( 1 6 1 ) revelaba que un 30 por 100 eran asintomáticas, y las restantes tenIan principalmente como sIntomas dolor pelviano, dismenorrea, alteraciones menstruales y esterilidad. Esta ñltima es tan comñn que justificará el que le dediquemos un párrafo a ella sola (véase más adelante). Claro es que los modernos métodos de diagnóstico, sobre todo la celioscopia, al permitir descubrir cuadros que de otra forma serIan asintomáticos, no sólo han aumentado su frecuencia, sino que también han hecho que el cuadro cllnico sea diferente (87). Los casos graves con hemoperitoneo son cada vez más

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raros (l38 ) e igualmente los grandes conglomerados pelvianos (12, 13). El descubrimiento casual de endometriosis asintomáticas por la laparoscopia o la laparotomIa se hace asI cada vez más frecuente (87). Se insiste mucho ñltimamente en la combinación endometriosis-osteoporosis (28, 81, 114), que no se sabe bien qué relación patogénica puedan tener. Desde luego, al hablar del tratamiento, ya veremos que los estrogenosupresivos (danazol, análogos del LHRH) facilitan a largo plazo el desarrollo de una osteoporosis. B) Diagnostico En el diagnóstico se ha progresado mucho. En primer lugar, la celioscopia, que ha cambiado totalmente la clInica, como ya hemos dicho (60). La ecosonografIa en cambio no aporta ningñn dato de interés, si bien la punción con aguja fina guiada laparoscópicamente es para algunos ( l 8 ) una importante ayuda. Los hallazgos de laboratorio tratan de buscar marcadores de la endometriosis. De todos ellos el más significativo es el aumento de la PP-14 (que ya sabemos que es especIfica del tejido endometrial) (300, 100, l35). La PP 14 plasmática podrIa servir de «marcador» del tejido endometrioide en los tratamientos con danazol. El CA-125, que ya sabemos que es significativo de carcinoma de ovario, se encuentra elevado en las endometriosis, y tanto más cuanto mayor es la extensión (99, 146). También los datos inmunológicos: la demostración de los diversos anticuerpos en la sangre (87, 88, 132). C) Tratamiento Por fin el tratamiento. AquI las estrategias han variado muchIsimo. Es uno de los campos de la ginecologIa quirñrgica que más ha cambiado. Hasta hace unos años, la endometriosis era quirñrgica, y casi siempre un hallazgo casual en piezas operatorias, y su tratamiento era por definición quirñrgico. Actualmente donde más endometriosis se descubre es en la consulta de esterilidad”3‟108) y, por consiguiente, muchas se tratan conservadoramente. TodavIa hay partidarios de la laparotomIa, pero, claro es, haciendo tratamientos conservadores (1 , l34). Nos detendremos en tres tipos de tratamiento muy en boga: 1) Laparoscopia. 2) Danazol y otras drogas. 3) Análogos del LHRH. 1) Laparoscopia. Claro es que la laparoscopia sólo sirve para endometriosis diseminadas del peritoneo; pero, como ya hemos dicho, éste es el diagnóstico más comñn sobre todo en mujeres estériles (13, 117). Cuando en una laparoscopia de rutina en la exploración de una mujer infértil hallamos una siembra peritoneal endometrioide, lo más aconsejable es la electrocoagulación (51, 97, 128). Más modernamente, en vez de este tratamiento se emplea la coagulación con láser (29, 39, 147). Como vamos a ver a continuación, la presencia de endometriosis diseminada como causa de esterilidad es hoy dIa un hallazgo tan comñn que toda mujer infértil debe ser examinada en laparoscopia con el coagulador o el láser preparados. 2) Danazol, gestágenos y antigestágenos. El danazol (danatrol) viene siendo utilizado desde hace un cuarto de siglo en el tratamiento de la endometriosis (12, 13). En los ñltimos tiempos, su uso se ha hecho cada vez más general, al aparecer cada

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vez con más frecuencia estas pequeñas endometriosis no quirñrgicas. Frente a los análogos del LHRH parece ser superior (72) y tiene la ventaja sobre ellos de que no disminuye el estradiol (82), no creando estados de menopausia precoz y no favoreciendo la osteoporosis (36, 86). El danazol parece tener además accion depresora de las reacciones autoinmunes (14) y se comporta favorablemente en el lupus eritematosus (2). Los gestágenos no parecen ser superiores al danazol (l29), pero en cambio los antigestágenos (RU 486) parecen ser eficaces (73). 3. Análogos del LHRH. Ya se sabe que estos péptidos están ahora de moda para tratar cualquier afeccion esteroidodependiente. En la endometriosis han sido muy recomendados (27, 28, 32, 53, l40). Su tolerancia serla buena y permitirla tratamientos muy prolongados. Se han empleado el decapeptil (147), el buserelin (40, 42), el nafarelin (128) y más recientemente el goserelin (zoladex) en forma de implantes ( l l 6 ) . La combinacion con danazol y con láser también se ha intentado (24). Actualmente hay una gran polémica entre los partidarios del danazol y de los análogos. Estos ñltimos producirlan una situacion castracional y menopáusica, más acusada que el danazol. En consecuencia favorecerlan más la osteoporois, que ya hemos visto que parece estar facilitada por la endometriosis misma. Yo personalmente prefiero el danazol, si bien en casos de esterilidad en que se ve una siembra endometriosica peritoneal en la celioscopia lo mejor es la electrocoagulacion y mejor todavla el láser.

ENDOMETRIOSIS Y ESTERILIDAD Siempre se ha citado la endometriosis como causa de esterilidad, pero clásicamente lo que determina es esterilidad obstructiva (13) En cambio en los ñltimos tiempos se observan más raramente aquellos conglomerados tubo-ováricos (Figura 22.7) y en cambio aparece una nueva forma de esterilidad no obstructiva causada por endometriosis (47, 48, 49). De este tipo de esterilidad, muy frecuente hoy dla, es del que nos vamos a ocupar ahora.

A) Frecuencia En una reciente revision nos ocupábamos de los tipos de esterilidad que se ven ahora con más frecuencia. Resulta interesante compararlos con los que se encontraban en las estadlsticas de hace un cuarto de siglo (véase Tabla 22.2). En la actualidad posiblemente la endometriosis es la causa más comñn de esterilidad femenina. Las cifras, sin embargo, varlan mucho de unos autores a otros. Asl, mientras Oosterlynck et al. (l02) creen que el 70 por 100 de las estériles tienen endometriosis, Wilcox et al. ( l4 3 ) solo la encuentran en el 2,9 por 100 (!). Nos estamos refiriendo a endometriosis mlnimas, no obstructivas, de esas que antes dijimos ya que eran un hallazgo laparotomico o laparoscopico. Aun asl hay grandes diferencias de criterio, pues mientras unos (3, 47, 66, 98) creen que las endometriosis diseminadas del peritoneo determinan siempre trastornos de la fertilidad femenina, Portuondo (l08) y Rodrlguez Escudero (117 ) ven muy frecuentemente endometriosis mlnimas de este tipo, con fertilidad normal.

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Figura 22.7. Arriba, esquema de la esterilidad obstructiva producida por las grandes endometriosis del ovario y de la trompa. Abajo, esquema de la esterilidad inmonológica en las pequeñas endometriosis diseminadas producida por el efecto conjugado de los grandes macrófagos y de las citoquinas conforme se muestra en la figura anterior.

Tabla 22.2. Hallazgo de endometriosis en mujeres estériles.

B) Mecanismo de esterilidad La endometriosis puede causar esterilidad de la mujer, no por uno solo sino por varios mecanismos. Estos son los siguientes: 1) Disfuncion y/o obstruccion tubaria. 2) Factor peritoneal e inmunologico. 3) Disfuncion ovárica. 4) Aborto precoz. Véamoslos.

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1) Disfunción y/o obstrucción tubaria. Clásicamente, ya hemos dicho que se consideraba la endometriosis como factor obstructivo. Eran los grandes conglomerados tubo-ováricos en los que o bien la trompa estaba obstruida o bien, además de estarlo, se adherla al ovario o al espacio de Douglas, como se ve en la Figura 22.7. Clement (25) ha señalado algo que Phillip y Huber hablan dicho ya en los años treinta, y es que el endometrio a veces invade submucosamente la trompa y puede alterar su funcion sin llegar a obstruirla; por esta razon estamos de acuerdo con Metzger (92) cuando habla de disfunción de la trompa. 2. Factor peritoneal e inmunológico. Ya hemos dicho que existe la idea, casi universalmente aceptada, de que muy pequeñas lesiones endometrioides, sobre todo islotes diseminados en el peritoneo, coexisten con esterilidad (66, 98). Halme (48, 49) observaba que en el llquido peritoneal de las mujeres con endometriosis apareclan unos grandes macrófagos que produclan anticuerpos especlficos. En todas las mujeres (13, 47) hay de 30 a 50 mi de llquido peritoneal en la fase postmenstrual, y en más de un 50 por 100 este llquido es hemorrágico. A esta invasion el peritoneo normal responde con la expresion de macrofagos, pero si este peritoneo está irritado por la presencia de implantes endometriales, estos macrofagos se hacen agresivos y producen anticuerpos que atacan a los ovocitos (47, 48, 68) ; a las morulas (33, 68) y sobre todo a los espermios (26, 31). De este modo se produce esterilidad por bloqueo de la fecundacion o de los estados muy precoces del desarrollo embrionario. Experimentalmente se ha demostrado que este llquido peritoneal con macrofagos impide la fecundacion in vitro en el hámster (l27). Además de la presencia de macrofagos, este llquido peritoneal de la endometriosis contiene abundantes anticuerpos (144, l45), citoquinas (6, 8), IGF-1 (3, 13, 20) y prostaglandinas (21, 120). 3. Disfunción ovárica. Ya hemos dicho antes que en la base patogénica de la endometriosis hay casi constantemente una disfuncion ovárica de tipo anovular e hiperestrogénico. Pero en estos ñltimos años se ha observado la frecuente coexistencia de los islotes endometroides con un slndrome nuevo: el ciclo anovulardor lutelnico o LUF. La presenci a d e este sln dro me serla un a cau sa añadida de e st erilidad . Dmowsky et al. (34) lo hablan descrito ya hace quince años, creyendo que el trastorno ovárico era causa de endometriosis y no al revés. Otros autores (78, 79) mantuvieron entonces la idea contraria: que la endometriosis era causa del LUF. Posteriormente se tiende a creer esto ñltimo (58, 95), y se atribuye a las citoquinas y a prostaglandinas, de las que antes hemos hablado, la supresion de mecanismo ovulatorio, sin desaparecer la luteinizacion. 4) Aborto precoz. Pittaway et al. (l07) han señalado la aparicion de abortos precoces en estos casos. Es posible que el llquido peritoneal, con los elementos nocivos que antes hemos señalado, sea drenado hacia la cavidad uterina, una vez implantado el embrion, y que ello determine aborto. 5. Tratamiento de la esterilidad por endometriosis. Digamos, para terminar, algo sobre el tratamiento de estos casos, aunque repitamos lo ya anteriormente dicho. Se ha insistido ñltimamente en la eficacia del danazol, no solo en el tratamiento de la endometriosis en sl, sino sobre todo corrigiendo la esterilidad. Se ha visto que el tratamiento con danazol disminula el contenido de anticuerpos del llquido peritoneal ( 7 1 ) y el contenido de grandes macrofagos y de leucocitos„ 561. Un hecho no desprovisto de interés es el empleo de este esteroide en otras enfermedades autoinmunes, habiendo dado buenos resultados en el lupus eritematoso (2 ) y en la pñrpura

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Tabla 22.3. Resultados del tratamiento con danazol (danatrol) en la esterilidad debida a endometriosis.

* Encuesta circular.

Tabla 22.4. Resultados del tratamiento quirñrgico conservador en la endometriosis.

* Casos personales.

**Encuesta circular.

Trombocitopénica (122). En las Tablas 22.3 y 4 damos resultados de tratamiento de la esterilidad endometriosica con distintos métodos (101). Claro está que también el tratamiento laparoscopico con electrocoagulacion o con láser se ha mostrado eficaz y el GIFP puede resultar una buena consulta (62). AÚN UN ENIGMA De todo lo antedicho se deduce que la endometriosis está añn llena de cuestiones desconocidas. No sabemos cuál es la verdadera razon de que el tejido de la mucosa uterina se deporte y hasta ni siquiera estamos seguros de que sea tejido deportado y no islotes parecidos al tejido endometrial engendrados en el mismo lugar y sitio (an Ort und Stelle, como dicen los patologos alemanes). La similitud clclica y funcional con el endometrio ortotopico es grande, pero no total, y hasta hay autores que piensan que algunas endometriosis no son verdadero endometrio, sino un tejido que se le parece. Finalmente, el que se hayan descrito endometriosis no son verdadero endometrio, sino un tejido que se le parece. Finalmente, el que se hayan descrito endometriosis en el varon nos sume ya en la mayor de las dudas.

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Se ha dicho (37) que la endometriosis no aparecla más que en la mujer y en los primates, y sin embargo se han creado endometriosis experimentales en ratas, cobayas y conejas. Y por fin, en el curso de poco más de un cuarto de siglo, la cllnica de la endometriosis ha dado un giro de 180 grados, y, sin que sepamos por qué, han desaparecido las grandes masas endometriales y han aparecido las siembras en el peritoneo, que no es que antes no se supieran diagnosticar, sino que no existlan porque en las laparotomlas se hubiesen visto y nadie las ha descrito antes de los años sesenta. BIBLIOGRAFIA 1. Adamson GD, Hurd SJ, Parta DJ et al. Laparoscopic treatment of endometriosis. Fértil Steril, 1993; 59: 35-42. 2. Agnello V, Pariser K, Gell J. Preliminary observations on Danazol therapy for systemic lupus ertithematosus. J Reumathol, 1983; 10: 682-687. 3. Awadalla SG, Friedman CI, Haq AU et al. Local Peritoneal factors: their role in infertility associated with endometriosis. Am J Obstet Gynecol, 1987; 1277-1214. 4. Bacon WB. Results in 138 cases of endometriosis treated by conservative surgery. Am J Obstet Gynecol, 1949; 57: 953-958. 5. Badawy SZA, Marshall L, Gabal RA, et al. The concentration of 13-14 dehydroprostaglandin F-2 alpha and prostaglandin E-2 in peritoneal fluid in infertile patients with and without endometriosis. Fértil Steril, 1982; 38: 166-170. 6. Badawy SZA, Cuenca V, Marshall L et al. Cellular components in peritoneal fluid in infertile patients with and without endometriosis. Fértil Steril, 1984; 42: 704-708. 7. Badawy SZA, Cuenca V, Stitzel AB et al. Autoimmune phenomena in infertile patients with endometriosis. Obstet, Gynecol, 1984; 63: 271-275. 8. Badawy SZA, Cuenca V, Freliech H, Stephan C. Endometrial antibodies in serum and peritoneal fluid of infertile women. Obstet Gynecol, 1985; 65:1003-1006. 9. Barbieri RL, Niloff JM, Bast RC et al. Elevated serum concentration of CA-125 in patients with advanced endometriosis. Fértil Steril, 1986; 630-635. 10. Barbieri RL, Callery M, Pérez SE. Directionally of menstrual flow: cervical diameter as a determinant of retrograde menstruation. Fértil Steril, 1992; 57: 727-730. 11. Berggvist A, Carlstrom K, Jeppson S, Ljungberg O. Histocherical localization of specific estrogen- and progesterone binding in human endometrium and in endometriotic tissue. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl, 1984; 123: 15-16. 12. Botella Llusiá J. Endocrinologla de la mujer, 6.a ed. Barcelona: Ed Cientlfico-Medica, 1982; pp. 577. 13. Botella Llusiá J. Factor peritoneal, endometriosis y esterilidad. Acta Ginecológica, Madrid, 1988; 45: 233-237. 14. Brideau NA, Dodin N, Leman A et al. Serum levéis of apoproteins and cholesterol fractions during hormonal suppresive treatment of endometriosis with GnRH agonist and danazol. Proceed Endocr Soc 72 meeting, 1990; abstract 1383. 15. Bridges JE, Prentice A, Roche W et al. Expression of integrin adhesion molecules in endometrium and endometriosis. Brit J Obstet Gynaecol, 1994; 707: 696-700. 16. Brincat M, Galea R, Buhagiar A. Polycystic ovary syndrome and endometriosis. Brit J Obstet Gynaecol, 1994; 346-348. 17. Brosens A, Koninckx PR, Corvelejn PA. A study of plasma progesterone, estradiol 17(3, prolactin and LH levéis, and of the luteal phase appeareance of the ovaries in women with endometriosis and infertility. Brit. J Obstet Gynaecol, 1978; 85: 246-250. 18. Candiani GB, Vercellini P, Fedeli L. Laparoscopic ovarlan puncture for correct staging of endometriosis. Fértil Steril, 1990; 53: 994-997.

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Indice analItico

5-a-dihidrotestosterona, 30. Acido, araquidonico, 83, 110. hialuronico, 104. Actina, 107, 109, 126. Actinomiosina-P, 107. Actinoterapia, tratamiento, 294. Adenilciclasa, 108. Adenocantoma, 317. Adenocarcinoma, 215, 315. de endometrio, grados de extension, 321. metástasis oválica, 321. valor de la ecografla, 194. extension, a los ganglios, 319. por contigüidad, 319. Adenofibroma, 351. Adenomas müllerianos, 351. Adenosarcomas, 351. ADN, 55. _ AMH, 32. AMH/MIS, 32. Aparato oclusor, 39. Aponeurosis de Delbet, 15. Area yodonegativa, 278. Arteria, del ligamento redondo, 10. espermática interna, 10. ovárica, 10. uterina, 8. Arteriolas espirales, 58. Atipia celular, 214. Best, carmln de, 57. Bethesda System, diagnostico citologico, 272. Billings, método de, 42. Biologla, de la implantacion, 149. molecular del endometrio, 79. Biopsia, del endometrio, 185. control histerocopico, 186.

dirigida, 280. mñltiple, 280. Blastocisto, 141. Bleomycina, 297. Bomba de sodio, 107. Braquiterapia, 295. Cambios morfologicos ciclo menstrual, 53. Camodulina, 107. Canales de calcio, 106, 124. Cáncer cervical, citologla, 235. Cáncer de endometrio, estrogenos extraováricos, 328. Capacitacion espermática, 47. Carboplatino, 297. Carcinogénesis endometrial, 218. Carcinoma, adenoescamoso, 322. células claras, 316. papilar, 316. Carcinoma cervical, estadiaje, 299. y embarazo, 303. cervical uterino, 299. diagnostico precoz, 269. tratamiento, 289. operacion de Wertheim, 290. de células claras, 322. de endometrio, 313. análogos agonistas, 336. anatomla patologica, 314. biopsia, 331. citologla, 331. cllnica, 329. del ovario, 320. ecografla, 331, 332. estadios, 332, 333. estrogenos extraováricos, 328. etiologla, 325. extension por continuidad, 317. factores de riesgo, 314. factores genéticos, 325. 395

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INDICE ANALITIC0

forma esofitica, 315. frecuencia, 313. histeroscopia, 333. mercadores, 333. metástasis, 320. a distancia, 320. pronostico, 325, 333. receptores, a la GnRH, 327. a la LH-HGC, 327. de esteroides, 327. relaciones con la hiperplasia endometrial, 322. tamoxifen, 336. taxol, 336. tipos histologicos, 315. tratamiento, hormonal, 335. quimioterápico, 336. quirñrgico, 335. tumor de la granulosa y de la teca, 326. in situ, 233. del endometrio, 324. intraepitelial, 233, 324. malphighiano, 230. mülleriano, 230. seroso papilar, 322. Carmin de Best, 57. Catecolaminas, 111. Cavidad uterina, 3. Células, de reserva, 227. decidudales, aislamiento, 136. glandulares, 57. predecidual, 165. Cervical Intraepithelial Neoplasia, 231. Cervicitis, 221. Cervicograma, 237. Ciclo cervical, 41. accion de las hormonas sexuales, 44. endometrial, Doppler, 193. estudio ecográfico, 191. menstrual, cambios morfologicos, 53. fase profilerativa, 53. fase secretora, 56. Ciclooxigenasa, 58. CIN, 231. citologla, 271. colposcopia, 276. cuadro citologico, 274. diagnostico, 234. precoz, 270. frecuencia, 234. 1, 232. cuadro citologico, 274.

11,233. cuadro citologico, 275. III, 233. cuadro citologico, 275. screening, 270. tratamiento, 238. y papilomavirus, 249. CIN I, 232. Clrculo escamololumnar, 40. Cirugla laparoscopica, 293. Cisplatino, 297. Citologla, computarizada, 237. endometrial, 188. Citoqueratina, 142,231. Citoquinas, 90, 173. Colágena, 105. Colagenasa, 154. Colony stimulating factor-1,91. Colposcopia, 236. Compartimentage, 230. Conducto (s), cervical, 45. de Muller, 2. paramesonéfrico, 24. regresion de, 25. mesonéfrico, de Wolf, 21,25. Conizacion, 239. cervical, 280. Contraccion, muscular, 109. uterina, 103, 106. distocias dinámicas, 115. fisiopatologla, 119. gobierno hormonal, 120. Corioamnioltis, 203, 204. evolucion, 205. Criocoagulacion, 238. Cresta fusoria de Meckel, 2. Cuello uterino, 104,221. aparato oclusor, 39. ciclo cervical, 41. estructura, 40. gravldico, 48. histologla, 40. hormonodependiente, 40. lesiones benignas, 221. Cuerpo, de Wolf, 23. lñteo gravldico, 176. Curieterapia, 295. Decidua, 163. factores de crecimiento, 171. funcion nutritiva, 168. implantacion del huevo, 176. interferones, 174.

INDICE ANALITIC0

parto, 179. placenta materna, 167. prostaglandinas, 174. Decidualizacion, 85, 163. del estroma endometrial, 133. marcadores de, 136. mecanismo, 138. progesterona, 134. reacciones endocrinas, 164. Deciduitis, 199, 203. Delbet, aponeurosis de, 15. Descamacion irregular, 69. Desprendimiento de la compacta, 74 DHT, 32. Diacilglicerol, 109. Diagnostico citologico, Bethesda System, 272. precoz, carcinoma cervical uterino, 269. Diamonooxidasa, 84. Diferenciacion sexual, 25. Dilatacion, 105. Disdinamias, 118, 128. mecanismos, 119. Disolucion de la esponjosa, 74. Displasia, 228, 232. Distocias, de la contraccion uterina, 116. dinámicas, 115. por defecto de la contraccion, 116. por exceso de la contraccion, 116. por incoordinacion de la contraccion, 117. Doppler, adenocarcinoma de endometrio, 195. color, 195. E-Cadherina, 144. Ectopia, 224. congénita, 223. Efectos inductivos, 137. EGF, 85. EGKFK/TGF, 91. Elastina, 105. Electrocoagulacion, 238. Embrion, reconocimiento inmunologico, 177. Endocérvix, 236. Endometrio, biologla molecular, 79. biopsia, 185. carcinoma, 313. problemas actuales, 313. citologla, 188. componentes celulares, 135. decidualizacion, 163. descamacion, 63. diagnostico ecográfico, 190. enzimas, 82. estradiol sobre el, 80. hiperplasias, 211.

in vilro, 133. interferon gamma, 92. métodos exploratorios, 185. papel de las citoquinas, 92. preimplantativo, 148. progesterona, 95. prolastina, 95. prostaglandinas, 93. receptores hormonales, 79. regeneracion, 63, 68. relaxina, 95. retlculo, 67. ulcerado, 67. Endometriosis, análogos de LHRh, 383. anatomla patologica, 373. biologla molecular, 378. ciclo anovulador lutelnico, 375. citoquinas, 378. danazol, 383. definicion, 371. diagnostico, 383. difusa peritoneal, 374. enfermedad autoinmune, 380. etiologla, 375. factores de crecimiento, 378. frecuencia, 373. hiperestronismo, 377. laparoscopia, 383. localizaciones, 374. mecanismo de esterilidad, 385. prostaglandinas, 380. protelna endometrial especlfica, 379. receptores hormonales, 378. rechazo, 381. sistema mülleriano secundario, 376. teorla, autoinmune, 377. celomica, 376. implantativa, 375. metastásica, 376. tolerancia, 381. tratamiento, 383. y esterilidad, 384. Endometritis, 199. aguda, 202. anatomla patologica, 202. cronica, 202. etiopatogenia, 200. formas cllnicas, 202. obstétrica, 203. Endotelinas, 87. Enfermedad inflamatoria pélvica, 199. Enzimas, 82. inhibidores de, 84. lisosomicas, 82. Epidermizacion, 224. metaplásica, 225. ortoplásica, 225.

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Epitelio, acetablanco, 277. cervical, fronteras, 48. escretorio, 66. punteado, 277. secretorio, 66. Erosion, 221. Escobillaje, 236. Espasmo vascular, 88. Espermatozoides, capacitacion, 47. pasar el cuello, 46. seleccion, 46. Espermios, paso por el cuello, 46. Estradiol, 55. sobre el endometrio, 80. Estrematosis uterina, 350. Estripsina, 145. Estrogenos, gap-junctions, 120. Estroma endometrial, 133. nodulo, 349. sarcoma, 349. Estudio ecográfico ciclo endometrial, 191. Exenteracion pélvica, 292. Factor(es), atrial natriurético, 89. de crecimiento, 85. de los fibroblastos, 86. derivado de las plaquetas, 85. epidérmico, 85, 146. inhibidores de los, 87. de diferenciacion testicular (TDF), 33. fibroblástico de crecimiento, 88. insulinoides del crecimiento, 85. paracrinos deciduales, 171. precoz del embarazo, 146. vasoactivos, 87. Fármacos, fibra uterina. 129. Fase, de adherencia, 151. de aposicion, 150. de invasion. 153. de orientacion, 150. menstrual. 60. postovulatoria, 57. proliferativa, 53. ciclo menstrual, 53. media, 54. secretora ciclo menstrual, 56. Felderung, 230. FGF (Fibroblast growth factor), 86. Fibroblast growth factor (FGF). 86, 88. Fibronectina, 154. Filancia, 42. Fluoracilo, 297.

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Fosfolipasa, 125. activa, 110. Gap Junctions, 59, 106. estrogenos, 110. los estrogenos, 110. progesterona, 110. Genes supresores, 260. Gestacion, reloj de la, 112. Glándulas, básales, 69. de la funcional, 67. Glucogeno, 75. Granulocite-macrophage colony stimulating factor, 91. HCG, receptores de, 169. Hemorragia menstrual, 60. Hiperdinamias, 117. mecanismos de las, 118. primitivas, 117. reactivas, 117. yatrogénicas, 118. Hiperplasia(s), adenomatosa, 214. atlpica, borderline, 215. clasificacion, 212. de riesgo elevado, 324. endometrial, 211, 322. simple qulstica, 213. topografla, 216. Histerectomla, 239. simple, 292. Histerografla, 189. Histeroscopia, 189. Hocico de Tenca, 2. Hormonas, deciduales, 170. esteroideas, 80. protelnicas, 81. IGFs. 85. Implantacion, 141. biologla, 149. Incoordinacion(es), factores moleculares, 123. factores tisulares, 122. gradiente de contraccion, 122. uterinas, 118. Inhibidor de plasminogeno, 90. Inmunotolerancia, 178. Integrina(s), 147, 154. trofoblástica, 152. Interaccion trofoblasto-decidua, 166. Inerferon trofoblástico, 146. Interleuquinas, 90, 152, 173.

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Invasion trofoblástica, mecanismos de, 156. Istmo, relaciones del, 19. Laminina, 152. Láser, 238. Lectinas, 147. Legrado, del canal endocervical, 280. intracervical, 236. total fraccionado, 186. Leiomiosarcomas, 344. clasificacion, 343. frecuencia, 343. generalidades, 343. Leucoplasia, 229, 278. Ligamentos, anchos, 13. de Mackenrodt, 17. redondos, 13. ñtero-sacro, 13, 18. Linfaadenectomla, 290. ventajas, 291. Low Grade Squamous lntraepithelial Lesions (LSIL), 235. LSIL (Lowe Grade Squamous lntraepithelial Lesions), 235. LSIL (Lowe Grade Squamous lntraepithelial Lesions), 235. Luz glandular, 73. Mackenrodt, ligamento de, 17. Masa codonal sincitoide, 67. Medroxiprogesterona, accion decidualizante, 137. Membrana(s), propia, 67. rotura prematura de las, 206. Menstruacion, PGE2, 60. Mesometrium, 12. Mesosalpinx, 12. Metaloproteasas, 84. Metaplasia, 75, 227. epitelial indirecta, 227. Método de Billings, 42. Metrorragias persistentes, 74. Metrotexato, 297. Microcolposcopla, 237. Microlegrado, 186. Mifepristona, 81. Mifrepristona, 120. Mioma, de células jovenes, 346. uterino, 357. análogos del GnRH, 366. antiprogesteroides, 366. cllnica, 362. como causa de esterilidad, 365.

diagnostico, 363. epidemiologla, 358. estregenodependencia, 360. estrogenos, 361. factores, de riesgo, 358. de crecimiento, 360. genéticos, 358. hormonales, 360. frecuencia, 358. miocito mutante, 361. patogenia, 358. progesterona, 361. progesteroides, 366. resonancia magnética, 365. sustancia fundamental, 362. tratamiento, 365. quirñrgico, 367. y gestacion, 364. Miometrio, 106. calcio, 125. Miosina, 107, 126. Miosin-fosfato, 107. Miosinquinasa, 106, 107. Moco, cantidad, 42. cervical, 42. ciclo del, 42. cristalizacion, 42, 43. filancia, 42. propiedades qulmicas, 43. transparencia del, 42. ultraestructura, 43. Morfologla, 164. Mosaico, 230, 278. Mucificacion superficial, 229. Mucinosa, 75. Mucosa, endometrial, 63. esponjosa, 66. hiperplásica, 317. uterina, 63. Müller, conducto paramesonéfrico de, 24. conductos de, 25.

Neoplasia cervical intraepitelial, 269. Nodulos, estromal sarcomatoso, 350. linfoides, 350.

Operacion de Wertheim, 290. Orificio cervical, esterno, 40. transparencia, 42. Osteosarcoma, 346.

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Ovario, conservacion, 297. transposicion, 297. Ovulacion, 57. Oxitocina, 89, 111, 120. Papilomavirus, 223, 245. fase, de contencion del huésped, 248. de expresion activa, 248. de incubacion, 248. de inoculacion, 248. latente, 249. tardla, 249. transformante, 249. historia natural, 248. organizacion genomica, 246. y CIN, 249. y neoplasia cervical intraepitelial, 249. Papovaviridae, 245. Parametrio, 16. Pared uterina, 4. Parto, contraccion uterina, 106. decidua, 179. dilatacion, 105. trabajo de, 103. Patologla cervical, papilomavirus y, 245. PDGF, 85. Penetracion espermática, 42. PGF, 93. PGF2, 60, 94. Placenta, hemocorial, 88. materna, decidua, 167. Plasmina, 154. Plasminogeno, 154. Pliegues helicoidales, 57. Polarizacion, 143. Polo embrionario, 145. Progeterona, 103, 120. decidualizacion, 134. Prolactina, 170. Prorrenina, 89. Prostaciclina, 94. Prostaglandinas, 110, 111. mñsculo uterino, 120. Prostaglandin-sintetasa, 82. Prostanoides, 83. Protelnas contráctiles, 126. endometriales, 94, 176. especlfica, 379. Proteinasas, 147. Queratosis, 278. Quimioterapia, 297.

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y cirugla, 298. y radiacion, 298. Receptaculum seminis, 40, 45. Receptores, de estrogenos, 218. de progesterona, 218. estrogénicos, 44. Regeneracion, endometrio, 68. Region determinante del sexo del cromosoma Y (SRY), 33. Relaxina, 48, 170. mñsculo uterino, 120. Renina, 89. Resonancia magnética, 299. Retlculo sarcoplásmico, 108, 109. Retinacida uteri, 14. Riñon mesonéfrico, 23. Rotura, de ñtero, 117. prematura de las membranas, 206. Sarcomas, del estroma endometrial, 349. mixoide del ñtero, 346. uterinos, tratamiento, 354. Screening, CIN, 270. Segmento supravaginal, relaciones del, 19. Segundos mensajeros, 124. Spinnbarkeit, 42. SRY (Region determinante del sexo del cromosoma Y), 33. Superficie de regeneracion, 74. Sustancia, antimülleriana, 30. X, 30. Tabaco, VPH, 256. Tapon mucoso cervical, 221. TDF (Factor de diferenciacion testicular), 33. Tejido, conjuntivo perivesical, 15. mesenquimal, 26. Terapia, percutánea, 294. profunda, ganglios, 296. Trabajo de parto, 103. Tratamiento, actinoterápico, 294. del CIN, 238. Tright junctions, 144. Triple gradiente descendente, 106. Trofoblasto, basal, 168. polar, 144. capacidad mitototica, 145.

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Tromboxano, 94. Tumor(es), mesenquimales del ñtero, 343. mesenquimales misceláneos, 352. mesodermal, diagnostico, 353. ecosonografla, 353. mixtos, 351. resonancia magnética, 353. müllerianos mixtos, 351. necrosis factor, 91. Union ñtero-trofoblasto, 150. Uréter. 18. Utero, arteria uterina, 8. cavidad uterina, 3. configuracion interior, 3. consistencia, 4. constitucion, 1. anatomica, 4. forma, 1. hocico de Tenca, 2. in vitro, 103. linfáticos, 11. medios de fijacion, 13. periodo fetal, 28. relinacula uteri, 14. rotura de, 117. sarcoma mixoide, 346. situacion, 12. trofoblasto, union, 150. tumores mesenquimales, 343.

tñnica, mucosa, 6. serosa, 6. vascularizacion, 8. volumen. 4. Vasopresina, 89. Vasos, atlpicos, 278. hipogástricos, 18. Venas uterinas. 10. Vlas genitales, desarrollo, 21. diferenciacion. 30. femenina, 26. masculina, 25. Vincristina, 297. VPH. 253. CIN, 254. CIN iii, 254. factores hormonales, 256. factores inmunologicos, 255. oncogénesis, 257. tabaco, 256. tratamiento, 262. Wertheim, operacion de, 290. Wolf, conductos de, 25. cuerpo de, 23. Zona de transformacion, 229.

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