Director Marc Miravitlles Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Hospital Clínic de Barcelona
Comité editorial Pere Almagro Mena Hospital Mútua de Terrassa (Barcelona)
Carles Llor Vila Centre de Salut Jaume I. Tarragona
Adolfo Baloira Villar Complexo Hospitalario de Pontevedra
José Luis López-Campos Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
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Ciro Casanova Macario Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
José Antonio Quintano Jiménez Centro de Salud I. Lucena (Córdoba)
Juan Enrique Cimas Hernando Centro de Salud de Contrueces. Gijón (Asturias) Cristóbal Esteban González Hospital Galdakao (Bizkaia) Cayo García Polo Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz Cruz González Villaescusa Hospital Clínico Universitario de Valencia José Luis Izquierdo Alonso Hospital Universitario de Guadalajara
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Editorial Glosa, S.L. Avinguda de Francesc Cambó, 21, 5.a planta - 08003 Barcelona Teléfono: 932684946 / 932683605 - Telefax: 932684923 - www.editorialglosa.es Periodicidad cuatrimestral ISSN: 2014-3796 Depósito legal: B-33.330-2011 Soporte válido © Editorial Glosa, S.L. Reservados todos los derechos.
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EDITORIAL
Nace una nueva revista dedicada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica MARC MIRAVITLLES Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic de Barcelona.
No cabe duda de que la atención a las enfermedades crónicas ocupa la mayor parte del tiempo de los profesionales y del presupuesto que dedica la Administración a la sanidad. Entre estas enfermedades, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las más prevalentes. Los últimos estudios epidemiológicos realizados en España nos han revelado que hasta un 10% de los adultos entre 40 y 80 años pueden estar afectados de una EPOC, y la mayoría de ellos, un 70%, no están diagnosticados1. Además, la tendencia es que la EPOC siga aumentando en el futuro debido a la persistencia en el hábito de fumar entre la gente joven. De hecho, la Organización Mundial de la Salud estima que la EPOC será la tercera causa de muerte a nivel mundial en el 2020, ya que es la única causa de fallecimiento potencialmente evitable que sigue creciendo2. Estos datos nos obligan a una serie de reflexiones. En primer lugar tenemos que mejorar la prevención primaria luchando contra el tabaquismo, y en este sentido la nueva ley española del tabaco es un gran paso adelante. En segundo lugar tenemos que seguir difundiendo el conocimiento de la enfermedad entre los médicos y el público en general para reducir el gran infradiagnóstico. Y en tercer lugar debemos elaborar y diseminar guías de práctica clínica destinadas a los profesionales que están en contacto diario con los pacientes con EPOC. Estas guías deben incorporar los avances en el tratamiento farmacológico y no farmacológico y, sobre todo, deben establecer los procesos asistenciales de atención a los pacientes afectados de EPOC3. En este contexto nace una nueva publicación periódica sobre EPOC: PubEPOC. Esta revista que tienes en tus manos surge con el deseo de ser un instrumento útil de difusión e intercambio de conocimiento sobre la EPOC a todos los niveles. El Comité Editorial está compuesto por profesionales que dedican una gran parte de su tiempo a la atención a pacientes con EPOC y al estudio e investigación sobre esta enfermedad. Hemos intentado que exista una representación amplia de todos los estamentos médicos dedicados a la EPOC, ya que sólo trabajando juntos podremos avanzar en la mejor atención a nuestros pacientes.
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PUBEPOC - NACE UNA NUEVA REVISTA DEDICADA A LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA
En nombre del Comité quiero agradecer a Grupo Ferrer la iniciativa de poner en marcha esta publicación, que se enmarca en las nuevas coordenadas de colaboración entre la industria farmacéutica y la medicina clínica, en la que todos tenemos un objetivo común: trabajar en la mejora de la atención médica a través de la formación continuada de los profesionales. PubEPOC se publicará inicialmente cada trimestre y se difundirá entre médicos de atención primaria, internistas y neumólogos. Queremos que sea un referente que aporte lo más relevante que se está investigando en el campo de la EPOC, pero siempre teniendo en cuenta que va dirigida a médicos clínicos que necesitan una actualización de tipo práctico en el abordaje diario de sus pacientes. Estamos abiertos a recibir las sugerencias de los lectores, ya que esto nos permitirá ser una herramienta eficaz que se adapte a las necesidades de todos. Con esta novedad queremos aportar nuestro grano de arena en la difusión de la información referente a la EPOC. Por fortuna, esta enfermedad ha entrado en una fase de gran interés. Se están desarrollando nuevos fármacos, se conocen mecanismos nuevos de la enfermedad, se distinguen diversos tipos clínicos o fenotipos, se reconoce el papel de las comorbilidades en su evolución, se discute la importancia de la inflamación pulmonar y sistémica en los síntomas y curso clínico, y un largo etcétera de nuevas aportaciones que proceden de centros de investigación de todo el mundo y también de nuestro país, que es uno de los nodos importantes en la investigación en EPOC a nivel internacional. En este primer número hemos querido dedicar nuestro artículo de revisión a la detección de casos en atención primaria. Éste es un punto clave para mejorar la atención a la EPOC a nivel global, ya que la detección precoz permite la adopción de medidas eficaces, como la cesación tabáquica, el ejercicio físico y el tratamiento regular con broncodilatadores para mejorar la calidad de vida de los pacientes4. Por desgracia, en la mayoría de ocasiones el diagnóstico de la EPOC se realiza en fases muy avanzadas, cuando el beneficio esperable es menor. Éste es el primero de una serie de artículos de revisión que aparecerán en números sucesivos y que abordarán los aspectos más relevantes de la atención a la EPOC. En nombre del Comité de Redacción deseo que esta publicación te resulte útil en tu práctica diaria y que dé respuesta al menos a alguno de los interrogantes que nos trae el día a día de la atención a los pacientes con EPOC.
Bibliografía 1. Miravitlles M, Soriano JB, García-Río F, Muñoz L, Duran-Taulería E, Sánchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: Impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009;64:863-8. 2. Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA. 2005;294:1255-9. 3. Grupo de Trabajo de GESEPOC. Hacia un nuevo enfoque en el tratamiento de la EPOC. La Guía Española de la EPOC (GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2011;47:379-81. 4. Decramer M, Miravitlles M, Price D, Román-Rodríguez M, Llor C, Welte T, et al. New horizons in early stage COPD – Improving knowledge, detection and treatment. Respir Med. 2011 (en prensa).
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Métodos de detección de casos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en atención primaria EDUARDO CALVO CORBELLA Centro de Salud Universitario Pozuelo Estación. Universidad Autónoma de Madrid. Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. Área Noroeste. Madrid.
Diagnóstico precoz y tipos de prevención en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La búsqueda de casos y el diagnóstico habitual en la consulta La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad crónica que el médico de familia atiende en su consulta junto a otras dolencias (diabetes, cardiopatía isquémica, depresión, asma, osteoporosis, etc.). Su importancia es relevante, pues, además de ser causa de morbilidad e incapacidad, actualmente es la cuarta causa de mortalidad a nivel mundial y se estima que en 2030 será la tercera después de la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebrovascular1. Aunque es muy variable, se acepta que el 1% de la población general padece EPOC, cifra que aumenta en muestras de pacientes mayores de 40 años hasta un 10 a 20%2,3. El porcentaje de pacientes conocedores de su padecimiento es inferior al 50% en el mejor
de los casos, y hasta un 25% de éstos tienen afectación pulmonar grave4,5. La prevalencia de EPOC en España en individuos de 40 a 80 años es del 10,2%, y aumenta con la edad, el consumo de tabaco y niveles educativos bajos6. Como toda enfermedad, la EPOC puede tener un abordaje preventivo en sus tres vertientes: a) prevención primaria, antes de aparecer la enfermedad, promoviendo el abandono del tabaco7; b) prevención secundaria, cuando la enfermedad ya ha iniciado su proceso, con la detección precoz de pacientes con síntomas o sin ellos, y c) prevención terciaria, en fase avanzada y de secuelas, cuando la curación sólo es parcial o incompleta. Si aceptamos que la exposición al tabaco es el principal factor de riesgo de la EPOC, y que ésta afecta al 20% de los fumadores, el consejo y la terapia antitabaco podrían evitar la aparición de la enfermedad. Pero, en el caso de que el paciente siguiera fumando, sería deseable detectarla en sus primeras manifestaciones, bien funcionales (alteración en el porcentaje del volumen total espirado
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PUBEPOC - MÉTODOS DE DETECCIÓN DE CASOS DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA EN ATENCIÓN PRIMARIA
en el primer segundo [índice FEV1/FVC], disminución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1], atrapamiento aéreo y trastorno de la difusión, en ocasiones) o clínicas (principalmente tos, expectoración, disnea o exacerbaciones). Al final, en fases avanzadas, la EPOC afectaría de una manera más manifiesta que al principio a la calidad de vida del paciente, con grave limitación de la actividad física, aparición de depresión o incapacidad. Las intervenciones farmacológicas pueden mejorar la calidad de vida o aminorar la frecuencia y retrasar la aparición de exacerbaciones, principalmente en estadios III y IV de la GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), aunque también hay indicios de una mejora en la caída del FEV1 en fases más precoces8. Cada médico de atención primaria en España tiene responsabilidad sobre poblaciones que oscilan entre 1.000 y 2.500 pacientes. Es aconsejable disponer de un registro de los pacientes con EPOC que acuden habitualmente a la consulta, generalmente en fases III y IV de la GOLD, muchos de ellos con limitación psicológica y física grave. El problema aparece cuando interesa conocer cuántos pacientes con EPOC hay en una comunidad o en un cupo de medicina de familia, principalmente debido al escaso diagnóstico y registro de casos. En otros países, como en Holanda, un médico de familia puede registrar 8 nuevos casos de asma y 7 de EPOC al año, con una cifra total de 50 pacientes con asma y 70 con EPOC a su cargo por término medio9. En prevención secundaria, en atención primaria, se podrían realizar dos tipos de intervenciones para la detección de casos de EPOC (case finding)10: 1. Detección de cribado «oportunista» en consulta: es la situación en la que el paciente acude a la consulta por otros motivos y se aprovecha la ocasión para, utilizando cuestionarios y/o medidas objetivas sencillas de la función pulmonar,
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detectar a los pacientes con alto riesgo de padecer la enfermedad. Éstos serían sometidos posteriormente a confirmación diagnóstica mediante la realización de una espirometría, considerada el patrón de referencia para el diagnóstico de la EPOC11. 2. Intervenciones de cribado «no oportunista» en la comunidad: dirigidas a pacientes de uno o varios médicos de familia que pueden ser captados fuera de las consultas, bien remitiendo cartas a sus domicilios o mediante campañas de captación en la prensa local. Se pueden dirigir a todos los pacientes, aunque posteriormente se limitaría el espectro de respondedores basándose en criterios preestablecidos como la edad, ser fumador o ex fumador, presencia de síntomas, etc. También se pueden realizar en otros ámbitos, como en las oficinas de farmacia12. En general, se considera más eficiente el cribado en pacientes con síntomas. Así, se necesitaría realizar espirometrías en 5 pacientes fumadores asintomáticos para detectar un solo caso de EPOC; en cambio, la relación es de 1:2 o 1:3 si se realizan a pacientes seleccionados tras aplicarles cuestionarios de síntomas. Por consenso, se establece la conveniencia de hacer una espirometría a todo paciente mayor de 35 años con antecedentes de tabaquismo y la presencia de algún síntoma respiratorio11,13, aunque otros expertos establecen el límite en 45 años14. Sin embargo, dada la dificultad para realizar espirometría en todos los casos, suelen utilizarse cuestionarios con preguntas de tipo clínico —entre otras cuestiones, se valora la exposición al tabaco— que sirven de «filtro» al posible paciente (fig. 1 y tabla 1). También se han utilizado aparatos sencillos que miden de manera fiable y rápida alguna variable relacionada con la función respiratoria, como el FEV1 y el FEV6. De este modo, se realizaría espirometría confirmatoria sólo a los casos positivos.
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En esta encuesta se le hacen preguntas sobre usted, su respiración y su capacidad para realizar algunas actividades. Para contestar la encuesta, marque con una X la casilla que describa mejor su respuesta a cada una de las preguntas a continuación.
1. Durante las últimas 4 semanas, ¿cuántas veces sintió que le faltaba el aliento? Nunca
Pocas veces 0
Algunas veces 0
La mayoría de las veces
1
Todo el tiempo
2
2
2. ¿Alguna vez expulsa algo al toser, como mucosidad o flema? Sólo con resfriados o infecciones del pecho ocasionales
No, nunca 0
Sí, algunos días del mes
0
Sí, casi todos los días de la semana
1
Sí, todos los días
1
2
3. Durante el último año, ¿ha reducido sus actividades cotidianas debido a sus problemas respiratorios? No, en absoluto
Casi nada
0
No estoy seguro/a 0
Sí
0
Sí, mucho 1
2
4. ¿Ha fumado al menos 100 cigarrillos en TODA SU VIDA? No
Sí 0
No sé 2
0
5. ¿Cuántos años tiene? De 35 a 49 años
De 50 a 59 años
0
De 60 a 69 años
1
De 70 en adelante
2
2
Sume la puntuación de cada una de sus respuestas (anotando, a continuación, el número que figura al lado de cada una de ellas) y anote el resultado total. + Respuesta 1
+ Respuesta 2
+ Respuesta 3
+ Respuesta 4
= Respuesta 5
RESULTADO TOTAL
Si el resultado es igual o mayor de 4, es probable que tenga enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Consulte con su médico. Si el resultado está entre 0 y 3 pero tiene problemas respiratorios, consulte con su médico. FIGURA 1. Cuestionario COPD-PS adaptado al castellano.
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PUBEPOC - MÉTODOS DE DETECCIÓN DE CASOS DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA EN ATENCIÓN PRIMARIA
TABLA 1. Validez de los principales cuestionarios de cribado diagnóstico de EPOC
Autor y año
Punto de corte
S (%)
E (%)
VPP (%)
VPN (%)
Clasificación correcta (%)
AUC
N.° de ítems
Mullerova (Personal screener for COPD), 2004
92
72,4
92
79,5
88,5
0,66
8
Calverley, 2005
85
45
38
88
Freeman, 2005
Respuesta Múltiple
77,4
76,2
39,7
94,4
0,859
6
Freeman, 2005
Opción B
87,1
71,3
38
96,5
0,85
6
Price, 2006
16,5
58,7
77
37
89
8
Price, 2006
19,5
80,4
57,5
30,3
92,7
8
Martínez (COPD-PS), 2008
5
84,4
60,7
56,8
86,4
69,7
0,73
5
Martínez (COPD-PS), 2008
6
73,4
73,6
63
81,5
73,5
0,74
5
Miravitlles (COPD-PS en castellano), 2011
4
93,59
64,8
69,5
92,2
78,11
0,77
5
AUC: área bajo la curva; E: especificidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
El problema del diagnóstico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Actualmente se ha establecido que el diagnóstico de la EPOC viene definido por una alteración funcional respiratoria expresada como un índice FEV1/FVC menor de 0,7 posbroncodilatación, con una obstrucción bronquial poco reversible11. La espirometría es el patrón de referencia establecido para el diagnóstico. Anteriormente se han usado otros criterios, por ejemplo un índice de 0,8, o los mismos criterios pero sin la obligatoriedad de usar la prueba broncodilatadora. Por eso es frecuente que estudios de prevalencia realizados hace años incluyan muchos pacientes asmáticos como EPOC —o viceversa—, o integren
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ambos como «obstrucción de vías respiratorias» sin discriminar (en ocasiones, sin realizar espirometría). Esto dificulta en ocasiones la comparación entre los diferentes estudios. El uso del índice menor de 0,70 también tiene detractores15, pues favorece el sobrediagnóstico de pacientes ancianos o de baja estatura y el infradiagnóstico de los jóvenes. Por eso se ha propuesto el uso del límite inferior de la normalidad (LIN), que correspondería al percentil 5 de la población de referencia para el valor del índice, si bien esta medida puede aumentar la complejidad a la hora de comparar resultados entre poblaciones16. El diagnóstico de la EPOC se asemeja a un iceberg, con los casos diagnosticados en la punta y el resto, oculto en la base. Por desgracia, es habitual
PUBEPOC - MÉTODOS DE DETECCIÓN DE CASOS DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA EN ATENCIÓN PRIMARIA
que muchos pacientes acudan a nuestras consultas con clínica respiratoria que no es detectada en la anamnesis o no se considera relevante en el contexto clínico del paciente. En el estudio DIMCA17, con una prevalencia de EPOC del 4,7%, el 86,5% de los afectados desconocían el diagnóstico. Además, el 74% de los finalmente diagnosticados de asma o EPOC nunca habían consultado por síntomas respiratorios. Esta situación se reproduce en la mayoría de los estudios de cribado sobre poblaciones. Las causas se reparten entre médico y paciente. Generalmente éste no asocia los síntomas, leves al inicio, con una enfermedad cuya existencia muchas veces desconoce. El médico, por otra parte, no suele reconocer en su paciente, a veces joven, los síntomas de la EPOC. Tampoco los sabe reconocer cuando aquél consulta por infecciones respiratorias repetidas. Otras veces se debe a una banalización del efecto pernicioso del tabaco (sólo un 20% de los fumadores padecerán EPOC), aunque es un hecho conocido que se puede desarrollar cáncer o cardiopatía isquémica.
Algunas limitaciones para el diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en atención primaria Las principales objeciones al uso de la espirometría en atención primaria se relacionan con la calidad técnica de la maniobra. Miravitlles et al. detectaron una aceptable correlación entre la espirometría realizada en atención primaria y en neumología en lo relativo al FEV1. En cambio, la FVC solía ser inferior a la real, con el resultado de hallazgo de falsos casos de pacientes con restricción pulmonar y errores en el cálculo del índice FEV1/FVC18. Actualmente hay un consenso unánime para que la espirometría sea una prueba accesible en la atención primaria11,19. Ello facilita no sólo el diagnósti-
co, sino también el manejo y seguimiento de la EPOC por el médico de familia20, aunque no hay evidencias de que afecte a los resultados en salud21. Naberan et al. informaron de una encuesta realizada a médicos de atención primaria en la que sólo el 59,2% de los centros realizaban espirometrías, y más del 30% del personal de enfermería no había recibido formación técnica, con un escaso seguimiento de las normativas (calibración, limpieza o información al paciente). Además, sólo un 57,2% conocía los patrones espirométricos y un 57,7% clasificaba correctamente la gravedad de la EPOC. El primer dato contrasta con datos previos del mismo autor, donde sólo usaban espirometría el 36,4% de los encuestados en un área de salud de Barcelona ¡en 1994!22. En el estudio IDENTEPOC23, sólo un 29,9% de los centros tenía un responsable para realizar la espirometría, frente al 97,8% de los servicios de neumología, y sólo se hacía control de calidad en el 22% frente al 88,6%, respectivamente. Este panorama puede modificarse de dos maneras: a) formando a los profesionales, si bien se necesitan sistemas de refuerzo para mantener la competencia24,25 y b) utilizando los sistemas de cribado ya mencionados, con un «filtro» (cuestionario o medición sencilla de la función respiratoria) que permitan seleccionar aquellos casos con más posibilidades de padecer EPOC, confirmada posteriormente mediante espirometría.
Controversias acerca del diagnóstico precoz y oportunista de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Aunque se reconoce el interés por estimular la implantación de la espirometría en atención primaria, no hay unanimidad en recomendar su uso para el diagnóstico de cribado dentro o fuera de la consulta del médico de familia11,19,26.
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PUBEPOC - MÉTODOS DE DETECCIÓN DE CASOS DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA EN ATENCIÓN PRIMARIA
Boushey et al.27 analizan las condiciones necesarias para aceptar los métodos de cribado para una enfermedad crónica como es la EPOC: a) que sea una enfermedad prevalente, b) que el resultado de la espirometría modifique el hábito tabáquico y c) que el tratamiento en fases precoces modifique el pronóstico de la EPOC. Aunque existe algún ensayo clínico favorable, no se analizó la presencia de la espirometría como factor independiente para incentivar la retirada del tabaco28,29. Dos revisiones recientes, del US Task Force y de la Cochrane30,31, desaconsejan utilizar la espirometría con este fin. Sin embargo, aunque las evidencias a favor son muy débiles, podría ser útil en pacientes con afectación grave. La mayoría de los estudios con fármacos se han enfocado a estadios correspondientes a las fases III y IV de la GOLD. Actualmente, hay datos que sugieren que el tratamiento en las fases I y II también podría mejorar algunos parámetros clínicos de la EPOC (calidad de vida, exacerbaciones) y funcionales (caída del FEV1)32. El estudio Uplift sugiere, en un subanálisis realizado ad hoc, que en el subgrupo GOLD II se observa una mejoría en la caída del FEV1. Así, pasaríamos de un tratamiento sintomático en fase inicial con broncodilatadores de acción rápida, a terapias con broncodilatadores de acción prolongada con anticolinérgicos como el tiotropio8. Miravitlles y Figueras aportan un argumento económico que podría favorecer el tratamiento en fases precoces, una vez el paciente ha sido diagnosticado33. Sin embargo, otros han señalado que un sobrediagnóstico de EPOC en fases iniciales podría aumentar el índice de falsos positivos de enfermedad con el consiguiente aumento en el uso inadecuado de recursos34. Un último argumento a favor del diagnóstico precoz sería la incidencia de comorbilidades (diabetes, enfermedad cardiovascular, depresión, osteoporosis, etc.) presentes en estadios precoces de la EPOC. Se ha sugerido un nexo de unión entre ellas y la
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EPOC. Actualmente se postula la hipótesis que considera a la EPOC como una enfermedad sistémica inflamatoria en la que interactuarían diferentes procesos. La asociación de tabaco y obesidad, por ejemplo, conllevaría un aumento del estrés oxidativo, de la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial. Una exacerbación produciría mayor estrés oxidativo, inactivación de antiproteasas y aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias junto a otros marcadores de la inflamación, lo que podría contribuir al daño pulmonar precoz. El tratamiento de las exacerbaciones y la inmunización antigripal podrían realizarse en fases precoces si la enfermedad del paciente fuera conocida35,36.
Métodos de detección precoz de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en atención primaria: cuestionarios como métodos de cribado La historia clínica y la exploración física no diagnostican por sí solas la EPOC, pero hay algunas características clínicas que se asocian con más fuerza al diagnóstico, como son la exposición al tabaco —la principal— y la edad avanzada37. Otras, como la expectoración o la disnea, también predicen la presencia de EPOC en pacientes fumadores de más de 40 años. Por esta razón, se han planteado diferentes cuestionarios que pudieran servir para reclutar a aquellos pacientes con más posibilidades de padecer EPOC antes de realizar la espirometría. Podrían utilizarse antes de entrar en la consulta médica, para autoseleccionar pacientes, o en la población general, como cuestionarios de acceso libre (tabla 1). Antes de utilizarlos debemos saber si las poblaciones de referencia son comparables con la población que necesitamos estudiar. Así, Mullerova et al.38 utilizaban pacientes de una clínica de enfermedades respiratorias, y Miravitlles et al., pacientes procedentes de atención primaria39.
PUBEPOC - MÉTODOS DE DETECCIÓN DE CASOS DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA EN ATENCIÓN PRIMARIA
El punto de corte es el resultado del cuestionario que ofrece el mejor rendimiento para clasificar correctamente a los verdaderos positivos y negativos sometidos al test. Esto supone un equilibrio entre sensibilidad y especificidad; entre valor predictivo positivo y negativo. El cribado de enfermedades de elevada prevalencia, como la EPOC, precisa de pruebas de alta sensibilidad (pocos falsos negativos) y gran valor predictivo negativo. En España sólo está validado en castellano el COPD-PS por Miravitlles et al.39, a partir del original de Martínez et al.40 (1) (fig. 1). Incluye 5 preguntas relativas a la disnea, la expectoración, la limitación de actividades, el hábito de fumar y la edad. La puntuación total máxima es de 10 puntos, y de 0 la mínima, siendo de fácil autocumplimentación, incluso por medio de Internet. El punto de corte más ventajoso es de 5 (tabla 1).
Otros métodos de detección precoz de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en atención primaria: alternativas a la espirometría convencional Dada la dificultad para realizar regularmente espirometrías de calidad en atención primaria, se han planteado sistemas portátiles, económicos y sencillos que midan algunos parámetros respiratorios escogidos para ser utilizados como método de «cribado»
en pacientes con alto riesgo de padecer EPOC. Éstos son: 1. Espirometría de 1 segundo: determina el FEV1 y el flujo espiratorio máximo (PEF). Se ha usado el FEV1 como correlato funcional de la obstrucción en algún estudio de cribado41. Puede ser útil para monitorización domiciliaria de un paciente ya diagnosticado. 2. Espirometría de 2 segundos: mediante el espirómetro Multifev. Utiliza la capacidad vital no forzada (VC) en lugar de la capacidad vital forzada (FVC), evitando así la aparición de un falso patrón restrictivo por atrapamiento aéreo42. 3. Espirometría de 6 segundos: determina el flujo espiratorio en los primeros 6 segundos de la maniobra espiratoria forzada (FEV6), en lugar de la FVC. El PIKO-6 y el Vitalograph COPD-6 son los más utilizados. En la tabla 2 se enumeran los principales estudios de validación utilizando el índice FEV1/FEV6, tomando como referencia el metaanálisis de Ji-Yong et al.43 y añadiendo los estudios de Represas et al.44 y Miravitlles et al. en España39, ambos realizados con Vitalograph COPD-645. El primero, en pacientes atendidos en neumología; el segundo en atención primaria. Miravitlles et al. proponen usar 0,75 como punto de corte, lo que permitiría clasificar correctamente como EPOC al 82,4% de los individuos estudiados. El fabricante, sin embargo, recomienda utilizar 0,70.
(1) Puede accederse a la versión on line inglesa en: http://www.copdscreener.com/
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PUBEPOC - MÉTODOS DE DETECCIÓN DE CASOS DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA EN ATENCIÓN PRIMARIA
TABLA 2. Resumen de estudios de validación de dispositivos que utilizan el índice FEV1/FEV6. Elaborado a partir de Jing et al.43
Autor y año
Prevalencia de EPOC (%)
Punto de corte
VPP (%)
VPN (%)
S (%)
E (%)
Swanney, 2000
65,6
LIN
87,5
91,1
95
97,4
Demir, 2005
37,7
70
100
54,2
86,1
100
Vandervoode, 2006
45,9
73
92,2
95,1
94,4
93,3
Akpinar-Elci, 2006
14,5
LIN
90,4
98,6
90,5
98
Gleeson, 2006
52,4
LIN
87,5
93,3
97
70
Hansen, 2006
14,9
LIN
90,2
95,2
76,8
98,2
Jensen, 2006
15,5
76
89,2
95,7
76
98,3
Melbye, 2006
25
73
90,8
96,3
89
97
Lamprecht, 2007
15,8
LIN
91,7
95
72,9
98,8
Lundgren, 2007
16
70
91,6
98,4
92
99
Rosa, 2007
15,7
75
85,8
97,7
88,2
97,4
Toda, 2009
35,4
75
75,8
88,4
79
86
Duong-Quy, 2009
13,5
70
71
99,6
97,8
93,8
Represas, 2010
47
75
97
96
87
100
Represas, 2010
47
80
78,6
96
96
76
Miravitlles, 2011
45,6
70
90
78,38
69,23
93,55
Miravitlles, 2011
45,6
75
82,5
86,81
84,62
84,95
E: especificidad; LIN: límite inferior de la normalidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
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PUBEPOC - INDACATEROL: CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Y PERFIL CLÍNICO
LA OPINIÓN DE… ADOLFO BALOIRA VILLAR Servicio de Neumología. Complexo Hospitalario de Pontevedra.
Indacaterol: características farmacológicas y perfil clínico
El tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se basa en broncodilatadores y antiinflamatorios. Los corticoides inhalados han sido la base de la terapéutica antiinflamatoria durante los últimos años debido a los datos de algunos estudios que parecían mostrar una eficacia notable en la disminución de agudizaciones y en la mejoría de la calidad de vida, y a sus limitados efectos secundarios. Los resultados del estudio TORCH1 redujeron las expectativas creadas al no demostrar un impacto significativo de los corticoides inhalados en la mortalidad a largo plazo. La llegada de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 está poniendo en revisión el papel de los diferentes fármacos antiinflamatorios en el manejo de la EPOC. Por otra parte, los broncodilatadores inhalados continúan siendo el principal tratamiento sintomático en esta enfermedad. La propia inflamación favorece la broncoconstricción, y una disminución de la contracción del músculo liso bronquial puede aliviar de forma rápida la disnea que frecuentemente padecen los pacientes. Existen
dos tipos fundamentales de broncodilatadores: betaadrenérgicos y anticolinérgicos. Si se trata de una enfermedad leve se utilizan los de acción corta, como el salbutamol o el ipratropio. En casos de síntomas más importantes se recurre a broncodilatadores de acción larga, como el salmeterol o el formoterol, que mantienen sus efectos durante unas 12 horas, o el tiotropio, el único anticolinérgico comercializado que permite una dosificación una vez al día debido a su prolongada acción broncodilatadora. Diversos estudios han mostrado un efecto aditivo al combinar betaadrenérgicos y anticolinérgicos, y posiblemente en un futuro cercano el tratamiento broncodilatador de elección será la suma de dos de estos fármacos de acción prolongada en un solo dispositivo. El indacaterol es el primer betaadrenérgico de acción ultralarga, es decir, con efecto durante al menos 24 horas, que se ha incorporado al arsenal terapéutico de la EPOC. En esta revisión haremos un repaso de sus principales características farmacológicas y de la eficacia clínica observada en algunos de los ensayos clínicos realizados.
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Indacaterol: propiedades farmacológicas El indacaterol (fig. 1) es un agonista adrenérgico β2 de acción ultralarga que actúa estimulando la adenilciclasa para transformar el adenosín trifosfato en adenosín monofosfato cíclico, lo que da lugar a relajación del músculo liso bronquial. Tiene también algunos efectos antiinflamatorios, como la inhibición de la secreción de histamina por los mastocitos tras un estímulo con inmunoglobulina E. Una característica destacable es la elevada eficacia intrínseca que posee, que alcanza un 73% en comparación con la isoprenalina, el comparador habitual. El salmeterol llega al 38%, el salbutamol al 47% y el formoterol al 90%2. Comparte con el formoterol
FIGURA 1. Estructura molecular del indacaterol.
TABLA 1. Características del indacaterol
Características Inicio de acción
3 ± 0,2 min
Máxima concentración plasmática
A los 15 min
Duración de acción
> 24 h
Tiempo hasta concentración estable
12-14 días
Dosis recomendada
150-300 μg (máxima)
Efectos secundarios más frecuentes
Tos, nasofaringitis
Alargamiento del QTc > 60 ms
16
< 1%
el ser un muy débil agonista β1 y prácticamente un agonista completo β23. Otra peculiaridad del indacaterol es el rápido inicio de acción, que se ha demostrado tanto in vitro como en animal de experimentación4 y se debe a la elevada afinidad por los microdominios raft de la membrana celular que acompañan a los receptores β2. Esto puede ser importante para favorecer la adherencia al tratamiento. Un problema frecuente en los betaadrenérgicos que reduce su eficacia es la presencia de taquifilaxia. En estudios in vitro se ha visto que tras 5 días de tratamiento con indacaterol el efecto relajante sobre el músculo liso no sólo no disminuye, sino que aumenta5. La acción broncodilatadora del salbutamol no se altera si previamente se ha tomado indacaterol. La biodisponibilidad del fármaco tras inhalación es de un 43%5 y se alcanza al cabo de unos 15 minutos. La concentración sérica se estabiliza tras 14 días. La unión a proteínas plasmáticas llega al 95%. La vida media es algo superior a 40 horas, eliminándose más de la mitad del indacaterol sin metabolizar por vía digestiva. No parece verse afectado por variables como la edad o el sexo, la insuficiencia renal o la insuficiencia hepática, al menos moderada (tabla 1). Lo que define al indacaterol es la duración de sus efectos broncodilatadores. Con diferentes dosis, que han variado desde 50 hasta 800 μg, se observa una significativa mejoría del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) hasta 24 horas después de la inhalación del fármaco. En general, este incremento es superior al obtenido con salmeterol y formoterol y muy similar al alcanzado con tiotropio.
Estudios clínicos El desarrollo clínico del indacaterol se ha llevado a cabo realizando estudios en comparación con placebo para conocer la dosis adecuada y frente a otros broncodilatadores o incluso asociaciones de broncodilatadores y corticoides. Vamos a ver algunos de los más importantes.
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Inicio de acción: estudio INSURE Este trabajo fue diseñado para conocer el FEV1 a los 5 minutos de la inhalación de indacaterol 150 o 300 μg comparado con placebo, salbutamol y salmeterol-fluticasona6. Se incluyeron 89 pacientes, de los que 86 completaron el estudio (FEV1: 53% del teórico). Comparado con placebo, el incremento del FEV1 fue de 100 y 120 ml para las dos dosis de indacaterol, ambas significativas estadísticamente. Respecto al salbutamol, la diferencia fue de 10 y 30 ml (no significativa), y en comparación con salmeterol-fluticasona, 50 y 70 ml (p < 0,001 en ambos casos). Ello confirma la rapidez de acción del indacaterol, que se comporta en este aspecto de forma similar a un broncodilatador de acción corta.
Selección de dosis: estudio INHANCE El estudio INHANCE presentó un elegante diseño para seleccionar las dosis más adecuadas de indacaterol7. En una primera fase de 2 semanas de duración se probaron cuatro dosis de indacaterol (75, 150, 300 y 600 μg), tiotropio, formoterol y placebo. Se estableció como referencia un valor mínimo de incremento del FEV1 valle respecto a placebo de 140 ml (el que alcanzó el tiotropio) y de 220 ml en el área bajo la curva (AUC1-4h) (la alcanzada por el formoterol). Todas las dosis de indacaterol incrementaron el FEV1 por encima del valor de referencia (150-210 ml), mientras que en el caso del AUC1-4h sucedió a partir de la dosis de 150 μg. Las dosis de 150 y 300 μg fueron seleccionadas para la segunda fase de 26 semanas de duración. En esta fase participaron 1.683 pacientes con EPOC de grado moderado-grave (FEV1 medio: 56% del teórico) que se asignaron a cuatro grupos: indacaterol 150 o 300 μg, tiotropio 18 μg o placebo. La diferencia con placebo para ambas dosis de indacaterol en el FEV1 valle en la semana 12 fue de 110 y 140 ml, y en la semana 26 de 160 y 180 ml (diferencias significativas). En relación con el tiotropio, ambas dosis fueron superiores en la semana 12 (50 y 40 ml), mien-
tras que en la semana 26 sólo lo fue la de 300 μg. Se observó un incremento significativo del porcentaje de días sin necesidad de medicación de rescate con ambas dosis de indacaterol (p < 0,001 respecto a placebo y tiotropio). También mejoraron los síntomas, tanto diurnos como nocturnos, en comparación con placebo. La calidad de vida medida mediante el St. George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) mejoró igualmente de forma más intensa con ambas dosis de indacaterol durante todo el período de estudio respecto a placebo (p < 0,01 en todos los casos) y en la mayor parte de las mediciones respecto a tiotropio.
Comparación con formoterol: estudio INVOLVE En este estudio se compararon dosis de 300 y 600 μg de indacaterol una vez al día con formoterol 12 μg dos veces al día y placebo durante un año, lo que ya permitió extraer más conclusiones a largo plazo, tanto en eficacia como en seguridad8. Se incluyeron más de 1.700 pacientes en los cuatro grupos con un FEV1 en torno al 51% del valor teórico. A las 12 semanas, el FEV1 predosis fue en los dos grupos con indacaterol 170 ml mayor que con placebo y 100 ml mayor que con formoterol, cantidades estadísticamente significativas. Estas diferencias se mantuvieron a lo largo del estudio. Un dato destacable fue que hacia el final, los valores obtenidos con placebo y formoterol se aproximaron (110 ml el día 1, 70 ml la semana 24 y 50 ml la semana 52). El FEV1 5 minutos tras la dosis matutina se comportó de forma similar, tanto con indacaterol como con formoterol, en comparación con placebo. En cuanto a otros datos, se observó una mejoría en el índice de transición de disnea (TDI) a las 12 semanas con las dos dosis de indacaterol (+1,17 y +1,13), que fue significativamente superior a formoterol (+0,72). Esta diferencia con formoterol se perdió al final del estudio, aunque se mantuvo con relación al placebo. Algo similar sucedió con la calidad de vida medida por el SGRQ, que en todo momento mostró diferencias con el placebo pero fue simi-
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lar al formoterol. Debido al escaso número de exacerbaciones, los datos al respecto tienen un valor escaso. Un dato importante fue la reducción de un 23 y un 26% en relación con placebo en el número de días que fue necesario usar medicación de rescate (17% en el caso del formoterol).
Comparación con salmeterol: estudio INLIGHT 2 En este estudio se comparó la eficacia de indacaterol 150 μg una vez al día con salmeterol 50 μg dos veces al día y placebo durante 26 semanas9. El objetivo primario fue también el FEV1 predosis a las 12 semanas. Se incluyeron 1.002 pacientes, de los que 838 completaron el protocolo (FEV1: 53% del valor teórico). En la semana 12, el indacaterol incrementó el FEV1 170 ml en comparación con placebo y 60 ml respecto a salmeterol (p < 0,001 en ambos casos). Estas diferencias fueron ligeramente superiores en la semana 26. A lo largo de todo el estudio, tanto en el FEV1 predosis como 5 minutos posdosis, el indacaterol mostró unos valores entre 50 y 100 ml superiores al salmeterol. La calidad de vida medida por SGRQ mostró una disminución respecto a placebo de 6,3 y 5 puntos, ambas superiores al umbral de significación clínica de 4 puntos. En el caso del salmeterol, la diferencia fue de 4,2 y 4,1 puntos. Sólo en la semana 12 existió significación estadística entre indacaterol y salmeterol. El porcentaje de días con mal control sintomático fue similar en los tres grupos; sin embargo, el indacaterol se comportó mejor en cuanto al porcentaje de días sin precisar medicación de rescate comparado con placebo y con salmeterol (59, 42 y 54%, respectivamente, p < 0,05 en todos los casos).
Eficacia del indacaterol sobre la resistencia al esfuerzo e hiperinsuflación: estudio INABLE La capacidad inspiratoria guarda una relación importante con la tolerancia al esfuerzo en pacientes con
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EPOC. Se ha demostrado que algunos broncodilatadores como el tiotropio pueden mejorar este parámetro. El estudio INABLE se diseñó para comprobar si el indacaterol conseguía el mismo resultado10. Se incluyeron 90 pacientes, de los que 74 concluyeron el protocolo con una enfermedad de grado moderado (FEV1 posbroncodilatador: 61%). Con un diseño cruzado, el paciente recibía de forma aleatoria durante 3 semanas indacaterol 300 μg o placebo y tras otras 3 semanas de lavado se invertía el tratamiento. El objetivo primario fue el tiempo de resistencia en un protocolo cicloergométrico. Con indacaterol se observó un incremento de 111 segundos. Al analizar los resultados en función del FEV1 en los pacientes más graves (< 50%), la diferencia a favor del indacaterol fue de 229 segundos (p = 0,024), pero en los más leves no alcanzó significación estadística (85 segundos, p = 0,078). La capacidad inspiratoria al final del período de estudio fue claramente superior con indacaterol, tanto tras la prueba de esfuerzo como en reposo (en todos los casos p < 0,005).
Datos clínicos de múltiples estudios Actualmente existe un importante número de estudios realizados con indacaterol. Ello ha permitido sumar pacientes de algunos de ellos con diseños relativamente parecidos para extraer conclusiones con mayor nivel de evidencia. Uno de ellos ha englobado los tres grandes ensayos (INLIGHT, INVOLVE e INHANCE) para conocer el efecto sobre la calidad de vida y el grado de disnea11. Los criterios de inclusión fueron similares en los tres estudios. En todos ellos se incluyó el índice de transición de disnea y el SGRQ. En total fueron más de 4.000 pacientes analizados. El TDI mostró diferencias significativas en todos los grupos respecto a placebo, alcanzando el umbral de significación clínica tanto con 150 μg como con 300 μg. Existió también diferencia significativa entre esta última dosis y formoterol. Interesante, la probabilidad de alcanzar la míni-
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ma diferencia clínicamente significativa favoreció a indacaterol 300 μg (odds ratio [OR] 1,5 frente a salmeterol, 1,8 frente a tiotropio y 1,41 frente a indacaterol 150 μg, p < 0,05 en todos los casos). En cuanto a calidad de vida, las dos dosis alcanzaron el umbral de 4 puntos en el SGRQ comparado con placebo, comportándose mejor la de 150 μg, que además mostró diferencias significativas con el tiotropio (OR: 1,51). Mediante un metaanálisis se ha comparado la eficacia del indacaterol frente a las combinaciones más frecuentemente utilizadas de corticoide + agonista adrenérgico β212. Se incluyeron 15 ensayos clínicos, 5 de ellos con budesonida-formoterol y otros 5 con fluticasona-salmeterol. Respecto al FEV1, indacaterol 150 y 300 μg se comportó mejor que budesonida-formoterol (entre 90 y 110 ml más) y similar a fluticasona-salmeterol. Las mejorías observadas en la calidad de vida medida por el SGRQ fueron similares y en el TDI también. Las conclusiones del metaanálisis fueron que el indacaterol en términos de función pulmonar y calidad de vida es esperable que sea similar a las dos combinaciones analizadas. No es fácil realizar un estudio dosis-respuesta con broncodilatadores. Las amplias variaciones individuales dificultan notablemente llegar a establecer una curva correcta para conocer la dosis que en la mayoría de los pacientes se comporta mejor que el placebo y, a su vez, cuál es la dosis máxima que sigue aportando beneficios. Se ha publicado una aproximación metodológica diferente para conocer el comportamiento del indacaterol en sus diferentes dosis con mayor precisión13. Un complejo análisis matemático en el que se tuvieron en cuenta características que pudieran influir en la respuesta broncodilatadora, tanto de los pacientes como de los propios estudios, permitió concluir, tras analizar 11 ensayos con más de 7.000 pacientes: que la dosis mínima eficaz es de 75 μg, que alcanza un 74% del máximo efecto en el FEV1 predosis; que la dosis de 150 μg llega al 85% y es superior a todos los comparadores,
El indacaterol permite una dosificación cada 24 horas, lo que favorece el cumplimiento terapéutico, y además presenta un rápido inicio de acción que posiblemente también facilite la adherencia al tratamiento al percibir un más rápido alivio de los síntomas
y que la dosis de 300 μg consigue el efecto máximo. El análisis basado en los pacientes mostró que los que tienen una enfermedad más grave precisan dosis más elevadas para alcanzar la máxima broncodilatación.
Seguridad del indacaterol El perfil de seguridad de cualquier fármaco es un punto clave para su utilización clínica. En general, el indacaterol se comportó en este aspecto de forma muy parecida al placebo en los diferentes ensayos clínicos. Sólo entre el 8 y el 9% de los pacientes refirieron efectos adversos graves, y el porcentaje de pacientes que abandonaron los estudios antes de su conclusión fue bajo (entre el 5 y el 8%), inferior a los del grupo placebo. Sólo un caso de muerte fue sospechoso de tener alguna relación con el indacaterol a dosis de 300 μg. Uno de los efectos secundarios más frecuentemente referidos es la tos (hasta un 21%) que aparece tras la inhalación del fármaco, en general en los primeros 15 segundos, y suele disminuir en días sucesivos, no se asocia con broncoespasmo y en los ensayos clínicos tampoco se asoció con el abandono de la medicación. Algunos efectos típicos de los agonistas adrenérgicos β2, como el temblor, tampoco tuvieron más incidencia que en los grupos placebo (0,2-0,5%).
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Quizá uno de los problemas más importantes que podría presentar el indacaterol, igual que otros broncodilatadores de su mismo grupo, es el alargamiento del intervalo QT. Recientemente se ha publicado un ensayo dirigido específicamente a este objetivo14. La población de estudio estaba formada por 404 individuos sanos sin anormalidades en el electrocardiograma (ECG). Se probaron dosis entre 150 y 600 μg de indacaterol. Durante 2 semanas de tratamiento se realizó ECG seriado hasta las 24 horas posdosis. Se utilizó moxifloxacino como comparador activo, fármaco que ha mostrado un incremento del QTc de 5 milisegundos en comparación con placebo. Ninguna de las dosis llegó a esta cifra (con 600 μg la máxima fue 3,34 ms) muy inferior a moxifloxacino (13,9 ms). No se apreció una relación con la dosis. Sólo 2 sujetos superaron los 450 ms. Acaban de publicarse los resultados del estudio INDORSE, la extensión del estudio INHANCE, con el objetivo de conocer el perfil de seguridad del indacaterol a dosis de 150 y 300 μg15. Completaron el período de estudio de un año 415 pacientes. No se observaron efectos apreciables en el intervalo QTc (sólo un paciente en cada uno de los grupos de indacaterol y otro en el grupo placebo lo prologaron más de 60 ms), concentración de glucosa o potasio sérico. Este estudio también confirmó la ausencia de tolerancia en las acciones broncodilatadoras del fármaco. En resumen, el indacaterol en general es bien tolerado y tiene un elevado perfil de seguridad.
Conclusiones El indacaterol es el último broncodilatador de acción ultralarga comercializado para el tratamiento de la EPOC. Permite una dosificación cada 24 horas, lo que favorece el cumplimiento terapéutico y además presenta un rápido inicio de acción que posiblemente también facilite la adherencia al percibir un más rápido alivio de los síntomas. Debido a su elevada
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eficacia intrínseca, no presenta taquifilaxia, con lo que no pierde eficacia con el tiempo de uso. En estudios comparados con otros broncodilatadores en general se comporta un poco mejor, con mayor incremento del FEV1. También se ha comprobado un efecto beneficioso sobre la calidad de vida, disnea y capacidad de esfuerzo medida por cicloergometría. Otro aspecto importante es la buena tolerancia, con escasos efectos secundarios de relevancia, específicamente sobre el ECG. Todo lo anteriormente expuesto posiciona al indacaterol como un fármaco de primera línea en el manejo de la EPOC. Su indicación sería en pacientes con enfermedad moderada-grave en asociación con un anticolinérgico como el tiotropio o, en estadios más graves, con corticoides inhalados o inhibidores de la fosfodiesterasa 4. Desde su comercialización, con un número ya muy importante de pacientes tratados, no se han comentado en general problemas importantes, lo que confirma la seguridad de este fármaco.
Bibliografía 1. Calverley P, Anderson J, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med. 2007;356:775-89. 2. Sturton RG, Trifilieff A, Nicholson AG, Barnes PJ. Pharmacological characterization of indacaterol, a novel once daily inhaled β2-adrenoceptor agonist, on small airways in human and rat precision-cut lung slices. J Pharmacol Exp Ther. 2008;324:270-5. 3. Naline E, Trifilieff A, Fairhurst RA, Advenier C, Molimar M. Effects of indacaterol, a novel long-acting β2agonist, on isolated human bronchi. Eur Respir J. 2007;29:575-81. 4. Lombardi D, Cuenoud B, Krämer SD. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: do they influence their pharmacological properties? Eur L Pharm Sci. 2009;38:533-47. 5. Battram C, Charlton SJ, Cuenoud B, Dowling MR, Fairhurst RA, Farr D, et al. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(R)-2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-
PUBEPOC - INDACATEROL: CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Y PERFIL CLÍNICO
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La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad multidimensional y sistémica1. Frecuentemente está asociada a una o varias comorbilidades, siendo la depresión una de ellas2.
res (combinación fija de agonista β2 y corticoide, y anticolinérgico de larga duración). Su funcionalismo pulmonar en el momento del diagnóstico fue: volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), 1,31 l (57%) con prueba broncodilatadora positiva; capacidad vital forzada (FVC), 2,28 l (79%); FEV1/FVC, 58%, y capacidad pulmonar total (TLC), 87%. Su gasometría arterial basal mostraba leve hipoxemia sin hipercapnia (pH, 7,43; PaO2, 77,5 mmHg; PaCO2, 30,9 mmHg). La paciente, desde su diagnóstico de EPOC, había presentado cinco episodios de agudizaciones, que fueron tratadas de forma ambulatoria sin requerir ingreso hospitalario. Se buscaron y descartaron otras causas de agudización (bronquiectasias, incumplimiento del tratamiento, tabaquismo activo, mala técnica inhalatoria, colonización por bacterias patógenas, insuficiencia cardíaca, reflujo gastroesofágico, etc.). Se sospechó entonces la presencia de ansiedad/depresión, por lo que fue remitida al psiquiatra. Una vez realizado el diagnóstico de depresión, la paciente recibió inicialmente tratamiento con fluoxetina, que no toleró. Se cambió el tratamiento a citalopram, con el que se obtuvo mejoría clínica y aumento en la actividad física. Desde el inicio de tratamiento, la paciente sólo ha presentado un episodio de agudización.
Caso clínico
Discusión
Mujer de 50 años de edad, fumadora activa con dosis acumulada de 100 paquetes/año. Sus antecedentes patológicos incluían hipertensión arterial en tratamiento farmacológico con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, diabetes mellitus de tipo 2 en tratamiento con insulina subcutánea y EPOC GOLD II de reciente diagnóstico —hace casi un año— debido a un ingreso por descompensación aguda y en tratamiento con broncodilatado-
Se ha descrito una elevada prevalencia de síntomas y trastornos depresivos en pacientes con EPOC, que oscila entre el 8 y el 80%3-6. La presencia de depresión en un paciente con EPOC se ha relacionado con una evolución negativa de la enfermedad respiratoria, que incluye: aumento de la mortalidad, la percepción de síntomas y el número de hospitalizaciones; disminución en el estado funcional; calidad de vida, y actividades de la vida diaria4,6,7. Es
CASO CLÍNICO
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y depresión EDMUNDO ROSALES-MAYOR 1, NÉSTOR SOLER PORCAR 1,2 Y ARTURO HUERTA GARCÍA 1,2 1 Servicio de Neumología. Institut Clínic del Tòrax. Hospital Clínic de Barcelona. 2 CIBER de Respiratorio 06/06/0028.
Introducción
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PUBEPOC - ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y DEPRESIÓN
ampliamente aceptado que la presencia de depresión y ansiedad tiene un impacto en la percepción de síntomas, y esto puede contribuir a la baja tolerancia al ejercicio8. Un estudio realizado por Hanania et al.5 en la cohorte de pacientes del estudio ECLIPSE sobre posibles determinantes de la presencia de depresión en pacientes con EPOC mostró que una mayor fatiga, una peor calidad de vida, el sexo femenino, una edad más joven, el tabaquismo activo y los antecedentes de enfermedad cardiovascular se asociaban significativamente con la presencia de depresión, que no se relacionaba con el aumento de citocinas ni con la función pulmonar. A pesar del aumento de la evidencia que sugiere que ciertas intervenciones (como la rehabilitación pulmonar, el uso de antidepresivos y el asesoramiento) pueden mejorar los desenlaces en aspectos de salud, el diagnóstico de depresión en la EPOC continúa pasando desapercibido y la enfermedad infratratada8. Se ha observado que iniciar la administración de fármacos antidepresivos (tricíclicos o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) y medidas como la terapia cognitivoconductual reducen los síntomas depresivos. Además, mejoran marcadores subjetivos (como síntomas respiratorios, confort físico o las actividades de la vida diaria) y objetivos (como el test de la marcha de 6 minutos o el número de agudizaciones o ingresos hospitalarios) del curso de la EPOC2,8.
Conclusión La depresión constituye una comorbilidad frecuente en el paciente con EPOC. La importancia de tener
presente su elevada prevalencia y realizar un diagnóstico oportuno podría influir en una mejoría en la evolución de la enfermedad y en la calidad de vida.
Bibliografía 1. Cosio BG, Fiorentino F, Scrimini S. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Arch Bronconeumol. 2010;46(Suppl 8):2-7. 2. von Leupoldt A, Taube K, Lehmann K, Fritzsche A, Magnussen H. The impact of anxiety and depression on outcomes of pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest. 2011;Mar 31. 3. Schane RE, Walter LC, Dinno A, Covinsky KE, Woodruff PG. Prevalence and risk factors for depressive symptoms in persons with chronic obstructive pulmonary disease. J Gen Intern Med. 2008;23(11):1757-62. 4. Hynninen KM, Breitve MH, Wiborg AB, Pallesen S, Nordhus IH. Psychological characteristics of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a review. J Psychosom Res. 2005;59(6):429-43. 5. Hanania NA, Mullerova H, Locantore NW, Vestbo J, Watkins ML, Wouters EF, et al. Determinants of depression in the ECLIPSE chronic obstructive pulmonary disease cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(5):604-11. 6. Quint JK, Baghai-Ravary R, Donaldson GC, Wedzicha JA. Relationship between depression and exacerbations in COPD. Eur Respir J. 2008;32(1):53-60. 7. Maurer J, Rebbapragada V, Borson S, Goldstein R, Kunik ME, Yohannes AM, et al. Anxiety and depression in COPD: current understanding, unanswered questions, and research needs. Chest. 2008;134(4 Suppl):43S-56S. 8. Nici L, Donner C, Wouters E, Zuwallack R, Ambrosino N, Bourbeau J, et al. American Thoracic Society/ European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173(12):1390-413.
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CASO CLÍNICO
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y Aspergillus spp. MIREIA MARTÍNEZ ABELLO 1 , NÉSTOR SOLER PORCAR 1,2 Y ARTURO HUERTA GARCÍA 1,2 1 Servicio de Neumología. Institut Clínic del Tòrax. Hospital Clínic de Barcelona. 2 CIBER de Respiratorio 06/06/0028.
Introducción Aspergillus fumigatus es un hongo ubicuo, causante de un amplio espectro de enfermedades respiratorias y el más frecuente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)1. Presentamos un caso de colonización crónica por Aspergillus spp.
Caso clínico Varón de 76 años de edad, ex fumador (con una dosis acumulada de 40 paquetes/año) y ex alcohólico de 40 g/día, con una enfermedad pulmonar mixta (postuberculosis y EPOC GOLD IV) que presentaba una limitación del flujo aéreo de severa intensidad. Como otro antecedente relevante destacaba una diabetes mellitus de tipo 2 en tratamiento con insulina. Sus últimas pruebas funcionales respiratorias
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mostraban una alteración ventilatoria obstructiva de severa intensidad (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1] de 0,78 l [35%], capacidad vital forzada [FVC] de 2,57 l [81%], FEV1/FVC de 0,30 y una capacidad de difusión de monóxido de carbono [DLCO] de 107%). Presentaba colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa y múltiples agudizaciones en el último año (en total cinco, tres tratadas ambulatoriamente y dos hospitalizado) que precisaron tratamiento con antibióticos y corticoides orales. Actualmente recibía tratamiento broncodilatador con una combinación fija (formoterol y budesonida) y bromuro de ipratropio y oxigenoterapia crónica domiciliaria. Durante su último ingreso hospitalario se realizó una tomografía computarizada torácica que mostraba tractos fibrocicatriciales biapicales y paquipleuritis calcificada derecha. Se volvieron a solicitar cultivos de esputo en los que se aisló Aspergillus fumigatus en dos ocasiones. Debido a que el paciente no mejoraba clínicamente con el tratamiento convencional (antibióticos, broncodilatadores y nueva tanda de corticoides), se inició tratamiento con voriconazol con el que presentó una mejoría clínica que permitió el alta hospitalaria. El paciente completó 3 meses de tratamiento con voriconazol. Con posterioridad al inicio del tratamiento antifúngico, el paciente presentó menor número de consultas por agudización.
Discusión En el caso de la EPOC se ha descrito una serie de factores de riesgo para colonización o infección por dicho hongo, como son: un estadio avanzado de la enfermedad, el tratamiento previo con varios antibióticos de amplio espectro y el uso crónico de corticoides, ya sea por vía oral o inhalatoria2. El diag-
PUBEPOC - ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y ASPERGILLUS SPP.
nóstico de la aspergilosis se basa en el cultivo de muestras respiratorias, la presencia de anticuerpos frente a Aspergillus spp. o la positividad del antígeno de galactomanano. El aislamiento de Aspergillus spp. en secreciones respiratorias no discrimina entre la colonización y la infección, sobre todo en pacientes inmunocompetentes o levemente inmunodeprimidos3, como es el caso de los enfermos con EPOC4, lo que obliga a la valoración clínica en el momento del hallazgo, que en la mayoría de los casos suele ser inespecífica e indistinguible de la de una agudización por otro agente causal. Esto trae como consecuencia la dificultad de la decisión sobre iniciar o no tratamiento antifúngico. En estos pacientes, aparte de una agudización de su enfermedad de base, Aspergillus puede producir distintos cuadros clínicos, como el aspergiloma, la aspergilosis semiinvasiva o la aspergilosis necrotizante crónica, la aspergilosis pleural o la traqueobronquitis por Aspergillus2,5. Se ha propuesto la detección de anticuerpos frente a Aspergillus para el diagnóstico de la aspergilosis crónica necrotizante, sugiriendo que títulos altos de dichos anticuerpos podrían significar mayor grado de severidad y de ahí que puedan ser útiles para detectar agudizaciones2,6. El uso de la determinación del antígeno de galactomanano en pacientes severamente inmunodeprimidos actualmente está bien establecido en la práctica clínica diaria, sobre todo para el diagnóstico precoz7; sin embargo, en pacientes levemente inmunodeprimidos o con enfermedades respiratorias de base su uso no está extendido. El voriconazol ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar crónica con un grado aceptable de efectos secundarios8. A pesar de que, en la mayoría de los casos, el aislamiento de Aspergillus spp. en una muestra respiratoria de un paciente con EPOC signifique la colonización y no la infección por dicho hongo, creemos que es un germen que debe considerarse relevante, sobre todo en pacientes con una historia reciente de agudizaciones
sin mejoría completa con los tratamientos antibióticos convencionales4,9. Además, debería considerarse como causa de agudización en pacientes con EPOC grave2 que habitualmente requieren varios períodos de tratamiento con corticoides orales o corticoides inhalados de manera crónica y en aquellos con comorbilidades que favorezcan la inmunosupresión, como la diabetes mellitus, el alcoholismo crónico o la desnutrición.
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MUNDO EPOC PEDRO J. MARCOS RODRÍGUEZ Y ANGÉLICA CONSUEGRA VANEGAS Servicio de Neumología. Complexo Hospitalario Universitario A Coruña.
COPD Prevalence Stable, but Death Rate Declines in Men 29 de junio de 2011
Tras haber analizado las estadísticas sobre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) entre los años 1998 y 2009, el CDC (Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos) ha concluido que la tasa de prevalencia de la EPOC se ha mantenido estable, si bien en la población masculina se ha detectado una disminución en la tasa de mortalidad. Además, se destaca cómo la prevalencia de la enfermedad es más alta en las mujeres y cómo los adultos con recursos económicos más limitados y que viven por debajo del umbral de la pobreza tienen el riesgo más elevado de padecer la enfermedad. www.webmd.com
Uno de cada cinco fumadores sufre enfermedad pulmonar obstructiva crónica 30 de mayo de 2011
Con comentarios del doctor Trigueros, médico de atención primaria en el Centro de Salud Menasalbas, y del doctor Corral, médico en el Servicio de Neumología del Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres, salen de nuevo en los medios de comunicación dos de los grandes problemas que tiene la EPOC: su elevada prevalencia y su enorme nivel de infradiagnóstico. La realización de adecuados estudios espirométricos y la potenciación del empleo de la espirometría en atención primaria es fundamental para encarar el futuro con un mayor optimismo. El País
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PUBEPOC - MUNDO EPOC
Pacientes respiratorios estrenan La vida en mil suspiros 03 de junio de 2011
Con la iniciativa de SeparPacientes, el grupo de trabajo que dentro de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica centra sus esfuerzos en la atención de los pacientes y su entorno, se ha puesto en marcha la página web www.pacientescomotu.org. Paralelamente se ha desarrollado la grabación de un documental realizado por 3 pacientes con enfermedades respiratorias titulado La vida en mil suspiros. En ella participa Rosario, que padece EPOC y que durante una semana y con una cámara de vídeo ha intentado reflejar su particular visión de la enfermedad y su vida.
Rehabilitación pulmonar prequirúrgica, útil en EPOC y cáncer 12 de junio de 2011
El diario Público recogía los resultados publicados en la revista Lung Cancer, donde se demostraban los beneficios de un programa de 4 semanas de rehabilitación respiratoria en pacientes con EPOC antes de ser intervenidos mediante cirugía de resección pulmonar por cáncer de pulmón. Se observaron beneficios significativos, como una menor estancia hospitalaria o menor necesidad de soporte ventilatorio en los pacientes. Público
elmundo.es
La mitad de los pacientes fumadores con EPOC puede curarse con tratamiento de deshabituación tabáquica 27 de junio de 2011
Lanzan la Guía Española de la EPOC, que incluye como novedad la aproximación al paciente con EPOC basada en fenotipos 20 de junio de 2011
Una aproximación al manejo de la EPOC, basada en las características individuales de cada paciente más que solamente en el grado de obstrucción, es una de las ideas fundamentales recogidas en la nueva guía para el manejo de esta enfermedad que fue presentada durante el 44 Congreso de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), celebrado en Oviedo durante el pasado mes de junio.
En un estudio desarrollado desde el área de tabaquismo de la SEPAR, que incluyó a 472 pacientes con EPOC grave y tabaquismo activo, se refleja cómo gracias a una atención especializada y con soporte farmacológico adecuado se consigue un 48% de tasa de abandono del tabaco durante un año de seguimiento. Europa Press
20minutos.es
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SELECCIÓN EPOC GEMA TIRADO-CONDE Médica especialista en Neumología. Unidad de Gestión Clínica de Neumología. Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz.
Introducción La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ha sido considerada durante mucho tiempo una patología exclusivamente pulmonar, caracterizada básicamente por una limitación crónica, progresiva y poco reversible al flujo aéreo. Sin embargo, en la actualidad se entiende como una enfermedad inflamatoria crónica «multidimensional», con manifestaciones pulmonares y otras sistémicas. El objetivo de la presente sección ha sido sintetizar los tres temas de probablemente mayor novedad e impacto de la EPOC en el contexto de la neumología: «EPOC y trastornos endocrinometabólicos», «EPOC y enfermedad infecciosa» y «EPOC y enfermedad cardiovascular». Está especialmente dirigida al neumólogo con un perfil prioritariamente asistencial, o a cualquier especialista de medicina interna o atención primaria con interés en ponerse al día en los aspectos más debatidos y recientemente publicados.
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EPOC y trastornos endocrinometabólicos Fenotipo metabólico e inflamación del tejido adiposo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Desde la década de 1990 hemos sido testigos de la consideración del tejido adiposo como un auténtico órgano de gran actividad endocrina y metabólica. Su célula esencial, el adipocito, no sólo expresa receptores para las hormonas del resto de ejes endocrinos, catecolaminas y citocinas, sino también marcadores proinflamatorios (tradicionalmente relacionados con la obesidad y la génesis del síndrome metabólico) y proapoptóticos. Sobre la base de estudios previos, se sospecha que existe un nexo común entre estos últimos y el deterioro metabólico observado en pacientes con EPOC con normopeso o caquexia secundarios a pérdida de masa magra y grasa por la inflamación sistémica subyacente. El objetivo del estudio que comentamos fue analizar la expresión de marcadores proinflamatorios (interleucina 6 [IL-6], factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], TNFRSF1A, CD68) y proapoptóticos (caspasa 3 y Bax), así como su relación con el fenotipo metabólico de los pacientes con EPOC. Se trata, pues, de un estudio transversal en el que parti-
PUBEPOC - SELECCIÓN EPOC
ciparon 44 pacientes con EPOC estable desde el punto de vista ambulatorio, en el que se recogieron datos sociodemográficos, consumo de tabaco, grado de disnea, distancia recorrida en la prueba de 6 minutos marcha, parámetros de función pulmonar y de complexión corporal, y se determinó el grado de sensibilidad a la insulina así como los parámetros de laboratorio previamente mencionados. Los pacientes fueron estratificados según su fenotipo metabólico en: caquécticos (9 de 44), con normopeso (12 de 44), con sobrepeso (12 de 44) y obesos (11 de 44). Se apreció una asociación positiva y estadísticamente significativa entre el índice de masa corporal y la expresión de IL-6, TNF-α, y CD68 (p < 0,001, p = 0,005 y p < 0,001, respectivamente), e inversamente proporcional al grado de sensibilidad a la insulina (p < 0,001). No se observaron diferencias entre los pacientes caquécticos y de peso normal respecto a la expresión de marcadores proinflamatorios o proapoptóticos. Curiosamente, la expresión de CD68 y TNF-α por el tejido adiposo mostró tener un valor predictivo del grado de sensibilidad a la insulina independientemente de los factores de confusión detectados en el estudio (p = 0,005, p = 0,025, R2 = 0,840). Los autores concluyeron que la inflamación en pacientes obesos con EPOC se relacionaba con la resistencia a la insulina, mientras que los pacientes caquécticos mostraron ser más sensibles, sin que existiese un fenómeno de regulación al alza de los marcadores proinflamatorios ni proapoptóticos. Skyba P, Ukropec J, Pobeha P, Ukropcova B, Joppa P, Kurdiova T, et al. Metabolic phenotype and adipose tissue inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Mediators Inflamm. 2010;2010:173498. Epub 2010 Dec 21.
EPOC y enfermedad infecciosa Efecto de la expectoración crónica en los síntomas respiratorios del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave. Estudios pre-
liminares, todavía no suficientemente consistentes, han demostrado que la producción crónica de esputo, especialmente en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, está comúnmente asociada con mayor mortalidad y aumento del riesgo y frecuencia de infecciones respiratorias. Desafortunadamente, se desconoce la asociación entre las características del esputo y las consecuencias clínicas en la historia natural del paciente con EPOC. Kim et al. especularon con la posibilidad de que para un determinado grado de obstrucción, aquellos pacientes con expectoración crónica pudieran experimentar un empeoramiento de sus síntomas respiratorios, un descenso en el pico-flujo (PEF), mayor afectación de la vía respiratoria, y menor grado de enfisema, en comparación con pacientes sin expectoración crónica a diario. En el estudio que comentamos participaron 50 pacientes con EPOC grave que emplearon un diario electrónico en el que quedaban grabadas las determinaciones periódicas de PEF y los síntomas respiratorios acompañantes durante un período de seguimiento de 2 años. Para categorizar la magnitud del esputo se empleó un índice específico de expectoración (IE), con tres variables (cantidad, color y consistencia), cuya puntuación abarcaba del 0 al 12, y que permitió estratificar a los pacientes en tres grupos (IE bajo = 0-3, IE medio = 3-7, IE alto = > 7). La presencia y gravedad de los síntomas respiratorios fueron medidas con los cuestionarios ATS DLD 78A y Symptom Severity Score (SSS), respectivamente. El grado de obstrucción se valoró mediante las mediciones basales diarias de PEF, y el componente de enfisema se cuantificó mediante tomografía computarizada. El estudio demostró que el grupo con mayor grado de obstrucción al flujo aéreo y superior IE obtuvo mayor puntuación en el cuestionario de gravedad de síntomas respiratorios. También se observó una correlación positiva entre el SSS y el cuestionario ATS DLD 78A. Curiosamente, se apreció la existencia de una asociación con el deterioro del grado de obstrucción al flujo aéreo. Respecto al componente de enfisema,
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PUBEPOC - SELECCIÓN EPOC
pese a que se detectó que era menor en los pacientes más sintomáticos y con mayor IE, este resultado puede estar relacionado con el escaso tamaño muestral, ya que tan sólo 23 pacientes del estudio aportaron tomografía computarizada. Kim V, Garfield JL, Grabianowski CL, Krahnke JS, Gaughan JP, Jacobs MR, et al. The effect of chronic sputum production on respiratory symptoms in severe COPD. COPD. 2011;8:114-20.
EPOC y enfermedad cardiovascular La elevación de la troponina T ultrasensible se asocia con el aumento del riesgo de mortalidad tras la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La comorbilidad cardíaca tiene un impacto sustancial en la supervivencia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Se ha implicado a la inflamación sistémica en la patogénesis de la cardiopatía isquémica y la arteriosclerosis en los pacientes con EPOC. Estudios retrospectivos en pacientes seleccionados muestran que la elevación de enzimas cardíacas, concretamente de la subunidad T de la troponina, ocurre frecuentemente en los pacientes con EPOC durante las exacerbaciones (AEPOC), y que se asocia a peor pronóstico a largo plazo. Los autores del trabajo que comentamos diseñaron un estudio prospectivo en el que participaron 99 pacientes hospitalizados por EPOC. Como marcador de lesión miocárdica se
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determinó la troponina T ultrasensible (hsTnT), que opera en concentraciones picomolares. Tras un tiempo medio de seguimiento de 1,9 años, más de la mitad de los pacientes (un total de 57) fallecieron. Noventa y siete pacientes (98%) mostraron niveles detectables de hsTnT, y 73 (74%) por encima del rango normal (≥ 14,0 ng/l). En función de estos valores fueron clasificados en terciles: niveles bajos (< 14,0), intermedios (14,0-39,9) y altos (≥ 40,0). La tasa bruta de mortalidad fue superior en el tercer tercil (4,6, 30,2 y 58,3 por 100 pacientes-año, respectivamente). Ajustando por las covariables más relevantes, el riesgo de muerte con un intervalo de confianza del 95% fue de 4,5 (1,2-16) en los pacientes del segundo tercil y de 8,9 (2,4-32) en los pacientes del tercero, es decir, los que tenía niveles de hsTnT ≥ 40 ng/dl. Curiosamente, esta asociación era aún más fuerte (p < 0,001) en aquellos pacientes con taquicardia que en los que tenían frecuencia cardíaca normal. Los autores sugieren que este subgrupo de pacientes podría beneficiarse del efecto cronotrópico negativo de los fármacos β-bloqueantes. Sin embargo, el temor a que puedan provocar broncoespasmo ha promovido el miedo y la resistencia a utilizarlos en pacientes con EPOC aun cuando estén indicados por comorbilidades cardíacas. Høiseth AD, Neukamm A, Karlsson BD, Omland T, Brekke PH, Søyseth V. Elevated high-sensitivity cardiac troponin T is associated with increased mortality after acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2011 Jun 8. [Epub ahead of print]
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Oslif Breezhaler 150 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 300 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene maleato de indacaterol equivalente a 150 ó 300 microgramos de indacaterol. La dosis liberada por la boquilla del inhalador de Oslif Breezhaler es maleato de indacaterol equivalente a 120 ó 240 microgramos, respectivamente, de indacaterol. Excipientes: Cada cápsula contiene 24,8 ó 24,6 mg, respectivamente, de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inhalación (cápsula dura). Oslif Breezhaler 150 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con “IDL 150” impreso en negro por encima de una línea negra y el logotipo de la compañía ( ) impreso en negro por debajo de la misma. Oslif Breezhaler 300 microgramos: cápsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con “IDL 300” impreso en azul por encima de una línea azul y el logotipo de la compañía ( ) impreso en azul por debajo de la misma. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Oslif Breezhaler está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa. Se ha demostrado que la inhalación del contenido de una cápsula de 300 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler ofrece beneficios clínicos adicionales por lo que respecta a la dificultad para respirar, especialmente en pacientes con EPOC grave. La dosis máxima es de 300 microgramos una vez al día. Oslif Breezhaler debe administrarse a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, la próxima dosis debe administrarse el día siguiente a la hora habitual. Población de edad avanzada La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica global aumentan con la edad pero no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica No existe un uso relevante de Oslif Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18 años). Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Forma de administración Para vía inhalatoria exclusivamente. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben administrarse únicamente con la ayuda del inhalador de Oslif Breezhaler (ver sección 6.6). Las cápsulas de Oslif Breezhaler no deben tragarse. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo, a la lactosa o a alguno de los otros excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Asma Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación. Broncoespasmo paradójico Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de Oslif Breezhaler puede causar un broncoespamo paradójico que puede ser amenazante para la vida. En caso de producirse, debe interrumpirse inmediatamente la administración de Oslif Breezhaler y sustituirse por un tratamiento alternativo. Empeoramiento de la enfermedad Oslif Breezhaler no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con Oslif Breezhaler, se debe evaluar de nuevo al paciente y al régimen de tratamiento de la EPOC. No es adecuado aumentar la dosis diaria de Oslif Breezhaler por encima de la dosis máxima de 300 microgramos. Efectos sistémicos Aunque no suelen observarse efectos clínicamente relevantes sobre el sistema cardiovascular después de administrar Oslif Breezhaler en las dosis recomendadas, tal y como ocurre con otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos. Efectos cardiovasculares Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede producir efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas beta-adrenérgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la prologación del intervalo QTc en ensayos clínicos con Oslif Breezhaler a las dosis terapéuticas recomendadas. Hipocaliemia Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico es generalmente transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (ver sección 4.5), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas. Hiperglucemia La inhalación de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con Oslif Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Durante los ensayos clínicos, se observó, por lo general, una mayor frecuencia (1-2%) de alteraciones clínicamente considerables de la glucemia en los pacientes tratados con Oslif Breezhaler a las dosis recomendadas que con placebo. No se ha investigado el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Agentes simpaticomiméticos La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinación) puede potenciar los efectos adversos de Oslif Breezhaler. Oslif Breezhaler no debe utilizarse junto con otros agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración ni con medicamentos que los contengan. Tratamiento hipocaliémico La administración concomitante de tratamiento hipocaliémico con derivados de la metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas beta2-adrenérgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4). Bloqueantes beta-adrenérgicos Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2-adrenérgicos. Por ello, indacaterol no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluidos colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenérgicos cardioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución. Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibición de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoproteína P (P-gp) aumenta hasta dos veces la e posición sistémica del fármaco. La magnitud de la exposición aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con Oslif Breezhaler en los ensayos clínicos de hasta un año de duración y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis máxima terapéutica recomendada. No se han observado interacciones entre indacaterol y medicamentos administrados conjuntamente. Los estudios in vitro indican que el indacaterol presenta una capacidad insignificante de provocar interacciones metabólicas con medicamentos en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en la práctica clínica. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilización de indacaterol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva a una exposición clínicamente relevante. Al igual que otros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Oslif Breezhaler solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. Lactancia Se desconoce si indacaterol/metabolitos se excretan por la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles en animales muestran excreción del indacaterol/metabolitos en la leche. Por ello, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Debe tomarse una decisión respecto a la discontinuación de la lactancia o a la discontinuación/abstinencia del tratamiento con Oslif Breezhaler, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad Se ha observado en ratas un descenso en la tasa de embarazos. Sin embargo, se considera improbable que la inhalación de indacaterol a las dosis máximas recomendadas afecte la reproducción o fertilidad en seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Oslif Breezhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (9,1%), tos (6,8%), infección de las vías respiratorias altas (6,2%) y cefalea (4,8%). La gran mayoría fueron de carácter leve o moderado y su frecuencia disminuyó al continuar el tratamiento. A las dosis recomendadas, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos carentes de significación clínica debidos a la estimulación beta2-adrenérgica. La variación media de la frecuencia cardiaca fue inferior a un latido por minuto y la taquicardia fue infrecuente y similar a la registrada en el grupo placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipocaliemia fueron similares a las registradas con placebo. La variación media de las alteraciones máximas de glucemia resultaron similares con Oslif Breezhaler y con placebo. Resumen tabulado de las reacciones adversas El programa de desarrollo clínico de fase III de Oslif Breezhaler incluyó pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. En él, se han tratado 2.154 pacientes con dosis de indacaterol de hasta dos veces la dosis máxima recomendada y hasta un año de tratamiento. De estos pacientes, 627 recibieron 150 microgramos una vez al día y 853 recibieron 300 microgramos una vez al día. Aproximadamente, el 40% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era 63 años, con un 47% de los pacientes de 65 años o mayores, y la mayoría (89%) de raza caucásica. Las reacciones adversas se citan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA de la base de datos de seguridad de EPOC. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo con la convención siguiente (CIOMS III): Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Rinofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, sinusitis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: Diabetes mellitus e hiperglucemia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Poco frecuente: Parestesia. Trastornos cardiacos: Frecuentes: Isquemia coronaria. Poco frecuente: fibrilación auricular. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Tos, dolor faringolaríngeo, rinorrea, congestión del tracto respiratorio. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuente: Espasmos musculares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuente: Edema periférico. Poco frecuente: Dolor torácico no cardiaco. Con una dosis doble de la máxima dosis recomendada, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler resultó similar al de las dosis recomendadas. Otras reacciones adversas fueron temblor (frecuente) y anemia (poco frecuente). Descripción de las reacciones adversas seleccionadas En los ensayos clínicos fase III, los profesionales sanitarios observaron que durante las visitas, una media del 17-20% de los pacientes presentaba una tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y duraba generalmente 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores). Se observó con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y en fumadores que en ex-fumadores. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien y no obligó a ningún paciente a discontinuar el ensayo con las dosis recomendadas (la tos es un síntoma de la EPOC y únicamente el 6,8% de los pacientes describieron la tos como reacción adversa). No existe evidencia de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie al broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia. 4.9 Sobredosis En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada se asociaron con un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea sistólica y el intervalo QTc. Es probable que una sobredosis de indacaterol cause exageradamente los efectos típicos de los estimulantes beta2-adrenérgicos, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, mareos, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocaliemia e hiperglucemia. Está indicado prescribir tratamiento sintomático y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma precaución ya que los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden provocar broncoespasmo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cápsula Lactosa monohidrato Cubierta de la cápsula Gelatina. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Las cápsulas de Oslif Breezhaler deben conservarse siempre en el blister para protegerlas de la humedad y extraerlas solo inmediatamente antes de usar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Oslif Breezhaler es un dispositivo para inhalación de dosis única. El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores están fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Envases blister de PA/Alu/PVC – Alu, que contienen 10 cápsulas duras, con un inhalador fabricado con materiales plásticos y que se incluye en cada envase. Cartonaje conteniendo 10 cápsulas (1 × 10 cápsulas en tira de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Cartonaje conteniendo 30 cápsulas (3 × 10 cápsulas en tiras de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Envase múltiple que contiene 2 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador). Envase múltiple que contiene 3 envases (cada uno conteniendo 30 cápsulas y 1 inhalador). Envase múltiple que contiene 30 envases (cada uno conteniendo 10 cápsulas y 1 inhalador). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Debe utilizarse el inhalador de Oslif Breezhaler que se proporciona con cada nueva prescripción. Deseche el inhalador después de 30 días de uso. Instrucciones de uso y manipulación 1. Retire el capuchón. 2. Abra el inhalador: Sujete firmemente la base del inhalador e incline la boquilla. De esta manera se abrirá el inhalador. 3. Prepare la cápsula: Justo antes de usar, con las manos secas, extraiga una cápsula del blister. 4. Introduzca la cápsula: Introduzca la cápsula en el compartimiento para la cápsula. No coloque nunca una cápsula directamente en la boquilla. 5. Cierre el inhalador: Cierre el inhalador hasta que oiga un “click”. 6. Perfore la cápsula: • Sujete el inhalador en posición vertical con la boquilla hacia arriba. • Perfore la cápsula presionando firmemente ambos pulsadores al mismo tiempo. Realice esta operación solo una vez. • Deberá oír un “click” en el momento en que se perfore la cápsula. 7. Suelte completamente los pulsadores. 8. Espire: Antes de introducir la boquilla en su boca, espire completamente. No sople dentro de la boquilla. 9. Inhale el medicamento. Para inhalar el medicamento profundamente en sus vías respiratorias: • Sujete el inhalador quedando situados los pulsadores a la derecha e izquierda. No presione los pulsadores. • Introduzca la boquilla en su boca y cierre los labios firmemente en torno a ella. • Inspire de forma rápida y constante y tan profundamente como pueda. 10. Nota: Cuando inspire a través del inhalador, la cápsula girará en la cámara y usted deberá oír un zumbido. Notará un gusto dulce cuando el medicamento penetre en sus pulmones. Información adicional. Ocasionalmente, fragmentos muy pequeños de la cápsula pueden atravesar el filtro e introducirse en su boca. Si esto ocurre, puede notar estos fragmentos en su lengua. No es perjudicial si estos fragmentos se tragan o inhalan. La posibilidad de que la cápsula se fragmente aumenta si la cápsula se perfora accidentalmente más de una vez (paso 6). Si no oye un zumbido: La cápsula puede estar atascada en el compartimiento. Si esto ocurre: • Abra el inhalador y libere la cápsula con cuidado dando golpecitos en la base del mismo. No presione los pulsadores. • Inhale el medicamento de nuevo repitiendo los pasos 8 y 9. 11. Contenga la respiración: Después de que haya inhalado el medicamento: • Contenga la respiración durante un mínimo de 5-10 segundos o todo lo posible mientras no le resulte incomodo, al tiempo que extrae el inhalador de la boca. • Seguidamente espire. • Abra el inhalador para comprobar si queda polvo en la cápsula. Si queda polvo en la cápsula: • Cierre el inhalador. • Repita los pasos 8, 9, 10 y 11. La mayoría de las personas son capaces de vaciar la cápsula en una o dos inhalaciones. Información adicional. Algunas personas ocasionalmente pueden toser al poco de inhalar el medicamento. En caso de que le ocurra, no se preocupe. Si la cápsula está vacía, es que ha recibido suficiente cantidad de su medicamento. 12. Después de que haya acabado de tomar su medicamento: • Abra de nuevo la boquilla, y elimine la cápsula vacía extrayéndola del compartimiento de la cápsula. Coloque la cápsula vacía en la basura de su casa. • Cierre el inhalador y coloque de nuevo el capuchón. No conserve las cápsulas en el inhalador de Oslif Breezhaler. 13. Marque en el registro de dosis diaria: En el interior del envase hay un registro de dosis diaria. Coloque una marca en el recuadro de hoy si le ayuda a recordar cuando le toca la siguiente dosis. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited. Wimblehurst Road. Horsham. West Sussex, RH12 5AB. Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/09/586/002. EU/1/09/586/007. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 30.11.2009 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 12/2010. Representante local de Novartis: Ferrer Internacional, S.A. Tel: +34 93 600 37 00. Precio y prescripción/Condiciones de dispensación. Oslif Breezhaler 150 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros; Oslif Breezhaler 300 microgramos (30 cápsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros. Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportación reducida. Bibliografía: 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Pocket Guide to COPD diagnosis, management, and prevention. A Guide for Health Care Professionals. Updated 2010. Disponible para su descarga en la web http://www.goldcopd.com. 2. Ficha técnica de Oslif® Breezhaler®. 3. Donohue JF et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-62.
— Está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes adultos con EPOC. — Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicación. — La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula de 150 microgramos una vez al día, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa. Para la información completa, remitirse a la Ficha Técnica
PubEPOC 1 11/11