Rezistenta la dezinfectante ro

Rezistența la dezinfectanți: Există o corelație între utilizare și rezistența ?

William A. Rutala, Ph.D., M.P.H University of North Carolina (UNC) Health Care System and UNC at Chapel Hill

Rezistența la dezinfectanți: Există o corelație între utilizare și rezistența ?  Utilizarea repetată și abuzivă este cauza principală a rezistenței la antibiotice  Utilizarea de dezinfectante/antiseptice rezultă în rezistența la aceștia?  Bacteriile rezistente la antibiotice prezintă susceptabilitate diferită față de dezinfectante/antiseptice?  Produsele dezinfectante/antiseptice cresc rezistența la antibiotice?

1

REZISTENȚA LA ANTIBIOTICE

Introducerea unor Noi Clase de Antibiotice 1940

1960

1980

22000000

Sulfonamide 1936 β -lactamice 1940 Cefalosporine 1945 Cloramfenicol 1949 Tetracicline Aminoglicozide 1950 Macrolide 1952

Oxazolidinone 2000 Lipopeptide 2003 Ketolide 2004 Gliclicicline 2005

Glicopeptide 1958 Chinolone Streprogramine 1962 Trimetoprim 1968

Wenzel RP. NEJM. 2004;351:523– – 526.

2

EMERGENȚA PATOGENILOR REZISTENȚI: COMUNITATEA UMANĂ       

HIV: Antivirale multiple Staphylococcus aureus: Medicamente multiple (inclusiv oxacillina) Streptococii de grup A: Macrolide, tetracicline Neisseria gonorrhoeae: Penicillină, tetraciclină, chinolone Salmonella typhimurium (DT104): Medicamente multiple (amp-, TMP-SMX, +/- chinolone) Mycobacterium tuberculosis: Medicamente multiple (inclusiv INH, rifampin) Plasmodium falciparum: Medicamente multiple (inclusiv chloroquine, mefloquine)

EMERGENȚA PATOGENILOR REZISTENȚI: SPITALE     

Staphylococcus aureus: Oxacillină, vancomicină, linezolid Enterococcus: Penicillină, aminoglicozide, vancomicină, linezolid, dalfopristin-quinupristin Enterobacteriaceae: producători ESBL, carbapenemi Candida spp.: Fluconazol Mycobacterium tuberculosis: INH, rifampina

3

REZISTENȚĂ ÎN ICUs: DATE NNIS , 2003 vs 1998- 2002

CDC. AJIC 2004;32:470-485

UTILIZAREA REPETATĂ ȘI ABUZIVĂ ESTE PRINCIPALA CAUZĂ A REZISTENȚEI LA ANTIBIOTICE

4

Rezistența la dezinfectanți: Există o corelație între Utilizare și Rezistență  Utilizarea repetată și abuzivă a antibioticelor este cauza principală a rezistenței la antibiotice  Utilizarea de produse dezinfectate/antiseptice rezultă în rezistența la dezinfectante/antiseptice?  Bacteriile rezistente la antibiotic prezintă susceptabilitate modificată față de dezinfectante/antiseptice?  Dezinfectantele/antisepticele cresc rezistența la antibiotice?

GERMICIDE  Antiseptice  Germicidele folosite pe piele sau pe membranele mucoase

 Dezinfectanți  Germicidele folosite pe echipamente și în mediu

5

CLASIFICAREA GERMICIDELOR  Dezinfecție și sterilizare (Spaulding)   

Suprafețe critice (șervețele sterile): sterilizare Suprafețe semi-critice (membrane mucoase): Dezinfectanți de nivel înalt Suprafete non-critice (pielea intactă): dezinfectanți de nivel scăzut

 Antisepsie   

Igiena mâinilor Antiseptice pentru piele (ex: pregatirea pre-operatorie) Terapie (ex: terapia arsurilor)

AGENȚI ANTISEPTICI       

Alcooli Clorhexidină gluconat Parachlorometaxilenol Hexaclorofen Iodul și iodofori Clorură de benzalconiu Triclosan

6

DEZINFECTANȚI  Dezinfectanți de nivel înalt     

Glutaraldehida Orto-phthalaldehide Peroxidul de hidrogen Peroxidul de hidrogen și acidul peracetic Hipocloritul (>650-675 ppm)

 Dezinfectanți intermediari și de nivel scăzut    

Alcooli (etilic si izopropilic) Hipocloritul Fenolii Compuși de amoniu cuartenar

ÎNTREBARE

Folosirea dezinfectantelor/antisepticelor rezultă în rezistența la dezinfectanți/antiseptice?

7

DEFINIȚII: REZISTENȚA Rezistența la antibiotice/dezinfectante 

Măsurată in vitro prin determinarea MIC (concentrația inhibitorie minimă).Tulpinile rezistente nu sunt inhibate de către concentratiile sistemice folosite uzual.

 NCCLS 2002: Implicatia categoriei ”susceptibile” presupune că o infecție provocată de o tulpină specifică, poate fi tratată corespunzător cu doza de agent antibacterien recomandată pentru tipul de infecție și specia infectată (NCCLS 2002).

DEFINIȚII: REZISTENȚA Rezistența la germicide  Deseori utilizat în literatură cu referire la tulpina bacteriei cu un MIC crescut pentru un germicid specific ( ex: 1-25 ug/ml); chiar dacă MIC este ușor depașită prin utilizarea concentrației de lucru (2,00020,000ug/ml)  Tulpinile ”rezistente” nu ar trebui inactivate la utilizarea diluției de lucru  Tulpinele cu un MIC crescut dar totuși inactivate la utilizarea diluției de lucru ar trebui să fie încadrate ca ”tolerante” sau ”cu susceptibilitate scăzută”

8

REZISTENȚA LA GERMICIDE  Mecanismele rezistenței la germicide sunt similare cu cele din rezistența la antibiotice  

Intrinsecă Dobândită

 Oricum, germicidele au multiple scopuri și eficacitate ridicată; așadar rezistența este puțin probabil să apară

REZISTENTA INTRINSECĂ

9

REZISTENȚĂ INTRINSECĂ Rezistența intrinsecă  Enzime litice de constitutie  Impermeabilitate celulară

Toleranță dobândită  

Rezistența plasmid-mediata (CHG, triclosan, QUAT) Toleranță dobândită la germicide a fost rareori descrisă la microbi izolați de la cazuri clinice sau din mediu

EXEMPLE ALE TOLERANȚEI LA GERMICIDE Mecanism

Exemplu

Impermeabilitate

GNR

Eflux

Chlorhexidina (S. aureus, qac gene)

Modificarea locului de actiune(s) Tricolsan (E. coli, FabI gene) Inactivarea medicamentului

Organomercuriale

Russell AD. J Appl Microbiol 2002;92:1S

10

REZISTENȚA LA DEZINFECTANTE  Toleranță dobândită la germicide a fost rareori descrisă la microbi izolați de la cazuri clinice sau din mediu . 

 

Nu se cunoaște un exemplu unde rezistența dobândită la germicidele utilizate în prezent să fie descrisă la un microb și cu timpul proporția de microbi rezistenți să fi crescut și astfel dezinfectantele să devină ineficiente.

Aceasta este în contrast cu rezistența la antibiotice care odată apăruă face ca antibioticul respectiv să devină total ineficient.

Nu este necesară rotația germicidelor

ÎNTREBARE

Utilizarea dezinfectantelor/antisepticelor rezultă în rezistența la dezinfectante/antiseptice? NU

11

ÎNTREBARE

Bacteriile rezistente la antibiotice prezintă susceptabilitate modificată la dezinfectante/antiseptice?

SUSCEPTIBILITATEA ENTEROCOCCILOR LA DEZINFECTANTE  Scopul experimentului  Pentru a determina susceptabilitatea tulpinilor VRE și VSE la concentrații variate utilizate pentru dezinfecția în spitale (iodofori, quat, fenoli)  Metode  Suspensie microbiană pentru a determina scăderea log10  Perioade de expunere: 15 și 30 sec, apoi intervale de 1 min. timp de 5 minute

Anderson R, et al. ICHE 1997;18:195-199.

12

SUSCEPTIBILITATEA VRE ȘI VSE LA UN COMPUS CU QAC

SUSCEPTIBILITATEA VRE ȘI VSE LA UN IODOFOR

13

SUSCEPTABILITATEA ENTEROCOCCILOR LA DEZINFECTANTE  Rezultate 

Curbele de supraviețuire nu au demonstrat nici o diferență între VRE și VSE

 Concluzie 

VRE și VSE sunt sensibile la spectrul de dezinfectanți folosiți uzual în spitale și au rate de inactivare paralele Nici o relație între susceptabilitatea la antibiotic și tulpini rezistente la antibiotic



SUSCEPTIBILITATEA BACTERIILOR ANTIBIOTIC REZISTENTE ȘI SUSCEPTIBILE LA GERMICIDE Relația dintre rezistența la antibiotice si susceptibilitatea la gemicide Bacteria MRSA MRSA VRE

Nici unul Fenol, chlorhexidina --Clor, alcool, glutaraldehida VRE Fenol, QAC, iodofori MRSA, VRE Fenol, QAC GNR --VRE Aldehide, alcooli, iodurati, biguadinici

Redus QACs QACs Nu

Rezistența Nu Nu Nu

Referințe Al-Masaudi 1988 Al-Masaudi 1991 Bradley 1996

Nu Nu CHG Nu

Nu Nu Nu Nu

Anderson 1997 Rutala 1997 Koljalg 2002 Sakagami 2002

CHG, chlorhexidine; QAC, quaternary ammonium compound; MRSA, methicillin-resistant S. aureus; VRE, vancomycin resistant enterococcus

14

CU CE DIFERĂ GERMICIDELE DE ANTIBIOTICE  Ținte celulare multiple  Nu sunt substanțe naturale (i.e., nu sunt produse de organisme microbiene)  Foarte puternice (i.e., decalaj enorm între diluția folosită și MIC)  Efect CID

ÎNTREBARE

Utilizarea dezinfectanților/antisepticelor crește rezistența la antibiotice?

15

TOLERANȚA LA DEZINFECTANTE LABORATOR

 Apariția mutantelor cu susceptabilitate redusă la dezinfectanți și antiseptice  Relevanța clinică este discutabilă atâta timp cât concentrația de dezinfecție folosită depășește MIC-ul observat

LEGĂTURA DINTRE GERMICIDE ȘI REZISTENȚA LA ANTIBIOTICE LABORATOR

 Unele tulpini prezintă o susceptibilitate scăzută atât la germicide (CHG, QUAT) cât și la antibiotice (tetraciclină)  Până în prezent nu există dovezi că prin folosirea antispeticelor/dezinfectantelor apar organisme rezistente la antibiotice sau că mutantele supraviețuiesc în natură  Germicidele trebuie folosite numai în cazurile unde există studii științifice care demonstrează beneficii

16

TULPINI DEZVOLTATE ÎN LABORATOR LEGATE DE REZISTENȚA LA ANTIBIOTICE/GERMICIDE Bacteria (gene) Germicide E. coli (Mar) Ulei de pin P. stutzeri

Clorhexidina

MRSA

Clorura de benzalkoniu Triclosan

P. aeruginosa (NfxB)

Ab Rezistență Amp, Tet, Chloro*

Referințe Moken 1997

Triclosan, Polymyxin B^, Gent*, Erythro^, Amp^ Ox, Amp, Cefazolin, Oflox, Tet, Kana, Chloro Tet*, Cipro, Trimeth^, Erythro^, Gent

Russell 1998 Akimitsu 1999 Chaunchuen 2001

* Clinic semnificative bazate NCCL, ^ Fără standard

TULPINI DEZVOLTATE IN LABORATOR LEGATE DE REZISTENȚA LA ANTIBIOTICE/GERMICIDE Bacteria (gene) P. stutzeri

Germicide Clorhexidina

P. aeruginosa

Clorhexidina

M. smegmatis (InhA)

Triclosan

Ab Rezistență Triclosan, Gent*, Rif^, Erythro^, Amp^ Triclosan, Gent, Rif, Erythro, Amp INH

Referințe Tattawasart 1999 Tattawasart 1999 McMurray 1999

* Clinic semnificative bazate NCCL, ^ Fără standard

17

CONCLUZII  Rezistența antimicrobiană reprezintă o problemă actuală de interes public tot mai importantă pentru comunitate și sistemul de sănătate.  Elementul cel mai important în rezistența antimicrobiană este utilizarea și excesul de antibiotice la oameni  Utilizarea de dezinfectante/antiseptice rezultă în rezistența la dezifectante/antiseptice? NU  Bacteriile rezistente la antibiotic prezintă susceptibilitate diferită la dezinfectante/antiseptice? NU  Dezifectantele/antisepticele cresc rezistența la antibiotice? NU sunt dovezi în natură

ÎNTREBARE FUNDAMENTALĂ Utilizarea de germicide scade bolile specifice omului?

18

UTILIZAREA DE GERMICIDE: DOVEZI INCONTESTABILE DE EFICIENȚĂ  Purificarea apei (compuși ai clorului)  Sterilizarea echipamentelor medicale esențiale  Dezinfecția de grad înalt al echipamentelor medicale semi-critice

ENDOSCOPIA: TRANSMITEREA DE INFECȚII  Endoscopia gastrointestinală   

>300 infecții transmise 70% agenți Salmonella sp. și P. aeruginosa Spectru clinic variat de la colonizare la moarte (~4%)

 Bronhoscopie  

90 infecții transmise M. tuberculosis, Mycobacteria atipica ,P. aeruginosa

 Toate focarele rezultate din utilizarea ineficientă dezinfectanților sau eșecul de a adera la orientările curente

a

Spach DH, et al. Ann Intern Med 1993;118:117-128; Weber DJ, Rutala WA. Gastrointestinal Disease, 2002

19

UTILIZAREA DE GERMICIDE : DOVEZI PUTERNICE PENTRU EFICIENȚĂ  Igiena mâinilor    

Prepararea hranei Furnizorii spitalelor Personalul din spitale Laboratoare ce lucrează cu specimene microbiologice

   

Prepararea hranei Mediul închis al pacienților din spitale Centre de îngrijire de zi Laboratoare ce lucrează cu specimene microbiologice

 Mediu

MORTALITATEA MATERNALĂ, MATERNITATEA DIN VIENA 1841-1855 180 160 140

⇓

Rate per 1,000 Births

120

MDs – Spalarea mainilor cu clorura de var Clinic 1: MDs Clinic 2: Midwives

100 80 60 40 20 0 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855

Loudin I. Death in Childbirth. Oxford Press, 1992

20

ASOCIEREA DINTRE RESPECTAREA IGIENII MÂINILOR ȘI RATEI INFECȚIILOR SPITALICEȘTI Autor, an Casewell, 1977 Maki, 1982 Massanari, 1984 Kohen, 1990 Doebbeling, 1992 Webster, 1994 Zafar, 1995 Larson, 2000 Pittet, 2000

Parametru Adult ICU Adult ICU Adult ICU Adult ICU Adult ICU NICU Newborn MICU/NICU In spitale umane

Rezultate Reducerea HAI datorata Klebsiella Reducerea ratelor HAI Reducerea ratelor HAI Tendință de îmbunătățire Diferite rate ale HAI între 2 agenți Eliminarea MRSA* Eliminarea MRSA* 85% reducere VRE Reducerea transmiterii incrucisate dintre HAI șI MRSA

HAI=infecții spitalicești* Alte măsuri de control de asemenea instituite Boyce JM, Pitter D. MMWR 2002;51(RR-16)

EFICIENȚA IGIENII MÂINILOR ÎN SPITALE

Pittet D, et al. Lancet 2000;356:1307-12.

21

UTILIZAREA GERMICIDELOR: DOVEZI SUGESTIVE ALE EFICIENȚEI:  Manipularea deșeurilor animale (e.g., “nisip pentru pisici”)  Curățenia/dezinfecția mediului din spitale care nu au contact direct cu mâinile ( ex: perdele)

Rezistența la dezinfectante: Există o relație directă între utilizare și rezistență  Folsirea necorespunzătoare a antibioticelor și abuzul sunt principalele motive pentru rezistența la antibiotice  Utilizarea de dezinfectante/antiseptice rezultă în rezistența la dezifectante/antiseptice? NU  Bacteriile rezistente la antibiotic prezintă susceptibilitate diferită la dezinfectante/antiseptice? NU  Dezinfectantele/antisepticele favorizează apariția rezistenței la antibiotice? NU  Utilizarea de germicide scade numărul bolilor specific umane? DA

22

Mulțumim !

REFERINȚE:  Weber DJ and WA Rutala. Use of germicides in the home and health care setting: Is there a relationship between germicide use and antibiotic resistance? Infect Control Hosp Epidemiol. In press  Russell AD. Introduction of biocides into clinical practice and the impact of antibiotic-resistant bacteria. J Appl Microbiol 2002;92:121S-135S  Gilbert P and AJ McBain. Potential impact of increased use of biocides in consumer products on prevalence of antibiotic resistance. Clin Microbiol Rev 2003;16:189-208

23